特許 6649538 ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6649538

(24)【登録日】2020年1月21日

(45)【発行日】2020年2月19日

(54)【発明の名称】ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/39 20060101AFI20200210BHJP

   C07D 309/06 20060101ALI20200210BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20200210BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20200210BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200210BHJP

【ＦＩ】

   C07C311/39CSP

   C07D309/06

   A61K31/351

   A61K31/18

   A61P43/00 112

   A61P43/00 111

   A61P25/04

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P9/10 101

   A61P21/00

   A61P25/28

   A61P19/02

   A61K45/00

【請求項の数】17

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2017-547371(P2017-547371)

(86)(22)【出願日】2015年11月24日

(65)【公表番号】特表2017-538784(P2017-538784A)

(43)【公表日】2017年12月28日

(86)【国際出願番号】SE2015051262

(87)【国際公開番号】WO2016085392

(87)【国際公開日】20160602

【審査請求日】2018年8月10日

(31)【優先権主張番号】1451436-8

(32)【優先日】2014年11月27日

(33)【優先権主張国】SE

(73)【特許権者】

【識別番号】518303240

【氏名又は名称】ジェシンタ・ファーマ・アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ペーテル・セーデルマン

(72)【発明者】

【氏名】マッツ・エー・スヴェンソン

(72)【発明者】

【氏名】アンニカ・キェルシュ

(72)【発明者】

【氏名】リーセロッタ・エーボリ

(72)【発明者】

【氏名】カタリーナ・ヘーグディーン

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・ヘッマン

(72)【発明者】

【氏名】イェスペル・ホールボリ

(72)【発明者】

【氏名】マリア・エーク

(72)【発明者】

【氏名】ヨハン・ビルーンド

(72)【発明者】

【氏名】ヨハン・ノルド

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０７８３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１１５６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／０８５３９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１３２０１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０６４２５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０９９８３２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ３１１／３９

Ｃ０７Ｄ ３０９／０６

Ａ６１Ｋ ３１／１８〜３５１

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜４−アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ_１〜４−アルキルにより、場合により、置換さ
れており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜４−アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ_１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＦ_２またはＯである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ_２またはＯである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２は塩素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

ＸはＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項8】

２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

がんの予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

炎症の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。

【請求項16】

医薬組成物であって、
（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
（ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、
を含む前記医薬組成物。

【請求項17】

追加の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビス（スルホンアミド）化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害、または状態、例えば、疼痛、炎症およびがんの治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジン代謝の調節は、現在の抗炎症療法の中心にある。ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬は、シクロオキシゲナーゼの活性、およびアラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）へと変換するその能力を妨げる。ＰＧＨ２は、次に、最終プロスタグランジンシンターゼによって、対応する生物活性ＰＧ、すなわち、ＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２へと代謝される。薬理学的、遺伝学的および中和抗体手法の組合せは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を示す。したがって、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）による、ＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝達における重要なステップに相当する。

【0003】

ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は、炎症性刺激への曝露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢およびＣＮＳで誘発され、そのため、急性および慢性炎症障害に対する標的に相当する。

【0004】

ＰＧＥ２は、炎症過程を駆動する主要なプロスタノイドである。このプロスタノイドは、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から生成される。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨシンターゼ、シクロオキシゲナーゼ）の作用によって、ＰＧＨ２へと転換され、ＰＧＨ２は、ｍＰＧＥＳ−１に対する基質であり、ｍＰＧＥＳ−１は、炎症性ＰＧＥ２へとＰＧＨ２を転換する最終酵素である。

【0005】

ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害することによってＰＧＥ２を減少させるが、同時に、他のプロスタノイドを減少させ、ＧＩ管における潰瘍のような副作用を生じる。ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、他のプロスタノイドの生成に影響を及ぼすことなく、ＰＧＥ２産生への類似の作用を、したがって、より有利な特徴を生じる。

【0006】

炎症性疼痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２の生成を妨げることによって、炎症、疼痛および発熱反応が減少することが実証された（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照）。

【0007】

変形性関節症は、水を失うことに繋がる軟骨の損失によって引き起こされる、１つまたはそれ以上の関節の炎症であり、他方、関節リウマチは、自己免疫に由来すると考えられる。関節炎のいくつかのモデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、炎症および／または疼痛の低下に導く（非特許文献３）。

【0008】

腹部大動脈瘤において、炎症は、結合組織の劣化および平滑筋のアポトーシスに導き、最終的に、大動脈の拡張および破裂に至る。ｍＰＧＥＳ−１を欠く動物において、より遅い疾患進行および疾患重症度が実証された（例えば、非特許文献４を参照）。

【0009】

いくつかの方向からの証拠は、ＰＧＥ２が悪性腫瘍増殖に関与していることを示す。ＰＧＥ２は、細胞増殖および血管新生の刺激によって、ならびに、免疫抑制の調節によって、多くの異なるタイプのがんの腫瘍進行を助長する（例えば、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８を参照）。発がんにおけるＰＧＥ２の役割を支持して、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝子欠失は、腸腫瘍形成（非特許文献９）、肝発がん（非特許文献１０）および骨がん（非特許文献１１）を抑制する。人では、ｍＰＧＥＳ−１は、また、大腸がん（例えば、非特許文献１２を参照）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）（非特許文献１３）のようながんにおいて上方調節される。

【0010】

筋炎は、筋力低下および筋肉疲労によって特徴づけられる慢性筋肉障害である。炎症性サイトカインおよびプロスタノイドは、筋炎の進展に関連付けられている。筋炎の患者からの骨格筋組織において、シクロオキシゲナーゼおよびｍＰＧＥＳ−１の増加が示され、この状態を治療するための標的としてｍＰＧＥＳ−１を関係付けた（例えば、非特許文献１４を参照）。

【0011】

アテローム性動脈硬化において、血管系の炎症は、最終的に梗塞へと進行するアテローム形成に導く。頸動脈アテローム性動脈硬化を有する患者において、プラーク部分におけるｍＰＧＥＳ−１の増加が見出された（非特許文献１５）。アテローム性動脈硬化の動物モデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１受容体を欠くマウスは、アテローム形成の遅れと、血管平滑筋細胞の増加と共にマクロファージ由来泡沫細胞の付随する減少（例えば、非特許文献１６を参照）、および、新生内膜肥厚の縮小（非特許文献１７）を示すことが見出された。

