知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6673357
(24)【登録日】2020年3月9日
(45)【発行日】2020年3月25日
(54)【発明の名称】検出システム、検出装置および検出方法
(51)【国際特許分類】
G01N 27/72 20060101AFI20200316BHJP
G01N 33/543 20060101ALI20200316BHJP
【ＦＩ】
G01N27/72
G01N33/543 541A
【請求項の数】11
【全頁数】26
(21)【出願番号】特願2017-535303(P2017-535303)
(86)(22)【出願日】2016年7月22日
(86)【国際出願番号】JP2016071528
(87)【国際公開番号】WO2017029943
(87)【国際公開日】20170223
【審査請求日】2018年12月13日
(31)【優先権主張番号】特願2015-161526(P2015-161526)
(32)【優先日】2015年8月19日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000003067
【氏名又は名称】ＴＤＫ株式会社
(72)【発明者】
【氏名】柚賀 春希
(72)【発明者】
【氏名】在間 清悟
(72)【発明者】
【氏名】菊川 隆
(72)【発明者】
【氏名】坪池 祥生
【審査官】
海野 佳子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００５／０２２１５４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１１／１５５４８９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２００９−０４２１０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００６−２２６８８７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｇ０１Ｎ ２７／７２
Ｇ０１Ｎ ３３／４８−３３／９８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成し、その表面にバイオ分子標識が固定される磁気センサーとを有し、前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスと、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出システム。
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出システム。
【請求項2】
バイオ分子標識を含む液体と磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成する磁気センサーとを有し、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスと、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出システム。
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出システム。
【請求項3】
前記第一の磁場印加機構と前記二の磁場印加機構は、互いに異なる方向の磁場を印加することを特徴とする請求項１または２に記載の検出システム。
【請求項4】
前記空間は、前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする請求項１に記載の検出システム。
【請求項5】
前記空間は、前記バイオ分子標識を含む前記液体と前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする請求項２に記載の検出システム。
【請求項6】
磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成し、その表面にバイオ分子標識が固定される磁気センサーとを有し、前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスが挿入される挿入部と、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出装置。
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出装置。
【請求項7】
バイオ分子標識を含む液体と磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成する磁気センサーとを有し、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスが挿入される挿入部と、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出装置。
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構と、
前記第一の磁場印加機構とは別個の第二の磁場印加機構とを有し、
前記第二の磁場印加機構は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加することを特徴とする検出装置。
【請求項8】
前記第一の磁場印加機構と前記二の磁場印加機構とは、互いに異なる方向の磁場を印加することを特徴とする請求項６または７に記載の検出装置。
【請求項9】
前記空間は、前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする請求項６に記載の検出装置。
【請求項10】
前記空間は、前記バイオ分子標識を含む前記液体と前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする請求項７に記載の検出装置。
【請求項11】
磁気センサーの表面がその流路壁面の一部を構成する流路空間にバイオ分子標識を含む液体を流して、前記バイオ分子標識を含む液体を前記磁気センサーの表面に接触させて前記バイオ分子標識を前記磁気センサーの表面に固定させ、
前記流路空間に磁気ビーズを含む液体を流して、前記磁気ビーズを含む液体を前記磁気センサーの表面に接触させて、前記磁気ビーズの少なくとも一部を、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に結合させ、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加し、前記磁場を印加した状態、または前記磁場の印加を止めた後で前記流路空間に前記磁気ビーズを含まない液体を流し、その後、前記磁気センサーにより磁気検出を行うことを特徴とする検出方法。
前記流路空間に磁気ビーズを含む液体を流して、前記磁気ビーズを含む液体を前記磁気センサーの表面に接触させて、前記磁気ビーズの少なくとも一部を、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に結合させ、
