特許 6667583 スルホンアミド化合物の組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6667583

(24)【登録日】2020年2月27日

(45)【発行日】2020年3月18日

(54)【発明の名称】スルホンアミド化合物の組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/444 20060101AFI20200309BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20200309BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200309BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20200309BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200309BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/444

   A61K31/498

   A61K31/5377

   A61P27/06

   A61P43/00 121

【請求項の数】20

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2018-145783(P2018-145783)

(22)【出願日】2018年8月2日

(62)【分割の表示】特願2017-137920(P2017-137920)の分割

【原出願日】2013年7月11日

(65)【公開番号】特開2018-165285(P2018-165285A)

(43)【公開日】2018年10月25日

【審査請求日】2018年8月27日

(31)【優先権主張番号】特願2012-157204(P2012-157204)

(32)【優先日】2012年7月13日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000177634

【氏名又は名称】参天製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100106091

【弁理士】

【氏名又は名称】松村 直都

(74)【代理人】

【識別番号】100079038

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邉 彰

(74)【代理人】

【識別番号】100060874

【弁理士】

【氏名又は名称】岸本 瑛之助

(72)【発明者】

【氏名】桐原 朋子

(72)【発明者】

【氏名】島▲崎▼ 敦

(72)【発明者】

【氏名】中村 雅胤

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６１９３６５５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第６３８３０５８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１０／１１３９５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００４−２７７４３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 眼科ケア，２０１１年，Vol.13, No.9，p.8(848)

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４９８

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ２７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を配合した１つの製剤とした形態である、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項2】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態である、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項3】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの濃度が０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１または２に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項4】

ブリモニジンを含み、ブリモニジンの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１〜３のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項5】

チモロールを含み、チモロールの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１〜３のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項6】

ブリモニジンが、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項7】

チモロールが、チモロールマレイン酸塩である、請求項１〜３または５のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項8】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を配合した１つの製剤とした形態である、眼圧下降剤。

【請求項9】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態である、眼圧下降剤。

【請求項10】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの濃度が０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内である請求項８または９に記載の眼圧下降剤。

【請求項11】

ブリモニジンを含み、ブリモニジンの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項８〜１０のいずれか一項に記載の眼圧下降剤。

【請求項12】

チモロールを含み、チモロールの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項８〜１０のいずれか一項に記載の眼圧下降剤。

【請求項13】

ブリモニジンが、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の眼圧下降剤。

【請求項14】

チモロールが、チモロールマレイン酸塩である、請求項８〜１０または１２のいずれか一項に記載の眼圧下降剤。

【請求項15】

別の製剤であるブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬と併用投与されることを特徴とする、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項16】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの濃度が０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１５に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項17】

ブリモニジンを含み、ブリモニジンの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１５または１６に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項18】

チモロールを含み、チモロールの濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内である請求項１５または１６に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項19】

ブリモニジンが、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【請求項20】

チモロールが、チモロールマレイン酸塩である、請求項１５、１６または１８のいずれか一項に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、または眼圧下降剤に関するものである。

【背景技術】

【0002】

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。

【0003】

薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα_２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Metipranolol）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα_１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）などの薬物が使用されている。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（ＳＮＪ−１６５６など）、アデノシン作動薬（ＩＮＯ−８８７５など）、セロトニン遮断薬（ＢＶＴ−２８９４９）などが新たな薬物として開発中である。また、これらの他にも、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２アゴニスト（ＥＰ２アゴニスト）に眼圧下降作用があることが知られており、高いＥＰ２受容体選択性と強力なＥＰ２アゴニスト作用を有するスルホンアミド化合物が緑内障の治療薬として有望であることが国際公開第２０１０／１１３９５７号（特許文献１）に報告されている。

【0004】

ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。

【0005】

しかしながら、いずれの文献にも高いＥＰ２受容体選択性および強力なＥＰ２アゴニスト作用を有する（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせを具体的に開示する報告はこれまでになく、当然、これらの組み合わせが眼圧に対してどのような効果を示すかについては一切知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１０／１１３９５７号

