特許 6676541 置換された４−フェニルピペリジン、その調製及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6676541

(24)【登録日】2020年3月16日

(45)【発行日】2020年4月8日

(54)【発明の名称】置換された４−フェニルピペリジン、その調製及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20200330BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200330BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20200330BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20200330BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200330BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200330BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   C07D471/04 106H

   C07D471/04CSP

   C07D471/04 106Z

   C07D487/04 138

   A61K31/4545

   A61K31/454

   A61K31/496

   A61P27/02

【請求項の数】15

【全頁数】184

(21)【出願番号】特願2016-565008(P2016-565008)

(86)(22)【出願日】2015年4月29日

(65)【公表番号】特表2017-514822(P2017-514822A)

(43)【公表日】2017年6月8日

(86)【国際出願番号】US2015028293

(87)【国際公開番号】WO2015168286

(87)【国際公開日】20151105

【審査請求日】2018年4月27日

(31)【優先権主張番号】61/986,578

(32)【優先日】2014年4月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518360944

【氏名又は名称】ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク

(74)【代理人】

【識別番号】110001737

【氏名又は名称】特許業務法人スズエ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ペトルキン、コンスタンチン

(72)【発明者】

【氏名】フリーマン、エミリー

(72)【発明者】

【氏名】チョッフィ、クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン、グラハム

(72)【発明者】

【氏名】アリクメッツ、ランド

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ピング

(72)【発明者】

【氏名】コンロン、マイケル

(72)【発明者】

【氏名】チュ、レイ

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１６６０３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５０２８５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１３３１８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１５２０１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 RN 1581975-74-7，２０１４年 ４月 ８日

【文献】 RN 1578332-30-5，２０１４年 ４月 １日

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造：

【化1】

（ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５の２つ以上がＨ以外であり、
Ｒ_６はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり、及び
Ｂは、構造：

【化2】

（ここで、
α、β、χ、及びδはそれぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
ＸはＣ又はＮであり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮＲ_７であり、
ここで、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｑは、置換又は無置換の５、６又は７員環構造である）を有し、
ここで、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化3】

以外である）を有する化合物、或いはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは、

【化4】

以外である請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＦであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣｌであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣＦ_３であり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣＦ_３であり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨである請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｂが、構造：

【化5】

（ここで、
αが存在する場合、Ｚ_１及びＺ_２はＮであり、ＸはＮであり、βは存在し、χ及びδは存在せず、
αが存在しない場合、Ｚ_１はＮであり、Ｚ_２はＮ−Ｒ_７であり、ＸはＣであり、βとδは存在し、χは存在しない）を有する請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｂが、構造：

【化6】

（ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
α、β、χ、δ、ε及びφは、それぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮ−Ｒ_７であり、
ここで、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル又はオキセタンであり、
ＸはＣ又はＮであり、及び
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及び出現毎のＹ_４は、それぞれ独立に、ＣＲ_８、ＣＨ_２、又はＮ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３であり、及び
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｂが、構造：

【化7】

（ここで、
ｎは、０であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１及びＹ_３は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有するか、又は
Ｂが、構造：

【化8】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_２及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_３は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有するか、又は
Ｂが、構造：

【化9】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｂが、構造：

【化10】

を有する請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、

【化11】

であるか、又は
Ｒ_９が、ＳＯ_２−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、

【化12】

である請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｂが、構造：

【化13】

（ここで、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれ独立にＣＲ_８又はＮであり、
ここで、各Ｒ_８は、独立にＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３である）を有するか、又は
Ｂが、構造：

【化14】

（ここで、各Ｒ_８は、独立にＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ又はＣＦ_３である）
を有する請求項５に記載の化合物。

【請求項10】

構造：

【化15-1】

【化15-2】

【化15-3】

【化15-4】

【化15-5】

【化15-6】

を有する請求項１に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。

【請求項12】

網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患の治療における使用のための請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。

【請求項13】

網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患の治療における使用のための請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性によって更に特徴づけられ、
前記ビスレチノイドはＡ２Ｅ、イソＡ２Ｅ、Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥ、又はａｔＲＡＬジ−ＰＥである請求項１２に記載の使用のための化合物。

【請求項15】

網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる前記疾患は、加齢黄斑変性、乾性（萎縮型）加齢黄斑変性、シュタルガルト病、ベスト病、成人卵黄様黄斑症、又はシュタルガルト様黄斑ジストロフィーである請求項１２又は１４に記載の使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この出願は、参照にその内容が本明細書に援用される２０１４年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９８６，５７８号の優先権を主張する。

【0002】

この出願を通して、特定の刊行物が括弧内に引用されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見いだすことができる。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

【0003】

この発明は、米国国立衛生研究所によって授与された認可番号第ＮＳ０６７５９４号及び第ＮＳ０７４４７６号の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明について一定の権利を有する。