前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加し、前記磁場を印加した状態、または前記磁場の印加を止めた後で前記流路空間に前記磁気ビーズを含まない液体を流し、その後、前記磁気センサーにより磁気検出を行うことを特徴とする検出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、バイオ分子標識を、磁気ビーズを用いて検出する技術に関し、検出システム、検出装置および検出方法に関する。【背景技術】
【0002】
近年、疾患の同定や予防や診断を、電気信号などの定量可能なデジタルデータを用いて行う方法が医療工学の進歩に伴って可能になってきた。実際に、各種の生体由来の蛋白質、細菌、ウィルス、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）、又はＲＮＡ（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）のデジタル検出が免疫学的な手法と工学的な手法を組み合わせて行われており、癌等の疾患の同定や予防や診断に役立てられている。【0003】
癌マーカーやホルモン等の蛋白質は生体内に微量しか存在しないことから、必然的にその検出には高感度化が要求されている。さらに、患者への負担を軽減するために、採取するサンプルの微量化が進行しており、血液電解質測定等では既に数マイクロリットルのサンプルから検出が行われている。【0004】
高感度化を目的とした手法として、磁気バイオセンサーがある。磁気バイオセンサーとは近年提案されている高感度センシング方式のひとつで、検出部の表面近傍に位置する磁気ビーズの有無、数を検知することにより検体液中の蛋白質、細菌、ウィルス、ＤＮＡ又はＲＮＡといったバイオ分子標識の有無、濃度を検出する。【0005】
特許文献１では、バイオ分子標識および磁気ビーズを含む検体液が流れる流路と、検出部としての磁気センサーとを使用することによって、バイオ分子標識の高感度検知を行えるバイオ分子標識検出器が開示されている。磁気センサー表面は流路壁面の一部を構成しており、磁気センサー表面に固定されたバイオ分子標識と結合した磁気ビーズに外部磁場を印加した時の漏洩磁界を磁気センサーで検出することで、バイオ分子標識の定量的な測定を行っている。【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２０１３−０２９４４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
流路に流された磁気ビーズにはバイオ分子標識と未結合のものが存在するが、これらの中には流路壁面に特別な化学結合性を持たずに吸着している磁気ビーズが存在する。このような吸着を非特異吸着と呼ぶ。流路壁面の一部を構成する磁気センサー表面に、非特異吸着している磁気ビーズが残留すると、バイオ分子標識の定量的な検出精度が悪化してしまう。本発明は、磁気ビーズを用いてバイオ分子標識の高精度な検出を行なうことを目的とする。【課題を解決するための手段】
【0008】
上記目的を達成する本発明の検出システムは、磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成し、その表面にバイオ分子標識が固定される磁気センサーとを有し、前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスと、前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構とを有することを特徴とする。【0009】
本発明において、「磁気センサー」とは、その表面にバイオ分子標識が固定されてバイオ分子標識を磁気的に検出するもののことをいう。つまり、本発明において「磁気センサーの表面」とは、磁気検出素子の上に形成された層の最表面であり、バイオ分子標識が固定される面のことである。【0010】
上記特徴の検出システムによれば、第一の磁場印加機構が印加する磁場により、バイオ分子標識およびバイオ分子標識の近傍の分子に結合していない、磁気センサーの表面に非特異吸着した磁気ビーズを、磁気センサーの表面から遠ざけることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出において、非特異吸着した磁気ビーズの影響を抑え、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高精度な検出を行なうことができる。【0011】
さらに本発明の検出システムは、バイオ分子標識を含む液体と磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成する磁気センサーとを有し、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスと、前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構とを有することを特徴とする。【0012】
上記特徴の検出システムによれば、第一の磁場印加機構が印加する磁場により、バイオ分子標識およびバイオ分子標識の近傍の分子に結合していない、磁気センサーの表面に非特異吸着した磁気ビーズを、磁気センサーの表面から遠ざけることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出において、非特異吸着した磁気ビーズの影響を抑え、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高精度な検出を行なうことができる。【0013】
さらに本発明の検出システムは、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加する第二の磁場印加機構をさらに有することを特徴とする。【0014】
これによれば、第二の磁場印加機構を用いることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出のために適切な磁場印加ができるため、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高感度検出が可能になる。【0015】
さらに本発明の検出システムは、前記空間は、前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする。【0016】
さらに本発明の検出システムは、前記空間は、前記バイオ分子標識を含む前記液体と前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする。【0017】
上記目的を達成する本発明の検出装置は、磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成し、その表面にバイオ分子気標識が固定される磁気センサーとを有し、前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスが挿入される挿入部と、前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構とを有することを特徴とする。【0018】
