特許 6671731 高機能生体吸収性ステント

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6671731

(24)【登録日】2020年3月6日

(45)【発行日】2020年3月25日

(54)【発明の名称】高機能生体吸収性ステント

(51)【国際特許分類】

   A61L 31/02 20060101AFI20200316BHJP

   A61L 31/08 20060101ALI20200316BHJP

   A61L 31/10 20060101ALI20200316BHJP

   A61L 31/12 20060101ALI20200316BHJP

   A61L 31/14 20060101ALI20200316BHJP

   A61L 31/16 20060101ALI20200316BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20200316BHJP

【ＦＩ】

   A61L31/02

   A61L31/08

   A61L31/10

   A61L31/12

   A61L31/14 500

   A61L31/16

   A61K31/436

【請求項の数】10

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2018-564686(P2018-564686)

(86)(22)【出願日】2018年1月29日

(86)【国際出願番号】JP2018002753

(87)【国際公開番号】WO2018139647

(87)【国際公開日】20180802

【審査請求日】2019年8月13日

(31)【優先権主張番号】特願2017-14668(P2017-14668)

(32)【優先日】2017年1月30日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】307028884

【氏名又は名称】株式会社 日本医療機器技研

(73)【特許権者】

【識別番号】508080609

【氏名又は名称】不二ライトメタル株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100087941

【弁理士】

【氏名又は名称】杉本 修司

(74)【代理人】

【識別番号】100086793

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅士

(74)【代理人】

【識別番号】100112829

【弁理士】

【氏名又は名称】堤 健郎

(74)【代理人】

【識別番号】100142608

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 由佳

(74)【代理人】

【識別番号】100154771

【弁理士】

【氏名又は名称】中田 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100155963

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】100150566

【弁理士】

【氏名又は名称】谷口 洋樹

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 誠

(72)【発明者】

【氏名】古閑 雄貴

(72)【発明者】

【氏名】岡澤 祐輝

(72)【発明者】

【氏名】上田 祐規

(72)【発明者】

【氏名】井上 正士

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１７−５０１７５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０３４８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 軽金属，２００８年，Vol.58, No.11，p.570-576

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ １５／００−３３／１８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

マグネシウム合金単独からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記コア構造体は、９３質量％以上のＭｇを主成分、１．０〜２．０質量％のＺｎ，０．０５〜０．８０質量％のＺｒおよび０．０５〜０．４０質量％のＭｎを副成分として含有し、かつ、Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，ＧｄおよびＬａの内の少なくとも１種のレアアースおよびアルミニウムを含有していなく、Ｆｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕからなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から形成された平滑表面を有しており、
前記マグネシウム合金単独からなるコア構造体平滑表面がフッ化処理されて、フッ化マグネシウムを主成分とする表面粗さ（Ｒａ）が０．１μｍ以下の親水性平滑表面を有する
とともに変形追従性を有する防食層が形成された、前記マグネシウム合金が、前記レアアースを含有することなく、前記不可避的不純物の含有量を低下すること、および前記防食層を形成することにより、防食性に優れる、生体吸収性ステント。

【請求項2】

請求項1に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記マグネシウム合金は、さらにCa
を０．００５〜０．２０質量％含有する、生体吸収性ステント。

【請求項3】

請求項１〜２のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、不可避的不純物であるＦｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕの含有量が、それぞれ１０ｐｐｍ未満である、生体吸収性ステント。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記平滑表面は、表面粗さが０．０５μｍ以下である、生体吸収性ステント。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記親水性平滑表面を有する防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されている、生体吸収性ステント。

【請求項6】

請求項５に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記防食層と前記生分解性ポリマー層間には空隙が存在しない、生体吸収性ステント。

【請求項7】

請求項５または６に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記生分解性ポリマー層は、血管内膜肥厚抑制剤を含有している、生体吸収性ステント。

【請求項8】

請求項７に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記血管内膜肥厚抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムスおよびパクリタキセルからなるグループから選ばれる少なくとも一種である、生体吸収性ステント。

【請求項9】

マグネシウム合金単独からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントの製造方法において、
９３質量％以上のＭｇを主成分、１．０〜２．０質量％のＺｎ，０．０５〜０．８０質量％のＺｒおよび０．０５〜０．４０質量％のＭｎを副成分として含有し、かつ、アルミニウムおよびレアアース（Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａ）を含有していなく、不可避的不純物（Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，および／またはＣｕ）の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金単独からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、電解研磨処理後のコア構造体表面を、フッ化水素酸水溶液に浸漬することによりフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする表面粗さ（Ｒａ）が０．１μｍ以下の親水性平滑表面を有する防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。

【請求項10】

請求項９に記載の生体吸収性ステントの製造方法において、前記電解研磨は、コア構造体表面の表面粗さが０．１μｍ以下の平滑表面が得られるまで行う、生体吸収性ステントの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

本願は、日本国で２０１７年１月３０日に出願した特願２０１７−０１４６６８の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本出願の一部をなすものとして引用する。

【技術分野】

【0002】

本発明は、生体の管腔、特に冠動脈に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して開放状態に維持しつつ、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステントに関する。

【背景技術】

【0003】

冠動脈の狭窄や閉塞によって引き起こされる虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症など）は、心筋への血液（栄養や酸素など）の供給を妨げる重篤な疾患であり、日本人の死因の第二位に挙げられる。当該疾患の治療として、近年では、胸部を切開するような外科的な手術（冠動脈バイパス手術）ではなく、カテーテルを用いた低侵襲性の術式（経皮的冠動脈形成術）が広く普及している。中でも、冠動脈ステント留置術は、従来のバルーン形成術に比べて、狭窄の再発（再狭窄）の発症率が小さいため、最も有効な治療法であると考えられている。