【0012】

ｍＰＧＥＳ−１により産生されるＰＧＥ−２は、無呼吸頻度の制御を行い、ｍＰＧＥＳ−１ＫＯマウスは、ＩＬ−１誘発酸素欠乏への感受性の低下を示す（非特許文献１８）。

【0013】

炎症は、アルツハイマー病変の一部であり、ｍＰＧＥＳ−１レベルは、ＡＤ患者からの神経組織において高い（非特許文献１９）。

【0014】

疼痛および炎症性疾患の治療に有用であるビス（スルホンアミド）化合物が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７において示唆されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】ＷＯ２００７／０４２８１７

【特許文献2】ＷＯ２００８／１２９２７６

【特許文献3】ＷＯ２００８／１２９２８８

【特許文献4】ＷＯ２００９／０６４２５０

【特許文献5】ＷＯ２００９／０６４２５１

【特許文献6】ＷＯ２００９／０８２３４７

【特許文献7】ＷＯ２０１０／１３２０１６

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｋｏｊｉｍａら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８、１８０（１２）：８３６１〜８３６８

【非特許文献2】Ｘｕら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８、３２６（３）：７５４〜７６３

【非特許文献3】Ｋｏｊｉｍａら、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５、１９（３）：２５５〜２６１

【非特許文献4】Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００８、１１７（１０）：１３０２〜１３０９

【非特許文献5】Ｍｅｎｔｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１２

【非特許文献6】Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２０１０、９２（６）：６６０〜６６４

【非特許文献7】Ｋａｍａｔａら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１０、６４（６）：４０９〜４１６

【非特許文献8】Ｂｅａｌｅｓら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２０１０、１２６（９）：２２４７〜２２５５

【非特許文献9】Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８、６８（９）：３２５１〜３２５９

【非特許文献10】Ｌｕら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１２、３１（７）：８４２〜８５７

【非特許文献11】Ｉｓｏｎｏら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１１、８８（１５〜１６）：６９３〜７００

【非特許文献12】Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６、４７（５）：１０７１〜８０

【非特許文献13】Ｗａｎｇら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００６、１３（９）：１２２４〜１２３４

【非特許文献14】Ｋｏｒｏｔｋｏｖａら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００８、６７（１１）：１５９６〜１６０２

【非特許文献15】Ｇｏｍｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２００６、１８７（１）：１３９〜１４９

【非特許文献16】Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００６、１０３（３９）：１４５０７−１４５１２

【非特許文献17】Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１１、１２３（６）：６３１〜６３９

【非特許文献18】Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７、１０４（２３）、９８９４〜９８９９

【非特許文献19】Ｃｈａｕｄｈｒｙら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２００８、４（１）：６〜１３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

効能が向上し、ＰＧＥ２への選択性が向上した化合物が依然として求められている。副作用、例えば胃腸および腎臓毒性が少ない化合物が求められている。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜４−アルキルである。

【0019】

新規ビス（スルホンアミド）化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬である。これらの化合物は、炎症性ＰＧＥ２を選択的に阻害することによって、向上した効能および選択性を有すると考えられる。本発明の化合物は、他のプロスタグランジンの阻害に関連する副作用の可能性が、従来の非ステロイド抗炎症薬物に比べて、減少しているであろうと考えられる。本発明の化合物は、胃腸および腎臓毒性が低下していると考えられる。

【0020】

別の実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ_１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜４−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0021】

さらなる実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ_１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＦ_２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0022】

一実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ_１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；および
Ｘは、ＣＦ_２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0023】

さらに別の実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；および
Ｘは、ＣＦ_２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0024】

一実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0025】

さらに別の実施形態は、式中、
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0026】

一実施形態は、
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ_２である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0027】

さらに別の実施形態は、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ_２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0028】

別の実施形態は、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＦ_３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３であり；
Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ_３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0029】

選択性および／または効能は、Ｒ^１およびＸの置換基が比較的短い、式（Ｉ）の化合物によって向上させることができる。

【0030】

一実施形態は、Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。

【0031】

別の実施形態は、Ｒ^２が塩素である、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ^２が塩素である、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。

【0032】

さらなる実施形態は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物に関する。ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。

【0033】

本発明は、また、
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩にも関する。

【0034】

これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の範囲内にある。特に断らない限り、使用、医薬組成物または方法に関連する実施形態において用いられる場合、この化合物リストは、「式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩」という表現に含まれることが理解されるべきである。

【0035】

本発明は、また、治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩にも関する。一実施形態において、本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態、例えば、疼痛、がん、炎症、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脳卒中または認知症の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態は、治療における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0036】

別の実施形態は、疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0037】

さらなる実施形態は、急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、侵害受容性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態において、本発明は、炎症性疼痛、頭痛および筋骨格系疼痛の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0038】

一実施形態は、がんの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、骨がん、大腸がん、非小細胞肺がんまたは良性もしくは悪性腫瘍形成の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0039】

別の実施形態は、炎症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0040】

さらなる実施形態は、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0041】

別の実施形態は、変形性関節症または関節リウマチの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0042】

一実施形態は、脳卒中または認知症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0043】

本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態を、治療する、予防する、またはその危険を減らす方法に関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物、例えばヒトに、治療有効量の、上で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0044】

本発明は、さらに、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。

【0045】

本発明は、また、上で定義された医薬組成物の調製のための方法にも関し、この方法は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む。

【0046】

一実施形態は、治療における、または、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害もしくは状態の予防および／もしくは治療のための、上で定義された医薬組成物の使用に関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。

【0047】

本発明は、また、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態の治療または予防のため薬剤の製造における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。