これによれば、第一の磁場印加機構が印加する磁場により、バイオ分子標識およびバイオ分子標識の近傍の分子に結合していない、磁気センサーの表面に非特異吸着した磁気ビーズを、磁気センサーの表面から遠ざけることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出において、非特異吸着した磁気ビーズの影響を抑え、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高精度な検出を行なうことができる。【0019】
さらに本発明の検出装置は、バイオ分子標識を含む液体と磁気ビーズを含む液体が導入される、壁面により形成される空間と、その表面が前記壁面の一部を構成する磁気センサーとを有し、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に前記磁気ビーズの少なくとも一部が結合する検出デバイスが挿入される挿入部と、前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加する第一の磁場印加機構とを有することを特徴とする。
【0020】
これによれば、第一の磁場印加機構が印加する磁場により、バイオ分子標識およびバイオ分子標識の近傍の分子に結合していない、磁気センサーの表面に非特異吸着した磁気ビーズを、磁気センサーの表面から遠ざけることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出において、非特異吸着した磁気ビーズの影響を抑え、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高精度な検出を行なうことができる。【0021】
さらに本発明の検出装置は、前記磁気センサーによる磁気検出時に前記バイオ分子標識または前記バイオ分子標識の近傍の分子と結合した前記磁気ビーズに磁場を印加する第二の磁場印加機構をさらに有することを特徴とする。【0022】
これによれば、第二の磁場印加機構を用いることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出のために適切な磁場印加ができるため、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高感度検出が可能になる。【0023】
さらに本発明の検出装置は、前記空間は、前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする。【0024】
さらに本発明の検出装置は、前記空間は、前記バイオ分子標識を含む前記液体と前記磁気ビーズを含む前記液体が流れる流路空間であり、前記磁気センサーの表面が前記流路空間を形成する流路壁面の一部を構成することを特徴とする。【0025】
上記目的を達成する本発明の検出方法は、バイオ分子標識を含む液体を磁気センサーの表面に接触させて前記バイオ分子標識を前記磁気センサーの表面に固定させ、磁気ビーズを含む液体を前記磁気センサーの表面に接触させて、前記磁気ビーズの少なくとも一部を、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に結合させ、前記磁気ビーズを前記磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加し、その後、前記磁気センサーにより磁気検出を行うことを特徴とする。【0026】
これによれば、磁気ビーズを磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場により、バイオ分子標識およびバイオ分子標識の近傍の分子に結合していない、磁気センサーの表面に非特異吸着した磁気ビーズを、磁気センサーの表面から遠ざけることで、磁気センサーによる磁気ビーズ検出において、非特異吸着した磁気ビーズの影響を抑え、バイオ分子標識またはバイオ分子標識の近傍の分子と結合した磁気ビーズの高精度な検出を行なうことができる。【0027】
さらに本発明の検出方法は、前記磁気センサーの表面がその流路壁面の一部を構成する流路空間に、前記バイオ分子標識を含む液体を流して前記磁気センサーの表面に前記バイオ分子標識を固定させ、前記流路空間に前記磁気ビーズを含む液体を流して、前記磁気ビーズの少なくとも一部を、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に結合させることを特徴とする【0028】
さらに本発明の検出方法は、前記磁場を印加した状態、または前記磁場の印加を止めた後で前記流路空間に前記磁気ビーズを含まない液体を流し、その後、前記磁気センサーにより磁気検出を行うことを特徴とする。【0029】
これによれば、磁気ビーズを磁気センサーの表面から遠ざける方向の磁場を印加した状態、またはその磁場の印加を止めた後で流路空間に磁気ビーズを含まない液体を流すことにより、磁気センサーの表面より遠ざけられた非特異吸着していた磁気ビーズを、磁気センサー近傍から取り除くことができるので、より高精度な検出が行える。【0030】
さらに本発明の検出方法は、前記磁気センサーの表面がその壁面の一部を構成するウェル空間に、前記バイオ分子標識を含む液体を導入して前記磁気センサーの表面に前記バイオ分子標識を固定させ、前記ウェル空間に前記磁気ビーズを含む液体を導入して、前記磁気ビーズの少なくとも一部を、前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識または前記磁気センサーの表面に固定される前記バイオ分子標識の近傍の分子に結合させ、前記磁場を印加して前記磁場を印加する磁場印加機構に前記磁気ビーズを付着させ、その後、前記磁気センサーにより磁気検出を行うことを特徴とする。【0031】
これによれば、第一の磁場印加機構に磁気ビーズを付着させることによって、磁気センサーの表面より遠ざけられた非特異吸着していた磁気ビーズを、磁気センサーの近傍から取り除くことができるので、より高精度な検出が行える。【発明の効果】
【0032】
本発明の検出システム、検出装置および検出方法は、磁気ビーズを用いてバイオ分子標識の高精度な検出を行なうことができる。【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
以下、図面を用いて本発明を実施するための形態の例を説明する。なお、以下の説明は本発明の実施形態の一部を例示するものであり、本発明はこれら実施形態に限定されるものではなく、形態が本発明の技術的思想を有するものである限り、本発明の範囲に含まれる。各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせなどは一例であり、本発明の趣旨から逸脱しない範囲内で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。【0035】
（第１実施形態）（検出装置）
第１実施形態の検出装置１００は、図１に示すように、生体由来液体投入口１１０、磁気ビーズ含有液体投入口１２０、体液化学処理部１３０、液体排出部１４０、第一の磁場印加機構１５０、第二の磁場印加機構１６０、電気信号変換部１７０、表示部１８０および検出デバイス挿入口１９０（後述する検出デバイス２００が挿入される挿入部）を有して構成されている。
【0036】
（検出システム）第１実施形態の検出システム３００は、図２に示すように、検出装置１００と後述する検出デバイス２００を有して構成されている。検出システム３００は、検出デバイス２００が検出装置１００の検出デバイス挿入口１９０に挿入された状態で作動する。
