特許 6672500 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体２のアゴニストの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6672500

(24)【登録日】2020年3月6日

(45)【発行日】2020年3月25日

(54)【発明の名称】眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体２のアゴニストの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/175 20060101AFI20200316BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALI20200316BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20200316BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20200316BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20200316BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20200316BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200316BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200316BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20200316BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200316BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/175

   A61K31/4166

   A61K31/4174

   A61K31/17

   A61K31/255

   A61K31/662

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P37/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】3

【外国語出願】

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2019-43934(P2019-43934)

(22)【出願日】2019年3月11日

(62)【分割の表示】特願2017-157335(P2017-157335)の分割

【原出願日】2014年3月4日

(65)【公開番号】特開2019-131569(P2019-131569A)

(43)【公開日】2019年8月8日

【審査請求日】2019年4月10日

(31)【優先権主張番号】61/773,773

(32)【優先日】2013年3月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591018268

【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】ヴィスワナス ヴィーナ

(72)【発明者】

【氏名】ベアード リチャード エル

(72)【発明者】

【氏名】ドネッロ ジョン イー

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１４２７２６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３８１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０２９２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０７６０５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１０４３０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０７１２０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６２９４７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１７５

Ａ６１Ｋ ３１／１７

Ａ６１Ｋ ３１／２５５

Ａ６１Ｋ ３１／４１６６

Ａ６１Ｋ ３１／４１７４

Ａ６１Ｋ ３１／６６２

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３７／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化合物リストから選択される化合物、或いはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体又はジアステレオマーを含む、眼炎症性疾患を治療するための医薬組成物。

【請求項2】

前記眼炎症性疾患は、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、萎縮型及び滲出型加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）から選択される、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

全身炎症性疾患、痛み、免疫学的増強障害、及び関節リウマチから選択される少なくとも１種を治療するための医薬組成物であって、
下記の化合物リストから選択される化合物、或いはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体又はジアステレオマーを含む、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願
本出願は２０１３年３月６日出願の米国仮特許出願第６１／７７３,７７３号の利益を主張し、これらの開示は参照することにより組み入れられたものとする。

【0002】

１．技術分野
本発明は、眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
２．関連技術の要約
ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）ファミリーは病原体に対する宿主防御に関与するが、細胞機能障害のシグナルを提供し得る内部分子の感知にも関与する。
このファミリーはヒトで３メンバーを含み、このファミリーの１メンバーＦＰＲ２（別名ＦＰＲＬ−１、ＡＬＸＡ４）は、Ｔ細胞だけでなく、単球および好中球などの炎症細胞で主に発現するＧ蛋白質共役型受容体であり、炎症およびヒト病理の間に白血球輸送で重要な役割を担うことが示されている（Ｃｈｉａｎｇ Ｎ， Ｓｅｒｈａｎ ＣＮ， Ｄａｈｌｅｎ， ｓ， Ｄｒａｚｅｎ ＪＭ， Ｈａｙ ＤＷｐ， Ｒｏｖａｔｉ Ｅ， Ｓｈｉｍｉｚｕ ｔ， Ｙｏｋｏｍｉｚｏ ｔ， Ｂｒｉｎｋ， ｃ． Ｔｈｅ ｌｉｐｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＸ： Ｐｏｔｅｎｔ ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃal Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６； ５８： ４６３−５１９）。ＦＰＲ２は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン変異体ｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドヒューマニン（ｈｕｍａｎｉｎ）、抗炎症エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）およびアネキシンＡ１を含む、外因性および内因性リガンドの大型アレイに応答する例外的な無差別受容体である（Ｃｈｉａｎｇ Ｎ， Ｓｅｒｈａｎ ＣＮ， Ｄａｈｌｅｎ， ｓ， Ｄｒａｚｅｎ ＪＭ， Ｈａｙ ＤＷｐ， Ｒｏｖａｔｉ Ｅ， Ｓｈｉｍｉｚｕ ｔ， Ｙｏｋｏｍｉｚｏ ｔ， Ｂｒｉｎｋ， ｃ． Ｔｈｅ ｌｉｐｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＸ： Ｐｏｔｅｎｔ ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６； ５８： ４６３−５１９）。ＦＰＲ２は多くの系でＬＸＡ４の抗炎症効果を伝達し、炎症の消散に重要な役割を担うことが示されている（Ｄｕｆｔｏｎ Ｎ， Ｐｅｒｒｅｔｔｉ ｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｆｏｒｍｙｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１０； １２７： １７５−１８８）。ＦＰＲ２ノックアウトマウスは、受容体の生物学的役割によって見込まれる病状の悪化した炎症を示す（Ｄｕｆｔｏｎ Ｎ， Ｈａｎｎｏｎ ｒ， Ｂｒａｎｃａｌｅｏｎｅ Ｖ， Ｄａｌｌｉ ｊ， Ｐａｔｅｌ ＨＢ， Ｇｒａｙ ｍ， Ｄ ｆＡｑｕｉｓｔｏ Ｆ， Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ ＪＣ， Ｐｅｒｒｅｔｔｉ ｍ， Ｆｌｏｗｅｒ ＲＪ． Ａｎｔｉ―ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｒｉｎｅ ｆｏｒｍｙｌ―ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２： Ｌｉｇａｎｄ―ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１０； １８４： ２６１１−２６１９）。リポキシンＡ４またはその類似体、およびアネキシンＩ蛋白質によるＦＰＲ２の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮｓ）の阻害および好酸球移動を含む炎症の能動的消散を促進することで抗炎症活性をもたらし、また非炎症的な態様で炎症部位からアポトーシス細胞の一掃を可能にする単球遊走を刺激することも示されている（Ｍａｄｅｒｎａ ｐ， Ｃｏｔｔｅｌｌ ＤＣ， Ｔｏｉｖｏｎｅｎ ｔ， Ｄｕｆｔｏｎ Ｎ， Ｄａｌｌｉ ｊ， Ｐｅｒｒｅｔｔｉ ｍ， Ｇｏｄｓｏｎ ｃ． ＦＰＲ２／ＡＬＸ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ ａｎｄ ａｎｎｅｘｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ． ＦＡＳＥＢ ２０１０； ２４： ４２４０−４２４９； Ｒｅｖｉｌｌｅ Ｋ， Ｃｒｅａｍ ＪＫ， Ｖｉｖｅｒｓ ｓ， Ｄｒａｎｓｆｉｅｌｄ Ｉ， Ｇｏｄｓｏｎ ｃ． Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｓ Ｍｙｓｏｉｎ ＩＩＡ ａｎｄ Ｃｄｃ４２ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６； １７６： １８７８−１８８８）。加えて、ＦＰＲ２はＮＫ細胞障害性を阻害し、Ｔ細胞の活性化を促進するが、このことは炎症性シグナルを損なう組織のダウンレギュレーションに一層貢献する。ＦＰＲ２／ＬＸＡ４相互作用は、虚血再潅流、脈管形成、眼性炎症（例えば、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎）および角膜上皮傷害治癒の実験モデルで有益なことが示されている（Ｓｅｒｈａｎ ｃ． Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： Ｎｏｖｅｌ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７； ２５： １０１−１３７； Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ｒ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＧＢ， Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ ＣＰ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＥＢ， Ｇｒｕｍｍａｎ Ａ Ｊｒ， Ｍｅｎｅｚｅs−ｄｅ−Ｌｉｍａ Ｏ Ｊｒ， Ｐａｓｓｏｓ ＧＦ， Ｃａｌｉｘｔｏ ＪＢ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ（４） ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｖｅｉｔｉｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８； ７４： １５４−１６１； Ｇｒｏｎｅｒｔ Ｋ， Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ｎ， Ｋｈａｎ Ｎ， Ｈａｓｓａｎ ＩＲ， Ｄｕｎｎ ｍ， Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎｎ ＭＬ． Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ １２／１５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｈｏｓｔ ｄｅｆｅｎｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５； ２８０： １５２６７−１５２７８； Ｌｅｅｄｏｍ Ａ， Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＢ， Ｄｏｎｇ ｂ， Ｌａｕ Ｄ， Ｇｒｏｎｅｒｔ Ｋ． Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＬＸＡ４ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ａｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１０； １７６： ７４−８４； Ｇｒｏｎｅｒｔ Ｋ． Ｌｉｐｏｘｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｙｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ． Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ． ２００５； ７３： ２２１−２２９）。リポキシンＡ４およびその類似体の医薬的有用性は、ポリオレフィン天然物の固有の生理化学的性質によって妨げられる。したがって、ＦＰＲ２の小分子抗炎症性アゴニストは特に眼の炎症性疾患に多種多様な治療的利益を持つ可能性がある。また、ＦＰＲ２を選択的に標的にすることは、眼の高ＩＯＰおよび創傷治癒遅延の重要な副作用を持つステロイドまたはＮＳＡＩＤｓのような、より広範囲に作用する抗炎症剤と比較して副作用を低減する利点を持つ可能性がある。また、ＦＰＲ２は、眼組織に移動する炎症性細胞に加えて、角膜の眼組織および後眼の組織でも発現する。したがって、ＦＰＲ２は、過剰な炎症反応を伴う眼疾患において新しい治療薬の開発のための重要な新規の消散促進分子標的を代表する。