【0048】

本明細書において規定されている、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性に関連する病変の治療は、単独治療法として適用される、または、本発明の化合物に加えて、本明細書において挙げられた１つもしくはそれ以上の疾患状態を治療するのに有用性のある従来の治療法とのコンジョイント治療を含む。このような従来の治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用剤を含むことができる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／もしくは記憶増強薬、または非定型抗精神病薬。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラ（ＡＸＵＲＡ）またはエビクサ）が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）が含まれる。

【0049】

このようなコンジョイント治療は、個々の治療構成要素の同時、逐次または個別投与によって行われる。このような組合せ製品は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる。

【0050】

一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

【0051】

別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む医薬組成物に関する。

【0052】

別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラまたはエビクサ）、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

【0053】

さらなる従来の化学療法または治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用薬を含むことができる：
（ｉ）抗鬱薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ベンゾイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザゼピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート（例えばアジナゾラム）、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、神経型一酸化窒素シンターゼの阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾルミトリプタン。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含めて、神経障害性疼痛の治療薬、ならびに抗けいれん薬、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗鬱剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（ｋｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療薬、例えば、パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；ｃｏｘｉｂ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびに、オピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症の治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。

【0054】

このような組合せ製品は、本明細書に記載されている投薬量範囲内の本発明の化合物と、推奨される投薬量範囲内および／または公開参考文献に記載された投薬量内の、薬学的に活性な１つまたはそれ以上の他の化合物とを用いる。

【発明を実施するための形態】

【0055】

本出願において記載される定義は、本出願の全体を通して使用される用語を明確にしようとするものである。用語「本明細書において」は、本出願全体を意味する。

【0056】

本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ_１〜４−アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。Ｃ_１〜４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。

【0057】

本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ_１〜４−アルコキシ」は、酸素原子を通じて分子の残りの部分に結合しているＣ_１〜４−アルキル基を表す。Ｃ_１〜４−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。

【0058】

本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。フルオロ−Ｃ_１〜４−アルキルの例は、これらに限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチルおよびトリフルオロブチルを含む。

【0059】

本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ_３〜７−シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子の環の大きさを有する環状飽和アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。

【0060】

本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を含むものとする。

【0061】

本明細書で用いられる場合、用語「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況は、起こることがあるが、必ずしも起こるとは限らないこと、ならびに、その記述は、その事象または状況が起こる事例、および、それが起こらない事例を含むこと、を意味する。

【0062】

本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは併発症なしに、健全な医療上の判断力の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用されるのに適する、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を表すために、本明細書において使用されている。

【0063】

本明細書で用いられる場合、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を、望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンの、それぞれ、アセタールおよびケタールを含む。保護基の化学の分野は、広範に調査されている（例えば、Ｊａｒｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１８号、２１０９頁を参照）。

【0064】

本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の形を表し、この場合、親化合物は、その酸または塩基の塩にすることによって、部分的に変えられている。薬学的に許容される塩の例は、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；酸残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを含む。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸から生成される、親化合物の通常の無毒の塩または第４級アンモニウム塩を含む。このような通常の無毒の塩は、塩酸のような無機酸から誘導されるものを含む。

【0065】

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基または酸部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を、水中で、もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が使用される。

【0066】

本発明における様々な化合物は、特定の幾何または立体異性体で存在する。本発明は、本発明の範囲内に包含されているような、互変体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含めて、このような全ての化合物を考慮に入れている。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。このような全ての異性体、さらには、これらの混合物は、本発明に含められるものとする。本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有することができる。不斉となるように置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体に分離される。例えば、ラセミ体の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、または、光学活性試薬を用いる合成によって、光学活性体を調製する方法が、当技術分野において、よく知られている。必要とされる場合、ラセミ材料の分離は、当技術分野において知られている方法によって達成できる。特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体が、本発明の範囲に含められるものとする。

【0067】

本明細書で用いられる場合、「互変体」は、水素原子の移動により生じる、平衡状態で存在する異なる構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、得られる化合物が、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する場合に、起こる。

【0068】

本明細書で用いられる場合、句「化合物または薬学的に許容される塩」は、それらの水和物および溶媒和化合物を含む。

【0069】

本明細書に記載されている化合物および塩は、同位体標識化合物（または、「放射性標識」）であることができる。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界に通常見出される（すなわち、自然界に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。組み入れられる適切な同位体の例は、^２Ｈ（重水素に対して「Ｄ」とも表記される）、^３Ｈ（トリチウムに対して「Ｔ」とも表記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的用途に応じて決まるであろう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受容体標識および競合アッセイでは、^３Ｈまたは^１４Ｃを組み入れた化合物が、しばしば有用である。放射性イメージング用途では、^１１Ｃまたは^１８Ｆが、しばしば有用である。ある実施形態では、放射性核種は^３Ｈである。ある実施形態では、放射性核種は^１４Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は^１１Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は^１８Ｆである。

【0070】

本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内投与され、また関節への注射によって投与される。

【0071】

投与の最適投薬量および頻度は、治療されている特定の状態、およびその重症度；年齢、性別、サイズおよび体重、食事、および特定の患者の全般的身体状態；患者が受ける他の投薬；投与経路；製剤；ならびに、医師および当業者に知られている様々な他の要素、に応じて決まるであろう。

【0072】

投与される化合物の量は、治療されている患者で変わり、一日あたり、約１００ｎｇ／体重１ｋｇから１００ｍｇ／体重１ｋｇまで変わるであろう。例えば、投薬量は、この開示および当技術分野における知識から、当業者によって容易に確定できる。こうして、当業者は、本発明の方法で投与される、組成物における化合物の量、ならびに、場合による添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決めることができる。

【0073】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される不活性担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状態の製剤は、粉末、錠剤、水和性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）顆粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。

【0074】

固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であり、それは、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としての役割も果たすことができる；それは、また、カプセル化材料でもあることができる。

【0075】

化合物の調製
本発明の化合物は、下で記載される方法によって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として調製できる。このような方法の以下の記述の全体を通して、有機合成の当業者によって容易に理解される仕方で、適宜、適切な保護基が、様々な反応物および中間体に付け加えられ、次いで除去されると了解されている。このような保護基を用いる通常の手法、さらには適切な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。

