特許 6649961 アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6649961

(24)【登録日】2020年1月21日

(45)【発行日】2020年2月19日

(54)【発明の名称】アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/46 20060101AFI20200210BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20200210BHJP

   A61K 31/537 20060101ALN20200210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20200210BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/46CSP

   C07D498/08

   !A61K31/537

   !A61P35/00

【請求項の数】16

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2017-548972(P2017-548972)

(86)(22)【出願日】2016年3月17日

(65)【公表番号】特表2018-510157(P2018-510157A)

(43)【公表日】2018年4月12日

(86)【国際出願番号】US2016022797

(87)【国際公開番号】WO2016149464

(87)【国際公開日】20160922

【審査請求日】2019年3月12日

(31)【優先権主張番号】62/134,065

(32)【優先日】2015年3月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515254806

【氏名又は名称】レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】トマス ニトリ

(72)【発明者】

【氏名】スリナトフ トヒルマライ ラジャン

(72)【発明者】

【氏名】トマス ピー． マーコタン

(72)【発明者】

【氏名】ナレシュクマル ジャイン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／０５２５３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１４０３１７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００８−５２８４９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭４６−１３７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０２６４９４５８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表平０２−５０３９２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３２７０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４３９９１６３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 HANS R KRICHELDORF，UBER HERSTELLUNG UND EIGENSCHAFTEN VON 2-THIOXO-OXAZOLIDONEN-(5)，CHEM. BER，１９７１年，VOL:104，PAGE(S):3156 - 3167，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1002/cber.19711041021

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)の化合物：

【化1】

又はその塩
（式中、R¹及びR²は、それぞれメチルである）。

【請求項2】

式(I)の化合物が式(Ia)又は(Ib)の化合物である、請求項１の化合物：

【化2】

（ここで、式(Ia)又は(Ib)の化合物は立体異性的に純粋である）。

【請求項3】

式(I)の化合物が式(Ia)の化合物である、請求項１の化合物：

【化3】

（ここで、式(Ia)の化合物は立体異性的に純粋である）。

【請求項4】

式(Iaa)の化合物：

【化4】

（ここで、当該化合物は立体異性的に純粋である）。

【請求項5】

式(II)の化合物：

【化5】

を調製する方法であって、式(II)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(I)の化合物：

【化6】

を求核剤と接触させることを含む方法
（式中：
R¹及びR²は、それぞれメチルであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【請求項6】

求核剤がアルコールである、請求項５の方法。

【請求項7】

アルコールが、式R^A-OH（式中、R^Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルである）を有する化合物である、請求項５又は６の方法。

【請求項8】

求核剤がＣ−３水酸基を有するマイタンシノイドである、請求項５〜７のいずれか一項の方法。

【請求項9】

求核剤が式(IV)の化合物：

【化7】

である、請求項５〜８のいずれか一項の方法。

【請求項10】

式(II)の化合物が式(IIa)の化合物：

【化8】

であり、且つ式(I)の化合物が式(Ia)の化合物：

【化9】

であり、ここで、式(Ia)及び(IIa)の化合物は立体異性的に純粋である、請求項５〜９のいずれか一項の方法。

【請求項11】

一つ以上のルイス酸が、Zn(OTf)₂、AgOTf、Sc(OTf)₃、Cu(OTf)₂、Fe(OTf)₂、Ni(OTf)₂、又はMg(OTf)₂からなる群から選択される、請求項５〜１０のいずれか一項の方法。

【請求項12】

一つ以上の塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、及び２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンからなる群から選択される、請求項５〜１１のいずれか一項の方法。

【請求項13】

当該方法が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドからなる群から選択される、一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で行われる、請求項５〜１２のいずれか一項の方法。

【請求項14】

調製された式(Ia)の化合物が少なくとも９５％の鏡像体過剰率を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項の方法。

【請求項15】

式(I)の化合物：

【化10】

を調製する方法であって、一つ以上の塩基の存在下において、式(III)の化合物：

【化11】

を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む、方法
（式中、R¹及びR²は、それぞれメチルである）。

【請求項16】

式(I)の化合物が式(Ia)の化合物：

【化12】

であり、且つ式(III)の化合物が式(IIIa)の化合物：

【化13】

であり、ここで、式(IIIa)の化合物は立体異性的に純粋である、請求項１５の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（技術分野）
本出願は、2015年3月17日に出願された、アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法という標題の米国仮特許出願第62/134,065号に対しての優先権及び利益を請求している。この出願の内容は、全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。

【0002】

本件開示は、アミノ酸アシル化試薬及び当該試薬で求核剤をアシル化する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

（背景技術）
α−アミノ酸は、タンパク質の基礎構造単位であり、且つ多くの生物学上重要な化合物の化学構造中に存在する。α−アミノ酸のアルファ炭素は、非水素側鎖に結合した時、キラル中心である。そのようなアミノ酸、例えばアラニンは、Ｌ−及びＤ−と呼称された二つの立体異性体の一つであることができる。アミノ酸の立体化学は、例えば、マイタンシノイドの性質を包含して、化合物の生物学的性質に影響を与え得る。マイタンシノイドは、天然物であるマイタンシンに構造的に関連している細胞毒性化合物である。マイタンシノイドは、マイタンシノールのＣ−３アミノ酸エステルのような、マイタンシノールのＣ−３エステル及びその誘導体を包含する。マイタンシノールのある種のＣ−３ Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンエステルは、対応するＤ型のものよりも細胞毒性が強いことが報告されている。立体異性的に純粋なマイタンシノールのＣ−３アミノ酸エステルを合成する現在の方法は、低い収率の反応を含む多段階を必要とし、入手し難い試薬を必要とし、及び／又は望まれていない立体異性体を除去するための精製工程を必要とする。したがって、効率的にアミノ酸を組み込んで、例えば、マイタンシノールのＣ−３エステルのようなエステルを高い立体異性体純度で提供する合成方法に対する要求がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

（要約）
ここで提供されるのは、式(I)の化合物である：

【化1】

式中、
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。

【0005】

さらに、ここで提供されるのは、求核剤をアシル化する方法であって、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、求核剤を式(I)の化合物と接触させることを含む、前記方法である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)又は(Ib)の化合物である：

【化2】

式中、R¹及びR²は上で定義されたとおりである。ある種の実施態様において、当該方法は、立体異性的に純粋である、アミノ酸が結合した生成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

（詳細な説明）
ここで提供されるのは、式(I)の化合物である：

【化3】

式中、
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、又は少なくとも一つの炭素を含むアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、又はアラルキルである。

【0007】

さらに、ここで提供されるのは、求核剤をアシル化する方法であって、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、求核剤を式(I)の化合物と接触させることを含む、前記方法である。

【0008】

さらに、ここで提供されるのは、求核剤をアシル化する方法であって、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、求核剤を式(Ia)の化合物又は式(Ib)の化合物と接触させることを含む、前記方法である。