【発明の概要】

【0003】

発明は、化学的安定性を有し、また眼内送達に適した眼抗炎症活性を示すＦＰＲ２アゴニストの性能に関する。これらのＦＰＲ２化合物は受容体上で優れた効能を示し、化合物サブセットを下表に例示する。また、重要なことに、ＦＰＲ２化合物は局所的に活性であり、従って、点眼を含むがこれに限らない多くの形態で投与し得る。これらの化合物を直接的または眼組織に応用した局所薬物供給装置を通して、および、ＩＶを介して、筋内に、クモ膜下腔内に、皮下に、経口的に、硝子体内に、または腹膜内に投与してもよい。これらの化合物は、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎および脈絡膜炎、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、レーザーに起因する症状、光力学療法に起因する症状、乾湿加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、眼の後部に影響を及ぼす症状、例えば、非滲出型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網膜脈絡膜症、嚢胞状黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑症および網膜変性；バードショット網脈絡膜症（Ｂｉｒｄｓｈｏｔ Ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発性一過性白斑症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下線維増殖およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫 、血管内凝固症候群、網膜分枝静脈閉塞症、高血圧眼底変化、眼性虚血性症候群、網膜動脈小血管瘤、Ｃｏａｔｓ病、周囲毛細血管拡張症(Ｐａｒａｆｏｖｅａｌ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ)、半側網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎（Ｐａｐｉｌｌｏｐｈｌｅｂｉｔｉｓ）、中央網膜動脈閉塞、網膜動脈分岐閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症および他ヘモグロビン異常症、色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症およびイールズ病；外傷性／外科症状、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、心的外傷、光力学療法に起因する症状、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症および骨髄移植後網膜症；増殖障害、例えば、増殖性硝子体網膜症と網膜上膜、および増殖性糖尿病網膜症；感染症、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜症、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、菌類網膜症、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、ハエ幼虫症；遺伝病、例えば、色素性網膜炎、網膜ジストロフィーと関連する全身性疾患、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病、および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素沈着の模様ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、Ｓｏｒｓｂｙ眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、弾性線維性仮性黄色腫；網膜剥離／網膜円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜剥離；腫瘍、例えば、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜の黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素沈着上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍 、網膜神経膠星状細胞腫および内リンパ様腫瘍；および、眼の後部に影響を及ぼす種々の他の疾患、例えば点状内側脈絡膜症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性症、急性レチナール色素上皮炎、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病(卵黄様網膜変性)黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容器またはレチナール色素上皮（ＲＰＥ）、を含む眼の炎症疾患の治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。