【0037】
生体由来液体投入口１１０は、生体に由来する液体が投入される投入口であり、材質として、金属やプラスチック、樹脂、ガラスなど必要に応じて選択される。投入される生体に由来する液体として、体液やバイオ分子標識含有液体が挙げられる。体液としては血液、血清、口腔洗液、尿、脳漿、痰、生検標本または骨髄試料などが挙げられ、後述の体液化学処理部１３０で処理される。体液を検出装置１００に投入する前に事前に処理をしてバイオ分子標識化した分子を含有する液体（バイオ分子標識含有液体）を、生体由来液体投入口１１０から投入してもよい。この場合、バイオ分子標識含有液体を体液化学処理部１３０に通過させる必要はない。【0038】
磁気ビーズ含有液体投入口１２０は、後述する磁気ビーズ４１０を含む液体を投入する入口であり、材質として、金属やプラスチック、樹脂、ガラスなどが必要に応じて選択される。磁気ビーズ４１０を含有する液体は磁気ビーズ４１０が溶解せずに良好に分散する性質が求められ、磁気ビーズ４１０とバイオ分子標識４００との結合反応の種類に応じて、適切なｐＨを持つ緩衝溶液が選択される。例えば、バイオ分子標識４００としてのビオチンと磁気ビーズ４１０の表面物質としてのストレプトアビジンとの結合の場合、ｐＨ７〜８に調整したトリスヒドロキシメチルアミノメタンとエチレンジアミン四酢酸とでなる緩衝溶液が用いられる。【0039】
体液化学処理部１３０は、生体由来液体投入口１１０から投入された液体が体液である場合、体液に含まれる細胞や蛋白質や検体分子などを化学的に処理し、バイオ分子標識化する箇所である。具体的には、化学的処理は、体液に含まれる細胞を溶解させた後、核酸や蛋白質や検体分子などを抽出し、核酸や蛋白質や検体分子などを抗体や核酸などにより捕捉し、その抗体や核酸を特定の制限酵素で切断したり、標識分子と結合させたりするなどを行う処理である。捕捉や切断や標識化に用いる物質は同定や予防や診断を行う疾患に応じて、適切に選択される。 【0040】
生体由来液体投入口１１０および磁気ビーズ含有液体投入口１２０に投入された液体は、後述する検出デバイス２００の流路空間２３０に流される。【0041】
液体排出部１４０は、検出デバイス２００の流路空間２３０から排出される液体を排出する部分であり、材質として、金属やプラスチック、樹脂、ガラスなどが必要に応じて選択される。また効率よく液体の投入や排出といった送液を行うために検出装置１００内の適切な箇所にポンプを用いることが好ましい。【0042】
第一の磁場印加機構１５０は、後述する検出デバイス２００内の磁気ビーズ４１０を、後述する磁気センサー２２０の表面から遠ざける方向の磁場を印加する機構である。第一の磁場印加機構１５０としては、磁場を印加できる機構や機能を有すれば種類を問わず、永久磁石やコイル（電磁石）が挙げられるが、印加磁場の制御が電気的に行え、装置構成が簡便になるので、コイル（電磁石）を使用することが好ましい。【0043】
第二の磁場印加機構１６０は、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出のために必要な磁場を印加するための機構であり、磁気センサー２２０による磁気検出時にバイオ分子標識４００またはバイオ分子標識４００の近傍の分子と結合した磁気ビーズ４１０に磁場を印加する。第二の磁場印加機構１６０を第一の磁場印加機構１５０と独立して用いることで、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出のために適切な磁場印加を行うことができる。また、第二の磁場印加機構１６０が印加する磁場は、磁気センサー２２０の表面全体において実質的に一様であることが望ましい。第二の磁場印加機構１６０としては、磁場を印加できる機構や機能を有すれば種類を問わず、永久磁石やコイル（電磁石）が挙げられるが、印加磁場の制御が電気的に行え、装置構成が簡便になるので、コイル（電磁石）を使用することが好ましい。第一の磁場印加機構１５０は、磁気センサー２２０の表面において、第二の磁場印加機構１６０の印加する磁場よりも強い磁場を印加することが望ましい。【0044】
電気信号変換部１７０は、検出デバイス２００から得られた、磁気ビーズ検出結果を電気信号に変化する部分である。【0045】
表示部１８０は、電気信号変換部１７０より得られた電気信号をバイオ分子標識の有無、濃度として表示する部分である。【0046】
（検出デバイス）第１実施形態の検出デバイス２００は、図３及び図４に示すように、流路空間２３０と、磁気センサー２２０と、流路部材２１４とを有して構成されている。流路空間２３０は、流路部材２１４の壁面と後述する磁気センサー２２０の表面（壁面）により形成される空間である。流路空間２３０には、生体由来液体投入口１１０に投入されたバイオ分子標識４００を含む液体または、体液化学処理部１３で処理されたバイオ分子標識４００を含む液体や、磁気ビーズ含有液体投入口１２０に投入された磁気ビーズ４１０を含む液体が流れる。図３は、液体が流路空間２３０内を流れる方向に垂直な面による検出デバイス２００の断面図であり、図４は、図３のＡ−Ａ線に沿った断面図である。
【0048】
支持体２１０は検出デバイス２００のハンドリングに対する機械的強度を与えるための支持体であるとともに、磁気検出素子２１１の作製時の基板である。支持体２１０は、機械的強度や磁気検出素子２１１、保護層２１２および有機層２１３作製のプロセスの観点からＳｉ、ＳｉＯ２、ＩＴＯ、ガラスまたはＡｌ２Ｏ３等が好ましく、安価なＳｉが最も好ましい。【0049】
磁気検出素子２１１は磁気ビーズ検出のために用いられる素子であり、一例として、巨大磁気抵抗効果素子（ＧＭＲ素子）が挙げられる。磁気検出素子２１１は支持体２１０上に気相成長法等を用いて形成される。【0050】
保護層２１２は磁気素子２１１を雰囲気から保護するための層であり、Ａｕ、Ｐｔ、アモルファスカーボン、ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＩＴＯ、ＳｉＣまたはＳｉ３Ｎ４等の化学的に安定な貴金属、炭素、金属酸化物、金属炭化物または金属窒化物を用いることができる。さらには有機層２１３の形成のプロセスの観点から、適切な材料が選択される。保護層２１２は支持体２１０及び磁気検出素子２１１上に気相成長法等を用いて形成される。図４に示すように、磁気検出素子２１１上の保護層２１２は、他の部分よりも厚さが薄く形成されている。保護層２１２の上面には段差が存在しない、もしくは段差が存在しても段差が小さいことが好ましい。このような保護層２１２は、磁気検出素子２１１上に形成されたレジストを用いたリフトオフ法を用いて形成することができる。【0051】
有機層２１３はバイオ分子標識４００を磁気センサー２２０の表面に固定させるための層であり、層表面にバイオ分子標識４００との結合基を有する。バイオ分子標識４００との結合基は、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）やアミン基（−ＮＨ２）である。有機層２１３の形成に用いる有機物はバイオ分子標識４００との結合基によって適切な有機物が選択され、例えば、ホスホン酸や３−アミノプロピルトリエトキシシランなどを用いることができる。さらにバイオ分子標識４００との結合のために、有機層２１３として核酸や抗体を用いてもよい。有機層２１３は保護層２１２上に蒸着法、気相成長法、溶液浸漬法またはラングミュア・ブロジェット法等を用いて形成される。【0052】
