特許 6674960 ＢＡＣＥ１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6674960

(24)【登録日】2020年3月11日

(45)【発行日】2020年4月1日

(54)【発明の名称】ＢＡＣＥ１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20200323BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200323BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200323BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20200323BHJP

   A61K 31/547 20060101ALI20200323BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/14CSP

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61K31/541

   A61K31/547

【請求項の数】29

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2017-546991(P2017-546991)

(86)(22)【出願日】2016年3月16日

(65)【公表番号】特表2018-507879(P2018-507879A)

(43)【公表日】2018年3月22日

(86)【国際出願番号】EP2016055649

(87)【国際公開番号】WO2016150785

(87)【国際公開日】20160929

【審査請求日】2019年3月11日

(31)【優先権主張番号】15160101.0

(32)【優先日】2015年3月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】オプスト・ザンダー，ウルリケ

(72)【発明者】

【氏名】ハープ，ヴォルフガング

(72)【発明者】

【氏名】グーバ，ヴォルフガング

(72)【発明者】

【氏名】ペータース，イエンス−ウーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】ヴォルテリング，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ドレンテ，コジモ

(72)【発明者】

【氏名】バルテルス，ビョルン

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５２４４７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１４３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１５０３３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０６２５４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１１４５３２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ａは、ヘテロアリール基であり、
Ｂは、ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択されるか；
又はＲ^１及びＲ^２は、これらが結合しているＣ原子と共に、Ｃ_３−６−シクロアルキル−を形成し、該Ｃ_３−６−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ_３−６−シクロアルキル、
iii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル及び
iv）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^６は、ハロゲンであり；
Ｒ^７は、
ｉ）アミノ、
ii）シアノ、
iii）水素、
iv）ＯＨ、
ｖ）ハロゲン、
vi）Ｃ_１−６−アルキル、
vii）Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−６−シクロアルキル、
viii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、
ix）Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ_２−６−アルキニル、
xi）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルキル、
xii）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、
xiii）Ｃ_１−６−アルコキシ及び
xiv）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ
からなる群から選択される）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項2】

Ｒ^３が、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル及び
iii）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が、
ｉ）アミノ、
ii）シアノ、
iii）水素、
iv）ハロゲン、
ｖ）Ｃ_１−６−アルキル、
vi）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、
vii）Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、
viii）Ｃ_２−６−アルキニル、
ix）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、
xi）Ｃ_１−６−アルコキシ及び
xii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項3】

式Ｉａ：

【化2】

で示される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項4】

Ａが、５員ヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項5】

Ａが、イソキサゾリル又はトリアゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項6】

Ｂが、６員ヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項7】

Ｂが、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリジニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項10】

Ｒ^２が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項11】

Ｒ^２が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項12】

Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＣ原子と共にＣ_３−６−シクロアルキル−を形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項13】

Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＣ原子と共にシクロペンチルを形成する、請求項１〜７及び１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項14】

Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はシクロプロピルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項15】

Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項16】

Ｒ^３が、メチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項17】

Ｒ^４が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項18】

Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキル又はハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項19】

Ｒ^５が、メチル又は−ＣＨ_２Ｆである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項20】

Ｒ^６がＦである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項21】

Ｒ^７が、Ｂｒ、ＣＨ_２−シクロプロピル、Ｃｌ、ＣＮ、Ｅｔ、Ｍｅ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＯＨ、又はＯＭｅである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項22】

（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）トリアゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−シクロプロピルイミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン ６−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
２−［５−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］イソキサゾール−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、及び
６−［４−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択される化合物。

【請求項23】

（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）トリアゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン トリフルオロ酢酸塩、
２−［５−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］イソキサゾール−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、及び
６−［４−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択される化合物。

【請求項24】

処置的活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項25】

β−アミロイドレベルの増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患又は障害を治療的及び／又は予防的に処置するための処置的活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項26】

アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための処置的活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項27】

請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。

【請求項28】

β−アミロイドレベルの増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑、並びに更にはその沈着を特徴とする疾患又は障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、請求項２７記載の医薬組成物。

【請求項29】

アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための、請求項２７記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

アルツハイマー病（AD）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして、高齢世代における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、一時的及び局所的見当識、判断、及び論理的思考の障害だけでなく、重篤な情緒障害もそうである。現在、疾患若しくはその進行を予防するか又はその臨床症状を安定的に逆行させることができる、利用可能な処置法は存在しない。ADは、平均余命の高い全ての社会において主な健康上の問題となっており、また、その医療制度にとって著しい経済的負担ともなっている。

【0002】

ADは、中枢神経系（CNS）における２つの主な病態であるアミロイド斑及び神経原線維のもつれの発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6、Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病態は、若年期にAD様症状を発現するダウン症候群（トリソミー２１）の患者でも一般的に観察される。神経原線維のもつれは、微小管結合タンパク質tau（MAPT）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間で生じ、その主な成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（APP）から誘導されるタンパク質分解断片の群である。APPの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１、及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して１つの遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、APPの同じドメインから誘導されるが、Ｎ末端及びＣ末端が異なり、主な種は、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβ−ペプチドがADの発症機序において必須の分子であることを強く示唆する幾つかの系統のエビデンスが存在する：１）Ａβ−ペプチドで形成されるアミロイド斑は、常にADの病態の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンにとって毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（FAD）では、疾患遺伝子APP、PSN1、PSN2における突然変異が、Ａβ−ペプチドレベルの増大及び初期脳アミロイドーシスにつながる；４）このようなFAD遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト疾患と多くの類似点を有する病態を発現する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の連続作用を通してAPPから生成される。β−セクレターゼは、まず、APPの細胞外ドメインにおいて膜貫通ドメイン（TM）の外側約２８アミノ酸を切断して、TM及び細胞質ドメインを含有するAPPのＣ末端断片を生成する（CTFβ）。CTFβは、TM内の幾つかの隣接する位置を切断して、Ａβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（PSEN1、PSEN2）である可能性が高い。β−セクレターゼ（BACE1、Asp2；BACEは、β−部位APP−切断酵素を意味する）は、膜貫通ドメインによって膜に固定されるアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。β−セクレターゼは、人体の多くの組織で発現するが、そのレベルは、CNSにおいて特に高い。マウスにおけるBACE1遺伝子の遺伝子除去は、その活性がＡβ−ペプチドの生成を導くAPPのプロセシングにとって必須であり、BACE1の非存在下ではＡβ−ペプチドが生成されないことを明らかに示した（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2、Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトAPP遺伝子を発現するように遺伝子操作され、そして、老化中に広範囲にわたってアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を形成するマウスは、BACE1アレルのうちの１つの遺伝子除去によってβ−セクレターゼ活性が低下したときは該斑及び該病態を形成しない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、BACE1活性の阻害剤は、アルツハイマー病（AD）における処置的介入に有用な剤であり得ると推測される。例えば、国際公開公報第２００９１０３６２６号、同第２０１０１２８０５８号、同第２０１１０２０８０６号、同第２０１１０２９８０３号、同第２０１１０６９９３４号、同第２０１１０７００２９号、同第２０１１１３８２９３号、同第２０１２０１９９６６号、同第２０１２０２８５６３号、同第２０１２０９８０６４号、同第２０１２１０４２６３号、同第２０１２１０７３７１号、同第２０１２１１０４５９号、同第２０１２１１９８８３号、同第２０１２１２６７９１号、同第２０１２１３６６０３号、同第２０１２１３９９９３号、同第２０１２１５６２８４号、同第２０１２１６３７９０号、同第２０１２１６８１６４号、同第２０１２１６８１７５号、同第２０１３００４６７６号、同第２０１３０４１４９９号、同第２０１３１１０６２２号、同第２０１３１７４７８１号、同第２０１４００１２２８号、同第２０１４１１４５３２号、同第２０１４１５０３３１号、同第２０１４１５０３４０号、及び同第２０１４１５０３４４号等、様々な構造のBACE 1阻害剤を記載している幾つかの特許出願が出願されている。更に、国際公開公報第２０１２１３９４２５号及び同第２０１３０２８６７０号には、特定のイミノチアジンがBACE1阻害剤として記載されている。

【0003】

更に、神経組織（例えば、脳）内、上、又は周囲におけるβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される、すなわち、APP又はAPP断片からのＡβ生成の阻害。

【0004】

本発明は、式Ｉの新規化合物、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬、及びその生産に加えて、アルツハイマー病等の病気の管理又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0005】

技術分野
本発明は、BACE1阻害特性を有する１−メチルイミノ−１−オキソー２Ｈ−１，４−チアジン−アミン、その製造、それを含有する医薬組成物、及び処置的活性物質としてのその使用を提供する。

【0006】

発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物：

【化1】

（式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載する通りである）、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

【0007】

本化合物は、Asp2（β−セクレターゼ、BACE1、又はメマプシン−２）阻害活性を有するので、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増大、並びに更には沈着を特徴とする疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。

【0008】

発明を実施するための形態
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上述の化合物の調製、それを含有する医薬、及びその製造に加えて、アルツハイマー病等のBACE1の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。更に、神経組織（例えば、脳）内、上、又は周囲におけるβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ生成を阻害することによって、本化合物によって阻害される。

【0009】

本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、対象の用語が単独で出現するか他の群と組み合わせて出現するかに関係なく適用される。

【0010】

特に指定しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で用いられる以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。

【0011】

用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、直鎖状又は単一若しくは複数の分岐を有する分枝状であってよい炭化水素ラジカルを意味し、アルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等である。特定の「Ｃ_１−６−アルキル」は、「Ｃ_１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。

【0012】

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」又は「Ｃ_１−６−アルキル−ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個又は複数のハロゲン、具体的には１〜５個のハロゲン、より具体的には１〜３個のハロゲンによって置換されている本明細書に定義するＣ_１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルキルであり、そして、特定の「ハロゲン−Ｃ_１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ_１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、フルオロメチルである。