【0009】

１．定義
ここで使用される場合、「アルキル」は、一価で且つ飽和された炭化水素ラジカル部分を指す。アルキルは、任意に置換されており、且つ、線状、分岐又は環状、即ちシクロアルキル、であることができる。アルキルは、これらに限定されないが、１乃至２０の炭素原子を有するもの、即ちC_1-20アルキル；１乃至１２の炭素原子を有するもの、即ちC_1-12アルキル；１乃至８の炭素原子を有するもの、即ちC_1-8アルキル；１乃至６の炭素原子を有するもの、即ちC_1-6アルキル；及び１乃至３の炭素原子を有するもの、即ちC_1-3アルキルを包含する。アルキル部分の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。

【0010】

ここで使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも二つの炭素原子及び一つ以上の非芳香族炭素−炭素二重結合を含む、一価の炭化水素ラジカル部分を指す。アルケニルは、任意に置換されており、且つ、線状、分岐又は環状であることができる。アルケニルは、これらに限定されないが、２乃至２０の炭素原子を有するもの、即ちC_2-20アルケニル；２乃至１２の炭素原子を有するもの、即ちC_2-12アルケニル；２乃至８の炭素原子を有するもの、即ちC_2-8アルケニル；２乃至６の炭素原子を有するもの、即ちC_2-6アルケニル；及び２乃至４の炭素原子を有するもの、即ちC_2-4アルケニルを包含する。アルケニル部分の例は、これらに限定されないが、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。

【0011】

ここで使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも二つの炭素原子及び一つ以上の炭素−炭素三重結合を含む、一価の炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは、任意に置換されており、且つ、線状、分岐又は環状であることができる。アルキニルは、これらに限定されないが、２乃至２０の炭素原子を有するもの、即ちC_2-20アルキニル；２乃至１２の炭素原子を有するもの、即ちC_2-12アルキニル；２乃至８の炭素原子を有するもの、即ちC_2-8アルキニル；２乃至６の炭素原子を有するもの、即ちC_2-6アルキニル；及び２乃至４の炭素原子を有するもの、即ちC_2-4アルキニルを包含する。アルキニル部分の例は、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、及びブチニルを包含する。

【0012】

ここで使用される場合、「アリール」は、環原子は炭素原子のみである芳香族化合物のラジカルである一価の部分を指す。アリールは、任意に置換されており、且つ、単環又は多環、例えば二環又は三環であることができる。アリール部分の例は、これらに限定されないが、６乃至２０の環炭素原子を有するもの、即ちC_6-20アリール；６乃至１５の環炭素原子を有するもの、即ちC_6-15アリール、及び６乃至１０の環炭素原子を有するもの、即ちC_6-10アリールを包含する。アリール部分の例は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニルを包含する。

【0013】

ここで使用される場合、「アルカリール」は、少なくとも一つのアルキルで置換されているアリールを指す。アルカリールは、任意に置換されている。

【0014】

ここで使用される場合、「アラルキル」は、少なくとも一つのアリールで置換されているアルキルを指す。アラルキルは、任意に置換されている。

【0015】

ここで使用される場合、「ヘテロアルキル」は、一つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルキルを指す。ここで使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、一つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルケニルを指す。ここで使用される場合、「ヘテロアルキニル」は、一つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルケニルを指す。適切なヘテロ原子は、これらに限定されないが、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子を包含する。

【0016】

ここで使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環の一つ以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素、又は燐原子で置換されているアリールを指す。

【0017】

ここで使用される場合、「任意に置換されている」とは、一価のラジカル部分を記載するために使用されるとき、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が任意に一つ以上の置換基に結合されていることを意味する。そのような置換基の例は、これらに限定されないが、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、

【化4】

を包含し、式中、R^A、R^B、及びR^Cは、各存在において独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、又は、R^A及びR^Bは、それらが結合している原子と一緒になって飽和又は不飽和の炭素環式の環を形成し、ここで、当該環は任意に置換されており、及びここで、一つ以上の環原子は、任意にヘテロ原子で置換されている。いくつかの実施態様において、R^A、R^B、及びR^Cは水素原子ではない。ある種の実施態様において、一価のラジカルが、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和の炭素環式環で任意に置換されているとき、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和の炭素環式環上の置換基は、仮にそれらが置換されているならば、追加の置換基でさらに任意に置換されている置換基で置換されてはいない。

【0018】

ここで使用される場合、「アミノ酸側鎖」は、例えば、天然の、非天然の、標準の、非標準の、タンパク質を構成する、又はタンパク質を構成しないα−アミノ酸を包含するα−アミノ酸の、α−炭素に結合している一価の非水素置換基を指す。アミノ酸側鎖の例は、これらに限定されないが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、及びシトルリン、並びにそれらの誘導体の、α−炭素置換基を包含する。

【0019】

ここで使用される場合、「求核剤」は、求電子中心と反応し、それによって共有結合を形成する孤立電子対を含む物質を指す。典型的な求核剤は、そのような共有結合を形成する、反応性の高い酸素、硫黄、及び／又は窒素原子を含む。

【0020】

ここで使用される場合、「ルイス酸」は、孤立電子対を受け入れる分子又はイオンを指す。ここに記載された方法で使用されるルイス酸は、プロトン以外のルイス酸である。ルイス酸は、これらに限定されないが、非金属酸、金属酸、硬ルイス酸、及び軟ルイス酸を包含する。ルイス酸は、これらに限定されないが、アルミニウム、ホウ素、鉄、錫、チタン、マグネシウム、銅、アンチモン、燐、銀、イッテルビウム、スカンジウム、ニッケル、及び亜鉛のルイス酸を包含する。実例となるルイス酸は、これらに限定されないが、AlBr₃、AlCl₃、BCl₃、三塩化ホウ素硫化メチル、BF₃、三フッ化ホウ素メチルエーテル、三フッ化ホウ素硫化メチル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキシルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸塩、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、塩化錫(IV)、塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)₂、CuCl₂、CuBr₂、塩化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム（R_nAlX_3-n、式中、Rはヒドロカルビル；Xは、F、Cl、Br又はIから選択されるハロゲン化物；及びnは0乃至3の整数である）、Zn(OTf)₂、Yb(OTf)₃、Sc(OTf)₃、MgBr₂、NiCl₂、Sn(OTf)₂、Ni(OTf)₂、及びMg(OTf)₂を包含する。

【0021】

ここで使用される場合、「塩基」は、孤立電子対を提供する分子又はイオンを指す。ここに記載した方法に適する塩基は、非求核性である、即ち、当該塩基は、プロトン以外の求電子剤に電子対を提供せず、プロトン以外の求電子剤と結合を形成しない。

