特許 6673969 Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6673969

(24)【登録日】2020年3月9日

(45)【発行日】2020年4月1日

(54)【発明の名称】Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20200323BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200323BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20200323BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20200323BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200323BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D487/04 140

   C07D487/04 143

   C07D487/04 144

   C07D417/14

   C07D401/14

   C07D413/14

【請求項の数】29

【全頁数】292

(21)【出願番号】特願2018-78461(P2018-78461)

(22)【出願日】2018年4月16日

(62)【分割の表示】特願2017-137018(P2017-137018)の分割

【原出願日】2010年9月3日

(65)【公開番号】特開2018-111726(P2018-111726A)

(43)【公開日】2018年7月19日

【審査請求日】2018年4月16日

(31)【優先権主張番号】61/240,011

(32)【優先日】2009年9月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】398050098

【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．

(73)【特許権者】

【識別番号】500586635

【氏名又は名称】サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル エー． アーランソン

(72)【発明者】

【氏名】ダグ マーコッテ

(72)【発明者】

【氏名】グナナサムバンダム クマラベル

(72)【発明者】

【氏名】ファン ジュンファ

(72)【発明者】

【氏名】ワン デピン

(72)【発明者】

【氏名】ジュリオ エイチ． キュアーボ

(72)【発明者】

【氏名】ローラ シルビアン

(72)【発明者】

【氏名】ノエル パウエル

(72)【発明者】

【氏名】ミナ バイ

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン ティー． ホプキンス

(72)【発明者】

【氏名】アート タベラス

(72)【発明者】

【氏名】ビン グアン

(72)【発明者】

【氏名】パトリック コンロン

(72)【発明者】

【氏名】ミン ション

(72)【発明者】

【氏名】トレーシー ジェイ． ジェンキンス

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル スコット

(72)【発明者】

【氏名】アレクセイ エー． ルゴフスコイ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０７１８７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１４４２５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１０８６３６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式Ｉによって表される化合物の薬学的塩:

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、:
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−、または−ＮＲ^７−であり；
Ｘ^２は、＝ＣＲ^８−または＝Ｎ−であり；
ｐは０〜５であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２であり、ここでｙが２である場合、ｚは０または１であり、また、ｙが０である場合、ｚは１または２であり；
各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ_１−３炭化水素鎖であり、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
同一窒素上の２個のＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であるか；あるいは：
Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、ピロール、ピラゾール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^７のそれぞれは、独立して、Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２であり；
環Ａ^１は、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり；
環Ａ^２は、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり；
Ｌは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−７炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられ、ただし、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ；また、
各Ｃｙは、独立して、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。］
ただし、該化合物は、

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、薬学的塩。

【請求項2】

Ｌが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられた、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項3】

Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ、かつ、Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項4】

前記化合物が、式Ｉ−ａ−ｉまたはＩ−ａ−ｉｉ：

【化294】

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によって表される、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項5】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項6】

Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、請求項５に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項7】

前記化合物が、式Ｖ−ａ：

【化296】

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によって表される、請求項６に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項8】

Ｘ^１が−ＣＲ^５Ｒ^６−である、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項9】

Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個が、置換または非置換のＣ_１−１０アルキルである、請求項８に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項10】

Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されたＣ_１−５アルキルである、請求項９に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項11】

Ｘ^１が−ＣＨ_２−である、請求項８に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項12】

Ｘ^１が−ＮＲ^７−である、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項13】

Ｒ^７が、水素、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項14】

Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１２に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項15】

Ｒ^７がヒドロキシエチルである、請求項１２に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項16】

ｚが２である、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項17】

環Ａ^１が

【化303】

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であり、場合によって置換されており、
Ｔが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１、２、または、３個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と、場合によって、独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項18】

環Ａ^１が

【化304】

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であり、場合によって、置換されており、ｑが０〜４である、請求項１７に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項19】

ｑが１である、請求項１８に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項20】

ｑが２である、請求項１８に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項21】

前記化合物が式ＸＩ

【化305】

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によって表される、請求項１８に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項22】

環Ａ^２が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項23】

環Ａ^２が二環式である、請求項２２に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項24】

環Ａ^２が場合によって置換されたフェニルである、請求項２２に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項25】

環Ａ^２上の置換基が、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される、請求項２４に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項26】

環Ａ^２が、式：

【化306】

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であり、Ｒ^ｈが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項２５に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項27】

環Ａ^２が：

【化307】

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から選択される、請求項２４に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項28】

環Ａ^２が、

【化308】

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である、請求項２７に記載の化合物の薬学的塩。

【請求項29】

前記化合物が式ＩＩ−ｂ：

【化309】

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によって表される、請求項１に記載の化合物の薬学的塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年９月４日に出願された米国特許仮出願第６１／２４０，０１１号の優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、腫瘍学、神経病学および免疫学における多くのヒト疾患の発症および治療に重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大きい多重遺伝子族である。Ｔｅｃキナーゼは、５つの成員（Ｔｅｃ（肝細胞癌中で発現されるチロシンキナーゼ））、Ｂｔｋ（Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン２（ＩＬ−２）−誘導可能なＴ細胞キナーゼ、ＥｍｔまたはＴｓｋとしても知られる）、Ｒｌｋ（平常時リンパ球キナーゼ、Ｔｘｋとしても知られる）、およびＢｍｘ（染色体Ｘ上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子、Ｅｔｋとしても知られる））からなる、非受容体チロシンキナーゼであり、主として造血細胞中で発現されるが、ＢｍｘおよびＴｅｃの発現は内皮および肝細胞に検出される。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、ＲｌｋおよびＴｅｃ）はＴ細胞中で発現され、すべてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で活性化される。Ｂｔｋは、Ｂ細胞活性化、増殖および分化の調節に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターである。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリスホスファートと結合するＰＨ領域を含む。ＰＩＰ３結合は、Ｂｔｋを誘発してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣγ）をリン酸化し、次にはＰＩＰ２を加水分解し、それは２種の２次的メッセンジャーであるイノシトール３リン酸（ＩＰ３）およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を産生し、これらはプロテインキナーゼＰＫＣを活性化し、次いで、これは追加のＢ細胞シグナルを誘発する。Ｂｔｋ酵素活性を不能にする変異は、原発性免疫不全であるＸＬＡ症候群（Ｘ染色体性無ガンマグロブリン血症）をもたらす。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞およびＴ細胞シグナル伝達の両方で果たす重要な役割を考慮すると、Ｔｅｃキナーゼは自己免疫障害に対する関心の標的である。

【0003】

したがって、Ｂｔｋの有効な阻害薬に対する強い必要性が当業界に存在する。本発明はこれらおよび他の必要を満たすものである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【0005】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｙ、ｚおよびｐはそれぞれ、本明細書において定義され記載された通りである。これらの化合物は、プロテインキナーゼ、特にＩｔｋ、Ｔｘｋ、Ｔｅｃ、ＢｍｘおよびＢｔｋ（Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ）などのいくつかのＴｅｃ族成員の阻害薬である。したがって、提供される化合物は、インビトロ選別および活性アッセイ、ならびに、詳細に本明細書に記載されるインビボ臨床前、臨床、および治療状態を包含する様々な方法に使用することができる。

【0006】

特定の実施形態において、本発明は、提供される化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0007】

特定の実施形態において、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低下させる方法を提供する。そのような方法は、有効量のＢｔｋ阻害薬にＢｔｋを接触させることを含む。

【0008】

特定の実施形態において、本発明は、Ｂｔｋ阻害に応答する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。そのような障害および方法は、詳細に本明細書に記載される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式を有する化合物:

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、:
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−、または−ＮＲ^７−であり；
Ｘ^２は、＝ＣＲ^８−または＝Ｎ−であり；
ｐは０−５であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２であり、ここでｙが２である場合、ｚは０または１であり、また、ｙが０である場合、ｚは１または２であり；
各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ_１−３炭化水素鎖であり、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
同一窒素上の２個のＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であるか；あるいは：
Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^７のそれぞれは、独立して、Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２であり；
環Ａ^１は、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり；
環Ａ^２は、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり；
Ｌは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−７炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられ、ただし、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ；また、
各Ｃｙは、独立して、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。］
（項目２）
Ｌが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ、かつ、Ｒが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ_２−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｌが

【化290】

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であり、式中、ｓおよびｔは独立して０、１または２であり、かつ、ｓおよびｔの合計は０〜４である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が−ＣＲ_２−と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｒ、−ＯＲ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、または−ＣＯＯＨで置換された、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌが、−ＯＨ、−ＯＲ、ＮＨ_２、またはＲがＣ_１−６脂肪族である−Ｎ（Ｒ）_２から選択される基で置換された、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌが、−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換された、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌが

【化291】

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である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が−Ｏ−と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌが

【化292】

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である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、

【化293】

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である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
化合物が、式Ｉ−ａｉまたはＩ−ａ−ｉｉ：

【化294】

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である、項目１に記載の化合物
（項目１７）
化合物が、式Ｉ−ｂ−ｉまたはＩ−ｂ−ｉｉ：

【化295】

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である、項目１に記載の化合物
（項目１８）
Ｒ^３およびＲ^４が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
化合物が、式Ｖ−ａ：

【化296】

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である、項目１９に記載の化合物
（項目２１）
Ｒ^４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^３が、ハロゲンまたは−ＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^１が、ハロゲン、−ＣＮまたは場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^１が、非置換のＣ_１−４アルキルまたはハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^１がメチルまたは−ＣＦ_３である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ｐが、０、１、２、または３である、項目１に記載の化合物．
（項目２７）
ｐが０である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｐが少なくとも２であり、また：
隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ_１−３炭化水素鎖であるか、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
２個のＲ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、式：

【化297】

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を有する二環式環を形成し、二環式環は、１、２または３個のＲ^１基で、場合によって、さらに置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−６脂肪族、または−Ｎ（Ｒ）_２である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^２が水素である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
ｚが１である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ^１が−ＣＲ^５Ｒ^６−である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個が、置換または非置換のＣ_１−１０アルキルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されたＣ_１−５アルキルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ^１が−ＣＨ_２−である、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘ^１が−ＮＲ^７−である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^７が、水素、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはＳＯ_２ＣＨ_３である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^７がヒドロキシエチルである、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
ｚが２である、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
化合物が、式Ｉ−ａ−ｉｉｉ：

【化298】

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である、項目41に記載の化合物。
（項目４３）
化合物が、式Ｉ−ｂ−ｉｉｉ：

【化299】

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である、項目41に記載の化合物。
（項目４４）
ｙが０である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
環Ａ^１が、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
環Ａ^１が非置換フェニレンまたは非置換ヘテロアリーレンである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
環Ａ^１が：

【化300】

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【化301】

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である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
環Ａ^１が

【化302】

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である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａ^１が、非置換のフェニレンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
環Ａ^１が

【化303】

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であり、場合によって置換されており、
Ｔが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１、２、または、３個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と、場合によって、独立して置き換えられている、項目４５に記載の化合物。
（項目５１）
環Ａ^１が

【化304】

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であり、場合によって、置換されており、ｑが０〜４である、項目５０に記載の化合物。（項目５２）
ｑが１である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
ｑが２である、項目５１に記載の化合物。
（項目５４）
ｑが３である、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
化合物が式ＸＩ

【化305】

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である、項目５１に記載の化合物。
（項目５６）
環Ａ^２が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、項目１に記載の化合物。
（項目５７）
環Ａ^２が二環式である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
環Ａ^２が場合によって置換されたフェニルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
環Ａ^２上の置換基が、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−または、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
環Ａ^２が、式：

【化306】

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であり、Ｒ^ｈが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
環Ａ^２上のオルト炭素が、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−または、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、または−ＣＯＯＨである、項目５８に記載の化合物。
（項目６２）
環Ａ^２上のオルト炭素が、独立して水素、ハロゲン、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
環Ａ^２上のオルト炭素が、場合によって置換された１−ピロリジン部分で置換されている、項目６１に記載の化合物。
（項目６４）
環Ａ^２が：

【化307】

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から選択される、項目６１に記載の化合物。
（項目６５）
環Ａ^２が、

【化308】

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である、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
化合物が表１に示される化合物である、項目1に記載の化合物。
（項目６７）
化合物が式ＩＩ−ｂ：

【化309】

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である、項目１に記載の化合物。
（項目６８）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
（項目６９）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物にＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを接触させることを含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
（項目７０）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法。（項目７１）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療する方法。
（項目７２）
障害が関節リウマチである、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
障害が狼瘡である、項目７１に記載の化合物。
（項目７４）
障害が白血病またはリンパ腫である、項目７１に記載の化合物。

【発明を実施するための形態】

【0009】

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【0010】

【化2】

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の化合物を提供し、
式中、Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−、または−ＮＲ^７−であり；
Ｘ^２は、＝ＣＲ^８−または＝Ｎ−であり；
ｐは０〜５であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２であり、ここでｙが２である場合、ｚは０または１であり、また、ｙが０である場合、ｚは１または２であり；
各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘ
テロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であり、あるいは：
隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成し、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ_１−３炭化水素鎖であり、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であり、あるいは：
同一窒素上の２個のＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；あるいは：
Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^７のそれぞれは、独立して、Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２であり；
環Ａ^１は、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレ
ン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり；
環Ａ^２は、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり；
Ｌは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−７炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられ、ただし、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ；また、
各Ｃｙは、独立して、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。］。
定義
本発明の化合物は、一般に上記のものを含み、本明細書において開示されたクラス、サブクラス、および化学種によってさらに説明される。本明細書において使用される場合、特に断らなければ、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、元素は、元素周期表（ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版）に従い特定される。さらに、有機化学の一般原則は、Ｔｈｏｍａｓ
Ｓｏｒｒｅｌｌ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ（１９９９）、及びＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）により記載されており、その内容すべてが本明細書に組み込まれる。

【0011】

本明細書において使用される略語は、化学的および生物学的な技術内の従来の意味を有する。本明細書において述べられる化学構造および式は、化学分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。

【0012】

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用される場合、完全に飽和しているか、または、１個もしくは複数の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐鎖で、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または、１個または複数の不飽和単位を含むが、芳香族でない（本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りに対して単一の結合点を有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段の定めがない限り、脂肪族基は１〜６の脂肪族の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５の脂肪族の炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜
４の脂肪族の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜３の脂肪族の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜２の脂肪族の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和、または１個または複数の不飽和単位を含むが、芳香族炭化水素でなく、分子の残りに対して単一の結合点を有する単環式Ｃ_３−Ｃ_６炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、直鎖または分岐状、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのその混成体を含むが、これらに限定されない。

【0013】

本明細書において使用される場合、「架橋二環式」という用語は、任意の二環式の環系、すなわち、飽和または部分的に不飽和で、少なくとも１個の橋かけを有する炭素環または複素環を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「橋かけ」は、原子（複数可）の非分岐鎖または２個の橋頭を連結する原子価結合であり、ここで「橋頭」は、３個以上の骨格原子（水素を除く）に結合されている環系の任意の骨格原子である。

【0014】

「低級アルキル」という用語は、Ｃ_１−４直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0015】

「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。

【0016】

「ヘテロ原子」という用語は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンを意味する（窒素、硫黄、リン、またはシリコンの任意の酸化形；任意の塩基性窒素の四級化形、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでのように）、ＮＨ（ピロリジニルでのように）、ＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルでのように）を含む）。

【0017】

「不飽和」という用語は、本明細書において使用される場合、ある部分が１個または複数の不飽和単位を有することを意味する。

【0018】

本明細書において使用される場合、「二価Ｃ_ｘ−ｙ（例えば、Ｃ_１−５）、不飽和または飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖」とう用語は、本明細書に定義される直鎖または分岐鎖である二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。

【0019】

「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、１から６、１から４、１から３、１から２、または２から３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基と置き換えられているポリメチレン基である。置換脂肪族基に好適な置換基は、下記に述べるものを含む。

【0020】

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基と置き換えられている、少なくとも１個の二重結合を含有するポリメチレン基である。置換脂肪族基に好適な置換基は、下記に述べるものを含む。

【0021】

本明細書において使用される場合、「シクロアルキルエニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロアルキル基を指す：

【0022】

【化3】

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【0023】

。

【0024】

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0025】

単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」でのようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５から１４の環員を有する単環式または二環式の環系を指す。ただし、この系の少なくとも１個の環は芳香族であり、系の各環は３から７の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。

【0026】

単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」でのようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５から１０の環員を有する単環式および二環式の環系を指す。ただし、この系の少なくとも１個の環は芳香族であり、系の各環は３から７の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１個または複数の置換基を有してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない芳香族環系を指す。芳香環が、例えば、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、１個または複数の非芳香族環に縮合している基もまた、本明細書において使用される場合、用語「アリール」の範囲内に包含される。

【0027】

単独で、またはより大きい部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」（「ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」）という用語は、５から１０の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；また炭素原子に加えて、１から５のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形および塩基性窒素の任意の四級化形も含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」（「ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」）は、本明細書において使用される場合、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にあって、１個または複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に、ヘテロ芳香環が縮合している基を含む。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、単環または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族。」と交換可能に使用されてもよく、いずれの用語も、場合によって置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの部分が独立して場合によって置換された、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指す。

【0028】

本明細書において使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、上記に定義される１個または複数の、好ましくは１から４のヘテロ原子を有する、安定な５から７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０−３のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでのように）、ＮＨ（ピロリジニルでのように）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルでのように）であってもよい。

【0029】

複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にそのペンダント基に付けることができ、環原子のいずれかが場合によって置換されていてもよい。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルを含むが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環部分」、および「複素環式の基」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、また、結合基または結合点がヘテロシクリル環上にあって、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１個または複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に、ヘテロシクリル環が縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環または二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリルの部分が独立して場合によって置換された、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指す。

【0030】

本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図するが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を包含するようには意図しない。

【0031】

本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、接尾辞「エン」は、二価の基を記載するために使用される。したがって、上記用語のいずれも接尾辞「エン」で修飾し、その部分の二価形を記述することができる。例えば、二価の炭素環は「カルボシクレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｅｎｅ）」であり、二価のアリール環は「アリーレン」であり、二価のベンゼン環は「フェニレン」であり、二価の複素環は「ヘテロシクリレン」であり、二価のヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価のアルキル鎖は「アルキレン」であり、二価のアルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価のアルキニル鎖は「アルキニレン」などである。

【0032】

本明細書において記載されるように、本発明の化合物は、指定された場合、「場合によって、置換された」部分を含んでいてもよい。一般に、「置換」という用語は、「場合によって」という用語が先行しようとしまいと、指定の部分の１個または複数の水素が適切な置換基と置き換えられていることを意味する。特に断らなければ、「場合によって置換された」基は、基の各々の置換可能な位置で適切な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造中の複数の位置が指定された群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置で同一でもまたは相異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実施可能な化合物の形成を生じるものである。「安定な」という用語は、本明細書において使用される場合、化合
物の生成、検出、ならびに、特定の実施形態において、回収、精製および本明細書において開示された目的の１つまたは複数のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合、大幅に変化しない化合物をいう。

【0033】

「場合によって、置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^ｏ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ（ＯＲ°）_２；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１−ピリジル；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ°）_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；−（Ｃ_１−４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）_２；または−（Ｃ_１−４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）_２である。ただし、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ_１−６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であり、あるいは、独立して出現する２個のＲ°は、上記定義にもかかわらず、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、以下に定義されるように置換されていてもよい窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、３−１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール単環式または二環式環 を形成する。

【0034】

Ｒ°上の好適な一価の置換基（または独立して出現する２個のＲ°は、それらの介在原子と一緒になって形成された環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^l、−
（ハロＲ^l）、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＲ^l、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ（ＯＲ^l）_２；−Ｏ（ハロＲ^l）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ^l
、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、−（ＣＨ_２）
_０−２ＳＲ^l、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−
２ＮＨＲ^l、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^l_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^l_３、−ＯＳｉＲ^l_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^l_、−（Ｃ_１−４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、または−ＳＳＲ^lＲである。ただし、各Ｒ^lは非置換である、または、「ハロ」によって先行される場合は、１個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立してＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏと＝Ｓ
「場合によって、置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｓ−を含む。ただし、独立して出現する各Ｒ^＊は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、またはアリールの非置換５〜６員環から選択される。「場合によって置換された」基の置換可能な隣接炭素に結合される好適な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２−３Ｏ−を含む。ただし、各Ｒ^＊の独立した出現は水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和の、またはアリールの非置換５〜６員環から選択される。

【0035】

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ^l、−（ハロＲ^l）、−ＯＨ、−ＯＲ^l、−Ｏ（ハロＲ^l）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、−ＮＨ_２、−ＮＨ
Ｒ^l、−ＮＲ^l_２、または−ＮＯ_２を含む。ただし、各Ｒ^lは非置換である、または、「ハ
ロ」によって先行される場合は、１個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立して脂肪族Ｃ_１−４、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。

【0036】

「場合によって置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†を含む。ただし、各Ｒ^†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの非置換５〜６員環であり、あるいは、独立して出現する２個のＲ^†は、上記定義にもかかわらず、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、またはアリール単環式または二環式の非置換３−１２員環を形成する。

【0037】

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ^l、−（ハロＲ^l）、−ＯＨ、−ＯＲ^l、−Ｏ（ハロＲ^l）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^l、−ＮＨ
_２、−ＮＨＲ^l、−ＮＲ^l_２、または−ＮＯ_２である。ただし、各Ｒ^lは非置換である、ま
たは、「ハロ」によって先行され場合は、１個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立してＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。

【0038】

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９に薬学的に許容される塩を詳細に記述しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。

【0039】

特定の実施形態において、化合物の中性形が、通常の方式で、塩基または酸と塩を接触させ、親化合物を単離させることにより再生される。いくつかの実施形態において、化合
物の親形態は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、様々な塩形態と異なる。

【0040】

別段示さなければ、本明細書に示される構造はまた、上記構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー形態、および幾何異性体（もしくは配座異性体））；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の１つの立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何異性体混合物（もしくは配座異性体混合物）は、本発明の範囲内にある。別段示さなければ、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１個または複数の同位元素が豊富な原子の存在のみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムでの水素の置き換え、または^１３Ｃ富化炭素もしくは^１４Ｃ富化炭素での炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的なアッセイにおいて分析ツールとして、プローブとして、または本発明による治療剤として有用である。

【0041】

用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、炭素原子に二重結合し、それによって、カルボニルを形成する酸素を意味する。

