特許 6657315 フェノキシプロピルアミン化合物を使用してうつ病を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6657315

(24)【登録日】2020年2月7日

(45)【発行日】2020年3月4日

(54)【発明の名称】フェノキシプロピルアミン化合物を使用してうつ病を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20200220BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20200220BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20200220BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200220BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/454

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P25/28

【請求項の数】14

【外国語出願】

【全頁数】49

(21)【出願番号】特願2018-116163(P2018-116163)

(22)【出願日】2018年6月19日

(62)【分割の表示】特願2015-555358(P2015-555358)の分割

【原出願日】2014年1月24日

(65)【公開番号】特開2018-172400(P2018-172400A)

(43)【公開日】2018年11月8日

【審査請求日】2018年7月18日

(31)【優先権主張番号】61/756,208

(32)【優先日】2013年1月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/799,482

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/852,149

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000002956

【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100138900

【弁理士】

【氏名又は名称】新田 昌宏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ロレンツォ・ペッレグリーニ

(72)【発明者】

【氏名】アーゲリス・カラベラス

(72)【発明者】

【氏名】レミ・ルトリンガー

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第００／０７１５１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０４２０７３４３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 European neuropsychopharmacology，２００６年 ９月，Vol.16, Suppl.4，S305, P.2.b.008

【文献】 Dialogues in Clinical Neuroscience，２００８年，Vol.10, No.3，p.329-336

【文献】 Current Pharmaceutical Design，２００６年，Vol.12,No.20，p.2473-2486

【文献】 ISOTOPE NEWS，２００６年 ７月 １日，No.627，p.2-5

【文献】 Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol，２００８年，Vol.376，p.351-361

【文献】 PLOS ONE，２０１２年 ８月，Vol.7, Issue 8，e42589

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）：

の化合物、医薬として許容されるこの塩、この水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、ヒト対象を含む対象において、入眠潜時、持続的睡眠までの潜時、睡眠期間または睡眠期間の１以上の区分にわたる徐波睡眠の分布、睡眠全体の連続性および睡眠構築パラメータからなる睡眠の少なくとも１つの障害またはパラメータを治療または改善するための組成物であって、上記対象に対し化合物（ＩＩ）として０．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で経口投与される医薬組成物。

【請求項2】

用量が０．０１ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇである請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

対象がうつ病を患っていない、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

対象がうつ病を患っている、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項5】

組成物が、１日１回対象に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

組成物が、１日１回より少ない頻度で対象に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

組成物が、２日ごとに１回対象に投与される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

式（ＩＩ）：

の化合物、医薬として許容されるこの塩、この水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、うつ病を患っているヒト対象において、思考、集中、アイデアを練ること、判断および記憶の能力の減少からなる認知機能障害を治療または軽減するための組成物であって、上記対象に対し化合物（ＩＩ）として０．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で経口投与される医薬組成物。

【請求項9】

用量が０．０１ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇである請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

対象に対して、請求項８または９に記載の組成物を投与後に、対象が認知の喪失を患わない、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

うつ病および認知機能障害を患うヒト対象において、うつ病を治療および認知を回復するための、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

組成物が、１日１回対象に投与される、請求項８〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

組成物が、１日１回より少ない頻度で対象に投与される、請求項８〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

組成物が、２日ごとに１回対象に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年１月２４日出願の米国特許仮出願第６１／７５６，２０８号、２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７９９，４８２号および２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／８５２，１４９号の利益を主張するものであり、当該出願はそれぞれこの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

幾つかの実施形態において、本発明は、患者においてうつ病を治療するための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

中枢神経系のある疾患（例えば、うつ病、不安症）は、神経伝達物質であるノルアドレナリン（ＮＡ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニンとしても知られている。）の障害により引き起こされると考えられている。従って、５−ＨＴ関連性神経伝達の増強は、主に抑うつ気分および不安症に影響を与えると考えられており、一方、ノルアドレナリン作動性の神経伝達の増強は、うつ病患者における遅滞に影響を与えると考えられている。うつ病の治療に最も頻繁に使用されるイミプラミン、デシプラミンなどの治療薬はＮＡおよび５−ＨＴ受容体の一方または両方の神経伝達を改善することによりうつ病患者に作用すると考えられている。

【0004】

５−ＨＴの活性は、多数のさまざまなタイプの精神障害に関係すると考えられている。
加えて、５−ＨＴは、さまざまな病態（例えば、摂食障害、胃腸損傷、心血管系の制御、認知および性行動）の原因であると考えられてきた。しかし、従来型の抗うつ薬、例えば、イミプラミン、デシプラミンなどは、抗うつ効果の発現に３から４週以上を必要とするという欠点があり、臨床的問題を提示している。

【0005】

さまざまな治療薬の併用は、抗うつ薬の効果の発現の加速またはこれらの有効性の増加に対する試みとして考えられてきた（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．５７；Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ７；ｐｐ２５−３１）。この中で、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ_１Ａ拮抗薬、ピンドロールの同時使用による効果の臨床的発現に関する著しい時間短縮が報告されてきた（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４４６−４５０）。脳における５−ＨＴ放出量は、ＳＳＲＩ単独によってはあまり増加することはないが、５−ＨＴ_１Ａ拮抗薬と組み合わせた場合、この量は顕著に増加することが知られている（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．５，１９９６，ｐｐ．５５７−５６２）。このような状況の下で、抗うつ薬の作用の発現に関して「５−ＨＴ強化仮説」が、Ｂｌｉｅｒおよびｄｅ Ｍｏｎｔｉｇｎｙにより提唱された（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９４，ｖｏｌ．１５，ｐｐ．２２０−２２６）。５−ＨＴ強化仮説は、抗うつ薬のエフェクター機序が末端における５−ＨＴ放出の強化にあることを意味する。従来の抗うつ薬は、単回投与により５−ＨＴ放出を減少させるが、連続して投与される場合にのみ、従来の抗うつ薬は５−ＨＴ放出を増加させ、抗うつ効果が発現されるという理解に基づく。上記により、最初から脳において５−ＨＴ放出を促進する薬剤が、即効性の抗うつ薬であり得ることが予想される。言い換えれば、セロトニン再取り込み阻害作用および５−ＨＴ_１Ａ拮抗作用を同時に有する化合物が、抗うつ効果の迅速な発現を示す抗うつ薬、即ち、即効性抗うつ薬であると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．５７；Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ７；ｐｐ２５−３１

【非特許文献2】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４４６−４５０

【非特許文献3】Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．５，１９９６，ｐｐ．５５７−５６２

【非特許文献4】Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９４，ｖｏｌ．１５，ｐｐ．２２０−２２６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

うつ病の治療に使用する薬品および方法ならびにさらに、既存の療法の有効性を改善する組成物および治療の方法を同定する必要が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本明細書に包含される開示において、式Ｉの化合物は、うつ病および／またはうつ病の１以上の症状を治療するために有用な特性を有することが示されている。従って、うつ病のさまざまな側面を治療する方法および組成物が本明細書に包含される。

【0009】

ある実施形態において、ヒト対象においてうつ病の少なくとも１つの症状を治療または軽減する組成物であって、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を、これを必要とする対象に投与するステップを含む組成物が提供される。

【0010】

ある実施形態において、ヒト対象においてうつ病の少なくとも１つの症状を治療または軽減する組成物であって、式ＩＩの化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を、これを必要とする対象に投与するステップを含む組成物が提供される。

【0011】

ある実施形態において、うつ病の治療方法であって、低用量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を、これを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。

【0012】

ある実施形態において、うつ病の治療方法であって、低用量の式ＩＩの化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を、これを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。

【0013】

本発明の前述の概要および下記の詳細な説明は、添付の図面と併せて読み取ることにより、より良く理解されると思われる。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】慢性軽度ストレスにおけるイミプラミンの効果を例示する図である。対照（白い記号）および慢性軽度ストレスに曝された動物（黒い記号）における、１％スクロース溶液の消費に対するビヒクル（１ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）およびイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果が示されている。処置は、初回ストレスの２週間後に開始された。値は平均±ＳＥＭである。

【図2】慢性軽度ストレスにおけるＳＯＮ−１１７の効果を例示する図である。対照（白い記号）および慢性軽度ストレスに曝された動物（黒い記号）における、１％スクロース溶液の消費に対するビヒクル（１ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）およびＳＯＮ−１１７（０．００１、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果が示されている。処置は、ストレスの２週間後に開始された。値は平均±ＳＥＭである。

【図3】新奇物体認識試験におけるイミプラミンおよびＳＯＮ−１１７の効果を例示する図である。新奇物体認識試験における対照（白い記号）およびストレスのかかった動物（黒い記号）の挙動に対する、ビヒクル（１ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）イミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびＳＯＮ−１１７（０．００１、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果が示されている。試験は、処置からの離脱１週間後に実施された。値は平均±ＳＥＭである。

【図4】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図5】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＤＯＰＡＣ放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図6】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ドーパミン放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図7】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＩＡＡ放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図8】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＨＶＡ放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図9】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＴ放出に対するシタロプラムの効果を例示する図である。

【図10】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＮＥ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図11】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＤＯＰＡＣ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図12】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ドーパミン放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図13】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＩＡＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図14】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＨＶＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図15】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＴ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図16】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＮＥ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図17】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＤＯＰＡＣ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図18】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ドーパミン放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図19】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における５−ＨＩＡＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図20】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＨＶＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図21】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＴ放出に対するＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図22】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＮＥ放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図23】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＤＯＰＡＣ放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図24】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ドーパミン放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図25】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＩＡＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図26】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、ＨＶＡ放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図27】ラット前頭前野皮質（ｎ＝８）における、５−ＨＴ放出に対するＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を例示する図である。

【図28】ラット前頭前野皮質における、ＮＥ放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均ＮＥレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図29】ラット前頭前野皮質における、ＤＯＰＡＣ放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均ＤＯＰＡＣレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図30】ラット前頭前野皮質における、ドーパミン放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均ドーパミンレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図31】ラット前頭前野皮質における、５−ＨＩＡＡ放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均５−ＨＩＡＡレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図32】ラット前頭前野皮質における、ＨＶＡ放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均ＨＶＡレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図33】ラット前頭前野皮質における、５−ＨＴ放出に対するＳＯＮ−１１７対シタロプラムの効果を例示する図である。平均５−ＨＴレベル（＋／−ＳＥＭ）の値は、各実験群（ｎ＝８）において測定された。

【図34】１日目におけるＳＯＮ−１１７の薬物動態データを例示する図である。

【図35】１４日目におけるＳＯＮ−１１７の薬物動態データを例示する図である。

【図36】１日目におけるＭ１の薬物動態データを例示する図である。

【図37】１４日目におけるＭ１の薬物動態データを例示する図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書に包含される開示において、式Ｉの化合物は、うつ病および／またはうつ病の１以上の症状を治療するために有用な特性を有することが示されている。従って、うつ病のさまざまな側面を治療する方法および組成物が、本明細書に包含される。

【0016】

本開示の目的は、ヒト対象においてうつ病の少なくとも１つの症状を治療または軽減する方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む組成物の治療有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供することである。さらに本開示の目的は、ヒト対象においてうつ病の少なくとも１つの症状を治療または軽減するための組成物であって、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、これを必要とする対象に投与するステップを含む組成物を提供することである。本開示のさらなる目的は、ヒト対象を含む対象において少なくとも１つの睡眠の障害またはパラメータを治療または改善する組成物および方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む組成物の治療有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを含む組成物および方法を提供することである。