磁気センサー２２０は、その表面にバイオ分子標識４００が固定されてバイオ分子標識４４０を磁気的に検出する。本発明において「磁気センサーの表面」とは、磁気検出素子の上に形成された層の最表面であり、バイオ分子標識が固定される面のことであり、第１実施形態においては、有機層２１３の表面が磁気センサー２２０の表面に相当する。磁気センサー２２０の表面である有機層２１３の表面は、流路空間２３０を形成する流路壁面の一部を構成している。【0053】
流路部材２１４は、磁気センサー２２０と組み合わせることで流路空間２３０を形成するための部材であり、１対の側壁と、１対の側壁の間を接続する上面とを有する。これら１対の側壁と上面とにより、凹状の溝部が形成される。流路部材２１４の材料としては、例えば、化学的に安定なガラスや樹脂、ゴム材を用いることができ、バイオ分子標識４００を含む液体や磁気ビーズ４１０を含む液体の液性、流速、粘度および磁気センサー２２０との間の密閉性等を考慮し、適切な材料が選択される。【0054】
検出デバイス２００は、磁気センサー２２０が、検出デバイス挿入口１９０内において、第一の磁場印加機構１５０が位置する側とは反対側に位置するように、検出デバイス挿入口１９０に挿入される。【0055】
（バイオ分子標識）図５から図１４に示す第１実施形態のバイオ分子標識４００は、例えば、結合可能なリガンドを有する受容体蛋白質、接着蛋白質、抗原または抗体などのように、蛋白質間相互作用が可能な蛋白質であり、疾患と関連するものである。そのようなものには、その存在量の増減が疾患の存在を示唆する蛋白質のように、疾患の診断に使用可能な蛋白質が含まれ、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来増殖因子（ＢＤＧＦ）または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの増殖因子、フィブロネクチン、ラミニンまたはビトロネクチンなどの細胞接着因子、インスリン、ソマトスタチン、ソマトトロンビンまたは性腺刺激ホルモン放出因子などのホルモン、ＬＤＬなどのリポ蛋白質、種々の腫瘍マーカーまたは抗体などの検体分子が挙げられる。また、ＨＩＶおよびＨＢＶ等のウィルスや細菌あるいは癌遺伝子等の核酸などの検体分子をバイオ分子標識とすることもできる。また、バイオ分子標識は、上に例示した検体分子だけではなく、上に例示したような検体分子に結合している分子、上に例示したような検体分子を標識化した分子を用いることができる。バイオ分子標識４００を含む液体はバイオ分子標識４００を溶解せずに良好に分散する性質が求められ、磁気ビーズ４１０とバイオ分子標識４００との結合反応の種類に応じて、適切なｐＨを持つ緩衝溶液が選択される。例えばバイオ分子標識４００としてのビオチンと磁気ビーズ４１０の表面物質としてのストレプトアビジンとの結合の場合、ｐＨ７〜８に調整したトリスヒドロキシメチルアミノメタンとエチレンジアミン四酢酸とでなる緩衝溶液が用いられる。
【0056】
（磁気ビーズ）図８から図１４に示す磁気ビーズ４１０は磁気センサー２２０の被検知物であり、バイオ分子標識４００と結合する。磁気ビーズ４１０は内部に磁性体を含む構造をしており、磁性体としては例えば、鉄または酸化鉄を含む強磁性材料や超常磁性材料が挙げられる。磁気ビーズ４１０の内部の磁性体はバイオ分子標識４００と結合可能な有機物で被覆されている。この有機物としては、具体的にはアミン基やカルボキシル基等の反応性基を含む有機物が挙げられ、例えば、ストレプトアビジンやヒドロキシアパタイトなどを用いることができる。これらの有機物はバイオ分子標識と結合する。有機物の材料は同定や予防や診断を行う疾患に応じて、適切に選択される。磁気ビーズ４１０の構造は、微細な磁性体が有機物中に分散している構造や、中心の磁性体を有機物が被覆している構造などが挙げられ、目的に応じて適宜選択される。磁気ビーズ４１０の大きさは１０ｎｍ〜１００μｍであり、目的に応じて適宜選択される。
【0057】
（検出システムの動作方法）図５から図１２を参照して、検出システム３００の動作方法（本発明における検出方法の例）について説明する。まず、生体由来液体投入口１１０に生体に由来する液体が投入される。生体由来液体投入口１１０に投入された生体に由来する液体は、必要に応じて体液化学処理部１３０で処理され、バイオ分子標識４００を含む液体として流路空間２３０に流される。図５は、流路空間２３０の図中右から左へバイオ分子標識４００を含む液体を送液する工程の初期状態を示している。
【0058】
次に、図６に示すように、送液を停止させ、流路空間２３０を満たしたバイオ分子標識４００を含む液体を静置させ、バイオ分子標識４００を沈降させる。沈降したバイオ分子標識４００の内、磁気センサー２２０上のバイオ分子標識４００は有機層２１３により磁気センサー２２０表面に固定され、それ以外のバイオ分子標識４００は保護層２１２上に固定されずに堆積する。【0059】
次に、図７に示すように、保護層２１２上に固定されずに堆積しているバイオ分子標識４００を、バイオ分子標識を含まない液体を流路空間２３０の図中右から左へ流すことで除去する。バイオ分子標識を含まない液体は磁気ビーズ投入口１２０または図示しない専用の投入口から投入される。このような液体としてはバイオ分子標識４００が分散していた緩衝液と同一の液体が好ましい。【0060】
次に、磁気ビーズ含有液体投入口１２０に磁気ビーズ４１０を含む液体が投入され、流路空間２３０に磁気ビーズ４１０を含む液体が流される。図８は、流路空間２３０の図中右から左へ磁気ビーズ４１０を含む液体を送液する工程の初期状態を示している。【0061】
次に、図９に示すように、送液を停止させ、流路空間２３０を満たした磁気ビーズ４１０を含む液体を静置させ、磁気ビーズ４１０を沈降させる。沈降した磁気ビーズ４１０の内、結合磁気ビーズ４１１はバイオ分子標識４００と結合し、それ以外の非特異吸着磁気ビーズ４１２は、主に流路空間２３０の底面（保護層２１２の表面および有機層２１３の表面）に疎水性相互作用や静電相互作用などによって非特異的に吸着する。【0062】
次に、第一の磁場印加機構１５０により、磁気ビーズ４１０（非特異吸着磁気ビーズ４１２）を磁気センサー２２０の表面から遠ざける方向の磁場を印加する。図１０に示すように、第一の磁場印加機構１５０による磁場印加によって、結合力が比較的弱い非特異吸着磁気ビーズ４１２は磁気センサー２２０の表面から遠ざかる方向に引き寄せられ、一方、結合力が比較的強い結合磁気ビーズ４１１は、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加されても引き寄せられることなく、バイオ分子標識４００に結合した状態を保つ。第一の磁場印加機構１５０は、非特異吸着磁気ビーズ４１２は磁気センサー２２０の表面から遠ざかる方向に引き寄せられ、結合磁気ビーズ４１１はバイオ分子標識４００に結合した状態を保つような強度の磁場を印加する。第一の磁場印加機構１５０がコイルである場合、コイルへ電流を印加することにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場が印加される。第一の磁場印加機構１５０が永久磁石である場合、磁気センサー２２０の表面へ永久磁石を近づけることにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場が印加される。【0063】