【特許文献2】特許第２７２６６７２号公報

【特許文献3】国際公開第２００２／３８１５８号

【特許文献4】国際公開第２００４／０１９９５１号

【特許文献5】国際公開第２００４／０４５６４４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に関する。
（１）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
（２）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた眼圧下降剤。
（３）他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）が、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数種の予防または治療剤である、上記（１）または（２）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（４）非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである上記（３）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（５）α_２受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである上記（３）または（４）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（６）α_１受容体遮断薬がブナゾシンである上記（３）〜（５）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（７）β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである上記（３）〜（６）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（８）副交感神経作動薬がピロカルピンである上記（３）〜（７）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（９）炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、ブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである上記（３）〜（８）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（１０）プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである上記（３）〜（９）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。
（１１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンである上記（３）〜（１０）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。

【0009】

尚、上記（１）から（１１）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。

【0010】

また、明細書の以降において、「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」の記載は、タフルプロストを除いた「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」を意味するものとする。

【発明の効果】

【0011】

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は、下記式（１）で示される（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル（以下、本化合物ともいう）と１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。

【0013】

【化1】

【0014】

本発明における本化合物は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載された方法により合成することができる。

【0015】

本発明は、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndromeなどが例示される。

【0016】

本発明において、本化合物と１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせとは、本化合物と１〜３種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合が好ましく、本化合物と１または２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合がより好ましい。

【0017】

本発明における他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。本化合物と２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合、２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン類からなる群より選択される２種の予防または治療剤である場合が好ましく、β受容体遮断薬及び薬炭酸脱水酵素阻害剤である場合、又はβ受容体遮断薬及びプロスタグランジン類である場合がより好ましい。

【0018】

非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α_２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α_１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられる。

【0019】

プロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９−１４１８号公報に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３−５０１０２５号公報に開示されているラタノプロストなどのプロスタグランジン類、特開平２−１０８号公報に開示されているイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類、特表平８−５０１３１０号公報に開示されているビマトプロストなどのプロスタグランジン類、特開平１０−１８２４６５号公報に開示されているトラボプロストなどのプロスタグランジン類、Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S13-S33, 2002に開示されているＡＬ−６５９８などのプロスタグランジン類、Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009に開示されているＰＦ−０４４７５２７０などのプロスタグランジン類などが挙げられ、中でもＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体であることが好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストであることがより好ましい。

【0020】

本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第９８／０６４３３号、国際公開第００／０９１６２号に開示されている（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤や国際公開第９７／２３２２２号、Nature, 389, 990-994(1997)に開示されている１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０１／５６９８８号に開示されている（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／１００８３３号に開示されている（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／０７６９７６号に開示されているＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／０７６９７７号に開示されているＮ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第９９／６４０１１号に開示されている４−メチル−５−（２−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）イソキノリンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンが好ましい。

【0021】

本化合物と２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合の２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の具体例としては、チモロール及びドルゾラミド、チモロール及びラタノプロスト、チモロール及びトラボプロストが挙げられる。

【0022】

本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

【0023】

また、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および／または他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。

【0024】

さらに、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。

【0025】

投与形態としては、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態で投与（併用投与）してもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤とした形態（合剤）で投与してもよい。合剤である場合が好ましい。さらに、本化合物と複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合には、それぞれの成分を併用投与してもよく、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のうち任意の成分を配合した合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した合剤としてもよい。

【0026】

本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。

【0027】

本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、本化合物の製剤は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載の製剤例を参考にして調製することができる。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の製剤としては、既に市販されているジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト^{（登録商標）}配合点眼液、ザラカム^{（登録商標）}配合点眼液、デュオトラバ^{（登録商標）}配合点眼液などの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の製剤は、上述した国際公開第００／０９１６２号、国際公開第９７／２３２２２号などに記載された製剤例を参考にして調製することができる。

【0028】

また、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせを配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。

【0029】

点眼剤とする場合は、精製水、緩衝液などに本化合物や他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などが挙げられる。

【0030】

点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。

【0031】

眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。

【0032】

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。

【0033】

本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができる。点眼投与の場合を主に例にとり以下に説明する。