【0076】

一般的方法
使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、反応では、市販の無水の溶媒が、決まって使用された。使用された出発材料は、市販品供給元から入手したか、または文献の手法に従って調製された。室温は、２０〜２５℃を表す。溶媒混合物の組成は、体積パーセントまたは体積比で与えられる。

【0077】

マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じる、ＢｉｏｔａｇｅのＣｒｅａｔｏｒ、ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ単一モードマイクロ波キャビティにおいて行われた。マイクロ波（ＭＷ）は、反応混合物の加熱のために使用できると了解されている。

【0078】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０ Ｆ_２５４）で行われ、スポットは、ＵＶで可視化された。順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で、手動で、または、示された溶媒系を用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相（ｎｏｒｍａｌ−ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動で、行われた。相分離は、場合により、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器で行われた。

【0079】

ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、適切な形態のプローブを装備した、４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録された。スペクトルは、特に断らない限り、室温で記録された。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場側および高磁場側ｐｐｍで与えられている。^１Ｈ−ＮＭＲでは、次の基準信号：ＴＭＳ δ０．００、または、ＤＭＳＯ−ｄ_６ δ２．４９、ＣＤ_３ＯＤ δ３．３０、アセトン−ｄ_６ ２．０４もしくはＣＤＣｌ_３ δ７．２５の残留溶媒信号、が用いられた（特に断らない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広幅、および見かけ上について、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ、およびａｐｐと表されている。ある場合には、判定に役立つシグナルのみが報告されている。

【0080】

ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析
高圧（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで行われた。直線勾配が、例えば、移動相Ａ（５％ＣＨ_３ＯＨもしくは５％ＣＨ_３ＣＮ（ａｑ．）、または０．１％ＮＨ_３（ａｑ．）もしくは０．１％ギ酸（ａｑ．）中１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）およびＢ（ＣＨ_３ＯＨまたはＣＨ_３ＣＮ）を用い、適用された。質量分析（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用い、正および／または負イオンモードで行われた。

【0081】

ＧＣＦＩＤおよびＧＣＭＳ分析
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析器（ＭＳ）またはフレーム（ｆｌａｍｅ）イオン化検出器（ＦＩＤ）を装備したＧＣで行われた。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応ガス メタン）のいずれかであった。分離のために、キャピラリーカラム、例えばＤＢ−５ＭＳ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が使用された。直線温度勾配が適用された。

【0082】

分取クロマトグラフィー
分取クロマトグラフィーは、自動フラクションコレクタ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７）、グラジエントポンプ（Ｗａｔｅｒｓ ２５２５）、カラムスイッチ（Ｗａｔｅｒｓ ＣＦＯ）およびＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ ２９９６）と組み合わせたオートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで行われた。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ８ １０μｍ ＯＢＤ（商標）１９×３００ｍｍ、ガードカラムを有する；ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ８ １０μｍ １９×１０ｍｍカートリッジ。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ_４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＣＮが５％）の勾配、または、Ｂ（１００％ＭｅＯＨ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ_４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＯＨが５％）、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のＮＨ_３）もしくはＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のギ酸）の勾配が、２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で、ＬＣ分離に使用された。異性体の分離のためのキラル分取クロマトグラフィーは、例えば、ＬａＰｒｅｐ（登録商標）システムで、指定されたカラムおよび移動相系を用い、行われた。

【0083】

ＳＦＣ分析
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相カラムで行われた。移動相Ａ（ＣＯ_２）、および、例えば移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる無勾配流が、使用された。

【0084】

順相ＨＰＬＣ分析
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が、順相カラムで行われた。例えば移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる、直線勾配または無勾配流が、使用された。

【0085】

高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）
正確な質量測定のために、ＬｏｃｋＳｐｒａｙイオン源を装備し、ＰＤＡ検出器およびＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラムを有するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムに連結された、ＷａｔｅｒｓのＳｙｎａｐｔ−Ｇ２質量分析器で、ＨＲＭＳが行われた。測定された質量は、３ｐｐｍ以内で元素組成を確定した。

【0086】

略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ 水溶液
Ａｔｍ 大気圧
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ 四ホウ酸二ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムまたは四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 当量
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＭＷ マイクロ波
ＮＨ_４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｘ 酸化
Ｐｓｉ ポンド／平方インチ
ｑｕａｎｔ． 定量的
ＲＣＭ 閉環メタセシス
ｒ．ｔ． 室温、すなわち、摂氏１６〜２５℃の間
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン

【0087】

化合物の命名
化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＭｅｄＣｈｅｍ ＥＬＮ ｖ２．２、または、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント、オンタリオ州、カナダ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍによるソフトウェアであるＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン１０．０、もしくは１０．０６、もしくはバージョン１２．０１、または、ＯｐｅｎＥｙｅによるソフトウェアであるＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．９を用いて命名された。

【0088】

一般的方法

【化2】

【0089】

【化3】

【0090】

【化4】

【0091】

【化5】

【0092】

【化6】

【0093】

【化7】

【0094】

【化8】

【0095】

【化9】

【0096】

【化10】

【0097】

【化11】

【実施例】

【0098】

以下では、本発明の化合物のかなりの数の非限定的例を扱う。

【0099】

中間体１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド

【化12】

ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．９９ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で、１時間で、滴下して加えた。水および酢酸エチルを加え、水性相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．８６ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ７．７９〜７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ２３０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0100】

中間体２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化13】

スルホラン（７０ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８ｇ、７８．０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１．２３ｇ、１１８．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．２８ｇ、１１７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７２時間加熱した。

【0101】

水を加え、生じた固体を濾過により除去した。水性相を、塩酸水溶液（２Ｍ）で中和し（ｐＨ約７．５）、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、水／塩水（１：１）および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１７．２２ｇ（表題化合物の収率７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１１（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６０〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ３０５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0102】

中間体３
４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド

【化14】

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．４０ｇ、１０１．４９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．９９ｇ、１０２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８．５７ｍＬ、１０２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、氷浴の氷が無くなり、室温に達するまで放置した。

【0103】

反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空下に一夜保ち、３２．７ｇの表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２８
〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）。