【0042】

当業者は、本明細書において記述される合成法が、様々な保護基を使用することを理解するであろう。用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物において、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、ＳまたはＮがマスクまたはブロックされ、所望の場合、反応が別の反応性部位で選択的に行い得ることを意味する。好適な保護基は当業界で周知であり、「有機合成における保護基」Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含み、この文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、保護基は、高収率で選択的に反応し、計画の反応に対して安定な、保護された基質を得る。保護基は、好ましくは、容易に入手しうる、他の官能基を攻撃しない、好ましくは無毒な試薬によって、選択的に除去可能であり、保護基は、分離し得る誘導体（さらに好ましくは、新しい立体形成中心を生成することなく）を形成し、また、さらなる反応部位の形成を避けるために、保護基は、好ましくは最小限の追加の官能基を有する。本明細書で詳細に記載するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用されてもよい。非限定的な例として、ヒドロキシル保護基はメチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−フェニルベンジル、４−ピコリル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、フォルマート、ベンゾイルフォルマート、アセタ
ート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセテート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、Ｎ−フェニルカルバミン酸アルキル、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルフォナート（メシラート）、ベンジルスルフォナートおよびトシラート（Ｔｓ）を含む。１，２−または１，３−ジオールを保護する保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体（ＴＩＰＤＳ）、環状カーボナート、環状ボロナート、エチルボロナートおよびフェニルボロナートを含む。アミノ保護基は、カルバミン酸メチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチル、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−ｎｉｔｏベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−
１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロルアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジアルキルリンアミド化合物、ジベンジルリンアミド化合物、ジフェニルリンアミド化合物、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。例示の保護基が本明細書において詳述されるが、本発明がこれらの保護基に限定されるようには意図されず、むしろ、さらなる様々な等価な保護基が上記の基準を使用し容易に確認され、本発明の方法において使用することができることが認識されよう。さらに、様々な保護基はＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって記述されている（上記）。

【0043】

記号「

【0044】

【化3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

」は、分子または化学式の残りから化学的な部分の結合部の点を示す。

【0046】

上記のように、特定の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ：

【0047】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｙ、ｚおよびｐのそれぞれは、上に定義され、本明細書においてクラスおよびサブクラスに記載される通りである。

【0048】

いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。いくつかの実施形態において、ｐは５である。

【0049】

いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。

【0050】

いくつかの実施形態において、ｚは０である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。いくつかの実施形態において、ｚは２である。

【0051】

特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または場合によって置換されたＣ_１−１２脂肪族である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

【0052】

いくつかの実施形態において、ｐは少なくとも２であり、また、隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基がそれらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部
分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしく部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基がそれらの介在原子と一緒になって、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、式：

【0053】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

を有する二環式の環を形成する。特定の実施形態において、二環式環は、１、２または３個の Ｒ^１基でさらに置換されている。

【0055】

いくつかの実施形態において、ｐは少なくとも２であり、隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−と場合によって置き換えられている、橋かけがＣ_１−３炭化水素鎖である、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成する。特定の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、橋かけがＣ_１−３炭化水素鎖である架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成する。いくつかの実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、式：

【0056】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

を有する、場合によって、置換されている橋かけを形成する。特定の実施形態において、架橋二環式基は、１、２または３個のＲ^１基でさらに置換されている。

【0058】

いくつかの実施形態において、ｐは少なくとも２であり、同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって、置換されているスピロ縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、場合によって、置換されているス
ピロ縮合の３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、式：

【0059】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

を有する、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成する。特定の実施形態において、スピロ縮合環は１、２または３個のＲ^１基でさらに置換されている。

【0061】

いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、場合によって、置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、場合によって置換された、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0062】

特定の実施形態において、Ｒ上の置換基は、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｈから選択される。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立してＲ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８はそれぞれ、独立してＲである。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はプロパルギルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６脂肪族、または−Ｎ（Ｒ）_２水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン，−ＣＮ、または場合によって置換されたＣ_１６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素である。他の実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン，−ＣＮ、または場合によって置換されたＣ_１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^３は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ、独立してＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ、独立してＲである。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。他の実施形態において、Ｒ^４は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリ
ール環である。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、ピロールまたはピラゾールから選択される、場合によって置換された環を形成する。

【0069】

特定の実施形態において、Ｘ^１は−ＣＲ^５Ｒ^６−であり、また、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素，置換または非置換のフェニル，または置換または非置換のＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素、非置換フェニルまたは非置換Ｃ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は水素である。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、ハロゲン，−ＣＮ、または場合によって置換されたＣ_１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^５は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、ハロゲン，−ＣＮ、または場合によって置換されたＣ_１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^６は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はトリフルオロメチルである。いく
つかの実施形態において、Ｒ^６は場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ，または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^７は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ，ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はハロゲン，−ＣＮ，または場合によって置換されたＣ_１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は水素である。他の実施形態において、Ｒ^８は、場合によって置換されたＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。

【0074】

特定の実施形態において、Ｘ^１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は−ＣＲ^５Ｒ^６−である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は−ＮＲ^７−である。いくつかの実施形態において、ｙが０の場合、Ｘ^１は、−ＣＲ^５Ｒ^６−または−ＮＲ^７−である。いくつかの実施形態において、ｚが０の場合、Ｘ^１は、−ＣＲ^５Ｒ^６−または−ＮＲ^７−である。いくつかの実施形態において、ｚが０の場合、Ｘ^１は、−ＣＲ^５Ｒ^６−である。いくつかの実施形態において、ｚが１の場合、Ｘ^１は、−ＣＲ^５Ｒ^６−または−ＮＲ^７−である。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は＝ＣＲ^８−である。他の実施形態において、Ｘ^２は＝Ｎ−である。

【0076】

特定の実施形態において、環Ａ^１は、フェニレン、８〜１０員の二環式のアリーレン，窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^１はフェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。

【0077】

特定の実施形態において、環Ａ^１は場合によって置換されたフェニレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、場合によって置換された７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式のカルボシクリレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は場合によって置換された８〜１０員の二環式アリーレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、環Ａ^１は非置換のフェニレンである。いくつかの実施形態において、環Ａ^１は非置換のヘテロアリーレンである。

【0078】

いくつかの実施形態において、環Ａ^１は、

【0079】

【化8】

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である。

【0080】

特定の実施形態において、環Ａ^１は式：

【0081】

【化9】

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【0082】

であり、場合によって置換されている。ここで、Ｔは、場合によって置換された、飽和または不飽和の，直鎖または分岐鎖の二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、Ｔの１，２，または３個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と場合によって、独立して置き換えられている。

【0083】

特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_２−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１または２個のメチレン単位は−ＮＲ−、−Ｏ−，または−Ｃ（Ｏ）−と、場合によって、独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価のＣ_２−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の，二価Ｃ_２−３炭化水素鎖である。

【0084】

特定の実施形態において、２個の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、場合によって置換された環を形成する。３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される。

【0085】

特定の実施形態において、環Ａ^１は式：

【0086】

【化10】

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【0087】

の、ｑが０〜４である、場合によって置換された基である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。

【0088】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２はフェニル，８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は二環式である。いくつかの実施
形態において、環Ａ^２は単環式である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、場合によって置換された８〜１０員の二環式アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。

【0089】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２は置換フェニル部分である。特定の実施形態において、環Ａ^２は、ハロゲン，−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されたフェニル部分、あるいは、Ｃ_１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基である。

【0090】

特定の実施形態において、環Ａ^２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ_２、−ＮＲ_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されたフェニル部分、あるいはＣ_１−１２、脂肪族フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環，窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基である。いくつかの実施形態において、環Ａ^２上の置換基は、ハロゲン，−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１−６脂肪族から選択される。環Ａ^２上のいくつかの実施形態において、置換基はＲ、ハロゲン，−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される。

【0091】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、Ｒ^ｈがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式：

【0092】

【化11】

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である。

【0093】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２上のオルト炭素は、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２または−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態において、環Ａ^２上のオルト炭素は、独立して水素、ハロゲン、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。

【0094】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２上のオルト炭素は、場合によって置換されピロリジン部分で置換されている。

【0095】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２が１個または複数の−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基で置換されたフェニル部分である場合、Ｒは、−ＣＦ_３または−ＮＲ_２である。

【0096】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２上の２個の置換基はそれらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成してもよい。

【0097】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、

【0098】

【化12】

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から選択される。

【0099】

いくつかの実施形態において、環Ａ^２は、

【0100】

【化13】

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である。

【0101】

特定の実施形態において、Ｌは共有結合である。他の実施形態において，Ｌは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−７炭化水素鎖である。ここで、Ｌの１，２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と場合によって、独立して置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−４炭化水素鎖である。ここで、Ｌの１，２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−，−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と場合によって、独立して置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−４炭化水素鎖である。ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−，−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−４炭化水素鎖である。ここで、Ｌの２個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられる。

【0102】

特定の実施形態において、Ｌは、場合によって置換された，飽和二価Ｃ_１−５炭化水素鎖である。ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−と置き換えられ、また、Ｌの１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられる。特定の実施形態において、Ｌは場合によって置換された二価のＣ_１−５飽和炭化水素連鎖である。ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−と置き換えられ、Ｌの１個のメチレン単位は、Ｒが水素であ
る−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられる。特定の実施形態において、少なくともＬの１個のメチレン単位は、−Ｏ−と置き換えられる。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｌは、場合によって置換された、飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−５炭化水素鎖である。ここで、Ｌの１，２，または３個のメチレン単位は、独立して、Ｒが水素である−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と置き換えられ、また、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられる。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは

【0105】

【化14】

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であり、ここでｓおよびｔは独立して０、１、または２であり、ｓおよびｔの合計は０〜４である。いくつかの実施形態において、ｓは０である。いくつかの実施形態において、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２である。いくつかの実施形態において、ｔは０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられ、各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族または３〜７員飽和炭素環から選択される、場合によって置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−，と置き換えられ、各Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられ、各Ｒは水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられ、各Ｒは、水素または場合によって置換された３〜７員の飽和炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられ、各Ｒは、独立して水素，置換Ｃ_１−６脂肪族または置換３〜７員の飽和炭素環であり、ここで、Ｒ上の置換基は−ＣＦ_３または−ＯＨから選択される。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｌは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６脂肪族）_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｒ、−ＯＲ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、また
は−ＣＯＯＨで置換されているで。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、または−ＲがＣ_１−６脂肪族であるＮ（Ｒ）_２から選択される基で置換されている。特定の実施形態において、Ｌは、−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されている。

【0108】

特定の実施形態において、Ｌは、

【0109】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である。特定の実施形態において、Ｌは、

【0110】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である。特定の実施形態において、Ｌは、

【0111】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｒ）_２−と置き換えられ、各Ｒは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、またはＲｏから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ｌの１個のメチレン単位は−Ｃｙ−と置き換えられる。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｃｙはシクロアルキレニルである。特定の実施形態において、Ｃｙは場合によって置換されたフェニレンである。特定の実施形態において、Ｃｙは、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレンである。特定の実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態において、Ｃｙは、窒素，酸素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５〜
６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙは

【0115】

【化18】

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である。

【0116】

特定の実施形態において、Ｘ^２は＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ａｉまたはＩ−ａ−ｉｉ：

【0117】

【化19】

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であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｘ^１、ｐ、ｙ、およびｚはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0118】

特定の実施形態において、Ｘ^２は＝ＣＲ^８−である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ，Ｉ−ｂ−ｉ，またはＩ−ｂ−ｉｉ：

【0119】

【化20-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

【化20-2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｘ^１、ｐ、ｙ、およびｚはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0121】

いくつかの実施形態において、提供される化合物は式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：

【0122】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｘ^１、ｐ、ｙ、およびｚはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0123】

特定の実施形態において、ｙは１であり、ｚは２であり，Ｘ^１は−Ｏ−であって、それにより、式Ｉ−ａ−ｉｉｉまたはＩ−ｂ−ｉｉｉ：

【0124】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0125】

特定の実施形態において、ｙは０であり、ｚは２である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ−ｉｖ, Ｉ−ａ−ｖ, Ｉ−ｂ−ｉｖまたはＩ−ｂ−ｖ:

【0126】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0127】

いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄ：

【0128】

【化24-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

【化24-2】

[この文献は図面を表示できません]

の特定の立体異性体を含み、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８，Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞ
れ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は１つまたは複数の立体異性体のラセミ混合物またはその富化物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩ−ａの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩ−ｂの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩ−ｃの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩ−ｄの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩＩ−ａの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩＩ−ｂの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩＩ−ｃの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬は式ＩＩＩ−ｄの化合物である。

【0131】

上記のように、いくつかの実施形態において、環Ａ^１はフェニレン基である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は式のＩＶａまたはＩＶ−ｂ：

【0132】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0133】

特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、場合によって、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のピロールまたは置換または非置換のピラゾールを形成する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂ：

【0134】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^１，環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0135】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＶＩＩ：

【0136】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0137】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＶＩＩＩ：

【0138】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^１、環Ａ^２、ｚおよびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0139】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＩＸ：

【0140】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｌ、環Ａ^２はそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。

【0141】

特定の実施形態において、提供される化合物は式Ｘ：

【0142】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであって、
Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和の，直鎖または分岐鎖，二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と場合によって、独立して置き換えられる。

【0143】

特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の，二価Ｃ_２−５炭化水素鎖である。ここで、Ｔの１または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−と場合によって、独立して置き換えられる。特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の，二価Ｃ_２−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｔは、場合によって置換された，飽和または不飽和，直鎖または分岐鎖の，二価Ｃ_２−３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｔは、飽和の直鎖二価のＣ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｔは、１または２個の二重結合を含む、不飽和，直鎖の，二価Ｃ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｔは、１個または複数のヒドロキシル基で場合によって置換された，飽和，直鎖の，二価Ｃ_４炭化水素鎖である。

【0144】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＸＩ：

【0145】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４，Ｘ^１、Ｌ、環Ａ^２、ｚ、ｙ、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり、ｑは０〜４である。

【0146】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＸＩ−ａ：

【0147】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ａ^２およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり、ｑは０〜４である。

【0148】

いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。

【0149】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＸＩの化合物である。ここで、Ｘ^１は−Ｏ−または−ＣＨ_２−であり、ｙは１であり、ｚは１または２であり、ｐは０または１であり、ｑは１，２または３であり、Ｌは−ＮＨ−であり、Ｒ^１は、水素，ハロゲン，場合に
よって置換されたＣ_１−３脂肪族、またはヒドロキシルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロゲンであり、Ｒ^４は、水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族であり、また、環Ａ^２は置換フェニルである。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＸＩの化合物である。ここで、Ｘ^１は−Ｏ−または−ＣＨ_２−であり、ｙは１であり、ｚは１または２であり、ｐは０または１であり、ｑは１，２または３であり、Ｌは−ＮＨ−であり、Ｒ^１は、水素，ハロゲン，場合によって置換されたＣ_１−３脂肪族，またはヒドロキシルであり、Ｒ^２は水素であり、環Ａ^２は置換フェニルであり、Ｒ^３およびＲ^４は一緒になって、場合によって置換された縮合ピロールまたはピラゾール環を形成する。

【0150】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＸＩ−ａの化合物である。ここで、ｐは０
または １であり、ｑは１、２、または３であり、Ｌは−ＮＨ−であり、Ｒ^１は、水素，ハロゲン、場合によって置換されたＣ_１−３脂肪族、またはヒドロキシルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロゲンであり、Ｒ^４は水素または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族であり、および、環Ａ^２は置換フェニルである。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＸＩ−ａの化合物である。ここで、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３であり、Ｌは−ＮＨ−であり、Ｒ^１は、水素，ハロゲン，場合によって置換されたＣ_１−３脂肪族またはヒドロキシルであり、Ｒ^２は水素であり、環Ａ^２は置換フェニルであり、Ｒ^３およびＲ^４は一緒になって、場合によって置換された縮合ピロールまたはピラゾール環を形成する。

【0151】

特定の実施形態において、提供される化合物は式ＸＩＩ：

【0152】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、環Ａ^１、環Ａ^２、およびｐはそれぞれ、上記式Ｉに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり；
Ｌ^１は、共有結合または場合によって置換された、二価の飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖のＣ_１−６炭化水素鎖である、Ｌ^１の１または２個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられ；また、Ｘ^２は、−ＮＲ^７−または−Ｏ−である。

【0153】

いくつかの実施形態において、提供される化合物は、下記の表１において描かれている化合物またはその薬学的に許容される塩である
例示の合成
本発明の化合物は一般に周知の合成法の適切な組み合わせによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技法は、関連する業者に容易に明白になり手が届くものである。下記の考察は、本発明の化合物を組み立てるのに使用する利用可能な多様な方法のうちのいくつかを説明するために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製するのに有用な反応または反応シークエンスの範囲を規定するように意図するものではない。

【0154】

式（Ｉ）の化合物は、経路Ｉなどの種々様々の合成手法を使用するスキームＡに従って調製することができる。この経路Ｉにおいて、置換ピリジン部分は、アルキルブロモベンゾアートもしくはトリフラート、またはアルキル複素環カルボキシラートもしくはトリフラートを用いて、パラジウム触媒アリール化またはアルケニル化を行い、Ａ．２によって表わされるものと同様の構造を含む化合物を得ることができる。（Ｌｉ、Ｊ． Ｊ．；Ｇｒｉｂｂｌｅ、Ｇ． Ｗ． Ｉｎ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｍ： Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０００；Ｖｏｌ． ２０． Ｊｕｎｆｅｎｇ、Ｈ．；Ｏｒａｃ、Ｃ． Ｍ．；ＭｃＫａｙ、Ｓ．；ＭｃＫａｙ、Ｄ． Ｂ．；Ｂｅｒｍｅｉｅｒ、Ｓ． Ｃ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、１６、３８１６． Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｈ．；Ｏｎａｇｉ、Ｓ．；Ｋａｍａｋｕｒａ、Ｔ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００５、７０、２３５７． Ｈａｒｔｎｅｒ、Ｆ． Ｗ．；Ｈｓｉａｏ、Ｙ．；Ｅｎｇ、Ｋ．
Ｋ．；Ｒｉｖｅｒａ、Ｎ． Ｒ．；Ｐａｌｕｃｋｉ、Ｍ．；Ｔａｎ、Ｌ．；Ｙａｓｕｄａ、Ｎ．；Ｈｕｇｈｅｓ、Ｄ． Ｌ．；Ｗｅｉｓｓｍａｎ、Ｓ．；Ｚｅｗｇｅ、Ｄ．；Ｋｉｎｇ、Ｔ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．；Ｖｏｌａｎｔｅ、Ｒ． Ｐ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００４、６９、８７２３）。対応する置換ビアリールまたはアルキルピリジンＡ．２を還元し、パラジウム炭素を使用する触媒水素化反応を経由して、または、当業者によく知られている他の方法によって置換複素環を得、続いて、適切な保護基で保護し、構造Ａ．３の化合物を得ることができる。

【0155】

代替として、式（Ｉ）の化合物は、経路ＩＩを使用して、ＴＨＦまたは別の適切な非ヒドロキシル溶媒などの溶媒中で、市販の置換したピロリジン−３−オン、ピペリジン−３−オンまたはアゼパ−３−オンを、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）と反応させることにより、または当業者によく知られている他の塩基およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物により合成し、ビニルトリフラートＡ．５を得ることができる。Ａ．５によって表されるのと同様の構造の化合物は、アルキルブロモベンゾアートまたはアルキル複素環カルボキシラートとパラジウム触媒アリール化反応を行い、Ａ．６によって表されるのと同様の構造を有する化合物を得ることができる。不飽和の置換複素環を還元し、触媒水素化反応経由でまたは当業者によく知られている他の方法によって置換複素環Ａ．３を得ることができる。

【0156】

式（Ｉ）の化合物の調製のための別の方法が経路ＩＩＩに説明されており、ここで、ピロリジンカルボン酸，ピペリジンカルボン酸またはアゼパンカルボン酸などの市販の置換複素環を、様々な重要な転換にかけ、置換ヘテロ芳香族部分Ａ．３の形成を容易にすることができる。（Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｊ． Ｃ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９０、３３、１１２８． Ａｌａｎｉｎｅ、Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４、１４、８１７． Ｗｙａｔｔ、Ｐ Ｇ．ら、 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２、１２、１３９９． Ｇｏｎｇ、Ｐ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００７、５０、３６８６）。アルキルエステルは、カルボン酸に加水分解し、クルチウス転位にかけて（Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅ． Ｆ．；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ、Ｋ．；Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９８８、８８、２９７；Ｂｒａｓｅ、Ｓ．；Ｇｉｌ、Ｃ．
；Ｋｎｅｐｐｅｒ、Ｋ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、Ｖ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００５、４４、５１８８） 第一級アミンＡ．８を得ることができる。アミンＡ．８を、適切な求電子試薬（Ｃｈｏｎｇ、Ｐ． Ｙ．；Ｊａｎｉｃｋｉ、Ｓ．
Ｚ．；Ｐｅｔｉｌｌｏ、Ｐ． Ａ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８、６３、８５１５）と、ＤＩＥＡなどの有機塩基または当業界でよく知られている他の塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中で反応させＩ−ｃを得ることができる。代替として，アミンＡ．９．を、クロロフォルマートまたはクロロチオフォルマートまたはｏ−、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルマートまたはフェニルクロロフォルマート（またはそれらのチオカルボニル相当物）と反応させ、続いてアミンを用いて置換し、対応する尿素またはチオ尿素を得ることができる。複素環アミン上の保護基は適切な条件を使用して除去してＡ．１０を得、これを、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分を使用し、ＤＩＥＡまたは当業界でよく知られている他の塩基、およびＤＭＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中などの条件を使用してアルキル化し、Ｉ−ｃを得ることができる。代替として，Ａ．１０のＮアルキル化もＢｕｃｈｗａｌｄカップリング（Ｓｈａｆｉｒ、Ａ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００６、１２８、８７４２． Ｍｅｈｒｏｔｒａ、Ｍ． Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ
２００２、１２、１１０３）を使用して遂行し、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ることができる。

【0157】

スキームＡ、ＢおよびＣにおいて、基「Ｌｇ」、 「Ｌｇ^１」および「Ｌｇ^２」は、適切な脱離基，すなわち、求核置換を受ける基である。「適切な脱離基」は、アミンなどの所望の導入する化学部分によって容易に置換される化学基である。好適な脱離基は当業界で周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，
Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、５^ｔｈ Ｅｄ．、ｐｐ． ３５１−３５７、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．を参照のこと。そのような脱離基は，ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合によって置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合によって置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合によって置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、およびジアゾニウム部分を含むが、これらに限定されない。適切な脱離基の例は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）を含む。