【0017】

本明細書にこの全体が参照により組み込まれる米国特許第６，７２０，３２０号は、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対する選択的親和性および拮抗活性ならびに５−ＨＴ再取り込み阻害活性を有するフェノキシプロピルアミン化合物および誘導体を開示している。当該特許に開示の特定の化合物は、速効性の抗うつ活性をさらに実証している。このような化合物は、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対する拮抗活性および／または５−ＨＴ再取り込みの阻害により、治療的および／または予防的に処置可能な疾患の治療に有用であり得る。しかし、具体的な誘導体の特定の特性および特徴は、米国特許第６，７２０，３２０号には開示されなかった。特に、米国特許第６，７２０，３２０号は、経口投与の場合の記載のフェノキシプロピルアミン化合物の一般的一日量が、０．５−１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５ｍｇ／ｋｇであることを述べている。選択された障害の有効な治療は、ほぼ０．００１ｍｇ／ｋｇの経口用量により行うことができることが本発明において予期せず観察された。

【0018】

本明細書に包含される開示の目的に関して、「気分障害」という用語は、精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第５版、２０００年（「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ」）において気分障害として定義される病態を包含するものとして理解され、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、本明細書に包含される開示に従って治療される気分障害としては、抑うつ症状、例えば、抑うつ気分、興味と喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労、無価値感、集中力の低下または死について考えることなどの２つ以上の発症を伴う気分障害が挙げられ、この症状は通常長期にわたって示される。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、大うつ病エピソード（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｅｐｉｓｏｄｅ）を伴うとしてＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて定義される病態、即ち、即ち、２週の期間に、治療される個体が、抑うつ気分または興味もしくは喜びの喪失のいずれかを示し、上記のリストから少なくとも４つのさらなるうつ症状を伴う病態を治療するために使用される。このような病態の例としては、大うつ病性障害、Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害が挙げられる。別の実施形態において、治療される病態は、必ずしも大うつ病エピソード（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｅｐｉｓｏｄｅ）のレベルまで上がらないうつ症状、例えば気分変調性障害、特定不能うつ病性障害（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｎｏｔ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）、気分循環性障害、特定不能双極性障害（Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｎｏｔ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）、一般的身体疾患による気分障害（Ｍｏｏｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｄｕｅ ｔｏ ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）および物質誘発性気分障害（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｏｏｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などにより特徴付けられる。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、定義された障害としてＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにより特徴付けられていない孤立した大うつ病エピソード（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｅｐｉｓｏｄｅ）、例えば、出産後のうつ病および気分障害として形式的に分類されない精神状態を伴ううつ症状、例えば、統合失調感情障害（Ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または季節性情動障害（Ｓｅａｓｏｎａｌ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療するために使用可能である。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、２つ以上のうつ症状を経験する個体を治療するために使用可能であり、これらの病態は、大うつ病エピソード（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｅｐｉｓｏｄｅ）としてＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにより特徴付けられない。上記の実施形態はそれぞれ、「うつ病関連気分障害」という用語の中に包含されると理解されるべきである。

【0019】

うつ病を治療するための化合物および方法
ある実施形態において、ヒト対象においてうつ病の少なくとも１つの症状を治療または軽減するための組成物であって、これを必要とするヒト対象に、式（Ｉ）の化合物

【0020】

【化1】

［式中、式の各記号は下記を意味し、実線および点線により表される結合は、二重結合または単結合を表し、
Ｘは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
Ｒ^１は、下記の式：

【0021】

【化2】

｛式中、
Ｒ^５は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Ｚは、存在しないかまたは−ＣＨ_２−であり、および
Ｒ^６は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはＣ_１−Ｃ_８アルコキシ基である。｝
の基であり、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基またはハロゲン原子であり、
Ｖは−Ｏ−であり、
Ｗは存在せず、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル基または式−Ｑ−Ｒ^９、
｛式中、
Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、および、
Ｒ^９は、下記の式

【0022】

【化3】

【0023】

【化4】

または−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１５、
（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、Ｒ^１２は、水素原子、場合により置換されたアリール基、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基またはアシル基であり、およびＲ^１５は、水素原子、フェニル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、
アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。）の基である。｝であり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である］、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物；
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式（Ｉ）の化合物が、組成物中に対象体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇの間で存在する、組成物が提供される。

【0024】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、０．１ｍｇから１０ｍｇの間で組成物中に存在する。

【0025】

他の実施形態において、本明細書の他の場所で詳細に述べるように、式Ｉの化合物の投薬量および投薬レジメンは、治療される対象の健康および病態ならびに治療の所望の結果に基づき最適化され得る。

【0026】

「受容体」という用語は、本明細書において使用する場合、シグナル伝達分子の１種以上が特異的に相互作用可能な分子を意味する。例えば、５−ＨＴ_１Ａ受容体は５−ＨＴ受容体のサブタイプであり、これは神経伝達物質セロトニン（「５−ヒドロキシトリプタミン」）と結合する。

【0027】

「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、限定するものではないが、ヒト、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類を含む任意の動物を指す。

【0028】

「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（および対応する用語の「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」）という用語は、対象の緩和的、回復的および防止的（「予防的」）治療を含む。「緩和治療」という用語は、病態の治癒ではなく、対象において病態の影響または強度を和らげるまたは軽減する治療を指す。「防止的治療」という用語（および対応する用語の「予防的治療」）は対象において病態の発症を防止する治療を指す。「回復治療」（「治癒的」）という用語は、対象において病態の進行を停止させ、病態の病理的兆候を軽減させ、または病態を完全に排除する治療を指す。治療は、研究者、医師、獣医師または臨床医などの個人により求められる組織、系または対象の生物学的もしくは医学的応答を引き起こす、治療有効量の化合物、塩もしくは組成物を用いて実施可能である。「治療」という用語は、治療される個体により経験されるすべての症状の完全な寛解のみを含むものではなく、既存のうつ症状の１以上の緩和ならびにうつ症状になりやすい、またはうつ症状を発症していると思われる個体、例えば、慢性または再発性のうつ病である個体への、式Ｉの化合物の早期投与によるうつ症状の発症の予防もまた含むとも理解されるべきである。本発明の方法は、うつ病関連性気分障害の症状を示す任意の哺乳動物の治療、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、ウマなどの哺乳動物の治療に使用可能であるが、好ましい実施形態において、本方法はヒトの治療に使用される。好ましくは、治療される個体は、大うつ病エピソード、より好ましくは大うつ病性障害（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に伴う病態を有すると診断されている個体である。

【0029】

本明細書に包含される開示の一態様において、式Ｉの化合物は、うつ病および／またはうつ病の１以上の症状の治療に有用な特性を有することが示されている。

【0030】

別の態様において、式Ｉの化合物は、うつ病の治療用の１以上の化合物を現在受けている対象におけるうつ病の治療の増強に有用である。

【0031】

ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：

【0032】

【化5】

に示される化合物、（Ｓ）−１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール塩酸塩を含む。

【0033】

一態様において、式ＩＩの化合物（本明細書においてＳＯＮ−１１７またはＷｆ−５１６とも称される。）は、５−ＨＴＴ、５−ＨＴ_１Ａおよび５−ＨＴ_２Ａ受容体結合に対して高い親和性を有する。ＳＯＮ−１１７を使用する電気生理学的研究は、ＳＯＮ−１１７の効果の順番はシナプス前性であった（即ち、５−ＨＴ_１Ａ＞５−ＨＴＴ＞５−ＨＴ_２Ａ＞シナプス後性５−ＨＴ_１Ａ）ことを実証した。

【0034】

本発明の一態様において、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ_１に対して０．０５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満または５ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＫ_ｉ値で受容体結合プロファイルを有し得る。本発明の一態様において、式Ｉの化合物は、ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）に対して０．０５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ、未満、２．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満または５ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＫ_ｉ値で受容体結合プロファイルを有し得る。当業者により理解されるように、異なる生物または種に由来する同じ受容体に対してアッセイした場合、式Ｉの化合物に対する結合親和性は変動し得る。

【0035】

うつ病に関連する症状
一実施形態において、対象においてうつ病に伴う病態または障害の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、これを必要とする対象に、上記のような治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態において、該化合物が式ＩＩに示す化合物である方法が提供される。

【0036】

睡眠障害の治療
ある実施形態において、うつ病に苦しむ対象において睡眠障害の少なくとも１つの側面を治療する方法であって、これを必要とする対象に、上記のような治療有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含み、睡眠の少なくとも１つの側面が治療される方法が提供される。ある実施形態において、睡眠障害の少なくとも１つの側面が治療される。別の実施形態において、睡眠の少なくとも１つの側面またはパラメータが、患者において改善される。ある実施形態において、睡眠が、うつ病患者において改善される。ある実施形態において、うつ病の少なくとも１つの症状が、このような様式で治療される対象において、睡眠の改善と併せて改善または治療される。

【0037】

一態様において、睡眠の少なくとも１つの障害またはパラメータの崩壊が、うつ病に関連しているしかし、睡眠の障害または冒されたパラメータがどのように起こったかに関わらず、本開示が、睡眠の少なくとも１つの障害またはパラメータの治療を提供することが理解されるものと思われる。言い換えれば、うつ病と関連しない睡眠障害もまた、本明細書に包含される開示に従って治療可能である。

【0038】

ある実施形態において、ヒト対象を含む対象において睡眠の少なくとも１つの障害またはパラメータを治療または改善する組成物であって、これらを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物

【0039】

【化6】

［式中、式の各記号は下記を意味し、実線および点線により表される結合は二重結合または単結合を示し、
Ｘは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
Ｒ^１は、下記の式

【0040】

【化7】

｛式中、Ｒ^５は場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Ｚは存在しないかまたは−ＣＨ_２−であり、および
Ｒ^６は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはＣ_１−Ｃ_８アルコキシ基である。｝の基であり、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基またはハロゲン原子であり、
Ｖは−Ｏ−であり、
Ｗは存在せず、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル基または式−Ｑ−Ｒ^９
｛式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、および
Ｒ^９は、下記の式

【0041】

【化8】

【0042】

【化9】

または−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１５
（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、Ｒ^１２は、水素原子、場合により置換されたアリール基、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基またはアシル基であり、およびＲ^１５は、水素原子、フェニル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。）の基である。｝であり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である］、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物；
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式（Ｉ）の化合物が、組成物中に、０．０１ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇの間で存在する、組成物が提供される。

【0043】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、０．１ｍｇから１０ｍｇの間で組成物中に存在する。

【0044】

ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩに示された化合物である。

【0045】

ある実施形態において、式Ｉの化合物を用いて睡眠障害を治療される対象は、さらにうつ病も患っている。

【0046】

ある実施形態において、うつ病に苦しんでいない患者において睡眠が改善される。一態様において、睡眠の少なくとも１つの障害またはパラメータが、治療および／または改善される。一態様において、睡眠の少なくとも１つの態様を改善する方法であって、これを必要とする対象に、上記のような治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含む方法が提供される。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩに示された化合物である。