【0104】

中間体４
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド

【化15】

表題の化合物を、中間体３での手順に従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６２５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４３ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。室温で７２時間攪拌し、次いで、反応混合物の濃縮、およびヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．１ｇ（６４％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２６〜０．３８（ｍ，６Ｈ）１．０３（ｓ，１０Ｈ）６．８９（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。

【0105】

中間体５
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド

【化16】

表題の化合物を、中間体３での手順に従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．２６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３．３５ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）から出発し、室温で一夜攪拌して、調製した。混合物を水に溶かし、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて酸性にして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、３．７７ｇ（５８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２６〜０．３６（ｍ，６Ｈ）０．９７〜１．０８（ｍ，９Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ３３１、３３２、３３３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0106】

中間体６
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルベンズアルデヒド

【化17】

表題の化合物を、中間体３での手順に従って、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５．６２ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９５ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．５４ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、１０．１０ｇ（９８％の収率）の表題化合物を得て、それを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２４〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９５〜１．０２（ｍ，９Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｍ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0107】

中間体７
（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール

【化18】

４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒド（６．０５ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）の冷やした０℃のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温に達するまで放置した。２時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を塩水で洗い、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１２．５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、４．９ｇ（８１％の収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２５〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９９〜１．０８（ｍ，９Ｈ）４．６３（ｄ，２Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ３１７、３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0108】

中間体８
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール

【化19】

５００ｍＬの丸底フラスコで、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド（２６．５ｇ、９７．８５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１７０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、アセトン−ドライアイス浴で−２０℃に冷却した。温度を−２０℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム（４．４４ｇ、１１７．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、アイス浴のドライアイスが無くなり、室温に達するまで攪拌した（２時間）。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。体積を、溶媒を蒸発させることによって１／３に減らした、反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性層を酢酸エチルで、もう一度抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた液体を室温で真空乾燥して、２４．９ｇ（９３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２２（ｓ，６Ｈ）０．９７（ｓ，９Ｈ）４．４５（ｄ，２Ｈ）５．１３（ｔ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ２７１、２７３、２７５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0109】

中間体９
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール

【化20】

（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）メタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応物を室温に達するまで放置した。２時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水性相を酢酸エチルで洗い、有機層を塩水で洗い、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．１２ｇ（６２％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２０〜０．２４（ｍ，６Ｈ）０．９５〜１．０１（ｍ，９Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．６７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ２５５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0110】

中間体１０
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）メタノール

【化21】

２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルベンズアルデヒド（９．１７ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）メタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、氷浴の氷が無くなり、室温に達するまで攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。酢酸エチルおよび水を加え、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、８．９７ｇ（９７％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．１５〜０．２２（ｍ，６Ｈ）０．９３〜１．０１（ｍ，９Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0111】

中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン

【化22】

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．０６ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８３ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で加え、次いで、反応混合物を室温に達するまで放置し、一夜攪拌した。反応物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５．２５ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．１１〜０．１３（ｍ，６Ｈ）０．２３〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９５〜０．９８（ｍ，９Ｈ）１．００〜１．０５（ｍ，９Ｈ）４．７７（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）。

【0112】

中間体１２
［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

【化23】

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（５．２５ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン＋１％ＴＥＡ中、３３〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２工程で（中間体１１から）２．９９ｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２７〜０．３１（ｍ，６Ｈ）１．０２〜１．０７（ｍ，９Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）。

【0113】

中間体１３
［５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化24】

トリフェニルホスフィン（４．３４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の冷やした０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、臭素（０．８５ｍＬ、１６．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、さらに、赤色を持続させるためにアルゴン雰囲気下に溶液に追加の一滴を加えた。この反応混合物に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール（５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、３０分未満で滴下して加え、室温で週末に渡って攪拌した。粗反応物を塩水に溶かし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗い、乾燥し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．１１ｇ（８５％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２８（ｓ，６Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）。

【0114】

中間体１４
［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化25】

表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および臭素（０．２４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）から出発して、調製した。ヘプタン＋０．５％ＴＥＡ中２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．３６ｇ（９２％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２８〜０．３７（ｍ，６Ｈ）１．０４〜１．１０（ｍ，９Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，１Ｈ）７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）。

【0115】

中間体１５
［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化26】

表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール（１．３６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および臭素（０．２８５ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）から出発して、調製し、０．５５ｇ（３２．３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３１〜０．３２（ｍ，６Ｈ）１．０５〜１．０８（ｍ，９Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0116】

中間体１６
［２−（ブロモメチル）−５−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化27】

三臭化リン（０．６５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）メタノール（１．９５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５６ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を、氷浴の氷が無くなって室温に達するまで、一夜攪拌した。ジクロロメタンおよび塩水を加え、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、２．２５ｇ（９３％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．２５〜０．２８（ｍ，６Ｈ）１．０１〜１．０４（ｍ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0117】

中間体１７
［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化28】

表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２．１８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、臭素（０．４３ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）から出発して、調製した。ヘプタン＋１％ＴＥＡ中、２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．２６ｇ（４８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３１〜０．３５（ｍ，６Ｈ）１．０５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）。

【0118】

中間体１８
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド

【化29】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２６．１ｍＬ、５２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．２０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５分間で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で９０分間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、その間、攪拌を一夜続けた。反応混合物を、塩水でクエンチし、混合物を、酢酸エチルで抽出した。相分離させ、有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．６４ｇ（３７％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．１６〜０．２０（ｍ，６Ｈ）０．８９（ｓ，１０Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）１．０６〜１．０６（ｍ，１Ｈ）２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｍ，Ｊ＝７．２５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ６０５、６０７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0119】

中間体１９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化30】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４．５６ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２３．８３ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間未満で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．４ｇ（６５％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．１０〜０．２７（ｍ，６Ｈ）０．９０（ｓ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）７．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５５９、５６１、５６３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0120】

中間体２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化31】

表題の化合物を、中間体１８での手順に従って、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、リチウムジイソプロピルアミド（１１．５３ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、２．５ｇ（６４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５４３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0121】

中間体２１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化32】

表題の化合物を、中間体１８での手順に従って、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．１９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（１０．７１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［２−（ブロモメチル）−５−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．２５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、３．８１ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。