【0004】

しかしながら、冠動脈ステントが広く普及した現在においても、術後遠隔期に合併症を発症するケースが後を絶たない。それは、コバルトクロム合金あるいはステンレスを基材とする当該ステントが、患部への留置後も血管内壁を押し拡げた状態で残存するため、本来の血管運動（拍動）を妨げ、血管内壁に機械的且つ化学的な刺激を与え続けることが要因とされている。医療現場においては、この課題を解決する新たな医療機器として、虚血性心疾患治療に対する有効性及び安全性を兼ね備えつつ、術後遠隔期における血管運動の回復を可能にする生体吸収性ステントへの期待が高まっている。尚、近年、生体吸収性ステントは、生体吸収性スキャフォールドと呼称される。ここで記す生体吸収性ステントも同様に、生体吸収性スキャフォールドを意味する。

【0005】

生体吸収性ステントは、患部の治癒過程を経て徐々に分解するという革新的な機能を有しているため、それらの刺激を早期に解消し、患部が正常な血管運動を取り戻すのに最適であるとされている。この機能はさらに、合併症防止に伴う抗血小板薬服用期間の短縮、術後再治療における選択肢の拡大にも好都合である。

【0006】

生体吸収性ステントは、ポリマー（非金属）製と金属製の二つに大別することができる。前者のポリ乳酸を主成分とするポリマー製ステントについては、金属製のものに先行して、２０１０年に欧州にてＣＥマークが取得されたのを皮切りに、２０１６年現在では日本を含む世界１００ヵ国以上で販売される状況に至っている。しかし、特許文献１に記載されているポリマー製ステントは、金属製のものと比較して強度が小さく、十分な血管支持力（ラディアルフォース）を有していないことが課題に挙げられている。仮に、厚み（ストラット）を大きくすることによって金属ステントと同等のラディアルフォースを得たとしても、再狭窄率が増大し、且つ患部へのデリバリー性が失われるため実用的でない。ステントストラットが大きい場合（例えば、１５０μｍ）、３ｍｍ以下の小口径の冠動脈には適用が困難であり、汎用性に欠けると共に、過拡張により血管壁に障害が発生して再狭窄やステント血栓症の原因になるとの指摘がなされている。

【0007】

一方、生体吸収性マグネシウム合金を基材とするベアメタルステントを水溶液中で拡張すると、水分子が接触する表面全域で分解（腐食）が進行し、即座に機械的強度が損なわれるという問題を有しており、このままでは実用化は困難である。マグネシウム合金の生体環境における分解速度はポリ乳酸のそれと比べてもはるかに大きく、ステント留置後３〜６ヵ月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を維持しなければならないことを考慮すると、決して相応しい特性であるとは言えない。
特許文献２には、マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具において、該基材の表面にオゾン酸化処理により形成された酸化膜によって基材の分解速度を調整することが可能であることが開示されている。

【0008】

特許文献３には、アルミニウムおよびレアアースを含有するマグネシウム合金基材の腐食を防水バリアにより抑制する方法として、該基材の表面にフッ化マグネシウム層と化成皮膜層（酸化アルミニウム、酸化セリウムなど）を形成する処理が挙げられている。

【0009】

特許文献４および特許文献５には、基材の表面に形成された生分解性ポリマーコーティングによって基材の分解速度を調整することが可能であることが開示されている。
特許文献４および特許文献５に記載されているマグネシウム合金の腐食に伴うｐＨの上昇を緩和させるはずのこの試みは、反って局所集中的且つ加速的な腐食（局部腐食）を引き起こし、基材物性（特にラディアルフォース）の致命的な損失に終わることがしばしばである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特許第２８４２９４３号公報

【特許文献2】特開２０１３−２１５３３２号公報

【特許文献3】ＵＳ２０１６／０１２９１６２Ａ１

【特許文献4】特許第５４２５３６４号公報

【特許文献5】特許第５７０１４９７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

特許文献３に開示されているマグネシウム合金は、アルミニウムやレアアースを含有するマグネシウム合金が用いられているため、人体への安全性の点で問題があり、アルミニウムやレアースを含有することなく、制御された生分解性を有し、かつ変形特性に優れたマグネシウム合金を用いる必要がある。
また、特許文献３により開示されている、マグネシウム合金表面へのフッ化処理によって形成されるフッ化マグネシウム（ＭｇＦ_２）層は、水に対する溶解性が極めて低いため、優れた防食効果を発揮するとされる。しかしながら、本発明者らは、マグネシウム合金の腐食速度は、ステントのコア構造体の表面性状によって大きく異なることに着眼した。例えば、特許文献３に記載されているフッ化処理されたフッ化マグネシウム層の防食効果は、電解研磨によって平滑表面処理された表面性状によって異なり、不均一な表面形状は、孔食（局部腐食）を引き起こし、加速的な腐食によって基材に激しい損傷をもたらすことを見出した。
その要因の一つが、ステント拡張により基材−ポリマー界面に生じる狭小な空隙である。これは、水酸化マグネシウムや水素ガスといった腐食生成物の滞留を伴う局所的なｐＨ上昇をもたらすことが問題となる。一方、亀裂がもたらす不均一な表面形状は、孔食（局部腐食）の引き金となり得ると考えられる。いずれの事象も、基材-ポリマー間の接着性を改善しない限り、根本的な解決を図ることはできない。
さらに、マグネシウム合金からなるステント基材の表面に形成されたフッ化マグネシウム層は、基材に対する生分解性ポリマーの接着性を向上させ、ステント拡張によって生じる基材−ポリマー界面の空隙を抑止することを見出した。例えば、特許文献４および特許文献５に記載されている基材表面にコーティングされたポリマーは、基材への接着性が芳しくないために、反って腐食を加速させる原因となる。