【0047】

一実施形態において、うつ病に苦しむ患者において睡眠障害を治療する方法が提供される。一実施形態において、別の医薬有効成分、例えば抗うつ薬化合物による治療の中断後の患者において、睡眠障害を治療する方法が提供される。一実施形態において、医薬有効成分（例えば、抗うつ薬化合物）と組み合わせて、睡眠障害を治療する方法が提供される。

【0048】

限定するものではないが、入眠潜時、持続的睡眠までの潜時、睡眠期間または睡眠期間の１以上の区分にわたる徐波睡眠の分布、睡眠全体の連続性および睡眠構築パラメータを含む、睡眠のさまざまな側面が治療可能である。一態様において、化合物がＳＯＮ−１１７である場合、１ｍｇの低用量であっても、徐波睡眠（ＳＷＳ）が増加される。一態様において、化合物がＳＯＮ−１１７である場合、３ｍｇおよび７．５ｍｇの低用量であっても、ＲＥＭ活動およびＲＥＭ密度が増加される。これらの効果は、他のモノアミン作動性抗うつ薬、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）またはセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）の効果と比較して異なり、予想外である。

【0049】

認知機能障害は、思考、集中、アイデアを練ること、判断および記憶の能力を減少させる。ある実施形態において、認知機能障害を治療もしくは軽減する、または認知を改善する方法であって、これを必要とする対象に、本明細書に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態において、認知機能障害を誘発せずにうつ病を治療する方法が提供される。一実施形態において、別の医薬有効成分、例えば抗うつ薬化合物による治療の中断後の患者において、うつ病を治療し、認知を回復、強化および改善する方法が提供される。一実施形態において、認知障害性医薬有効成分（例えば、認知障害性抗うつ薬化合物）と組み合わせて、認知機能障害を引き起こさずに、もしくは増強せずにうつ病を治療する、またはこのような患者において認知を改善、強化もしくは回復するための方法が提供される。ある実施形態において、本明細書に記載のＳＯＮ−１１７の投与により、うつ病を患う人々において認知の喪失はない。別の実施形態において、うつ病を患う人々に存在する認知機能障害は、本明細書に記載のＳＯＮ−１１７の投与により治療または軽減される。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩに示される化合物である。本明細書の開示に基づき理解されるように、睡眠パラメータの改変は、認知を改善し得る。限定されない例としては、ＳＷＳの改善および／または増加が認知を改善する。一態様において、認知一般が改善される。別の態様において、とりわけ記憶固定、実行機能、言語記憶および言語流暢性を含む認知の１以上の態様が改善される。ある実施形態において、認知は、正常な認知が対象において回復される点まで、対象において改善される。別の実施形態において、認知は、対象における認知レベルが強化されるように、対象において正常な認知の点を超えて改善される。

【0050】

ある実施形態において、認知は、うつ病に苦しんでいる対象において改善される。別の実施形態において、認知は、うつ病に苦しんでいない対象において改善される。

【0051】

他の障害の治療
ある実施形態において、本明細書に包含される組成物を使用して高齢者を治療する方法が提供される。一実施形態において、高齢対象は、アルツハイマー病予備軍の病態または状態を有する。高齢対象は、一実施形態において、パーキンソン病予備軍の病態または状態を有する。

【0052】

ある実施形態において、本明細書に包含される組成物を使用して高齢者を治療する方法は、うつ病の治療を含み、場合により、本明細書の他の場所で詳細に述べる１以上のさらなる治療薬の同時投与を含んでよい。ある実施形態において、本明細書に包含される組成物を使用して高齢者を治療する方法は、うつ病の治療を含み、場合により、限定するものではないが、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ブプロプリオン、ミルタザピン、モクロベミド、ベンラファキシン、デシプラミンおよびノルトリプチリンなどの１以上のさらなる治療薬の同時投与を含んでよい。

【0053】

ある実施形態において、与えられる抗うつ薬の効果またはうつ病これ自体により性機能不全（例えば、無オルガスム症および遅発射精など）の増大を患う患者は、本明細書に記載のＳＯＮ−１１７を投薬された後で、機能障害の減少または機能障害の改善さえ起こり得る。

【0054】

一実施形態において、性機能不全を引き起こさずに、または増大させずにうつ病を治療する方法が提供される。一実施形態において、患者において性機能不全を引き起こさずに、または増大させずに、医薬有効成分（例えば、抗うつ薬化合物）と組み合わせてうつ病を治療する方法が提供される。

【0055】

剤形および量
ある実施形態において、本明細書の他の場所で詳細に述べるように、対象に投与された低用量の式ＩＩの化合物が、うつ病の治療に驚くべき有効性を提供することが見出されている。一態様において、睡眠障害が、低用量の式ＩＩの化合物を投与された対象において予想外に治療される。別の態様において、認知が、低用量の式ＩＩの化合物を投与された対象において予想外に治療される。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で対象に投与される。ある実施形態において、該化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で非経口投与される。ある実施形態において、該化合物は、式ＩＩの化合物である。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で対象に投与される。ある実施形態において、該化合物は０．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で経口投与される。ある実施形態において、該化合物は式ＩＩの化合物である。

【0056】

ある実施形態において、式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩの化合物）の活性の発現は迅速であり、当分野において公知の従来の抗うつ薬より非常に迅速に起こることがさらに見出されている。

【0057】

ある実施形態において、本明細書に包含される用量は、対象の体重に基づき組成物として投与可能である。ある実施形態において、用量は、対象の単位体重ごとに（例えば、ｍｇの式Ｉの化合物／対象の体重１ｋｇ）投与することができる。ある実施形態において、本明細書に包含される用量は、対象の体重に関係なく、用量の重量にだけ基づき（例えば、ｍｇの式Ｉの化合物／対象への投与用量）、組成物として投与可能である。ある実施形態において、用量は、剤形中の式Ｉの化合物の重量に基づき決定される。別の実施形態において、用量は、剤形を含む組成物のすべての成分の合計重量に基づき決定される。

【0058】

ある実施形態において、本明細書に記載の任意の目的のための化合物の投与は、本明細書に記載の任意の形態または組み合わせで、１ｎｇから１００μｇ、５ｎｇから７５μｇ、１０ｎｇから５０μｇ、２５ｎｇから４０μｇ、５０ｎｇから３０μｇ、７５ｎｇから２０μｇ、１００ｎｇから１０μｇ、２５０ｎｇから５μｇ、５００ｎｇから２００μｇ、７５０ｎｇから１００μｇ、１μｇから７５μｇ、５μｇから５０μｇまたは１０μｇから４０μｇの間の用量で、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこれらの塩を投与することを含み得る。限定されない例としては、本明細書の他の場所で詳細に述べるように、例えば、１０μｇから４０μｇの用量は、１０μｇ／対象の体重１ｋｇから４０μｇ／対象の体重１ｋｇの投薬範囲を表し、対象に投与される１０μｇから対象に投与される４０μｇまでの投薬範囲もまた表すことができる。

【0059】

ある実施形態において、本明細書に記載の任意の目的のための化合物の投与は、本明細書に記載の任意の形態または組み合わせで、１ｎｇから１ｇ、５ｎｇから１ｇ、１０ｎｇから１ｇ、２５ｎｇから１ｇ、５０ｎｇから１ｇ、７５ｎｇから１ｇ、１００ｎｇから７５０ｍｇ、５００ｎｇから５００ｍｇ、１０μｇから２００ｍｇ、１５μｇから１９０ｍｇ、２５μｇから１８０ｍｇ、５０μｇから１７０ｍｇ、７５μｇから１６０ｍｇ、１００μｇから１５０ｍｇ、２５０μｇから１４０ｍｇ、４００μｇから１３０ｍｇの間、５００μｇから１２８ｍｇ、６００μｇから１００ｍｇ、７５０μｇから７５ｍｇ、９００μｇから５０ｍｇの間の用量で、または０．１ｍｇから６４ｍｇの間の用量で、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこれらの塩を投与することを含み得る。

【0060】

ある実施形態において、本明細書に記載の任意の目的のための化合物の投与は、本明細書に記載の任意の形態または組み合わせで、０．０１から１．０ｍｇ、０．０５から０．７５ｍｇ、０．０８から０．６ｍｇ、０．０１から０．２ｍｇ、０．０５ｍｇから０．１５ｍｇ、０．０８から０．１２ｍｇ、０．４から０．６ｍｇ、０．４５から０．５５ｍｇの間の用量または０．４８から０．５２ｍｇの間の用量で、式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与することを含み得る。

【0061】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、約１０００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約４０ｍｇ以下、約３０ｍｇ以下、約２０ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約９ｍｇ以下、約８ｍｇ以下、約７ｍｇ以下、約６ｍｇ以下、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約３ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．９ｍｇ以下、約０．８ｍｇ以下、約０．７ｍｇ以下、約０．６ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．４ｍｇ以下、約０．３ｍｇ以下、約０．２ｍｇ以下、約０．１ｍｇ以下、約０．０９ｍｇ以下、約０．０８ｍｇ以下、約０．０７ｍｇ以下、約０．０６ｍｇ以下、約０．０５ｍｇ以下、約０．０４ｍｇ以下、約０．０３ｍｇ以下、約０．０２ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ以下、約０．００９ｍｇ以下、約０．００８ｍｇ以下、約０．００７ｍｇ以下、約０．００６ｍｇ以下、約０．００５ｍｇ以下、約０．００４ｍｇ以下、約０．００３ｍｇ以下、約０．００２ｍｇ以下、約０．００１ｍｇ以下または約０．０００５ｍｇ以下の用量で、対象に投与することができる。

【0062】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、約１ｇ、約５００ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約４０ｍｇ以上、約３０ｍｇ以上、約２０ｍｇ以上、約１０ｍｇ以上、約９ｍｇ以上、約８ｍｇ以上、約７ｍｇ以上、約６ｍｇ以上、約５ｍｇ以上、約４ｍｇ以上、約３ｍｇ以上、約２ｍｇ以上、約１ｍｇ以上、約０．９ｍｇ以上、約０．８ｍｇ以上、約０．７ｍｇ以上、約０．６ｍｇ以上、約０．５ｍｇ以上、約０．４ｍｇ以上、約０．３ｍｇ以上、約０．２ｍｇ以上、約０．１ｍｇ以上、約０．０９ｍｇ以上、約０．０８ｍｇ以上、約０．０７ｍｇ以上、約０．０６ｍｇ以上、約０．０５ｍｇ以上、約０．０４ｍｇ以上、約０．０３ｍｇ以上、約０．０２ｍｇ以上、約０．０１ｍｇ以上、約０．００９ｍｇ以上、約０．００８ｍｇ以上、約０．００７ｍｇ以上、約０．００６ｍｇ以上、約０．００５ｍｇ以上、約０．００４ｍｇ以上、約０．００３ｍｇ以上、約０．００２ｍｇ以上、約０．００１ｍｇ以上または約０．０００５ｍｇ以上の用量で、対象に投与することができる。

【0063】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、前述の用量範囲のいずれかを組み合わせた用量で、対象に投与することができる。限定されない例として、ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこれらの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、約０．１ｍｇ以上および約０．５ｍｇ以下の用量で対象に投与することができる。

【0064】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、約９ｍｇ、約８ｍｇ、約７ｍｇ、約６ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００６ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．００４ｍｇ、約０．００３ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００１ｍｇまたは約０．０００５ｍｇの用量で対象に投与することができる。