【0013】

用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。

【0014】

用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Cl）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、及びブロモ（Br）を意味する。特定の「ハロゲン」は、Cl、Ｉ、及びＦである。具体的な基は、Ｆである。

【0015】

用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個の４〜８員環、特に、５〜８員環を有するか、又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、そして、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子、特に１個のＮ又は２個のＮを含有する芳香族炭素環式基であって、少なくとも１つの複素環が芳香族である基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル等を含む。特定の「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピラジニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。「５員ヘテロアリール基」の例は、トリアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル等を含む。特定の「５員ヘテロアリール基」は、イソキサゾリル及びトリアゾリルである。具体的な「５員ヘテロアリール基」は、イソキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、トリアゾール−１−イル、及びトリアゾール−４−イルである。「６員ヘテロアリール基」の例は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、及びピリミジニルを含む。特定の「６員ヘテロアリール基」は、ピラジニル、ピリジニル、及びピリミジニルである。具体的な「６員ヘテロアリール基」は、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、及びピリミジン−２−イルである。

【0016】

用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等を含むが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸である。具体的な酸は、トリフルオロ酢酸である。

【0017】

用語「アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＮＨ_２を指す。

【0018】

用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＯＨを指す。

【0019】

用語「Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個又は複数の本明細書に定義するＣ_２−６−アルキニル、特に、１個のＣ_２−６−アルキニルによって置換されている、本明細書に定義するＣ_１−６−アルコキシを指す。

【0020】

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の、そして、１個、２個、又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、及びｎ−ブチニルを含む。

【0021】

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個又は複数の本明細書に定義するＣ_１−６−アルコキシ、特に１個のＣ_１−６−アルコキシによって置換されている、本明細書に定義するＣ_１−６−アルキルを指す。特定の「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ_１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等である。

【0022】

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、直鎖又は単一若しくは複数の分岐を有する分枝状であってよい−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルラジカルであって、アルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（OMe、MeO）、エトキシ（OEt）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等である。特定の「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、エトキシ及びメトキシである。

【0023】

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１個又は複数のハロゲン、特に、フルオロによって置換されている、本明細書に定義するＣ_１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、ＣＨＦ_２−ＣＦ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、ＣＨＦ_２−Ｏ−、及びＣＦ_２−Ｏ−である。

【0024】

用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤等の担体及び補助物質を指す。

【0025】

用語「医薬組成物」は、所定の量又は比率の指定の成分を含む製品、並びに指定の量の指定の成分を合わせることによって直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。特に医薬組成物は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む製品に加えて、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。

【0026】

用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体に対する結合と競合する、低減する、若しくは阻止するか、又は特定のタンパク質の機能の阻害を低減又は阻止する化合物を意味する。

【0027】

用語「最大半量阻害濃度」（IC₅₀）は、インビトロで生物学的プロセスを５０％阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。IC₅₀値は、pIC₅₀値（-log IC₅₀）に対数的に変換することができ、この場合、より高い値が指数関数的に高い効力を示す。IC₅₀値は、絶対的な値ではなく、実験条件、例えば、使用する濃度に依存する。IC₅₀値は、Cheng-Prusoff式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ki）に変換することができる。用語「阻害定数」（Ki）は、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を意味する。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、そして、競合するリガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ki値は、pKi値（-log Ki）に対数的に変換することができ、この場合、より高い値が指数関数的に高い効力を示す。

【0028】

「処置的に有効な量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与したとき、該疾患状態にこのような処置の効果をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「処置的に有効な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対健康、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びに他の要因に依存して変動する。

【0029】

用語「本明細書に定義する」及び「本明細書に記載する」とは、変数について言及するとき、該変数の広い定義に加えて、あるとすれば、具体的な、より具体的な、及び最も具体的な定義も参照により組み込む。

【0030】

用語「処理」、「接触」、及び「反応」とは、化学反応に言及するとき、指定の及び／又は所望の生成物を生成するのに適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に添加した２つの試薬の組合せから直接得られるものではない場合もあり、すなわち、最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成を導く１つ以上の中間体が混合物中で生成される場合もあることを理解すべきである。

【0031】

用語「芳香族」とは、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught and A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されている通り、芳香族性の従来の概念を意味する。

【0032】

用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、又は滑沢剤等の、処置活性を有さず、そして、非毒性である任意の成分を意味する。

【0033】

化学構造中に不斉炭素が存在する場合は常に、その不斉炭素に関連する全ての立体異性体が純粋な立体異性体及びその混合物として該構造に包含されることを意図する。

【0034】

本発明は、また、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び調製方法を提供する。

【0035】

全ての別個の実施形態を組み合わせてもよい。

【0036】

本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物：

【化2】

（Ａは、ヘテロアリール基であり、
Ｂは、ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択されるか；
又はＲ^１及びＲ^２は、これらが結合しているＣ原子と共に、Ｃ_３−６−シクロアルキル−を形成し、該Ｃ_３−６−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ_３−６−シクロアルキル、
iii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル及び
iv）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^６は、ハロゲンであり；
Ｒ^７は、
ｉ）アミノ、
ii）シアノ、
iii）水素、
iv）ＯＨ、
ｖ）ハロゲン、
vi）Ｃ_１−６−アルキル、
vii）Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ_３−６−シクロアルキル、
viii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、
ix）Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ_２−６−アルキニル、
xi）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルキル、
xii）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、
xiii）Ｃ_１−６−アルコキシ及び
xiv）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ
からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

【0037】

本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物：
（Ａは、ヘテロアリール基であり、
Ｂは、ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択されるか；
又はＲ^１及びＲ^２は、これらが結合しているＣ原子と共に、Ｃ_３−６−シクロアルキル−を形成し、該Ｃ_３−６−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル及び
iii）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル及び
ii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^６は、ハロゲンであり；
Ｒ^７は、
ｉ）アミノ、
ii）シアノ、
iii）水素、
iv）ハロゲン、
ｖ）Ｃ_１−６−アルキル、
vi）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、
vii）Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、
viii）Ｃ_２−６−アルキニル、
ix）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、
xi）Ｃ_１−６−アルコキシ及び
xii）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ
からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

【0038】

本発明の特定の実施形態は、式Ia（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、本明細書に定義する通りである）の化合物である式Ｉの化合物を提供する。

【化3】

【0039】

本発明の特定の実施形態は、Ａが５員ヘテロアリール基である、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0040】

本発明の特定の実施形態は、Ａがイソキサゾリル又はトリアゾリルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0041】

本発明の特定の実施形態は、Ｂが６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0042】

本発明の特定の実施形態は、Ｂがピリミジニル、ピラジニル、又はピリジニルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0043】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１がＣ_１−６−アルキルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0044】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１がメチルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0045】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^２がＣ_１−６−アルキルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0046】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^２がメチルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0047】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＣ原子と共にＣ_３−６−シクロアルキル−を形成する、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0048】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＣ原子と共にシクロペンチルを形成する、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0049】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^３がＣ_１−６−アルキルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0050】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^３がメチルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0051】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はシクロプロピルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0052】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^４が水素である、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0053】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^５がＣ_１−６−アルキル又はハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0054】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^５がメチル又は−ＣＨ_２Ｆである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0055】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^５がメチルである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0056】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^５が−ＣＨ_２Ｆである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0057】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^６がＦである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0058】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^７が、Ｂｒ、ＣＨ_２−シクロプロピル、Ｃｌ、ＣＮ、Ｅｔ、Ｍｅ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＯＨ、又はＯＭｅである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0059】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^７が、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルコキシ、及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシからなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0060】

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^７が、クロロ、シアノ、メトキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0061】

本発明の特定の実施形態は、Ａが５員ヘテロアリール基であり、Ｂが６員ヘテロアリール基であり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がメチル又は−ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^６がＦであり、Ｒ^７がシアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルコキシ、及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシからなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0062】

本発明の特定の実施形態は、Ａがイソキサゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択され、Ｂがピリミジニル、ピラジニル、及びピリジニルからなる群から選択され、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がメチル又は−ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^６がＦであり、Ｒ^７がシアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルコキシ、及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシからなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0063】

本発明の特定の実施形態は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）トリアゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−シクロプロピルイミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド、
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート、
２−［５−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］イソキサゾール−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート、及び
６−［４−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0064】

本発明の特定の実施形態は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）トリアゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドトリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドトリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドトリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドトリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
２−［５−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］イソキサゾール−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセタート、及び
６−［４−［３−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル］トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0065】

本発明の特定の実施形態は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、及び
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0066】

本発明の特定の実施形態は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート、及び
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0067】

本発明の特定の実施形態は、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミントリフルオロアセタートである、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0068】

本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載する方法によって調製される、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0069】

本発明の特定の実施形態は、処置的活性物質として使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0070】

本発明の特定の実施形態は、BACE1活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0071】

本発明の特定の実施形態は、β−アミロイドレベルの増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわち、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための処置的活性物質として使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0072】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための処置的活性物質として使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0073】

本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物と薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物を提供する。

【0074】

本発明の特定の実施形態は、BACE1活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0075】

本発明の特定の実施形態は、β−アミロイドレベル増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわち、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0076】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0077】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0078】

本発明の特定の実施形態は、BACE1活性の阻害において使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0079】

本発明の特定の実施形態は、β−アミロイドレベルの増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわち、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0080】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供する。

【0081】

本発明の特定の実施形態は、特に、β−アミロイドレベルの増大及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわち、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、BACE1活性の阻害において使用するための方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。