【発明の背景】

【0004】

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進国における失明の主要な原因である。世界中で６２９０万人が、最も流行している萎縮型（乾性）ＡＭＤに罹っており、そのうちの８００万人がアメリカ人であると推定されている。平均余命の延び及び現在の人口統計から、この数は２０２０年までに３倍になると予想される。現在、乾性ＡＭＤのためのＦＤＡで認可された治療法はない。治療法の欠如と高い罹患率を考えると、乾性ＡＭＤに対する薬品の開発は、極めて重要である。臨床的には、萎縮型ＡＭＤは、分化したニューロン（桿体及び錐体光受容体）が黄斑と呼ばれる網膜の中央部で死滅する、緩徐進行性の神経変性疾患を意味する（１）。病理組織学的及び臨床的な画像研究は、乾性ＡＭＤにおける光受容体変性が、光受容体の下に位置し、これらの光感知性神経細胞に重要な代謝支持を提供する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常によって誘発されることを示している。実験的及び臨床的なデータは、ＲＰＥにおける細胞毒性の自己蛍光性脂質−タンパク質−レチノイド凝集物（リポフスチン）の過剰な蓄積が、乾性ＡＭＤの主要な誘発因子であることを示している（２〜９）。ＡＭＤに加えて、リポフスチンの劇的な蓄積は、シュタルガルト病（ＳＴＧＤ）、即ち、遺伝性の若年発症型黄斑変性の特徴である。ＲＰＥリポフスチンの主な細胞毒性成分はピリジニウムビスレチノイドＡ２Ｅである（図１）。更なる細胞毒性ビスレチノイドは、イソＡ２Ｅ、ａｔＲＡＬジ−ＰＥ及びＡ２−ＤＨＰ−ＰＥである（４０，４１）。Ａ２Ｅ、並びに、Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥ（Ａ２−ジヒドロピリジン−ホスファチジルエタノールアミン）及びａｔＲＡＬジ−ＰＥ（オールトランスレチナール二量体−ホスファチジルエタノールアミン）等の他のリポフスチンビスレチノイドの生成は、光受容細胞において非酵素的な方法で開始され、また、正常に機能する視覚サイクルの副産物と考えることができる。

【0005】

Ａ２Ｅは、網膜内で非酵素的な方法で生成し、また、図４に示すように正常に機能する視覚サイクルの副産物とみなすことができる、オールトランスレチンアルデヒドのホスファチジルエタノールアミンとの縮合生成物である（１０）。１１−シスレチンアルデヒドのオールトランス型への光誘発異性化は、光覚を媒介するシグナル伝達カスケードの第１段階である。視覚サイクルは、光への露出の後、視物質（オプシンに結合した１１−シスレチンアルデヒド）を再生する一連の生化学反応である。

【0006】

細胞毒性ビスレチノイドは、正常に機能する視覚サイクルの過程の間に生成されるので、視覚サイクルの部分的な薬理学的阻害は、乾性ＡＭＤ及びリポフスチンの過剰な蓄積によって特徴づけられる他の障害の治療方法を代表する可能性がある（２５〜２７、４０、４１）。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、構造：

【化1】

【0008】

（ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５の２つ以上がＨ以外であり、
Ｒ_６はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり、及び
Ｂは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化2】

【0009】

以外である）を有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】網膜リポフスチンの細胞毒性成分であるビスレチノイドＡ２Ｅの構造である。

【図2】網膜リポフスチンの細胞毒性成分であるビスレチノイドａｔＲＡＬジ−ＰＥ（オールトランスレチナール二量体−ホスファチジルエタノールアミン）の構造である。Ｒ_１及びＲ_２は種々の脂肪酸成分を意味する。

【図3】網膜リポフスチンの細胞毒性成分であるビスレチノイドＡ２−ＤＨＰ−ＰＥの構造である。

【図4】視覚サイクル及びＡ２Ｅの生合成である。Ａ２Ｅの生合成は、オールトランスレチナールの一部が視覚サイクルを免れ（黄色の囲み）、Ａ２Ｅの前駆体であるＡ２−ＰＥを生成するホスファチジルエタノールアミンと非酵素的に反応するときに始まる。ＲＰＥへの血清レチノールの取り込み（灰色の囲み）は、前記サイクルを促進する。

【図5】ＲＢＰ４−ＴＴＲ−レチノール複合体の三次元構造である。四量体のＴＴＲは、青色、薄青色、緑色及び黄色で示される（大きな囲まれた領域）。ＲＢＰは赤色で示され（囲まれていない領域）、レチノールは灰色で示されている（小さな囲まれた領域）（２８）。

【図6】レチノイドＲＢＰ４アンタゴニストであるフェンレチニド、即ち［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，４ＨＲＰ]の構造である。

【図7】レチノール誘導ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を妨害するＲＢＰ４アンタゴニストのキャラクタリゼーションのための、ＨＴＲＦに基づくアッセイ形式の概略図である。

【図8】Ａｂｃａ４−／−マウスの眼におけるビスレチノイド蓄積に対する化合物８１処置の効果（Ｐ＝０．００６、独立ｔ検定）示す図である。

【図9】化合物８１及びビヒクルにより処置されたＡｂｃａ４−／−マウスにおける血清ＲＢＰ４濃度である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の詳細な説明
本発明は、構造：

【化3】

【0012】

（ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５の２つ以上がＨ以外であり、
Ｒ_６はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり、及び
Ｂは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化4】

【0013】

以外である）を有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0014】

本発明は、構造：

【化5】

【0015】

（ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５の２つ以上がＨ以外であり、
Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、又はハロゲンであり、及び
Ｂは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化6】

【0016】

以外である）を有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩も提供する。

【0017】

幾つかの実施形態において、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化7】

【0018】

以外である前記化合物。

【0019】

幾つかの実施形態において、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは、

【化8】

【0020】

以外である前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0021】

幾つかの実施形態において、構造：

【化9】

【0022】

を有する前記化合物。

【0023】

幾つかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ_３である前記化合物。

【0024】

幾つかの実施形態において、
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＦであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣｌであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣＦ_３であり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣＦ_３であり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨである前記化合物。