【0065】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、１０００ｍｇ、５００ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１．９ｍｇ、１．８ｍｇ、１．７ｍｇ、１．６ｍｇ、１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．００８ｍｇ、０．００７ｍｇ、０．００６ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．００４ｍｇ、０．００３ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００１ｍｇまたは０．０００５ｍｇの用量で対象に投与することができる。

【0066】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、本明細書に包含される組成物および方法に従って、約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００１９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１８ｍｇ／ｋｇ、約０．００１７ｍｇ／ｋｇ、約０．００１６ｍｇ／ｋｇ、約０．００１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１４ｍｇ／ｋｇ、約０．００１３ｍｇ／ｋｇ、約０．００１２ｍｇ／ｋｇ、約０．００１１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇまたは前述の投薬量から決定可能な任意の範囲（例えば、約０．００１３ｍｇ／ｋｇから約０．００１６ｍｇ／ｋｇまたは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．００２ｍｇ／ｋｇ）の用量で対象に投与することができる。

【0067】

一態様において、式Ｉの化合物の投与の方法は、所定のレベルまでの化合物の漸増法を含んでよい。一実施形態において、化合物は指定のレベル（例えば、０．０５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．）で使用される。一実施形態において、化合物は指定のレベル（例えば、約０．０５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．）で使用される。一実施形態において、化合物は所定の投薬量まで漸増される（例えば、０．１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、０．８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．などまで漸増）。一実施形態において、化合物は所定の投薬量まで漸増される（例えば、約０．１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約０．８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、約６４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．などまで漸増）。ある実施形態において、化合物は、投薬量が本明細書の他の場所に記載された場合、所定の投薬量まで漸増される。

【0068】

ある実施形態において、式Ｉの化合物を、化合物の所望の血漿濃度に基づき、対象に使用および／または投与することができる。ある実施形態において、対象に投与される化合物の投薬量は、対象において約１０ｎｇ／ｍｌの式Ｉの化合物の血漿濃度を得るために必要とされる投薬量を同定することによって決定される。ある実施形態において、対象に投与される化合物の投薬量は、対象において約１ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ、約３ｎｇ／ｍｌ、約４ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍｌ、約６ｎｇ／ｍｌ、約７ｎｇ／ｍｌ、約８ｎｇ／ｍｌ、約９ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ、約１２ｎｇ／ｍｌ、約１４ｎｇ／ｍｌ、約１６ｎｇ／ｍｌ、約１８ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌまたは約５０ｎｇ／ｍｌの式Ｉの化合物の血漿濃度を得るために必要とされる投薬量を同定することによって決定される。

【0069】

用量は、週１回の用量、１日１回の用量、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回またはそれ以上の頻度として投与することができる。ある実施形態において、投与頻度は１日１回から５回の間であってよい。別の実施形態において、投与頻度は１日２回から４回の間であってよい。別の実施形態において、投与頻度は１日少なくとも３回であってよい。別の実施形態において、投与頻度は１日２回であってよい。別の実施形態において、投与頻度は１日１回であってよい。別の実施形態において、投与頻度は１日１回より少ない頻度であってよい。他の実施形態において、投与頻度は、２日ごとに１回または３日ごとに１回または４日ごとに１回または５日ごとに１回または６日ごとに１回であってよい。
別の実施形態において、投与頻度は、１週に１回であってよい。別の実施形態において、投与頻度は、治療処置が必要とされるかまたは所望される場合に、要求に応じることができる。対象がさらなる用量および／または連続する用量を必要とするかどうかを決定する方法は、本明細書に包含される開示に基づき理解されるものと思われる。選択された投薬頻度が、有効成分の投薬量の調整を必要とし得ることもまた理解されるものと思われる。
有効成分の選択された投薬量が、投薬頻度の調整を必要とし得ることもまた、本明細書に包含される開示に基づき理解されるものと思われる。本明細書に包含される開示は、当分野の技術と組み合わせて、当業者が、式Ｉの化合物の投薬量および式Ｉの化合物の投与頻度の両方を最適化して、これを必要とする対象においてうつ病を治療することを可能にすると思われる。

【0070】

投薬量および投薬レジメンの上記の実施形態に加えて、対象のうつ病の重症度を含む、うつ病を治療される対象の身体的および精神的健康を考慮して、必要に応じて、投薬量および投薬レジメンの両方が検討され、それぞれ調整されることは、当業者によりさらに理解されるものと思われる。

【0071】

本発明に従った治療投薬のために、式Ｉの化合物は、この遊離の塩基の形態で用いることができるが、医薬として許容される塩、通常塩酸塩の形態で使用されることが好ましい。

【0072】

ある実施形態において、医薬として許容される酸との式Ｉの化合物の別の塩、例えば、限定するものではないが、パルミチン酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む、官能性の遊離の塩基および酸に由来する塩もまた、治療投与に利用可能である。

【0073】

本明細書に記載の式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される誘導体のすべての溶媒和物ならびに限定するものではないが、別の結晶形態、非晶質形態および多形体を含むすべての別の物理的形態もまた、本発明の範囲内であり、本明細における式Ｉの化合物に対するすべて言及は、医薬として許容されるこのすべての塩およびすべての溶媒和物および別の物理的形態を含む。

【0074】

治療投与のために、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこれらの塩、例えば式ＩＩの化合物は、純粋形態で投与することができるが、体内で有効なレベルの有効成分を提供する、任意の適切な医薬として許容される有効な組成物に製剤化されることが好ましい。

【0075】

化合物または組成物に関して本明細書において使用される「医薬として許容される」という用語は、化合物または組成物のバイオアベイラビリティを促進または強化するために、対象において化合物の溶解度または利用可能性を増加または強化可能な化合物または組成物の形態を指す。一態様において、本明細書の開示は、本明細書において具体化された化合物および組成物の医薬として許容される水和物、溶媒和物、立体異性体または非晶質固体もまた包含する。例えば、「医薬として許容される塩」という用語は、化合物および／または組成物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃液中での該化合物の溶解度を上昇させるために提示される、本明細書の組成物の１以上の塩形態を表す。ある実施形態において、医薬として許容される塩は、医薬として許容される無機または有機の塩基および酸に由来する塩を含む。適切な塩としては、医薬分野において周知の多数の他の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来する塩およびアンモニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩は、本開示により包含される組成物を含有する、カルボン酸および遊離の酸性リン酸塩の中和塩が特に好ましい。「塩」という用語は、本開示により包含される化合物の使用と調和する任意の塩を意味するものである。化合物が、うつ病の治療を含む医薬的兆候に使用される場合、「塩」という用語は、治療薬としての化合物の使用に調和する医薬として許容される塩を意味するものである。

【0076】

本明細書において使用する場合、「医薬として許容される誘導体」または「誘導体」という用語は、患者に投与することにより、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接または間接的に提供する、任意の医薬として許容されるプロドラッグ形態（例えば、エステルまたはエーテルまたは他のプロドラッグ基）を表す。

【0077】

上記のように、組成物は、組成物中の化合物の医薬として許容される塩を含む。他の実施形態において、前述の化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成する酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸性ホスフェート、アセテート、ラクテート、シトレート、酸性シトレート、タータレート、ビタータレート、スクシネート、マレート、フマレート、グルコネート、サッカラート、ベンゾエート、メタンスルホネート，エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエート）］塩などである。

【0078】

ある実施形態において、組成物は本化合物の塩基付加塩を含む。天然には酸性である本化合物の医薬として許容される塩基塩を調製するために試薬として使用できる化学塩基は、このような化合物と共に非毒性塩基塩を形成する化学塩基である。このような非毒性塩基塩としては、限定するものではないが、このような薬学的に許容される陽イオン、例えば、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）に由来する塩基塩、アンモニウムもしくは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび医薬として許容される有機アミンの他の塩基塩などが挙げられる。

【0079】

本明細書において使用する場合、医薬として許容される塩または複合体という用語は、親化合物の所望の生物活性を保有し、望ましくない毒物学的効果がもしあれば、最小で示す塩または複合体（例えば、溶媒和物、多形体）を指す。このような塩の限定されない例としては、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と共に形成された酸付加塩および有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸と共に形成された塩；（ｂ）多価金属陽イオン、例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどと共に形成された塩基付加塩またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成された有機陽イオンと共に形成された塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、例えば亜鉛タンニン酸塩などが挙げられる。

【0080】

化合物の修飾は、活性種の溶解度、バイオアベイラビリティおよび代謝速度に影響を与えることができ、従って、活性種の送達にわたる調節を提供できる。さらに、修飾は、化合物の抗うつ活性に影響を与えることができ、ある場合において、親化合物を超えて活性を上昇させる。このことは、誘導体を調製し、本明細書に包含される方法に従ってこの抗うつ活性を試験するか、または当業者に公知の他の方法により容易に評価可能である。

【0081】

ある実施形態において、組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用して従来の様式で製剤化でき、徐放性製剤で投与することもできる。これらの医薬組成物に使用可能な医薬として許容される担体としては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロラミン（ｐｒｏｌａｍｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。

【0082】

本明細書に包含される組成物は、経口投与することができる。他の実施形態において、組成物は非経口的に、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内により、または埋め込みリザーバ―を介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、経皮、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。当業者には理解されるように、本明細書に包含される実施形態を考慮して、１または複数の有効成分（例えば、式Ｉの化合物）の投薬量は、選択された投与経路に基づき増減して調節することができる。さらに、任意の選択された剤形のための有効成分の投薬量を最適化することは、本明細書に記載の方法または当分野において公知の方法を使用して、抗うつ薬化合物の有効性を評価することによって達成することができる。

【0083】

本明細書において具体化される医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースまたはコーンスターチが挙げられる。ある実施形態において、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムがさらに加えられる。カプセル形態の経口投与のために有用な賦形剤としては、ラクトースおよび／または乾燥コーンスターチが、２つの限定されない例として挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要となる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加されてよい。

【0084】

本開示により包含される医薬組成物は、鼻腔内エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて調製することができる。

【0085】

ある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、任意の他の医薬品とは独立して投与される。

【0086】

化合物の同時投与
別の実施形態において、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、１以上の他の医薬品と併せて投与される。このような他の医薬品は、当分野において公知の形態および投薬量で投与または同時投与することができ、または代替的には、式Ｉの化合物の投与に関して上で記載したように投与または同時投与することができる。

【0087】

「同時投与」または「併用療法」という用語は、少なくとも２種の化合物が、うつ病または本明細書に記載の別の疾患の状態もしくは病態を治療するために同時に使用される療法を説明するために使用される。ある実施形態において、少なくとも２種の化合物が有効量で、うつ病または本明細書に記載の別の疾患の状態もしくは病態を治療するために同時に使用される。別の実施形態において、少なくとも２種の化合物が、有効量を含む組み合わせで、うつ病または本明細書に記載の別の疾患の状態もしくは病態を治療するために同時に使用される。ある実施形態において、少なくとも２種の化合物による治療の結果は、直接相加的であるか、または２種の化合物別々により得られた結果より低い程度に相加的であるかのいずれかで、各化合物を別々に使用して得られる治療結果の相加的であり得る。ある実施形態において、少なくとも２種の化合物による治療の結果は、さまざまな程度に相乗的であり得る。ある実施形態において、少なくとも２種の化合物による治療の結果は、各化合物を別々に使用して得られる治療結果より低くなり得る。一態様において、本明細書に包含される組成物による治療の結果は、１種の化合物に関しては、治療結果は、化合物により個々に得られた結果より低いが、組成物中の他の化合物に関する治療結果は、個々に得られた治療結果とほぼ同じである。一態様において、少なくとも２種の化合物に関する治療の結果は、化合物より個々に得られる結果より低いが、一方、組成物の他の化合物は個々に得られる治療の結果とほぼ同じである。一態様において、組成物中のすべての化合物に関する治療の結果は、化合物により別々に得られる結果より低い。