【0082】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。

【0083】

更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体、並びにこれらの溶媒和物を含む。

【0084】

また、本発明は、式Ｉの化合物の様々な重水素化形態又はその薬学的に許容し得る塩を含む。炭素原子に結合している各利用可能な水素原子は、独立して、重水素原子で置換されてもよく、特に、ＣＨ_３基をＣＤ_３基で置換してもよい。当業者は、式Ｉの化合物の重水素化形態又はその薬学的に許容し得る塩の合成方法を知るであろう。

【0085】

当業者は、式Ｉの化合物が互変異性体形態で存在し得ることを認識するであろう。

【化4】

【0086】

全ての互変異性体形態が本発明に包含される。

【0087】

式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有していてよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子における様々な置換基の性質に依存して、更なる不斉中心が存在していてもよい。このような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生成し、そして、混合物中の及び純粋な又は部分的に精製された化合物として可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明に含まれることを意図する。本発明は、これら化合物の全てのこのような異性体を包含することを意味する。これらジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示する方法の適切な変法によって当技術分野において公知の通り行ってよい。その絶対立体化学は、必要に応じて絶対配置がわかっている不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。必要に応じて、個々の鏡像異性体が単離されるように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィ等の標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する等、当技術分野において周知の方法によって実施することができる。

【0088】

特定の実施態様は、以下の特定の形態である：

【化5】

【0089】

光学的に純粋な鏡像異性体が提供される実施態様では、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物の異性体の総重量に基づいて、該化合物が＞９０重量％の所望の異性体、具体的には、＞９５重量％の所望の異性体、又はより具体的には、＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成又は鏡像異性体の分離によって調製し得る。鏡像異性体の分離は、最終生成物に対して、あるいは好適な中間体に対して実施してよい。

【0090】

式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム１に示す。

【化6】

【0091】

出発物質（II）は、公知であるか又は公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4239 − 4243に記載）と同様に調製することができる。出発物質（III）は、公知であるか又は公知の方法（例えば、国際公開公報第２０１４／１５０３３１号に記載）と同様に調製することができる。強塩基、例えば、アルカリヘキサメチルジシラジド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリジイソプロピルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）、又はアルカリリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下、無水条件下、好適な非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で、出発物質（II）をスルホキシミン（III）と反応させて、立体異性体の混合物として（IV）を形成することができる。この段階又は後続段階でクロマトグラフィによって単一の立体異性体を分離してもよく、そして、分離された単一の異性体を使用して、同様にスキーム１に示す経路に従ってよい。

【0092】

エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、テトラヒドロフラン、又はより具体的には１，４−ジオキサン等の溶媒中で、（IV）のスルフィンアミド部分を鉱酸、例えば硫酸、又はより具体的には塩酸で切断して、対応するアミン（Ｖ）を与えることができる。続いて、当技術分野において公知の方法を用いて、例えば、化学量論的量の銅（Ｉ）塩（例えば、塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ））を用いて、好適な溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール）中、高温、例えば、２０℃〜１３０℃、好ましくは７０℃〜９０℃で、（Ｖ）をアミジン（VI）に環化することができる。あるいは、化学量論的量のルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を用いて、好適な非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中でこの変換を行ってもよい。

【0093】

例えば、酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はテトラフルオロボロン酸）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜該溶媒の還流温度の温度で、ヨウ化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を用いるヨウ化によって、又は酸若しくは酸混合物（例えば、トリフルオロ酢酸及び硫酸）の存在下、臭化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いる臭化によって、化合物（VI）を、ヨウ化物又は臭化物等の脱離基を含有する化合物（VII）に変換することができる。式（VIII）の化合物を生成するための式（VII）の化合物のアミノ基の保護は、当技術分野において公知の方法、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991に記載の通り実施することができる。PGがtert−ブトキシカルボニル（BOC）である場合、この変換は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜該溶媒の還流温度の温度で、ジ−tert−ブチルジカーボナートで処理することによって行うことができる。PGがトリアリールメチルである場合、この変換は、塩基性条件下、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチル塩化物（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Tr-Cl）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（DMTr-Cl））で処理することによって行うことができる。

【0094】

当業者に公知の条件下で、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて、末端アルキン（IX）をLGが好ましくはヨウ化物である式（VIII）の化合物と薗頭カップリングさせて式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

【0095】

当技術分野において周知の方法、例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はTHF）中、０℃〜周囲温度の温度で、フッ素含有試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理することによって、又は溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、周囲温度で、炭酸カリウムで処理することによって、化合物（Ｘ）のR₃Si基を除去して末端アセチレン（XI）を与えることができる。

【0096】

溶媒（例えば、THF又はイソプロパノール）中、０℃〜該溶媒の還流温度の温度で、ヘテロアリール−カルボキシミドイルクロリド（XII）及び塩基（例えば、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミン）からなる試薬系を用いた１，３−双極性環状付加によって、アセチレン（XI）をイソキサゾール（XIII）に変換することができる。

【0097】

還元剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）及び塩基（例えば、NaHCO3）の存在下、溶媒又は溶媒混合物（例えば、トルエン、THF、又はDMF）中、周囲温度から該溶媒の還流温度の温度で、銅（Ｉ）試薬（例えば、CuI又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体）又は銅（II）試薬（例えば、CuSO4）のいずれかを用いて、ヘテロアリールアジド（XIV）を用いた銅（Ｉ）触媒環状付加によって、アセチレン（XI）をトリアゾール（XV）に変換することができる。

【0098】

当技術分野において周知の方法、例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の温度で、強炭素酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって、化合物（XIII）及び化合物（XV）におけるアミン保護基PGを除去して式（Ｉ）の化合物を与えることができる。式（Ｉ）の生成物は、塩として、例えば、トリフルオロ酢酸塩として、又は遊離塩基として単離することができる。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、塩基で処理することによって対応する塩から得ることができ、そして、必要に応じて、対応する酸で処理することによって、別の酸との塩に変換することができる。

【化7】

【0099】

ヘテロアリール−カルボキシミドイルクロリド（XII）は、公知であるか又は当技術分野において公知の方法と同様に若しくはスキーム２に示す方法を用いて調製することができる。塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒又は溶媒混合物（例えば、水及びエタノール）中、０℃〜該溶媒の還流温度の温度で、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（例えば、塩酸ヒドロキシルアミン）で処理することによって、ヘテロアリールニトリル（XVI）をヘテロアリールアミドキシム（XVII）に変換することができる。塩酸水溶液の存在下、好ましくは＜１０℃の温度で、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）で処理することによって、ザントマイヤー型反応によって化合物（XVII）をヘテロアリール−カルボキシミドイルクロリド（XII）に変換することができる。

【化8】

【0100】

式（Ｉ）の化合物の別の合成をスキーム３に示す：周知のクロスカップリング反応条件を用いて、脱離基（例えば、Ｉ又はBr）を含有する化合物（VIII）を金属誘導体（例えば、ボロン酸又はボロン酸エステル）（XVIII）とカップリングさせることができる。エーテル及び水、特にTHF及び水の溶媒混合物中、高温、特に８０〜９０℃で、フェロセン由来触媒、特に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド錯体をジクロロメタン及び金属炭酸塩、特に、炭酸セシウムと共に用いて、特に、化合物（VIII）をボロン酸又はボロン酸エステル（XVIII）とカップリングさせて式（XIX）の化合物にすることができる。

【0101】

当技術分野において周知の方法、例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の温度で、強炭素酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって、アミン保護基PGを除去して式（Ｉ）の化合物を与えることができる。式（Ｉ）の生成物は、塩として、例えば、トリフルオロ酢酸塩として、又は遊離塩基として単離することができる。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、塩基で処理することによって対応する塩から得ることができ、そして、必要に応じて、対応する酸で処理することによって、別の酸との塩に変換することができる。

【0102】

酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、好適な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中に式Ｉの化合物を溶解させ、そして、適切な量の対応する酸を添加することによって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィによって単離することができる。式Ｉの化合物を塩基で処理することによって、該化合物を該塩基との薬学的に許容し得る塩に変換することができる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ等量の塩基性塩、例えば、M(OH)_n（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そして、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）を該化合物の好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）溶液に添加し、そして、蒸発又は凍結乾燥によって該溶媒を除去することによるものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的には、トリフルオロ酢酸塩である。

【0103】

その調製が実施例に記載されていない限り、式Ｉの化合物及び全ての中間生成物は、同様の方法に従って又は本明細書に記載する方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法若しくはそれと同様に調製することができる。

【0104】

本発明における一般式Ｉの化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を与えることができることが理解される。

【0105】

薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得るは、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連していることが見出された。下記試験に従って該化合物について調べた。

【0106】

細胞Ａβ減少アッセイ：
Abeta 40 AlphaLISAアッセイを用いることができる。HEK293 APP細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートの細胞培養培地（Iscove培地、＋１０％(v/v) ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）に播種して約８０％コンフルエントになるまで培養し、そして、培養培地の１／３の体積で３×濃度の化合物を添加した（最終DMSO濃度は１％v/vで維持した）。加湿したインキュベータ内にて３７℃及び５％ ＣＯ_２で１８〜２０時間インキュベートした後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40（高特異性）キット（カタログ番号AL275C）を用いてＡβ４０濃度を求めるために培養上清を収集した。

【0107】

Perkin-Elmer White Optiplate-384（カタログ番号6007290）において、培養上清 ２μLを１０×AlphaLISA 抗ｈＡβアクセプタビーズ＋ビオチン化抗体 抗Ａβ 1-40 Mix（５０μg/mL／５nM） ２μLと合わせた。室温で１時間インキュベートした後、ストレプトアビジン（SA）ドナービーズ（２５μg/mL）の１．２５×調製品 １６μLを添加し、そして、暗条件下で３０分間インキュベートした。次いで、６１５nmにおける発光をEnVision-Alpha Readerを用いて記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最高シグナル（阻害剤を含まない１％ DMSOで処理した細胞）の百分率として計算した。Excel XLfitソフトウェアを用いてIC₅₀値を計算した。

