特許 6653323 吸入可能な製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6653323

(24)【登録日】2020年1月29日

(45)【発行日】2020年2月26日

(54)【発明の名称】吸入可能な製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/72 20060101AFI20200217BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20200217BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20200217BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20200217BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20200217BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200217BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20200217BHJP

   A61P 5/44 20060101ALI20200217BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200217BHJP

   A61K 9/14 20060101ALN20200217BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20200217BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/72

   A61K47/06

   A61K31/573

   A61K31/58

   A61K31/56

   A61P11/00

   A61P11/08

   A61P5/44

   A61K45/00

   !A61K9/14

   !A61P43/00 111

【請求項の数】11

【全頁数】8

(21)【出願番号】特願2017-519634(P2017-519634)

(86)(22)【出願日】2015年10月16日

(65)【公表番号】特表2017-534611(P2017-534611A)

(43)【公表日】2017年11月24日

(86)【国際出願番号】US2015055916

(87)【国際公開番号】WO2016061445

(87)【国際公開日】20160421

【審査請求日】2018年9月18日

(31)【優先権主張番号】62/064,684

(32)【優先日】2014年10月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513087253

【氏名又は名称】テバ ブランデッド ファーマシューティカル プロダクツ アール アンド ディー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000475

【氏名又は名称】特許業務法人みのり特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ダルヴィ，ムクル

(72)【発明者】

【氏名】マケイブ，ジャクリン

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０００９４４５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平１１−３１０５３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００２／０１２２８２６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５１６２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００２／０１７６８２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１７３９８７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

吸入可能な医薬品有効成分を調製する方法であって、
容器に入った、液化噴射剤中の医薬品有効成分の懸濁液を加熱し、同時に撹拌する工程、
前記噴射剤を蒸発させる工程、及び
その結果得られた粉末を集める工程
を含み、
前記加熱が、３０〜５０℃の温度で、６時間〜５日間行われ、
前記噴射剤が、ハイドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤であり、
前記医薬品有効成分が、ブデソニド、ベクロメタゾンのジプロピオン酸エステル、モメタゾンのフロ酸エステル、及び、フルチカゾンのプロピオン酸エステル又はフロ酸エステルからなる群より選択される、
方法。

【請求項2】

前記医薬品有効成分が、フルチカゾンのプロピオン酸エステル又はフロ酸エステルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ又はＨＦＡ２２７である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記加熱が、３５〜４５℃の温度で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記加熱が、３８〜４２℃の温度で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記加熱が、２４〜８４時間行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記加熱が、１２〜７２時間行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記医薬品有効成分が、フルチカゾンのプロピオン酸エステルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記吸入可能な医薬品有効成分が、１〜５μｍの空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記懸濁液が、前記医薬品有効成分と噴射剤の合計重量に基づいて、１〜３０％の医薬品有効成分を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記方法が、前記医薬品有効成分の非晶質含有量を減らすのに効果的である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

この出願は、２０１４年１０月１６日に出願された米国仮出願６２/０６４，６８４に基づく優先権を主張し、その全開示は、あらゆる目的のために、全体として、参照により本願に包含される。

【技術分野】

【0002】

本発明は、医薬品有効成分を調製する方法に関する。より具体的には、本発明は、吸入可能な製剤に関し、特に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の非晶質含有量が低減された吸入可能な製剤を調製する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

本発明は、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患を治療するための、一以上のＡＰＩを含む吸入可能な製剤を提供することに関する。様々な種類の薬剤が、呼吸器疾患を治療するために開発されており、それぞれの種類は異なる標的及び効果を有する。吸入可能な薬剤に共通の特徴は、それらが作用部位に到達するために、肺の深部まで入り込まなければならないことである。

【0004】

この目的のために、ＡＰＩは、要求される大きさ（典型的には、空気動力学的中央粒子径[ＭＭＡＤ]１〜５μｍ）を有する粒子を得るために、例えば、ジェットミルによって微粒子化される。しかしながら、微粒子化技術によってＡＰＩの粒子に付与されたエネルギーは、しばしば、ＡＰＩ粒子の結晶質に、非晶質の特性を導入する。非晶質特性の領域は、一般的に当該分野では、主にそれらがＡＰＩ粒子の凝集をもたらす水を吸収する傾向があることから、望ましくないとみなされる。この予測不可能性は、ＡＰＩの粒度分布（ＰＳＤ）に有害な影響を及ぼし、それは次いで、肺に到達するＡＰＩの微粒子量（インパクターを使用して測定される微粒子画分[ＦＰＦ：fine particle fraction]によって定量される）に影響を及ぼす。