【0012】

本発明の目的は、（１）レアアースやアルミニウムを含有することなく、人体への安全性が高くかつ変形特性に優れたマグネシウム合金を得て、（２）この合金を用いて平滑表面を有するコア構造体（ステント骨格形状体）を形成し、（３）前記コア構造体に均一な防食層を形成することにより、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中ならびにブタの冠動脈中において拡張した後、１ヵ月間以上に渡って機械的強度を維持することが可能であり、かつ、（４）前記防食層が生分解性ポリマーとの接着性を有する、生体吸収性マグネシウム合金ステントを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、上記目的を達成するため、ステント基材を形成しているマグネシウム合金の合金組成およびマグネシウム合金の表面処理について鋭意検討した結果、本発明に到達した。

【0014】

本発明第１の構成は、マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記コア構造体は、９０質量％以上のＭｇを主成分、Ｚｎ，ＺｒおよびＭｎを副成分として含有し、かつ、Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａの内の少なくとも１種のレアアースおよびアルミニウムを含有していなく、Ｆｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕからなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から形成された平滑表面を有しており、
前記マグネシウム合金からなるコア構造体平滑表面に、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ_２）を主成分とする親水性平滑表面を有する防食層が形成された生体吸収性ステントである。
本発明において、前記コア構造体とは、螺旋状に形成された、拡張性を有する管状部材（ステント骨格部材）をいう。本発明において、前記防食層の層厚は、１μｍ以上、１０μｍ以下であることが好ましい。

【0015】

本発明第２の構成では、前記第１の構成において、前記副成分は、１．０〜２．０質量％のＺｎ、０．０５〜０．８０質量％のＺｒ、および０．０５〜０．４０質量％のＭｎから構成されていることが好ましい。

【0016】

本発明第３の構成では、前記第２の構成において、前記マグネシウム合金は、さらにＣａを０．００５〜０．２０質量％含有することが好ましい。

【0017】

本発明第４の構成では、前記第１〜３の構成のいずれか１つの構成において、不可避的不純物であるＦｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕの含有量が、それぞれ１０ｐｐｍ未満であることが好ましい。

【0018】

本発明第５の構成では、前記第１〜４の構成のいずれか１つの構成において、前記平滑表面は、表面粗さが０．２０μｍ以下であることが好ましい。

【0019】

本発明第６の構成では、前記第１〜５の構成のいずれか１つの構成において、前記親水性平滑表面を有する防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されていることが好ましい。

【0020】

本発明第７の構成では、前記第６の構成において、前記防食層と前記生分解性ポリマー層間には空隙が存在しないことが好ましい。

【0021】

本発明第８の構成では、前記第６または７のいずれか１つの構成において、前記生分解性ポリマー層は、血管内膜肥厚抑制剤を含有していることが好ましい。

【0022】

本発明第９の構成では、前記第８の構成において、前記血管内膜肥厚抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムスおよびパクリタキセルからなるグループから選ばれた少なくとも１種であることが好ましい。

【0023】

本発明第１０の構成は、マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントの製造方法において、
９０質量％以上のＭｇを主成分、Ｚｎ，ＺｒおよびＭｎを副成分として含有し、かつ、アルミニウムおよびレアアース（Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａ）を含有していなく、不可避的不純物（Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，および／またはＣｕ）の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、
電解研磨処理後のコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする親水性平滑表面を有する防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法である。

【0024】

本発明第１１の構成では、前記第１０の構成において、前記電解研磨は、コア構造体表面の表面粗さ（Ｒａ）が０．２０μｍ以下になるまで行うことが好ましい。さらに好ましくは、０．１０μｍ以下の平滑表面が得られるまで行うことが好ましい。

【0025】

なお、請求の範囲および/または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも、本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の2つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。

【発明の効果】

【0026】

本発明第1の構成のステントは、マグネシウムを９０質量％以上のＭｇに、Ｚｎ，ＺｒおよびＭｎを所定の割合で含有するために、変形特性に優れており、しかも、Ｆｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕからなるグループから選ばれる不可避的不純物が３０ｐｐｍ以下で、かつ、レアメタルおよびアルミニウムを含有しないため人体に対する安全性に優れている。マグネシウム含有量は、９３質量％以上であればより好ましく、９５質量％以上であればさらに好ましい。
本発明第１の構成によれば、前記防食層が形成される前処理として、前記コア構造体の表面をＲａ０．２０μｍ以下の高水準な平滑表面（好ましくは、Ｒａ０．１０μｍ以下）にすることにより、形成された前記防食層の表面が平滑化されるため、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に追従するステントを得ることができる。
上記組成のマグネシウム合金から構成されたコア構造体表面を平滑化して、コア構造体表面全域にフッ化マグネシウム層を形成しているため、防食性に優れるだけでなく、変形追従性に優れている。しかも、フッ化マグネシウム層は親水性を有しているため、フッ化マグネシウム層上に形成された生分解性ポリマー層とフッ化マグネシウム層間の接着性がよいという特性を有する。
前記防食層の層厚は、１μｍ以上、１０μｍ以下であることが好ましく、前記防食層により、所望の防食性、変形追従性、およびポリマーコーティングとの接着性を併せ持つステントを得ることができる。
本発明第1の構成に係るステントは、前記コア構造体ならびに前記防食層がすべて生分解性材料で構成されているので、１年程度をかけて生体吸収されるステントを得ることができる。
本発明第１の構成によれば、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは前記防食層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制され、少なくとも１ヵ月間およびそれ以上の長期（３〜６ヵ月間）に渡ってラディアルフォースを維持するステントを得ることができる。

【0027】

本発明第２の構成によれば、副成分であるＺｎ，ＺｒおよびＭｎを所定の範囲内の含有量で含むことにより、微細な合金組織が得られ、強度的性質に優れる共に耐食性にすぐれたマグネシウム合金製ステントが得られる。