【0022】

ここで使用される場合、「立体異性的に純粋」は、化合物を表し、ここで、当該化合物の供試試料のために、示された立体異性体は、その化合物の他の立体異性体よりも、より大きな程度で存在する。いくつかの実施態様において、ここに記載された立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の一つの立体異性体の重量で、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、又は９７％以上含む。立体異性体純度は、化合物の鏡像体過剰率、即ち、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体を超えて存在する程度によって定量され得る。立体異性的に純粋な化合物は、０％超の鏡像体過剰率（ee）を有する、即ち、ラセミ体ではない。用語「立体異性的に純粋」は、二つ以上の立体中心を有する化合物を表すためにも使用され得、ここで、シングル・ジアステレオマーは、他の立体異性体よりもより大きな程度で存在する。この程度は、化合物のジアステレオマー過剰率の観点から定量され得る。用語「ジアステレオマー過剰率」は、組成物中における、所望のシングル・ジアステレオマーのモル分率を残りのジアステレオマーのモル分率と比べたときの差を指す。ジアステレオマー過剰率は、次のように計算される：（シングル・ジアステレオマーの量）−（他のジアステレオマーの量）／１。例えば、１を９０％、２、３、４又はそれらの混合物を１０％含有する組成物は、８０％のジアステレオマー過剰率を有する［（９０−１０）／１］。９５％の１及び５％の２、３、４又はそれらの混合物を含有する組成物は、９０％のジアステレオマー過剰率を有する［（９５−５）／１］。９９％の１及び１％の２、３、４又はそれらの混合物を含有する組成物は、９８％のジアステレオマー過剰率を有する［（９９−１）／１］。ジアステレオマー過剰率は、１、２、３、又は４のいずれか一つのために、同様に計算され得る。過剰率を決定する方法は、これらに限定されないが、ＮＭＲ、キラルＨＰＬＣ、及び旋光度を包含する。

【0023】

ここで使用される場合、「希釈剤」は、その中に、反応成分、例えば、反応物質、基質、及び／又は試薬が所望の化学反応を促進するために溶解され及び／又は懸濁されている、非水性の液体有機化合物／溶剤又は有機化合物／溶剤の混合物を指す。希釈剤は、これらに限定されないが、低沸点希釈剤、高沸点希釈剤、極性非プロトン性希釈剤、及び非極性希釈剤を包含する。

【0024】

ここで使用される場合、「求核剤の付加部分」は、参照された求核剤の、前記求核剤の前記求電子剤との反応の結果として求電子剤に付加される構造部分を指す。

【0025】

ここで使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化されたカルボン酸、又はハロゲン化アシルとアミンとの反応の間にアミドの形成を生じさせるのに適する反応条件を指す。適切な条件は、これらに限定されないが、カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を包含するがこれらに限定されないアミンとの間の反応を生じさせるために、試薬を使用する条件を包含する。

【0026】

ここで使用される場合、「活性化されたカルボキシル」は、次の構造を有する部分を指す：

【化5】

式中、Ａは、それが結合しているカルボニルを求電子的にする、例えばアルコール、アミン、又はチオールに対してよく反応するようにする部分である。活性化されたカルボキシル部分は、これらに限定されないが、酸ハロゲン化物、エステル、及び無水物を包含する。

【0027】

ここで使用される場合、「アミン保護基」は、窒素原子に結合されており、且つ当該窒素原子の求核的性質を弱めている部分を指す。アミン保護基の例は、これらに限定されないが、Peter G. M. Wuts及びTheodora W. Greene、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成におけるグリーネの保護基）”、第４版、２００６年（これは、その全体が、参照により、ここに組み入れられる）に開示されているものを包含する。実例となる基は、これらに限定されないが、ＢＯＣ、Ｔｒｏｃ、Ｃｂｚ、及びＦＭＯＣを包含する。

【0028】

ある種の基、部分、置換基、及び原子は、当該原子によって当該基、部分、置換基、原子が結合されているその原子を示すために、結合を切断している波状の線で描写されている。例えば、

【化6】

として描写されているプロピル基で置換されているフェニル基は、次の構造：

【化7】

を有する。

【0029】

２．方法
ここで提供されるのは、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、求核剤を式(I)の化合物：

【化8】

と接触させることを含む、求核剤をアシル化する方法であり、
式中、
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。

【0030】

いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)又は(Ib)の化合物である：

【化9】

式中、R¹及びR²は上で定義されたとおりである。

【0031】

いくつかの実施態様において、式(Ia)の立体異性的に純粋である化合物又は式(Ib)の立体異性的に純粋である化合物は、キラル・クロマトグラフィーによって単離される。キラル・クロマトグラフィーは、当業者によって適切であると考えられるキラル・カラム及び分離条件を使用して実施され得る。

【0032】

ここで提供されるのは、また、式(II)の化合物：

【化10】

の調製方法であって、式(II)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(I)の化合物：

【化11】

を求核剤と接触させることを含む方法である、
式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である。

【0033】

ここで提供されるのは、また、式(IIa)の化合物：

【化12】

の調製方法であって、式(IIa)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(Ia)の化合物：

【化13】

を求核剤と接触させることを含む方法である、
式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である。
いくつかの実施態様において、立体異性的に純粋な式(IIa)の化合物は、クロマトグラフィーによって単離される。クロマトグラフィーの条件及び方法は、当業者によって適切であると看做された条件及び方法のいずれかである。

【0034】

ここで提供されるのは、また、式(IIa)の化合物：

【化14】

の調製方法であって、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(Ia)の化合物：

【化15】

を求核剤と接触させることを含む方法である
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0035】

ここで提供されるのは、また、式(IIb)の化合物：

【化16】

の調製方法であって、式(IIb)の化合物（ここで、式II(b)の化合物は立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(Ib)の化合物：

【化17】

を求核剤と接触させることを含む方法である
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0036】

いくつかの実施態様において、前記方法は、希釈剤中で実施され、ここで、前記希釈剤は、一つ以上の極性非プロトン性溶剤であるか、又は一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む。

【0037】

いくつかの実施態様において、前記方法は、０乃至１００℃、１０乃至８０℃、１５乃至７０℃、１５乃至６０℃、２０乃至６０℃、又は４０乃至６０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、前記方法は、４５乃至５５℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、少なくとも、２、４、６、８、１０、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、又は１２０時間混合される。いくつかの実施態様において、反応は２乃至５０時間実施され、ここで、反応は、初めは室温で且つその後は４０乃至６０℃で実施される。ある種の実施態様において、前記方法は、少なくとも２４時間、１５乃至６０℃の温度で実施される。ある種の実施態様において、前記方法は、少なくとも２４時間、２０乃至６０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、前記方法は、４０乃至６０℃で４乃至８時間、ＤＭＦを含む希釈剤中で実施される。いくつかの実施態様において、前記方法は、５０℃で６時間、ＤＭＦを含む希釈剤中で実施される。

【0038】

いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、無水条件下で、ここに記載されたような求核剤と接触させられる。ある種の実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、無水希釈剤中で、ここに記載されたような求核剤と接触させられる。ある種の実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、活性化された分子篩の存在下において、希釈剤中で、求核剤と接触させられる。