【0005】

微粒子化されたＡＰＩ粒子からこれらの非晶質特性の領域を取り除くために、様々な技術が提案されてきた。それらは、典型的には、微粒子化した粒子を、湿潤環境にさらすことによって非晶質領域を再結晶化することを含む。例えば、吸入用乾燥粉末製剤の粒子相互作用（Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, X. M. Zeng等、Taylor & Francis, London, 2000）におけるこのアプローチの議論を参照。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、当該分野では、依然として、代替的且つ改善された方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

したがって、本発明は、吸入可能な医薬品有効成分を調製する方法であって、
容器に入った、液化噴射剤中の医薬品有効成分の懸濁液を加熱する工程、
前記噴射剤を蒸発させる工程、及び
その結果得られた粉末を集める工程
を含む方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

図１及び図２は、コンディショニング前（各図の１番目の画像）及びコンディショニング後（各図の２番目の画像）の、プロピオン酸フルチカゾンの走査型電子顕微鏡画像を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本明細書に記載される方法は、例えば、化学安定性を改善するために、結晶性ＡＰＩ中の非晶質含有量を減じる必要がある任意の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を調製するのに適用できる。

【0010】

本発明は、吸入製品を調製するための方法を提供する。コンディショニング工程（ＡＰＩは液化噴射剤中に懸濁されている）を実施することが、驚くほど急速なコンディショニングとより安定なＰＳＤをもたらすことが見い出された。これは、最終製品中のＡＰＩの安定性を測定すること、すなわち、当業者には明らかなように、空気力学粒度分布（ＡＰＳＤ）によって測定できる。

【0011】

前記コンディショニング工程において、一以上のＡＰＩが存在していてもよい。

【0012】

ＡＰＩは、好ましくは、気管支拡張剤及び／又は吸入用グルココルチコステロイドである。気管支拡張剤は、気管支及び細気管支を拡張させ、気道の抵抗を減らし、それによって肺への気流を増加させるために使用される。気管支拡張剤は、短時間作用型でも長時間作用型でもよい。短時間作用型の気管支拡張剤は、急性の気管支収縮を急速に緩和し、他方、長時間作用型の気管支拡張剤は、長期にわたる症状のコントロールと予防の助けとなる。異なる種類の気管支拡張剤は、気道の異なるレセプターを標的とする。２つの一般的に使用される種類は、β₂-作動薬と抗コリン薬である。

【0013】

β₂-アドレナリン作動薬（又は「β₂-作動薬」）は、平滑筋の弛緩を誘発するβ₂-アドレナリン受容体に作用し、気管支道の拡張をもたらす。長時間作用型β₂-作動薬（ＬＡＢＡ）の例には、ホルモテロール（フマル酸塩）、サルメテロール（キシナホ酸塩）、インダカテロール（マレイン酸塩）、カルモテロール（塩酸塩）及びビランテロール（トリフェニル酢酸塩）が含まれる。短時間作用型β₂-作動薬（ＳＡＢＡ）の例には、サルブタモール（硫酸塩）、テルブタリン（硫酸塩）、ピルブテロール（酢酸塩）及びメタプロテレノール（硫酸塩）が含まれる。

【0014】

抗コリン薬（抗ムスカリン薬としても知られる）は、神経細胞中のその受容体を選択的に遮断することによって、神経伝達物質アセチルコリンをブロックする。局所投与では、抗コリン薬は、気道内にあるＭ₃ムスカリン受容体に主に作用し、平滑筋を弛緩させ、それにより気管支拡張効果を生じる。長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬（ＬＡＭＡ）の例には、チオトロピウム（臭化物）、アクリジニウム（臭化物）、グリコピロニウム（臭化物）、ウメクリジニウム（臭化物）、オキシブチニン（塩酸塩又は臭化水素酸塩）及びダリフェナシン（臭化水素酸塩）が含まれる。

【0015】

呼吸器疾患の治療に用いられる別の種類の薬剤は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）である。ＩＣＳは、呼吸器疾患の長期間コントロールに用いられるステロイドホルモンである。それらは、気道の炎症を減じることによって機能する。例として、ブデソニド、ベクロメタゾン（ジプロピオン酸エステル）、モメタゾン（フロ酸エステル）、及びフルチカゾン（プロピオン酸エステル又はフロ酸エステル）が挙げられる。