【0025】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化10】

【0026】

（ここで、
α、β、χ、及びδはそれぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
ＸはＣ又はＮであり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮＲ_７であり、
ここで、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｑは、置換又は無置換の５、６又は７員環構造である）を有する前記化合物。

【0027】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化11】

【0028】

（ここで、
αが存在する場合、Ｚ_１及びＺ_２はＮであり、ＸはＮであり、βは存在し、χ及びδは存在せず、
αが存在しない場合、Ｚ_１はＮであり、Ｚ_２はＮ−Ｒ_７であり、ＸはＣであり、βとδは存在し、χは存在しない）を有する前記化合物。

【0029】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化12】

【0030】

（ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
α、β、χ、δ、ε及びφは、それぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮ−Ｒ_７であり、
ここで、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル又はオキセタンであり、
ＸはＣ又はＮであり、及び
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及び出現毎のＹ_４は、それぞれ独立に、ＣＲ_８、ＣＨ_２、又はＮ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３であり、及び
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する前記化合物。

【0031】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化13】

【0032】

（ここで、
ｎは、０であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１及びＹ_３は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する前記化合物。

【0033】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化14】

【0034】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_２及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_３は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する前記化合物。

【0035】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化15】

【0036】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する前記化合物。

【0037】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化16】

【0038】

を有する前記化合物。

【0039】

幾つかの実施形態において、
Ｒ_９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、

【化17】

【0040】

である前記化合物。

【0041】

幾つかの実施形態において、
Ｒ_９が、ＳＯ_２−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、

【化18】

【0042】

である前記化合物。

【0043】

幾つかの実施形態において、
Ｒ_７が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は

【化19】

【0044】

である前記化合物。

【0045】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化20】

【0046】

（ここで、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれ独立にＣＲ_８又はＮであり、
ここで、各Ｒ_８は、独立にＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３である）を有する前記化合物。

【0047】

幾つかの実施形態において、Ｂが、構造：

【化21】

【0048】

を有する前記化合物。

【0049】

幾つかの実施形態において、各Ｒ_８が、ＣＮ又はＯＣＨ_２である前記化合物。

【0050】

幾つかの実施形態において、構造：

【化22-1】

【0051】

【化22-2】

【0052】

【化22-3】

【0053】

【化22-4】

【0054】

【化22-5】

【0055】

を有する前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容され得る塩。

【0056】

幾つかの実施形態において、構造：

【化23】

【0057】

である前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容され得る塩。

【0058】

幾つかの実施形態において、構造：

【化24】

【0059】

を有する前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容され得る塩。

【0060】

本発明は、上記化合物の何れか１種類及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【0061】

本発明は、網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患を治療するための方法であって、有効量の上記化合物の何れか１種類を前記治療対象体に投与することを含む方法を提供する。

【0062】

本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【0063】

本発明は、網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患を治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物又は本発明の組成物を前記治療対象体に投与することを含む方法を提供する。

【0064】

幾つかの実施形態において、前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性によって更に特徴づけられる。

【0065】

幾つかの実施形態において、前記化合物の量は、治療対象体においてＲＢＰ４の血清濃度を低下させるのに有効なものである。

【0066】

幾つかの実施形態において、前記化合物の量は、治療対象体においてリポフスチン中のビスレチノイドの網膜濃度を低下させるのに有効なものである。

【0067】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはＡ２Ｅである。幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはイソＡ２Ｅである。幾つかの実施形態において、ビスレチノイドは、Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥである。幾つかの実施形態において、ビスレトノイドは、ａｔＲＡＬジ−ＰＥである。

【0068】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、加齢黄斑変性である。

【0069】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、乾性（萎縮型）加齢黄斑変性である。

【0070】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、シュタルガルト病である。

【0071】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、ベスト病である。

【0072】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、成人卵黄様黄斑症である。

【0073】

幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーである。

【0074】

幾つかの実施形態において、治療対象体は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0075】

幾つかの実施形態において、Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ハロゲン、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＦ_３、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＣＨ_３、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２又はオキセタンである。

【0076】

幾つかの実施形態において、Ｒ_９は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、又は

【化25】

【0077】

である。

【0078】

幾つかの実施形態において、Ｒ_９は、ＳＯ_２−ＣＨ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２−ｔ−Ｂｕ、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２Ｃｌ、ＳＯ_２−ＣＨ_２Ｆ、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、又は

【化26】

【0079】

である。

【0080】

幾つかの実施形態において、Ｒ_９は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｆ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、

【化27】

【0081】

である。

【0082】

幾つかの実施形態において、構造：

【化28-1】

【0083】

【化28-2】

【0084】

を有する前記化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩。

【0085】

前記化合物の幾つかの実施形態において、Ｂは、構造：

【化29-1】

【0086】

【化29-2】

【0087】

【化29-3】

【0088】

【化29-4】

【0089】

【化29-5】

【0090】

【化29-6】

【0091】

【化29-7】

【0092】

【化29-8】

【0093】

【化29-9】

【0094】

【化29-10】

【0095】

【化29-11】

【0096】

を有する。

【0097】

本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【0098】

本発明は、網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に有効量の本発明の化合物又は本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する
前記方法の幾つかの実施形態において、前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性により更に特徴づけられる。