【0028】

本発明第３の構成によれば、副成分としてＣａを所定量含むことにより、マグネシウム合金の強度的性質を保持しながら耐食性が向上したステントを得ることができる。

【0029】

本発明第４の構成によれば、不可避的不純物（Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕ）の含有量が１０ｐｐｍ以下であることにより、マグネシウム合金の腐食が抑えられる効果がある。

【0030】

本発明第５の構成において、前記平滑表面は、表面粗さ（Ｒａ）が０．２μｍ以下（好ましくは０．１０μｍ以下、さらに好ましくは０．０５μｍ以下）であるため、表面平滑度が高く、そのためフッ化マグネシウム層はマグネシウム合金層上に均一層を形成し、防食性が優れる。

【0031】

本発明第６の構成において、生分解性ポリマーは、ポリエステルであってもよい。

【0032】

本発明第７の構成において、前記防食層と前記生分解性ポリマー層間には空隙が存在しないため、腐食抑制効果が得られる。

【0033】

本発明第８および９の構成によれば、前記防食層の表面全域あるいは一部に前記生分解性ポリマーと前記血管内膜肥厚抑制剤からなる前記被覆層を形成することにより、前記コア構造体の腐食を加速させることなく、血管内膜肥厚抑制効果を発揮するステントを得ることができる。

【0034】

本発明第１０および第１１の構成によれば、コア構造体表面に電解研磨を行うことにより、平滑表面が得られ、平滑表面上にフッ化マグネシウム層が形成されるため、防食性の高いコア構造体を得ることができる。

【0035】

なお、請求の範囲および/または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも、本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の2つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0036】

この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきではない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。添付図面において、複数の図面における同一の参照番号は、同一部分を示す。

【図1A】本発明ステントの骨格構造の一例を示す平面図。

【図1B】本発明ステントの骨格構造の他の一例を示す平面図。

【図2】本発明ステントの縮径ならびに拡径がもたらす物理変化を示す模式図。

【図3】内径３ｍｍに拡張された本発明ステントの顕微鏡観察像一例。

【図4】本発明ステントの構成要素を示す模式図。

【図5】本発明ステントの断面のＳＥＭ観察像。

【図6】本発明ステントの表面性状を示す模式図。

【図7】ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に用いられた本発明ステント（実施例１）のＳＥＭ観察像。

【図8】ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に用いられた本発明ステント（実施例２）のＳＥＭ観察像。

【図9】ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に用いられた比較ステント１のＳＥＭ観察像。

【図10】ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に用いられた比較ステント２のＳＥＭ観察像。

【図11】本発明ステントと同等の表面性状を有するディスクの水接触角測定像。

【図12】本発明ステント表面のポリマーコーティングの様態変化を示すＳＥＭ観察像。

【発明を実施するための形態】

【0037】

（ステントの基本構造）
本発明のステントは、図４に示すように、マグネシウム合金（Ｍｇ合金）４からなるコア構造体と、前記コア構造体の表面全域に形成されたフッ化マグネシウム（ＭｇＦ_２）層５を主成分とする防食層とから構成される。図５には、本発明に係るコア構造体（Ｍｇ合金層６とＭｇＦ_２層７とから構成される）の断面写真が示されており、Ｍｇ合金層６上にＭｇＦ_２層が密着している。
前記構成の技術的要素として、生分解性を有するとともに変形特性に優れたコア構造体を形成するマグネシウム合金組成を選定する要素と、選定されたマグネシウム合金からなるコア構造体の腐食を制御するために、前記コア構造体の表面全域にＭｇＦ_２を主成分とする前記防食層を形成する要素と、加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を防止するために前記コア構造体ならびに前記防食層の表面性状を制御する要素と、前記コア構造体を被覆する生体吸収性材料の前記コア構造体表面への接着性を確保する要素とを有する。

【0038】

（マグネシウム合金）
本発明のステントのコア構造体は、生体吸収性のマグネシウム合金から形成されている。生体吸収性金属としては、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、鉄合金などが挙げられるが、生体吸収性と機械的性質を勘案すると、マグネシウム合金であることが相応しい。
本発明において、ステントのコア構造体は、９０質量％以上のマグネシウム（Ｍｇ）を主成分、亜鉛（Ｚｎ）、ジルコニウム（Ｚｒ）およびマンガン（Ｍｎ）を副成分として含有し、かつ、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、サマリウム（Ｓｍ）、セリウム（Ｃｅ）、ガドリウム（Ｇｄ）、ランタン（Ｌａ）の内の少なくとも１種のレアアースおよび（ロ）アルミニウムを含有していなく、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、コバルト（Ｃｏ）および銅（Ｃｕ）からなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から構成される。かかる構成を有することにより、生体安全性および機械的特性が確保される。
生体安全性および機械的特性を向上させる上で、Ｍｇの含有量が９３質量％以上であればより相応しく、９５質量％以上であればさらに相応しい。
Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａの内の少なくとも１種のレアアースおよびアルミニウムを含有しないことにより、人体に対する為害性を防ぐことができる。

【0039】

（副成分）
副成分のＺｎは、１．０〜２．０質量％、Ｚｒは、０．０５〜０．８０質量％、Ｍｎは、０．０５〜０．４０質量％で含まれていることが好ましい。
Ｚｎは、Ｍｇと固溶し、合金の強度、伸びを向上させるために添加される。Ｚｎが少なすぎると所望の効果が得られず、Ｚｎの含有量が多すぎると固溶限界を超えて、Ｚｎに富む析出物が形成され、耐食性を低下させるため好ましくない。
Ｚｒは、Ｍｇとほとんど固溶せず、微細な析出物を形成し、合金の結晶粒度の粗大化を防止する効果がある。Ｚｒの添加量が少なすぎると添加の効果が得られない。添加量が多すぎると、析出物の量が多くなり、加工性が低下するので好ましくない。
Ｍｎは、合金組織の微細化および耐食性向上の効果がある。Ｍｎの含有量が少なすぎると所望の効果が得られない。Ｍｎの含有量が多すぎると塑性加工性が低下する傾向にある。
上記の副成分に、さらにカルシウム（Ｃａ）を０．０５質量％以上、０．２０質量％未満の割合で加えてもよい。Ｃａは、マグネシウム合金の強度を保持しながら、耐食性を向上する効果が期待できるので、必要に応じて添加することができる。Ｃａの量が少なすぎると添加の効果が得られなく、Ｃａの量が多すぎると析出物が形成されやすくなり、単相の完全固溶体が得られにくくなり、好ましくない。