【0088】

同時投与という用語は、２種の活性化合物を患者に同時に投与することを包含するが、必ずしも化合物が患者に同時に投与される必要はなく、有効量の個別の化合物が患者内に同時に存在するものである。

【0089】

式Ｉの化合物、例えば式ＩＩに示される化合物または任意のこのような化合物の医薬として許容される塩は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて有利に投与され、うつ病の任意の症状の任意の組み合わせの治療および／またはうつ病これ自体の治療の改善を提供することができる。本発明の治療の組み合わせ、使用および方法は、十分応答できなかった、または他の公知の治療に耐性である患者の治療において有利性をさらに提供することができる。ある実施形態において、少なくとも１種の他の治療薬は、式Ｉの化合物ではない。ある実施形態において、少なくとも１種の他の治療薬は式Ｉの化合物であり、組成物中に含まれる他の式Ｉの化合物とは異なる。ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、少なくとも１種の他の式Ｉの化合物と同時投与され、この少なくとも１種の他の式Ｉの化合物は式ＩＩではない。ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、少なくとも１種の他の化合物と同時投与され、この少なくとも１種の他の化合物は式Ｉの化合物ではない。

【0090】

ある実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも１種の抗うつ薬による治療をすでに受けた患者に投与され、うつ病の陰性症状の任意の組み合わせの治療またはうつ病これ自体の治療の改善を提供することができる。

【0091】

ある実施形態において、本明細書に示される化合物は、１以上の非定型抗精神病薬と同時投与可能である。非定型抗精神病薬の例としては、限定するものではないが、フルフェナジン、リスペリドン、オランザピン、クロザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール（ｓｅｒｉｔｉｎｄｏｌｅ）、ゾテピンおよびペロスピロンが挙げられる。本明細書に包含される併用療法に有用な抗うつ薬の例としては、限定するものではないが、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デュロキセチン、ブプロピオンが挙げられる。

【0092】

ある実施形態において、本明細書に示される化合物は、１以上の抗不安薬と同時投与可能である。一実施形態において、本明細書に示される化合物は、プロプラノロールと同時投与される。一態様において、同時投与される化合物は、本明細書に包含される化合物の活性の発現を強化することができる。ある実施形態において、ベータ−ブロッカーは、本明細書に包含される化合物と同時投与され、本明細書に包含される化合物の活性の発現が強化される。

【0093】

本明細書に記載の方法および投薬量は、本明細書の式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用の方法および投薬量に適用可能である。

【実施例】

【0094】

本明細書に包含される実施形態を、下記の実施例と関連して記載する。これらの実施形態は、単に例示目的で提供され、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されると解釈すべきでは決してなく、むしろ、本明細書に提供された教示の結果として判明するありとあらゆる変形を包含すると解釈すべきである。

【0095】

［実施例１］
健康なボランティアにおける睡眠パラメータに対するＳＯＮ−１１７の効果
この研究において、抗うつ活性の予測となる特定の薬力学的睡眠パラメータをモニターし、測定した。陽性対照薬（エスシタロプラム、セレクサ）は、想定通りに挙動した。ＳＯＮ−１１７の３種の用量を試験した（１ｍｇ、３ｍｇ、７．５ｍｇ）。各用量は、エスシタロプラムおよびプラセボとは異なる薬力学的プロファイルを示した。さらに、ＳＯＮ−１１７の最も低い用量（１ｍｇ）は、２種のより高い用量のＳＯＮ−１１７とは異なるプロファイルを実証した。ある実施形態において、ＳＯＮ−１１７は睡眠に影響を与えた。ある実施形態において、ＳＯＮ−１１７はＲＥＭ睡眠に影響を与えた。

【0096】

いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、（他の考えられる作用様式の中で）考えられる１つの作用様式は、より高い用量のＳＯＮ−１１７が、および／または低用量のＳＯＮ−１１７が調節しない受容体と接触する、および／または影響を与えることと思われる。

【0097】

［実施例２］
睡眠ポリグラフ
４４人の対象を睡眠研究において試験し、２３人の対象に１ｍｇから７．５ｍｇまでの量のＳＯＮ−１１７を投薬し；１２人にはプラセボを与え、ならびに８人にはエスシタロプラムを２０ｍｇの用量で与えた。睡眠を、消音された、快適に家具が整えられた個別の寝室において記録した。就寝時間の間、対象は横になり、明かりは消される。睡眠ポリグラフのモンタージュは、４つのＥＥＧチャンネル（Ｃ３Ａ２、Ｏ１Ａ２、Ｃ４Ａ１およびＯ２Ａ１）、左右両側の電気眼球図および２つのおとがい下筋電図から構成された。さまざまな睡眠パラメータは、Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ ａｎｄ Ｋａｌｅｓ（１９６８）基準に従って、３０秒のエポックの記録の視察スコアリングからＨｙｐｎｏｓのソフトウェアにより導いた。睡眠連続性パラメータは、入眠と睡眠維持両方の変数を含む。ＲＥＭ睡眠パラメータを含む睡眠構築パラメータは、記録期間中のさまざまな睡眠段階の継時変化についての概要を提供する、さまざまな睡眠段階および睡眠プロファイル変数の持続期間および割合を実証する段階分布変数を含む。すべての夜間睡眠ＥＥＧスペクトル分析を、高速フーリエ変換アルゴリズムを用いてＣ３−Ａ２微分について実施した。エポックの長さはサンプリングレート２５６Ｈｚにおいて２秒であり、打ち切り誤差は、ハニング窓を適用することによって減少させた。ＲＥＭ睡眠およびノンＲＥＭ睡眠などの特定の期間内の出力密度の分析を可能にするために、３０秒エポックそれぞれの睡眠の視察スコアを出力密度と同調させた。

【0098】

本研究は、エスシタロプラムにより誘導される効果と同等の、ＳＯＮ−１１７の睡眠ＥＥＧパラメータに対する効果を見出せなかった。睡眠連続性および睡眠構築パラメータは、本研究において試験された３種の用量により大きな影響は受けなかった。しかし、この薬剤が、反復投薬および２種の最も高い投薬量、特に（７．５ｍｇ）により、ＲＥＭ睡眠促進効果ならびにＲＥＭ密度／活動に対する効果を有し得る兆候が存在した。さらに、最も低い用量（１ｍｇ）は、徐波睡眠（ＳＷＳ）を、１日目および１４日目に３分夜の第２期において増加することができた。ＳＷＳについてのこれらの結果は、リーズ睡眠評価質問票（Ｌｅｅｄｓ Ｓｌｅｅｐ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＬＳＥＱ）により寝つきが１ｍｇのＳＯＮ−１１７により容易であると評価されたという事実およびＬＳＥＱによる睡眠の質の改善が見出されたという事実により強化される。
これらの睡眠に対する自覚効果が、１ｍｇのＳＯＮ−１１７の単回投与後に観察され、最後の観察時点、即ち、投薬中断後１６日目まで持続した。ＲＥＭ睡眠を含む睡眠ＥＥＧパラメータに対する投薬の中断の形跡は存在しなかった。

【0099】

［実施例３］
ＳＯＮ−１１７により治療されたラットにおける神経伝達物質の測定
本研究の目的は、微小透析を使用して、前頭前野皮質におけるドーパミンおよびこの代謝産物、セロトニンおよびこの代謝産物（５−ＨＩＡＡ）およびノルエピネフリンのレベルについて、ラットにおけるＳＯＮ−１１７の３種の異なる用量の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）投与の効果を評価することである。

【0100】

３２匹の成体の雄Ｗｉｓｔａｒラットを全研究に使用した（８匹の動物の４群を、研究のために計画した、表１）。

【0101】

【表1】

【0102】

実験手順は、実験動物の管理と使用のための欧州ガイドライン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ）（Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ８６／６０９／ＥＥＣ）に従って実施した。各取り組みは、動物の苦痛を最小にし、実験に使用される動物の数は減少させるように実施した。動物の馴化は、少なくとも５日続けた。受け取り時、動物はケージにおいて集団で飼育された。食餌および水は、動物のための維持食（ＲＭ１、ＳＤＳ Ｄｉｅｔｅｘ）として提供され、食餌および水のディスペンサーに毎日分配された。

【0103】

外科手術を、約３００ｇの重さのラットに、実験開始時に実施した。ラットケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ）を用いて筋肉内投与により麻酔をかけた。動物を、イヤーバー（ｅａｒ ｂａｒｓ）と切歯バー（ｉｎｃｉｓｏｒ ｂａｒ）との間を−３．３ｍｍに一定に設定して、頭を平坦にした位置で定位固定装置に配置した。動物を、局所麻酔薬（キシロカイン１％、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）および鎮痛薬（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ社製、０．０５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）により処置した。ランセットを用いて対軸方向の正中切開を行い、頭蓋背表面を露出した。「定位ゼロ」を、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎのアトラス（１９８６）に従って、前項により定義した。ドリルで頭蓋に穴をあけ、髄膜に滅菌針を突き刺し、ＣＭＡ１２のガイドカニューレを埋め込み、その後透析プローブを入れた。

【0104】

前頭から前頭前野皮質にガイドカニューレを埋め込むために使用される座標は、前後３．７ｍｍ、中外０．８ｍｍおよび背腹−２ｍｍ（プローブの先端は−５ｍｍにあった。）であった。ガイドカニューレを２つの装着されているステンレススチールのねじ（外径１．８８ｍｍ）で頭蓋に固定した。歯科用セメントの適用を加えた。プラスチックカラーにより、各動物をＣＭＡ１２０覚醒動物系のスイベル・アセンブリ（Ｓｗｉｖｅｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ）に繋いだ。外科手術後、ラットを個別のケージにおいて飼育し、実験前に最短でも３−５日回復させた。ラットを手に取り、少なくとも毎日１０分間プラスチックボウルに入れ、動物を透析のためのこれらの新しい環境に慣れさせた。生理食塩水のＩ．Ｐ．投与も毎日実施した。

【0105】

透析プローブ（ＣＭＡ１２／３ｍｍ、膜、２０ｋＤカットオフ、Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ）を慎重に洗浄し、その後ガイドカニューレに挿入した。洗浄は、人工髄液（ａＣＳＦ）媒体（ＮａＣｌ １４７ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、ＣａＣｌ_２ １．２ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ ０．８５ｍＭ）を用いて室温において実施した。その後、透析系を２０℃において潅流速度１μｌ／分でＣａｒｎｅｇｉｅポンプ（ＣＭＡ１００）を用いて平衡させた。微小透析に使用されるすべてのカテーテル（ＦＥＰ管、内部体積１．２μｌ／１０ｃｍおよびチューブアダプター）を、同じ条件で処理した。