【0099】

前記方法の幾つかの実施形態において、前記化合物の量は、哺乳動物においてＲＢＰ４の血清濃度を低下させるのに有効なものである。

【0100】

前記方法の幾つかの実施形態において、前記化合物の量は、哺乳類においてリポフスチン中のビスレチノイドの網膜濃度を低下させるのに有効なものである。

【0101】

前記方法の幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはＡ２Ｅである。前記方法の幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはイソＡ２Ｅである。前記方法の幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはＡ２−ＤＨＰ−ＰＥである。前記方法の幾つかの実施形態において、ビスレチノイドはａｔＲＡＬジ−ＰＥである。

【0102】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、加齢黄斑変性である。

【0103】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、乾性（萎縮型）加齢黄斑変性である。

【0104】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、シュタルガルト病である。

【0105】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、ベスト病である。

【0106】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、成人卵黄様黄斑症である。

【0107】

前記方法の幾つかの実施形態において、網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーである。

【0108】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト病である。

【0109】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、加齢黄斑変性である。

【0110】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、乾性（萎縮型）加齢黄斑変性である。

【0111】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、シュタルガルト病である。

【0112】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、ベスト病である。

【0113】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、成人卵黄様黄斑症である。

【0114】

幾つかの実施形態において、ビスレチノイド媒介黄斑変性は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーである。

【0115】

ビスレチノイド媒介黄斑変性は、網膜色素上皮におけるリポフスチン沈着物の蓄積を含み得る。

【0116】

本明細書中で使用するとき、「ビスレチノイドリポフスチン」は細胞毒性のビスレチノイドを含むリポフスチンである。細胞毒性のビスレチノイドは、必ずしも限定されないが、Ａ２Ｅ、イソＡ２Ｅ、ａｔＲＡＬジ−ＰＥ、及びＡ２−ＤＨＰ−ＰＥを含む（図１，２及び３）。

【0117】

本発明は、３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基を含む非レチノールピペリジン化合物を提供する。この特徴は、効力を有意に増加させ、分子の薬剤動態特性を向上させる。

【0118】

本発明は、３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基を含む非レチノールピペリジン化合物を提供する。この特徴は、効力を有意に増加させ、分子の薬剤動態特性を向上させる。

【0119】

本発明は、二又は三置換フェニル基を含む非レチノールピペリジン化合物を提供する。この特徴は、効力を有意に増加させ、分子の薬剤動態特性を向上させる。

【0120】

別段の指定がある場合を除いて、この発明の化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、その化合物はラセミ化合物、ラセミ混合物及び単離された単一のエナンチオマーとして存在することが理解される。これらの化合物のそのような異性体の形態の全ては、明確にこの発明に含まれる。別段の指定がある場合を除いて、各ステレオジェン炭素は、Ｒ又はＳ立体配置であり得る。従って、別段の指示がない限り、そのような非対称性から生じる異性体（例えば、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー）がこの発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、及びＪ．ジェイクス（Jacques）、Ａ．コレット（Collet）及びＳ．ウィレン（Wilen）によるジョン・ワイリー・アンド・サンズ出版、ＮＹ、１９８１の「鏡像異性体、ラセミ体及び分解」に記載されているような立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分解は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーによって行うことができる。

【0121】

本発明はまた、本明細書に開示される化合物上に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を含む。

【0122】

この出願を通して、構造中の何れかの炭素の表記は、更なる表記なしで使用される場合、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃのような全ての炭素の同位体を表すことが企図されていることに留意されたい。更に、^１３Ｃ又は^１４Ｃを含む何れもの化合物も、本明細書に開示される化合物の何れもの構造を明確に有し得る。

【0123】

この出願を通して、構造中の何れかの水素の表記は、更なる表記なしで使用される場合、^１Ｈ、^２Ｈ又は^３Ｈのような全ての水素の同位体を表すことが意図されていることにも留意されたい。更に、^２Ｈ又は^３Ｈを含む何れもの化合物は、本明細書に開示される化合物の何れもの構造を明確に有し得る。

【0124】

同位体標識化合物は、一般に、採用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、当業者に知られている通常の技術によって調製することができる。

【0125】

用語「置換」、「置換された」及び「置換基」は、正常な原子価が維持され、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子又は非炭素原子への結合で置き換えられた上記の官能基をいう。置換基は、炭素原子又は水素原子への１つ以上の結合が、二重又は三重結合を含む、ヘテロ原子への１つ以上の結合に置き換えられた基も含む。置換基の例は、上記の官能基、並びにハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）と、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルのようなアルキル基と、ヒドロキシル基と、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシのようなアルコキシ基と、フェノキシのようなアリールオキシ基と、ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）及びｐ−トリフルオロメチルベンジルオキシ（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）のようなアリールアルキルオキシ基と、ヘテロアリールオキシ基と、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルのようなスルホニル基と、ニトロ基、ニトロシル基と、メルカプト基と、メチルスルファニル、エチルスルファニル及びプロピルスルファニルのようなスルファニル基と、シアノ基と、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ及びジエチルアミノアミノのようなアミノ基と、カルボキシル基とを含む。複数の置換基が開示されているか又は特許請求の範囲に記載される場合、置換された化合物は、開示されているか又は特許請求の範囲に記載された１種類以上の置換基によって独立に、単独的に又は複数的に、置換され得る。独立に置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。

【0126】

本発明の方法で使用される化合物において、置換基は、別段の明確に定義されていない限り、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0127】

本発明の方法で使用される化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、アリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、１個以上の水素原子を別の非水素基で置き換えることによって更に置換されていてもよい。これらは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルを含むが、それらに限定されない。