【0004】

別の態様において、これらの化合物は、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、狭心症、関節リウマチおよび関連炎症性障害、脱毛症、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠状動脈疾患、閉塞性気道病、ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染症、冠状動脈疾患、神経炎症、神経障害、痛みおよび免疫学的増強障害を含む心臓血管障害、喘息、アレルギー性障害、炎症、全身性スパスエリテマトーデスなどのＣＮＳ障害と関連する眼炎症疾患の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】図１ＦＰＲ２アゴニストは、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎モデルにおいて強力な抗炎症活性を示す。

【図2】図２ＦＰＲ２アゴニストは、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎モデルにおいて強力な抗炎症活性を示す。

【図3】図３は、化合物３、｛［（２Ｓ、３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸で例証した角膜創傷のウサギモデルにおいて加速された治癒および再上皮形成を示す。

【発明を実施するための形態】

【0006】

本発明は、眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法に関し、該治療方法は治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼炎症性疾患または症状の治療薬の生産用の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストの使用を提供する。

【0007】

別の態様において、発明は、米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６６８，８３５で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、眼炎症性疾患の治療方法を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６６８，８３５で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６６８，８３５で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0008】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６６８，８３５で開示された化合物は式Ｉによって表される。：

式Ｉ
上式において、
Ｒ¹は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ_6-10アリール、−ＣＨ₂−（Ｃ_6-10）アリール、−ＣＨ₂−複素環、Ｃ_4-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ²は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ³は、ハロゲンであり；
Ｒ⁴は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり；
Ｒ⁵は、ＯＲ⁶またはＮＨ₂であり；
Ｒ⁶は、ＨまたはＣ_2-4アルキルである。
別の態様において、発明は、米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／５２３，５７９で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、眼炎症性疾患の治療方法を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／５２３，５７９で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／５２３，５７９で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0009】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／５２３，５７９で開示された化合物は式ＩＩによって表される：

式ＩＩ
上式において、
ａは１であり、ｂは０であり；
ａは０であり、ｂは１であり；
ａは１であり、ｂは１であり；
Ｒ¹は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²または−ＯＲ¹³であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ³は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリールまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリールまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁵は、ハロゲン、−ＣＦ₃または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ⁶は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁷は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁸は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ⁹は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ^9aは、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ^10aは、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換された置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ¹¹は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹²は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹³は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、水素、ＣＦ₃または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁵は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

【0010】

別の態様において、発明は、眼炎症性疾患の治療方法を提供し、該方法は米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６７３，８００で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含むが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６７３，８００で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６７３，８００で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0011】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／６７３，８００で開示された化合物は式ＩＩＩで表される：

式ＩＩＩ
Ｒ¹は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ²は、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ³は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁵と共に任意に置換された１０または１１員の多環式環を形成し；

任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル 、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁵と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の５〜１０員環を形成し；
Ｒ⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁴と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和５〜１０員環、あるいはＲ³と共に任意に置換された５〜６員環を形成し；
Ｒ⁶は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁷は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁸は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、ＮＲ¹¹Ｒ¹²またはＯＨであり；
Ｒ¹¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹²は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹³は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、またはＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）であり；
Ｒ¹⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり； Ｒ¹⁶は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、（Ｃ_1-8アルキル）またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり；
Ｒ¹⁷は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ²⁰は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ²¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ｍは、１、２、３、４または５である。

【0012】

別の態様において、発明は、眼炎症性疾患の治療方法を提供し、該方法は米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／７６５，５２７で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含むが、ただし、これは該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／７６５，５２７で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／７６５，５２７で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0013】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／７６５，５２７で開示された化合物は式ＩＶで表される：

式ＩＶ
上式において、
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ_1-6アルキル、置換または非置換Ｃ_2-6アルケニル、置換または非置換Ｃ_2-6アルキニル、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニル置換または非置換の複素環、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、あるいはＲ²と共に任意に置換されたシクロブチルを形成し得て；
Ｒ²は、イソプロピル、あるいはＲ³と共に置換または非置換の３〜６員環の複素環を形成し得、あるいはＲ¹と共に任意に置換されたシクロブチル、シクロプロピルを形成し得て；
および、Ｒ³は、水素、置換または非置換Ｃ_1-6アルキル、置換または非置換Ｃ_2-6アルケニル、置換または非置換Ｃ_2-6アルキニル、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、あるいはＲ²と共に置換または非置換の３〜６員環の複素環を形成する。

【0014】

別の態様において、発明は、眼炎症性疾患の治療方法を提供し、該方法は米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／４０９，２２８で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含むが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／４０９，２２８で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／４０９，２２８で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0015】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／４０９，２２８は式Ｖによって表される。式Ｖ：

式Ｖ
上式において、

Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ_6-10アリールまたはヒドロキシルであり；
Ｒ⁴は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ¹²であり；
Ｒ⁵は、Ｈ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニルまたは−Ｃ_2-6アルキニルであり；
Ｒ⁶は、Ｈ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニルまたは−Ｃ_2-6アルキニルであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲまたはＣＨ₂であり；
Ｒ^aは、Ｃ_6-10アリール、

ヘテロアリール、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＨであり；
Ｒ^bはハロゲンであり；
ｃは、０、１または２であり；

Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ⁸は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ¹¹は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ¹²は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹³は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルＳＯ₂Ｒ¹¹またはＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵であり；
Ｒ¹⁴は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、アリール、複素環またはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁵は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
および、ＲはＨ、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；

【0016】

別の態様において、発明は、眼炎症性疾患の治療方法を提供し、該方法は米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／３７０，４７２で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含むが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／３７０，４７２で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／３７０，４７２で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0017】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／３７０，４７２で開示された化合物は式ＶＩによって表される：

式ＶＩ
上式において、
Ａは、Ｃ_6-10アリール、複素環、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ¹⁷はＣ_1-6アルキルまたは