【0016】

ＡＰＩは、好ましくはフルチカゾン（薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を含む）である。

【0017】

前記ＡＰＩは、容器内で、液化噴射剤中に懸濁されている。前記容器は、好ましくは薬物添加容器である。前記液化噴射剤は、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ：pressurised metered dose inhaler）製剤のために一般的に使用されているいかなる噴射剤でもよく、例えば、ハイドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えば、ＨＦＡ１３４ａ又はＨＦＡ２２７であり、より好ましくはＨＦＡ１３４ａである。

【0018】

前記容器は、好ましくは１〜５０Ｌの容積を有する。前記ＡＰＩは、好ましくは、ＡＰＩ及び噴射剤の合計重量に基づいて、１〜３０重量％で存在する。ＡＰＩが１０〜１０００ｇであるバッチサイズが好ましい。

【0019】

加熱は、３０〜５０℃の温度で、より好ましくは３５〜４５℃の温度で、最も好ましくは３８〜４２℃の温度で行われる。噴射剤の存在下での加熱工程は、ＰＳＤに影響を及ぼすことなく、ＡＰＩの非晶質含有量を減じるための、ＡＰＩのコンディショニング工程である。非晶質含有量は、溶液マイクロカロリメトリーで測定できる。

【0020】

前記加熱工程は、６時間〜５日間、より好ましくは２４〜８４時間、最も好ましくは４８〜７２時間行われる。別の実施形態では、前記加熱工程は、１２〜７２時間行われる。

【0021】

他のコンディショニング工程は要求されない。初期の従来のコンディショニング工程が行われてもよいが、必須ではない。好ましくは、本発明に係る噴射剤ベースの加熱工程は、微粒子化後の唯一の処理工程である。

【0022】

前記噴射剤は、供給された状態のまま使用されてもよく、しかし水を加えることもできる。水は、コンディショニング・プロセスに重大ではないが、水が添加される場合、噴射剤の含水率は、噴射剤の総重量に基づいて、典型的には０．０１〜３重量％となる。水は典型的には、ＨＦＡ１３４ａ中、０．０５％以下である。含水率は、カール・フィッシャー法によって測定できる。

【0023】

加熱工程の外部の湿度は、あまり関係が無い。好ましくは、相対湿度は７０％未満（すなわち、０〜７０％）、より好ましくは３０〜５５％、最も好ましくは４０〜５０％である。

【0024】

前記懸濁液は、好ましくは加熱工程の間、撹拌される。懸濁液の撹拌に必要なエネルギーは、外部から供給されてもよく、あるいは内部から供給されてもよい。外部エネルギー源の非限定的な例には、振とうプレート、オービタル・シェーカー、ボルテックス・ミキサー、バイブレーション・シェーカー、ウェーブ・シェーカー又はロッカー(rocker)が含まれる。内部エネルギー源の非限定的な例には、撹拌翼、高せん断ホモジナイザー、高せん断造粒機、パドル混合、リボン混合、ドラム混合、又はジェット混合が含まれる。

【0025】

本発明はまた、本プロセスによって得られる吸入可能な医薬品有効成分を提供する。前記製品は、とりわけ、より平滑な表面、経時的により安定なＰＳＤを特徴とする。

【0026】

吸入可能なＡＰＩは、任意の従来の方式で製剤化されてもよく、例えば、乾燥粉末製剤、ｐＭＤＩ用の製剤、又は水性の噴霧可能な製剤が挙げられる。後者の２種類の製剤では、本プロセスによって提供される改善された固体形態の利益を得るために、ＡＰＩは、好ましくは懸濁液中に存在すべきである。

【0027】

粉末乾燥製剤は、典型的には、前記ＡＰＩと粗い粒子状キャリア（担体）を含む。前記ＡＰＩは、微粒子形態であることが必要である（一般的には、空気動力学的中央粒子径１〜５μｍ、より一般的には２〜４μｍ）。このサイズの粒子は、吸入により肺に入り込むことが可能である。しかしながら、そのような粒子は、高い表面エネルギーを有し、製剤を計量可能にするために粗いキャリアを必要とする。粒子状キャリアの例には、ラクトース、グルコース、又はデンプングリコール酸ナトリウムが含まれ、好ましくはラクトース、及び最も好ましくはα-ラクトース一水和物である。粗いキャリア粒子は、吸入後、それらのほとんどが吸入器に残るか、又は口内及び上気道内に沈着する大きさを有する。したがって、前記キャリアは好ましくは、４０ミクロン以上の体積平均径（ＶＭＤ）を有し、より好ましくは前記キャリア粒子は、５０〜２５０ミクロンのＶＭＤを有する。前記粒径は、例えば、Sympatec社（Claasthal-Zellerfeld、ドイツ）から販売されている、レーザー回折システム付きレーザー光散乱を使用して測定することができる。