次に、図１１に示すように、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した状態で、磁気ビーズを含まない液体を流路空間２３０の図中右から左へ流し、磁気センサー２２０の表面から遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２を除去する。第一の磁場印加機構１５０による磁場の印加を止めた後、磁気センサー２２０の表面から遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２が再び磁気センサー２２０の表面上に沈降する前に、磁気ビーズを含まない液体を流路空間２３０に流し、磁気センサー２２０の表面から遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２を除去するようにしても良い。磁気ビーズを含まない液体は磁気ビーズ投入口１２０または図示しない専用の投入口から投入される。このような液体としては磁気ビーズが分散していた緩衝液と同一の液体が好ましい。第一の磁場印加機構１５０がコイルである場合、コイルへの電流印加を停止することにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場の印加を止める。第一の磁場印加機構１５０が永久磁石である場合、磁気センサー２２０の表面から永久磁石を遠ざけることにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場の印加を止める。【0064】
このように、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した状態または第一の磁場印加機構１５０による磁場の印加を止めた後で、磁気ビーズを含まない液体を流路空間２３０に流しているので、磁場を印加せずに磁気ビーズを含まない液体を流路空間２３０に流す場合と比べて、磁気センサー２２０の表面からより迅速に非特異吸着磁気ビーズ４１２を除去することができる。【0065】
図１２は非特異吸着磁気ビーズ４１２が除去された状態を示す。すなわち磁気ビーズ４１０（結合磁気ビーズ４１１）はバイオ分子標識４００上にのみ存在し、その他の部分には存在していない。したがって磁気センサー２２０を用いて結合磁気ビーズ４１１から発生する磁界を測定する（磁気センサー２２０による磁気検出を行う）ことにより、バイオ分子標識４００の個数あるいは濃度が精度良く測定できることになる。【0066】
磁気センサー２２０による磁気検出を行ってバイオ分子標識を検出する方法について説明する。図１２の状態から、第２の磁場印加機構１６０より結合磁気ビーズ４１１へ磁場を印加し、その磁場によって結合磁気ビーズ４１１から発生した磁界を磁気センサー２２０で検知し、電気信号として出力する。その電気信号を、電気信号変換部１７０を介して表示部１８０に出力し、磁界の値を結合磁気ビーズ４１１の個数、バイオ分子標識４００の個数または濃度として表示させる。第二の磁場印加機構１６０がコイルである場合、コイルへ電流を印加することにより、第二の磁場印加機構１６０による磁場が印加される。第二の磁場印加機構１６０が永久磁石である場合、磁気センサー２２０の表面へ永久磁石を近づけることにより、第二の磁場印加機構１６０による磁場が印加される。【0067】
このように、第１実施形態の検出システム３００、検出装置１００および検出システム３００の動作方法によれば、第一の磁場印加機構１５０が印加する磁場により、バイオ分子標識４００に結合していない、磁気センサー２２０の表面に非特異吸着した非特異吸着磁気ビーズ４１２を、磁気センサー２２０の表面から遠ざけることで、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出において、非特異吸着磁気ビーズ４１２の影響を抑え、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１の高精度な検出を行なうことができる。【0068】
さらに、第１実施形態の検出システム３００および検出装置１００は、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出時にバイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１に磁場を印加する第二の磁場印加機構１６０を有するので、第二の磁場印加機構１６０を用いることで、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出のために適切な磁場印加ができるため、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１の高感度検出が可能になる。【0069】
さらに、第１実施形態の検出システム３００の動作方法は、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した状態、または第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した後で流路空間２３０に磁気ビーズを含まない液体を流し、その後、磁気センサー２２０により磁気検出を行うので、磁気センサー２２０の表面より遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２を、磁気センサー２２０近傍から取り除くことができるので、より高精度な検出が行える。【0070】
上記で説明した第１実施形態の検出システム３００および検出装置１００は、第二の磁場印加機構１６０を有しているが、磁気センサー２２０による磁気検出時に、第一の磁場印加機構１５０により、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１に磁場を印加するようにすることもできる。このような場合には、第二の磁場印加機構１６０は無くても良い。【0071】
また、上記で説明した第１実施形態の検出システム３００の動作方法では、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した状態、または第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した後で流路空間２３０に磁気ビーズを含まない液体を流し、その後、磁気センサー２２０により磁気検出を行っているが、流路空間２３０に磁気ビーズを含まない液体を流すことを省略することもできる。この場合でも、磁気ビーズ４１０を磁気センサー２２０の表面から遠ざける方向の磁場を印加し、その後、磁気センサー２２０により磁気検出を行うことにより、非特異吸着磁気ビーズ４１２の影響を抑え、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１の高精度な検出を行なうことができる。【0072】
また、上記で説明した実施形態では、磁気ビーズ４１０がバイオ分子標識４００と直接的に結合する例で説明したが、例えばバイオ分子標識４００に触媒（図示しない）を担持させるなどして、図１３に示すように、磁気ビーズ４１０をバイオ分子標識４００の近傍の分子（バイオ分子標識４００の近傍の磁気センサー２２０の表面に存在する分子）と選択的に結合させることによって、磁気ビーズ４１０をバイオ分子標識４００とは直接的には結合しない形でバイオ分子標識４００の近傍に存在させるようにしてもよい。【0073】