であり；
Ｂは、Ｃ_6-10アリール、複素環、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ^5aは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ^5bは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ^5cは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ^5dは、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ⁶は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−（ＣＨ₂）_m 複素環、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_6-10アリールまたは複素環であり；
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ⁸は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、ハロゲン−、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ニトロ、シアノ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＳＣ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_2-6アルケニル、−Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ¹¹は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；
Ｒ¹²は、Ｈ、ヒドロキシル、−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹³は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶であり；
Ｒ¹⁴は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁵は、−Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁶は、Ｈ、−Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり；
ｎは、１−４であり；
および、ｍは１−４である。

【0018】

別の態様において、発明は、眼炎症性疾患の治療方法を提供し、該方法は米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／８６３，９３４で開示された治療的に有効な量の少なくとも１つのＦＰＲ２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含むが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／８６３，９３４で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のＦＰＲ２で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／８６３，９３４で開示された少なくとも１つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がＦＰＲ２受容体上で結合活性を持つ場合である。

【0019】

米国特許出願Ｓ．Ｎ．１３／８６３，９３４で開示された化合物は式ＶＩＩによって表される：

式ＶＩＩ
上式において、
ｎは、０または１であり；
Ｒ¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂；
Ｒ³は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵またはＳ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁴は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ⁵は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ⁶は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニルまたは−ＣＨ₂Ｒ¹⁹であり；
Ｒ⁷は、置換または非置換複素環、−ＳＲ¹¹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹、−ＢＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ）（ＰＯ₃Ｈ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶または−Ｐ（Ｏ）Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸であり；
Ｒ⁸は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ⁹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ¹⁰は、水素、あるいは置換または非置換Ｃ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいは−ＣＦ₃であり；
Ｒ¹²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ²⁴あるいは−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹³は、−ＯＲ²²であり；
Ｒ¹⁴は、−ＯＲ²³であり；
Ｒ¹⁵は、置換または非置換Ｃ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁶は、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹またはヒドロキシルであり；
Ｒ¹⁷は、ＯＲ¹⁰またはＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹⁸は、ＯＲ¹⁰またはＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹⁹は、置換または非置換複素環、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、あるいは置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ²⁰は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ²¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ²²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいはＲ²³と共に環を形成し得て；
Ｒ²³は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいはＲ²²と共に環を形成し得て；
Ｒ²⁴は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリール）である。

【0020】

本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖部分または分岐部分、またはその組み合わせを有した飽和の一価もしくは二価の炭化水素部分を指す。アルキル基の1つのメチレン（−ＣＨ₂）基を、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって、二価のＣ_3-8シクロアルキルによって、二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換え得る。アルキル基は１以上のキラル中心を持ち得る。アルキル基を、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基，アミド基、スルホンアミド基で独立して置換し得る。

【0021】

本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素から誘導される３〜８個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルキル基は単環式または多環式であり得る。シクロアルキルを、ハロゲン原子、スルホニルＣ_1-8アルキル基、スルホキシドＣ_1-8アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-8アルキル基、−ＳＣ_1-8アルキル基、−Ｃ_1-8アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で独立して置換し得る。

【0022】

本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を持つ飽和シクロアルキルから誘導される３〜８個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は単環式または多環式であり得る。シクロアルケニル基を、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で独立して置換し得る。

【0023】

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。

【0024】

本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を持つ飽和アルキルから誘導される２〜６個の炭素原子を持つ一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基を、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミドによって、二価のＣ_3-8シクロアルキルによって、二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換え得る。Ｃ_2-6アルケニルはＥ型またはＺ型の立体配置であり得る。アルケニル基を、上記で定義したアルキル基で、またはハロゲン原子で置換し得る。

【0025】

本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を持つ、飽和アルキルから誘導される、２〜６個の炭素原子を持つ一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。アルキニルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基を、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミドによって、二価のＣ_3-8シクロアルキルによって、二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換え得る。アルキニル基を、上記で定義したアルキル基で、またはハロゲンで置換し得る。

【0026】

本明細書で使用する用語「複素環」は、環状炭素構造を中断する、酸素、窒素、硫黄またはそれらの少なくとも２個の組み合わせから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和であり得る３〜１０員環を指す。複素環を、Ｃ＝Ｏで中断し得て；ＳおよびＮヘテロ原子を酸化し得る。複素環は単環式または多環式であり得る。複素環部分を、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-8アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換し得る。

【0027】

本明細書で使用する用語「アリール」は、１個の水素原子の除去によって、６〜１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素から誘導される有機部分を指す。アリールを、ハロゲン原子、スルホニルＣ_1-6アルキル基、スルホキシドＣ_1-6アルキル基、スルホンアミド基、カルボン酸基、Ｃ_1-6アルキルカルボキシラート（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルデヒド、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換し得る。アリールは単環式または多環式であり得る。

【0028】

本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」は式「−ＯＨ」基を表す。

【0029】

本明細書で使用する用語「カルボニル」は、式「−Ｃ（Ｏ）−」基を表す。

【0030】

本明細書で使用する用語「ケトン」は、−（ＣＯ）Ｒ^x［式中Ｒ^xは上記で定義したアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る］のような炭素原子に結合したカルボニル基を持つ有機化合物を表す。

【0031】

本明細書で使用する用語「アミン」は、式「−ＮＲ^xＲ^y」［式中、Ｒ^xおよびＲ^yは同一または独立して上記で定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る］基を指す。

【0032】

本明細書で使用する用語「カルボキシル」は式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」基を表す。

【0033】

本明細書で使用する用語「スルホニル」は式「−ＳＯ₂−」基を表す。

【0034】

本明細書で使用する用語「スルフェート」は式「−ＯＳ（Ｏ）₂−Ｏ−」基を表す。

【0035】

本明細書で使用する用語「スルホネート」は式「−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−」基を表す。

【0036】

本明細書で使用する用語「カルボン酸」は式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」基を表す。

【0037】

本明細書で使用する用語「ニトロ」は式「−ＮＯ₂」基を表す。

【0038】

本明細書で使用する用語「シアノ」は式「−ＣＮ」基を表す。

【0039】

本明細書で使用する用語「アミド」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^xＲ^y」［式中、Ｒ^xおよびＲ^yは同一または独立して、上記で定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る］基を指す。