【0039】

（ａ）式(I)の化合物
ここで提供されるのは、式(I)の化合物：

【化18】

であり、
式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。

【0040】

いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)又は(Ib)の化合物である：

【化19】

。

【0041】

（ｉ）R¹部分
いくつかの実施態様において、R¹は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである。いくつかの実施態様において、R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールである。いくつかの実施態様において、R¹はC_1-12アルキルである。いくつかの実施態様において、R¹はC_1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R¹はC_1-3アルキルである。ある種の実施態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールは、置換されていない。いくつかの実施態様において、R¹はメチルである。

【0042】

いくつかの実施態様において、R¹はアミノ酸側鎖である。いくつかの実施態様において、R¹は：

【化20】

である。

【0043】

いくつかの実施態様において、R¹は：

【化21】

である。

【0044】

いくつかの実施態様において、R¹は：

【化22】

である。

【0045】

いくつかの実施態様において、R¹は、ヘテロ原子を含まないアミノ酸側鎖である。

【0046】

（ｉｉ）R²部分
いくつかの実施態様において、R²は、水素原子、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである。いくつかの実施態様において、R²は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールである。いくつかの実施態様において、R²は水素原子ではない。いくつかの実施態様において、R²はC_1-12アルキルである。いくつかの実施態様において、R²はC_1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R²はC_1-3アルキルである。ある種の実施態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールは、置換されていない。

【0047】

（ｉｖ）量
いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、０．０５乃至１．００Ｍの反応濃度で存在する。いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０Ｍで存在する。いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、０．３乃至０．５Ｍの濃度で存在する。

【0048】

いくつかの実施態様において、求核剤に対して化学量論量の式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物が使用される。いくつかの実施態様において、求核剤と比較して過剰量の、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物が使用される。いくつかの実施態様において、求核剤と比較して、１．０乃至２０ｅｑ、２．０乃至１５ｅｑ、５乃至１５ｅｑ、又は８乃至１２ｅｑのルイス酸が使用される。

【0049】

（ｖ）実例となる実施態様
いくつかの実施態様において：
R¹はアミノ酸側鎖であり；及び
R²は、水素原子、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである。

【0050】

いくつかの実施態様において：
R¹は、置換されていないC_1-6アルキル、又はベンジルであり；及び
R²は、水素原子又は置換されていないC_1-6アルキルである。

【0051】

いくつかの実施態様において：
R¹は、置換されていないC_1-6アルキル又はベンジルであり；及び
R²は、置換されていないC_1-6アルキルである。

【0052】

いくつかの実施態様において：
R¹は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり；
ここで、R¹及びR²の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、及びアリールは、置換されていない。

【0053】

いくつかの実施態様において：
R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり、及び
R²は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり；
ここで、R¹及びR²の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、置換されていない。

【0054】

いくつかの実施態様において、R¹及びR²は、それぞれ独立にC_1-6アルキルである。

【0055】

いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物である：

【化23】

。

【0056】

いくつかの実施態様において、当該化合物は、式(Ia)を有し、式中：
R¹は、置換されていないC_1-6アルキル、又はベンジルであり；及び
R²は、置換されていないC_1-6アルキルである。

【0057】

いくつかの実施態様において、当該化合物は：

【化24】

である。

【0058】

（ｖｉ）式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物は、それらに対応するアミノ酸から、一工程で直接に入手可能である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、対応するアミノ酸、即ち、式(III)の化合物：

【化25】

又はその塩から調製される。例えば、式(I)の化合物は、例えば米国特許第４，４１１，９２５号（これは、その全体が、参照によりここに組み入れられる）にしたがって、式(III)の化合物を１，１′−チオカルボニルジイミダゾール又はＯ，Ｓ−ジメチルエステルと接触させることによって、調製され得る。式(Ia)及び(Ib)の化合物は、それらに対応するキラルＬ−又はＤ−アミノ酸から、直接的に得られ得る。

【0059】

いくつかの実施例において、式(Ia)及び(Ib)の立体異性的に純粋な化合物は、当業者に知られているクロマトグラフィー技術を使用して単離され得る。いくつかの実施態様において、式(Ia)の立体異性的に純粋な化合物又は式(Ib)の立体異性的に純粋な化合物は、異性体の混合物をキラル・カラムに供することによって得られる。キラル・カラム及び分離条件は、当業者によって適切であると看做されたもののいずれかであり得る。いくつかの実施例において、キラル・カラムは、フェノメネクス・ルック・５μｍ・アミロース−１・カラム（Phenomenex Luc 5μm Amylose-1 column）である。いくつかの実施例において、キラル・カラムは、キラル・テクノロジーズ・キラルパック（Chiral Technologies CHIRALPAK）（登録商標）５μエイ・ディー−エイチ・カラム（5μ AD-H column）である。

【0060】

例えば、式(Ia)の化合物：

【化26】

は、式(Ia)の化合物を形成するために、一つ以上の塩基の存在下で、式(IIIa)の化合物：

【化27】

を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む方法で調製され得る、式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。

【0061】

さらに、式(Ib)の化合物：

【化28】

は、式(Ib)の化合物を形成するために、一つ以上の塩基の存在下で、式(IIIb)の化合物：

【化29】

を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む方法で調製され得る、式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。

【0062】

いくつかの実施態様において、R¹及びR²は、共にアルキルである。いくつかの実施態様において、R¹及びR²は、共に置換されていないC_1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R¹及びR²は、共にメチルである。

【0063】

いくつかの実施態様において、式(Ia)の立体異性的に純粋な化合物又は式(Ib)の立体異性的に純粋な化合物は、式(I)の化合物をキラル・カラムに供することによって得られる。キラル・カラム及び分離条件は、当業者によって適切であると看做されたもののいずれかであり得る。

【0064】

ある種の実施態様において、反応は、２乃至７２時間混合される。ある種の実施態様において、反応は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、２４、又は３６時間混合される。いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、−１００乃至６０℃；−８０乃至３０℃；−５０乃至２０℃、−２０乃至１０℃、又は０℃において、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール及びさらなる塩基の一つと接触させられる。いくつかの実施態様において、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールは、式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物及び塩基の混合物に、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０時間にわたって、小分けして添加される。ある種の実施態様において、添加は、約０℃において行われる。ある種の実施態様において、反応は、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールの添加後、追加の２、４、６、８、１０、１２、又は２４時間混合される。特定の実施態様において、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールは、０℃において４時間にわたって添加され、且つその後、室温まで温められる。

【0065】

ある種の実施態様において、（式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物に関して）化学量論量又は過剰量の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールが使用される。いくつかの実施態様において、１．０乃至４．０ｅｑ．、１．０５乃至３．０ｅｑ．、又は１．１乃至２．０ｅｑ．の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールが使用される。いくつかの実施態様において、少なくとも１．１ｅｑ．の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールが使用される。