【0034】

本化合物の投与量は、点眼剤の場合には、通常１日の投与量は０．０５〜５００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与でき、患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、０．００００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回又は数回点眼することができる。なお、点眼剤の濃度は、本化合物のフリー体及びその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい（以下、同じ）。また、眼軟膏の場合には、通常、通常１日の投与量は０．０００１〜３０ｍｇの範囲内、好ましくは０．０００３〜１０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．００１〜３ｍｇの範囲内、さらに好ましくは０．００３〜１ｍｇの範囲内で１回又は数回に分けて投与することができる。

【0035】

非選択性交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ジピベフリンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の非選択性交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の非選択性交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ジピベフリンの場合には、０．００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０４〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０４ｗ／ｖ％または０．１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0036】

α_２受容体作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は２〜３０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブリモニジンの場合には１日量として２〜１０００μｇが、アプラクロニジンの場合には、１日量として２０〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα_２受容体作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα_２受容体作動薬の濃度に特に制限はないが、ブリモニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またアプラクロニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0037】

α_１受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブナゾシンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα_１受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα_１受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、ブナゾシンの場合には、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0038】

β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には１日量として５〜１５００μｇが、ベフノロールの場合には、１日量として１０〜２０００μｇが、カルテオロールの場合には１日量として１０〜５０００μｇが、ニプラジロールの場合には１日量として１０〜１２５０μｇが、ベタキソロールの場合には１日量として５０〜１０００μｇが、レボブノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが、メチプラノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0039】

副交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜３０００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ピロカルピンの場合には１日量として５〜２０００００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の副交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の副交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ピロカルピンの場合には、０．０１〜２０ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましく０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％または４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0040】

炭酸脱水酵素阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１０〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ドルゾラミドの場合には１日量として１０〜１００００μｇが、ブリンゾラミドの場合には、１日量として２０〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の炭酸脱水酵素阻害剤についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度に特に制限はないが、ドルゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またブリンゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。また、アセタゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を用いることができる。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、１日量として２５０〜１０００ｍｇを使用することができる。

【0041】

プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．１〜１０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には１日量として１〜５μｇが、イソプロピルウノプロストンの場合には１日量として３０〜３００μｇが、ビマトプロストの場合には１日量として２〜３０μｇが、トラボプロストの場合には１日量として０．５〜５μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のプロスタグランジン類の濃度に特に制限はないが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１２〜０．１５ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．１２ｗ／ｖ％または０．１５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％または０．０３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0042】

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．０２５〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。点眼液中のＲｈｏキナーゼ阻害剤の濃度に特に制限はないが、０．０００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。

【0043】

これらの投与量は本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを併用投与するときに適用されるが、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせの合剤を投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の投与量の範囲内になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与できる。

【0044】

以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【0045】

［製剤例］
本発明における本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを配合した点眼剤と眼軟膏の具体的な製剤例を以下に示す。

【0046】

［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ジピベフリン ０．０４ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0047】

［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．２５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0048】

［製剤例３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0049】

［製剤例４］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ドルゾラミド ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0050】

［製剤例５］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ブリンゾラミド １ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0051】

［製剤例６］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ドルゾラミド １ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0052】

［製剤例７］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
イソプロピルウノプロストン ０．１２ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0053】

［製剤例８］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0054】

［製剤例９］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ビマトプロスト ０．０１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0055】

［製剤例１０］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
トラボプロスト ０．００４ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0056】

［製剤例１１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0057】

［製剤例１２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
酒石酸ブリモニジン ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0058】

［製剤例１３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
酒石酸ブリモニジン ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0059】

［製剤例１４］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ブナゾシン ０．０１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0060】

［製剤例１５］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ピロカルピン ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

【0061】

［製剤例１６］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

【0062】

［製剤例１７］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
イソプロピルウノプロストン ０．１２ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

【0063】

［製剤例１８］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

【0064】

上記処方において、本化合物の量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇなどに変えて、また、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬や添加剤の種類および量を変えて、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤および眼軟膏を調製することができる。

【0065】

［薬理試験］
［実施例１］
本化合物とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧ウサギ）に本化合物とチモロールを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

【0066】

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0067】

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．００１ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0068】

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。

【0069】

（４）チモロール溶液の調製
市販のチモロール点眼液をそのまま使用した。

【0070】

（試験方法）
本化合物とチモロールとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはチモロールを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