【0040】

本明細書で使用する用語「スルホンアミド」は、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^xＲ^y」［式中、Ｒ^xおよびＲ^yは同一または独立して、上記で定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る］基を指す。

【0041】

本明細書で使用する用語「スルホキシド」は、式「−Ｓ（Ｏ）−」基を表す。

【0042】

本明細書で使用する用語「ホスホン酸」は式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」基を表す。

【0043】

本明細書で使用する用語「リン酸」は式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂」基を表す。

【0044】

本明細書で使用する用語「スルホン酸」は式「−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ」基を表す。本明細書で使用する式「Ｈ」は水素原子を表す。本明細書で使用する式「Ｏ」は酸素原子を表す。本明細書で使用する式「Ｎ」は窒素原子を表す。本明細書で使用する式「Ｓ」は硫黄原子を表す。

【0045】

別の態様において、ＦＰＲ２のアゴニストは表１から選択される化合物である：
表１

【0046】

ＵＳ２００５／０１３７２３０Ａ１およびＵＳ７８２０６７３は凝固第Xa因子の阻害剤を開示し、予防および/または血栓塞栓性疾患の治療およびまたは腫瘍の治療のために使用することができる。
２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、メチル−２−（｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノアート、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤としての尿素誘導体の合成における中間体である。

【0047】

ＪＰ ６３２３２８４６は、新規クロマトグラフィーキラル固定相を備えたＨＰＬＣカラム上でＮ−（ｐ−ブロモフェニルカルバミル）誘導体（（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸、２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸）の分解を開示する。

【0048】

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ （１９８７）， ４０４（１）， １１７−２２ ａｎｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ （１９８７）， ２３（１０）， ７２７−３０は、水系移動相での溶出による新規キラル固定相上でのエナンチオマー蛋白質アミノ酸（（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸、（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸）のｐ−ブロモフェニルカルバミル誘導体の分解を記載する。

【0049】

Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９７２）， ２７２（４）， ６６７−７１は、パラニトロフェニル−カルバミル−フェニルアラニルｔＲＮＡのポリ（ウリジル酸）依存結合における化合物（２Ｓ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸）を記載する。

【0050】

別の態様において、ＦＰＲ２のアゴニストは表２から選択される化合物である：
表２

表２の化合物は、オーロラファインケミカルなどの化学ライブラリから入手可能である。

【0051】

別の態様において、ＦＰＲ２のアゴニストは表３から選択される化合物である：
表３

表３の化合物は、化学ブロック（株）などの化学ライブラリから入手可能である。

【0052】

発明の更なる実施形態において、ＦＰＲ２調節に関連した障害の治療方法の提供がある。

【0053】

そのような方法を、例えば、治療的に有効な量の少なくとも１つの発明の化合物を含む医薬組成物を、それの必要な対象に投与することによって実施し得る。

【0054】

ＦＰＲ２の治療的有用性は、萎縮型（ｄｒｙ）と滲出型（ｗｅｔ）加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、および眼の後部に影響を及ぼす症状、例えば、非滲出型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網膜脈絡膜症、嚢胞状黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑症と網膜変性；感染性角膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎および脈絡膜炎、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性一過性白斑症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下線維増殖およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫 、血管内凝固症候群、網膜分枝静脈閉塞症、高血圧眼底変化、眼性虚血性症候群、網膜動脈小血管瘤、Ｃｏａｔｓ病、周囲毛細血管拡張症（Ｐａｒａｆｏｖｅａｌ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、半側網膜静脈閉塞症、 乳頭静脈炎（Ｐａｐｉｌｌｏｐｈｌｅｂｉｔｉｓ）、中央網膜動脈閉塞、網膜動脈分岐閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症および他ヘモグロビン異常症、色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症およびイールズ病；外傷性／外科症状、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、心的外傷、術後角膜創傷治癒、レーザーに起因する症状、光力学療法に起因する症状、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症および骨髄移植後網膜症；増殖障害、例えば、増殖性硝子体網膜症増殖、網膜上膜および増殖性糖尿病網膜症；感染症、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜症、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、菌類網膜症、眼梅毒、 眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、ハエ幼虫症；伝病、例えば、色素性網膜炎、網膜ジストロフィーと関連する全身性疾患、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病、および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素沈着の模様ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、Ｓｏｒｓｂｙ眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、弾性線維性仮性黄色腫；網膜剥離／網膜円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜剥離；腫瘍、例えば、腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜の黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素沈着上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍 、網膜神経膠星状細胞腫および内リンパ様腫瘍；および、眼の後部に影響を及ぼす種々の他の疾患、例えば点状内側脈絡膜症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性症、急性レチナール色素上皮炎、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠状動脈疾患、閉塞性気道病、ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染症、冠状動脈疾患、神経炎症、神経障害、痛みおよび免疫学的増強障害を含む心臓血管障害、喘息、アレルギー性障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー 病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光性角化症、ウイルス性疣贅、光老化リウマチ性関節炎および関連炎症性疾患、脱毛症、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病(卵黄様網膜変性)黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容器またはＲＰＥのいずれかの任意の他の変性疾患を含む眼炎症性疾患であるが、これらに限定されるものではない（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ， Ｍａｕｒｏ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２７ （２０１０） １７５−１８８．）。
これらの化合物は、ＦＰＲ２調節によって緩和するさまざまな症状および疾患を伴うヒトを含む哺乳動物の治療に有用であり：萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、網膜静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病(卵黄様網膜変性)黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容器またはＲＰＥのいずれかの任意の他の変性疾患の治療を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
発明のさらに別の実施形態では、ＦＰＲＬ−１受容体の調節と関連する障害の治療方法の提供がある。そのような方法を、例えば、治療的に有効な量の少なくとも1つの発明の化合物、またはそれらの組み合わせ、あるいは、それらの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、それらの個々の異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを、それの必要な対象に投与することによって、実施し得る。

【0055】

いずれの症状においても、投与される化合物の実際の量は、症状の重症度、患者の年齢および体重、患者の総合的な体調、症状の原因および投与経路などの関連状況を考慮して、医者によって決定される。