【0158】

スキームＡ、Ｂ、およびＣの基「Ｐｇ」は、上に定義され、本明細書において記述される通りの適切な保護基である。当業者は、以下に表されるスキームにおいて使用し得る様々な保護基および保護基の戦略に精通しているであろう。
スキームＡ

【0159】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

代替として、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームＢに従って経路Ｉに示される市販の置換エタノールアミンを使用して調製することができる。アルキルヒドロキシルアミンＢ．１は、置換オキシランＢ．２で処理した場合、開環反応を行い、（Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｅ． Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍｉ． Ｗ．；Ｓｃｏｔｔ、Ｊ． Ｄ．；Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ａ． Ｗ．；Ｇｒｅｅｎｌｅｅ、Ｗｉ． Ｊ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、Ｊ． ＷＯ ２００６０６０４６１）ジオール中間体を得ることができ、これは続いて、塩化チオニルまたは同様の試薬で処理して、ジハロゲン化物Ｂ．３に変換することができる。これらの転換は、適切な置換第一級アミンで処理して環化を容易にし、置換複素環Ｂ．４ａを形成することができる活性化脱離基を生じる。（Ｐｆｌｕｍ、Ｄ． Ａ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｄ；Ｈａｎ、Ｚ；Ｗａｌｄ、Ｓ． Ａ．；Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ、Ｃ Ｈ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２、４３、９２３． Ｍｅｌｇａｒ−Ｆ
ｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｒ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｌｖｅｒａ、Ｒ．；Ｏｌｉｖａｒｅｓ−Ｒｏｍｅｒｏ、Ｊ． Ｌ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｌｏｐｅｚ、Ｖ．；Ｒｏｍｅｒｏ−Ｐｏｎｃｅ、Ｌ．；Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｚａｒａｔｅ、Ｍ．；Ｄｅｍａｒｅ、Ｐ．；Ｒｅｇｌａ、Ｉ．；Ｊｕａｒｉｓｔｉ、Ｅ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４、 ６５５）。

【0160】

代替として、置換ヘテロ環Ｂ．４は、経路ＩＩにおいて示されるように求核性アミン部分を用いる置換オキシランＢ．２の処理で、形成することができる。結果として得られた置換エタノールアミンは、置換された塩化アルファハロアセチルを用いてアシル化し、非環式アミドを得ることができ、これは、当業者によく知られている手順を使用して環化し、置換モルホリン−３−オンを形成することができ、これは還元して置換複素環Ｂ．４ｂを形成することができる。（Ｐｅｎｓｏ、Ｍ；Ｌｕｐｉ、Ｖ．；Ａｌｂａｎｅｓｅ、Ｄｏｍｅｎｉｃｏ；Ｆｏｓｃｈｉ、Ｆ．；Ｌａｎｄｉｎｉ、Ｄ．；Ｔａｇｌｉａｂｕｅ、Ａ．
Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００８、１６、 ２４５１、Ｏｋｕｙａｍａ、Ｍ．；Ｕｅｈａｒａ、Ｆ．；Ｉｗａｍｕｒａ、Ｈ．；Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｋ． ＷＯ ２００７０１１０６５． Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｋ．；Ｆｕｋｕｎａｇａ、Ｋ．；Ｋｏｈａｒａ、Ｔ．；Ｕｅｈａｒａ、Ｆ．；Ｈｉｋｉ、Ｓ．；Ｙｏｋｏｓｈｉｍａ、Ｓ． ＷＯ ２００６０２８２９０）．
Ｂ．４ａおよびＢ．４ｂによって表される構造を有する化合物は、カルボン酸に加水分解し、クルチウス転位にかけ（Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅ． Ｆ．；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ、Ｋ．；Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９８８、８８、２９７；Ｂｒａｓｅ、Ｓ．；Ｇｉｌ、Ｃ．；Ｋｎｅｐｐｅｒ、Ｋ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、Ｖ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００５、４４、５１８８）、第一級アミンＢ．９を得ることができる。アミンＢ．９を、適切な求電子試薬（Ｃｈｏｎｇ、Ｐ． Ｙ．；Ｊａｎｉｃｋｉ、Ｓ． Ｚ．；Ｐｅｔｉｌｌｏ、Ｐ． Ａ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８、６３、８５１５）とＤＩＥＡなどの有機塩基または当業界でよく知られている他の塩基の存在下にＤＭＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中で反応させてＢ．１０を得ることができる。代替として、アミンＢ．９．を、クロロフォルマートまたはクロロチオフォルマートまたはｏ−、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルマートまたはフェニルクロロフォルマート（またはそれらのチオカルボニル相当物）と反応させ、続いてアミンを用いて置換し、対応する尿素またはチオ尿素を得ることができる。複素環上の保護基は、適切な条件を使用して除去してＢ．１１を得ることができる。Ｂ．１１は、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分を使用し、ＤＩＥＡまたは当業界でよく知られている他の塩基、およびＤＭＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中などの条件を使用してアルキル化し、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。代替として、Ｎアルキル化カップリングもＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを使用して遂行し（Ｓｈａｆｉｒ、Ａ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００６、１２８、８７４２． Ｍｅｈｒｏｔｒａ、Ｍ． Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２、１２、１１０３）式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

【0161】

スキームＢにおいて使用される場合、Ｌ^１は、共有結合または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−６炭化水素鎖である。ここで、Ｌ^１の１個または、２個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または −Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられる。
スキームＢ

【0162】

【化35】

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式（Ｉ）の化合物はスキームＣに従って、ピロリジンカルボン酸、ピペリジンカルボン酸またはアゼパンカルボン酸などの市販の置換複素環を使用して調製することもできる。適切に保護された複素環カルボン酸Ｃ．１は、クルチウス転位経由でアミンＣ．２に変換することができる（Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅ． Ｆ．；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ、Ｋ．；Ｃｈｅｍ．
Ｒｅｖ． １９８８、８８、２９７；Ｂｒａｓｅ、Ｓ．；Ｇｉｌ、Ｃ．；Ｋｎｅｐｐｅｒ、Ｋ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、Ｖ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．
２００５、４４、５１８８）。アミンＣ．２は、適切な酸ハロゲン化物を用いる縮合を経由して環化を行い、ラクタムを形成し、続いて当業者に公知の手順を使用して脱離基を置換することができる。ラクタムは、ＴＨＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中で、ＬＤＡなどの塩基または当業者によく知られている他の塩基で処理して、適切な脱離基とα位において置換し、Ｃ．３を得ることができる（Ｂａｅｎｓ、Ｎ． Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３、４９、３１９３）。ラクタムＣ．３は、当業者によく知られている手順を使用する求核置換を経由して、対応するアルファアミノラクタムに変換することができる。保護された複素環Ｃ．４は、アミンに脱保護し、ＤＩＥＡを使用して、または当業界でよく知られている他の塩基によって、ＤＭＦなどの溶媒または別の適切な溶媒中で、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分と反応させ、式（Ｉ−ｄ）の化合物を
得ることができる。代替として、Ｎアルキル化はＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを使用して遂行し（Ｓｈａｆｉｒ、Ａ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００６、１２８、８７４２． Ｍｅｈｒｏｔｒａ、Ｍ． Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２、１２、１１０３）、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ることもできる。
スキームＣ

【0163】

【化36】

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特定の実施形態において、スキームＡ−Ｃの前述の各合成ステップは、各ステップ後に行われる各中間体の単離とともに順次行われてもよい。代替として、上記スキームＡ−Ｃにおいて表される各ステップは、各中間体の単離が行われない方式で行われてもよい。さらに、追加のステップが特定の保護基および／または脱保護の戦略を遂行するために行われてもよいことは、当業者には容易に明白になろう。
使用の方法
特定の実施形態において、本発明の化合物は医薬において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はキナーゼ阻害薬として有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物はＢｔｋの選択的な阻害薬である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を減少させる方法を提供する。そのような方法は、有効量のＢｔｋ阻害薬にＢｔｋを接触させることを含む。したがって、本発明は、本発明のＢｔｋ阻害薬にＢｔｋを接触させることにより、Ｂｔｋ酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。

【0164】

Ｂｔｋ酵素活性は、本明細書において使用される場合、Ｂｔｋキナーゼ酵素活性を指す。例えば、Ｂｔｋ酵素活性が減少する場合には、ＰＩＰ３結合および／またはＰＬＣγのリン酸化は減少する。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）は、１μＭ未満である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対
するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、５００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は１００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、１０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、１ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、０．１ｎＭから１０μＭである。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、０．１ｎＭから１μＭである。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、０．１ｎＭから１００ｎＭである。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋに対するＢｔｋ阻害薬のＩＣ_５０は、０．１ｎＭから１０ｎＭである。

【0165】

いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害薬Ｂｔｋ酵素活性を阻害する（すなわち、低下させる）ことにより緩和することができる疾患および障害の治療に有用である。「疾患」は、疾患または疾患症候を意味する。したがって、本発明は、それを必要とする対象の、自己免疫障害、炎症性障害および癌を治療する方法を提供する。そのような方法は、Ｂｔｋ阻害薬の治療有効量を対象に投与することを含む。「自己免疫障害」という用語は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、リンパ腫性甲状腺腫、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎およびヴェーゲナー肉芽腫症などの、自然抗原に対する不適当な免疫応答を伴う疾患または障害を含む。「炎症性障害」という用語は、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再潅流傷害、関節リウマチ、移植拒絶反応および脈管炎などの急性または慢性炎症を伴う疾患または障害を含む。一実施形態において、本発明は、関節リウマチまたは狼瘡を治療する方法を提供する。「癌」という用語は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質腫瘍、膵癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、黒色腫および結腸癌（例えば、高レベルのマイクロサテライト不安定性結腸直腸癌）などの異常細胞成長および／または増殖を伴う疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。

【0166】

「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、医薬組成物が投与される哺乳動物を指す。例示の対象は、ヒト、ならびに馬、豚、牛、犬、猫、兎、ラット、マウスおよび水生哺乳動物などの畜産および実験動物を包含する。
アッセイ
有用なＢｔｋ阻害薬を開発するために、Ｂｔｋ酵素活性を低下させることができる候補阻害剤は、インビトロで特定することができる。阻害薬化合物の活性は、当業界で公知の方法および／または本明細書に提示される方法を利用してアッセイすることができる。

【0167】

Ｂｔｋ酵素活性を低下させる化合物は、組み換え体であろうと天然のものであろうと、生物学上活性なＢｔｋを使用して確認し、試験することができる。Ｂｔｋは、天然の細胞に見られ、インビトロで単離し、または細胞中で同時発現もしくは発現させることができる。阻害薬が存在しない場合の活性に対する阻害薬が存在する場合のＢｔｋ酵素活性の低下の測定は、当業界で公知の様々な方法（例えば下記実施例に記載されているＢＴＫ−ＰＯＬＹＧＡＴ−ＬＳアッセイ）を使用して実施することができる。Ｂｔｋの活性をアッセイする他の方法は、当業界で公知である。適切なアッセイ方法の選択は、十分に当業者能力の範囲内である。

【0168】

ひとたびＢｔｋ酵素活性を低下させることができる化合物が確認されると、その化合物は他の酵素よりも選択的にＢｔｋを阻害することができるかについてさらに試験することができる。本発明の化合物による阻害は、当業界で周知のもの、またはそうでなければ本明細書において記載されているものなどの標準的なインビトロまたはインビボでのアッセイを使用して測定される。

【0169】

化合物は、Ｂｔｋ活性に関連する表現型の検出可能な変化を引き起こすことができるかどうかについての細胞モデルまたは動物モデルにおいて、さらに試験することができる。細胞培養に加えて、動物モデルは、Ｂｔｋ阻害薬が動物モデルにおいて、自己免疫障害、炎症性障害または癌を治療することができるかどうかを試験するために用いることができる。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のＢｔｋ阻害薬化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例えば担体）と組み合わせてＢｔｋ阻害薬化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0170】

本医薬組成物は、本明細書において開示される阻害薬の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される塩としてクエン酸塩を含む。上記のように、医薬組成物に含まれるＢｔｋ阻害薬は、担体部分に共有結合されていてもよい。代替として、医薬組成物に含まれるＢｔｋ阻害薬は、担体部分に共有結合で連結されていない。

【0171】

「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用される場合、医薬賦形剤、例えば活性剤と有害には反応せず、腸内用途または非経口用途に適する薬学的に、生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。適切な薬学的に許容される担体には、水、塩溶液（例えばリンガー溶液）、アルコール類、油、ゼラチンおよび炭水化物（例えばラクトース、アミロースまたはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリジンが含まれる。そのような調合剤は、殺菌し、所望の場合、本発明の化合物と有害には反応しない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤および／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。

【0172】

本発明の化合物は、対象に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与とは、化合物を個々にまたは共に（複数の化合物）、同時または逐次的に投与することを含むという意味である。調合剤は、所望の場合、（例えば、代謝による分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。
製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口用、非経口用、および局所用剤形に調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射（例えば、静注で、筋注で、皮内に、皮下に、十二指腸内で、または、腹膜内に）により投与することができる。また、本明細書に記載される化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。本発明の化合物を投与するために複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を用いることができることも構想される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本発明の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0173】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬および分散可能な顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、芳香剤、結合剤、防腐剤
、錠剤崩壊剤または封入材として作用することもできる、１種または複数の物質であってよい。

【0174】

散剤において、担体は、微細に砕いた固体であり、微細に砕いた活性成分との混合物の状態にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。

【0175】

散剤および錠剤は、５％から７０％までの活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調合剤」という用語は、他の担体の有無にかかわらずに活性成分が担体によって囲まれている（したがって、この担体は活性成分に付随している）カプセルを提供する、担体としての封入材と、活性化合物との製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤および薬用ドロップが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および薬用ドロップが、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

【0176】

坐薬を調合するために、低溶融ワックス（例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）が最初に溶融され、例えば撹拌することによって、活性成分は均一にその中で分散される。溶融した均一混合物は、次いで便利な大きさの型に注入され、冷却され、それにより凝固する。

【0177】

液状調合剤は、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液を包含する。非経口用注射のために、液体調合剤は、ポリエチレングリコール水溶液で溶液中に製剤化することができる。

【0178】

非経口による適用が必要となるかまたは所望されるとき、本発明の化合物のための特に適切な混合物は、注射可能な滅菌した液剤、好ましくは油性または水性の液剤、および懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、坐薬を含む。特に、非経口投与のための担体としては、ブドウ糖の水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、胡麻油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどを含む。アンプルは便利な単位投与量である。本発明の化合物は、リポソームに組み込むこともできるし、または経皮ポンプまたは経皮パッチを介して投与することもできる。本発明の使用に適する薬学的混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１７ｔｈ Ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）および国際公開第９６／０５３０９号（これらの両方の教示が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。

【0179】

経口使用として適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、所望により適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用として適切な水性懸濁剤は、粘性材料、例えば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他の周知の懸濁剤とともに、微細に砕いた活性成分を水に分散させることによって製造し得る。

【0180】

使用の直前に経口投与用の液体形態調合剤に変換することが意図されている固体形態調合剤も挙げられる。そのような液体形態は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。

【0181】

医薬調合剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態において、調合剤は、
適切量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は包装された調合剤とすることができ、この包装は、単位量の調合剤（例えば、包装された錠剤、カプセル、および散剤）をバイアルまたはアンプル中に含有し得る。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤または薬用ドロップそれら自体とすることができ、または、単位剤形はそれらのうちのいずれかの適切な数を包装した形にすることができる。

【0182】

活性成分の具体的な適用および効力に応じて、単位用量調合剤の活性成分の量は、０．１ｍｇから１００００ｍｇまで、より典型的には１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も典型的には１０ｍｇから５００ｍｇまで変えるかまたは調節することができる。組成物はまた、所望の場合、他の適合する治療剤を含むこともできる。

【0183】

いくつかの化合物は、限られた水への溶解性を有し得、したがって組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。そのような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデクストリン、およびポリオキシル３５ヒマシ油を含む。そのような共溶媒は、通常、約０．０１％から約２重量％の間の濃度で使用される。

【0184】

単純な水溶液の粘性より大きい粘性が、製剤を分注する際の変動を低下させるため、製剤の懸濁剤または乳剤の成分の物理的な分離を軽減するため、および／または、さもなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。そのような粘性をもたらす薬剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、および前述のものの組み合わせを含む。そのような薬剤は、通常、約０．０１重量％から約２重量％の間の濃度で使用される。

【0185】

本発明の組成物は、加えて、持続的放出および／または快適さを提供するための成分を含むことができる。そのような成分は、高分子量の陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化性多糖類および微粉化された薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号においてさらに詳細に述べられている。これらの特許の全内容は、すべての目的のために、それらの全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
有効量
本発明によって提供される医薬組成物は、治療有効量で、すなわち活性成分がその意図された目的を達成するのに効果的な量で含まれる組成物を含む。特定の適用のための実際の有効量は、とりわけ治療される病状に依存する。例えば、癌を治療する方法で投与される場合、そのような組成物は所望の結果（例えば、対象の癌細胞の数を減少させる）を成就するのに有効な活性成分の量を含む。

【0186】

投与される化合物の投与量および頻度（１回または複数回の用量）は、投与経路、レシピエントの体格、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数および食事、治療されている疾患（例えばＢｔｋ阻害に応答する疾患）の症候の性質および程度、他の疾患または他の健康関連の問題の存在、併用療法の種類、治療されている疾患からの合併症または治療レジメンを含む様々な要因によって変化し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、本発明の方法および化合物と組み合わせて使用することができる。

【0187】

本明細書に記載されている任意の化合物について、治療有効量は、まず最初に細胞培養アッセイから求めることができる。標的濃度は、例えば記載されている方法を使用して測定した、Ｂｔｋ酵素活性を低下させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。

【0188】

ヒトに用いられる治療有効量は、動物モデルから求めることができる。例えば、ヒトのための用量は、動物おいて効果的であるとわかった濃度を実現するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、Ｂｔｋ阻害をモニタリングして、上記の通り上方へまたは下方へ投与量を調節することにより調節することができる。

【0189】

投与量は、患者の要件および使用されている化合物に依存して変わり得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者の有益な治療的な反応をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズはまた、あらゆる有害な副作用の存在、性質および程度によって判断される。通常、治療は、化合物の最適の用量より少ない投与量によって開始される。その後、状況下の最適結果に到達するまで、投与量は少しずつ増加される。いくつかの実施形態において、投与量範囲は、０．００１％から１０％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態においては、投与量範囲は、０．１％から５％（ｗ／ｖ）である。

【0190】

投与量および間隔は、治療されている特定の臨床徴候のために有効な投与される化合物の濃度を提供するように個々に調節することができる。これにより、個体の疾患状態の重篤度に相応する治療レジメンを提供する。

【実施例】

【0191】

実施例
下記の実施例は、本発明の特定の実施例を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。略語：ＡｃＣＮ＝アセトニトリル、ＢｕＯＨ＝ブタノール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量分析法、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＲＴ＝室温、ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィ質量分析法、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＴＭＳＩ＝トリメチルシリルイミダゾール；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルマレイミド；ＩＢＣＦ＝イソブチルクロロフォルマート；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｔｆ＝トリフラート（トリフルオロメタンスルフォナート、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホルイルアジド；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン。

【0192】

本明細書に記載された化合物の調製のために、逆相ＨＰＬＣが化合物を精製するために使用される場合、化合物はモノ−、ジ−、またはトリ−フルオロ酢酸塩として存在し得ることは解されるであろう。

【0193】

本明細書に記載される合成のための出発物質は、例えば、以下の化合物に限定されず、市販されている、または当業界で公知のおよび／または本明細書に記載される方法によって、合成することができる。

【0194】

【化37】

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【0195】

実施例１
本明細書に記載しる合成における試薬として有用な化合物１．３のタイプの化合物を得る合成経路が利用できる。例えば、例示のスキーム１では、アミンを得るために、ベンジルオキシカルボニルアミノ形成、続いて水素化を使用する。
スキーム１

【0196】

【化38】

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化合物１．２（３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）．化合物１．１（６５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１３０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（９７．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（９７．５ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ_３（９００ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１．２を優れた収率で得た。

【0197】

化合物１．３（３−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。化合物１．２（１２．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２の雰囲気下で室温で撹拌した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製して、優れた収率で化合物１．３を得た。
実施例２
スキーム２は、化合物２．３によって例示される尿素化合物の例示の合成を示す。
スキーム２

【0198】

【化39】

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式中、Ｒ^ｚは、上に定義し、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載しているような環Ａ^２である。

【0199】

化合物２．１ 化合物１．１（０．２５ｍｍｏｌ）、アニリン（０．５ｍｍｏｌ）の代わりにまたはアルキルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の代わりにアミンＲ^ｚ−ＮＨ_２、ＤＰＰＡ（０．３７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌してもよい。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製し、良好な収率で化合物２．１を得ることができる。

【0200】

化合物２．１ イソシアネート経由の合成。化合物１．３（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＲ^ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物ｍｉｘｔｕｅを、室温で１時間撹拌してもよい。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、良好な収率で化合物２．１を得た。

【0201】

化合物２．１ ＣＤＩ経由の合成。化合物１．３（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物は、室温で３０分間撹拌してもよい。続いて、アニリン（０．５ｍｍｏｌ）の代わりに、または、アルキルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の代わりに、Ｒ^ｚ−ＮＨ_２を添加してもよい。１００℃（アニリンに対し）または６０℃（アルキルアミンに対し）で１時間撹拌した後、反応混合物は真空中で濃縮し、残渣は、例えば、分取ＴＬＣによって精製し、良好な収率で化合物２．１を得ることができる。

【0202】

化合物２．３ 化合物２．１（０．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌの混合物を、室温で１時間撹拌してもよい。次いで、反応混合物は真空中で濃縮し、残渣を真空中で乾燥してもよい。続いて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３，−ｄ］ピリミジン（化合物２．２、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加してもよい。１００℃で数時間撹拌した後、反応混合物は真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラム、および０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し、化合物２．３を得ることができる。
実施例３
化合物３．２の一般式を有する化合物は、例えば、以下のスキーム３に示すように合成
することができる。化合物３．２は、化合物２．３に対し開示したものと同様の手順に従って、化合物１．３を適切な酸塩化物またはカルボナートと縮合させ、続いてピペリジン窒素での脱保護、および付加によって、容易に調製することができる。
スキーム３

【0203】

【化40】

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式中、Ｒ^ｚは、上に定義し本明細書のクラスおよびサブクラスに記載しているような環Ａ^２である。
実施例４
スキーム４は、化合物１によって例示される化合物の例示の合成を示す。
スキーム４