【0106】

ａＣＳＦ溶液が透析プローブを通る流れは、全実験の間に１μｌ／分の一定速度で維持された。ａＣＳＦで還流される透析プローブは、ドーパミン、ＤＯＰＡＣ、５−ＨＩＡＡ、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）およびセロトニンに関しては１０^−４ＭならびにＨＶＡに関しては１０^−３Ｍで化合物溶液を含有するバイアルに配置された。透析液は、すべての被験神経伝達物質のインビトロ回収の平均を計算するために、３０分の間に３つの異なるプローブから収集した。収集された分画（３０μｌ）を、直ちにドライアイスに移し、輸送まで凍結（−８０℃）保存した。インビトロ回収の百分率は、プローブから回収された神経伝達物質の濃度と母溶液中の濃度との比率である。

【0107】

正しく調整されたプローブをガイドカニューレに挿入し、プラスチックカラーを使用して、ＣＭＡ１２０スイベル・アセンブリを動物に固定した。ａＣＳＦが透析プローブを通る流れは、全実験の間に１μｌ／分の速度で維持された。最初の３つの分画（２時間に相当する。）を廃棄して、実質妨害の影響を避け、確実にほぼ正確な定常レベルに到達するようにした。その後、分画を８．５時間にわたって収集し、この間動物はおとなしくしていた。透析液は、オートサンプラー（微小分画コレクターＣＭＡ１４０；Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ）により自動的に収集され、分析まで−８０℃において保存された。
詳細には、基本条件の１．５時間後（３種の基本透析液Ｔ_{−１ｈ３０}−Ｔ_−１ｈ、Ｔ−_１ｈ−Ｔ_{−３０ｍｉｎ}、Ｔ_{−３０ｍｉｎ}−Ｔ_０）、次いで動物にＳＯＮ−１１７またはシタロプラムをＩ．Ｐ．投与した。その後ａＣＳＦによる潅流を７時間維持した。透析液（３０μｌ）を３００μｌのバイアルに収集し、ドライアイスに移し、その後分析まで凍結保存（−８０℃）した。凍結試料を分析のためにパートナーに輸送した。微小透析研究の終わりに、透析範囲を可視化するために、カラーインクを含むＰＢＳをプローブの間に還流させた。

【0108】

微小透析研究において作成されたデータは、ＳＯＮ−１１７が、カテコールアミン、特に５−ＨＴおよびＤＡの細胞外放出を誘導するという強力な証拠、一般的に使用されるモノアミン作動性抗うつ薬に関して提唱される古典的作用機序と一致する発見を提供している。しかし、微小透析研究におけるこのような神経伝達物質の調節は、ＣＭＳモデルにおいて有効性を提供する用量よりはるかに高い用量において観察される。例えば、ＣＭＳモデルにおけるスクロース摂取の即効正常化が、０．００１ｍｇ／ｋｇ程度の低用量において観察されたが、一方、微小透析研究は、０．３ｍｇ／ｋｇにおいて神経伝達物質放出のわずかな攪乱だけを示した。この発見は予想外であり、他のモノアミン作動性抗うつ薬とは異なる、気分障害を治療するためのＳＯＮ−１１７のＭｏＡを支持しており、このため、気分に対する有益な効果は、この効果がカテコールアミンの放出および再取り込阻害単独によっては駆動されないという点で、カテコールアミンの細胞外放出を誘導する用量範囲と同じ用量範囲内である。

【0109】

カテコールアミンアッセイ：ドーパミン、ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ、５−ＨＩＡＡ、５−ＨＴ、およびノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）の濃度を、ＨＰＬＣと電気化学検出とにより各試料に関して決定した。この系は、ポンプ（ＬＣ−１０ ＡＤ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、冷却された自動噴射器（Ｆａｍｏｓ；Ｄｉｏｎｅｘ）、逆相Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＲＰ１８カラム（Ａｑｕａｓｉｌ、１５０×１ｍｍ、３μｍ；ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ）および電流測定セル（ＶＴ−０３、Ａｎｔｅｃ）を装備した電気化学検出器（Ｄｅｃａｄｅ、Ａｎｔｅｃ）から構成される。クロマトグラムを収集して、積分器（ＣＬＡＳ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ）により処理した。移動相は、リン酸ナトリウムバッファー（５０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）、１−オクタンスルホン酸（１．７ｍＭ）、Ｎａ_２ＥＤＴＡ（２００μＭ）および５％のアセトニトリルで構成され、ＤＡ代謝産物に関してはｐＨ３ならびにドーパミンおよびセロトニンに関してはｐＨ４であった。移動相は、ポンプにより流速６０μｌ／ｍｉｎ^−１で送達された。電気化学セルの酸化電位は＋６５０ｍＶであった。６μｌの体積を噴射し、各決定のための実行時間は３５分であった。

【0110】

５−ＨＩＡＡレベルもまた測定した。さらなる統計分析を各実験群に対して実施し、各神経伝達物質または代謝産物に関して、一元配置反復測定ＡＮＯＶＡ（ｏｎｅ−ｗａｙ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅ ＡＮＯＶＡ）により試験した。

【0111】

結果の下記の提示は、３つの項からなっている。表２は、回収試験において得られた結果を提示している。この表および図４から２７は、各処理群に関して、対応する処理のＩＰ投与前後の、透析液試料中で測定された各神経伝達物質またはこれらの代謝産物の個別のレベルおよび平均レベルを詳細に記載している。最後に、図２８から３３は、Ｔ０からＴ７ｈまでのさまざまな実験群における各神経伝達物質または代謝産物の皮質レベルのグラフ表示である。

【0112】

【表2】

【0113】

インビトロ回収試験（表１）の間に収集された試料を、ドーパミン、ＨＶＡ、ＤＯＰＡＣ、ノルエピネフリン、５−ＨＩＡＡおよび５−ＨＴの濃度（投薬溶液および透析液において測定）に関して分析した。表２において、各神経伝達物質または代謝産物に関する３つの独立したアッセイは再現性があり、神経伝達物質または代謝産物に関するインビトロ回収の平均値の計算が可能であることが示されている。

【0114】

結果は、各実験群の８匹の動物に関して得られた値の平均±ＳＥＭとして表し、ドーパミンおよび代謝産物（ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、５−ＨＩＡＡならびにセロトニンに関する対応する平均基底値の百分率として表す。５−ＨＩＡＡ、５−ＨＴの代謝産物を、同じＨＰＬＣの実行において分析し、結果に加えた。

【0115】

表３、４、５、６、７および８は、シタロプラム１０ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｐ処置群における透析液中のノルエピネフリン、ＤＯＰＡＣ、ドーパミン、５−ＨＩＡＡ、ＨＶＡおよび５−ＨＴの濃度を（それぞれの基底値に対する％で）提示している。

【0116】

【表3】

【0117】

【表4】

【0118】

【表5】

【0119】

【表6】

【0120】

【表7】

【0121】

【表8】

【0122】

シタロプラムのＩ．Ｐ．投与は、投与後０．５時間から７時間までに前頭前野皮質においてＮＥ濃度の有意で安定したわずかな低下（７２％）を誘導した。ＤＯＰＡＣに関しては、シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、統計的有意差は観察されなかった。シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．投与は、ドーパミンレベルをＴ１．５時間から２．５時間に上昇を誘導する傾向があった（２５５％）。この上昇は有意ではなかった。シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後０．５時間および１時間で、前頭前野皮質において５−ＨＩＡＡ濃度の有意でわずかな上昇を誘導し（１１３％）、その後、投与後２時間から７時間に有意で安定した低下を誘導した。ＨＶＡに関しては、シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、統計的有意差は見出されなかった。シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後１時間から２時間までに、前頭前野皮質において５−ＨＴ濃度の有意な上昇を誘導（２１９％）し、その後、この投与後６時間から７時間までに５−ＨＴレベルの有意でわずかな低下を誘導した。

【0123】

表９、１０、１１、１２、１３および１４は、ＳＯＮ−１１７ ０．１ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｐ処置群における透析液中のノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）、ＤＯＰＡＣ、ドーパミン、５−ＨＩＡＡ、ＨＶＡおよび５−ＨＴの濃度を（それぞれの基底値に対する％で）提示している。ＮＥに関しては、ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の注射前平均値と注射後のレベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．投与は、１．５時間から２．５時間までおよび４．５時間から７時間までにＤＯＰＡＣレベルのわずかな上昇を誘導する傾向があった。この上昇は統計的に有意ではなかった。ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．投与は、Ｔ１．５時間および２．５時間（２８７％）および４．５時間から７時間（３５３％）にドーパミンレベルの上昇を誘導する傾向があった。この上昇は統計的に有意ではなかった。５−ＨＩＡＡに関しては、ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の投与前平均値と、Ｉ．Ｐ．投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＨＶＡに関しては、ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の投与前平均値と、Ｉ．Ｐ．投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、２．５時間（３６８％）および４．５時間から７時間（３５０％）にセロトニンレベルの上昇を誘導する傾向があった。この上昇は統計的に有意ではなかった。

【0124】

【表9】

【0125】

【表10】

【0126】

【表11】

【0127】

【表12】

【0128】

【表13】

【0129】

【表14】

【0130】

表１５、１６、１７、１８、１９および２０は、ＳＯＮ−１１７ ０．３ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｐ．処置群における透析液中のノルエピネフリン、ＤＯＰＡＣ、ドーパミン、５−ＨＩＡＡ、ＨＶＡおよび５−ＨＴの濃度を（それぞれの基底値に対する％で）提示している。ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．投与は、この投与後３．５時間（１１７％）および４．５時間から７時間まで（１２８％）で前頭前野皮質においてＮＥ濃度の有意でわずかな上昇を誘導した。ＤＯＰＡＣに関しては、投与前平均値と、ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．投与は、５．５時間から７時間までにドーパミンレベルの上昇（２９８％）を誘導する傾向があった。この上昇は統計的に有意ではなかった。ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後３．５時間および４．５時間から７時間までに、前頭前野皮質において５−ＨＩＡＡの有意で安定したわずかな低下を誘導した。ＨＶＡに関しては、投与前平均値と、ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。５−ＨＴに関しては、投与前平均値と、ＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。

【0131】

【表15】

【0132】

【表16】

【0133】

【表17】

【0134】

【表18】

【0135】

【表19】

【0136】

【表20】

【0137】

表２１、２２、２３、２４、２５および２６は、ＳＯＮ−１１７ ３ｍｇ／ｋｇのＩＰ処置群における透析液中のノルエピネフリン、ＤＯＰＡＣ、ドーパミン、５−ＨＩＡＡ、ＨＶＡおよび５−ＨＴの濃度を（それぞれの基底値に対する％で）提示している。ＮＥに関しては、投与前平均値と、ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＤＯＰＡＣに関しては、投与前平均値と、ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後の透析液レベルとの間に統計的有意差は見出されなかった。ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、ドーパミンレベルのわずかな上昇を、１．５時間（１６９％）および６時間から７時間まで（最大１６７％）において誘導する傾向があり、この上昇は統計的に有意ではなかった。ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後２時間から７時間まで（最大７２％）に、前頭前野皮質において５−ＨＩＡＡの有意で安定した低下を誘導した。ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後３．５時間（１１４％）に、前頭前野皮質においてＨＶＡの有意でわずかな上昇を誘導した。ＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与は、この投与後２時間から３時間まで（最大１７５％）および５．５時間から７時間まで（２７２％）に、前頭前野皮質において５−ＨＴの有意な上昇を誘導した。