あるいは、バイオ分子標識４００に触媒（図示しない）を担持させるなどして、図１４に示すように、磁気ビーズ支持分子４２０をバイオ分子標識４００の近傍に選択的に成長させ、磁気ビーズ４１０を磁気ビーズ支持分子４２０と結合させることによって、磁気ビーズ４１０をバイオ分子標識４００とは直接的には結合しない形でバイオ分子標識４００の近傍に存在させるようにしてもよい。【0074】
（第２実施形態）第２実施形態については、第１実施形態と異なる点について主に説明し、共通する事項は適宜説明を省略する。
【0075】
（検出装置）第２実施形態の検出装置１０１は、図１５に示すように、第１実施形態の検出装置１００から液体排出部１４０を取り除いたものであり、検出装置１０１の生体由来液体投入口１１０および磁気ビーズ含有液体投入口１２０に投入された液体は、後述する検出デバイス２０１のウェル空間５００に導入される。検出装置１０１のその他の構成は、第１実施形態の検出装置１００と同じである。
【0076】
（検出システム）第２実施形態の検出システム３０１は、図１６に示すように、第１実施形態の検出装置１００にかえて検出装置１０１が用いられ、第１実施形態の検出デバイス２００にかえて検出デバイス２０１が用いられる。検出システム３０１は、検出デバイス２０１が検出装置１０１の検出デバイス挿入口１９０に挿入された状態で作動する。
【0077】
（検出デバイス）第２実施形態の検出デバイス２０１は、図１７に示すように、上部が開放されている井戸型のウェル空間５００と、磁気センサー２２０と、ウェル部材５１０とを有して構成されている。ウェル空間５００は、ウェル部材５１０の壁面と磁気センサー２２０の表面（壁面）により形成される空間である。ウェル空間５００には、生体由来液体投入口１１０に投入されたバイオ分子標識４００を含む液体または、体液化学処理部１３０で処理されたバイオ分子標識４００を含む液体や、磁気ビーズ含有液体投入口１２０に投入された磁気ビーズ４１０を含む液体が導入される。図１７は、検出デバイス２０１の断面図である。
【0078】
第２実施形態の検出デバイス２０１は、第１実施形態の検出デバイス２００に対して、流路空間２３０がウェル空間５００に、流路部材２１４がウェル部材５１０に置き代わっており、それら以外の構成は共通している。【0079】
第１実施形態では、流路空間２３０にバイオ分子標識４００を含む液体を流した後にバイオ分子標識４００を磁気センサー２２０の表面に固定し、流路空間２３０に磁気ビーズ４１０を含む液体を流した後に磁気ビーズ４１０をバイオ分子標識４００またはバイオ分子標識４００の近傍の分子に結合させるのに対し、第２実施形態では、ウェル空間５００にこれらの液体を導入後、滞留させることでバイオ分子標識４００の固定や、磁気ビーズの結合を行う。【0080】
ウェル部材５１０は、ウェル空間５００を形成するための部材であり、ウェル空間５００の側壁面を構成する。ウェル部材５１０の材料としては、例えば、化学的に安定なガラスや樹脂、ゴム材を用いることができ、バイオ分子標識４００を含む液体や磁気ビーズ４１０を含む液体の液性、粘度および磁気センサー２２０との間の密閉性等を考慮し、適切な材料が選択される。【0081】
（検出システムの動作方法）図１８から図２６を参照して、検出システム３０１の動作方法（本発明における検出方法の例）について説明する。まず、生体由来液体投入口１１０に生体に由来する液体が投入される。生体由来液体投入口１１０に投入された生体に由来する液体は、必要に応じて体液化学処理部１３０で処理され、バイオ分子標識４００を含む液体としてウェル空間５００に導入される。図１８は、ウェル空間５００の図中上から下へバイオ分子標識４００を含む液体を導入する工程の初期状態を示している。
【0082】
次に、図１９に示すように、バイオ分子標識４００を含む液体の導入を停止させ、ウェル空間５００内にバイオ分子標識４００を含む液体を所定時間滞留させ、バイオ分子標識４００を沈降させる。沈降したバイオ分子標識４００の内、磁気センサー２２０上のバイオ分子標識４００は有機層２１３により磁気センサー２２０の表面に固定され、それら以外のバイオ分子標識４００は保護層２１２上に固定されずに堆積する。【0083】
次に、図２０に示すように、保護層２１２上に堆積しているバイオ分子標識４００を、ウェル空間５００の上部からスポイト６００等を用いて除去する。【0084】
次に、磁気ビーズ含有液体投入口１２０に磁気ビーズ４１０を含む液体が投入され、図２１に示すように、ウェル空間５００に磁気ビーズ４１０を含む液体が導入される。図２１はウェル空間５００の図中上から下へ磁気ビーズ４１０を含む液体を導入する工程の初期状態を示している。【0085】
次に、図２２に示すように、磁気ビーズ４１０を含む液体の導入を停止させ、ウェル空間５００内に磁気ビーズ４１０を含む液体を所定時間滞留させ、磁気ビーズ４１０を沈降させる。沈降した磁気ビーズ４１０の内、結合磁気ビーズ４１１はバイオ分子標識４００と結合し、それ以外の非特異吸着磁気ビーズ４１２は、主にウェル空間５００の底面（保護層２１２の表面および有機層２１３の表面）に疎水性相互作用や静電相互作用などによって非特異的に吸着する。【0086】
次に、図２３に示すように、第一の磁場印加機構１５０により、磁気ビーズ４１０（非特異吸着磁気ビーズ４１２）を磁気センサー２２０の表面から遠ざける方向の磁場を印加する。図２３に示すように、第一の磁場印加機構１５０による磁場印加によって、結合力が比較的弱い非特異吸着磁気ビーズ４１２は磁気センサー２２０の表面から遠ざかる方向に引き寄せられる。一方、結合力が比較的強い結合磁気ビーズ４１１は、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加されても引き寄せられることなく、バイオ分子標識４００に結合した状態を保つ。第一の磁場印加機構１５０は、非特異吸着磁気ビーズ４１２は磁気センサー２２０の表面から遠ざかる方向に引き寄せられ、結合磁気ビーズ４１１はバイオ分子標識４００に結合した状態を保つような強度の磁場を印加する。第一の磁場印加機構１５０がコイルである場合、コイルへ電流を印加することにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場が印加される。第一の磁場印加機構１５０が永久磁石である場合、磁気センサー２２０の表面へ永久磁石を近づけることにより、第一の磁場印加機構１５０による磁場が印加される。【0087】
次に、図２４に示すように、第一の磁場印加機構１５０に非特異吸着磁気ビーズ４１２を付着させる。非特異吸着磁気ビーズ４１２を付着させた第一の磁場印加機構１５０は、ウェル空間５００から遠ざけた位置に移動させることが望ましい。第一の磁場印加機構１５０に非特異吸着磁気ビーズ４１２を付着させることによって、磁気センサー２２０の表面より遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２を、磁気センサー２２０の近傍から取り除くことができるので、より高精度な検出が行える。【0088】