【0066】

適切な塩基は、これらに限定されないが、三級アミン及びピリジン塩基を包含する。ある種の実施態様において、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、又はトリエチルアミンである。ある種の実施態様において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。

【0067】

いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)、又は(IIIb)の化合物と比較して、過剰量の塩基が使用される。いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)、又は(IIIb)の化合物と比較して、１．０１乃至２０ｅｑ．、１．１乃至１０ｅｑ．、１．１乃至５ｅｑ．、１．５乃至３ｅｑ．、１．５乃至２．５ｅｑ．、又は２．０ｅｑ．の塩基が使用される。

【0068】

いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)、又は(IIIb)の化合物は、希釈剤中で、一つ以上の塩基の存在下で、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させられ、ここで、希釈剤は、一つ以上の極性非プロトン性溶剤であるか又は一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む。いくつかの実施態様において、希釈剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、又はアセトンである。いくつかの実施態様において、希釈剤はジクロロメタンである。いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、希釈剤中に、０．００１Ｍ乃至０．５Ｍの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、希釈剤中に、０．０１乃至０．１０Ｍの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、式(III)、(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、希釈剤中に、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．３、０．４、０．５Ｍの濃度で存在する。

【0069】

いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を調製する方法は、さらに、シリカゲルを通して反応混合物をろ過し、且つ式(Ia)又は(Ib)の化合物を溶出させることにより、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を単離することを含む。ある種の実施態様において、溶出は、ジクロロメタンで行われる。ある種の実施態様において、溶出は、酢酸エチルとヘキサンとの混合物で行われる。特定の実施態様において、溶出は、ヘキサン中０乃至５０％の酢酸エチルでの勾配溶出を使用して行われる。

【0070】

いくつかの実施態様において、式(Ia)又は(Ib)の化合物は、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０％の収率、又は少なくとも９０％の収率で得られる。

【0071】

ある種の実施態様において、式(Ia)の化合物：

【化30】

は、式(Ia)の化合物を形成するために、三級アミン塩基の存在下で、式(IIIa)の化合物：

【化31】

（式中、R¹及びR²はメチルである）
を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む方法で調製される。

【0072】

（ｂ）求核剤
適切な求核剤は、これらに限定されないが、アルコール、アミン、及びチオールを包含する。いくつかの実施態様において、求核剤は、式R-SH又はR-OH（式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）の化合物である。いくつかの実施態様において、求核剤は、式R^XR^Y-NH（式中、R^Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、且つR^Yは、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキニルである）の化合物である。ある種の実施態様において、R^Yは水素原子である。

【0073】

ある種の実施態様において、求核剤は、一級又は二級アルコールである。いくつかの実施態様において、求核剤は、Ｃ−３水酸基を有するマイタンシノイドである。いくつかの実施態様において、求核剤は、式(IV)を有する化合物：

【化32】

又はその立体異性体、塩、もしくは溶媒和物である。

【0074】

いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、希釈剤中で、求核剤、ルイス酸、及び塩基と接触させられ、ここで、前記希釈剤中の求核剤の濃度は、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１５、０．２０Ｍである。

【0075】

（ｃ）ルイス酸
ここで提供される方法は、プロトンを発生するもの以外の、一つ以上のルイス酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、ルイス酸は、Zn(OTf)₂、AgOTf、Sc(OTf)₃、 Cu(OTf)₂、Fe(OTf)₂、Ni(OTf)₂、Sn(OTf)₂、Ni(acac)₂、Cu(acac)₂、Zn(acac)₂、TiCl₄、及びZnCl₂、又はMg(OTf)₂である。ある種の実施態様において、ルイス酸は亜鉛のルイス酸である。いくつかの実施態様において、ルイス酸はZn(OTf)₂である。

【0076】

いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、希釈剤中で、求核剤、ルイス酸、及び塩基と接触させられ、ここで、前記希釈剤中のルイス酸の濃度は、０．０５乃至１Ｍである。いくつかの実施態様において、前記希釈剤中のルイス酸の濃度は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、又は１Ｍである。

【0077】

いくつかの実施態様において、求核剤と比較して過剰量のルイス酸が使用される。いくつかの実施態様において、求核剤と比較して、１．０１乃至２０ｅｑ．、１．１乃至１０ｅｑ．、１．１乃至５．０ｅｑ．、又は２．０乃至４．０ｅｑ．、又は２．０乃至３．０ｅｑ．のルイス酸が使用される。

【0078】

（ｄ）塩基
ここで提供される方法は、一つ以上の非求核性塩基の存在下で行われる。実例としての塩基は、これらに限定されないが、立体障害されたアミン、例えば、二級及び三級のアミン及びピリジンを包含する。いくつかの実施態様において、塩基は三級アミンである。いくつかの実施態様において、塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、又は２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンである。ある種の実施態様において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。

【0079】

いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、希釈剤中で、求核剤、ルイス酸、及び塩基と接触させられ、ここで、前記希釈剤中の塩基の濃度は、０．１、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、又は０．５Ｍである。

【0080】

いくつかの実施態様において、求核剤と比較して過剰量の塩基が使用される。いくつかの実施態様において、求核剤と比較して、１．０１乃至２０ｅｑ．、１．５乃至１５ｅｑ．、２乃至１０．０ｅｑ．、３．０乃至８．０ｅｑ．、又は４．０乃至６．０ｅｑ．の塩基が使用される。

【0081】

（ｅ）希釈剤
いくつかの実施態様において、一つ以上の極性非プロトン性溶剤であるか又は一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で、ここに記載された求核剤アシル化方法が行われる。適切な希釈剤は、これらに限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドを包含する。いくつかの実施態様において、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。いくつかの実施態様において、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは２−メチルテトラヒドロフランであるか、又はそれを含む。いくつかの実施態様において、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２−メチルテトラヒドロフランを含む。ある種の実施態様において、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２−メチルテトラヒドロフランを含み、ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容量の、２−メチルテトラヒドロフランの容量に対する比は、１：１乃至約１：１０である。ある種の実施態様において、その比は１：２である。いくつかの実施態様において、希釈剤はＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）からなる。

【0082】

（ｆ）実例となる実施態様
いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化33】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化34】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0083】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化35】

は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化36】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0084】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化37】

は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(I)の化合物：

【化38】

を求核剤と接触させ、式(II)の化合物：

【化39】

を形成し、及びその後、式(IIa)の化合物を単離する（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）ことを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0085】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化40】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化41】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0086】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化42】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化43】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立にC_1-6アルキルであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0087】

いくつかの実施態様において、式(IIaa)の化合物：

【化44】

は、式(IIaa)の化合物（ここで、式(IIaa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化45】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中、Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0088】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化46】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化47】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、アミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0089】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化48】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化49】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、

【化50】

であり、
R²は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0090】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化51】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化52】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、