【0056】

患者は、例えば錠剤、液体、カプセル、粉末などの任意の許容される形態で経口的に投与され、または、特に、患者が吐き気に苦しむ場合は、他の経路が望ましく、または必要な場合がある。そのような他の経路は、経皮、腸管外、皮下、鼻腔内、挿入ステント経由、髄腔内、硝子体内、眼への局所、眼内部（ｂａｃｋ ｔｏ ｔｈｅ ｅｙｅ）、筋肉内、静脈内および直腸内デリバリー方式を例外なく包含することができる。さらに、製剤を、一定期間にわたり活性化合物の放出を遅延させる、または治療の過程で一定時間に放出される薬物の量を綿密に調節するように設計してもよい。

【0057】

発明の別の実施形態では、発明の少なくとも１つの化合物を、その薬剤的に許容される担体に含めた医薬組成物の提供がある。語句「薬剤的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相溶性がなくてはならず、またその受容者に有害であってはならないことを意味する。

【0058】

本発明の医薬組成物を、固体、溶液、エマルション、分散、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用することが可能であり、ここでは、得られる組成物が腸内または静脈投与に好適な有機若しくは無機の担体または賦形剤との混和物中に活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含有する。発明化合物を、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液および使用に適した任意の他の形態に対して通常の非毒性の薬剤的に許容される担体と組み合わせてもよい。使用可能な担体としては、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖脂肪酸、デキストラン、および固体、半固体または液体形態の製剤生産での使用に適した他の担体が挙げられる。助剤に加えて、安定剤、増粘剤や着色剤および香料を使用してもよい。発明化合物は、過程または病状に応じて所望の効果を生み出す十分な量で医薬組成物中に含まれる。

【0059】

発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油状懸濁剤、分散性粉末または顆粒、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセル、シロップ剤、あるいはエリキシル剤として、経口的使用に適した形態であってもよい。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物の生産に関して当該技術分野において任意の公知の方法に従って生産されてもよく、および、そのような組成物は、薬剤的に洗練された嗜好性製剤を提供するためにショ糖、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、ハッカ、ウィンターグリーン油またはサクランボなどの香料剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の剤を含んでもよい。非毒性の薬剤的に許容される賦形剤との混和物中に発明化合物を含む錠剤は公知の方法で生産されてもよい。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの粒状化剤および崩壊剤；（３）トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、消化管で崩壊および吸収を遅延させる公知の技術によって被覆されてもよく、それによって、長時間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材が用いられてもよい。

【0060】

場合によっては、経口的使用のための製剤は硬ゼラチンカプセルの形態であってもよく、ここでは発明化合物は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。経口的使用のための製剤は、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよく、ここでは発明化合物は、水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。

【0061】

発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、油状懸濁剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水液状エマルジョンとして、局所的使用に適した形態であってもよい。

【0062】

発明の化合物を含む医薬組成物は、局所的使用に適した形態、例えば、油状懸濁剤、水性液体または非水系液体の溶液または懸濁液、あるいは水中油型または油中水型液体エマルションであってもよい。医薬組成物を、本発明に従った治療的に有効な量の少なくとも１の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を、従来型の眼科的に許容される医薬賦形剤と組み合わせることによって、および、点眼使用に適した投与量単位の調製によって生産してもよい。治療的に有効な量は、典型的に液体製剤で約０．００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約２．０％（ｗ／ｖ）である。

【0063】

眼に投与する場合は、好ましくは溶液を、主要ビヒクルとして生理的食塩水を用いて調製する。そのような点眼薬のｐＨは、好ましくは適切な緩衝液系によって４．５〜８．０に維持する必要があり、中性ｐＨは好ましいが、重要ではない。製剤は、従来の薬剤的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤を含有してもよい。

【0064】

本発明の医薬組成物に使用してもよい好ましい防腐剤として、塩化ベンザルコニウム，クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ ８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルを本発明の点眼薬に使用してもよい。これらのビヒクルとして、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマ（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を挙げることができるが，これらに限定されるものではない。

【0065】

等張化剤を必要に応じてまた、便宜的に加えてもよい。等張化剤として、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【0066】

得られる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨ調整のための種々の緩衝剤および手段を使用してもよい。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸または塩基を、必要に応じてこれらの製剤のｐＨの調整に使用してもよい。

【0067】

同じように、本発明で使用のための眼科的に許容される抗酸化剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム，チオ硫酸ナトリウム 、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【0068】

眼科用薬剤に包含されてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸２ナトリウムであるが、他のキレート化剤もそれの代わりに、または、それとともに使用されてよい。

【0069】

成分は、通常、下記の量で使用される。

【0070】

本発明の活性化合物の実際の投与量は具体的な化合物および治療対象の症状によって異なり；適切な投与量の選択は当業者の知識の範囲内で十分である。本発明の眼の製剤は、眼に投与し易くするために、点滴器を備えた容器など計量投与に適した形態で便利に包装されてもよい。液状投与に適した容器は通常、好適な不活性の非毒性塑性材料で製造され、一般に約０．５〜約１５ｍｌの溶液を収容する。１パッケージは１以上の単位投与量を含んでもよい。特に、防腐剤を含まない溶液は、典型的な単位投与量が１〜約８液滴、好ましくは１〜約３液滴である場合に、しばしば、最大約１０、好ましくは最大約５単位投与量を含む再封不可能な容器で配合される。１液滴の体積は、通常約２０−３５μＬである。

【0071】

医薬組成物は滅菌注射可能浮遊液の形態であってもよい。前記浮遊液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて公知の方法に従って配合されてもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオール溶液などであってもよい。無菌不揮発性油は、従来通りに溶媒または懸濁媒体として用いられてもよい。このために、任意の刺激の少ない不揮発性油を、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、胡麻油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然植物油、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクルを含めて用いてもよい。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤などを必要に応じて組み込み得る。