【0128】

本発明の方法において使用される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発物質から当分野で既知の技術によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基が、それ自体、２つ以上の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上又は異なる炭素上に存在し得ることが理解される。

【0129】

本発明の方法において使用される化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、即ちＲ_１、Ｒ_２等が、周知の化学構造連結の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。

【0130】

本明細書で使用するとき、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。従って、「Ｃ_１〜Ｃ_ｎアルキル」におけるＣ_１〜Ｃ_ｎは、直鎖状又は分枝状の配置において１個、２個．．．、ｎ−１個又はｎ個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等を含む。ある実施形態は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキル等であり得る。ある実施形態は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アルキル等であり得る。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した上記のアルキル基を表す。

【0131】

用語「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族炭化水素基をいい、最大可能数までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。従って、Ｃ_２〜Ｃ_ｎアルケニルは、１個、２個．．．、ｎ−１個又はｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、それぞれ２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合で、Ｃ_６アルケニルの場合においては、例えば、３つまでの炭素−炭素二重結合を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は二重結合を含んでもよく、置換されたアルケニル基が示される場合は置換されていてもよい。ある実施形態は、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_８アルケニルであり得る。

【0132】

用語「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭化水素基をいい、最大可能数までの非芳香族炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、Ｃ_２〜Ｃ_ｎアルキニルは、１個、２個．．．、ｎ−１個又はｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」は、２個又は３個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を有するか、或いは、４個又は５個の炭素原子及び２つまでの炭素−炭素三重結合を有するか、或いは、６個の炭素原子及び３つまでの炭素−炭素三重結合を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖又は分枝部分は三重結合を含んでもよく、置換されたアルキニル基が示される場合には置換されていてもよい。ある実施形態は、Ｃ_２〜Ｃ_ｎアルキニルであり得る。ある実施形態は、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル又はＣ_３〜Ｃ_８アルキニルであり得る。

【0133】

アルキル基は、無置換であるか、或いはハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ及びヒドロキシルを含むがそれらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0134】

本明細書で使用するとき、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、分枝及び直鎖Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの両方を含む。

【0135】

本明細書で使用するとき、「ヘテロアルキル」は、鎖又は分枝内に、少なくとも１個のヘテロ原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含む。

【0136】

本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、３個から８個までの総炭素原子又はこの範囲内の何れかの数の、アルカンの環（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を含む。

【0137】

本明細書で使用するとき、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個から４個までのヘテロ原子を含む５員から１０員までの非芳香族環を意味することが意図され、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」は、限定されないが、以下のもの：イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等を含む。複素環が窒素を含む場合、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に包含されることが理解される。

【0138】

本明細書で使用するとき、「アリール」は、各環内に１０個までの原子の、何れもの安定な単環式、二環式又は多環式炭素環を意味することが意図され、少なくとも１つの環は、芳香族であり、無置換であっても置換されていてもよい。このようなアリール要素の例は、限定されないが、フェニル、ｐ−トルエニル（４−メチルフェニル）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介するものと理解される。

【0139】

用語「アルキルアリール」は、中に含まれる水素への１つ以上の結合が上記のようなアリール基への結合によって置き換えられている、上記のようなアルキル基をいう。「アルキルアリール」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に結合し、アリール基はアルキル基上の置換基として作用することが理解される。アリールアルキル基の例は、限定されないが、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ−トリフルオロメチルベンジル（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。

【0140】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、各環中に１０個までの原子の、安定な単環式、二環式又は多環式環を表し、少なくとも１つの環は、芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個から４個までのヘテロ原子を含む。二環式芳香族ヘテロアリール基は、限定されないが、（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環へと縮合されているか、（ｂ）２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族（不飽和）複素環式環へと縮合されているか、（ｃ）１個の酸素又は１個の硫黄原子の何れかと一緒に、１個の窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環へと縮合されているか、或いは（ｄ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環へと縮合されている、フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香環を介するか、又は、ヘテロ原子を含む環を介すると理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に包含されると理解される。

【0141】

本明細書で使用するとき、「単環」は、１０個までの原子の、何れもの安定な多環式炭素環を含み、無置換であっても置換されていてもよい。このような非芳香族単環式要素の例は、限定されないが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。このような芳香族単環式要素の例は、限定されないが、フェニルを含む。本明細書で使用されるとき、「複素単環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む何れかの単環を含む。

【0142】

本明細書で使用するとき、「二環」は、各環が独立に無置換であるか又は置換されている１０個までの原子の多環式炭素環へと縮合した、１０個までの原子の何れもの安定な多環式炭素環を含む。そのような非芳香族二環要素の例は、限定されないが、デカヒドロナフタレンを含む。そのような芳香族二環要素の例は、限定されないが、ナフタレンを含む。本明細書で使用するとき、「複素二環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む何れもの二環を含む。

【0143】

用語「フェニル」は、６個の炭素含む芳香族６員環及びその何れもの置換誘導体を意味することが意図される。

【0144】

用語「ベンジル」は、ベンゼン環に直接結合したメチレンを意味することが意図される。ベンジル基は、水素がフェニル基で置き換えられたメチル基、及びその何れかの置換誘導体である。

【0145】

用語「ピリジン」は、５個の炭素原子及び１個の窒素原子を含む６員環を有するヘテロアリール及びその何れもの置換誘導体を意味することが企図される。

【0146】

用語「ピラゾール」は、３個の炭素原子及び２個の窒素原子を含み、前記窒素原子が互いに隣接する５員環を有するヘテロアリール及びその何れもの置換誘導体を意味することが意図される。