【0204】

【化41】

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化合物４．１（３−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル） 化合物１．１（０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ^ｚ−ＮＨ_２（アニリン、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で数時間撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して、真空中で濃縮し、残渣を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％収率で化合物４．１を得た。

【0205】

化合物１（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド） 化合物４．１（０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌ中混合物を、室温で撹拌した。室温で数時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、さらに精製をしないで使用した。アミンのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、化合物２．２（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間撹拌した後、溶媒は真空中で濃縮し、残渣は逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラム、および０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し、化合物１を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値３９８．１９に対し、実測値３９８．２０。
実施例５
スキーム５は、スキーム１および３の経路を使用する例示の合成を示す。スキーム５は、ペンダント側鎖の加工のためにアリールアミンを経由して進行し、次にピペジニル窒素との共有結合を形成する。
スキーム５

【0206】

【化42】

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式中、Ｒ^ｚは上に定義し本明細書のクラスおよびサブクラスに記載しているような環Ａ^２である。

【0207】

化合物１．２はスキーム１に従って８０％収率で調製した。化合物１．３はスキーム１に従って９５％収率で調製した。

【0208】

化合物３．１方法Ａ。アミン１．３（０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ^ｚ−ＣＯＯＨ（０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で数時間撹拌してもよい。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してもよい。結果として得られた混合物は、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄することができる。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマト
グラフィーによって精製して、良好な収率で化合物５．２を得ることができる。

【0209】

化合物３．１方法Ｂ。アミン１．３（０．０７ｍｍｏｌ）、ベンゾイル酸塩化物（０．０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌してもよい。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、クエン酸、ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して化合物３．１を得ることができる。

【0210】

化合物３．２ 化合物５．２（０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌ中混合物を、室温で撹拌しもよい。室温で数時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣は真空中で乾燥してもよい。残渣を化合物２．２（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）で処理することができる。１００℃で４時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣は、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラム、および０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し、化合物３．２を得ることができる。

【0211】

スキーム５において適切なＲ^ｚ基を使用することによって、以下の化合物が得られた。表１もまた参照のこと。

【0212】

【化43】

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【0213】

化合物２（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ（Ｍ^＋＋１）３９８．１９の理論値に対し、実測値３９８．３５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５１〜７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４〜４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６〜３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２〜２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００〜２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２〜１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８〜１．６７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0214】

【化44】

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【0215】

化合物３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−３−イル）フェニル）−４−クロロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ −７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２
（ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ −４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．２３
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３
（ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0216】

【化45】

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【0217】

化合物４（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ，_，４００ ＭＨｚ）：δ１１．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．３４
（ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３−３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0218】

【化46】

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【0219】

化合物５（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−クロロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１１．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５０
（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３
（ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．００−３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．９２ （ｍ，
１Ｈ）．
化合物６（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド）１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２
− ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）．

【0220】

【化47】

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【0221】

化合物７（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７
（ｄ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）．

【0222】

【化48】

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【0223】

化合物８（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８４−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８−１．８３ （ｍ， １Ｈ）．

【0224】

【化49】

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【0225】

化合物９（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0226】

【化50】

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【0227】

化合物１０（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ３００ ＭＨｚ）：δ１２．６２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５３−４．８０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２８−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）．

【0228】

【化51】

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【0229】

化合物１１（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２
（ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ． ｓ． ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）．

【0230】

【化52】

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【0231】

化合物１２（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_，
４００ ＭＨｚ）：δ１２．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ，
１Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９−８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−２．１４ （ｍ， ５Ｈ）．

【0232】

【化53】

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【0233】

化合物１３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ，
４００ ＭＨｚ）：δ１２．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ
， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５９−４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５−１．８４ （ｍ， １Ｈ）．

【0234】

【化54】

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【0235】

化合物１４（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５６−４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−２．１４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0236】

【化55】

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【0237】

化合物１５（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ．
ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１−１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６
スキーム６および７は、保護したピロロ−ピリミジンを使用する例示の合成を示す。ヘテロアリール官能基は保護することができ（例えば、トシル化による）、続いて保護基を除去する。スキーム６において、ピペリジン窒素へのヘテロアリール結合を形成し、次に、この場合、尿素部分を含むペンダント側鎖を加工する。
スキーム６

【0238】

【化56】

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化合物６．２ 化合物１．２（３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌ中混合物を、室温で撹拌した。室温で数時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物６．１（３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２０ｍｍｏｌ）で処理した。９０℃で４時間撹拌した後、溶媒は真空中で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含有する１０％アセトニトリル／水によって精製し９０％収率で化合物６．２を得た。

【0239】

化合物６．３ 化合物６．２（２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、室温でＨ_２の雰囲気下に撹拌した。４時間撹拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）５４５に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製し、９５％収率で化合物６．３を得た。

【0240】

化合物６．４ 化合物６．３（２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中Ｅｔ_３Ｎ（３０ｍｍｏｌ）中溶液にクロロギ酸フェニル（２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物は、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製し、定量的収率で化合物６．４を得た。

【0241】

化合物６．５ 化合物６．４（０．２５ｍｍｏｌ）、ＲＮＨ_２（０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、優れたないし良好な収率で化合物６．５を得た。

【0242】

化合物１６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素） 化合物６．５（０．２ｍｍｏ
ｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を、６５℃で数時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣は水で希釈した。沈殿物を濾過によって分離し、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し化合物１６を得た。
実施例７
スキーム７は、化合物７．２によって例示される化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ペンダント側鎖は、遊離アミンおよび適切な酸の間のアミド結合形成によって加工する。続いて、本明細書に記載する化合物を得るために、ヘテロアリール官能基を脱保護する。
スキーム７

【0243】

【化57】

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【0244】

式中、Ｒ^ｚは上に定義し本明細書のクラスおよびサブクラスに記載しているような環Ａ^２である。

【0245】

化合物７．１ 化合物６．３（０．３ｍｍｏｌ）、Ｒ^ｚＣＯ_２Ｈ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で撹拌してもよい。室温で数時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してもよい。結果として得られた混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、およびブライン、でそれぞれ洗浄することができる。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得ることができ、これはカラムクロマトグラフィーによって精製し化合物７．１を得ることができる。

【0246】

化合物７．２ 化合物７．１（０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を、６５℃で数時間撹拌してもよい。溶媒を除去し、残渣を水で希釈してもよい。沈殿物を濾過によって分離し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７．２を得ることができる。

【0247】

Ｒ^ｚＣＯ_２Ｈ試薬を使用することによって、スキーム７の方法の結果として生じた化合物によって示すように、以下の化合物を合成した。表１もまた参照のこと。

【0248】

【化58】

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【0249】

化合物１７（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−（フェニルアミノアセトアミド）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２７．２２に対し、実測値４２７．２２；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３〜７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６〜６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９〜２．００ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0250】

【化59】

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【0251】

化合物１８（（２Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４２８．２０、に対し実測値４２８．３５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３〜７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５〜７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ），
４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７〜１．００ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0252】

【化60】

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【0253】

化合物１９（（２Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトア
ミド） Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４２８．２０に対し、実測値４２８．３５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４６ （ｓ，
１Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３〜７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５〜７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ，
２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７〜１．００ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0254】

【化61】

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【0255】

化合物２０（（２Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド） （ＲＣＯＯＨは（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル酢酸を表す。この化合物を調製するためにはＢｏｃ保護基を除去する追加の段階が必要であった。）。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２７．７７に対し、実測値４２７．４５。

【0256】

【化62】

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【0257】

化合物２１（（２Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド） （ＲＣＯＯＨは（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル酢酸を表す。この化合物を調製するためにはＢｏｃ保護基を除去する追加の段階が必要であった。）。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２７．７７に対し、実測値４２７．４５。

【0258】

【化63】

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【0259】

化合物２２（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−フェノキシアセトアミド） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４２８．２０、に対し実測値４２８．２５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９〜７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０〜２．０１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0260】

【化64】

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【0261】

化合物２３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２６．２２に対し、実測値４２６．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３〜７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８〜２．００ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８
スキーム８は、一般化した窒素含有するシクロヘテロアルキル（例えば、化合物８．５）を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム２と同様に、スキーム８では、ヘテロアリール官能基への共有結合の形成の前に、ペンダント側鎖を加工する。
スキーム８

【0262】

【化65】

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式中、Ｒ^ｚは上記に定義し本明細書のクラスおよびサブクラスに記載しているような環Ａ^２である。

【0263】

化合物８．３（化合物８．１からの方法Ａ）：化合物８．１（０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ^ｚＮＨ_２（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌してもよい。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣は分取ＴＬＣによって精製し、優れた収率で化合物８．３を得ることができる。

【0264】

化合物８．３（化合物８．２からの方法Ｂ）：化合物８．２（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｒ^ｚＮ＝Ｃ＝Ｏ（０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加してもよい。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、優れた収率中の化合物８．３を得ることができる。

【0265】

化合物８．３（化合物８．２からの方法Ｃ）：化合物８．２（０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ^ｚＣＯＯＨ（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌してもよい。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣は分取ＴＬＣによって精製して、優れた収率で化合物８．３を得ることができる。

【0266】

化合物８．４ 化合物８．３（０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌ中混合物を、室温で撹拌してもよい。室温で数時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、化合物８．４を得ることができる。

【0267】

化合物８．５ 化合物８．４（０．２５ｍｍｏｌ）および化合物２．２（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間撹拌することができる。続いて、反応混合物は真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８．５を得ることができる。

【0268】

スキーム８に示す様々なＲ^ｚ基の使用によって、以下の化合物を合成した。表１もまた参照のこと。

【0269】

【化66】

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【0270】

化合物１６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２４ＢＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４１３．２０に対し、実測値４１３．２５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ），
７．４１〜７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２〜７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１〜６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ，
Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４〜３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５〜１．９９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２４（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１−メチル−１−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２７．２２に対し、実測値４２７．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５〜７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５〜２．１５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0271】

【化67】

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【0272】

化合物２５（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−クロロフェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４７．１６に対し、実測値４４７．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５８ （ｓ，
１Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２〜７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４〜７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６〜７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１
（ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５〜３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１〜２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５〜１．７５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0273】

【化68】

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【0274】

化合物２６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−クロロフェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４７．１６に対し、実測値４４７．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｓ，
１Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８
（ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４〜６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０〜１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４〜１．７３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0275】

【化69】

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【0276】

化合物２７（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロフェニル）尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４７．１６に対し、実測値４４７．１５；Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２〜７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ），
１．７９〜１．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４〜１．７３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0277】

【化70】

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【0278】

化合物２８（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値３９９．１９に対し、実測値３９９．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１〜７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２〜７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１〜６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４〜４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0279】

【化71】

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【0280】

化合物２９（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ（Ｍ^＋＋１）４１４．２０の理論値に対し、実測値４１４．１０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０〜７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２〜７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５〜２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６〜１．７８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0281】

【化72】

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【0282】

化合物３０（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４１４．２０に対し、実測値４１４．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４９ （ｓ，
１Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２〜８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７〜７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２〜２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７〜１．７６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0283】

【化73】

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【0284】

［０２２４］化合物３１（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４１４．２０に対し、実測値４１４．１０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ），
８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１〜７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２〜２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６〜１．７５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0285】

【化74】

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【0286】

化合物３２（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（チオフェン−３−イル）尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６ＯＳ（Ｍ^＋＋１）の理論値４１９．１６に対し、実測値４１９．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３〜７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２〜２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0287】

【化75】

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【0288】

化合物３３（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，６−ジエチルフェニル）尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４６９．２６に対し、実測値４６９．３５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９
（ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８〜７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６８〜２．００
（ｍ， ４Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0289】

【化76】

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【0290】

化合物３４（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0291】

【化77】

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【0292】

化合物３５（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）尿素） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７９ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ−０．４４ （ｔ， Ｊ＝１２．２３ Ｈｚ， １ Ｈ）
−０．２８ （ｍ， ２ Ｈ） −０．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ０．６０ （ｍ， １ Ｈ） ０．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．３６ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．８０ （ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．０５ （ｍ， ３ Ｈ） ５．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．２８ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６９ （ｓ， １ Ｈ） ５．７５ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）
５．９３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0293】

【化78】

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【0294】

化合物３６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ−０．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．９４， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） −０．５９ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， ９ Ｈ） −０．４３ （ｄ， Ｊ＝１０．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） −０．３１ （ｍ， ２
Ｈ） −０．１２ （ｄ， Ｊ＝１２．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） −０．０１ （ｓ，
３ Ｈ） ０．６２ （ｓ， １ Ｈ） ０．９９ （ｔ， Ｊ＝１２．２３ Ｈｚ，
２ Ｈ） ２．６１ （ｓ， １ Ｈ） ４．３６ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８３ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９１ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ５．２３ （ｓ， １ Ｈ） ５．９３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0295】

【化79】

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【0296】

化合物３７（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0297】

【化80】

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【0298】

化合物３８（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジンｐｉｐｅｉｄｉｎ−３−イル）フェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）尿素）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ０．６３ （ｄ， Ｊ
＝ ５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５９， ８．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0299】

【化81】

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【0300】

化合物３９（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９３ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， １．７７ （ｓ， １ Ｈ）， １．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0301】

【化82】

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【0302】

化合物４０（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５３ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０７ （ｄ
， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0303】

【化83】

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【0304】

化合物４１（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５３ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）
ｐｐｍ．

【0305】

【化84】

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【0306】

化合物４２（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０６
（ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６５， ２．９３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５
（ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0307】

【化85】

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【0308】

化合物４３（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４１ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ１．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７５ （ｍ，
２ Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0309】

【化86】

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【0310】

化合物４４（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １ Ｈ），４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ），６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ），６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ），７．１０ （ｓ， １ Ｈ），７．１９ （ｍ， ２ Ｈ），７．３６ （ｓ， １ Ｈ），８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0311】

【化87】

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【0312】

化合物４５（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．７８ （ｓ， １ Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０
（ｓ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １ Ｈ），
７．２０ （ｄ， Ｊ＝１０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0313】

【化88】

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【0314】

化合物４６（（Ｒ）−１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９６ （ｓ， ４
Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０９ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0315】

【化89】

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【0316】

化合物４７（（Ｓ）−１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0317】

【化90】

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【0318】

化合物４８（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８１ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８１
（ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ２ Ｈ），
２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ），
７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0319】

【化91】

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【0320】

化合物４９（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，４−ジフルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ ４００ ＭＨｚ）：δ１．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝１１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ＝１２．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝１３．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ，
Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0321】

【化92】

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【0322】

化合物５０（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ０．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９４ （ｍ， Ｊ＝２３．９７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５３ （ｍ， ３
Ｈ）， ５．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0323】

【化93】

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【0324】

化合物５１（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ
ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ４ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0325】

【化94】

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【0326】

化合物５２（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４ （Ｍ＋１）；
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｍ， １
Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， Ｊ ＝ １２．７， １２．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （
ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0327】

【化95】

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【0328】

化合物５３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０４ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝
５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２３， ３．９１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｍ，
１ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0329】

【化96】

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【0330】

化合物５４（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）：
４１８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．３３ （ｍ， ８ Ｈ）， １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝
９．５４， ３．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ），
３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0331】

【化97】

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【0332】

化合物５５（Ｎ−（２−（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ウレイドフェニル）アセトアミド）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７０ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１９
（ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0333】

【化98】

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【0334】

化合物５６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２９ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝
７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ８．２８ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0335】

【化99】

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【0336】

化合物５７（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３７ （ｓ，
１ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ），
８．２９ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ

【0337】

【化100】

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【0338】

化合物５８（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ，
４００ ＭＨｚ）：δ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００ （ｍ， １ Ｈ），
３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝３．４２ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １ Ｈ），
７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0339】

【化101】

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【0340】

化合物５９（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）尿素）ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４８２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １３．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１５ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７
（ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0341】

【化102】

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【0342】

化合物６０（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４９ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0343】

【化103】

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【0344】

化合物６１（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７３ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0345】

【化104】

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【0346】

化合物６２（Ｎ−（２−（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００
ＭＨｚ）：δ１．８６ （ｍ， １ Ｈ） １．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０
（ｍ， ３ Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ），
４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．２５ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0347】

【化105】

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【0348】

化合物６３（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７０ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0349】

【化106】

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【0350】

化合物６４（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９１ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0351】

【化107】

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【0352】

化合物６５（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−シアノフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｍ，
２ Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ．

【0353】

【化108】

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【0354】

化合物６６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１８ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．００ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ，
１ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0355】

【化109】

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【0356】

化合物６７（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルチオ尿素を、イソシアン酸フェニルをイソチオシアン酸フェニルと置き換えた以外、化合物８．３の調製に使用したのと同様のプロトコルを使用して、調製した。ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２９ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２
（ｍ， ５ Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ），
８．２４ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例９
スキーム９は、ペンダント側鎖部分にスルホンアミド結合を組み込む化合物の例示の合成を示す。
スキーム９

【0357】

【化110】

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化合物６８（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド） アミン（１ｍｍｏｌ）６．３のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、スルホニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃで希釈して、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによって精製し化合物９．１を得た。化合物９．１（０．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を、６５℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離して、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物６８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４５−４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０
スキーム１０は、シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム１０

【0358】

【化111】

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化合物６９（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−４−（フェニルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン） アミン６．３（０．２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、化合物１０．１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１２時間７５°に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１０．２を得た。ビニルエーテル１０．２（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、アニリン（１０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＬＣ／ＭＳによってモニターしながら７５℃で１２時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を、水、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して化合物１０．３を得た。化合物１０．３のＭｅＯＨ／水（４：１、２．５ｍＬ）中溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１９ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）で処理し、ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら６５℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物６９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．０７ （ｄ， Ｊ
＝ １２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０−７．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ
＝ ７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０
（ｄ， Ｊ ＝ １３．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６０−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）．
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、適切な試薬、例えば適切な置換アニリンの置換によるスキーム１０の方法によって合成した。表１もまた参照のこと。

【0359】

【化112】

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【0360】

化合物７０（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−４−（４−クロロフェニルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．８１−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３−１．８０ （ｍ， １Ｈ）．

【0361】

【化113】

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【0362】

化合物７１（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ４Ｈ）．

【0363】

【化114】

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【0364】

化合物７２（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２０−７．５２ （ｍ
， ６Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２９−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ，
３Ｈ）， ２．７９−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３−１．８０ （ｍ， １Ｈ）．

【0365】

【化115】

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【0366】

化合物７３（３−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．７９−３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−２．１０
（ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１１
スキーム１１は、ペンダント側鎖中にシアノグアニジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム１１

【0367】

【化116】

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【0368】

化合物７４（（Ｅ）−１−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）グアニジン） ２，６−ジクロロ−アニリン（１６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、化合物１１．２）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、鉱油中６０％、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。シアノカルボンイミド酸ジフェニル（２８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、化合物１１．１）を添加し、反応混合物は５０℃に３時間加熱した。反応混合物を０．１ＮＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
相を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１１．３を得た。Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバムイミド酸フェニルおよびアミン６．３（７３ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波で１６０℃に２０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、化合物１１．４を得た。さらなる精製をしないで続く段階に使用した。化合物１１．４（０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を、６５℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物７４を得た。ＬＣ／ＭＳ． ^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２８−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２７−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４６−２．１４ （ｍ， ４Ｈ）．
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、第１段階で結果として得られる化合物に適切なアミンの置き換えにより、スキーム１１の方法によって合成した。

【0369】

【化117】

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【0370】

化合物７５（（Ｚ）−１−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−シアノ−３−シクロヘキシルグアニジン）^１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１５ （ｍ， ３Ｈ），
６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４７−２．１０ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．

【0371】

【化118】

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【0372】

化合物７６（（Ｅ）−１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）グアニジン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ
＝ １．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４９−２．０７ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．

【0373】

【化119】

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【0374】

化合物７７（（Ｅ）−１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−シアノ−３−メチルグアニジン）^１Ｈ
ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６６
（ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２９−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０−２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．７９ （ｍ，
１Ｈ）．

【0375】

【化120】

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【0376】

化合物７８（（Ｚ）−１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノグアニジン１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２８−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．９４
（ｍ， １Ｈ）， １．７９−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４−１．４３ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例１２
スキーム１２は、Ａ^１として置換アリールを有する化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ジオキサボロラニルピリジンを適切な置換アリールアミンと結合した後、ピリジンを保護および水素化しピペリジンを形成する。次いで、結果として生じた保護アリールピペリジンは、ピペリジニル窒素および保護ヘテロアリール部分の間で共有結合形成を行う。次いで、ペンダント側鎖を加工し、次に最終脱保護および精製をする。
スキーム１２

【0377】

【化121】

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化合物１２．３（４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）高圧容器に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン（０．６３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水中１Ｍ炭酸ナトリウム（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムによって精製し結果として化合物が得られ、さらに精製をしないで使用した。４−メチル−３−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（０．４ｇ、０．００２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、０．００２４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１ｇ、０．００２４ｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中でｖａｃｏ濃縮し油状物を得た。この油状物はシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ０．１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製して、指定の化合物（０．３７ｇ、６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）：δ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０３ Ｈｚ， １Ｈ），７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）, ７．３２
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５６, ７. ５８ Ｈｚ， １Ｈ）, ７．２５（ｓ， １Ｈ
）， ７．１０−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）１．４４ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： Ｃ_１７Ｈ_２１Ｏ_２Ｎ_２（Ｍ＋Ｈ）の理論値２８４に対し、実測値２８４。

【0378】

化合物１２．４（４−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル）（４−メチル−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中溶液に、５％白金炭素（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１５０ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、１００℃で４８時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却した後、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得た。粗物質をさらに精製をしないで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，
４００ ＭＨｚ）：δ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０４−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｏ_２Ｎ_２（Ｍ＋１Ｈ）の理論値２９１に対し、実測値２９１。

【0379】

化合物１２．５（４−メチル−３−（１−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（４−メチル−３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５５１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）中溶液に、４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびＥｔ_３Ｎ（０．０３５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１１０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブライン、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、指定の化合物（７２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）：δ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６−８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０−６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６−４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８
（ｓ， ３Ｈ）， １．９９−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ８Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｏ_４Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋１Ｈ）の理論値５６２に対し、実測値５６２。

【0380】

化合物７９（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−フェニル尿素）（４−メチル−３−｛１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中４ＮＨＣｌを添加し、室温で３時間その溶液を撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、固体を得、これはさらに精製をしないで使用した。２−メトキシ−５−｛１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中溶液に、イソシアン酸フェニル（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、状物を得、次いで、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）および水（０．０３８ｍＬ、０．００２１ｍｏｌ）に溶解し、６０℃で４時間Ｋ_２ＣＯ_３（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を真空中で濃縮し、固体を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび
０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、指定の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
４．６８−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９０−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｏ_１Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４２７に対し、実測値４２７。

【0381】

スキーム１２の試薬の適切な代替によって、以下の追加の化合物を合成した。表１もまた参照のこと。

【0382】

【化122】

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【0383】

化合物８０（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ
＝ ７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．５６
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５−１．７６ （ｍ， １Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_１Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４１２に対し、実測値４１２。