【化53】

であり、
R²は、未置換のC_1-6アルキルであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。

【0091】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化54】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化55】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0092】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化56】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化57】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0093】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化58】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化59】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹はアミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0094】

いくつかの実施態様において、式(IIaaa)の化合物：

【化60】

は、式(IIaaa)の化合物（ここで、式(IIaaa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化61】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、又はアリールであり、
R^Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり、及び
求核剤は、式R^A-OHを有する化合物である）。

【0095】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化62】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化63】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0096】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化64】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化65】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹はアミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0097】

いくつかの実施態様において、式(IIaaa)の化合物：

【化66】

は、式(IIaaa)の化合物（ここで、式(IIaaa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化67】

を求核剤と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、又はアリールであり、
R^Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり、及び
求核剤は、式R^A-OHを有する化合物である）。

【0098】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化68】

は、式(IIa)の化合物（ここで、式(IIa)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化69】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹はアミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分であり、ここで、アルコールは、Ｃ−３水酸基を有するマイタンシノイドである）。

【0099】

いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物：

【化70】

は、式(IIa)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(I)の化合物：

【化71】

をアルコールと接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹はアミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である）。

【0100】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化72】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化73】

を式(IV)の化合物：

【化74】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである）。

【0101】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化75】

は、式(V)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(I)の化合物：

【化76】

を式(IV)の化合物：

【化77】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである）。

【0102】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化78】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化79】

を式(IV)の化合物：

【化80】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである）。

【0103】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化81】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化82】

を式(IV)の化合物：

【化83】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、C_1-6アルキルである）。

【0104】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化84】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化85】

を式(IV)の化合物：

【化86】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に、未置換のC_1-6アルキル又はベンジルである）。

【0105】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化87】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化88】

を式(IV)の化合物：

【化89】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹はアミノ酸側鎖であり、
R²は、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである）。

【0106】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化90】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化91】

を式(IV)の化合物：

【化92】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、

【化93】

であり、
R²は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はC_6-10アリールである）。

【0107】

いくつかの実施態様において、式(V)の化合物：

【化94】

は、式(V)の化合物（ここで、式(V)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Ia)の化合物：

【化95】

を式(IV)の化合物：

【化96】

と接触させることを含む方法で調製される
（式中：
R¹は、

【化97】

であり、
R²は、置換されていないC_1-6アルキルである）。

【0108】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化98】

は、式(Va)の化合物（ここで、式(Va)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化99】

を式(IV)の化合物：

【化100】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0109】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化101】

は、式(Va)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式２の化合物：

【化102】

を式(IV)の化合物：

【化103】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0110】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化104】

は、式(Va)の化合物（ここで、式(Va)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化105】

を式(IV)の化合物：

【化106】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0111】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化107】

は、式(Va)の化合物を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(２)の化合物：

【化108】

を式(IV)の化合物：

【化109】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0112】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化110】

は、式(Va)の化合物（ここで、式(Va)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、
(i) 一つ以上のルイス酸（ここで、一つ以上のルイス酸は、Zn(OTf)₂、Ag(OTf)₂、Sc(OTf)₂、Cu(OTf)₂、Fe(OTf)₂、Ni(OTf)₂、Mg(OTf)₂、Ni(acac)₂、Cu(acac)₂、Zn(acac)₂、TiCl₄、及びZnCl₂、並びにBF₃*Et₂Oからなる群から選択される）、
(ii) 一つ以上の塩基（ここで、一つ以上の塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、及び２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンからなる群から選択される）、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤（ここで、一つ以上の極性非プロトン性溶剤は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドからなる群から選択される）
の存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化111】

を式(IV)の化合物：

【化112】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0113】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化113】

は、式(Va)の化合物（ここで、式(Va)の化合物は、立体異性的に純粋である）を形成するために、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（zinc triflate）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルホルムアミド、及び２−メチル−テトラヒドロフランの存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化114】

を式(IV)の化合物：

【化115】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0114】

いくつかの実施態様において、式(Va)の化合物：

【化116】

は、式(Va)の化合物を形成するために、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルホルムアミド、及び２−メチル−テトラヒドロフランの存在下において、式２の化合物：

【化117】

を式(IV)の化合物：

【化118】

と接触させることを含む方法で調製される。

【0115】

ここに記載されたアシル化反応のいくつかの実施態様において、求核剤はマイタンシノールであり、ここで、反応しなかったマイタンシノールは回収される。いくつかの実施態様において、前記の反応しなかったマイタンシノールは、回収され、且つここに記載されたアシル化条件に再び供される。

【0116】

ここに提供されているのは、また、式(VI)の化合物：

【化119】

を調製する方法であって、アミド合成条件下において、式(Va)の化合物：

【化120】

を式(VII)の化合物：

【化121】

と接触させることを含む方法である、
式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、
R³はメチルであり、
Lは、エチレン、n-プロピレン、

【化122】

であり、
Yは、カルボキシル又は活性化されたカルボキシルであり、並びに
ここで、式(V)の化合物は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下に、式(Iaa)の化合物：

【化123】

を式(IV)の化合物：

【化124】

と接触させることを含む方法によって調製される。

【0117】

いくつかの実施態様において、式(VI)の化合物は、

【化125】

である。

【0118】

ここで提供されるのは、また、式(VIII)の化合物：

【化126】

（式中、R^aは水素原子又はメチルであり、及びnは２又は３である）
の下記工程を含む調製方法である：
(i) アミド合成条件下において、式(Va)の化合物：

【化127】

を式(IX)の化合物：

【化128】

（式中、PGはアミンの保護基であり、Yはカルボキシル又は活性化されたカルボキシルであり、並びにR^A及びnは、上で定義したとおりである）
と接触させ、式(X)の化合物：

【化129】

（式中、PG、R^A、及びnは、上で定義したとおりである）
を形成する、及び
(ii) 式(X)の化合物のアミン保護基を取り除いて、式(VIII)の化合物を提供する、
ここで、式(Va)の化合物は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下に、式(Iaa)の化合物：

【化130】

を式(IV)の化合物：

【化131】

と接触させることを含む方法によって得られ、又は当該方法において調製される。

【0119】

いくつかの実施態様において、式(VIII)の化合物は

【化132】

である。

【0120】

ここで提供されるのは、また、式(XI)の化合物：

【化133】

（式中、Z′は、

【化134】

である）
の調製方法であって：
(i) アミド合成条件下で、式(Va)の化合物：

【化135】

を、式(XII)の化合物：

【化136】

（式中、Ｚ′は上で定義したとおりであり、ＰＧはＺ′の窒素に蓋をかぶせているアミン保護基であり、及びＹはカルボキシル又は活性化されたカルボキシルである）と接触させて、式(XIII)の化合物：