【0147】

用語「インドール」は、フェニル環に縮合した５員環を有するヘテロアリールであって、前記５員環は、前記フェニル環に直接結合した１この窒素原子を含有するものを意味することが意図されている。

【0148】

用語「オキサタン」は、３個の炭素原子及び１個の酸素原子を含む非芳香族四員環及びその何れかの置換誘導体を意味することが意図される。

【0149】

本発明の方法で使用される化合物は、有機合成においてよく知られており、当業者によく知られている技術によって調製することができる。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成し又は得るための唯一の手段ではあり得ない。

【0150】

本発明の化合物は、参照により本明細書に援用される、ヴォーゲルの実用有機化学教科書、Ａ．Ｉ．ヴォーゲル（Vogel）、Ａ．Ｒ．タッチェル（Tatchell）、Ｂ．Ｓ．ファーニス（Furnis）、Ａ．Ｊ．ハンナフォード（Hannaford）、Ｐ．Ｗ．Ｇ．スミス、（プレンティスホール）第５版（１９９６）、マーチの有機化学：反応、メカニズム、及び構造、マイケルＢ．スミス、ジェリー・マーチ、（ワイリー・インターサイエンス）第５版（２００７）及びその中の参考文献に記載の技術によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成し又は得るための唯一の手段ではあり得ない。

【0151】

本発明の化合物は、本明細書に記載の技術によって調製することができる。例１〜１０３を調製するために使用される合成方法は、本明細書の実施形態に記載されている追加のピペリジン化合物を調製するのに使用される。

【0152】

本明細書に開示されている化合物の芳香族環に結合した種々のＲ基は、例えば、参照によりその内容が本明細書に援用される、高等有機化学：パートＢ：反応と合成、フランシス・キャリー及びリチャード・サンドバーグ（Sundberg）（スプリンガー）第５版（２００７）に説明されているような、標準的な手順によって、環に付加されることができる。

【0153】

本発明の他の側面は、医薬組成物としての本発明の化合物を含む。

【0154】

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に活性な薬剤」は、治療対象体への投与に適する何れもの物質又は化合物を意味し、疾患の治療、治癒、緩和、診断又は予防において生物学的活性又は他の直接的効果を供給し、或いは治療対象体の構造又は何れかの機能に影響を与えるものである。薬学的に活性な薬剤は、限定されないが、参照により本明細書に援用される、医師用添付文書集（ＰＤＲネットワーク、ＬＬＣ、第６４版、２００９年１１月１５日）及び「治療的同等性評価のある承認医薬品」（アメリカ合衆国保健福祉省、第３０版、２０１０年）に記載の物質又は化合物を含む。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的に活性な薬剤は、標準的なエステル化反応を用いる本発明、並びに容易に入手可能でありかつ化学合成の分野の当業者に既知の方法従って修飾することができる。薬学的に活性な薬剤がカルボン酸基を持たない場合、当業者は、カルボン酸基を設計し、薬学的に活性な薬剤に組み込むことができるであろう。ここにおいて、前記修飾が薬学的に活性な薬剤の生物学的活性又は効果に干渉しない限り、エステル化がその後行われてもよい。

【0155】

本発明の化合物は、塩の形態にあってもよい。本明細書で使用するとき、「塩」は、化合物の酸又は塩基塩を作ることによって修飾された本化合物の塩である。疾患を治療するために使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容され得るものである。薬学的に許容され得る塩の例は、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、フェノールのような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩を含む。塩は有機又は無機酸を用いて製造することができる。このような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等である。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウム又はリチウムである。この点において、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性の無機及び有機酸又は塩基付加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、或いは遊離塩基又は遊離酸の形態の本発明の精製化合物を、適切な有機又は無機の酸又は塩基と、別々に反応させ、それによって生成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等を含む。（例えば、バージ（Berge）ら（１９７７）「薬学的塩」、Ｊ． ＰＨａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照のこと）。

【0156】

本明細書中に開示される全ての化合物について、塩又は薬学的に許容され得る塩が企図される。幾つかの実施形態において、本発明の上記化合物の何れかの薬学的に許容され得る塩又は塩である。

【0157】

本明細書で使用するとき、「治療する」は、疾患又は感染の進行を予防し、遅延させ、停止し、又は逆行させることを意味する。治療は、疾患又は感染の１つ以上の症状を改善することも意味し得る。

【0158】

本発明の化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。化合物による治療は、併用療法又は補助療法の構成要素であってもよく、即ち、薬剤を必要とする治療対象体又は罹患体は、１種類以上の本化合物と併せて、疾患のための別の薬剤で治療されるか、又は前記別の薬剤が与えられる。この併用療法は、罹患体が、最初に一方の薬剤、次いで他方で治療されるか、又は２つの薬剤が同時に投与される逐次療法であり得る。これらは、使用される投薬形態に依存して、同じ経路によって、又は２つ以上の異なる投与経路によって独立に投与することができる。

【0159】

本明細書中で使用するとき、「薬学的に許容され得る担体」は、本化合物を動物又はヒトに送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤又はビヒクルである。担体は液体又は固体であり、計画された投与方法を考慮して選択される。リポソームも薬学的に許容され得る担体である。

【0160】

治療で投与される化合物の投薬量は、特定の化学療法剤の薬力学的特性及びその投与の様式と経路、レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態及び体重、症状の性質と程度、投与される同時治療薬の種類、治療の頻度、並びに所望の治療効果のような因子に依存して変化するであろう。