【0071】

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．００１ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：５０μＬ）
チモロール溶液：チモロール点眼液（商品名：チモプトール^{（登録商標）}点眼液０．５％、点眼量：５０μＬ）
実験動物：日本白色ウサギ（系統：ＪＷ、性別：雄性、一群６羽）

【0072】

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とチモロールとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール^{（登録商標）}点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてチモロール溶液を同一眼に点眼した。
（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間および６時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。

【0073】

〔２〕本化合物の単独投与
チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0074】

〔３〕チモロールの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0075】

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0076】

（結果および考察）
各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表１に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群ともに６羽の平均値で示す。

【0077】

【表1】

【0078】

表１から明らかなように、本化合物とチモロールの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびチモロール投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きく、かつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とチモロールの併用効果は相乗的なものであった。

【0079】

以上から、本化合物とβ受容体遮断薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

【0080】

［実施例２］
本化合物とプロスタグランジン類との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とラタノプロストを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

【0081】

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0082】

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0083】

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。

【0084】

（４）ラタノプロスト溶液の調製
市販のラタノプロスト点眼液をそのまま使用した。

【0085】

（試験方法）
本化合物とラタノプロストとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはラタノプロストを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

【0086】

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ラタノプロスト溶液：ラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタン^{（登録商標）}点眼液０．００５％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６頭）

【0087】

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とラタノプロストとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール^{（登録商標）}点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてラタノプロスト溶液を同一眼に点眼した。
（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。

【0088】

〔２〕本化合物の単独投与
ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0089】

〔３〕ラタノプロストの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0090】

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0091】

（結果および考察）
各投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表２に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。

【0092】

【表2】

【0093】

表２から明らかなように、本化合物とラタノプロストの併用投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびラタノプロスト投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひき起こされる点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とラタノプロストの併用効果は相乗的なものであった。

【0094】

以上から、本化合物とプロスタグランジン類を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

【0095】

［実施例３］
本化合物とα_２受容体作動薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリモニジンを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

【0096】

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0097】

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0098】

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。

【0099】

（４）ブリモニジン溶液の調製
市販のブリモニジン点眼液をそのまま使用した。

【0100】

（試験方法）
本化合物とブリモニジンとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリモニジンを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

【0101】

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ブリモニジン溶液：ブリモニジン点眼液（商品名：ＡＬＰＨＡＧＡＮ^{（登録商標）}Ｐ ０．１５％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６頭）

【0102】

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とブリモニジンとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール^{（登録商標）}点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリモニジン溶液を同一眼に点眼した。
（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。

【0103】

〔２〕本化合物の単独投与
ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0104】

〔３〕ブリモニジンの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0105】

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0106】

（結果および考察）
各投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表３に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。

【0107】

【表3】

【0108】

表３から明らかなように、本化合物とブリモニジンの併用投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリモニジン投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とブリモニジンの併用効果は相乗的なものであった。

【0109】

以上から、本化合物とα_２受容体作動薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。

【0110】

［実施例４］
本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリンゾラミドを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

【0111】

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0112】

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。

【0113】

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。

【0114】

（４）ブリンゾラミド懸濁液の調製
市販のブリンゾラミド点眼液をそのまま使用した。

【0115】

（試験方法）
本化合物とブリンゾラミドとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリンゾラミドを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。

【0116】

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ブリンゾラミド懸濁液：ブリンゾラミド懸濁性点眼液（商品名：エイゾプト^{（登録商標）}懸濁性点眼液 １％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群５もしくは６頭）

【0117】

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とブリンゾラミドとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール^{（登録商標）}点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリンゾラミド懸濁液を同一眼に点眼した。
（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。

【0118】

〔２〕本化合物の単独投与
ブリンゾラミド懸濁液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0119】

〔３〕ブリンゾラミドの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0120】

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリンゾラミド溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

【0121】

（結果および考察）
各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表４に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群５もしくは６頭の平均値で示す。

【0122】

【表4】

【0123】

表４から明らかなように、本化合物とブリンゾラミドの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリンゾラミド投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きかった。

【0124】

以上から、本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせることにより、強力な眼圧下降効果が得られることが分かった。