【0108】

野性型マウスの脳におけるＡβ４０の減少：
動物及び飼育条件。動物を、午前６時に明が開始する１２／１２ｈ明／暗サイクルで維持し、そして、明期中に実験を実施した。動物の飼育及び実験手順は、倫理及び法律的な指針に従い、そして、地域の獣医当局によって承認された。

【0109】

実験。１処理群あたり３〜４匹の雌性C57Bl/6Jマウスを、３０mg/kg 化合物の用量で処理した。試験化合物を５％ EtOH、１０％ Solutolに溶解させ、そして、１０mL/kgで経口適用した。４時間後、動物を殺処分し、そして、脳及び血漿を回収した。脳を半分に切断し、そして、直ちにドライアイスで凍結させた。脳は、Ａβ４０の測定のために用い、そして、血漿は、化合物の曝露の決定に用いた。脳溶解物中のＡβ４０を決定する方法は、公知の手順に従った（Lanz, T. A.; Schachter, J. B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts: development of a solidphase extraction protocol to enable measurement of amyloid-β from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81.）。脳組織を、Roche MagnaLyser（２０”、４０００rpm）において２％ DEAバッファ中でホモジナイズし、続いて、１０００００ｇで１時間遠心分離した。DEAを５０mM NaCl中０．２％に減少させ、そして、DEA溶解物の半分を、MeOHで活性化し、そして、dH2Oで平衡化しておいた（各１mL）Oasis固相抽出プレート（Waters；カタログ番号１８６０００６７９）に通した。１０％及び３０％ MeOH（各１mL）で洗浄した後、Ａβペプチドを９０％ MeOH中２％ NH4OH ０．８mLで溶出した。溶出液をN2流で乾燥させ、そして、乾燥したサンプルをAlphaLISAアッセイバッファ ３０μLで再構成した。AlphaLISAアッセイ（Perkin-Elmer）によってＡβ４０を求めた。面積が半分の白色９６ウェルマイクロプレート（Perkin-Elmer カタログ番号６００５５６１）において、再構成したサンプル ２０μLを、ビオチン化したBAP-24（Ａβ４０のＣ末端に特異的）（Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspasemediated cleavage is not required for the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling. NeuroReport 1998, 9, 1481-1486.）原液＝４．４mg/mL、f.c. ５．５μg/mL） ５μL、及びAlphaLISAアクセプタビーズ（Perkin-Elmer カタログ番号６７７２００２）；最終希釈率１：５００）と予めコンジュゲートさせた252Q6アクセプタビーズ（252Q6抗体、Invitrogen AMB0062） ５μLと混合した。混合物を、暗条件下にて室温で１時間インキュベートした。次いで、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズ（Perkin-Elmer カタログ番号６７６０００２、最終希釈率１：１２５） ２０μLを添加し、そして、この最終混合物を暗条件下にて室温で更に３０分間インキュベートした後、AlphaScreen Reader（Perkin-Elmer Envision 2104）でRFUを測定した。処理した動物におけるＡβ４０について得られた値は、ビヒクル群における値と関連しており、そして、％で与える。あるいは、製造業者の指示書に従って市販のELISAをＡβ４０測定に用いた（Wako ELISA:（「Human/Rat β Amyloid (40) ELISA kit Wako II」；カタログ番号２９４−６４７０１）。また、ここでは、Ａβの減少効果をビヒクル群の百分率として計算した。

【0110】

【表1】

【0111】

CYP阻害アッセイ
シトクロムP450（CYP）2C9、2D6、及び3A4の阻害を、ヒト肝臓ミクロソーム及びCYP選択的基質代謝反応を用いて評価した。（最終的に）０．２mg/mL プールしたヒト肝臓ミクロソーム、５μM 基質（CYP2C9［４’ヒドロキシラーゼ］についてはジクロフェナク、CYP2D6［Ｏ−デメチラーゼ］についてはデキストロメトルファン、又はCYP3A4［１’ヒドロキシラーゼ］についてはミダゾラム）、試験阻害剤を含有するDMSO ０．２５μL、及びNADPH再生系を含有するインキュベーション ５０μLを構成した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６、及び０．２μMの試験阻害剤濃度を１検体で評価した。インキュベーションを１０分間かけて３７℃に予熱した後、NADPH再生系を添加することによって開始させた。２０ng/mL ４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng/mL デキストロルファン−Ｄ３、及び２０ng/mL １−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する冷アセトニトリル ５０μLを添加することによって、５分間（デキストロメトルファンについては２０分間）後にインキュベーションをクエンチした。クエンチされたインキュベートを−２０℃で少なくとも１時間保存した後、遠心分離（２０，０００×ｇ、２０分間）した。上清を除去し、そして、水で１：１希釈した後、RapidFireサンプル注入システム及びAPI4000質量分析計を用いて分析した。基質、代謝物、及び安定な標識された代謝物標準のピーク面積をMS/MSを用いて求めた。酵素反応によって生成される代謝物と内部標準との間のピーク面積比を後続の計算で用いた。（DMSO）対照活性の百分率を各インキュベートについて計算し、そして、IC₅₀値を非線形回帰によって推定した。アッセイの感度及び再現性を保証するために、それぞれスルファフェナゾール、キニジン、又はケトコナゾールを各CYP2C9、CYP2D6、又はCYP3A4阻害実験で試験した。（Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004.及びS.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008)

【0112】

カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般的なアッセイ原理
下記MR121蛍光アッセイは、MR121がトリプトファンと非蛍光基底状態複合体を形成するという事実に基づいている。溶液中では、この形成は、ミリモル濃度のトリプトファンで生じる。この機序を用いて、プロテアーゼの汎用生化学アッセイを設計することができる。基質ペプチドのＮ末端をトリプトファンで標識し、そして、Ｃ末端をフルオロフォアMR121（カテプシンＤについては、１０アミノ酸ペプチドWTSVLMAAPC-MR121を用い；カテプシンＥについては、MR121-CKLVFFAEDWを用いた）で標識する。プロテアーゼ活性が存在しない場合、基質はインタクトなままであり、そして、MR121の蛍光は高い局所Trp濃度によって減少する。基質が酵素によって切断される場合、MR121の蛍光が回復する。

【0113】

アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥ動態アッセイを、室温で、３８４ウェルマイクロタイタープレート（透明で平坦な底部を有する黒色の非結合表面プレート、Corning製）において最終体積５１μLで実施した。試験化合物をDMSOで連続希釈し（１５種の濃度、１／３希釈工程）、そして、希釈した化合物 １μLを、アッセイバッファ（１００mM 酢酸ナトリウム、０．０５％ BSA、pH５．５；最終濃度：２００nM）で希釈したカテプシンＤ（ヒト肝臓由来、Calbiochem） ４０μL又はアッセイバッファ（１００mM 酢酸ナトリウム、０．０５％ BSA、pH４．５；最終濃度：０．０１nM）で希釈した組み換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems） ４０μLと１０分間混合した。カテプシンＤアッセイバッファ（最終濃度：３００nM）で希釈したカテプシンＤ基質WTSVLMAAPC-MR121 １０μL又はカテプシンＥアッセイバッファ（最終濃度：３００nM）で希釈したカテプシンＥ基質MR121-CKLVFFAEDW １０μLを添加した後、プレートを２分間強く振盪した。反応時間中のMR121蛍光の増加を検出する動態測定において、プレート：ビジョンリーダー（Perkin Elmer）（励起波長：６３０nm；発光：６９５nm）内で、少なくとも３０分間酵素反応を追跡した。動態の線形範囲の勾配を計算し、そして、曲線当てはめのために４つのパラメータ式を用いて試験化合物のIC₅₀を求めた。

【0114】

インビトロ輸送実験
ヒトMDR1を体外で発現するLLC-PK1及びL-MDR1 LLC-PK1細胞を用いる二方向経細胞輸送
輸送実験に用いた方法は、Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human (MDR1) or mouse (mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002.及びSchwab D, Schrag P, Portmann R.によるLLC-PK1細胞（親）及びMDR1又はmdr1a（マウス多剤耐性タンパク質1a）をトランスフェクトしたLLC-PK1細胞における１６個の参照化合物のインビトロＰ−糖タンパク質輸送、並びにマウスにおけるインビボ脳透過との相関に関する検証報告書に報告されていた。実験は、TECAN自動液体処理システムにおいて実施した。簡潔に述べると、全ての区画から媒体を除去し、そして、レシーバ側の媒体を培養培地と取り換えた。細胞外マーカーであるルシファーイエローと共に基質をドナー側に添加することによって経細胞輸送測定を開始した。阻害剤を両側に添加した（１μM エラクリダール）。輸送実験は、それぞれ３ウェルを用いて側底→先端及び先端→側底方向の両方で実施した。Liconicインキュベータにおいて３７℃及び５％ ＣＯ_２でプレートをインキュベートした。２時間インキュベートした後、ドナー側及び反対（アクセプタ）側からサンプルを採取した。シンチレーション計数（ジゴキシン）によって又はLC-MS/MSによって、両区画における基質の濃度を求めた。４３０／５３５nm（Ex/Em）においてspectrafluor plusリーダーを用いて細胞外マーカー（ルシファーイエロー）を定量した。各実験において、各条件につき３つの異なるインサートを用い、そして、平均を計算した。