【0138】

【表21】

【0139】

【表22】

【0140】

【表23】

【0141】

【表24】

【0142】

【表25】

【0143】

【表26】

【0144】

網羅的解析を実施して、３種の濃度（０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ）でＩＰ投与されたＳＯＮ−１１７の効果を、ラットの前頭前野皮質におけるカテコールアミン放出について、１０ｍｇ／ｋｇでＩ．Ｐ．投与されたシタロプラムと比較した。

【0145】

ＮＥに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡ分析により、（１）シタロプラムにより処置された群とＳＯＮ−１１７により０．１ｍｇ／ｋｇで処置された群との間には、サンプリング時間４．５時間および７時間において有意差がある。化合物の投与後、４．５時間および７時間において、ＮＥのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かった；（２）シタロプラムにより処置された群とＳＯＮ−１１７により０．３ｍｇ／ｋｇで処置された群との間には、サンプリング時間３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間および７時間において有意差があった。化合物の投与後これらのサンプリング時点において、ＮＥのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７（０．３ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かった；ならびに（３）シタロプラムにより処置された群とＳＯＮ−１１７により３ｍｇ／ｋｇで処置された群との間には、サンプリング時間１．５時間および３．５時間において有意差があった。化合物の投与後これらの２つのサンプリング時点において、ＮＥのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７（３ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かった、ことが明らかにされた。

【0146】

ＤＯＰＡＣに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡにより、シタロプラム処理群と、時間の関数でＳＯＮ−１１７により被験の三種の用量で処理された群との間に有意差はないことが明らかにされた。しかし、本発明者らは、ＳＯＮ−１１７ ０．１ｍｇ／ｋｇにより２時間および４．５時間から７時間までにおいてＤＯＰＡＣの放出が増加する傾向を観察している。

【0147】

ドーパミンに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡ分析により、シタロプラム処理群とＳＯＮ−１１７により被験の三種の用量で処理された群との間に、時間の関数で有意差はないことが明らかにされた。しかし、本発明者らは、ＳＯＮ−１１７の２種の用量（０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）において５．５時間から放出が増加する傾向を観察している。

【0148】

５−ＨＩＡＡに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡ分析により、：（１）シタロプラム処理群と、ＳＯＮ−１１７により０．１ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に、サンプリング時間０．５時間、４．５、５時間および６．５時間において有意差がある。化合物の投与後０．５時間において、５−ＨＩＡＡのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７群（０．１ｍｇ／ｋｇ）群においてより低かった。反対に、化合物の投与後４．５時間、５時間、６．５時間において、５−ＨＩＡＡのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７群（０．１ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かった；（２）シタロプラム処理群とＳＯＮ−１１７により０．３ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に時間の関数で有意差はない；ならびに（３）シタロプラムにより処理された群とＳＯＮ−１１７により３ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に、サンプリング時間３時間および３．５時間において有意差がある。化合物の投与後２つの時点において、５−ＨＩＡＡのレベルは、シタロプラム処置群と比較してＳＯＮ−１１７群（３ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かったことが明らかにされた。

【0149】

ＨＶＡに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡ分析により、シタロプラムにより処理された群とＳＯＮ−１１７により被験の３種の用量で処理された群との間に、時間の関数で有意差はないことが明らかにされた。

【0150】

５−ＨＴに関して、網羅的二元配置ＡＮＯＶＡ分析により、（１）シタロプラムにより処理された群とＳＯＮ−１１７により０．１ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に、サンプリング時間２．５時間および４．５および５．５時間において有意差がある。ドーパミンの放出の連続増加の傾向が、４．５時間から７時間に観察されている。化合物の投与後これらのサンプリング時点において、５−ＨＴのレベルは、シタロプラム処理群と比較してＳＯＮ−１１７群（０．１ｍｇ／ｋｇ）群においてより高かった。ＳＯＮ−１１７ ０．１ｍｇ／ｋｇにより２．５時間において観察された最大の増加は３６９％であり、シタロプラムによる１時間における最大増加である２１８％と比較された。４．５時間から７時間までに、５−ＨＴの放出の増加上昇が、３４９％から２４９％の間に含まれるレベルに維持される；（２）シタロプラムにより処理された群とＳＯＮ−１１７により０．３ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に、サンプリング時間１時間において有意差がある。５−ＨＴのレベルは、シタロプラム処理群と比較してＳＯＮ−１１７群においてわずかに低かった；ならびに（３）シタロプラム処理群とＳＯＮ−１１７により３ｍｇ／ｋｇで処理された群との間に、サンプリング時間１時間および５時間および７時間において有意差がある。化合物の投与後１時間において、５−ＨＴのレベルは、シタロプラム処理群と比較してＳＯＮ−１１７群（３ｍｇ／ｋｇ）群においてわずかに低かった。反対に、化合物の投与後５時間および７時間において、５−ＨＴのレベルは、シタロプラム処理群と比較してＳＯＮ−１１７群（３ｍｇ／ｋｇ）群において高かった。ドーパミンの放出の連続増加傾向が、５時間から観察されている。５時間において観察された最大の増加が２７２％である（シタロプラムにより観察された２１８％の最大増加より優れている。）。１８３％の増加が、ＳＯＮ−１１７の投与後７時間においてもまだ存在した。

【0151】

本実験の目的は、一つには、ＳＯＮ−１１７の３種の用量（０．１、０．３および３ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与後に、ＮＥ、ドーパミンおよびこの代謝産物（ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ）ならびにセロトニンおよびこの代謝産物の５−ＨＩＡＡの変動をラットの前頭前野皮質において評価することである。一つには、本プロジェクトの目的は、ＳＯＮ−１１７により誘導されるこれらの変動を、参照化合物であるシタロプラムの効果と比較することでもあった。

【0152】

本研究は、シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）の投与が、この投与後１および２時間の間に前頭前野皮質において５−ＨＴのレベルの上昇および６および７時間の間に５−ＨＴレベルの低下を誘導可能なことを示した。５−ＨＴのこれらの変動は５−ＨＩＡＡの変動を伴い、５−ＨＩＡＡレベルの最初の一次的上昇が観察され、次いで代謝産物の濃度の低下が観察された。ドーパミンに関して、シタロプラムの投与は、ラットの前頭前野皮質において神経伝達物質およびこの代謝産物のＤＯＰＡＣ、ＨＶＡのレベルに影響を与えなかった。ドーパミンに関して、シタロプラム群の動物間の応答の不均一は、シタロプラムの投与後に観察されたドーパミンレベルの上昇が統計的に有意でなかった理由を説明していると思われる。最後に、シタロプラム（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）は、シタロプラムのＩＰ投与後に測定されたＮＥのレベルの有意で安定したわずかな低下を誘導した。

【0153】

ＳＯＮ−１１７は被験の３種の用量で、さまざまなサンプリング時間においてＮＥの放出増加を誘導した。この増加は、投与後３．５時間からより顕著であった。しかし、増加は依然として中程度のままであり、投与後７時間に最大の１２９％であった。ドーパミンに関して、投与後後期（０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５時間から、および０．３ｍｇ／ｋｇにおいて５．５時間から）に０．１および０．３ｍｇ／ｋｇにおいて放出の増加傾向が現れた。０．１および３ｍｇ／ｋｇの２種の用量において、ＳＯＮ−１１７は、５−ＨＴの放出を有意に増加させた。興味深いことに、増加はシタロプラムにより観察された増加より優れていた（観察された最大が３６９％対２１８％）。さらに、ＳＯＮ−１１７により観察された増加は、４．５時間から７時間まで維持された。ドーパミンの代謝産物（ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ）および５−ＨＴの代謝産物（５−ＨＩＡＡ）に関して、効果はあまり著しくなかった。にもかかわらず、ＤＯＰＡＣ放出に対するＳＯＮ−１１７の０．１ｍｇ／ｋｇにおける効果は、ドーパミンで観察される効果と非常に近く（２時間および４時間から７時間までにおける増加）、５−ＨＩＡＡのレベルは、ＳＯＮ−１１７ ０．１ｍｇ／ｋｇの投与後後期にもまた調節された。

【0154】

本研究は、ＳＯＮ−１１７のＩＰ投与後の、ドーパミン、５−ＨＴ、ノルエピネフリンならびに代謝産物のＤＯＰＡＣ、ＨＶＡおよび５−ＨＩＡＡの放出に対する効果を探索するための最初の研究である。投与後Ｔ０から７時間の大きな時間枠を網羅し、主にドーパミンおよび５−ＨＴに対するＳＯＮ−１１７の驚くべき効果を示したが、これらの効果は、シタロプラムにより観察される効果より優れていた。さらに、ＳＯＮ−１１７の効果はこの時間内に維持されることが示され、投与後７時間以上における時間のＳＯＮ−１１７の活性の役割を示唆した。

【0155】

［実施例４］
ＳＯＮ−１１７を使用した、ラットにおける慢性ストレスモデル
雄Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、実験開始の１ヶ月前に実験室に連れて来た。下記以外、動物は単独で飼育され、食餌および水は自由に摂取でき、一定の温度（２２±２℃）および湿度（５０±５％）の条件下で、１２時間の明／暗サイクルに維持された。

【0156】

実験室および飼育条件への馴化の２週間後、動物をまず、１％スクロース溶液を消費するように訓練し、訓練は、１４時間の食餌および水の剥奪後スクロースをホームケージにおいて提示し、スクロースの摂取を、事前に秤量してあるスクロース溶液含有ボトルを試験の終わりに秤量することにより測定する、９回の１時間のベースライン試験からなった。その後、全実験を通して週に１回の間隔で、同様の条件下でスクロースの消費をモニターした。

【0157】

最終のベースライン試験におけるこれらのスクロース摂取に基づき、動物を２つの対応群に分けた。動物の１つの群を慢性軽度ストレス手順に、連続８週間の期間供した。各週のストレス管理体制は、２ピリオドの食餌または水の剥奪、２ピリオドの４５°ケージ傾斜、２ピリオドの間欠照明（明かりを２時間ごとに点けたり消したりする。）、２ピリオドのケージ汚染（おがくずの寝床に２５０ｍｌの水）、１ピリオドの２匹一緒の飼育、２ピリオドの低強度のストロボスコープ照明（１５０フラッシュ／分）ならびに３ピリオドのストレスなし、で構成された。すべてのストレス因子は１０−１４時間の持続期間であり、個別的および連続的に昼夜適用された。対照動物は別の部屋で飼育され、ストレスを与えられた動物との接触はなかった。対照動物は各スクロース試験の前１４時間食餌および水を奪われたが、これ以外は、食餌および水は、ホームケージの中で自由に利用可能であった。

【0158】

最初の２週間のストレス後のこれらのスクロース摂取に基づき、ストレス群および対照群の両方を、対応サブグループ（ｎ＝８）にさらに分割し、続く５週間の間にビヒクル（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１ｍｌ／ｋｇ）、ＳＯＮ−１１７（０．００１、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）または参照処置としてイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を１日１回与えた。薬剤は、だいたい１０：００ＡＭに投与し、毎週のスクロース試験は、最終の薬剤注射後２４時間に実施した。５週の全処置の終了後、１回の追加のスクロース試験を、離脱の１週間後に実施した。ストレスは、処置および離脱のピリオドを通して継続した。