【0072】

発明の化合物を、薬物の直腸内投与のために坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、好適な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂，ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合することによって生産されてもよく、混合物は常温で固体だが直腸内腔で液化および／または溶解して薬物を放出する。

【0073】

個々の対象は症状の重症度に広い変化を提示するため、また各々の薬物が特有の治療的特性を持つため、各々の対象に用いられる正確な投与方式および投与量は開業医の裁量に任せられる。

【0074】

本明細書で記載した化合物および医薬組成物は、ＦＰＲ２のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療および／または症状の緩和用にヒトを含む哺乳類で薬として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態では、ＦＰＲ２の調節と関連する障害の治療方法の提供がある。そのような方法は、例えば、治療的に有効な量の少なくとも１の発明化合物を含有する医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することによって遂行され得る。本明細書で使用される用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されつつある、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を引き出せる医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0075】

材料および方法
ＦＰＲ２アゴニストは多くの異なるタイプの眼性炎症に有意な効果を持つことが期待されるが、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎における抗炎症活性の実証を例示している（図１および２）。このモデルの抗炎症活性を表４に記載のＦＰＲ２アゴニストを用いて例示した。

【0076】

ＦＬＩＰＲ：
ヒトＦＰＲ２受容体を安定に発現するＨＥＫ−Ｇα１６細胞を利用した。使用する１日前に１８、０００個の細胞/ウェルを３８４−ウェルポリ-Ｄリジン被覆プレートに塗布した。増殖培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％抗生物質-抗真菌剤、５０μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン及び４００μｇ／ｍｌ ゲネチシンで補足したＤＭＥＭ培地とした。実験日に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液）で補足したハンクス平衡塩類溶液で細胞を２回洗浄した。次に、細胞はＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液で希釈した２μＭ Ｆｌｕｏ−４で色素を充填し、３７℃で４０分間培養した。プレートをＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、分子デバイス）内に配置する前に、細胞プレートを４回洗浄することにより、細胞外色素を除去した。リガンドをＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液で希釈し、３８４−ウェルマイクロプレート内で調製した。Ｃａ⁺²応答のデータを、任意の傾向単位で取得した。
表４

【0077】

免疫組織化学：
ＦＰＲ２に特異的な抗体によるＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ ＤＡＢの免疫組織化学を用いて正常なヒト、霊長類およびラットの眼における局在を測定した。抗ＦＰＲ２抗体（Ａｂｃａｍ）を１：２００に希釈して使用し、全種でＦＰＲ２蛋白質を検出した。

【0078】

ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎：
ブドウ膜炎はヒトの有害な眼炎症状態である。前部ブドウ膜炎は再発性炎症性疾患であり、潜在的に盲目の結果を有する。病気の原因はほとんど理解されていない。また、使用する抗炎症治療は非特異的であり、かなりの合併症を伴う。動物モデルは、病気の理解および新規な治療法の試験に重要である。ラットの足底球（ｆｏｏｔｐａｄ）への単回, 低用量のリポ多糖（ＬＰＳ）は前部ブドウ膜炎を誘発する。内毒素誘導ブドウ膜炎として知られているモデルはヒト前部ブドウ膜炎の有用なパラダイムとして役立つ。雄Ｌｅｗｉｓラット（２６０±２５グラム）をチャールスリバー研究所から購入した。ラットで足底球（左側後肢）注射を１ｍｇ／ｍｌ ＬＰＳ（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｓ）溶液（滅菌食塩水、０．９％)の１００μＬを用いて行った。試験化合物を、リン酸ナトリウム、二塩基性七水和物、塩、ＣＭＣおよび無菌水からなるビヒクルで製剤した。化合物をＬＰＳの２時間後に局所投与（０．１−１％）または皮下投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した。動物をＬＰＳ注入の後２４時間で屠殺した。眼房水を収集し、分析して炎症細胞数および総蛋白濃度を決定した。

【0079】

ウサギのアルカリ熱傷 ：
角膜上皮は、角膜機能および完全性の維持に重要な役割を担う。持続性角膜上皮欠損は角膜混濁、血管新生、細菌感染症および視力障害を引き起こす。角膜上皮治癒は損傷、細胞増殖および遊走に対する炎症反応を含む複合過程である。角膜損傷の動物モデルは全て、新しい抗炎症療法および創傷促進治癒療法を試験するうえで有用である。体重２．１〜２．５ｋｇのニュージーランドホワイトラビットを、皮下にケタミン／キシラジン（３５／５ｍｇ／ｋｇ）で全身麻酔し、プロパラカイン（０．５％）で局所麻酔した。１．０Ｎ ＮａＯＨを含むＮａＯＨ飽和濾紙を３０秒間接して片方の眼に角膜上皮創傷を誘導した。眼を無菌のＰＢＳでリンスした。角膜損傷を、１０％のフルオレセインナトリウム ウラニン（Ｓｉｅｎｃｅ Ｌａｂ Ｃｏｍ）による蛍光染色およびスリットランプ写真撮影で確認した。試験化合物を上述のビヒクルで製剤した。初期の研究では、化合物を１日につき３回局所的に投与した。角膜損傷域の定量化を、画像処理ソフトＩｍａｇｅＪを使用して行い、蛍光染色緑色部分をトレースし総画素数に変換した。

【0080】

以下の化合物は多くの異なるタイプの眼性炎症で有意な効果を持つこと期待されるが、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎における抗炎症活性の実証を例示している（図１および２）。このモデルの抗炎症活性を以下のＦＰＲ２アゴニストを用いて例示した。：

【0081】

このモデルでは、化合物は前眼房中への好中球および蛋白質の浸潤の阻止に強い抗炎症活性を示す。加えて、ＦＰＲ２アゴニストは、（図３）に化合物｛［（２Ｓ、３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸で例示した角膜損傷のマウスモデルでの治癒促進と再上皮形成を示す。これらのデータはＦＰＲ２アゴニストが異なるモデルの眼性炎症における眼部使用に適した強力で有効な抗炎症剤であることを示す。
また、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕 眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも１つのホルミルペプチド受容体２のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
〔２〕 前記眼炎症性疾患は：ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、ブドウ膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）から選択される、〔１〕記載の方法。
〔３〕 ＦＰＲ２の前記アゴニストは式Ｉによって表される、〔１〕記載の方法：