【0115】

データ解析
LLC-PK1及びL-MDR1細胞を用いる二方向経細胞輸送
経細胞輸送については、データ評価のために以下の式を用いた：

【数1】

（式中、P_app、Ａ、C₀、及びdQ/dtは、それぞれ、みかけの透過率、フィルタの表面積、初期濃度、及び期間あたりの輸送量を表す。P_app値は、単一時点（２時間）に基づいて計算した。）

【0116】

輸送流出比（ER）は、以下の通り計算した：

【数2】

（式中、P_appBAは、側底→先端方向における透過率値であり、そして、P_appABは、先端→側底方向における透過率値である。P_appは、細胞外マーカーであるルシファーイエローの流出について補正されておらず、これは、細胞単層の品質を評価するために用いた。）

【0117】

結果

【表2】

【0118】

医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る塩類は、例えば、医薬製剤の形態で、処置的活性物質として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。

【0119】

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、医薬製剤を作製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤を作製するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

【0120】

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤等の薬学的に許容し得る補助物質を含有してよい。また、該医薬製剤は、更に他の処置的に価値のある物質を含有してもよい。

【0121】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩類と処置的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明によって提供され、同様に、式Ｉの１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩類と、必要に応じて、１つ以上の他の処置的に価値のある物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む、その製造方法も本発明によって提供される。

【0122】

用量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日あたり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変動し得る。１日投薬量は、単回用量として投与されてもよく、又は分割用量として投与されてもよく、更に、指示されていることが見出された場合、上限を超えてもよい。

【0123】

以下の実施例は、本発明を説明し、本発明を限定するものではなく、単なる代表例として機能する。医薬製剤は、便利には、約１〜５００mg、特に１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。本発明に係る組成物の例は、以下の通りである。

【0124】

実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、常法で製造される：

【0125】

【表3】

【0126】

製造手順
１． 成分１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２． ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３． 該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４． 成分５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。

【0127】

実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：

【0128】

【表4】

【0129】

製造手順
１． 成分１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２． 成分４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３． 好適なカプセルに充填する。

【0130】

まず、式Ｉの化合物、ラクトース、及びコーンスターチをミキサーで混合し、次いで、粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに添加し、そして、十分混合する。該混合物を機械によって好適なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。

【0131】

実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセルを製造する：

【0132】

【表5】

【0133】

【表6】

【0134】

製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の温溶融物に溶解させ、そして、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。

【0135】

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：

【0136】

【表7】

【0137】

製造手順
ガラス又は鋼製の容器において坐剤の塊を溶融させ、十分に混合し、そして、４５℃に冷却する。その際、微粉化した式Ｉの化合物をそれに添加し、そして、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、放冷し；次いで、坐剤を型から取り出し、そして、蝋紙又は金属箔に個々に包装する。

【0138】

実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：

【0139】

【表8】

【0140】

製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水の混合物に溶解させる（部）。酢酸によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を添加することによって、体積を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量（overage）を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。

【0141】

実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：

【0142】

【表9】

【0143】

製造手順
式Ｉの化合物をラクトース、微結晶性セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして、水中ポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び着香添加剤と混合し、そして、サシェに充填する。

【0144】

実験の部
本発明を説明するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であるとみなすべきである。

【0145】

実験の部：中間体の合成
中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂ
２−（（Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｉ１Ａ）及び２−（（Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｉ１Ｂ）

【化9】

工程１：（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS番号１４０４３３７−９２−３、２．８ｇ）及び２−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（CAS番号１６２９０９０−５２−３、２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（６５mL）に溶解させ、そして、−７５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF／エチルベンゼン中１．０M、１６．２mL）を滴下し、そして、混合物を−７５℃で４時間撹拌した。水性半濃縮塩化アンモニウム溶液を添加した後、冷却浴を取り除き、そして、１０分間撹拌を続けた。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、黄色の粘性油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、エピマーの混合物）を与えた。MS: m/z = 420.2 [M+H]⁺.

【0146】

工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、エピマーの混合物）をMeOH（９．８mL）に溶解させ、そして、０〜５℃に冷却した。HCl（ジオキサン中４M、１．７９mL）の添加後、混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、そして、４℃で一晩保存した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、淡黄色の粘性油状物として最初に溶出した異性体２−（（Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（２１１mg）、MS: m/z = 316.1 [M+H]⁺を与え、そして、淡黄色の粘性油状物として２番目に溶出した異性体２−（（Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（２９６mg）、MS: m/z = 316.1 [M+H]⁺を与えた。

【0147】

中間体Ｉ２Ａ
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド

【化10】

２−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体Ｉ１Ａ、２００mg）及び塩化銅（Ｉ）（６５．３mg）をアルゴン下でエタノール（６．０４mL）と合わせて、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして、２５％ アンモニア水溶液（３mL）及び水（１２mL）に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、シリカ−ＮＨ_２−カラム ２０ｇで濾過し、蒸発させ、そして、乾燥させて、淡黄色の固体として（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（１７３mg）を与えた。MS: m/z = 316.1 [M+H]⁺.

【0148】

中間体Ｉ３Ａ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化11】

工程１：（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（中間体Ｉ２Ａ、１６５mg）のジクロロメタン（７．２７mL）溶液を、氷浴中アルゴン下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．５７ｇ）を添加し、そして、溶液を室温に加温した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４１mg）を添加し、そして、混合物を室温で３．５時間撹拌した。更にＮ−ヨードスクシンイミド（２３．５mg）を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。更にＮ−ヨードスクシンイミド（２３．５mg）を添加し、そして、一晩撹拌した。濃紫色の混合物を飽和NaHCO₃水溶液（２５mL）に滴下した。水層を分離し、そして、ジクロロメタンで更に１回抽出した。有機層を０．１M チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＮＨ_２−修飾シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固体として（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（１５０mg）を与えた。MS: m/z = 442.1 [M+H]⁺.

【0149】

工程２：（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（１４５mg）をアルゴン下でジクロロメタン（４．１mL）に溶解させた。BOC−無水物（７５．３mg）を添加した後、混合物を１日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固体としてtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（１６９mg）を与えた。MS: m/z = 542.2 [M+H]⁺.

【0150】

工程３：tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（１６２mg）、エチニルトリメチルシラン（５８．８mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１４．７mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２８mg）、及びトリエチルアミン（９０．８mg）をアルゴン下でTHF（２．６６mL）と混合し、そして、室温で１時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、そして、グラスファイバーフィルタで濾過した。濾液を蒸発させ、そして、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固体としてtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（１４７mg）を与えた。MS: m/z = 512.2 [M+H]⁺.

【0151】

工程４：微量のＣｕ及びＰｄを除去するために、出発物質をスカベンジャーで処理した：tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（１４２mg）をアルゴン下でジクロロメタン（４mL）に溶解させた。３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（９６．４mg）を添加した後、混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。スカベンジャーを濾取し、そして、酢酸エチルで十分洗浄した。ほとんど無色の溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（４．０４mL）に再溶解させ、そして、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中１M、３０５μL）を添加した後、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、オフホワイトの固体としてtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（１２２mg）を与えた。MS: m/z = 440.2 [M+H]⁺.生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。

【0152】

中間体Ｉ２Ｂ
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド

【化12】

中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体Ｉ１Ｂ）を、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、７５℃で５時間、エタノール中CuClで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 316.1 [M+H]⁺

【0153】

中間体Ｉ３Ｂ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化13】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（中間体Ｉ２Ｂ）を、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。
淡黄色の固体。MS: m/z = 442.1 [M+H]⁺.

【0154】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 542.0 [M+H]⁺.

【0155】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 512.2 [M+H]⁺.

【0156】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 440.2 [M+H]⁺.

【0157】

中間体Ｉ４Ａ及びＩ４Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ４Ａ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ４Ｂ）

【化14】

２−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（CAS番号１６２９０９０−５２−３、２．９３ｇ）をジクロロメタン（６０mL）に溶解させ、そして、アルゴン下で−７５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、THF／エチルベンゼン中１．０M（１８．３mL）を滴下し、そして、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS番号１６０６１６６−８０−６、３．４ｇ）のジクロロメタン（１７．５mL）溶液を−７５℃で５分間以内に滴下した。−７５℃で８０分間撹拌を続けた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、THF／エチルベンゼン中１．０M（１０．５mL）を滴下し、そして、混合物を−７０℃で７０分間撹拌した。水性半濃縮塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応をクエンチした。＋５℃まで昇温した。層を分離し、そして、有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、淡黄色のワックス状固体として最初に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ４Ａ、１．１３５ｇ、約５％ 中間体Ｉ４Ｂを含有）、MS: m/z = 402.2 [M+H]⁺を与え、そして、淡黄色の油状物として２番目に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ４Ｂ、０．６９２ｇ、約１０％ 中間体Ｉ４Ａを含有）、MS: m/z = 402.2 [M+H]⁺を与えた。

【0158】

中間体Ｉ５Ａ
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド

【化15】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ４Ａ）を、２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 298.1 [M+H]⁺.

【0159】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、７５℃で２時間、エタノール中CuClで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 298.1 [M+H]⁺.

【0160】

中間体Ｉ６Ａ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化16】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（中間体Ｉ５Ａ）を、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 424.0 [M+H]⁺.

【0161】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 522.2 [M-H]^-.

【0162】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 394.2 [M+H-BOC]⁺.

【0163】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の発泡体。MS: m/z = 420.2 [M-H]^-.

【0164】

中間体Ｉ５Ｂ
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド

【化17】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ４Ｂ）を、２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 298.1 [M+H]⁺.

【0165】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、７５℃で２時間、エタノール中CuClで処理することによって変換した。オフホワイトの発泡体。MS: m/z = 298.1 [M+H]⁺.

【0166】

中間体Ｉ６Ｂ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化18】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（中間体Ｉ５Ｂ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 424.1 [M+H]⁺.

【0167】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 522.2 [M-H]^-.