【0040】

（不可避不純物）
不可避不純物の含有量は制御されることが好ましい。Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕは、マグネシウム合金の腐食を促進するため、それぞれの含有量は、１０ｐｐｍ未満とすることが好ましく、５ｐｐｍ以下とすることがさらに好ましい。不可避不純物の総量は３０ｐｐｍ以下とすることが好ましく、１０ｐｐｍ以下とすることがさらに好ましい。不可避不純物の含有量は、例えば、ＩＣＰ発光分光分析により、確認することができる。

【0041】

（マグネシウム合金の製造）
マグネシウム合金は、通常のマグネシウム合金の製法に従い、Ｍｇ，Ｚｎ，Ｚｒ，Ｍｎの地金もしくは合金、および必要に応じてＣａを坩堝に投入し、温度６５０〜８００°Cで溶解、鋳造することにより製造することができる。必要に応じ、鋳造後に溶体化熱処理を行ってもよい。レアアースおよびアルミニウムは地金には含まれていない。高純度の地金を用いることにより、不純物中のＦｅ，Ｎｉ，Ｃｕ量は抑制できる。また、不純物中のＦｅ，Ｎｉ，Ｃｏについては、溶湯化した段階で脱鉄処理により除去してもよい。また、蒸留製錬した地金を用いてもよい。

【0042】

（ステントの骨格形状）
上記により得られた鋳塊は熱間押出加工により、マグネシウム合金管材を得て、得られたマグネシウム合金管材にレーザー加工を施すことにより、ステントの骨格形状(コア構造体)を得ることができる。
本発明のステントは、従来のものを含めて種々の骨格形状を用いることができる。例えば、図１Ａおよび図１Ｂに示す骨格形状が挙げられる。

【0043】

（電解研磨：平滑表面形成）
平滑表面を有する防食層を形成するための前処理として、レーザー加工されたステント骨格を陽極に、金属板を陰極として両者間に直流電源を介して接続した上で、電解液中にて電圧を印加することによって陽極のステント骨格を研磨し、任意の寸法のコア構造体を作製する方法が用いられるのが好ましい。

【0044】

（防食層形成）
平滑表面を有する防食層を形成するために、電解研磨によって鏡面仕上げされたコア構造体に対してフッ化処理を行う。フッ化処理の条件は、ＭｇＦ_２層を形成することができる限り、特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸水溶液などの処理液中にコア構造体を浸漬して行うことができる。浸漬に際しては、例えば、５０〜２００ｐｐｍ、好ましくは８０〜１５０ｐｐｍで振盪を行うのが好ましい。その後、ＭｇＦ_２層が形成されたコア構造体を取り出し、洗浄液（例えば、アセトン水溶液）で十分洗浄する。洗浄は、例えば超音波洗浄を行い、洗浄後、コア構造体を乾燥させる場合、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥させる方法が用いられるのが好ましい。

【0045】

（防食層の表面性状）
本発明のステントの防食層は、防食性および変形追従性を発揮する上で、表面粗さ（Ｒａ）が０．２０μｍ以下であることが相応しい。Ｒａがより小さいほど、つまり平滑表面性状がより高水準なほど、変形追従性が向上するため、０．１０μｍ以下であることがより相応しく、０．０５μｍ以下であることがさらに相応しい。
ここで、Ｒａとは、ＪＩＳ Ｂ ０６０１：２００１に基づいて計測される算術平均粗さを意味する。平滑表面とは、Ｒａが０．２０μｍ以下の平滑な表面状態（鏡面性状ともいう）と定義する。

【0046】

（防食層の構成）
本発明のステントの防食層は、９０％以上含まれるＭｇＦ_２を主成分として構成されるが、さらに、ＭｇＯならびにＭｇ（ＯＨ）２のような酸化物ならびに水酸化物を含有する防食層（ＭｇＦ_２層）上に生分解性ポリマー層を形成した場合、ＭｇＦ_２層と生分解性ポリマー層間の接着性が向上し、変形追従性が向上する。なお、マグネシウム以外の上記のステントを構成する金属の酸化物ならびに水酸化物を含有してもよい。但し、防食層の表面が高水準な平滑表面を有していることによってはじめて、コア構造体であるマグネシウム合金が縮径ならびに拡径といった物理変化を伴った場合においても、腐食を抑制することが可能となる。つまり、コア構造体の表面に形成された防食層が変形追従性およびポリマーコーティングとの接着性を備えていることが重要であって、物理変化を伴わないコア構造体に対して防食性が発揮されたとしても、それだけではステント性能として十分ではない。

【0047】

（防食層の層厚）
本発明のステントの防食層の層厚は、防食性を発揮する上で１μｍ以上であることが相応しく、変形追従性を発揮する上で１０μｍ以下であることが相応しい。防食性が高すぎることにより、反って生体吸収性が損なわれてしまうようなことがあってはならないため、５μｍ以下であることがより相応しく、３μｍ以下であることがさらに相応しい。

【0048】

（被覆層）
本発明のステントは、防食層上の表面全域あるいは一部に、生分解性ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる被覆層が形成されている。生分解性ポリマーとしては、ポリエステル等が挙げられ、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などを挙げることができる。

【0049】

（血管内膜肥厚抑制剤）
血管内膜肥厚抑制剤としては、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、パクリタキセル等が挙げられる。