図２５は非特異吸着磁気ビーズ４１２が除去された状態を示す。すなわち、磁気ビーズ４１０（結合磁気ビーズ４１１）はバイオ分子標識４００上にのみ存在し、その他の部分には存在していない。したがって磁気センサー２２０を用いて結合磁気ビーズ４１１から発生する磁界を測定する（磁気センサー２２０による磁気検出を行う）ことにより、バイオ分子標識４００の個数あるいは濃度が精度良く測定できることになる。【0089】
磁気センサー２２０による磁気検出を行ってバイオ分子標識を検出する方法について説明する。図２５の状態から、第１実施形態と同様にして、第２の磁場印加機構１６０より結合磁気ビーズ４１１へ磁場を印加し、その磁場によって結合磁気ビーズ４１１から発生した磁界を磁気センサー２２０で検知し、電気信号として出力する。その電気信号を、電気信号変換部１７０を介して表示部１８０に出力し、磁界の値を結合磁気ビーズ４１１の個数、バイオ分子標識４００の個数または濃度として表示させる。第二の磁場印加機構１６０がコイルである場合、コイルへ電流を印加することにより、第二の磁場印加機構１６０による磁場が印加される。第二の磁場印加機構１６０が永久磁石である場合、磁気センサー２２０の表面へ永久磁石を近づけることにより、第二の磁場印加機構１６０による磁場が印加される。【0090】
このように、第２実施形態の検出システム３０１、検出装置１０１および検出システム３０１の動作方法によれば、第一の磁場印加機構１５０が印加する磁場により、バイオ分子標識４００に結合していない、磁気センサー２２０の表面に非特異吸着した非特異吸着磁気ビーズ４１２を、磁気センサー２２０の表面から遠ざけることで、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出において、非特異吸着磁気ビーズ４１２の影響を抑え、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１の高精度な検出を行なうことができる。【0091】
さらに、第２実施形態の検出システム３０１および検出装置１０１は、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出時にバイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１に磁場を印加する第二の磁場印加機構１６０を有するので、第二の磁場印加機構１６０を用いることで、磁気センサー２２０による磁気ビーズ検出のために適切な磁場印加ができるため、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１の高感度検出が可能になる。【0092】
さらに、第２実施形態の検出システム３０１の動作方法は、磁気センサー２２０の表面がその壁面の一部を構成するウェル空間５００に、バイオ分子標識４００を含む液体を導入して磁気センサー２２０の表面にバイオ分子標識４００を固定させ、ウェル空間５００に磁気ビーズ４１０を含む液体を導入して、磁気ビーズ４１０の少なくとも一部を、磁気センサー２２０の表面に固定されるバイオ分子標識４００または磁気センサー２２０の表面に固定されるバイオ分子標識４００の近傍の分子に結合させ、磁場を印加して磁場を印加する第一の磁場印加機構１５０に磁気ビーズ４１０（非特異吸着磁気ビーズ４１２）を付着させ、その後、磁気センサー２２０により磁気検出を行う。これによれば、第一の磁場印加機構１５０に非特異吸着磁気ビーズ４１２を付着させることによって、磁気センサー２２０の表面より遠ざけられた非特異吸着していた磁気ビーズ４１０を、磁気センサー２２０の近傍から取り除くことができるので、より高精度な検出が行える。【0093】
上記で説明した第２実施形態の検出システム３０１および検出装置１０１は、第二の磁場印加機構１６０を有しているが、磁気センサー２２０による磁気検出時に、第一の磁場印加機構１５０により、バイオ分子標識４００と結合した結合磁気ビーズ４１１に磁場を印加するようにすることもできる。このような場合には、第二の磁場印加機構１６０は無くても良い。【0094】
また、上記で説明した第２実施形態の検出システム３０１の動作方法では、第一の磁場印加機構１５０に非特異吸着磁気ビーズ４１２を付着させて除去する例で説明したが、図２６に示すように、第一の磁場印加機構１５０による磁場を印加した状態で、ウェル空間５００の上部からスポイト６００等を用いて非特異吸着磁気ビーズ４１２を除去するようにしてもよい。また、第一の磁場印加機構１５０による磁場の印加を止めた後、磁気センサー２２０の表面から遠ざけられた非特異吸着磁気ビーズ４１２が再び磁気センサー２２０の表面上に沈降する前に、ウェル空間５００の上部からスポイト６００等を用いて非特異吸着磁気ビーズ４１２を除去するようにしても良い。【0095】
第２実施形態の検出デバイス２０１の変形例として図２７から図２９に示す構成例が挙げられる。図２７は、ウェル部材５１０がウェル空間５００の側壁面および底面の一部の壁面を構成し、ウェル部材５１０の底部上に磁気センサー２２０が設置されている例を示す図である。図２８は、ウェル部材５１０の一部が保護層２１２の側面と対向するように設置されている例を示す図である。図２９は、ウェル部材５１０の一部がウェル空間５００の底面の壁面の一部を構成する例を示す図である。【0096】
なお、バイオ分子標識４００の磁気センサー２２０の表面への固定を、第２実施形態で説明したようにウェル空間５００で行い、その後、ウェル部材５１０から分離した磁気センサー２２０と、第１実施形態で説明した流路部材２１４と組み合わせて流路空間２３０を形成し、磁気ビーズ４１０のバイオ分子標識４００またはバイオ分子標識４００の近傍の分子への結合を、第１実施形態で説明したように流路空間２３０で行ってもよい。つまり、この場合は、流路空間２３０は磁気ビーズ４１０を含む液体が導入される空間となり、流路空間２３０を形成する壁面の一部を構成する磁気センサー２２０の表面にバイオ分子標識４００が固定されていることになる。【0097】
また、バイオ分子標識４００の磁気センサー２２０の表面への固定を、第１実施形態で説明したように流路空間２３０で行い、その後、流路部材２１４から分離した磁気センサー２２０と、第２実施形態で説明したウェル部材５１０とを組み合わせてウェル空間５００を形成し、磁気ビーズ４１０のバイオ分子標識４００またはバイオ分子標識４００の近傍の分子への結合を、第２実施形態で説明したようにウェル空間５００で行ってもよい。つまり、この場合は、ウェル空間５００は磁気ビーズ４１０を含む液体が導入される空間となり、ウェル空間５００を形成する壁面の一部を構成する磁気センサー２２０の表面にバイオ分子標識４００が固定されていることになる。【符号の説明】
【0098】
１００、１０１ 検出装置１１０ 生体由来液体投入口
１２０ 磁気ビーズ含有液体投入口
１３０ 体液化学処理部
１４０ 液体排出部
１５０ 第一の磁場印加機構
１６０ 第二の磁場印加機構
１７０ 電気信号変換部
１８０ 表示部
１９０ 検出デバイス挿入口
２００、２０１ 検出デバイス
２１０ 支持体
２１１ 磁気検出素子
２１２ 保護層
２１３ 有機層
２１４ 流路部材
２２０ 磁気センサー
２３０ 流路空間
３００、３０１ 検出システム
４００ バイオ分子標識
４１０ 磁気ビーズ
４１１ 結合磁気ビーズ
４１２ 非特異吸着磁気ビーズ
４２０ 磁気ビーズ支持分子
５００ ウェル空間
５１０ ウェル部材
６００ スポイト