【0168】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 494.2 [M+H]⁺.

【0169】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の発泡体。MS: m/z = 322.1 [M+H-BOC]⁺.

【0170】

中間体Ｉ７Ａ
Ｎ−［（１Ｒ）−２−［Ｓ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］−１−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド

【化19】

工程１：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル（６．６８ｇ）をジメトキシエタン（１０９mL）に溶解させ、そして、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．８９ｇ）を添加した後、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、冷却浴を取り除き、そして、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を再度０〜５℃に冷却した。ヨードメタン−Ｄ３（６．５６ｇ）を添加した後、室温で１時間、続いて、５０℃で１８時間、撹拌を続けた。混合物を室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、淡褐色の油状物として２−メチル−２−［Ｓ−メチル−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］プロパンニトリルを与えた。MS: m/z = 164.1 [M+H]⁺.

【0171】

工程２：中間体Ｉ４Ａの合成と同様に、２−メチル−２−［Ｓ−メチル−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］プロパンニトリルを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）後に、淡黄色の固体として最初に溶出した異性体Ｎ−［（１Ｒ）−２−［Ｓ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］−１−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ７Ａ、約５％の２番目に溶出した異性体を含有）、MS: m/z = 405.2 [M+H]⁺を与えた。

【0172】

中間体Ｉ８Ａ
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン

【化20】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、Ｎ−［（１Ｒ）−２−［Ｓ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］−１−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ７Ａ）を、２−［Ｓ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］−２−メチル−プロパンニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 301.1 [M+H]⁺.

【0173】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−［Ｓ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）スルホンイミドイル］−２−メチル−プロパンニトリルを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミンに、７５℃のエタノール中CuClで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 301.1 [M+H]⁺.

【0174】

中間体Ｉ９Ａ
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート

【化21】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン（中間体Ｉ８Ａ）を、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミンに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 427.1 [M+H]⁺.

【0175】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミンを、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 527.2 [M+H]⁺.

【0176】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートを、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 497.3 [M+H]⁺.

【0177】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートを、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 425.3 [M+H]⁺.

【0178】

中間体Ｉ１０Ａ及びＩ１０Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ１０Ａ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ１０Ｂ）

【化22】

工程１：１−（メチルチオ）シクロペンタンカルボニトリル（７．９１ｇ）のジクロロメタン（１２８mL）撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（１０．９ｇ）を０℃で一度に添加した。白色の懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過した。１M 炭酸カリウム溶液（１／３）をチオ硫酸ナトリウムの半飽和溶液（２／３）と混合した。直ちに、有機層をこの溶液 １×２０mLで抽出した。水層をジクロロメタン １×３０mLで逆抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、そして、濃縮した。粗１−（メチルスルフィニル）シクロペンタンカルボニトリルを、更に精製することなく次の工程のために用いた。

【0179】

工程２：１−（メチルスルフィニル）シクロペンタンカルボニトリル（６．７４９ｇ）、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９．３７ｇ）、硝酸銀（５２５mg）、及び４，４’，４’’−トリ−tert−ブチル−２，２’：６’，２’’−テルピリジン（１．２４ｇ）をMeCN（１２９mL）中で合わせた。２０分間後、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１８．７ｇ）を添加し、そして、６０℃で２４時間撹拌した。溶液を濾過し、そして、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、８０ｇ、１００％ DCM）によって精製して、Ｎ−［（１−シアノシクロペンチル）−メチル−オキソ−λ^６−スルファニリデン］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１２．８１６ｇ）を与えた。

【0180】

工程３：Ｎ−［（１−シアノシクロペンチル）−メチル−オキソ−λ^６−スルファニリデン］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１３．１９２ｇ）のアセトニトリル（２４６mL）溶液に、２３℃で炭酸セシウム（２１．６ｇ）を添加し、続いて、チオフェノール（６．５１ｇ）を添加し、そして、反応混合物を２３℃で６時間撹拌した。ブライン（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（５０mL）で２回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中２０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、わずかに黄色の油状物として１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリル（５．４３３ｇ）を与えた。MS: m/z = 172.9 [M+H]⁺.

【0181】

工程４：中間体Ｉ７Ａの合成の工程１と同様に、１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリルを、水素化ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルでアルキル化して、淡黄色の油状物として１−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）シクロペンタン−１−カルボニトリルを与えた。MS: m/z = 186.1 [M]⁺.

【0182】

工程５：中間体Ｉ４Ａの合成と同様に、１−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）シクロペンタン−１−カルボニトリルを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）後、淡褐色の固体として最初に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１０Ａ）、MS:m/z = 428.2 [M+H]⁺を与え、そして、淡黄色の固体として２番目に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１０Ｂ）、MS: m/z = 428.3 [M+H]⁺を与えた。

【0183】

中間体Ｉ１１Ａ
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド

【化23】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１０Ａ）を、１−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]⁺.

【0184】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、１−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリルを、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドに、７５℃のエタノール中CuClで処理することによって変換した。淡褐色のガム状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]⁺.

【0185】

中間体Ｉ１２Ａ
tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート

【化24】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド（中間体Ｉ１１Ａ）を、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。褐色の発泡体。MS: m/z = 450.1 [M+H]⁺.

【0186】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドを、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 550.3 [M+H]⁺.

【0187】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 520.4 [M+H]⁺.

【0188】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 448.3 [M+H]⁺.

【0189】

中間体Ｉ１１Ｂ
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド

【化25】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１０Ｂ）を、１−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]⁺.

【0190】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、１−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）シクロペンタンカルボニトリルを、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドに、７５℃のエタノール中CuClで処理することによって変換した。淡褐色のガム状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]⁺.

【0191】

中間体Ｉ１２Ｂ
tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート

【化26】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド（中間体Ｉ１１Ｂ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。褐色のゴム状物。MS: m/z = 450.1 [M+H]⁺.

【0192】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドを、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 550.2 [M+H]⁺.

【0193】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 520.4 [M+H]⁺.

【0194】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 448.3 [M+H]⁺.

【0195】

中間体Ｉ１４Ａ及びＩ１４Ｂ
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピルイミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（Ｉ１４Ａ）及びtert−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピルイミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（Ｉ１４Ｂ）

【化27】

工程１：１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノン（５ｇ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．５９ｇ）をTHF（３８．６mL）に溶解させた。チタン（iv）エトキシド（８．６４ｇ）を添加した後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、７０℃まで加熱し、そして、５時間撹拌した。室温に冷却した後、水（３mL）、酢酸エチル（５０）、及びDicaliteを添加し、そして、混合物を１０分間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残った液体油状物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜６０％ EtOAc）によって精製して、淡黄色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを与えた。MS: m/z = 368.1 [M+H]⁺.

【0196】

工程２：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル（５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３３．３mL）撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（６．７６ｇ）、酢酸銅（II）（６．２１ｇ）、２，２’−ビピリジン（４．２７ｇ）、及び炭酸ナトリウム（１０．９ｇ）を添加した。反応混合物を空気雰囲気下で５分間撹拌し、次いで、９０℃まで加熱し、そして、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして、一晩撹拌し、シリカゲルカラム ５０ｇを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）を用いて生成物を精製して、淡黄色の液体として２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを与えた。MS: m/z = 187.1 [M+H]⁺.

【0197】

工程３：中間体Ｉ４Ａの合成と同様に、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、淡黄色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２つの異性体の混合物）、MS: m/z = 554.3 [M+H]⁺を与えた。

【0198】

工程４：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（２つの異性体の混合物）に、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。淡黄色の油状物。MS: m/z = 450.3 [M+H]⁺.

【0199】

工程５：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（２つの異性体の混合物、純粋ではない）に、エタノール中CuClで処理することによって変換した。淡緑色の油状物。MS: m/z = 450.3 [M+H]⁺.

【0200】

工程６：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドをジクロロメタン中BOC−無水物で処理して、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜８０％EtOAc）後、最初に溶出した異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピルイミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（中間体Ｉ１４Ａ、オフホワイトの固体、MS: m/z = 550.4 [M+H]⁺）及び２番目に溶出した異性体tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピルイミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（中間体Ｉ１４Ｂ、オフホワイトの固体、MS: m/z = 550.4 [M+H]⁺）を与えた。

【0201】

中間体Ｉ１５Ａ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化28】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１４Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。黄色の固体。MS: m/z = 520.5 [M+H]⁺.

【0202】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 448.4 [M+H]⁺.

【0203】

中間体Ｉ１５Ｂ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化29】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１４Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 520.5 [M+H]⁺.

【0204】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 448.4 [M+H]⁺.

【0205】

中間体Ｉ１６Ａ及びＩ１６Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ１６Ａ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ１６Ｂ）

【化30】

工程１：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル（２５０mg）をトリフルオロ酢酸（１６．３ｇ）に溶解させ、そして、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３８８mg）を一度に添加した。冷却浴を取り除き、そして、混合物を室温で３．５時間撹拌した。第２のバッチの水素化ホウ素ナトリウム（２５９mg）を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、そして、濃炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンに取り出した。ｐＨが＞７になるまで、追加の炭酸水素ナトリウムを添加した。５分間撹拌した後、層を分離した。水層をジクロロメタンで更に２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ジクロロメタン）を用いて精製して、無色の固体として２−メチル−２−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル）プロパンニトリル（１６１mg）を与えた。MS: m/z = 229.1 [M+H]⁺.

【0206】

工程２：中間体Ｉ４Ａの合成と同様に、２−メチル−２−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル）プロパンニトリルを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）後、最初に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１６Ａ、無色の油状物、MS: m/z = 596.2 [M+H]⁺）及び２番目に溶出した異性体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１６Ｂ、無色の固体、MS:m/z = 596.2 [M+H]⁺）を与えた。

【0207】

中間体Ｉ１７Ａ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化31】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１６Ａ）を、２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色のガム状物。MS: m/z = 492.1 [M+H]⁺.