【0050】

（ステントの性能）
上記のように平滑表面を有する防食層が形成されたステントでは、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは防食層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制される（後述の実施例・比較例参照）。

【実施例】

【0051】

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

【0052】

実施例および比較例には、図１Ａに示すデザインを有するステント骨格を採用した。尚、図１Ｂに示すデザインを採用した場合においても、同様の結果が得られた。
（１）ステントを構成するマグネシウム合金の製造
Ｍｇ、Ｚｎ，Ｍｎ、Ｚｒの高純度地金、およびＣａを材料として準備した。これらをそれぞれ下記に記載の成分濃度になるように秤量して坩堝に投入し、７３０℃に溶融攪拌し、得られた溶融物を鋳造し、鋳塊とした。使用した原料には、希土類元素やアルミニウムは、不可避的不純物としても含まれていない。
マグネシウム地金には、不純物Ｃｕ濃度の低い、純度９９．９％のものを用い、また溶湯から鉄、ニッケルを除去するための脱鉄処理を炉内で行った。
得られた鋳塊は、ＩＣＰ発光分光分析計（ＡＧＩＬＥＮＴ社製、ＡＧＩＬＥＮＴ ７２０ ＩＣＰ−ＯＥＳ）を使用し、不純物濃度を測定した。
得られた鋳塊の成分濃度（質量％）は以下のとおりである。
Ｍｇ 残部；Ｚｎ １．５％；Ｍｎ ０．４％；Ｚｒ ０．４％、
上記鋳塊には、不可避的不純物としてＦｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕが下記濃度で含まれていた。
Ｆｅ ５ｐｐｍ、Ｎｉ ５ｐｐｍ、Ｃｏ ＮＤ（検出限界以下）、Ｃｕ １ｐｐｍ
（２）ステント骨格の製造
上記のマグネシウム合金鋳塊を押出加工により、厚さ１５０μｍ（外径１．８ｍｍ／内径１．５ｍｍ）の細管を得て、この細管を図１Ａに示す形状にレーザー加工して、ステント骨格を得た。
（３）電解研磨
得られたステント骨格の表面に付着した酸化物を酸性溶液で除去した。続いて、電解液中に陽極側として浸漬させ、陰極側である金属板との間に直流電源を介して接続した後、電圧を印加することによって陽極のステント骨格を厚さ１００μｍ（外径１．７５ｍｍ／内径１．５５ｍｍ）になるまで鏡面研磨して平滑表面を得た。電圧印加中における粘液層の安定化を図るため、電解液を攪拌しながら、温度が一定となるように制御した。また、陰極における気泡の発生を抑制するため、電圧の印加と切断を適宜繰り返した。尚、陰極から遊離した気泡がステント骨格に付着すると、表面精度不良の原因となる。
（４）テストサンプル
当該ステント骨格を用いて、下記の実施例および比較例に示すステントサンプルを作製した後、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに、外径１．２ｍｍになるように載置（クリンプ）した。

【0053】

（防食性および変形追従性評価）
優れた防食性および変形追従性を有する表面は、血管内において、コア構造体の加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を遅延させることができる。従って、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）ならびにブタの冠動脈中において、コア構造体の重量変化、ラディアルフォース残存率およびリコイル率を測定することにより、防食性および変形追従性を評価することができる。

【0054】

（ポリマーコーティングとの接着性評価）
ポリマーコーティングとの優れた接着性を有する防食層表面は、相対的に表面自由エネルギーが高く、親水性を呈する。従って、表面に対する水接触角を測定することにより、ポリマーコーティングとの接着性を評価することができる。また、縮径ならび拡径がもたらすポリマーコーティングの様態変化を観察する。

【0055】

（重量変化およびラディアルフォース残存率評価方法）
バルーンカテーテルにクリンプしたステントサンプルを、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に２分間浸漬した後、内径が３ｍｍになるまで均一に拡張し（図３）、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。この段階において、ステントはバルーンカテーテルへのクリンプ（縮径）ならびにステンティング（拡径）による塑性弾性変形（物理変化）を受けたことになる（図２）。浸漬２８日後、抽出したサンプルのラディアルフォースを測定すると共に、表面をＳＥＭ観察した。また、クロム酸で超音波洗浄し、水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した（ｎ＝５）。尚、ラディアルフォース測定には、ＲＸ５５０／６５０（Ｍａｃｈｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。

【0056】

（ブタ冠動脈留置試験）
バルーンカテーテルにクリンプしたステントサンプル（実施例１および比較例２）を、白ブタ（５０〜５５ｋｇ）の冠動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ、ＲＣＡ）に挿入し、血管内腔直径約３ｍｍの部位で拡張した。尚、表１に示す通り、１頭当たり３つの冠動脈から２つを選定し、ステント２本／頭となるように留置した。

【0057】

【表1】

【0058】

（ブタ冠動脈留置試験におけるリコイル率評価方法）
留置直後、ステントが血管壁に密着していることを確認した上で、血管造影装置を用いてステント内腔面積（ａ）を測定した。ブタ冠動脈留置２８日後、再び血管造影装置を用いてステント内腔面積（ｂ）を測定した上で、留置直後のステント内腔面積に対する減少率（リコイル率）を次式で算出した（ｎ＝３）。
リコイル率＝（ａ−ｂ）／ａ

【0059】

［実施例１］
電解研磨前のステント骨格（Ｒａ０．５７±０．１８μｍ）が、電解研磨によりエッジ部も滑らかな（丸みを帯びた）Ｒａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたステント骨格を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０℃において２４時間乾燥した。ステントの表面には、厚さ１０μｍ以下のＭｇＦ_２層[図４・図５・図６（左図）]が形成された。Ｒａについては、フッ化処理前とフッ化処理後との間に大きな差異が確認されなかった。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計５本のサンプルを調製した。