【0028】

前記製剤は、吸入器又はカプセルに入った状態で提供される。

【0029】

前記乾燥粉末製剤は、吸入器内、例えば、複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ：multi-dose dry powder inhaler）、例えば、商品名Spiromax(登録商標)として販売されている吸入器のリザーバー内に存在してもよい。適切なＭＤＰＩは、ＷＯ９２/１０２２９及びＷＯ２０１１/０５４５２７にも記載されている。そのような吸入器は、筐体、投薬チャンバー、マウスピース及び薬剤を含む。前記製剤は、吸入器内の単位用量ブリスター・ストリップ内に存在してもよい（例えば、MicroDose Therapeutx社から販売されている乾燥粉末ネブライザー、及びＷＯ２００５/０８１８３３及びＷＯ２００８/１０６６１６に記載されている吸入器など）。

【0030】

あるいは、前記乾燥粉末製剤は、カプセルが単位用量の有効成分を含むように、計量されて、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填されてもよい。乾燥粉末が、単位用量の有効成分を含むカプセル中に存在する場合、組成物の総量は、カプセルの大きさと、そのカプセルが使用される吸入装置の特性によって決まる。

【0031】

ｐＭＤＩ製剤は、ＡＰＩと液化ＨＦＡ噴射剤を含む。エアロゾル製剤を調製するための噴射剤ガスの例には、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７、又はその混合物が含まれ、最も好ましくはＨＦＡ１３４ａである。好ましい実施形態では、製剤中で使用されるＨＦＡ噴射剤は、本方法中で使用される噴射剤と同じであり、最も好ましくは、本方法と本製剤はどちらもＨＦＡ１３４ａを使用する。製剤は、共溶媒（例えば、エタノール及び／又はグリセロール）、界面活性剤（例えば、オレイン酸）及び／又は酸（例えば、クエン酸）を含んでもよい。エアロゾル製剤のさらなる詳細については、ＥＰ０３７２７７７、ＥＰ０６１６５２５、ＷＯ９８/０５３０２参照。このタイプの加圧式定量吸入器は、典型的には、上述の文献に記載されているように、筐体、マウスピース、及び、薬剤を含むキャニスターを含む。

【0032】

噴霧可能な製剤は、ＡＰＩ及び水を含む。前記製剤は、共溶媒（例えば、エタノール）及び／又は酸（例えば、クエン酸）を含んでもよい。

【0033】

本発明を、以下の実施例を参照して説明するが、実施例は本発明を限定するものでは無い。

【実施例】

【0034】

プロピオン酸フルチカゾンを、薬物添加容器中でコンディショニングした。ＨＦＡ１３４ａ中のプロピオン酸フルチカゾン（濃度５％）を４０℃で、穏やかに揺動しながら、４８〜７２時間処理した。ＨＦＡ１３４ａを蒸散させ、残った物質を、その非晶質含有量について評価した。結果を表１に示す。

【0035】

【表1】

【0036】

結果は、４０℃・４８〜７２時間にて、非晶質のプロピオン酸フルチカゾン粒子が、ＨＦＡ１３４ａの懸濁液中で、より安定な低エネルギーの結晶状態にコンディショニングされたことを示す。前記コンディショニング工程は、粒度分布の範囲に従う。コンディショニングされたプロピオン酸フルチカゾン粒子は、長期保管にわたり医薬製品を安定化するための製造プロセスで利用される。本発明のプロセスによる非晶質含有量の減少又は除去は、分解生成物の形成が最小化され、貯蔵製品の一貫した医薬品性能が達成されるため、有益である。本発明のさらなる利益は、コンディショニングが、ＰＳＤに影響を及ぼすことなく達成されることである。これは、空気力学粒度分布（ＡＰＳＤ）によって測定できるように、ＡＰＩの改善された安定性を提供する。これは、改善された化学安定性も提供する。

【0037】

図１及び２は、表１の実験１及び２から撮影されたものであり、コンディショニング前（各図の１番目の画像）及びコンディショニング後（各図の２番目の画像）の、プロピオン酸フルチカゾンの走査型電子顕微鏡画像を示す。前記画像は、本発明に従ってコンディショニングした結果、ＡＰＩの結晶化度が増加した（すなわち、非晶質含有量が減少した）ことを実証する。

【図1】

【図2】