式Ｉ
上式において、
Ｒ¹は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ_6-10アリール、−ＣＨ₂−（Ｃ_6-10）アリール、−ＣＨ₂−複素環、Ｃ_4-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ²は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ³は、ハロゲンであり；
Ｒ⁴は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり；
Ｒ⁵は、ＯＲ⁶またはＮＨ₂であり；および、
Ｒ⁶は、ＨまたはＣ_2-4アルキルである。
〔４〕 ＦＰＲ２の前記アゴニストは：
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸；および
（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタン酸から選択される、〔３〕記載の方法。
〔５〕 ＦＰＲ２の前記アゴニストは式ＩＩによって表される、〔１〕記載の方法：

式ＩＩ
上式において、
ａは１であり、ｂは０であり；
ａは０であり、ｂは１であり；
ａは１であり、ｂは１であり；
Ｒ¹は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²または−ＯＲ¹³であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ³は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリールまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリールまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁵は、ハロゲン、−ＣＦ₃または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ⁶は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ²、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁷は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＯＲ¹³、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁸は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ⁹は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ^9aは、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_6-10アリールであり；
Ｒ^10aは、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換された置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ¹¹は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹²は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹³は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、水素、ＣＦ₃または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；および、
Ｒ¹⁵は、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。
〔６〕 ＦＰＲ２の前記ゴニストは：
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸；
２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸；
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝酢酸；
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド；
｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝酢酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド；
メチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセタート；
プロパン−２−イル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝アセタート；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド；（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−メチルペンタンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタノアート；
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝ペンタン酸；
（２Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル］−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）エタン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド；
［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジメチルペンタノイル）アミノ］酢酸；
（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタノイル）アミノ］酢酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−１−２−オキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルペンタンアミド；
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド；
２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝プロパン酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−（メチルスルファニル）ブタノイル］アミノ｝酢酸；
｛［２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセタート；および
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸から選択される、〔５〕記載の方法。
〔７〕 ＦＰＲ２の前記アゴニストは式ＩＩＩによって表される、〔１〕記載の方法：

式ＩＩＩ
Ｒ¹は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ²は、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ³は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁵と共に任意に置換された１０または１１員の多環式環を形成し；

任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁵と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の５〜１０員環を形成し；
Ｒ⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはＲ⁴と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和５〜１０員環、あるいはＲ³と共に任意に置換された５〜６員環を形成し；
Ｒ⁶は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁷は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁸は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、ＮＲ¹¹Ｒ¹²またはＯＨであり；
Ｒ¹¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹²は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹³は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、またはＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）であり；
Ｒ¹⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり； Ｒ¹⁶は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、（Ｃ_1-8アルキル）またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり；
Ｒ¹⁷は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ²⁰は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ²¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ｍは、１、２、３、４または５である。
〔８〕 前記ＦＰＲ２アゴニストは：
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ-3-イル）尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［２，５−ジオキソ−４，４−ジ（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジシクロプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（フラン−２−イル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−２，５−ジオキソ−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−メチル−４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
メチル２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］ベンゾアート；
２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸；
２−［２−（１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］安息香酸；
３−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸；
２−［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−｛２−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝安息香酸；
ジエチル［２−（｛［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）エチル］ホスホナート；
エチル３−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝尿素；および
３−（｛［１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸から選択される、〔７〕記載の方法。
〔９〕 ＦＰＲ２の前記アゴニストは式ＶＩＩによって表される、〔１〕記載の方法：

式ＶＩＩ
上式において、
ｎは、０または１であり；
Ｒ¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂；
Ｒ³は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵またはＳ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶であり；
Ｒ⁴は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、−ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ⁵は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、ＣＮまたはＮＯ₂であり；
Ｒ⁶は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニルまたは−ＣＨ₂Ｒ¹⁹であり；
Ｒ⁷は、置換または非置換複素環、−ＳＲ¹¹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹、−ＢＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ）（ＰＯ₃Ｈ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶または−Ｐ（Ｏ）Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸であり；
Ｒ⁸は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ⁹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ¹⁰は、水素、あるいは置換または非置換Ｃ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいは−ＣＦ₃であり；
Ｒ¹²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ²⁴あるいは−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹³は、−ＯＲ²²であり；
Ｒ¹⁴は、−ＯＲ²³であり；
Ｒ¹⁵は、置換または非置換Ｃ_1-8アルキルであり；
Ｒ¹⁶は、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ（Ｏ）₂Ｒ¹⁹またはヒドロキシルであり；
Ｒ¹⁷は、ＯＲ¹⁰またはＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹⁸は、ＯＲ¹⁰またはＮＲ⁸Ｒ⁹であり；
Ｒ¹⁹は、置換または非置換複素環、置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_6-10アリール、あるいは置換または非置換Ｃ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ²⁰は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ²¹は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリールであり；
Ｒ²²は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいはＲ²³と共に環を形成し得て；
Ｒ²³は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル、あるいはＲ²²と共に環を形成し得て；
Ｒ²⁴は、水素、置換または非置換Ｃ_1-8アルキル置換または非置換のＣ_3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換Ｃ_6-10アリール）である。
〔１０〕 前記ＦＰＲ２アゴニストは：
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
エチル水素（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホナート；
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
エチル水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸；
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホナート；
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
エチル水素（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナート；
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸；
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホナートから選択される、〔９〕記載の方法。
〔１１〕 前記ＦＰＲ２アゴニストは：
２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−２−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
２−（｛［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
メチル２−（｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノアート；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
３−フェニル−２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸；
（２Ｓ）−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸；
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルブタン酸；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素；
１−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル尿素；
１−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジオキソ−４，４−ジプロピルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−２，５−ジオキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−シクロプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ-3-イル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド；および
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミドから選択される、〔１〕記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】