【0060】

［実施例２］
電解研磨前のステント骨格（Ｒａ０．５７±０．１８μｍ）が、電解研磨によりＲａ０．２０±０．０１μｍに仕上げられたステント骨格を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０°Cにおいて２４時間乾燥した。コア構造体の表面には、厚さ１０μｍ以下のＭｇＦ_２層[図６（左図）]が形成された。Ｒａについては、フッ化処理前とフッ化処理後との間に大きな差異が確認されなかった。最後に、調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、ＥＯＧ滅菌を行った。この条件と同一条件で計５本のサンプルを調製した。

【0061】

［比較例１］
電解研磨前のステント骨格（Ｒａ０．５７±０．１８μｍ）が、電解研磨によりＲａ０．３０±０．０１μｍ（非平滑表面性状）に仕上げられたステント骨格を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０°Cにおいて２４時間乾燥した。コア構造体の表面には、厚さ１０μｍ以下のＭｇＦ_２層[図６（中央図）]が形成された。Ｒａについては、フッ化処理前とフッ化処理後との間に大きな差異が確認されなかった。最後に、調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、ＥＯＧ滅菌を行った。この条件と同一条件で計５本のサンプルを調製した。

【0062】

［比較例２］
電解研磨前のステント骨格（Ｒａ０．５７±０．１８μｍ）が、電解研磨によりＲａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたステント骨格[図６（右図）]を、バルーンカテーテルにクリンプした後、ＥＯＧ滅菌を行った。この条件と同一条件で５本のサンプルを調製した。

【0063】

実施例のステントは、図６左図に示す構造を有している。比較例において用いられたステントは、図６中央図および図６右図に示す構造を有している。図６左図は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体８と、平滑表面１０を有するＭｇＦ_２からなる防食層９とで構成される。図６中央図は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体１１と、非平滑表面１３を有するＭｇＦ_２からなる防食層１２とで構成される。図６右図は、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体１４のみで構成され、平滑表面１５を有する。

【0064】

上記の実施例１・２および比較例１・２で得られたサンプルの構成、防食性および変形追従性の評価結果を表２に示す。

【0065】

【表2】

【0066】

（拡張直後のステント表面観察）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１・２）は、縮径ならび拡径による二度にわたる物理変化に対して、防食層に大きな損傷（亀裂・破断）が確認されなかった（図７・８）。また、腐食の指標となる水素の発生も認められなかったため、防食効果が発揮されていることが示唆された。また、防食層を有しない比較サンプル（比較例２）の表面においても、大きな損傷や瞬発的な腐食は確認されなかった（図１０）。これは、マグネシウム合金表面が平滑表面を有しており、均一な酸化被膜が形成されていることが起因している。一方、平滑表面の定義から外れる比較サンプル（比較例１）の防食層には、拡張に伴う亀裂が確認された（図９）。

【0067】

（浸漬前後のステント重量変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のサンプルの重量を測定した。浸漬前のサンプルの重量を基に、浸漬後の重量残存率を算出した結果を表３に示す。尚、浸漬前のサンプルの重量は、５．９２±０．３２ｍｇであった。

【0068】

【表3】

【0069】

（浸漬２８日後における相対評価）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１・２）は、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例１・２）に比べて、重量残存率が有意に高く、防食層によって腐食が抑制されていることが示唆された。
図７・図８に示す通り、実施例１・実施例２のサンプルは、目立った腐食の形跡が認められることなく、しっかりとステント形状を維持していることが確認された。一方、図９に示す通り、比較例１のサンプルは、相対的に腐食の進行が速く、局所的な損傷（局部腐食）に至った。これは、平滑表面を有していることが、変形追従性を獲得する上で重要であるということを意味している。図１０に示す通り、比較例２のサンプルにおいては、全面均一的に腐食（全体腐食）が確認された。これらのことから、本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１・２）が、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例１・２）に比べて、有意な腐食抑制効果を発揮していることが示唆された。

【0070】

（浸漬前後のステントの物性変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のステントのラディアルフォースを測定した。浸漬前のステントのラディアルフォースを基に、浸漬後のラディアルフォース残存率を算出した結果を表４に示す。尚、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、６３．１２±５．３６Ｎ／ｍｍであった。

【0071】

【表4】

【0072】

（浸漬２８日後における相対評価）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１・２）のラディアルフォースは、防食層による腐食抑制効果が功を奏して、７０％以上を維持していることが確認された。一方、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例１・２）においては、腐食の進行が速く、顕著にラディアルフォースを損なう結果となった。つまり、本発明の目的を達成するためには、コア構造体の表面に防食性および変形追従性を兼ね備えたＭｇＦ_２層を形成しなければならないことが確認された。詳細を以下に記す。

【0073】

（比較例１との比較）
前述のように実施例１および実施例２は本発明に基づく例示的ステントの構成要素であり、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体と、平滑表面（Ｒａ０．０５μｍおよびＲａ０．２０μｍ）を有するＭｇＦ_２からなる防食層とで構成される。それに対して、比較例１は、コア構造体の表面に形成された防食層が平滑表面の定義から外れる表面粗さ（Ｒａ０．３０μｍ）である。当該防食層は十分な変形追従性を有していないため、血漿模擬溶液中での拡張によって亀裂を生じ、孔食（局部腐食）を誘発したことが示唆された。表３ならびに表４より、実施例１および実施例２の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例１に対して有意に高いことが確認された。このことから、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に追従するステントを得る上で、平滑表面を有する防食層を形成することの重要性が明らかとなった。

【0074】

（比較例２との比較）
比較例２は、防食層を有しない、平滑表面を有するコア構造体（Ｒａ０．０３μｍ）単体である。実施例１および実施例２の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例２に対して有意に高い。つまり、所望の効果を発揮するのに、防食層の形成が必要不可欠であることが示唆された。尚、比較例２のラディアルフォース残存率は、防食層を有する比較例１に対して有意に高い。これは、両者間に腐食機構の違いがあることを示唆する。比較例１のステントが拡張段階において防食層に生じた亀裂を起点する加速的な孔食（局部腐食）に陥る一方で、比較例２のステントは全面均一的に腐食（全体腐食）が進行すると推察される。このことからも、本発明の範囲外となる（平滑表面の定義から外れる）防食層が、反って機械的強度の著しい損失を引き起こしたと言える。