【0208】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、エタノール中CuClで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 492.1 [M+H]⁺.

【0209】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理して、無色の発泡体としてtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを与えた。MS: m/z = 592.07 [M+H]⁺

【0210】

中間体Ｉ１８Ａ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化32】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１７Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 560.3 [M-H]^-.

【0211】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 488.3 [M-H]^-.

【0212】

中間体Ｉ１７Ｂ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化33】

工程１：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｉ１６Ｂ）を、２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルに、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 492.1 [M+H]⁺.

【0213】

工程２：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、エタノール中CuClで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 492.1 [M+H]⁺.

【0214】

工程３：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、ジクロロメタン中BOC−無水物で処理して、無色の発泡体としてtert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを与えた。MS: m/z = 590.3 [M-H]^-

【0215】

中間体Ｉ１８Ｂ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化34】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１７Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 560.3 [M-H]^-.

【0216】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 488.4 [M-H]^-.

【0217】

中間体Ｉ１９Ａ及びＩ１９Ｂ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（Ｉ１９Ａ）及びtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（Ｉ１９Ｂ）

【化35】

工程１：中間体Ｉ４Ａの合成と同様に、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、２つの異性体の混合物として（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを与えた。淡黄色の油状物、MS: m/z = 428.4 [M+H]⁺）

【0218】

工程２：中間体Ｉ１Ａ及びＩ１Ｂの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド を、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（２つの異性体の混合物）に、０〜５℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。オフホワイトの油状物。MS: m/z = 324.3 [M+H]+.

【0219】

工程３：中間体Ｉ２Ａの合成と同様に、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを、（３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（２つの異性体の混合物）に、７５℃のエタノール中CuClで処理することによって変換した。淡緑色の固体。MS: m/z = 324.2 [M+H]⁺.

【0220】

工程４：中間体Ｉ３Ａの合成の工程１と同様に、（３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドを、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理して、予想外の生成物として、（３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド（２つの異性体の混合物、純粋なものを得ることができなかったので、粗生成物として次の工程のために用いた）を与えた。

【0221】

工程５：中間体Ｉ３Ａの合成の工程２と同様に、粗（３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドをジクロロメタン中BOC−無水物で処理して、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％EtOAc）後、最初に溶出した異性体tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１９Ａ、淡褐色の固体、MS: m/z = 510.2 [M+H]⁺）及び２番目に溶出した異性体tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１９Ｂ、淡褐色の固体、MS: m/z = 510.2 [M+H]⁺）を与えた。

【0222】

中間体Ｉ２０Ａ
tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化36】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 480.3 [M+H]⁺.

【0223】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 408.2 [M+H]⁺.

【0224】

中間体Ｉ２０Ｂ
tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート

【化37】

工程１：中間体Ｉ３Ａの合成の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 480.3 [M+H]⁺.

【0225】

工程２：中間体Ｉ３Ａの合成の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、ジクロロメタン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 408.2 [M+H]⁺.

【0226】

実験の部：実施例
実施例１
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：５−クロロピリミジン−２−カルボニトリル（CAS番号３８２７５−５６−８、１０ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５．２３ｇ）をエタノール（１０７mL）中で合わせ、そして、５分間撹拌した。水酸化ナトリウム（水中１M、７２．４mL）を室温で添加した。混合物を３５分間撹拌した。混合物を氷及び水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、そして、乾燥させて、無色の固体として５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミド（１０．１４ｇ）を与えた。MS: m/z = 173.0 [M+H]⁺.

【0227】

工程２：３．７M 塩酸水溶液（８２．３mL）中５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミド（５．０５ｇ）の懸濁液に、０℃で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ）の水（１３．２mL）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。懸濁液を焼結ガラスで濾過し、残渣を冷水で洗浄し、そして、乾燥させて、オフホワイトの固体として５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリド（４．９３）を与えた。MS: m/z = 192.0 [M+H]⁺.

【0228】

工程３：tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ａ、７７mg）を、アルゴン下、室温でTHF（３．５８mL）に溶解させた。５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリド（６７．３mg）及び重炭酸ナトリウム（２９．４mg）を添加した後、混合物を４日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカ−ＮＨ２−カラム ２０ｇで濾過し、蒸発させ、そして、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固体としてtert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（８３mg）を与えた。MS: m/z = 593.3 [M-H]^-.

【0229】

工程４：（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（８０mg）をアルゴン下でジクロロメタン（１mL）と合わせた。トリフルオロ酢酸（９２０mg）を添加し、そして、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留ガム状物をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンを用いて蒸発させ、そして、ｎ−ヘキサンを用いて４回蒸発させ、そして、乾燥させて、無色の固体として（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート（８１mg）を与えた。MS: m/z = 495.1 [M+H]⁺.

【0230】

実施例２
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程２と同様に、Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシイミダミド（CAS番号１３４４８８５−６０−４）を、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 188.3 [M+H]⁺.

【0231】

工程２：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 589.3 [M-H]^-.

【0232】

工程３：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 491.2 [M+H]⁺.

【0233】

実施例３
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 593.3 [M-H]^-.

【0234】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 495.1 [M+H]⁺.

【0235】

実施例４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程１と同様に、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボニトリル（CAS番号１５４４８６１−０８−６）を、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 219.1 [M+H]⁺.

【0236】

工程２：実施例１の工程２と同様に、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミダミドを、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。黄色の固体。

【0237】

工程３：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 639.3 [M-H]^-.

【0238】

工程４：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 541.1 [M+H]⁺.

【0239】

実施例５
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 621.4 [M-H]^-.

【0240】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺.

【0241】

実施例６
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.3 [M-H]^-.

【0242】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 477.1 [M+H]⁺.

【0243】

実施例７
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.3 [M-H]^-.

【0244】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 473.2 [M+H]⁺.

【0245】

実施例８
２−（５−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程１と同様に、ピリミジン−２，５−ジカルボニトリル（CAS番号３８２７５−５８−０）を、５−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 164.057 [M+H]+.

【0246】

工程２：実施例１の工程２と同様に、５−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドを、５−シアノ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。

【0247】

工程３：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−シアノピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−シアノ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 566.3 [M-H]^-.

【0248】

工程４：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−シアノピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、２−（５−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 468.2 [M+H]⁺.

【0249】

実施例９
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ、５０mg）及び２−アジド−５−クロロピリジン（CAS番号２４２８１５−９５−８、１８．３mg）をアルゴン下でトルエン（１．５mL）と混合した。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（５．９７mg）を添加した後、封管内で反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、グラスファイバーフィルタで濾過し、蒸発させ、そして、クロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜８０％ EtOAc）によって精製して、無色の固体としてtert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（４９．８mg）を与えた。MS: m/z = 574.4 [M-H]^-.

【0250】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 476.1 [M+H]⁺.

【0251】

実施例１０
６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例９の工程１と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体の存在下、６−アジドニコチノニトリル（CAS番号１１３９７０３−５９−５）で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 467.2 [M+H-BOC]⁺.

【0252】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 467.1 [M+H]⁺.

【0253】

実施例１１
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 621.3 [M-H]^-.

【0254】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺.

【0255】

実施例１２
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.2 [M-H]^-.

【0256】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 477.1 [M+H]⁺.

【0257】

実施例１３
（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
工程１：実施例１の工程２と同様に、Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルボキシイミダミド（CAS#１４３０３１−８９−４）を、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 188.1 [M+H]⁺.

【0258】

工程２：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 589.3 [M-H]^-.

【0259】

工程３：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 491.2 [M+H]⁺.

【0260】

実施例１４
６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例９の工程１と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体の存在下、６−アジドニコチノニトリル（CAS番号１１３９７０３−５９−５）で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 585.2 [M+H]⁺.

【0261】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、６−（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 485.2 [M+H]⁺.

【0262】

実施例１５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程１と同様に、５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（CAS番号１５６０７２−８６−５）を、５−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチルピコリンイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 230.0 [M+H]⁺.

【0263】

工程２：実施例１の工程２と同様に、５−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチルピコリンイミダミドを、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルピコリンイミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。

【0264】

工程３：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルピコリンイミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 652.4 [M-H]^-.

【0265】

工程４：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 554.1 [M+H]⁺.

【0266】

実施例１６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例９の工程１と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体の存在下、２−アジド−５−クロロピリジン（CAS番号２４２８１５−９５−８）で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 594.2 [M+H]⁺.

【0267】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 494.2 [M+H]⁺.

【0268】

実施例１７
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ３Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 589.3 [M-H]^-.

【0269】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミンに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理し、続いて、アミノ修飾シリカゲルでクロマトグラフィに供することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 491.2 [M+H]⁺.

【0270】

実施例１８
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン
工程１：２−（メチルチオ）ピリミジン−５−オール（CAS番号４８７４−３３−３、２ｇ）のアセトン（５０mL）溶液に、炭酸カリウム（２．９２ｇ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３．４６ｇ）を添加し、そして、混合物を室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（２００mL）を添加し、そして、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ EtOAc）によって精製して、淡黄色の固体として５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．６５ｇ）を与えた。MS: m/z = 207.0 [M+H]⁺.

【0271】

工程２：５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．４６ｇ）をジクロロメタン（４５mL）に溶解させた。３−クロロ過安息香酸（８．０２ｇ）を添加した後、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗生成物を、シリカ−ＮＨ２カラム ５０ｇを通してジクロロメタンで濾過することによって精製して、無色の固体として５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２．７３ｇ）を与えた。MS: m/z = 239.1 [M+H]⁺.