【化137】

（式中、ＰＧ及びＺ′は上で定義したとおりである）
を形成する工程、及び
(ii) 式(XIII)の化合物のアミン保護基を取り除き、式(XI)の化合物を形成する工程を含み、
ここで、式(Va)の化合物が、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Iaa)の化合物：

【化138】

を、式(IV)の化合物：

【化139】

と接触させることを含む方法で調製される、前記方法である。

【0121】

いくつかの実施態様において、式(XI)の化合物は、

【化140】

である。

【実施例】

【0122】

３．実施例
本発明のある種の実施態様が、以下の非限定的実施例によって説明される。

【0123】

プロトンＮＭＲスペクトルは、バリアン・イノバ（Varian Inova）３００ＭＨｚ又はブルカー（Bruker）５００ＭＨｚの機器で得られ、一方、マス・スペクトルは、エレクトロスプレー・イオン化源と、四重極型又はイオン・トラップ解析装置を有するアジレント（Agilent）１１００又は１２００シリーズの液体クロマトグラフィー・質量選択検出器（LC/MSD）で収集された。溶剤は、活性化された分子篩で乾燥された。ルイス酸は、減圧デシケーター内で、五酸化リンで乾燥された。

【0124】

（実施例１）

【化141】

３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン（化合物２）：
マグネチック・スターラー、凝縮器、熱電温度計及び窒素注入口を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（化合物１、１．０ｇ；９．７０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６００ｍＬ）を入れ、その後ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ；２１．４ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ）を入れた。この溶液は、氷浴で０℃まで急冷された。反応混合物に、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＤＩ、１．８２ｇ；１０．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）が、４時間にわたって小分けして添加された。氷浴内で、反応系が撹拌され、且つ一晩かけて、室温までゆっくりと温められた。反応系は、ＤＣＭと共に、シリカゲルの栓を通って濾過され、その後、酢酸エチル／ヘキサンで溶出された。濾液は、乾燥するまで濃縮されて、標題の化合物を、オレンジの油として提供した（１．２９ｇ、収率９１％）。MS (ESI, pos.): C₅H₇NO₂Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H), 168.2 (M+Na).

【化142】

【0125】

３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン（化合物２、別の調製方法）：
マグネチック・スターラー、追加／滴下漏斗、熱電温度計及び窒素注入口を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（化合物１、２．０ｇ；１９．４０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４００ｍＬ）を入れ、その後ＤＩＥＡ（７．４ｍＬ；４２．８ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ）を入れた。この溶液は、室温で５乃至１０分間撹拌され、その後、氷浴で０℃まで急冷された。氷のように冷たい溶液に、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＤＩ、３．４５ｇ；１９．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液が、追加漏斗を通じて、５時間にわたって、０℃で滴加された。反応混合物は、ＴＤＩの追加の間、その色は薄茶色であり、且つ、これを一晩かけて、室温までゆっくりと温めた。反応系は、シリカゲルの栓を通して濾過され、且つＤＣＭで洗浄された。一緒にされた濾液は、蒸発させられて黄色の油となり、これは、その後、順相カラム・クロマトグラフィーで、ヘキサン中ＥｔＯＡｃのグラディエント（０％v/v乃至７０％v/v）での溶出で精製された。その後、所望の生成物を含有する画分がプールされ、且つ乾燥するまで濃縮されて、標題の化合物を、オレンジの油として提供した（２．３ｇ、収率８２％）。

【0126】

（実施例２）

【化143】

（Ｓ）３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン（３）及び
（Ｒ）３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン（４）

【0127】

方法１： 実施例１で得られた生成物２は、４．６×１００ｍｍのフェノメネクス・ルックス・５μｍ・アミロース−１（Phenomenex Lux 5μm Amylose-1）（トレンス、カリフォルニア州）カラムに注入され、且つ、２３０ｎｍでの紫外検出を伴って、０．１％v/vＴＦＡを含むヘキサン：エタノールの８０：２０混合物の移動相で、１ｍｌ／分で１０分間にわたって溶出された。保持時間は、４．１分及び５．４分であった。

【0128】

方法２： 実施例１で得られた生成物２は、３０×２５０ｍｍのキラル・テクノロジーズ・キラルパック（Chiral Technologies CHIRALPAK）（登録商標）５μｍ・エイ・ディー−エイチ（5μm AD-H）（ウェストチェスター、ペンシルベニア州）に注入され、且つ、２３０ｎｍでの紫外検出を伴って、０．１％ｖ／ｖＴＦＡを含むヘキサン：エタノールの８０：２０混合物の移動相で、４０．０ｍＬ／分で１５分間にわたって溶出された。保持時間は、１０．０分［α］^２０_{５８９ｎｍ}＝−０．１（ｃ＝０．６５、ＣＤＣｌ_３）及び１３．２分［α］^２０_{５８９ｎｍ}＝＋０．１（ｃ＝０．４、ＣＤＣｌ_３）であった。
（−）３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン：
MS (ESI, pos.): C₅H₇NO₂Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H).

【化144】

（＋）３，４−ジメチル−２−チオキソ−オキサゾリジン−５−オン：
MS (ESI, pos.): C₅H₇NO₂Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H).

【化145】

【0129】

（実施例３）

【化146】

マイタンシン−３−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（化合物６）：
マグネチック・スターラーの入った乾燥したバイアルに、マイタンシノール（化合物５、４５ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）が量り取られ、化合物２（１０２ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液で処理され、その後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０８０ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（８６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、及び最後に乾燥ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）で処理された。バイアルが、ポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）で補強された蓋で密閉され、且つ、反応は、周囲温度で２０時間、撹拌された。バイアルは、グローブボックスから出され、且つ、さらに２４時間、撹拌しつつ、５０℃の砂浴中で加熱された。反応は周囲温度まで冷却され、塩水で処理され、且つ１時間撹拌された。粗混合物が、酢酸エチルで３回抽出され、一緒にされた有機層は、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥され、且つひだ付きろ紙で濾過された。濃縮された濾液は、２０×２０ｃｍ、１０００ｕｍシリカゲル分取プレートで精製され（９：１ ジクロロメタン／メタノールで溶出）、及び、主生成物のバンドが粉にされ、濾過され、並びに濾液は真空中で蒸発させられ且つ乾燥されて、標題の化合物を金色の固体として与えた（１１ｍｇ、２１％）。マイタンシノールは、この反応から回収可能である。MS (ESI, pos.): C₃₂H₄₄N₃O₉Clに対する理論値, 649.28; 実測値 650.4 (M+H), 672.3 (M+Na).