【0122】

中間体２２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化33】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．８６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（４．５０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、８分未満で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間１５分攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、その後、室温で、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。表題化合物は、さらなる精製なしに次の工程に用いられた。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５２３、５２５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0123】

中間体２３
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド

【化34】

２−（｛［２−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．０１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製した。有機溶媒を蒸発させ、残った水性相を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、０．４４ｇ（５３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０９（ｓ，９Ｈ）２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）３．４７〜３．５３（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）６．９１（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６６〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４８９，４９１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0124】

中間体２４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド

【化35】

表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．１９ｇ（７１％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０５〜１．１５（ｍ，１１Ｈ）２．８９〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４４５、４４７、４４９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0125】

中間体２５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド

【化36】

表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．５１ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．９５ｇ（４８％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４２９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0126】

中間体２６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド

【化37】

表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（３．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（８．５ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）から出発して、調製した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ヘプタン中５〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．７６ｇ（２５．５％の収率、中間体２１から出発して、２工程に渡って計算して）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０９（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４２５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0127】

中間体２７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化38】

表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）から出発して、調製した。
反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、それに続く、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる２回目の精製により、０．９１ｇ（６７％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４７９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0128】

中間体２８
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド

【化39】

２−（｛［２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（６．３６ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、ＭＷを用い、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗い、濃縮した。ｎ−ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．０ｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０６〜１．１０（ｍ，９Ｈ）１．１７〜１．２７（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．８５（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５９〜７．７０（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５８９、５９０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0129】

中間体２９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化40】

表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と共に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１６〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１２６．４ｍｇ（５２％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３〜１．１３（ｍ，９Ｈ）１．１７〜１．３２（ｍ，２Ｈ）１．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）２．８９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｔｄ，２Ｈ）３．４４〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５４３、５４５、５４７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0130】

中間体３０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化41】

表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１６〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、６０ｍｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５２７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0131】

中間体３１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化42】

表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．６２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．２５ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５２３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0132】

中間体３２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化43】

表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中３３〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．１８ｇ（３３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）１．２６（ｑｄ，２Ｈ）１．５８（ｄ，２Ｈ）１．８９（ｄｄ，１Ｈ）３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２７（ｔ，２Ｈ）３．５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）３．８６（ｄ，２Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５７７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0133】

中間体３３
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート

【化44】

（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（３．６６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．０７ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（２．２６ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行を、ＧＣによってモニタリングした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、２つの相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、５．２９ｇ（９５％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３６〜１．４５（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．９４（ｍ，５Ｈ）２．１０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｄ，２Ｈ）。

【0134】

中間体３４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化45】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４６９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を、７５℃で２４時間加熱した。追加の部分の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３３６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．１７ｇ（２８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０８（ｓ，９Ｈ）１．１９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｍ，５Ｈ）１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｄ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５７７、５７９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0135】

中間体３５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体３４での手順に従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３２７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。追加の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ）を、反応を終了に導くために、一夜攪拌後に加えた。分取ＨＰＬＣによる精製により３０ｍｇ（１５％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５６１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0136】

中間体３６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化46】

表題の化合物を、中間体３４での手順に従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。追加の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４０９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を、反応を終了に導くために、一夜攪拌後に加えた。分取ＨＰＬＣによる精製により３３ｍｇ（１３％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５５７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例1】

【0137】

２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化47】

２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、１．５時間攪拌した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、溶媒の蒸発、その後で、粗生成物をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、攪拌しながらＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）を加えることにより、沈殿を生じ、これを濾過および真空乾燥後、１．９４ｇ（８９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．２４，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７７，１．７３Ｈｚ，２Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６６，１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．４３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．８５（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０４，６．７８，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９０〜８．９５（ｍ，１Ｈ）−）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５３１、５３３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例2】

【0138】

２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化48】

表題の化合物を、実施例１での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．１２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７６ｍｇ（６９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２４（ｑｄ，２Ｈ）１．５７（ｄ，２Ｈ）１．８３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）２．９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｄ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４８７，４８９、４９１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例3】

【0139】

２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化49】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、４時間攪拌した。反応混合物をトルエンと共蒸発させた。クロロホルム中４〜６％メタノールの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ２：１、１：１、１：２、および１：３の勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる２回目の精製により、０．１３ｇ（７９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２７（ｄｄ，２Ｈ）１．６０（ｄ，２Ｈ）１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．０９（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｔ，２Ｈ）３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄｄ，２Ｈ）３．８７（ｄ，２Ｈ）７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５２１［Ｍ−Ｈ］⁻

【実施例4】

【0140】

２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化50】

トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９２ｍｍｏｌ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、水および酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．１４ｇ（６５％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｔ，２Ｈ）３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４６７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例5】

【0141】

２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化51】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、１．５時間攪拌した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、溶媒の蒸発、その後で、粗生成物をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、攪拌しながらＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）を加えることにより、沈殿を生じ、これを濾過および真空乾燥後、３２ｍｇ（６０％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７７，１．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）３．１７〜３．２１（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９０，２．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，３．９４Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１２，７．０１，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ４７１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例6】

【0142】

２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化52】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、１１２ｍｇ（７５％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１９〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．６９〜１．８５（ｍ，５Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５２１、５２３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例7】

【0143】

２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化53】

表題の化合物を、実施例６での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１８ｍｇ（６０％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１７〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，５Ｈ）１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｄ，２Ｈ）６．６０〜６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４５〜７．９５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例8】

【0144】

２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化54】

表題の化合物を、実施例６での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１７ｍｇ（６３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１７〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．８６（ｍ，５Ｈ）１．９４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，２Ｈ）６．６６（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，１Ｈ）７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５６〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７８〜７．９０（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５０５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例9】