【0384】

【化123】

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【0385】

化合物８１（１−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−フェニル尿素）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８５−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．１６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．７４ （ｍ， １Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｏ_１Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４２７に対し、実測値４２７。

【0386】

【化124】

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【0387】

化合物８２（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）：δ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝
３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ），
２．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， １Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_１Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４１２、に対し実測値４１２。

【0388】

【化125】

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【0389】

化合物８３（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−フェニル尿素）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ９．１８ （ｓ， １Ｈ），
８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．５０
（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８５−２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｏ_１Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４８１に対し、実測値４８１。

【0390】

【化126】

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【0391】

化合物８４（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．９３ （ｍ，
２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_３Ｏ_１Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４６６に対し、実測値４６６。

【0392】

【化127】

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【0393】

化合物８５（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド） ^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．６１ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１−１．８２ （ｍ， １Ｈ）．

【0394】

【化128】

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【0395】

化合物８６（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６２−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0396】

【化129】

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【0397】

化合物８７（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ），
７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４１−４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−２．１１ （ｍ， １０Ｈ）， １．１９−１．５３ （ｍ， ６Ｈ）．

【0398】

【化130】

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【0399】

化合物８８（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）Ｃｏ^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．８２−３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−２．０５ （ｍ， ５Ｈ）．

【0400】

【化131】

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【0401】

化合物８９（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−フルオロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．７６， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．６７ （ｍ， １Ｈ），
７．３０−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２８−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８２−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．８０ （ｍ， １Ｈ）．

【0402】

【化132】

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【0403】

化合物９０（Ｎ−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８２−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１３
スキーム８と同様に、例示の合成スキーム１３では、ペンダント側鎖の後にヘテロアリール官能基を組み込む。スキーム１３では代替のヘテロアリール官能基を示す。スキーム１３では、アミン（例えば、０．２５ｍｍｏｌ）およびアリール−Ｃｌ（例えば、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を使用し、８０℃または１００℃で４時間撹拌してもよい。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し化合物を得ることができる。
スキーム１３

【0404】

【化133】

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【0405】

適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表１もまた参照のこと。

【0406】

【化134】

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【0407】

化合物９１（１−（３−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９０ （ｓ， １ Ｈ） ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５６ （ｓ， １ Ｈ） ５．２８ （ｓ， １ Ｈ） ７．００ （ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ，
２ Ｈ） ７．２４ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４１ （ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５４ （ｓ， １ Ｈ） ８．４７ （ｍ， １ Ｈ） ８．９１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0408】

【化135】

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【0409】

化合物９２（Ｎ−（６−（３−（３−（３−フェニルウレイド）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４３１．２１に対し、実測値４３１．２５；^１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８
（ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３〜７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４〜７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９１〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ），
４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４〜１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６〜１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２〜１．５８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0410】

【化136】

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【0411】

化合物９３（１−（３−（１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２７．２２に対し、実測値４２７．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０〜７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４〜２．１３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．

【0412】

【化137】

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【0413】

化合物９４（１−（３−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ（Ｍ^＋＋２）の理論値３８９．２１に対し実測値３８９．２５；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ，
４００ ＭＨｚ）：δ７．５９ （ｍ， １ Ｈ） ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６９， ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0414】

【化138】

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【0415】

化合物９５（１−（３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４０３．２２に対し、実測値４０３．４５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３〜７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４〜７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９〜３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２〜２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２〜１．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

【0416】

【化139】

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【0417】

化合物９６（１−（３−（１−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４２９．２０に対し、実測値４２９．４０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ），
７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１〜７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４〜１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３〜１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４〜１．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0418】

【化140】

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【0419】

化合物９７（１−（３−（１−（６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４１９．２１に対し、実測値４１９．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９
（ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２〜７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９
（ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５〜１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４〜１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２〜１．６８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0420】

【化141】

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【0421】

化合物９８（１−（３−（１−（６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４０３．２２に対し、実測値４０３．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２〜７．２８ （ｍ， ４Ｈ），
６．９１〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ４Ｈ）， １．９３〜１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４〜１．７６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

【0422】

【化142】

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【0423】

化合物９９（１−（３−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４２３．１６に対し、実測値４２３．４５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７
（ｓ， １Ｈ）， ７．４３〜７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０〜７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９０〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５〜１．７３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

【0424】

【化143】

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【0425】

化合物１００（１−（３−（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９３ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） ３．０２ （ｍ， １ Ｈ） ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５４ （ｓ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0426】

【化144】

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【0427】

化合物１０１（１−（３−（１−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４６７．１１に対し、実測値４６７．１０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３〜７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０〜７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝
１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９〜１．７１
（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0428】

【化145】

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【0429】

化合物１０２（１−（３−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４１４．２０に対し、実測値４１４．２５；^１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０〜７．４５ （ｍ，
２Ｈ）， ７．２１〜７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２〜６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５〜１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７〜１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５〜．１６６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0430】

【化146】

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【0431】

化合物１０３（１−（３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）：δ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．６９−２．８２ （ｍ，
１Ｈ）， １．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．７６−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．７２ （ｍ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４１４に対し、実測値４１４。

【0432】

【化147】

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【0433】

化合物１０４（（Ｅ）−３−（４−アミノ−６−（３−（３−（３−フェニルウレイド）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アクリル酸メチル）
１−フェニル−３−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）尿素の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の３−（４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を６０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、油状物を得、次いで、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、指定の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ３００ ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．９４ （ｍ，
２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４
−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４８７に対し、実測値４８７。
実施例１４
スキーム１４は、ペンダント側鎖にベンゾイミダゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム１４

【0434】

【化148】

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化合物１４．２ ケトン１４．１（２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、Ｎ−フェニルトリフルイミド（３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。結果として得られた混合物を終夜撹拌しながら、室温にゆっくり暖めた。その反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残渣はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液および塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製して、４５％収率で化合物１４．２を得た。

【0435】

化合物１４．３ トリフルエーテル１４．２（２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−ニトロフェニルボロン酸（２．２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物をＮ_２で数分間フラッシングした。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で終夜撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２５％収率で化合物１４．３を得た。

【0436】

化合物１４．４ 化合物１４．３（０．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２の雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混
合物はセライト（登録商標）５４５に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製して、９０％収率でアミン１４．４を得た。

【0437】

化合物１４．５ 化合物１４．４（０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、イソチオシアン酸フェニル（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で数時間撹拌した。続いて反応混合物をＤＣＣ（０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣は分取ＴＬＣによって精製し、９２％収率で化合物１４．５を得た。

【0438】

化合物１０５（６−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン） 化合物１４．５（０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌ中混合物を、室温で数時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２．２（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で４時間撹拌した後、溶媒は真空中で減少させ、残渣は逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１０５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１３．００ （ｓ， １Ｈ）， １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５〜７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５〜７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_７（Ｍ^＋＋１）の理論値４１０．２０に対し、実測値４１０．２０。
実施例１５
スキーム１５−１８は、ペンダント側鎖中の相異なるチアゾール部分を含有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム１５

【0439】

【化149】

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化合物１５．２ アミン１５．１（１０．７ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物を得、ヘキサンで再結晶し、化合物１５．２（１７ｇ、９５％収率）を得た。

【0440】

化合物１５．３ 窒素下のフラスコに、Ｐ_４Ｓ_１０（４．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間激しく撹拌した。その後、化合物１５．２（２．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を添加した。結果として得られた混合物は室温で１．５時間撹拌し、次いで、１０％Ｎａ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、白色固形物（１．９０ｇ、８０％）として化合物１５．３を得た。

【0441】

化合物１５．６ チオアミド１５．３（１．２２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、ブロミド１５．４（９８０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７５０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色固形物（８５０ｍｇ、５０％）として化合物１５．５を得た。エチルエステルをＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１．０Ｍ、３ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌した。その混合物を１０％クエン酸で中和し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、酸（７６０ｍｇ、９０％）を得た。チアゾールカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．５０ｍｍｏｌ）、アミン（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し化合物１５．６を得た。

【0442】

化合物１０６（１−（２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェニル尿素） 化合物１５．６（０．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサンｄｏｘａｎｅ中４．０Ｍ）で２時間室温で処理した。結果として得られた混合物を真空中で濃縮し、脱保護したアミンを得、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液で処理した。結果として得られた溶液を、８５℃で１２時間加熱し、真空中で濃縮し、結果として得られた残渣は逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し化合物１０６を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４２０．５４；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９−１．７５（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｍ，
１ Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １ Ｈ），
３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．８０（ｄ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２ Ｈ），
８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
スキーム１５に記載した合成経路を使用して、以下の化合物を適切な試薬選択によって合成した。表１もまた参照のこと。

【0443】

【化150】

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【0444】

化合物１０７（１−（２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_８ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４８９．６０；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0445】

【化151】

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【0446】

化合物１０８（１−（２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＮ_８ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値５００．１７；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６０（ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ） ７．３６ （ブロード， ２ Ｈ），
７．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｓ，
１ Ｈ） ｐｐｍ

【0447】

【化152】

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【0448】

化合物１０９（１−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_９ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４９０．６０；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ （ｍ，， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３４−３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ４
Ｈ）， ４．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．９７（ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ブロード， ２ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0449】

【化153】

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【0450】

化合物１１０（１−（２−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_９ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４９０．６０；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９０ （ｍ，
１ Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １ Ｈ） ３．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｓ，
１ Ｈ）， ７．３７ （ブロード， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １ Ｈ），
７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １
Ｈ） ｐｐｍ

【0451】

【化154】

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【0452】

化合物１１１（１−（２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_８ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値５２５．１９；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ） ，７．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ

【0453】

【化155】

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【0454】

化合物１１２（１−（２−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_９ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値５２６．１９；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．９５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ ）， ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ

【0455】

【化156】

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【0456】

化合物１１３（１−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_９ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値５２６．１９；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３５−６．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １ Ｈ），８．１４（ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ

【0457】

【化157】

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【0458】

化合物１１４（１−（２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_８ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値５３４．１５；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ
）：δ１．８１（ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３５−６．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２（ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ
実施例１６
スキーム１６は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム１６

【0459】

【化158】

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化合物１６．３． アルデヒド１６．１（２．５５ｇ）のＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１．６ｇ）およびＬ−プロリン（５８ｍｇ）を添加した。その溶液を４℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、結果として生じた残渣はカラムクロマトグラフィー（勾配：、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１６．２を得た。ハロゲン化アルキル１６．２をＰｈＣＨ_３中チオ尿素（１．１当量）で１１０℃で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１６．３を得た。

【0460】

化合物１６．４．アミン１６．３（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸フェニル（１当量）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、尿素１６．４を得た。

【0461】

化合物１１５（１−（５−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェニル尿素）Ｃｂｚ保護した化合物１６．４（１．０ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトニトリルに溶解した。続いて、ＴＭＳＩ（２．０当量）を滴下して添加し、０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣は水（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を真空中で濃縮しアミン１６．５を得た。アミンのＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２当量）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物２．２）を添加した。その混合
物を８５℃で１２時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１１５を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４２０．５４；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９−１．７５（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４
Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｍ，３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例１７
スキーム１７は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム１７

【0462】

【化159】

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【0463】

化合物１７．３．−２０℃に冷却した酸１７．１（６．１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＭＭ（２．５５ｍＬ）を添加した。続いてＩＢＣＦ（３．０４ｍＬ）を滴下して添加した。結果として得られた混合物を０℃に暖め、１時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過し、濾液を収集し、０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｎ_２のエーテル（５０ｍＬ）中溶液で処理した。そのＣＨ_２Ｎ_２の上記エーテル中溶液を、１３．７ｇの１−メチル−３−ニトロ−ニトロソグアニジンおよび１２．３ｇのＫＯＨ（Ｈ_２Ｏおよびエーテルの混合物（１：１）１００ｍＬ中）から調製した。その混合物を室温で１２時間撹拌し、ジオキサン（２０ｍＬ）中４．０ＮＨＣｌの滴下添加によって０℃でクエンチした。その混合物は１時間さらに撹拌した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。結果として得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１７．３（４．５ｇ）を得た。

【0464】

化合物１７．４．ハロゲン化物１７．３（１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．１当量）のＰｈＣＨ_３中混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミノチアゾール１７．４を得た。

【0465】

化合物１７．５ アミノチアゾールｔｈｉｏｚａｌｅ１７．４（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸フェニル（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、尿素１７．５を得た。

【0466】

化合物１１６（１−（４−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェニル尿素）（１８８） Ｃｂｚ保護したアミン１７．５（１．０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したアセトニトリル中溶液に、ＴＭＳＩ（２当量）を滴下して添加した。その混合物を０℃で３時間さらに撹拌して、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を減圧下で濃縮し、アミン１７．６を得た。アミン１７．６をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２当量）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンで処理した。その混合物を８５℃で１２時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含有する１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１１６を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４２０．５４；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００
ＭＨｚ）：δ１．８９−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， １Ｈ） ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１８
スキーム１８は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム１８

【0467】

【化160】

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化合物１８．１．不飽和のエステル（１．４４ｇ）の水およびジオキサン（１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１．９５ｇ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後に、チオアミド（１．２２ｇ）を添加し、混合物は１００℃で１時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、チアゾール１８．１を得た。

【0468】

化合物１８．２．チアゾールエチルエステル１８．１（３４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。その混合物を３時間撹拌した。その混合物を１０％クエン酸で中和し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、酸（７６０ｍｇ、９０％）を得た。酸（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．５０ｍｍｏｌ）、アニリン（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物はクロマトグラフィー（勾配：、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、尿素１８．２を得た。

【0469】

化合物１１７（１−（２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）−３−フェニル尿素） 尿素１８．２（０．２５ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（２．５ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌ中で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた粗アミン１８．３をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２当量）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンで処理した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡ含有する１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１１７を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７ＯＳ（Ｍ^＋）＋１の理論値４２０．５４；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０（ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１９
スキーム１９は、ペンダント側鎖中にピリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム１９

【0470】

【化161】

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【0471】

化合物１４．１（３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）ＬＤＡ（７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．７１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）から調製した。その溶液を−７８℃で冷却し、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。溶液を室温にゆっくり終夜暖めた。その溶液を１ＮＮａＨＣＯ_３およびエーテルの添加でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、指定の化合物（０．４ｇ、２０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）：δ６．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２２， ４．２５
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
化合物１４．２（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル） 高圧容器に、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中Ｋ_２ＯＡｃ（０．８９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相は真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、指定の化合物（４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）：δ６．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３９
（ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．３９−１．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９ （ｓ， １２Ｈ）．
化合物１９．３（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピコリン酸メチル） 高圧容器に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、６−ブロモピコリン酸メチル（０．７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、水（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０．１ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。反応物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質はカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、指定の化合物（０．７１ｇ、７０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）：δ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．８４−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １２Ｈ）．
ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｏ_４Ｎ_２（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９、＋１Ｈ）の理論値２６３に対し、実測値２６３。

【0472】

化合物１９．４（３−（６−（３−フェニルウレイド）ピリジン−２−イル）ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル） ５’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸１’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステルの酢酸（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下に置いた。溶液を室温で１２時間撹拌し、濾過し真空中で濃縮して、水素化した化合物を得た。粗物質はＭｅＯＨ（２０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。その混合物を加熱し２時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、黄色の固体を得、逆相クロマトグラフィーによって精製して、酸（８５ｍｇ）を得た。酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）はＰｈＣＨ_３（２．４１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０６０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホンアジド（０．１４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１００℃に１時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、油状物を得、逆相クロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して指定の化合物（０．０６ｇ、１７％収率）を得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）：δ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．３９ （ｍ，
３Ｈ）， ６．９９−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｏ_４Ｎ_３（Ｍ＋１Ｈ）の理論値３９７に対し、実測値３９７。

【0473】

【化162】

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【0474】

化合物１１８（１−（６−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素） ６−（３−フェニル−ウレイド）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ、４０ｍｏｌ）中溶液に、ジオキサン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌを添加した。その溶液を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、で処理して、７０℃に１２時間加熱した。その溶液は室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、指定の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
３．３２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９２ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２３ＯＮ_７（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４１４に対し、実測値４１４。
実施例２０
スキーム２０は、ペンダント側鎖中のキナゾリノン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム２０

【0475】

【化163】

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化合物１１９（２−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン） アミン１．３（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびジ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ、化合物２０．１）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ中過剰アンモニアを添加し、混合物を室温で１２時間さらに撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した（６６％収率）。チオ尿素２０．２（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、油状物を得、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を１００℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３で乾燥した。溶媒を減少させ、残渣を４ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、有機相を分離し、溶媒を真空中で除去して、油状物を得、さらなる精製をしないで後続の段階に使用した。アミン２０．５のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を添加した。溶液を１００℃に１２時間加熱し、室温に冷却し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーで３％７ＮＮＨ_３（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中）によって精製して、化合物１１９（５０％収率）を得た。ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３８ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ０．８８ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２１， ６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １
Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表１もまた参照のこと。

【0476】

【化164】

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【0477】

化合物１２０（２−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８９
Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｍ， Ｊ＝１２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝
７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１
スキーム２１は、ペンダント側鎖中のピリミドン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム２１

【0478】

【化165】

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【0479】

化合物１２１（２−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−４（１Ｈ）
−オン） アミン６．３（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、１，３−ジ−ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジンおよびＥｔ_３Ｎ（１当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、残渣はカラムクロマトグラフィー（勾配：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した。精製した物質を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４ＮＨＣｌで室温で１時間処理した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、指定の化合物（６６％収率）を得た。トシル保護した物質を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．０３８ｍＬ）に溶解し、６０℃でＫ_２ＣＯ_３（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で４時間処理した。溶液を真空中で濃縮し、固体を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１２１を得た。ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３０ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表１もまた参照のこと。

【0480】

【化166】

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【0481】

化合物１２２（２−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン）（２−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニルアミノ）−６−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０２ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０６
Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ
＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５４ （ｍ，
２ Ｈ）， ８．３０ （ｍ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２２
スキーム２２は、置換ピペリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム２２

【0482】

【化167】

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【0483】

化合物２２．２（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル） １−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）および水（２０ｍＬ、１ｍｏｌ）中溶液に、パラジウム／炭素５重量％（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を１５０ｐｓｉで水素の雰囲気ａｔｏｍｓｐｈｅｒｅ下に４８時間置いた。その溶液をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、水およびＥｔＯＡｃに懸濁した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、Ｂｏｃ保護した物質を得、さらなる精製をしないで次の段階に使用した。Ｂｏｃ保護したアミンおよびＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ、１ｍｏｌ）中溶液を、−７８℃に冷却した。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（５．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中溶液で滴下して処理した。溶液を−７８℃で撹拌し、ゆっくり室温に終夜暖め、真空中で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、油状物（４．１ｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）：δ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物２２．４（（＋／−）ｅｎｔ−３−（（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）安息香酸） ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（０．３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（０．２２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１ＭＮａ_２ＣＯ_３を添加した。その混合物を８０℃に１時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６０ｐｓｉで水素の雰囲気下にＰｄ／Ｃ５重量％（０．０７ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。溶液を濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（７１％収率）によって
精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）：δ８．００ （ｔ， Ｊ
＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．５３
（ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ
＝ １．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ，
３Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｏ_６Ｎ（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９、＋１Ｈ）の理論値３２２に対し、実測値３２２。

【0484】

化合物２２．５（（＋／−）ｅｎｔ（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル） （３Ｓ／Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−３−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ_３（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．０３８ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）、およびジフェニルホスホンアジド（０．０８０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃に２４時間加熱し、真空中で濃縮して、油状物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｂｚ保護した物質を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間パラジウム（０．００２ｇ、０．０２ｍｏｌ）および水素で処理した。パラジウムを濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して、油状物を得、さらなる精製をしないで次の段階に使用した。０℃のエステルのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＬＡＨ（２００μＬ、１ＮＴＨＦ溶液、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、水（４５μＬ）、１０％ＮａＯＨ（９０μＬ）、および水（１３５μＬ）をそれぞれ添加してクエンチした。室温にその懸濁液を暖め、セライト（登録商標）で濾過した。溶媒を真空中で濃縮して油状物（３２ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）：δ６．９５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝
８．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｂｒ． ｓ．， ９Ｈ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｏ_３Ｎ_２（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９、＋１Ｈ）の理論値２５１に対し、実測値２５１。

【0485】

化合物１２３（１−（３−（（３Ｓ／Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）３−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、（２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を加熱し４時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト色の固体を得た。Ｂｏｃ保護したピペリジン中間体は、ＬＣ／ＭＳが示すように、反応物が完了するまで室温でジオキサン（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌで処理した。反応物を真空中で濃縮し、固体を得、１ＮＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得た。結果として得られたピペリジンを、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した
。有機相を分離し真空中で濃縮して、油状物を得、次いで、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１２３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）：δ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８０， １３．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９７， １３．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４−２．００ （ｍ， ６Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｏ_２Ｎ_７（Ｍ＋１Ｈ）の理論値５１２に対し、実測値５１２。
実施例２３
スキーム２３は、場合によって置換したピペリジン部分が有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム２３

【0486】

【化168】

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【0487】

化合物２３．２．化合物６．１（１ｍｍｏｌ）、化合物２３．１（１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の発泡体として化合物２３．２（８１％収率）に得た。

【0488】

化合物２３．３．化合物２３．２（０．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液のｐＨを、ＨＯＡｃの滴下添加によってｐＨ６に調節した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、続いて分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２３．３（１００％収率）を得た。

【0489】

化合物２３．４．化合物２３．３（０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／ＣのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を水素雰囲気で３時間処理した。反応溶液をセライト（登録商標）カラムに通して濾過し、溶媒を除去して、黄色の油状物として化合物２３．４を得た。この物質はさらに精製をしないで使用した。

【0490】

化合物２３．６．化合物２３．４（１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸フェニル（１．５当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を添加した。結果として得られた反応混合物は室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、黄色の発泡体を得（１００％収率）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアニリン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．２当量）と混合した。その溶液を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残渣を得、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、黄色の油状物として化合物２３．６（６０％収率）を得た。

【0491】

化合物２３．７．化合物２３．６および４ＮＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、黄褐色の固体として化合物２３．８を得た。この物質はさらに精製をしないで使用した。

【0492】

化合物１２４（１−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）尿素）化合物２３．７のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６当量）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、次いで、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラム、および０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１２４を得た。ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４５
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ，
１ Ｈ） ｐｐｍ．
スキーム２３に記載した合成経路の試薬の適切な選択によって、以下の化合物を合成した。