【0161】

本発明の方法で使用される化合物の投与単位は、単一の化合物又は追加の薬剤とそれらとの混合物を含み得る。化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口投与形態で投与することができる。化合物はまた、薬学分野の当業者に既知の投薬形態を使用する、全ての、静脈内（ボーラス又は点滴）、腹腔内、皮下、又は筋肉内の形態で投与されるか、或いは例えば注射、局所適用、又は他の方法によって、感染部位内又は感染部位上に、直接投与することができる。

【0162】

本発明の方法において使用される化合物は、意図された投与形態に関して適切に選択され、かつ通常の薬学的実務と一致するような、適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、又は担体（本明細書中で統一して薬学的に許容され得る担体と称される）と混合して投与することができる。単位は、経口、直腸、局所、静脈内又は直接注射、或いは非経口投与に適した形態であろう。化合物は、単独で、又は薬学的に許容され得る担体と混合して投与することができる。この担体は、固体又は液体であり得、担体の種類は、一般に、使用される投与の種類に基づいて選択される。活性薬剤は、錠剤又はカプセル、リポソームの形態で、凝集粉末として、或いは液体形態で同時投与することができる。適切な固体担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチン及び寒天を含む。カプセル又は錠剤は容易に製剤化することができ、かつ飲み込むこと又は噛むのを容易にすることができるものであり、他の固体形態は、顆粒及びバルク粉末を含む。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含み得る。適切な液体投薬形態の例は、水中の溶液及び/又は懸濁液、薬学的に許容され得る油又は脂質、アルコール又は、エステル、乳剤、シロップ若しくはエリキシルを含む他の有機溶媒、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤を含む。そのような液体投与形態は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。経口投薬形態は、任意に香味剤及び着色剤を含む。非経口及び静脈内の形態はまた、選択された注入又は送達系の種類に適合させるために、ミネラル及び他の材料を含み得る。

【0163】

本発明に有用な投薬形態を製造するための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されている：７近代薬学、第９章及び第１０章（バンカー（Banker）＆ロードス（Rhodes）、編集、１９７９）、薬学的投薬形態：錠剤（リーバーマン（Lieberman）ら、１９８１年）、アンセル（Ansel）、薬学的投薬形態の紹介、第２版（１９７６）、レミントンの薬学、第１７版（Ｍａｃｋ出版社、イーストン、ペンシルベニア州、１９８５）、医薬品科学の進歩（デヴィッド・ガンダートン、トレバー・ジョーンズ、編集、１９９２）、医薬品科学の進歩第７巻（デヴィッド・ガンダートン、トレバー・ジョーンズ、ジェームズ・マクギニ（McGinity）、編集、１９９５）、医薬品の投与形態のための水性ポリマーコーティング（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＰＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（ジェームズ・マクギニ（McGinity）、編集、１９８９）、医薬微粒子担体：治療的応用：薬剤及び医薬品科学、第６１巻（アラン・ローランド、編集、１９９３）、胃腸管への薬剤送達（生物科学におけるエリス・ホーウッドの本、製薬技術のシリーズ、Ｊ．Ｇ．ハーディー、Ｓ．Ｓ．デイビス、クライヴ・Ｇ・ウィルソン、編集）、モデム医薬品医薬品及び医薬品科学、第４０巻（ギルバート・Ｓ・バンカー、クリストファーＴ．ロードス、編集）。上記の刊行物の全ては、参照により本明細書に援用される。

【0164】

錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含み得る。例えば、錠剤又はカプセル剤の投薬単位形態における経口投与において、活性薬剤成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口の非毒性の薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投薬形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。

【0165】

本発明の方法で使用される化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から生成することができる。化合物は、組織標的化乳化剤の成分として投与することができる。

【0166】

本発明の方法において使用される化合物は、標的化可能な薬剤担体として、又はプロドラッグとしての、可溶性ポリマーに結合されてもよい。このようなポリマーは、パルミトイル残基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ−ミドフェノール、又はポリエチレンオキシド−ポリリジンを含む。更に、化合物は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な１つのクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、並びにヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。

【0167】

ゼラチンカプセルは、活性成分化合物と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体、を含み得る。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を製造するために用いることができる。錠剤及びカプセルの両方は、即時放出製品又は数時間にわたって薬剤の連続的放出を提供する持続放出製品として製造されることができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、かつ錠剤を大気から保護するために、又は胃腸管における選択的崩壊のための腸溶性コーティングのために、糖コーティング又はフィルムコーティングされ得る。

【0168】

液体投薬形態における経口投与において、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の非毒性の薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせられる。適切な液体投薬形態の例は、水中の溶液及び/又は懸濁液、薬学的に許容され得る油又は脂質、アルコール又は、エステル、乳剤、シロップ若しくはエリキシルを含む他の有機溶媒、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤を含む。そのような液体投与形態は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。

【0169】

経口投与における液体投薬形態は、罹患体による受容を増大させるために、着色剤及び香味料を含有することができる。一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連糖溶液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液に適した担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような、単独の又は組み合わされた酸化防止剤は、適切な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールのような防腐剤を含み得る。適切な薬学的担体は、この分野の標準的な参考文献のレミントンの医薬品科学、Ｍａｃｋ出版社に記載されている。

【0170】

本発明の方法で使用される化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの使用によって、又は、当業者に既知の経皮皮膚パッチの形態を使用する経皮経路によって経鼻形態で投与され得る。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量は、一般に、投薬計画を通して断続的ではなく連続的である。