【0145】

２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化55】

ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体＋ジクロロメタン（１：１；０．１８８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の、エチニルベンゼン（２．１９ｍＬ、１９．９１ｍｍｏｌ）、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．２５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．８７ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７．０３ｍＬ、これは、窒素で１０分間パージされていた）溶液に加えた。バイアルを、ＭＷで、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩水（１２５ｍＬ）で洗った。水性層を分離し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた、ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーと、その後の、ヘプタン中３０から８０％のＥｔ_２Ｏの勾配溶離を用いる別のシリカクロマトグラフィーによる２工程の逐次精製により、１．１７ｇ（５０％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１９〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９〜３．８８（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）７．５１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．８５〜７．９３（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ
５５３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例10】

【0146】

２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化56】

２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．１３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷで、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）＋ＨＣｌ（ａｑ．、２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配させ、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、５９ｍｇ（３８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．６４〜０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８２〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｑｄ，２Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５１７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例11】

【0147】

２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化57】

表題の化合物を、実施例９での手順に従って、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチニルシクロペンパン（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７１ｍｇ（４３％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２５（ｑｄ，２Ｈ）、１．４９〜１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．８１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，２Ｈ）、６．８２〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５４５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例12】

【0148】

２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化58】

表題の化合物を、実施例９での手順に従って、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９．１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、５９ｍｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６６〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）２．１８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．９５〜４．０１（ｍ，３Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝０．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５〜８．００（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。

【実施例13】

【0149】

２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化59】

表題の化合物を、実施例９での手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１．７５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ブチン（０．６７ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．３８ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．４１ｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１５〜１．３１（ｍ，８Ｈ）１．５７（ｍ，２Ｈ）１．８１〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．７４〜３．８７（ｍ，４Ｈ）６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７７〜７．９０（ｍ，３Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５１９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例14】

【0150】

２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド

【化60】

表題の化合物を、実施例９での手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中でスラリー化した、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メチルベンゼン（６５．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５．３１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１００ｍｇ（４７％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．４６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４０，４．４１Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．９９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．２０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，３．６３Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２〜７．１８（ｍ，３Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５６７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例15】

【0151】

２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化61】

表題の化合物を、実施例９での手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７８５ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．６５ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、６９ｍｇ（６９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３１（ｓ，９Ｈ）１．３７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．９６〜２．１１（ｍ，１Ｈ）３．１７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．９４〜４．０１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５３３［Ｍ−Ｈ］⁻

【0152】

中間体３７
３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール

【化62】

ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（３９．８７ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の攪拌しているＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、氷水に注いだ。析出した個体を、濾過により捕集し、水で洗い、減圧下に乾燥して、８７ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。

【0153】

中間体３８
｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン

【化63】

乾燥ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中、［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール（８７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８６．８６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４３．０３ｇ、６３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を、水（０．５Ｌ）と酢酸エチル（２Ｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、塩水（３×０．５Ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１４８ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）７．２９〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。

【0154】

中間体３９
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド

【化64】

｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の攪拌しているジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、ギ酸（３００ｍＬ）、および塩化ナトリウム（１８ｇ、３０５．５８ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｇ、１７９．０７ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、約１時間激しく攪拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、１０．２ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｍ，６Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0155】

中間体４０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化65】

ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６．５ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）を、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３６．５ｇ、未精製）の攪拌しているメチレンクロライド（３００ｍＬ）溶液に、室温で滴下して加えた。得られた混合物を一夜攪拌し、水（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中４〜１２％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１８．９ｇ（４８％の収率、中間体３８から、２工程に渡って計算）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｍ，６Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0156】

中間体４１
２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド

【化66】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．６１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の攪拌している溶液に、塩化アンモニウム（２．３４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を、その後、亜鉛粉末（４．６１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、４．３ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０７（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ．２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．００，２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］^＋ ４９７．１１。

【0157】

中間体４２
２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド

【化67】

メタンスルホニルクロリド（２７．６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の、攪拌しているメチレンクロライド（２００ｍＬ）中の混合物に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間、次いで、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、メチレンクロライド（７００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗った。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、７４．９ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｓ，６Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｍ，７Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，４Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。

【0158】

中間体４３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化68】

ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１７３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を、２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（７４．９２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の、攪拌しているＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。得られた混合物を、２時間攪拌し、塩酸（２Ｍ）を用いて中和し、メチレンクロライド（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、５８ｇ（８８％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｍ，７Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ：５７３．２９［Ｍ−１］⁻

【0159】

中間体４４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド

【化69】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７．７０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２１．４５ｍＬ、４２．８９ｍｍｏｌ）により、−７８℃で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５０分未満で、滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、６．５５ｇ（５９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．１７（ｓ，６Ｈ）０．８７（ｓ，９Ｈ）１．００〜１．０５（ｍ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．６０〜７．６８（ｍ，５Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）。

【0160】

中間体４５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド

【化70】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．９８５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２．７４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）により、−７８℃で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．５５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５分未満で、滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で９０分間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、さらに６０分間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機層を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．５９ｇ（４２％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に直接用いた。

【0161】

中間体４６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化71】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（６．５５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の、冷やした（０℃）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．２５ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に達するように放置し、１．５時間攪拌した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、その後、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和塩水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．６ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３（ｓ，９Ｈ）１．０９（ｓ，９Ｈ）２．８８〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．７０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）７．５９〜７．６９（ｍ，５Ｈ）８．０１（ｄ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ７１３、７１５、７１７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0162】

中間体４７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化72】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、冷やした（０℃）ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間攪拌し、反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３９２ｍｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ６９７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0163】

中間体４８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化73】

３つのバイアルに分割した（各バイアルに、１．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４．０５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（各バイアルに、２．７７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルテトラヒドロフラン（各バイアルに、１．５２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（各バイアルに、１２ｍＬ）を混合し、ＭＷで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。合わせた粗生成物を、水／酢酸エチルと混合し、水性相を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．２３ｇ（７０％の収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０４（ｓ，９Ｈ）１．０８（ｓ，９Ｈ）１．１１（ｓ，１Ｈ）１．１８〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．８３〜１．９１（ｍ，１Ｈ）２．９４〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，３Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．４０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，１Ｈ）７．６１〜７．６５（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ８１１、８１３［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0164】

中間体４９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

【化74】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（３９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５０２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（９１４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、ＭＷで、１１０℃で２時間加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．２４ｇ（５４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ７９５、７９６、７９７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0165】