【0159】

投与および離脱ピリオドの完了後、すべての対照動物およびストレス動物をオープンフィールド（直径１００ｃｍ、高さ３５ｃｍ）に配置し、２つの同一の物体（壁面を白く塗装された、直径７ｃｍ、高さ１１ｃｍの円筒形）を、どちらかの物体の探索の１５秒が完了するために必要な時間探索させた。１時間後に実施された保持試行のために、事前に提示された物体の１つを新奇な物体と取り換えた（壁面を黒く塗装された、幅５ｃｍ、高さ１４ｃｍのプリズム型）。ラットをオープンフィールドに５分間戻し、各物体の探索（即ち、物体に近接して座り、この物体を嗅いだり、または触ったりすること）の持続時間を熟練した観察者により別々に測定した。データを、下記の式に従って計算した：［新奇物体の探索時間÷新奇および見慣れた物体の探索時間×１００］。ＣＭＳおよびＮＯＲデータを、３つの対象因子（ストレス／対照、薬剤処置および連続スクロース試験における摂取）間の偏差の多重分析により分析した。フィッシャーのＬＳＤ検定を、平均のｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較に使用した。

【0160】

研究の結果は以下の通りである。慢性の軽度ストレスは、１％スクロース溶液の消費の段階的減少を引き起こした。最終のベースライン試験において、すべての動物がおよそ１３ｇのスクロース溶液を飲んだ。最初の２週間のストレス後、摂取は対照において同様のレベルのままであったが、ストレス動物においてはおよそ８ｇに低下し［Ｆ（１，９４）＝１６９．２８９；ｐ＜０．００１］、ビヒクルを投与された対照動物とストレス動物との間のこのような差は、残りの実験に関しても同様のレベルに維持された（下記の図を参照されたい。）。

【0161】

図１は、対照（白い記号）および慢性軽度ストレスに曝された動物（黒い記号）における１％スクロース溶液の消費に対する、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ、ＩＰ）およびイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果を例示している。処置は初回ストレスの２週間後に開始した。値は、平均±ＳＥＭである。ビヒクル投与と比較した場合、イミプラミンは、対照動物におけるスクロースの摂取に対して有意な効果は有さず［処置効果：Ｆ（１，８４）＝１．３７９；ＮＳ］、ストレス動物においてスクロースの消費は徐々に増加し、有意な処置効果［Ｆ（１，８４）＝６６．０４４；ｐ＜０．００１］および処置×週の相互作用［Ｆ（５．８４）＝７．３９７；ｐ＜０．００１］をもたらした。０週のスコアと比較して、イミプラミンを投与されたストレス動物におけるスクロース摂取の増加は、処置の４週後に統計的に有意に達した（ｐ＝０．０３８）。この効果は、これ以降強化され、処置の停止後１週間維持された。＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクルまたは薬剤により処置された対照群との比較、＃−ｐ＜０．０、＃＃−ｐ＜０．０１；０週における薬剤処置されたストレス群との比較。

【0162】

図２は、対照（白い記号）および慢性軽度ストレスに曝された動物（黒い記号）における１％スクロース溶液の消費に対する、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ、ＩＰ）およびＳＯＮ−１１７（０．００１、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果を例示している。処置はストレスの２週間後に開始した。値は、平均±ＳＥＭである。
ビヒクル投与と比較した場合、ＳＯＮ−１１７（全用量）は、対照動物においてスクロースの摂取に対して有意な効果は有さず［処置効果：Ｆ（４，２１０）＝１．１７４；ＮＳ］、ストレス群において非常に有意な処置効果［Ｆ（４，２１０）＝２０．９６４；ｐ＜０．００１］および処置×週の相互作用［Ｆ（２０，２１０）＝１１．６７９；ｐ＝０．０３９］を引き起こした。ビヒクル注射と比較した場合、ＳＯＮ−１１７の４種すべての用量は、ストレス動物において有意な効果を引き起こした［０．００１ｍｇ：Ｆ（１，８４）＝９５．９７４；ｐ＜０．００１、０．０１ｍｇ：Ｆ（１，８４）＝１８．５７１；ｐ＜０．００１、０．１ｍｇ：Ｆ（１，８４）＝３３．６５９；ｐ＜０．００１、１ｍｇ：Ｆ（１，８４）＝５１．７６８；ｐ＜０．００１］。しかし、０週のスコアと比較した場合、この効果は０．００１および０．０１ｍｇ／ｋｇの用量の投与後だけが統計的有意性に到達した。これらの用量により処置されたストレス動物におけるスクロース消費のこれらの増加は、投与の第１週後にすでに有意性に到達した（それぞれ、ｐ＜０．０１３およびｐ＜０．０３１）。処置停止後１週、０．００１ｍｇ／ｋｇの効果は維持されたが、１ｍｇ／ｋｇの効果は無効になった。＊−ｐ＜０．０５、＊＊−ｐ＜０．０１、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクルまたは薬剤により処置された対照群との比較。＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１；０週における薬剤処置されたストレス群との比較。

【0163】

図３は、新奇物体認識試験における対照動物（白い記号）およびストレス動物（黒い記号）の挙動に対する、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ、ＩＰ）、イミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびＳＯＮ−１１７（０．００１、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）による慢性処置の効果を例示している。試験は、処置からの離脱１週後に実施した。
値は、平均±ＳＥＭである。ＣＭＳ手順は認識指数を低下させ、有意なグループ効果をもたらした［Ｆ（１，１４）＝２２．４４１；ｐ＜０．００１］。イミプラミンは、対照群において認識指数を低下させ［Ｆ（１，１４）＝１２．１０１；ｐ＜０．０１］、ＣＭＳ誘導性欠損に対して無効であった［Ｆ（１，１４）＝０．２８７；ＮＳ］。ＳＯＮ−１１７（全用量）は、対照群において認識指数に対して有意な効果は有さず［Ｆ（４，３５）＝０．３４６；ＮＳ］、ストレス群において有意な処置効果を引き起こした［Ｆ（４，３５）＝２．６８６、ｐ＜０．０５］。ストレス動物において、低用量の０．００１、０．０１および０．１ｍｇ／ｋｇで投与されたＳＯＮ−１１７は、認識指数を、ビヒクルまたは薬剤により処置された対照動物のレベルまで回復させたが、一方、最も高い用量の１ｍｇ／ｋｇは、新奇物体認識においてＣＭＳ誘導性欠損に対して無効であった。＊−ｐ＜０．０５、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクルまたは薬剤により処置された対照群との比較。＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１；ビヒクル処置された対照群またはストレス群との比較。

【0164】

ストレス手順を開始する前（ベースライン）、対照およびストレスをかけられる動物は、同等の体重を有し（それぞれ、３２０および３１６ｇ）、ストレスの最初の２週（０週）後、ストレス動物は、対照より少しだけ小さかった（それぞれ、３３６および３５２ｇ）。ビヒクル処置動物と比較した場合、イミプラミンもＳＯＮ−１１７も体重に対する有意な効果は少しも有さず、対照［ＩＭＩ：Ｆ１，１４）＝３．５５４；ＮＳ、ＳＯＮ−１１７：Ｆ（４，３５）＝１．１８４；ＮＳ］およびストレス［ＩＭＩ：Ｆ１，１４）＝０．８７９；ＮＳ、ＳＯＮ−１１７：Ｆ（４，３５）＝２．６２３；ｐ＝０．０５１；ＮＳ］であった。

【0165】

この研究の結果は、ＣＭＳ手順が１％スクロース溶液の消費の実質的減少を引き起こし、この欠損が、イミプラミンによる慢性処置により十分逆転できることを示す以前のデータと一致する。この効果の大きさおよびこの発現は、この抗うつ薬による他のＣＭＳ研究において観察されたものと同様であった。ＳＯＮ−１１７は、うつ病のＣＭＳモデルにおいて活性であると思われ、この化合物は対照において効果を有さず、ストレス動物においてスクロース摂取を強化した。ＳＯＮ−１１７の最も活性な用量（０．００１および１．０ｍｇ／ｋｇ）の作用の大きさは、イミプラミンの作用の大きさと同様であり、処置ピリオドの終わりまでに、これらの用量により処置されたストレス動物におけるスクロース消費はストレス前のレベルに回復した。これらの用量の作用の発現は、イミプラミンによる作用の発現より明らかに速く、スクロース摂取の強化は、イミプラミンにより必要とされる４週と比較して、投与の第１週にすでに統計的有意性に到達した。さらに、本明細書に記載のＳＯＮ−１１７による処置は、イミプラミンにより観察される認知機能障害を伴わなかった。他の２種の用量である０．０１および０．１ｍｇ／ｋｇは、イミプラミンより有効性が低かったが、摂取は、ビヒクル処置されたストレス動物と比較して有意に増加し、ビヒクル処置されたストレス動物は、ビヒクル処置された対照動物およびストレス前の値と比較して抑制されたままであった。最も高い用量である１ｍｇ／ｋｇを除いて、ＣＭＳモデルにおけるＳＯＮ−１１７の活性は、処置からの離脱後１週間維持された。新奇物体認識試験において見出されたように、ＳＯＮ−１１７はまた、ストレス動物を作業記憶におけるＣＭＳ誘導性欠損から防ぐことができる。興味深いことに、この効果は、処置からの離脱後、これらのスクロース消費の強化を維持した動物においてのみ観察された。

【0166】

［実施例５］
ＳＯＮ−１１７およびＳＯＮ−１１７代謝産物の薬物動態分析
ＳＯＮ−１１７およびＳＯＮ−１１７代謝産物Ｍ１：

【0167】

【化10】

を、薬物動態研究において検査した。

【0168】

図３４は、ＳＯＮ−１１７の投薬後１日目における、時間の関数としてのＳＯＮ−１１７の血漿濃度を例示している。図３５は、ＳＯＮ−１１７の投薬後１４日目における、時間の関数としてのＳＯＮ−１１７の血漿濃度を例示している。これらのデータは、ＳＯＮ−１１７のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの用量比例性増加を実証する。

【0169】

図３６は、ＳＯＮ−１１７の投薬後１日目における、時間の関数としてのＳＯＮ−１１７のＭ１代謝産物の血漿濃度を例示している。図３７は、ＳＯＮ−１１７の投薬後１４日目における、時間の関数としてのＳＯＮ−１１７のＭ１代謝産物の血漿濃度を例示している。これらのデータは、ＳＯＮ−１１７のＭ１代謝産物のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの用量比例性増加を実証する。

【0170】

本発明を特定の好ましい実施形態を参照することにより本明細書に記載してきた。しかし、これに関する特定の変形が、本明細書に記述の開示に基づき当業者には明らかになると思われ、本発明は、これらに限定されるものと考えられるべきではない。

【0171】

本発明の記述の少なくとも幾つかを単純化して、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を合わせてきて、明瞭にする目的のために、当業者が理解すると思われる他の要素を排除したが、これらもまた本発明の一部を含み得ることは理解されるべきである。しかし、このような要素は当分野において周知であり、これらが必ずしも本発明のより良い理解を容易にするとは限らないので、このような要素の記述は本明細書に提供されない。

【0172】

さらに、本方法が、本明細書に記述のステップの特定の順序に頼らない範囲で、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲に限定されると解釈するべきではない。本発明の方法に対象とされた特許請求の範囲は、これらステップが記載の順番で実行されることに限定されるべきではなく、当業者は、これらのステップが変更可能であり、本発明の精神および範囲内にあり続けることを容易に理解可能である。

【0173】

限定するものではないが、米国特許第６，７２０，３２０号を含む、本明細書に引用された特許、特許出願および参考文献は、これらの全体が記載されたかのように参照により十分および完全に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】