【0075】

（ブタ留置試験におけるステントの物性変化）
ブタ冠動脈留置２８日後のステントのリコイル率を測定した。留置前のステントの内腔面積を基に、留置２８日後のリコイル率を算出した結果を表５に示す。

【0076】

【表5】

【0077】

（ブタ留置２８日後における相対評価）
ブタ冠動脈留置直後、実施例１サンプルおよび比較例２サンプルは共に、血管壁に密着していることが確認された。ステント内腔面積に関して、両者間に重大な差は認められなかった。しかしながら、留置２８日後のリコイル率は、実施例１が７．０５±１．３７％であったのに対して、比較例２では１８．９５±２．２１％であり、両者間に有意な差が認められた。比較例２に認められる大きなリコイル率は、全面腐食に伴うラディアルフォースの加速的な低下に起因する。このことから、ブタ冠動脈においても、本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１）が、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例２）に比べて、有意な腐食抑制効果を発揮していることが示唆された。

【0078】

（水接触角評価方法）
表面処理されたディスクサンプル（下記の実施例３および比較例３）に対して、０．１μＬの水滴を滴下し、サンプル表面に対する接触角を測定した。尚、水接触角測定には、ＤＭ−７００（協和界面科学株式会社）を用いた。

【0079】

［実施例３］
Ｒａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたΦ５ｍｍ×Ｔ１ｍｍのディスクサンプルを、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したディスクを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０℃において２４時間乾燥した。この条件と同一条件で計３個のサンプルを調製した。

【0080】

［比較例３］
Ｒａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたΦ５ｍｍ×Ｔ１ｍｍのディスクサンプルを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０℃において２４時間乾燥した。この条件と同一条件で計３個のサンプルを調製した。

【0081】

（ディスク表面に対する水の親和性変化）
平滑表面を有するディスク表面に対して、水接触角を測定した結果を表６に示す。

【0082】

【表6】

【0083】

（水接触角に対する相対評価）
ディスク表面に対する水接触角は、実施例３が１０．３±１．１°（図１１左図）であったのに対して、比較例３では５２．１±０．３°（図１１右図）であり、両者間に有意な差が認められた。このように、本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例３）の表面は、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例３）のそれに比べて、相対的に親水性であることが明らかとなった。このことから、平滑表面を有するマグネシウム合金に対するフッ化処理によって形成された防食層が、Ｍｇ（ＯＨ）_２−ＸＦ_Ｘで構成されていることが示唆された。

【0084】

（ポリマーコート様態変化観察方法）
ポリマーがコーティングされたステントサンプル（下記の実施例４および比較例４）を、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に２分間浸漬した後、内径が３ｍｍになるまで均一に拡張した後、表面をＳＥＭ観察した。

【0085】

［実施例４］
ステント１本あたり、シロリムス１００±１０μｇを含有するポリカプロラクトン（ＰＣＬ）２００±２０μｇがスプレーコーティングされたサンプルを調製した。
Ｒａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたステント骨格を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０℃において２４時間乾燥した（ここまで実施例１と同一処理）。続いて、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス／ＰＣＬをＴＨＦに溶解した０．５％／１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、ステントの端から中央までの表面にコーティングした。減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計３本のサンプルを調製した。

【0086】

［比較例４］
ステント１本あたり、シロリムス１００±１０μｇを含有するポリカプロラクトン（ＰＣＬ）２００±２０μｇがスプレーコーティングされたサンプルを調製した。
Ｒａ０．０５±０．０１μｍに仕上げられたステント骨格を、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下６０℃において２４時間乾燥した（ここまで比較例２と同一処理）。続いて、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス／ＰＣＬをＴＨＦに溶解した０．５％／１％コーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、ステントの端から中央までの表面にコーティングした。減圧下６０℃における３分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件で計３本のサンプルを調製した。

【0087】

（拡張直後のステント表面観察）
本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例４）は、縮径ならび拡径による二度にわたる物理変化に対して、ポリマーコーティング表面に大きな損傷（亀裂・剥離）が確認されなかった（図１２左図）。一方、本発明の範囲外の比較サンプル（比較例４）は、ポリマーコーティング表面に拡張に伴う亀裂・剥離が確認された（図１２右図）。このことから、マグネシウム合金表面に形成された親水性の防食層が、ポリマーとの接着性の向上に寄与したことが示唆された。

【産業上の利用可能性】

【0088】

本発明は、コア構造体の加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を遅延させるに有効な防食層を有する生体吸収性ステントを提供することにより、医療技術発展に大いに貢献するので、産業上の利用可能性は極めて大きい。

【0089】

以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本件明細書を見て、自明な範囲内で種々の変更および修正を用意に想定するであろう。
したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。

【符号の説明】

【0090】

１…ステントのセルユニットの一部
２…縮径されたステントのセルユニットの一部
３…拡径されたステントのセルユニットの一部
４，６，８，１１，１４…Ｍｇ合金からなるコア構造体
５，７，９，１２…ＭｇＦ_２からなる防食層
１０，１３…防食層の表面
１５…コア構造体の表面
１６，１９，２２…フッ化処理されたステントサンプル
２５…電解研磨されたステントサンプル
１７，２０，２３，２６…縮径・拡径されたステントサンプル
１８，２１，２４，２７…血漿模擬溶液浸漬２８日後のステントサンプル
２８，２９…水滴下時のディスクサンプル
３０，３１…ポリマーコーティングされたステントサンプル

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】