中間体５０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド

【化75】

無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３．２３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．８８ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．８７６ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０８（ｓ，９Ｈ）１．１９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．５３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｄ，２Ｈ）５．４１（ｔ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５７３、５７５、［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0166】

中間体５１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド

【化76】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．８２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で、一夜攪拌した。反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物は、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。

【実施例16】

【0167】

２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド

【化77】

テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．４９０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、２ｍｌのＴＦＡ１２：３９：３９に溶かし、１．５時間攪拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（０．０３９ｇ、３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δｐｐｍ １．３４〜１．４４（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）１．９７〜２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０３〜３．０９（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）３．９２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８２〜６．８６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５１７、５１９［Ｍ−Ｈ］⁻。

【実施例17】

【0168】

２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド

【化78】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．２４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．８２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を、塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。残った固体を、２ｍｌのＴＦＡ１２：３９：３９に溶かし、１．５時間攪拌した。精製は、数工程で行った。酸性条件下での分取ＨＰＬＣによる精製。その後、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃおよび０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３の勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィー。最終の精製により、表題化合物（０．０１７ｇ、１１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δｐｐｍ １．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）１．３７〜１．３７（ｍ，０Ｈ）１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９３，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．４８（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，３．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．３５，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0169】

生物学的アッセイ
生物活性を求めるためのアッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイおよび全細胞アッセイにおいて、化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害薬として試験した。これらのアッセイは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の合成を測定し、これがプロスタグランジンＥシンターゼ活性の指標と見なされる。ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイでは、ミクロソーム画分におけるミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を用いた。ミクロソームの供給源は、例えば、インターロイキン−１β−賦活ヒトＡ５４９細胞（これらは、ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）またはヒトｍＰＧＥＳ−１ｃＤＮＡをコードするプラスミドでトランスフェクションされたＳｆ９細胞とすることができる。

【0170】

化合物を試験するための全細胞アッセイとして、全血アッセイ［Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ， Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁に記載されている］を用いた。全血は、抗炎症化合物、例えばプロスタグランジンシンターゼ阻害薬の生化学的効力の研究のためのタンパク質および細胞リッチ環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を研究するために、リポ多糖（ＬＰＳ）により、通常１６時間、ヒトの血液を賦活して、ｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発し、その後、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する効果の情報として、競合的免疫学的アッセイ（均一系時間分解蛍光、ＨＴＲＦ）によって、産生されたＰＧＥ２の濃度を測定した。

【0171】

ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイ
試験化合物の溶液を、ヒトｍＰＧＥＳ−１を含む、希釈されたミクロソーム画分に加え、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で、補因子グルタチオン（ＧＳＨ）と共に、１５分間、プレインキュベートした。試験化合物を含まない対応する溶液を陽性対照として使用し、試験化合物もミクロソームも含まない対応する溶液を陰性対照として使用した。次いで、有機溶液（乾燥アセトニトリル）中の基質ＰＧＨ２の添加によって、酵素反応を開始させた。

【0172】

酵素反応の典型的な反応条件は次の通りであった：試験化合物：６０μＭから０．００２μＭの範囲に渡る、または陽性および陰性対照においてはゼロ；リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．８：５０ｍＭ；ＧＳＨ：２．５ｍＭ；ｍＰＧＥＳ−１含有ミクロソーム：２μｇ／ｍＬ（試料および陽性対照）または０μｇ／ｍＬ（陰性対照）；ＰＧＨ２：１０．８μＭ；アセトニトリル：７．７％（ｖ／ｖ）；ＤＭＳＯ：０．６％（ｖ／ｖ）。１分後に、塩化第二鉄およびクエン酸塩（それぞれ、最終濃度７ｍＭおよび４７ｍＭ）の酸性溶液（ｐＨ１．９）の添加によって、反応を停止させ、それにより、ＰＧＨ２を遮蔽された（ＰＧＨ２は、主として、１２−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（１２−ＨＨＴ）に還元され、これは、次のＰＧＥ２検出工程によっては検出されない）。次いで、リン酸カリウム緩衝液の添加によって、得られた溶液を中性ｐＨとし、その後、得られた溶液のアリコートを０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した。［Ｊａｃｏｂｓｓｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１９９９、９６巻、７２２０〜７２２５頁に基づく］生成されたＰＧＥ２を、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。１００％活性は、陽性対照におけるＰＧＥ２産生から陰性対照におけるＰＧＥ２の産生を減じたものとして定義された。次いで、標準的手法を用いて、ＩＣ５０値を決定した。

【0173】

代表的化合物でのこのアッセイによるデータが、下の表に示されている。効能は、ＩＣ５０として表され、示された値は、少なくともｎ＝２の平均である。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有すると期待されることを示す。

【0174】

結果

【表1】

【0175】

全血アッセイ
志願者からヘパリン処理チューブに採取したヒト血液を、恒常的に発現されているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１／ＣＯＸ−２酵素を阻害するために、１００μＭのアセチルサリチル酸と共にインキュベートし、次いで、０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳで賦活して、ＣＯＸ−２経路に伴う酵素、例えばＣＯＸ−２およびｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発した。１００μＬのこの血液を化合物の１μＬのＤＭＳＯ溶液を含む３８４−ウェルプレートのウェルに、通常３１６μＭから０．０１μＭの最終濃度範囲で入れた。ナプロキセンを基準化合物として使用した。混合物を３７℃で１６時間インキュベートした。遠心によって血漿を採取し、ＰＧＥ２レベルのさらなる分析まで、−７０℃で保存した。計算のために、０％活性値には、アセチルサリチル酸、ＬＰＳおよび基準化合物（１ｍＭのナプロキセン）で処理した血液を充てた。１００％活性値には、アスピリン、ＬＰＳおよびＤＭＳＯで処理した血液が充てた。［参考文献：Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ， Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁］生成されたＰＧＥ２は、０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した後、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。次いで、標準的な手順を用いてＩＣ５０を決定した。

【0176】

結果は、新規ビス（スルホンアミド）化合物が、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬であることを示す。これらの化合物は、向上した効能および選択性を有する。