【0272】

工程３：５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２．３１ｇ）をジクロロメタン（２６．４mL）に溶解させた。シアン化テトラブチルアンモニウム（３．２５ｇ）を添加した後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をより少ない体積になるように蒸発させ、そして、クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン）によって直接精製して、淡黄色の液体として５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（２．１９ｇ）を与えた。

【0273】

工程４：実施例１の工程１と同様に、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−カルボニトリルを、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 219.1 [M+H]⁺.

【0274】

工程５：実施例１の工程２と同様に、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドを、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。無色の固体。

【0275】

工程６：１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．１７ｇ）及びピリジン（６．３３ｇ）をジクロロメタン（６０mL）と合わせ、そして、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．５ｇ）を滴下した。１５分間後、氷浴を除去し、そして、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴で再度冷却し、そして、飽和NaHCO₃溶液及び水を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、そして、濾過した。濾液を濃縮乾固し、そして、乾燥させて、淡褐色の液体として３−アセチル−４−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナートを与えた。（１１．１７ｇ）

【0276】

工程７：３−アセチル−４−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（５．０１８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）及びトリエチルアミン（１０．９ｇ）溶液をアルゴンで１０分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（３３４mg）、トリメチルシリルアセチレン（３．４４ｇ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６１５mg）を添加し、そして、混合物を１１０分間かけて８０℃まで加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、そして、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、SiO₂のプラグで濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ EtOAc）によって精製して、淡褐色の液体として１−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタノン（４．０８ｇ）を与えた。

【0277】

工程８：１−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタノン（１ｇ）をアルゴン下でジクロロメタン（６０．１mL）に溶解させ、そして、０℃に冷却した。TBAF（THF中１M、４．６９mL）を添加した後、混合物を０℃で８５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ EtOAc）によって精製して、淡黄色の固体として１−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）エタノン（５９０mg）を与えた。

【0278】

工程９：実施例１の工程３と同様に、１−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）エタノンを、１−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）エタノンに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 364.1 [M+H]⁺.

【0279】

工程１０：１−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）エタノン（１．１５ｇ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７６７mg）を、アルゴン下でTHF（６．４２mL）に溶解させた。チタン（iv）エトキシド（１．４４ｇ）を添加した後、反応混合物を３週間撹拌した。水 ０．５mL、酢酸エチル ２５mL、及びDicaliteを添加した後、混合物を１０分間撹拌し、濾過し、そして、酢酸エチルで十分すすいだ。濾液を濃縮し、そして、クロマトグラフィ（SiO₂、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）によって精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０５mg）を与えた。MS: m/z = 467.2 [M+H]⁺.

【0280】

工程１１：中間体Ｉ１Ａの合成の工程１と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド を、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに、２−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルで処理（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで前処理）することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 627.1 [M+H]⁺.

【0281】

工程１２：中間体Ｉ１Ａの合成の工程２と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−シアノ−Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンイミドイル）−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをジオキサン／メタノール中HClと反応させて、クロマトグラフィ（SiO₂、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ EtOAc）後に、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（最初に溶出した異性体、オフホワイトの固体、MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺）及び２−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（２番目に溶出した異性体、オフホワイトの固体、MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺）を与えた。

【0282】

工程１３：中間体Ｉ２Ａの合成の工程１と同様に、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを塩化銅（Ｉ）で処理して、オフホワイトの固体として（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺を与えた。

【0283】

実施例１９
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン
工程１：中間体Ｉ２Ａの合成の工程１と同様に、２−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリルを塩化銅（Ｉ）で処理して、オフホワイトの固体として（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−３，６，６−トリメチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン、MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺を与えた。

【0284】

実施例２０
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。純粋な生成物を得ることができなかったので、次の工程のために直接用いた。

【0285】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 473.2 [M+H]⁺.

【0286】

実施例２１
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程２と同様に、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシイミダミド（CAS番号１３４４７９４−４１−７）を、Ｎ−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。

【0287】

工程２：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 639.4 [M-H]^-.

【0288】

工程３：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 541.2 [M+H]⁺.

【0289】

実施例２２
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
工程１：実施例１の工程２と同様に、５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミダミド（CAS番号１３４４８６７−８７−３）を、５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。

【0290】

工程２：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ６Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 611.4 [M-H]^-.

【0291】

工程３：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 513.3 [M+H]⁺.

【0292】

実施例２３
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
実施例２２の工程３の形成における副生成物として、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（メチルイミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドがオフホワイトの固体として単離された。MS: m/z = 459.2 [M+H]⁺.

【0293】

実施例２４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（中間体Ｉ９Ａ）を、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 576.3 [M+H]⁺.

【0294】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 476.3 [M+H]⁺.

【0295】

実施例２５
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：２−クロロピリミジン−５−オール（５．３ｇ）をアルゴン下でアセトン（１４４mL）に溶解させた。炭酸カリウム（８．４２ｇ）及び２，２，３，３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１２．３ｇ）を添加した後、混合物を１８時間撹拌した。混合物をエーテル 約２００mLで希釈し、１０分間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンに取り出し、再度濾過し、そして、濃縮乾固して、橙色の油状物として２−クロロ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン（８．９９ｇ、完全に純粋ではない）を与えた。MS: m/z = 245.0 [M+H]⁺.

【0296】

工程２：２−クロロ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５mL）に溶解させた。シアン化亜鉛（８６４mg）及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（７０９mg）を添加した後、混合物をアルゴン下１６０℃で４５分間撹拌した。
混合物を水で希釈し、５分間撹拌し、そして、濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ EtOAc）によって精製して、無色の油状物として５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（９４４mg）を与えた。MS: m/z = 236.1 [M+H]⁺.

【0297】

工程３：実施例１の工程１と同様に、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルボニトリルを、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 269.1 [M+H]⁺.

【0298】

工程４：実施例１の工程２と同様に、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルボキシイミダミドを、Ｎ−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。無色の固体。

【0299】

工程５：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（中間体Ｉ９Ａ）を、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 674.5 [M-H]^-.

【0300】

工程６：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 576.3 [M+H]⁺.

【0301】

実施例２６
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程１と同様に、５−エチルピリミジン−２−カルボニトリル（CAS番号１６２２０７３−６８−０）を、５−エチル−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 167.1 [M+H]⁺.

【0302】

工程２：実施例１の工程２と同様に、５−エチル−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミダミドを、５−エチル−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドに、０℃の水／HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 186.1 [M+H]+.

【0303】

工程３：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマート（中間体Ｉ９Ａ）を、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−エチル−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 572.5 [M-H]^-.

【0304】

工程４：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル］カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−１−（トリジュウテリオメチルイミノ）−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 474.4 [M+H]⁺.

【0305】

実施例２７
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ａ）を、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.3 [M+H]⁺.

【0306】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 499.3 [M+H]⁺.

【0307】

実施例２８
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ａ）を、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 603.3 [M+H]⁺.

【0308】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 503.2 [M+H]⁺.

【0309】

実施例２９
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ａ）を、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 599.4 [M+H]⁺.

【0310】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 499.3 [M+H]⁺.

【0311】

実施例３０
（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ａ）を、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。純粋な生成物が得られなかったので、次の工程のために直接用いた。

【0312】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｒ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｒ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 549.3 [M+H]⁺.

【0313】

実施例３１
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ｂ）を、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 601.5 [M-H]^-.

【0314】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 503.3 [M+H]⁺.

【0315】

実施例３２
（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマート（中間体Ｉ１２Ｂ）を、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.3 [M+H]⁺.

【0316】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（６Ｓ，８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−オキシド−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イル）カルバマートを、（６Ｓ，８Ｒ）−１０−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−８−メチル−６−（メチルイミノ）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−エン６−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 499.3 [M+H]⁺.

【0317】

実施例３３
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１５Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.5 [M+H]⁺.

【0318】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 499.4 [M+H]⁺.

【0319】

実施例３４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−シクロプロピルイミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１５Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 601.7 [M-H]^-.

【0320】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−１−シクロプロピルイミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 503.4 [M+H]⁺.

【0321】

実施例３５
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート
（中間体Ｉ１５Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.5 [M+H]⁺.

【0322】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−１−（シクロプロピルイミノ）−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 499.4 [M+H]⁺.

【0323】

実施例３６
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルイミノ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１５Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 601.7 [M-H]^-.

【0324】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルイミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 503.4 [M+H]⁺.

【0325】

実施例３７
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート
（中間体Ｉ１８Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 639.3 [M-H]^-.

【0326】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 541.2 [M+H]⁺.

【0327】

実施例３８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１８Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 643.3 [M-H]^-.

【0328】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 545.1 [M+H]⁺.

【0329】

実施例３９
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート
（中間体Ｉ１８Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 639.4 [M-H]^-.

【0330】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 541.2 [M+H]⁺.

【0331】

実施例４０
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ１８Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 643.3 [M-H]^-.

【0332】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 545.2 [M+H]⁺.

【0333】

実施例４１
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ２０Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 559.3 [M+H]⁺.

【0334】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１−オキシドに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 459.3 [M+H]⁺.

【0335】

実施例４２
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ２０Ａ）を、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 561.5 [M-H]^-.

【0336】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 463.3 [M+H]⁺.

【0337】

実施例４３
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ２０Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 557.5 [M-H]^-.

【0338】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フルオロ−５−［３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 459.3 [M+H]⁺.

【0339】

実施例４４
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：実施例１の工程３と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマート（中間体Ｉ２０Ｂ）を、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 561.5 [M-H]^-.

【0340】

工程２：実施例１の工程４と同様に、tert−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−イミノ−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバマートを、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル］−１−イミノ−３，６，６−トリメチル−１−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートに、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 463.3 [M+H]⁺.