【0493】

【化169】

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【0494】

化合物１２５（１−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｎ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素） ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）：
４１４ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７６， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．６６， １２．９６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0495】

【化170】

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【0496】

化合物１２６（１−（３−（１−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｄ，
Ｊ＝１０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0497】

【化171】

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【0498】

化合物１２７（１−（３−（１−アセチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５６ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１７．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0499】

【化172】

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【0500】

化合物１２８（１−（３−（１−（メチルスルホニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９２ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１８， ４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0501】

【化173】

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【0502】

化合物１２９（１−（３−（１−イソブチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４７０ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９０ （ｍ，
３ Ｈ）， １．０５ （ｍ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｍ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ），
２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｍ，
２ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0503】

【化174】

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【0504】

化合物１３０（１−（３−（１−イソプロピル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４５６ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．２５ （ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0505】

【化175】

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【0506】

化合物１３１（１−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ，
４００ ＭＨｚ）：δ２．６６ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １ Ｈ），
３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １
Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．
０８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｍ，
４ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0507】

【化176】

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【0508】

化合物１３２ １−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）： ５４８ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ３．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．０３ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．３５
（ｓ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0509】

【化177】

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【0510】

化合物１３３（１−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５００ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２７ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２
（ｍ， ２ Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ５ Ｈ），
７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0511】

【化178】

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【0512】

化合物１３４（１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．２３， １１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．１７， １３．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｍ，
３ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４
Ｈｚ， １ Ｈ） ｐｐｍ．

【0513】

【化179】

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【0514】

化合物１３５（１−（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）フェニル）尿素）ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４５
（Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ２．０５ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｍ，
１ Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０１．７５， １１．４９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １６．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８７， ７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９１
（ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４
スキーム２４は、ペンダント側鎖中に二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム８の化合物２４も参照のこと。
スキーム２４

【0515】

【化180】

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【0516】

化合物２４．２．３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４．１（０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。水、ブラインで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過し減圧下で濃縮して、化合物２４．２を得た。この物質はさらに精製をしないで使用した。

【0517】

化合物２４．３．化合物２４．２のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。結果として得られた混合物を室温で水素雰囲気下に３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物２４．３（１００％収率）を得た。この物質はさらに精製をしないで使用した。

【0518】

化合物２４．４．化合物２４．３のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１当量）およびＰｈＮＣＯ（１当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣は分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２４．４（８５％収率）を得た。

【0519】

化合物２４．５．化合物２４．４を４ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物２４．５を得、さらに精製をしないで使用した。

【0520】

化合物１３６（１−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１−メチル−３−フェニル尿素） 化合物２４．５のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３当量）および化合物２．２（１当量）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮して、残渣を得、次いで、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラム、および０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１３６を得た。ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２７ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）：δ１．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ
＝ １１．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝
３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２８ （
ｓ， １ Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２５
スキーム２５は、ペンダント側鎖にアリールおよび／またはヘテロアリールで場合によって置換した二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム２５

【0521】

【化181】

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化合物２５．３（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル） オーブン乾燥したシュレンク管をアルゴンでパージし、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で満たし、ゴムセプタムでふたをした。フラスコをアルゴンおよびトルエン（１．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）でパージした。懸濁液をすべてのＢＩＮＡＰが溶解するまで８０℃に加熱し、室温に再冷却し、酢酸パラジウム（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で撹拌し（１分）、３−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン（０．０８１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中８０℃で２４時間加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オレンジ色の固体（０．０９ｇ、５９％収率）として化合物２５．２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．２５ （ｍ， １Ｈ），
６．９１−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８−２．０２ （ｍ，
１Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．６４， ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ），
１．４５−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４−１．４４ （ｍ， ９Ｈ）． ＥＩＭＳ （ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ^＋１Ｈ）の理論値４２１に対し、実測値（Ｍ^＋−Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２）３２１。

【0522】

化合物１３７（３−（１−（７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルフェニル）アニリン） ３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液にジオキサン（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌを添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、真空中で濃縮して、固体を得、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得、さらなる精製をしないで後続の段階で使用した。油状物をＤＭＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解し、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に６時間加熱した。その反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製し、化合物１３７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ，
４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０２−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４−１．９２ （ｍ， ３Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４３８に対し、実測値４３８。

【0523】

スキーム２５に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合物を合成した。

【0524】

【化182】

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【0525】

化合物１３８（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ
＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７
（ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．０７−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．７９−１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６−１．６８
（ｍ， １Ｈ） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４３８に対し、実測値４３８。

【0526】

【化183】

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【0527】

化合物１３９（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）：δ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４７ （ｍ， １Ｈ），
７．２６−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．９０ （ｍ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４３８に対し、実測値４３８。

【0528】

【化184】

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【0529】

化合物１４０（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ，３００ ＭＨｚ）：δ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７３−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ
＝ １２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値３７１に対し、実測値３７１。

【0530】

【化185】

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【0531】

化合物１４１（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９４−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １
．８４−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_７（Ｍ＋１Ｈ）の理論値３７１に対し、実測値３７１。

【0532】

【化186】

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【0533】

化合物１４２（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．７０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９５−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４３９に対し、実測値４３９。

【0534】

【化187】

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【0535】

化合物１４３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ）：δ８．２０ （ｓ， １Ｈ），
７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５１−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８
（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．６８−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_６（Ｍ＋１Ｈ）の理論値４３９に対し、実測値４３９。
実施例２６
スキーム２６は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム２６

【0536】

【化188】

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【0537】

化合物１１（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド） イソニコチン酸（１３．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−｛１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミン（５０．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、水性ＮａＨＣＯ_３、および水性ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、続く脱保護段階においてさらに精製をしないで使用した。Ｎ−（３−｛１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝（６１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を、６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣はＥｔＯＡｃに投入し、水で洗浄し、分離し、有機相を真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−３．０５ （ｍ， １Ｈ），
１．６４−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）．
スキーム２６に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合物を合成した。

【0538】

【化189】

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【0539】

化合物１２（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_，
４００ ＭＨｚ）：δ１２．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ，
１Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９−８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−２．１４ （ｍ， ５Ｈ）．

【0540】

【化190】

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【0541】

化合物１３（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_，
４００ ＭＨｚ）：δ１２．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５９−４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５−１．８４ （ｍ， １Ｈ）．

【0542】

【化191】

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【0543】

化合物１４（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５６−４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−２．１４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0544】

【化192】

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【0545】

化合物１５（Ｎ−（３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド）^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）：δ１２．５４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ．
ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１−１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２７
スキーム２７は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物を調製するのに有用な試薬の例示の合成を示す。
スキーム２７

【0546】

【化193】

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Ｐａｒｒボトルに（５−ピリジン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５ｍｇ，０．００１２０ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を装填した。撹拌しながら窒素を数分間混合物に通して泡立たせた。次に、５％Ｐｔ／Ｃ（４２５ｍｇ、０．０３３６ｍｏｌ）を添加し、ボトルを水素（６０ｐｓｉ）の雰囲気下に２４時間置いた。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を得、飽和ＮａＨＣＯ_３で摩砕した。結果として生じた化合物をＥｔＯＡｃへ抽出し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、さらに精製をしないで使用した。

【0547】

（５−ピペリジン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６．０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３０５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）中溶液を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、希クエン酸およびＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、示した化合物を得、さらに精製をしないで使用した。

【0548】

（５−｛１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中４ＮＨＣｌの混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で摩砕した。結果として生じた化合物をＥｔＯＡｃへ抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で洗浄した。
有機溶液を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、化合物２７．４を得、さらに精製をしないで使用した。
実施例２８
スキーム２８は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム２７によって調製したような試薬を使用して、例えば、酸ハロゲン化物の付加および脱保護により、本明細書に記載する化合物を容易に得ることができる。
スキーム２８

【0549】

【化194】

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【0550】

実施例２９
スキーム２９は、ペンダント側鎖のカルボキサミド官能基の代替合成経路を示す。
スキーム２９

【0551】

【化195】

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化合物１４４（Ｎ−（５−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド） （５−ピペリジン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１０１ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）中溶液を、９０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、ＮａＨＣＯ_３水溶液、および希薄クエン酸で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配：）によって精製した。

【0552】

｛５−［１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−２−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０．０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中４ＮＨＣｌの混合物を２時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ_３で摩砕した。混合物をＥｔＯＡｃへ抽出し、有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製をしないで使用した。

【0553】

４−アミノ−６−［３−（３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル（４０．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）の混合物に室温でシクロヘキサンカルボニルクロリド（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに投入し、水性ＮａＨＣＯ_３、希クエン酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物１４４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．４１ （ｍ， １Ｈ），
７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−２．０４ （ｍ， １０Ｈ）， １．０７−１．５０ （ｍ， ５Ｈ）
スキーム２９に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合
物を合成した。

【0554】

【化196】

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【0555】

Ｎ−（５−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロロベンズアミド ^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ_， ４００ ＭＨｚ）：δ１０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０１， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．０２−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
実施例３０
スキーム３０

【0556】

【化197】

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（Ｒ）−３−（５−ブロモペンタンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０．１（１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で５−ブロモバレリルクロリド（１１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機相を乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３０．２を得た。

【0557】

（Ｒ）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０．２（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、５．５ｍｍｏｌ）で室温で処理した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｕＬ）を添加してクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣を得、水で希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３０．３を得た。

【0558】

（３’Ｒ）−２−オキソ−３−（フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０．３（３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍ）中溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。−１５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてフェニルスルホニルクロリド（４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。結果として得られた混合物を、室温までゆっくり暖めた。室温で終夜撹拌した後、反応物は数ミリリットルのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の添加によりクエンチした。次いで、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アニリン（３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（６ｍｍｏｌ）で８０℃で終夜処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、Ｈ_２Ｏで希釈し、数回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３０．４を得た。

【0559】

（３’Ｒ）−３−（フェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン３０．４の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１０ｍｍｏｌ）中４ＮＨＣｌを添加した。溶液を２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、油状物を得、逆相クロマトグラフィーＣ１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物２７１を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値３９１．４８に対し、実測値３９１．３０；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）δ１２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， ２Ｈ），
４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ 〜１．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

【0560】

【化198】

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【0561】

１−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン 化合物２７０を、化合物２７１に記載した手順に従って、５−ブロモバレリルクロリドの代わりに４−ブロモブチリルクロリドを使用して合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値３７７．２０に対し、実測値３７７．３５；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ^６−ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）δ１２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ），
６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．５１
（ｍ， ５Ｈ）， １．６７〜１．９１ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．

【0562】

【化199】

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【0563】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２７５を、化合物２７１に記載した手順に従って、アニリンの代わりに３−クロロ−５−フルオロアニリンを使用して合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４３．９に対し、実測値４４３．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ − ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４２ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０７ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0564】

【化200】

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【0565】

（３’Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２７６を、化合物２７１に記載した手順に従って、アニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリンを使用して合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５９．２に対し、実測値４５９．３；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ，
１Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０４ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0566】

【化201】

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【0567】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン） 化合物２７７を、化合物２７５に記載した手順に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを使用して合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_２ＣｌＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４３７．１に対し、実測値４３７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．８８ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ． ｓ．， ５Ｈ）， １．６０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）．

【0568】

【化202】

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【0569】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２７８を、化合物２７６に記載した手順に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを使用して合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＣｌ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５４．１に対し、実測値４５４．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ７．８９ −
７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９
− ６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．９２ （ｍ，
７Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３１
スキーム３１

【0570】

【化203】

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（２Ｒ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸３１．１（１．０当量）のＭｅＯＨ（３１当量）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．２当量）を０℃で滴下して添加した。反応溶液を室温で７２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。白色固形物として化合物３１．２（９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）： １４６．０
［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル３１．２（１．０当量）およびＴＥＡ（４．０当量）のＤＣＭ（２５当量）中溶液に、室温で、ＢｎＢｒ（１．２当量）を添加した。添加が完了した後、反応溶液を加熱し１６時間還流した。室温に冷
却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬｘ２）および水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を得、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物３１．３、（８１％収率）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0571】

（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル３１．３（１．０当量）およびＴＥＡ（２．０当量）のＤＣＭ（１５当量）中溶液に、室温で少しずつＴＢＳＣｌ（１．２当量）を、続いてＤＭＡＰ（０．０１当量）を添加した。反応混合物を３０℃に２４時間暖め、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮して、残渣を得、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４０：１）に通して精製して、無色の油状物として３１．４（７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．３１−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５−４．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５−２．９２
（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ），
−０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール （２Ｒ，４Ｒ）１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル３１．４（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２５当量）中溶液に、ＬｉＢＨ_４（１．５当量）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物は０℃で３０分の間撹拌し、３０℃に１６時間暖められた。その反応物はＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１、およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物３１．５（７３％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．３５−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−３−オール （（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール３１．５（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１３５当量）中溶液に、ＴＦＡＡ（１．５当量）をゆっくり−７８℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物にＴＥＡ（３．０当量）を滴下して添加し、−７８℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、反応溶液を加熱し１６時間還流した。室温に冷却した後、４ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間を超えて撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１、およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１、３０：１、および２０：１）に通して精製して、黄色の油状物として３１．６（１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．３２−７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， −０．００１ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−３−オール （３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−３−オール３１．６（１．０当量）のＥｔＯＨ（５０当量）中溶液にＰｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）を添加し、水素雰囲気下に置いた。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色のゴム状物として化合物３１．７（９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８４−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｍ，
１Ｈ）， １．７５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−３−オール３１．７（１．０当量）、およびＴＥＡ（２．０当量）のＤＣＭ（２７当量）中溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２当量）のＤＣＭ（４当量）中溶液を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌後、溶液を３０℃までさらに５分間暖め、室温に冷却し、水（１０ｍＬｘ３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物３１．８（１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．９０−３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， −０．００１ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．８（１．０当量）およびＴＥＡ（３．０当量）のＤＣＭ（８０当量）中溶液に、Ｍｓ_２Ｏ（１．５当量）を少しずつ０℃で添加した。混合物は１５分間０℃で撹拌し、水（３０ｍＬｘ３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物３１．９（１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．４８−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５５
（ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８３
（ｓ， ９Ｈ）， −０．００１ （ｓ， ６Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．９（１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（６３当量）中溶液に、ＮａＮ_３（３．０当量）を少しずつ室温で添加した。その混合物を７０℃に７２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラム（勾配：石油エーテル／ＥｔＯ
Ａｃ＝４０：１、３０：１、および２０：１）に通して精製して、黄色の油状物として化合物３１．１０（６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７．０ ［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．４７−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ）−（３−アジド−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．１０（１．０当量）のＴＨＦ（１００当量）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応溶液を１６時間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１、１０：１、３：１、および２：１）に通して精製して、無色の油状物として化合物３１．１１（９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．０６−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｂｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， １．９７−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−（３−アジド−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．１１（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（８５当量）中溶液に、ＤＡＳＴ（１．２当量）をゆっくり−７８℃で添加した。反応溶液を−７８℃で２．０時間および室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）をこの溶液に添加した。有機層を水性ＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（勾配：石油／ＥｔＯＡｃ＝５０：１、４０：１および３０：１）に通して精製して、無色の油状物として所望の化合物３１．１２（４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８９．０ ［Ｍ−^ｔＢｕ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．１２（１．０当量）のＴＨＦ（２０当量）中溶液に、ラネーＮｉ（１００％ｗ／ｗ）を室温で添加した。その混合物をＨ_２で２回フラッシングし、室温で１６時間撹拌し、濾過した。濾液は真空中で濃縮し、粗生成物を得、石油エーテルで摩砕して、白色固形物として所望の化合物３１．１３、（７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６３．１ ［Ｍ−^ｔＢｕ＋Ｈ］ ^＋， ａｎｄ ２１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．４６−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ_２）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６−１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
（３’Ｒ，５’Ｓ）−５’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．１３（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）のＤＣＭ（２３５当量）中溶液に、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（１．２当量）
を０℃で１０分にわたり添加した。室温にその溶液を暖め、２時間撹拌した。反応物を水の添加でクエンチし、有機相を分離しブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し真空中で濃縮して、透明な油状物を得た。粗アミドをＴＨＦ（１１０当量）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５当量）で０℃で処理した。室温に溶液を暖め、加熱し３時間還流して、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水／ＥｔＯＡｃ（５０当量）で希釈した。有機相を分離しブラインで洗浄し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物３１．１４（６０％収率）を得た。

【0572】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３’Ｒ，５’Ｓ）−５’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１．１４（１当量）のＰｈＣＨ_３（３５当量）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（２当量）およびＴＭＥＤＡ（３当量）を０℃で添加した。その溶液を０℃で３０分の間撹拌し、Ｉ_２（１当量）で処理した。２時間撹拌しながら室温に反応物を暖め、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４溶液（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。有機相を分離しブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した粗物質を、３−クロロ−５−フルオロフェニルアミン（１．２当量）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２当量）のＴＨＦ（３０当量）中溶液に０℃で滴下して添加した。室温にその混合物を暖め、２時間撹拌し水およびＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）の添加でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ４）し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３１．１５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ−^ｔＢｕ＋Ｈ］． ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ６．４０ − ６．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３４ − ６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１５ − ６．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０８ −
５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７４ − ４．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ − ３．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ − ３．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３０ − ２．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０９ − ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ − １．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９ Ｈ）．

【0573】

【化204】

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【0574】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン Ｂｏｃ保護したアミン３１．１５（１当量）の１，４−ジオキサン（５０当量）中溶液に、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｎ、１５当量）を添加した。その溶液を、６０℃に６０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗アミン（１．０当量）を１−ブタノール（１００当量）に溶解し、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０．０当量）で処理した。反応溶液を１１０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１／１）によって精製して、明るい黄色の固体（６３％収率）として所望の生成化合物２７９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ７．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
６．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
３．１７ −３．２３ （ｍ， １）， ２．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， １．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４５４．８に対し、実測値４５４．８。

【0575】

【化205】

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【0576】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−５’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８０を、３，５−ジクロロアニリンを３−クロロ−５−フルオロアニリンに置き換えた以外は化合物２７９に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１，
４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．６０ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ３．０５ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６
（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４７１に対し、実測値４７１。
実施例３２
スキーム３２

【0577】

【化206】

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４−メチルニコチン酸メチル３２．１（１．０当量）のＭｅＯＨ（３０当量）中溶液に、オキサリルクロリド（２．０当量）を室温で添加した。次いで、その混合物を還流条件下に１６時間撹拌した。反応が完了した後、有機溶液をロータリーエバポレータによって濃縮した。白色固形物（１００％収率）としての粗生成物３２．２を、精製をしないで次の段階に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： １５２．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４
（ｓ， ３Ｈ）．
４−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル ３２．２（１．０当量）のＡｃＯＨ（２５当量）中溶液に、ＰｔＯ_２（０．２当量）をＮ_２下で室温で注意深く添加した。次いで、Ｎ_２をＨ_２に変え、反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物はセライトに通して濾過した。有機層を濃縮して、目標化合物（６０％収率）を得た。粗生成物３２．３は、精製をしないで次の段階において直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： １５８．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．
９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５１
（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４４ （ｍ，
１Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル アミン３２．３（１．０当量）のＤＣＭ（４１当量）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を添加した。次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２当量）をこの溶液に少しずつ添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物が完了した後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過しロータリーエバポレータを介して濃縮した。粗生成物３２．４（８１％収率）を、精製をしないで次の段階において直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋−５５）： ２０２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．６８−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸 ３２．４（１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２：１、３０当量）中溶液に、ＬｉＯＨ（３当量）を添加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を除去した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を収集して真空中で濃縮し、白色固形物（６１％収率）として生成物３２．５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋−５５）： １８８．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．６９−３．６３ （ｍ， １Ｈ），
３．５８−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル アミン３２．５（１．０当量）のトルエン（１２０当量）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．２当量）およびＤＰＰＡ（１．０当量）を添加した。次いで、その反応物を加熱し３時間還流した。０℃に冷却した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２当量）中１ＭＴＭＳＯＮａを添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。５％クエン酸（７２ｍＬ）でクエンチした後、混合物を半量に濃縮した。残渣はＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、残りの水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、粗生成物３２．６（７７％収率）を得た。これは精製をしないで次の段階に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ２１５．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ： ３．８９−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．４３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−３−（５−ブロモペンタンアミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル アミン３２．６（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３当量）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０当量）を室温で添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモバレリルクロリド（１．２当量）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。その混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，８／１）によって精製して、黄色の油状物３２．７（５１％収率）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋−５５）： ３２１．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．
０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４
（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−１．７６ （ｍ， ７Ｈ），
１．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−４’−メチル−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル アミド３２．７（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（８０当量）中溶液に、ＮａＨ（２．０当量）をＮ_２下で０℃で分割して添加した。反応溶液を６０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＨ_２Ｏ（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、６／１）によって精製して、黄色の油状物（３７０ｍｇ、収率：６２％）として３２．８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ２９７．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．７３−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７−１．４３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−３−ヨード−４’−メチル−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３２．８（１．０当量）の乾燥トルエン（７０当量）中溶液に、ＴＭＥＤＡ（３．０当量）およびＴＭＳＣｌ（２．０当量）をＮ_２の下で０℃で連続的に添加した。０．５時間後、Ｉ_２（１．４当量）を注意深く少しずつ添加し、次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬｘ２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過しロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物３２．９を、精製をしないで次の段階に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ４２３．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．８７−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．２１ （ｍ， ２Ｈ），
１．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０８−０．９７ （ｍ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−メチル−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジクロロベンゼンアミン（１．５当量）のＴＨＦ（７０当量）中溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を注意深く室温で少しずつ添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、粗ヨード中間体３２．９（１．０当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ３／１）によって精製して、明るい黄色の固体（５７％収率）として３２．１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ^＋）： ４７８．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ），
５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， １２Ｈ）， １．０１−０．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
ｔｒａｎｓ−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−メチル−１，３’−ビピペリジン−２−オン） Ｂｏｃ保護したピペリジン３２．１０（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００当量）中溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０当量）を室温で注意深く添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物３２．１１（９６％収率）を得、精製をしないで次の段階に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ３５６．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６６ （ｓ， １Ｈ
）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９６ （ｍ， ３Ｈ）．

【0578】

【化207】

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【0579】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−メチル−１，３’−ビピペリジン−２−オン アミン３２．１１（１．０当量）の１−ブタノール（１００当量）中溶液に、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０．０当量）をＮ_２下で添加した。反応溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１／１）によって精製して、明るい黄色の固体（６３％収率）として所望の化合物２８１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ４６７．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７６−４．６７ （ｍ， １Ｈ），
４．２４−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−１．００ （ｍ， ３Ｈ）．