【化147】

所望のマイタンシン−３−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンのジアステレオマー過剰率は、^１Ｈ ＮＭＲに基づいて（５．４４ｐｐｍ（望まれていない）対５．５１ｐｐｍ（望まれた）の^１Ｈ−ＮＭＲピークの積分の比較及び検出限界５％に基づいて）９５％以上であると決定された。

【0130】

マイタンシン−３−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（化合物６、別の調製方法１）：
すべての計量及び溶解は、グローブボックス内で行なわれ、グローブボックスには、複数回、不活性ガスが充填された。マグネチック・スターラーの入った乾燥したバイアルに、マイタンシノール（化合物５、２８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が量り取られ、化合物２（１０２ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、１４ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（０．３乃至０．５ｍＬ）溶液で処理され、その後、無水ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０５２ｍＬ、３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）で処理され、及び最後に追加量の乾燥ＤＭＦ（０．３乃至０．５ｍＬ）ですすがれた。バイアルは、ＰＴＦＥで補強された蓋で密閉され、グローブボックスから出され、且つ、反応は、予め加熱された油浴中で、５０℃で４時間撹拌された。［注：反応は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中、２％ｖ／ｖＮＨ_４ＯＨ＋５％ｖ／ｖＭｅＯＨ）及びＬＣ−ＭＳの両者で監視された。］反応混合物の分割量（アリコート）のＬＣ−ＭＳ解析は、約５０％の化合物３及びいくらかの不純物を伴って、生成物混合物への４３％の転換を示した。反応は、周囲温度まで冷却され、塩水で処理され、且つ１時間撹拌された。粗混合物が、酢酸エチルで３回抽出され、一緒にされた有機層は、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥され且つひだ付きろ紙で濾過された。濃縮された濾液は、２０×２０ｃｍ、１０００ｕｍシリカゲル分取プレートで精製され（ＥｔＯＡｃ中、２％ＮＨ_４ＯＨ＋６％ＭｅＯＨで溶出）、及び、所望の生成物のバンド（ゆっくりと動いているバンド）が粉にされ、濾過され、並びに濾液は真空中で蒸発させられ且つ乾燥されて、標題の化合物を金色の固体として提供した（１２ｍｇ、２１％）。マイタンシノール及び約２０％の他のエピマーも、この反応系から回収された。MS (ESI, pos.): C₃₂H₄₄N₃O₉Clに対する理論値, 649.28; 実測値 650.4 (M+H), 672.3 (M+Na).

【化148】

所望のマイタンシン−３−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンのジアステレオマー過剰率は、^１Ｈ ＮＭＲに基づいて（５．４４ｐｐｍ（望まれていない）対５．５１ｐｐｍ（望まれた）の^１Ｈ−ＮＭＲピークの積分の比較及び検出限界５％に基づいて）９５％以上であると決定された。他のエピマーの解析データ：MS (ESI, pos.): C₃₂H₄₄N₃O₉Clに対する理論値, 649.28; 実測値 650.3 (M+H), 672.3 (M+Na).

【化149】

【0131】

（実施例４）

【化150】

マイタンシン−３−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（化合物６）：
マイタンシノール（化合物５）は、実施例３と同様のやり方で、化合物４と反応させられ、化合物６を得る。

【0132】

上記した実施態様及び実施例は、単に実例であり且つ非限定的であることが意図されている。当業者は、単なるルーティンの実験を使用して、特定の化合物、材料及びやり方の多くの等価物を認識し又は解明することができるであろう。そのような等価物の全ては、範囲内であるとみなされ、且つ添付された請求項に包含される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物：
（化１）

又はその塩
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである）。
（構成２）
式(I)の化合物が式(Ia)又は(Ib)の化合物である、構成１の化合物：
（化２）

（ここで、式(Ia)又は(Ib)の化合物は立体異性的に純粋である）。
（構成３）
式(I)の化合物が式(Ia)の化合物である、構成１の化合物：
（化３）

（ここで、式(Ia)の化合物は立体異性的に純粋である）。
（構成４）
R¹及びR²が、それぞれ独立に、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、C_7-20アルカリール、C_7-20アラルキル、又はC_6-20アリールである、構成１乃至３のいずれか一項の化合物。
（構成５）
R¹及びR²が、それぞれ独立に、置換されていないC_1-20アルキルである、構成１乃至４のいずれか一項の化合物。
（構成６）
R¹及びR²がそれぞれメチルである、構成１乃至５のいずれか一項の化合物。
（構成７）
式(Iaa)の化合物：
（化４）

（ここで、当該化合物は立体異性的に純粋である）。
（構成８）
式(II)の化合物：
（化５）

を調製する方法であって、式(II)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(I)の化合物：
（化６）

を求核剤と接触させることを含む方法
（式中：
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R²は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である）。
（構成９）
求核剤がアルコールである、構成８の方法。
（構成１０）
アルコールが、式R^A-OH（式中、R^Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルである）を有する化合物である、構成８又は９の方法。
（構成１１）
R¹及びR²が、それぞれ独立に、置換されていないC_1-20アルキルである、構成８乃至１０のいずれか一項の方法。
（構成１２）
R¹及びR²がメチルである、構成８乃至１１のいずれか一項の方法。
（構成１３）
求核剤がＣ−３水酸基を有するマイタンシノイドである、構成８乃至１２のいずれか一項の方法。
（構成１４）
求核剤が式(IV)の化合物：
（化７）

である、構成８乃至１３のいずれか一項の方法。
（構成１５）
式(II)の化合物が式(IIa)の化合物：
（化８）

であり、且つ式(I)の化合物が式(Ia)の化合物：
（化９）

であり、ここで、式(Ia)及び(IIa)の化合物は立体異性的に純粋である、構成８乃至１４のいずれか一項の方法。
（構成１６）
R¹及びR²がメチルである、構成８乃至１５のいずれか一項の方法。
（構成１７）
一つ以上のルイス酸が、Zn(OTf)₂、AgOTf、Sc(OTf)₃、Cu(OTf)₂、Fe(OTf)₂、Ni(OTf)₂、又はMg(OTf)₂からなる群から選択される、構成８乃至１６のいずれか一項の方法。
（構成１８）
一つ以上の塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、及び２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンからなる群から選択される、構成８乃至１７のいずれか一項の方法。
（構成１９）
当該方法が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドからなる群から選択される、一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で行われる、構成８乃至１８のいずれか一項の方法。
（構成２０）
調製された式(Ia)の化合物が少なくとも９５％の鏡像体過剰率を有する、構成１５乃至１９のいずれか一項の方法。
（構成２１）
式(I)の化合物：
（化１０）

を調製する方法であって、一つ以上の塩基の存在下において、式(III)の化合物：
（化１１）

を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む、方法。
（構成２２）
式(I)の化合物が式(Ia)の化合物：
（化１２）

であり、且つ式(III)の化合物が式(IIIa)の化合物：
（化１３）

であり、ここで、式(IIIa)の化合物は立体異性的に純粋である、構成２１の方法。
（構成２３）
R¹が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R²が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである、構成２１又は２２の方法。
（構成２４）
R¹及びR²が、それぞれ独立に、置換されていないC_1-6アルキルである、構成２１乃至２３のいずれか一項の方法。
（構成２５）
R¹及びR²がメチルである、構成２１乃至２４のいずれか一項の方法。