【0580】

【化208】

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ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４’−メチル−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 化合物３２．１２を、３，５−ジクロロアニリン３を−クロロ−アニリンに置き換えた以外は化合物３２．１０に記載したような同様の方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ４２２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．６１ （
ｍ， １Ｈ）， ６．５９−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．５９ （ｍ，
１Ｈ）， ３．９１−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８−０．９３ （ｍ， ３Ｈ）．

【0581】

【化209】

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ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４’−メチル−１，３’−ビピペリジン−２−オン） 化合物３２．１３を、化合物３２．１１に記載したような同様の方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ３２２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４−６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．４７ （ｍ， ２Ｈ），
１．０８−０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．

【0582】

【化210】

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ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルアミノ）−４’−メチル−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８２を、化合物２８１に記載したような同様の方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ^＋）： ４３３．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７８−４．６９ （ｍ，
１Ｈ）， ４．２３−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．
０７−０．９９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例３３
スキーム３３

【0583】

【化211】

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（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（ベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３．１（１．０当量）のＴＨＦ（２７当量）中溶液に、安息香酸（１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２当量）を添加し、混合物は０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．２当量）を３０分にわたり分割して添加し、その混合物を室温に暖め、約２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）を添加した。その混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥し濾過した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）で精製して、生成物３３．２（６５％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．０７−８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
２Ｈ）， ５．０３−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．３６−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（ベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３．２（１．０当量）のジオキサン（１５当量）およびＨ_２Ｏ（７０当量）中溶液に、ＮａＯＨ（３．０当量）を０℃で添加した。反応溶液を７０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、この反応溶液に、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物３３．３（９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ３．７８−３．７１ （ｍ， ３Ｈ），
３．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１７−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−
２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３．３（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）のＤＣＭ（２５当量）中溶液に、ＭＥＭＣｌ（３．０当量）を０℃で添加した。反応溶液を７０℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液に、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３０ｍＬ＊２）およびブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）で精製して、黄色の油状物として所望の化合物３３．４を得た（６０％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．７８−４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５６
（ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４３ （ｍ， １Ｈ），
１．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３．４（１．０当量）のＴＨＦ（３６当量）中溶液を、Ｎ_２で３回フラッシングした。ラネーＮｉ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物はＨ_２で３回フラッシングした。結果として得られた混合物は室温で３２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１）で精製して、黄色の油状物として３３．５（６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．６７
（ＡＢ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ， １Ｈ），
３．６０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１２−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｑ， １Ｈ）．

【0584】

【化212】

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【0585】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−５’−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３．６を、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた以外は実施例２８１に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｃｌ_２ＦＮ_６Ｏ_４（Ｍ^＋）の理論値５５７に対し、実測値５７７。

【0586】

【化213】

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【0587】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−５’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８３は、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた以外は２８０に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ −
４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２
− ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｃｌ_２ＦＮ_６Ｏ_２（Ｍ^＋）の理論値４６９に対し、実測値４６９。

【0588】

【化214】

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【0589】

（３’Ｒ，５’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８４は、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた以外は２７９に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ − ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．４２ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ），
３．７６ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．７１ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）．．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ^＋）の理論値４６９に対し、実測値４６９。

【0590】

【化215】

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【0591】

４−（（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル 化合物２８５は、４−６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに置き換えた以外は２７７に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ１０．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
２０ − ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６３， １４．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ − ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７６， １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − ２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値４６７に対し、実測値４６７。

【0592】

【化216】

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【0593】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（５−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン
化合物２８６は、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４５１に対し、実測値４５１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ − ６．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４１ − ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ − ２．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．９３ − １．６３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６４ − １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0594】

【化217】

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【0595】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（６−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン
化合物２８７は、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを６−クロロ−５
−フルオロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−アミンに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４６５に対し、実測値４６５。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．１４ （ｍ， １
Ｈ）， ６．６１ − ６．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３５ − ３．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ − ２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ − ２．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０ （ｍ， ７ Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３ Ｈ）．

【0596】

【化218】

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【0597】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（５−フルオロ−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８８は、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミンに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４７９に対し、実測値４７９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６０ − ６．４９ （ｍ， １ Ｈ），
６．５０ − ６．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ − ３．９８ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．４６ − ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５ − １．６３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６３ − １．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

【0598】

【化219】

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【0599】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２８
９は、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンを５，６−ジクロロピリミジン−４−アミンに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｃｌ_２ＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値４５４に対し、実測値４５４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ − ６．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ − ４．２３ （ｍ， １ Ｈ），
４．１５ − ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８５ − １．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９４ − １．３９ （ｍ， ７ Ｈ）．

【0600】

【化220】

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【0601】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２９０は、３−クロロ−５−フルオロアニリンを２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ３６５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），
２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７−１．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．

【0602】

【化221】

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【0603】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（ベンジルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２９１を、３−クロロ−５−フルオロアニリンをフェニルメタンアミンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ３９９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．７４６ ａｎｄ ７．７４１ （２ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４−２．００ （ｍ，
１Ｈ）， １．９０−１．４３ （ｍ， ８Ｈ）．

【0604】

【化222】

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【0605】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（ネオペンチルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２９２を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを２，２−ジメチルプロパン−１−アミンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ３７９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９−４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ ａｎｄ ０．９８ （２ｓ， ９Ｈ）．

【0606】

【化223】

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【0607】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２９３を、３−クロロ−５−フルオロアニリンをシクロヘキシルメタンアミンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４０５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ７．７４ （ｓ， １Ｈ），
６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３−４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９６ ）ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ，
Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３９−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0608】

【化224】

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【0609】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物２９４を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４２７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．０２ ａｎｄ ８．００ （２ｓ， １Ｈ）， ４．６３−４．５３ （ｍ， ２Ｈ），
４．４０−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．７０ （ｍ， １５Ｈ）．

【0610】

【化225】

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【0611】

２−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）安息香酸エチル ３−クロロ−５−フルオロアニリンを２−アミノ安息香酸エチルに置き換えた以外、化合物２９５を化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４５７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ ａｎｄ ６．６１ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６−４．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１
（ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， １１．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．１５−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0612】

【化226】

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【0613】

３−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）安息香酸エチル 化合物２９６を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３−アミノ安息香酸エチルに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４５７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ ａｎｄ ６．０４ （２ｄ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0614】

【化227】

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【0615】

２−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）安息香酸 化合物２９７を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを２−アミノ安息香酸に置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４２９． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０−５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９−３．２５ （ｍ， ３Ｈ，）， ３．０４−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0616】

【化228】

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【0617】

４−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）安息香酸 化合物２９８を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを４−アミノ安息香酸に置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４２９． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．７９−７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．８４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７９−１．６８ （ｍ， １Ｈ）．

【0618】

【化229】

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【0619】

３−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）安息香酸 化合物２９９を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３−アミノ安息香酸に置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４２９． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１−６．７９
（ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０−５．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０−２．９９ （ｍ， ６Ｈ），
２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0620】

【化230】

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【0621】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３００を、３，５−ジクロロアニリンを３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた以外、２７６に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４９３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：
δ １０．７４ ａｎｄ １０．６４ （２ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ ａｎｄ ７．０３ （２ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ ａｎｄ ５．３８ （２ｓ， １Ｈ）， ４．７９−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．４０ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８１ （ｍ， ７Ｈ）， １．６１−１．５２ （ｍ， １Ｈ）．

【0622】

【化231】

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【0623】

（３’Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０１を、３，５−ジクロロアニリンを３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンに置き換えた以外、２７６に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４７７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１２−８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９−４．３９
（ｍ， １Ｈ）， ４．０９−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．０２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６５−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0624】

【化232】

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【0625】

（３’Ｒ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン ３０２の化合物を、３，５−ジクロロアニリンを３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた以外は２７６に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］： ５２７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０−４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８−４．４７
（ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．７９ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）．

【0626】

【化233】

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【0627】

（３’Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０３を、３，５−ジクロロアニリンをシクロペンタンアミンに置き換えた以外、２７６に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ３８３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝
２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ ａｎｄ ４．６６ （２ｓ， １Ｈ）， ４．５２−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７０ （ｍ， １Ｈ），
３．６１−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−１．９８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３−１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３−１．１９ （ｍ， １Ｈ）．

【0628】

【化234】

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【0629】

（３’Ｒ）−３−（シクロヘキシルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０４を、３，５−ジクロロアニリンをシクロヘキサンアミンに置き換えた以外は２７６に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ３９７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５−１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８−１．１０ （ｍ， ６Ｈ）．

【0630】

【化235】

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【0631】

（３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン） 化合物３０５を、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに置き換えた以外は３００に記載したような同様の方式で調製した。次いで、アミノ化段階から得られた、ＳＥＭ保護した生成物を、ＥｔＯＨ（２０当量）中ＨＣｌ（３当量）で処理し、加熱し２時間還流し、溶媒を真空中で減少させ、残渣は逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物３０５を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４９４． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．２５−８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0632】

【化236】

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【0633】

（３’Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン
化合物３０６を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンに置き換えた以外は３０５に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］： ４７８． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．０２ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0634】

【化237】

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【0635】

（３’Ｒ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１’−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０７を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた以外は３０５に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ５２８ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：
δ ８．２１および８．１９ （２ｓ， １Ｈ）， ８．１５ ａｎｄ ８．０９ （２ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0636】

【化238】

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【0637】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０８を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた以外は化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４８７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．５７ （ｍ， ８Ｈ）．

【0638】

【化239】

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【0639】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３０９を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４７１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ
７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９−４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３−３．９５ （ｍ， １Ｈ），
３．４６−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0640】

【化240】

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【0641】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン
化合物３１０を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた以外、化合物２７７に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ５２１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ０， ４．３６−４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ，
Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）．

【0642】

【化241】

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【0643】

（３Ｒ，３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１１は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３×１５ｃｍ）カラムでＳＦＣ分離を使用して１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３０８）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ），
６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．２８ −
４．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７７ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２９ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９１ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ − １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４８７に対し、実測値４８７。

【0644】

【化242】

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【0645】

（３Ｓ，３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１２は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３×１５ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３０８）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，
４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ
＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．２９ − ４．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８０ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ），
３．３０ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９
Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝１ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５０ − ２．０４ （ｍ， ６ Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値４８７に対し、実測値４８７。

【0646】

【化243】

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【0647】

（３Ｒ，３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１３は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物２７７）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３５ − ６．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８
Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １．６７ − ２．００ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５５ ｐｐｍ （ｂｒ． ｓ．， １
Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値４３７に対し、実測値４３７。

【0648】

【化244】

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【0649】

（３Ｓ，３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−
（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１４は、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物２７７）のキラル分離からＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２８ − ４．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．４２ − ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ５ Ｈ）， １．６９ − １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ − １．６３ ｐｐｍ （ｍ， １ Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値４３７に対し、実測値４３７。

【0650】

【化245】

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【0651】

（３Ｒ，３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１５は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−５−ジクロロフェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物２７８）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．９３ （ｄ， Ｊ
＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｄ，
Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．７３ − ３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， Ｊ＝１２．０， ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １ Ｈ），
２．７５ − ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ − ２．５４ （ｍ， １
Ｈ）， １．６８ − ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．６４ （ｍ， ８ Ｈ）． Ｃ_２２Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５３に対し、実測値４５３。

【0652】

【化246】

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【0653】

（３Ｒ，３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１６は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン(化合物２７５)のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ８．２３ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５６ − ６．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３２ − ６．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．１５ − ６．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１９ −
５．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６７ − ４．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３５ − ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ − ３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ − ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ − ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９ − ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ − １．８６ （ｍ， １ Ｈ） Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４３．９に対し、実測値４４３．９。

【0654】

【化247】

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【0655】

（３Ｓ，３’Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１７は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物２７５）のキラル分離から得られた。Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４３．９に対し実測値４４３．９：^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ６．３６ − ６．４９ （ｍ
， ２ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２０
（ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ３．７８ − ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ − ３．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．５８ （ｍ， ３
Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７２ − １．８６ （ｍ， １ Ｈ） Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４４３．９に対し実測値４４３．９
実施例３４
スキーム３４

【0656】

【化248】

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（３’Ｒ）−３−アジド−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３４．１（１．０当量）の無水トルエン（７０当量）中溶液に、ＴＭＥＤＡ（３．０当量）およびＴＭＳＣｌ（２．０当量）を、Ｎ_２下で０℃で連続して添加した。０．５時間後、Ｉ_２（１．４当量）を注意深く少しずつ添加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬｘ２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しロータリーエバポレータによって濃縮して、粗生成物を得、精製をしないで次の段階に直接使用した。残渣をＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３当量）で終夜８０℃で処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、Ｈ_２Ｏで希釈し、数回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル勾配：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３４．２（６５％）を得た。

【0657】

（３’Ｒ）−３−ジアゾ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３４．２（１当量）のＥｔＯＨ（１００当量）中溶液にパラジウム炭素
（５％重量）を添加し、水素の雰囲気下に雰囲気圧力で１２時間置いた。溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、油状物としてアミンを得、さらに精製をしないで使用した。アミンをＣＨＣｌ_３（５０当量）に溶解し、ＡｃＯＨ（０．１当量）、亜硝酸アミル（１．２当量）で処理して、加熱し３時間還流した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の飽和溶液で希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ４．１６ − ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ − ４．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３８ − ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ − ３．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ． ｓ．， １０ Ｈ）， ２．４９ − ２．７０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１９ − ２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ），
１．５４ − １．８７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）．
（３’Ｒ）−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン （３’Ｒ）−３−ジアゾ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＣＨＣｌ_３（５０当量）中溶液に、酢酸Ｒｈ（ＩＩ）（０．１当量）および２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリン（１．２当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｘを得た。Ｂｏｃ保護したピペリジン３４．４を１，４−ジオキサン（１０当量）に溶解し、ジオキサン（１０当量）中４ＮＨＣｌで処理した。その溶液を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。粗アミンを１−ブタノール（３０当量）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２．５当量）および４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）で処理し、８０℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、油状物を得、逆相クロマトグラフィーＣ１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物３１８を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_３Ｓ（Ｍ^＋＋１）の理論値５３８．３に対し、実測値５３８．３０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ ４００ ＭＨｚ）：δ＝ ８．１４ − ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５９ − ６．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ − ４．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０７ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ − ３．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ − ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８５
− ２．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６３ − １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４４ − １．６０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２９ − １．４１ （ｍ， ３ Ｈ）．

【0658】

【化249】

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【0659】

１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−（フェニルスルホニル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３１９を、２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリンを２−（フェニルスルホニル）アニリンに置き換えた以外は３１８に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ − ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ − ７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝６．８
Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５１
− ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ − ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ − ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１４ − ３．２５
（ｍ， ０ Ｈ）， ２．９２ − ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ − ２．３９ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ − ２．０３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６６ − １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．４６ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）．Ｃ_２６Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値５２６、に対し実測値５２６。

【0660】

【化250】

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【0661】

（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）フェニルアミノ）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２０を、２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリンを２−（シクロヘキシルスルホニル）アニリンに置き換えた以外は３１８に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．８６ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３
− ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６１ − ６．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２２ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ − ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ − ３．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０ − ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ −
１．９５ （ｍ， ８ Ｈ）， １．６９ − １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ − １．６９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２９ − １．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０５ − １．２４ （ｍ， ４ Ｈ）．Ｃ_２６Ｈ_３５ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ^＋Ｈ）の理論値５３０に対し、実測値５３０。

【0662】

【化251】

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【0663】

２−（（３’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド 化合物３２１を、２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリンを２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドに置き換えた以外は３１８に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］： ４９２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７−３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ
＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）．実施例３５
スキーム３５

【0664】

【化252】

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（Ｒ）−（３−カルボキシ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）プロピル）ジメチルスルホニウムヨージド Ｄ−メチオニンＡ（２．５０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５−ヨード−ベンゼンＢ（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で２３時間加熱した。反応混合物に５％クエン酸をｐＨ＝４になるまで添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、油状物として所望の生成物（２．５９ｇ、５４％収率）を得た。メチオニンＣおよびＭｅＩ（１５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。続いてＴＢＭＥを添加し、沈殿物を形成し、濾過し、褐色の固体Ｄ（３．１ｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ６．７２ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３３ − ４．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ − ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３ Ｈ）； ｍ／ｚ ３０８ （Ｍ−１２８）．
ｔｒａｎｓ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチルピペリジン−３−カルボン酸 ラセミのｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロ
メチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルＥ（１．００ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８７３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７６６ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で２４時間加熱した。その溶液をブラインで希釈し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、これを水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）で処理し、６８時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、固体Ｇ（７８２ｍｇ、５２．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １１．６３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．４６ − ３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５１ （ｍ， １ Ｈ）； ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋１］．
ｔｒａｎｓ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミン 酸Ｇ（０．７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．５７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホンアジド（１．６１ｍＬ，７．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．０４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．９ｍＬ）中混合物を、８０℃で４０時間加熱した。次いで、水を反応混合物に添加し、粗物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物を得た。Ｃｂｚ保護したアミンＨおよびパラジウム（３７０ｍｇ、０．１７４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２で１７時間撹拌した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物としてアミンｉ（１８５ｍｇ、２６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １１．８０ − １１．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１９ − ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７３ − ６．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ − ４．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − １．９１ （ｍ，
１ Ｈ）， １．９１ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４４ （ｍ， １ Ｈ）； ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋１］．
ｔｒａｎｓ-（（Ｒ）−４−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウム アミンｉ（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｄ（１２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９２１２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（９６μＬ、０．８７６３７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で７０分間撹拌した後、ＴＨＦを除去し残渣を得た。粗アミドおよびＣｓ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．９７ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーＣ１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水によって精製して、化合物３２２を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ］ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ
，ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ − ６．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．７８ − ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ − ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ − ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６９ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ − １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．９０ （ｄ， １ Ｈ）．

【0665】

【化253】

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【0666】

（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
化合物３２３を、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ベンジルに置き換えた以外は化合物３２２に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ＝ ８．３６ − ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｍ．， １ Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７５ − ６．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６６ − ６．５９ （ｍ，
１ Ｈ）， ４．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １ Ｈ），
２．０１ − １．５１ （ｍ， ６ Ｈ）．
実施例３６
スキーム３６

【0667】

【化254】

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５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル １，２，３，６−テトラヒドロピリジン３６．１（１当量）、炭酸ナトリウム（１．５当量）および水（４５当量）の溶液を、氷水浴中で冷却した。クロロ蟻酸ベンジル（１．１当量）を、１時間にわ
たり滴下して添加し、５℃で２時間維持し、次いで、室温に１６時間暖めた。反応混合物をブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃへ抽出しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮し油状物を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物として化合物３６．２（９９％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値２１８．２６に対し、実測値２１８．１０。

【0668】

７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル 氷水浴で冷却した化合物３６．２（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４当量）に溶解したＭ−クロロ過安息香酸（１．２当量）を添加し、５℃で２時間維持し、次いで室温に１６時間暖めた。反応混合物を分液漏斗に移し、有機物を５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し油状物に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物として化合物３６．３（７３％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３（Ｍ^＋＋１）の理論値２３４．２６に対し、実測値２３４．００。

【0669】

ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル 封管に、化合物３６．３（１当量）、水酸化アンモニウム（２２当量）およびエタノール（６０当量）を添加し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、位置異性体の混合物として生成物を得た。結果として得られた油状物でＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌し、溶媒は真空中で除去し、油状物として生成物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として化合物３６．４（３９％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ^＋＋１）の理論値
３５１．４１に対し、実測値３５０．９０。

【0670】

ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル 化合物３６．４（１当量）および４ＭＨＣｌのジオキサン（７．５当量）中溶液を、室温で６時間撹拌し、続いて真空中で溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で摩砕し、生成物をＥｔＯＡｃへ抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空中で濃縮して、油状物として化合物３６．５（９７％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ^＋＋１）の理論値２５１．２９に対し、実測値２５１．００。

【0671】

ｔｒａｎｓ−４’−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ベンジル 氷水浴で冷却した化合物３６．５（１当量）のＴＨＦ（２６当量）中溶液に、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（２当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌し酢酸エチルで希釈し、水性５％クエン酸（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で油状物に濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、環化していない中間体を得、これをＴＨＦ（３０当量）および水素化ナトリウム（６０％油性分散液、３当量）に溶解し、６５℃に１６時間加熱した。氷水浴およびメタノール中で冷却した反応混合物を滴下して添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性５％クエン酸、で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物（６５％収率）として化合物３６．６を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ^＋＋１）の理論値３３３．３９に対し、実測値３３３．００。

【0672】

ｔｒａｎｓ−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 化合物３６．６（４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７３当量）およびエタノール（１００当量）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５当量）を添加し、Ｈ_２の取り込み完了まで水素化した。反応混合物を濾過し真空中で濃縮して、白色固形物（９６％収率）として化合物３６．７を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ^＋＋Ｎａ）の理論値３２１．３８に対し、実測値３２１．２３。

【0673】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 氷水浴で冷却した化合物３６．７（１当量）のトルエン（５０当量）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４当量）、およびクロロトリメチルシラン（３当量）を添加し、反応混合物を３０分間室温にした。ヨウ素（１．１当量）を１０℃で少しずつ添加した。ヨウ素の添加が完了した後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。続いて、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得た。粗ヨード中間体をＴＨＦ（１９当量）に溶解し、３−クロロ−５−フルオロアニリン（１当量）のＴＨＦ（４０当量）および水素化ナトリウム（６０％油性分散液、１．２当量）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として化合物３６．８（３９％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４（Ｍ^＋＋Ｎａ）の理論値４６３．９２に対し、実測値４６３．９０。

【0674】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３６．８（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４ＮＨＣｌのジオキサン（４０当量）中溶液を、室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。１−ブタノール（２ｍＬ）中の残渣をマイクロ波管に移し、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミン（１．７当量）およびＥｔ_３Ｎ（３．５当量）を添加し、１８０℃で９０分間マイクロ波に供した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性５％クエン酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として化合物３２４（３０％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）の理論値４５２．８９に対し、実測値４５２．９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）， ６．４９ − ６．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９１ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１３ − ３．９３ （ｍ，
３ Ｈ）， ３．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １０．１， １５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０５ − ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６３ −
１．３５ （ｍ， ３ Ｈ）．

【0675】

【化255】

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【0676】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２５を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ジクロロアニリンに置き換えた以外は３２４に記載したような同様の方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝
１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ − ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １ Ｈ），
２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ
＝ １２．５， ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９０ − ２．１３ （ｍ， ３
Ｈ）， １．６９ − １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６ − １．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．９１ ｐｐｍ （ｓ， １ Ｈ）．

【0677】

【化256】

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【0678】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２６は、ＯＪ−Ｈ（２ｘ２５ｃｍ）ＣＬ−００５カラムにＳＦＣ分離を使用して、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２５）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．６３ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．１５ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ − ４．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２９ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８
− ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ − ２．９８ （ｍ， ０ Ｈ）， ２．８０ − ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ − １．９４ （ｍ，
２ Ｈ）， １．４５ − １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１６ − １．２４
ｐｐｍ （ｍ， １ Ｈ）．

【0679】

【化257】

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【0680】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２７は、ＯＪ−Ｈ（２ｘ２５ｃｍ）ＣＬ−００５カラムにＳＦＣ分離を使用して、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１、３’−ビピペリジン−２−１つ（化合物３２５）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ_４ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５６ − ６．６４ （ｍ， ３ Ｈ），
４．２７ − ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８ − ４．１８ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ − ３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ，
Ｊ ＝ １２．７， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８９ − ２．０５ （ｍ，
２ Ｈ）， １．５７ − １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0681】

【化258】

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【0682】

ｔｒａｎｓ−（３Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２８は、ＯＪ−Ｈ（２ｘ２５ｃｍ）ＣＬ−００５カラムにＳＦＣ分離を使用して、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２４）のキラル分離から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ_４ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．５５ − ６．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ − ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝
１２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９０ − ３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９０ − ２．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６９ − １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２
ｐｐｍ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0683】

【化259】

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【0684】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３２９を、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに置き換えた以外は化合物３２４に記載したような同様の方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ＝ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６２ − ６．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０ − ６．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ − ３．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５３ − ３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ − １．９４ （ｍ，
２ Ｈ）， １．９５ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ − １．３２
（ｍ， ２ Ｈ）．

【0685】

【化260】

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【0686】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３０は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２９）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．８４ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５４ − ６．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４１ − ６．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ − ４．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ − ３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ − ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ２．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − １．８７ （ｍ，
３ Ｈ）， １．８０ − １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ − １．２２
（ｍ， １ Ｈ）．

【0687】

【化261】

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【0688】

ｔｒａｎｓ−（３Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３１は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２９）のキラル分離から得ら
れた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．８６ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ − ６．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ − ６．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ − ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ − ３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５９ − ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ − ２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − １．８６ （ｍ，
３ Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0689】

【化262】

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【0690】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン） 化合物３３２は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２９）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．８３ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５４ − ６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ − ６．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８
− ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ − ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − １．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７６ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｍ， １
Ｈ）．

【0691】

【化263】

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【0692】

ｔｒａｎｓ−（３Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，
３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３３は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３２９）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．８４ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５４ − ６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ − ６．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ − ４．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ − ３．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − １．８４ （ｍ，
３ Ｈ）， １．７８ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0693】

【化264】

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【0694】

ｔｒａｎｓ−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３４を、３−クロロ−５−フルオロアニリンを３，５−ジクロロアニリンに置き換えた以外、化合物３２９に記載したような同様の方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ） ^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ_４ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ −
６．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２６ − ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ − ３．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０ − ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ − １．７５ ｐｐｍ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0695】

【化265】

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【0696】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３５は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３３４）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ）
δ ＝ ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４９ − ４．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ − ３．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − １．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７７ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0697】

【化266】

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【0698】

ｔｒａｎｓ−（３Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３６は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３３４）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６４ − ６．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４８ − ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ），
３．５９ − ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ − ２．９４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．３６ − ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７６ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0699】

【化267】

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【0700】

ｔｒａｎｓ−（３Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３７は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３３４）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＭｅＯＤ） ｄ ＝ ７．８６ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４８ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ − ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ −
１．８５ （ｍ， ３ Ｈ） １．７７ − １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0701】

【化268】

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【0702】

ｔｒａｎｓ−（３Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３８は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３３４）のキラル分離から得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ）１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ７．８５ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４８ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９ − ３．９２ （ｍ，
１ Ｈ）， ３．６０ − ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ２．９３
（ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − １．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0703】

【化269】

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【0704】

ｔｒａｎｓ−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３３９は、化合物３３４に記載した手順に従って、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用して、合成した。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋）の理論値５２７に対し、実測値５２７。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）：δ＝ ９．５２ − ９．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ６．７１
（ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４４ − ６．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９６ − ５．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６９ − ４．８７ （ｍ，
２ Ｈ）， ３．７１ − ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．７１
（ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ − ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１０ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９３ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ），
１．６３ − １．８２ ｐｐｍ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例３７
スキーム３７

【0705】

【化270】

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４’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ベンジル 氷水浴で冷却した３−アミノ−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３７．１（１．０当量）のＴＨＦ（４０当量）中溶液に、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（２当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌しＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミド中間体を得、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５当量）で６５℃で１６時間処理した。氷水浴およびメタノール中で冷却した反応混合物を滴下して添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性５％クエン酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物（６２％収率）として化合物３７．２を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３（Ｍ^＋＋１）の理論値３３５．３９に対し、実測値３３５．００。

【0706】

４’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 化合物３７．２（１当量）のＴＨＦ（１００当量）およびエタノール（１００当量）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、Ｈ_２の取り込みが完了するまで水素化した。反応混合物を濾過し濃縮して、白色固形物（９２％収率）として化合物に３７．３を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３（Ｍ^＋＋Ｎａ）の理論値３２３．３７に対し、実測値３２３．００。

【0707】

３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−フルオロ−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 氷水浴で冷却した化合物３７．３（１当量）のトルエン（３７当量）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３当量）およびクロロトリメチルシラン（４当量）を添加し、反応混合物を３０分間室温にした。ヨウ素（１．２当量）を１０℃で分割して添加した。ヨウ素
の添加が完了した後、反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得た。３−クロロ−５−フルオロアニリン（２当量）のＴＨＦ（４０当量）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％油性分散液、３当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。上記残渣のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。続いてＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として化合物３７．４（４８％収率）を得たｐｏｖｉｄｅ。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ^＋＋Ｎａ）の理論値４６６．９２に対し、実測値４６６．００。

【0708】

１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３７．４（１当量）および４ＭＨＣｌのジオキサン（１５当量）中溶液を、室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。１−ブタノール（３０当量）中の残渣をマイクロ波管に移し、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミン（１．１当量）、およびＥｔ_３Ｎ（２当量）を添加し、１８０℃で９０分間マイクロ波に供した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として化合物３４０（４５％収率）を得た。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５５．８８に対し、実測値４５５．９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｓ，
２ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９ −
６．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１２ − ４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６４ − ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ − ３．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５８ − ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｑｕｉｎｄ， Ｊ ＝ ５．８， １１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０２ − １．７２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６７ − １．４３ （ｍ， １ Ｈ）．

【0709】

【化271】

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【0710】

（３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３４１は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）δ−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３４０）のキラル分離から得られた。ＥＩＭＳ（ｍ／
ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５５．８８に対し、実測値４５５．９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ − ６．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１２ − ４．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６３ − ４．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６
− ３．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５９ − ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２５ −
３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６４ − １．４２ （ｍ， １ Ｈ）．

【0711】

【化272】

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【0712】

（３Ｒ，３’Ｒ，４’Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３４２は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３４０）のキラル分離から得られた。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５５．８８に対し、実測値４５５．９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５０ − ６．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１４ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６５ − ４．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ −
３．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６０ − ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２３ − ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ − ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４
− １．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６４ − １．４６ （ｍ， １ Ｈ）．

【0713】

【化273】

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【0714】

（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン 化合物３４３は、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２×２０ｃｍ）カラムにＳＦＣ分離を使用して、１’−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ５−フルオロフェニルアミノ−４’−フルオロ−１，３’−ビピペリジン−２−オン（化合物３４０）のキラル分離から得られた。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ^＋＋１）の理論値４５５．８８に対し、実測値４５５．９０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５８ − ６．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４９ − ６．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１０
− ４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ − ４．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５６ − ３．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２５ − ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ − １．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６８ − １．４９ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例３８
スキーム３８

【0715】

【化274】

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６−メチレンｍｅｔｈｌｅｎｅ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８．１（９．００ｍＬ，５８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．１２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）で分割して処理した。その混合物を１５分間氷浴内で撹拌し、次いで、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（７．０７ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＡＯＡｃ／ヘキサン５％−４０％）によって精製して、所望の生成物（４．６、３７％収率）に透明な油状物を得た。ＬＣＭＳ １１４．１０［Ｍ − ｔＢｕＣＯ２］＋．
６−（ヒドロキシイミノ基）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８．２（１．２３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を、過ヨウ素酸ソーダ（２．４６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および２．５％ＯｓＯ４のｔ−ＢｕＯＨ（０．３６ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。結果として得られた黄白色の懸濁液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、褐色の油状物（１．３０ｇ）を得、さらに精製をしないで直ちに使用した。粗物質６−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（１１．４ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で週末にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で懸濁させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、半固体の生成物３８．３（４．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｎａ］，４６１．３。２本の等しいピークを有する［２Ｍ］が観察された（オキシム立体異性体と推定）。さらに精製しないで使用した。

【0716】

６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ヒドロキシイミノ基）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８．３（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７．８ｍＬ、４３８．６ｍｍｏｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１：９、ニッケル：水、０．３８ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）および水（０．０７３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中６ＭＨＢｒで処理した。その混合物を６２ｐｓｉの水素圧力下に６日間室温で激しく撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物３８．４を得、さらに精製をしないで使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１７．１５［Ｍ（＋）１］＋。

【0717】

６−（５−ブロモペンタンアミド）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８．４（１．０１ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で撹拌しながら、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（０．６２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、溶液を１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を希クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３２４．１＆３２５．１［Ｍ−ｔＢｕ］＋。

【0718】

６−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 氷冷した６−（５−ブロモ−ペンタノイルアミノ）−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。その混合物を６５℃で７時間加熱し、室温に冷却し、次いで、氷浴に置き、メタノールを滴下添加してクエンチした。次いで、その混合物をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、シリカゲルカラム（勾配：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物３８．５（３１０ｍｇ、３８％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝［Ｍ−ｔＢｕ］＋［ｍ／ｚ＝２４２］．

【0719】

【化275】

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【0720】

６−（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル −７８℃の６−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３８．５（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下でヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（０．７ｍＬ、１．５ｍｍ
ｏｌ）中の２．０ＭＬＤＡを滴下して添加した。溶液を−３０℃に１時間暖め、次いで、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の滴下添加前に−７８℃に再冷却した。１０℃に反応物をゆっくり暖め、次いで、ＮａＨＣＯ_３を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得た。クロロ中間体をＴＨＦ（８．４ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミン（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を加熱して９０分間還流し、室温に冷却し、静置し、ＭｅＯＨ、水、ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃでクエンチした。有機物相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（２０４ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ−ｔＢｕ］＋。

【0721】

【化276】

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【0722】

１−（４−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−２−オン Ｂｏｃ保護したピペリジン３８．６（２０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで室温で２時間処理した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、ポリマーに担持したカルボナート（２．７４ｍｍｏｌ／ｇ装填；０．５０ｇ，１．３７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣は１−ブタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、６−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で７２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で濃縮して、固体を得、逆相クロマトグラフィーＣ_１８カラムおよび０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル／水により化合物３４５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１０ ［Ｍ ＋ １］＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７ − １．５５ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９８ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ − ３．４９ （ｍ，
３ Ｈ） ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４３， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）
３．７９ − ３．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４０， ３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０６ − ４．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２１ − ６．４１ （ｍ，
３ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例３９

【0723】

【化277】

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（Ｒ）−３−（アリルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・クエン酸塩３９．１（２０ｇ，５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（５Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬＸ３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濃縮して、無色の油状物を得た。油状物をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、Ｋ_２ＣＯ_３（４．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、次いで、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中臭化アリル（２．９ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ、０．６７当量）を滴下して添加した。添加が終了した後、混合物を室温に暖め、さらに１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、淡黄色の油状物（５．５ｇ、収率：４５％）として３９．２を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４１．１

【0724】

【化278】

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【0725】

（Ｒ）−３−（（Ｒ）−Ｎ−アリル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エン酸３９．３（２．７５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．７ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、（Ｒ）−３−（アリルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３９．２（２．７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で４８時間撹拌し、氷冷ブライン（４００ｍＬ）溶液で希釈し、生成物を沈澱させた。その沈澱物をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％−４０％）によって精製して、３．５１ｇを６４％で得た。ＬＣＭＳ， ｍ／ｚ＝ ３７２ ［Ｍ − ｔＢｕＣＯ２］＋

【0726】

【化279】

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【0727】

（Ｒ）−３−（（Ｒ，Ｚ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−［アリル−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．４（３．５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｇｒｕｂｂの第２世代触媒（０．５９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加した。混合物を３．５時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％−５０％）によって精製して、所望の生成物３９．５、２．８ｇを８１％収率で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．０ ［Ｍ − ｔＢｕＣＯ２］＋

【0728】

【化280】

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【0729】

（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−（（Ｒ，Ｚ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３９．５（０．９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（１：９、Ｐｄ／炭素、３５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素１気圧で３．５時間室温で処理した。反応混合物を濾過し、溶媒は減圧下除去し、化合物３９．６、０．６ｇを９１．５％で得た。ＬＣＭＳ， ｍ／ｚ ３１２．０ ［Ｍ ＋１］＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ１．４６ （ｓ， ９ Ｈ） １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．５９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．７４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ３．２２ − ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）

【0730】

【化281】

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【0731】

（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．６（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液をアルゴン雰囲気下にパージし、加熱し２．５時間還流した。反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、エーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して、溶媒を真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０から５％）によって精製して、０．４ｇを４８．２％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．４ ［Ｍ − ｔＢｕ］＋．

【0732】

【化282】

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【0733】

（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）アゼパン−２−オン （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．７（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）中溶液を、室温でジオキサン（８．０ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）中の塩化水素４Ｍで９０分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、ＤＣＭ／メタノール（１６ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、高分子支持剤中のカルボナート（３．５ｅｑ／ｇ）で処理し、濾過し真空中で濃縮した。

【0734】

（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−ペルヒドロ−アゼピン−２−オンおよび６−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波を１８０℃で４５分間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０
−１００％からＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ０−５％）によって精製して、所望の化合物３４６を得た。ＬＣＭＳ， ｍ／２ｚ ２２６ ［Ｍ／２ ＋ １］＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１６ − １．６７ （ｍ， ３ Ｈ） １．８２ （ｂｒ． ｓ．， ８ Ｈ） ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４１ − ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２６ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３７ − ６．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．５４ （ｓ， １ Ｈ） ７．１３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例４０

【0735】

【化283】

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【0736】

（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−Ｎ−アリル−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）ペンタ−４−エンアミド）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸（０．９８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６２０９ｇ、４．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．５４２ｇ，４．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、氷浴で５分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−３−（アリルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を氷冷ブラインへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ８０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅｏＨ０−５％）によって精製して、０．６５ｇを３４％で得た。ＬＣＭＳ ｍｚ ４０９．９ ［Ｍ − ｔＢｕ］＋

【0737】

【化284】

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【0738】

（Ｒ）−３−（（Ｒ，Ｚ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−
オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−｛アリル−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ペンタ−４−エノイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、脱気しアルゴンでパージした。溶液にＧｒｕｂｂの第２世代触媒（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０分間還流した。溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を得、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をブライン、ＮａＨＣＯ_３の溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０−７０％）によって精製した。ＬＣＭＳ， ｍ／ｚ ３８１．９ ［Ｍ − ｔＢｕ］＋．

【0739】

【化285】

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【0740】

（Ｒ，Ｚ）−１−（（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２（７Ｈ）−オン （Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中４ＭＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、ＤＣＭ／メタノール（１６ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、高分子支持剤（３．５ｅｑ／ｇ）中のカルボナートで処理し、濾過し真空中で濃縮して、アミンの１−ブタノール（２ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をマイクロ波で１８０℃で４５分間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物３４７を得た。ＬＣＭＳ， ｍ／ｚ ４４９．９ ［Ｍ ＋ １］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４４ − １．６１ （ｍ， ９ Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８１ Ｈｚ， ９ Ｈ）， ２．０１ − ２．１７ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５７， ７．７８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．３０ − ４．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３０， ４．０２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ５．６５ − ５．７４ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， ５ Ｈ）， ６．３２ − ６．４１ （ｍ， ９ Ｈ）， ６．４８ （ｓ，
５ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）．

【0741】

【化286】

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【0742】

（３Ｒ）−３−（（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロキシ−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 氷浴で撹拌しながら脱気しアルゴンパージした、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２５０．０ｍｇ、０．５７０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３６．７ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）（５６３．８ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１０９．４ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．００３ｍＬ，３１．４０ｍｍｏｌ）／水（２．９９０５ｍＬ，１６６．００ｍｍｏｌ）中混合物に、オスミウム酸カリウム二水和物（１５．０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にし、アルゴン雰囲気下に４８時間継続した。その混合物を氷浴で冷却し、亜硫酸水素ナトリウム（１７８．２１ｍｇ、１．７１２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にその混合物を暖め、２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を２ＮＫＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、０．２１０ｇを７８％で得た。粗ジオールを精製をしないで次の段階に用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．９ ［Ｍ − ｔＢｕ］＋

【0743】

【化287】

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【0744】

（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロキシアゼパン−２−オン （３Ｒ）−３−（（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジヒドロキシ−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中の塩化水素４Ｍで処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン／メタノール混合物中の高分子支持剤（３．５ｍｍｏｌ／ｇ）のポリカーボネートで２０分間処理した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。中間体を１−ブタノール（２．５０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波管に移し、トリエチルアミン（１６８μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波管を密封し、１８０℃に４５分間加熱した。溶媒は減圧下に蒸発
させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、８．０ｍｇ（７．４）の所望の化合物２４８を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．９ ［Ｍ ＋ １］＋， ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．９１ ［Ｍ＋１］＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．４４ − １．６７ （ｍ， ４ Ｈ） １．７５ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．９３， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．８５ （ｔ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．９５ （ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０７ （ｔ， Ｊ＝１１．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２３ （ｄ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１８， １０．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１４ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）
４．３４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ４．４９ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ，
１ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｓ， １ Ｈ） ７．１２ （ｂｒ．
ｓ．， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0745】

【化288】

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【0746】

ｔｒａｎｓ−（Ｒ，Ｚ）−１−（−１−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２（７Ｈ）−オン 化合物２４９は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた以外、実施例３９に記載したような同様の方式で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．９ ［Ｍ＋１］＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ｐｐｍ １．７５ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１７ − ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６６ − ２．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝
１２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）
３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝
１７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ − ４．６７ （ｍ， ３ Ｈ） ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８８ − ５．９５ （ｍ， １ Ｈ） ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｓ， １ Ｈ） ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）
実施例４１
インビトロＢＴＫキナーゼアッセイ：ＢＴＫ−ＰＯＬＹＧＡＴ−ＬＳアッセイ。ＢＴＫのインビトロアッセイの目的は、ＩＣ_５０の測定を通じてＢＴＫに対する化合物の効力を求めることである。化合物阻害は、活性なＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４−５５２）、ＡＴＰおよび阻害薬の存在下でフルオレセイン標識付けｐｏｌｙＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化の量をモニターした後に測定される。ＢＴＫキナーゼ反応を黒色９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）で行った。代表的なアッセイでは、キナーゼ緩衝剤（１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ_２、２００μＭ Ｎａ_３ＰＯ_４、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ−１
００および０．２ｍｇ／ｍｌのカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスター混合物（最終濃度；ＡＴＰ １０μＭ、ｐｏｌｙＧＡＴ１００ｎＭ）の２４μＬアリコートを各ウェルに添加する。次に、１μＬの１００％ＤＭＳＯ溶媒中４倍、４０Ｘ化合物滴定液を添加し、続いて、１Ｘキナーゼ緩衝剤（最終濃度０．２５ｎＭ）中のＢＴＫ酵素混合物１５μＬを添加する。アッセイを３０分間インキュベートし、５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液２８μＬで停止される。キナーゼ反応物のアリコート（５μＬ）を低容量白色の３８４のウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６７４）に移し、５μＬの２ｘ検出緩衝剤（４ ｎＭ Ｔｂ−ＰＹ２０抗体を含むＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４）を添加する。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５ （３３２ｎｍ励起； ４８８ｎｍ発光； ５１８ｎｍ蛍光発光）で時間分解蛍光（ＴＲＦ）を測定する。ＩＣ_５０値は、ＤＭＳＯ対照から求めた１００％酵素活性度およびＥＤＴＡ対照から求めた０％の活性度を用い、４つのパラメーターの適合を使用して算定する。
実施例４２
ヒトＢ細胞刺激のプロトコル。ヒトＢ細胞を１５０ｍｌの血液から精製した。手短に言えば、血液はＰＢＳで１／２希釈し、フィコール密度勾配によって遠心分離した。Ｂ細胞は、Ｍｉｌｅｎｙｉ （Ａｕｂｕｒｎ， ＣＡ）からのＢ細胞単離キットＩＩを使用して、負の淘汰によって単核細胞から単離した。次いで、１ウェル当たり５０，０００のＢ細胞を、９６ウェルプレート中の１０μｇ／ｍｌのヤギＦ（ａｂ’）２ 抗ヒトＩｇＭ抗体
（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ， ＰＡ）を用いて刺激した。化合物はＤＭＳＯで希釈し、細胞に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。増殖を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、３日後に測定した。式Ｉの特定の化合物を試験し、活性とわかった。

【0747】

表１は、インビトロＢｔｋキナーゼアッセイにおいて本発明の選択された化合物の活性を示す。「Ａ」と示す化合物は、ＩＣ_５０ ＜ １００ ｎＭを与える活性を有する。「Ｂ」と示す化合物は、１００−９９９ｎＭのＩＣ_５０ を与える活性を有する。「Ｃ」と示す化合物は、１０００−１０，０００ ｎＭのＩＣ_５０を与える活性を有する。
化合物「Ｄ」と示す化合物は、ＩＣ_５０＞１０，０００ ｎＭを与える活性を有する。
試験化合物が活性「Ｄ」を有するいくつかの事例においては、アッセイの測定限界を越える他の構造上同様の化合物は表１に含めていない。
式Ｉの例示の化合物。

【0748】

【表1-1】

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【0749】

【表1-2】

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【0750】

【表1-3】

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【0751】

【表1-4】

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【0752】

【表1-5】

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【0753】

【表1-6】

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【0754】

【表1-7】

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【0755】

【表1-8】

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【0756】

【表1-9】

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【0757】

【表1-10】

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【0758】

【表1-11】

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【0759】

【表1-12】

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【0760】

【表1-13】

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【0770】

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【0785】

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【0786】

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【0788】

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【0795】

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【0797】

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【0798】

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【0799】

【表1-52】

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【0800】

【表1-53】

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【0801】

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【0804】

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【0807】

【表1-60】

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【0808】

【表1-61】

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【0809】

【表1-62】

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【0810】

【表1-63】

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【0811】

【表1-64】

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【0812】

【表1-65】

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【0813】

^a実施例41参照