【0171】

非経口及び静脈内の形態は、選択された注入又は送達系の種類に適合させるために、ミネラル及び他の材料も含み得る。

【0172】

本明細書で開示される各実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であると企図される。従って、本明細書に記載された種々の要素の組み合わせの全ては、本発明の範囲内である。

【0173】

本発明は、以下の実験の詳細を参照することにより、よりよく理解されるであろうが、詳細な具体的な実験は、その後の特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。

【0174】

実験の詳細
材料及び方法
レチノール誘導ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用のためのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
所望のＲＢＰ４アンタゴニストの結合は、レチノールにとって代わり、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用の妨害を誘発し、ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらす（図７）。このアッセイでは、細菌で発現されたＭＢＰ−ＲＢＰ４及びタグなしＴＴＲを使用した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおける使用のために、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）でタグ付けされたヒトＲＢＰ４断片（アミノ酸１９〜２０１）を、ｐＭＡＬ−ｃ４ｘベクターを用いてＧｏｌｄ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ大腸菌株（ストラタジーン社）で発現させた。細胞溶解に続いて、組換えＲＢＰ４を、５ｍｌのＭＢＰＴｒａｐＨＰカラムを備えたＡＣＴＡ ＦＰＬＣシステム（ＧＥヘルスケア社）を用いて可溶性画分から精製した。ヒトのタグなしＴＴＲはカルビオケム社から購入した。製造業者の推奨に従って、シスバイオ社のＨＴＲＦクリプテートラベリングキットを用いて、タグなしＴＴＲをＥｕ^３＋クリプテート−ＮＨＳで直接標識した。ＨＴＲＦアッセイは、白色の低容量３８４ウェルプレート（グレイナーバイオ社）において、１ウェルあたり１６μｌの最終アッセイ容量で実施した。反応緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０、０．０５％のプリオネックス、６％のグリセロール及び４００ｍＭのＫＦを含んでいた。各反応物は、ｄ２（シスバイオ社）と結合した２６．７ｎｍの抗ＭＢＰ抗体とともに、６０ｎｍのＭＢＰ−ＲＢＰ４及び２ｎｍのＴＴＲ−Ｅｕを含んでいた。このアッセイにおける試験化合物の滴定は、１μＭレチノールの存在下で行った。全ての反応物を暗赤色光下の暗所に集め、アルミニウムホイルで包み、＋４℃で一晩インキュベートした。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅマルチモードプレートリーダー（モレキュラーデバイス社）で測定した。蛍光を３３７ｎｍで励起し、１ウェルあたり２つの測定値を採取し、測定値１は、Ｅｕ（Ｋ）からｄ２への時間ゲートエネルギー移動（３３７ｎｍ励起、６６８ｎｍ発光、計数遅延７５μ秒、ウインドウを１００μ秒カウントする）におけるものであり、測定値２は、Ｅｕ（Ｋ）時間ゲート蛍光（３３７ｎｍ励起、６２０ｎｍ発光、計数遅延４００μ秒、ウインドウを４００μ秒カウントする）におけるものである。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、蛍光強度：Ｆｌｕ_６６５／Ｆｌｕ_６２０×１０，０００の比として表した。

【0175】

シンチレーション近接ＲＢＰ４結合アッセイ
尿細管性蛋白尿の患者の尿から精製されたタグなしヒトＲＢＰ４は、フィッツジェラルドインダストリーズインターナショナル社から購入した。ピアース社のＥＺ−ＬｉｎｋＳｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン化キットを使用して、製造元の推奨に従って、それをビオチン化した。結合実験は、ＳＰＡ緩衝液（１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．５％ＣＨＡＰＳ）中の１ウェルあたり１００μｌの最終アッセイ容量で、９６ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ、パーキンエルマー社）で行った。反応混合物は、１０ｎＭの^３Ｈ−レチノール（４８．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー社）、０．３ｍｇ／ウェルのストレプトアビジン−ＰＶＴビーズ、５０ｎＭのビオチン化ＲＢＰ４及び試験化合物を含んでいた。２０μＭのタグなしレチノールの存在下で非特異的結合を測定した。反応混合物を暗赤色の光の下の暗所に集めた。プレートを透明のテープ（ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ：９６ウェルマイクロプレート、パーキンエルマー社）で密封し、アルミニウムホイルで包み、室温で６時間平衡化することを許容した後、＋４℃で一晩インキュベートした。放射能は、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴカウンター（パッカードインスツルメント社）を用いて測定した。

【0176】

ピペリジン化合物の合成のための中間体を調製するための一般的手順（ＧＰ）

【化30】

【0177】

条件：Ａ１）カルボン酸、ＨＢＴＵ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、Ａ２）カルボン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ、ＤＭＦ、Ａ３）酸塩化物、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0178】

カルボキサミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ａ１）：ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の、アミンＩ（１当量）、所望のカルボン酸（１当量）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（３当量）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．５当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のカルボキサミドＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0179】

カルボキサミドの生成のための一般手順（ＧＰ−Ａ２）：ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の、アミンＩ（１当量）、所望のカルボン酸（１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ）（３当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．５当量）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．５当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のカルボキサミドＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0180】

カルボキサミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ａ３）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＩ（１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（３当量）及び酸塩化物（１当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって反応が完了するまで周囲温度で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のカルボキサミドＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0181】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンカルボキサミドＩＶを調製するための一般的手順

【化31】

【0182】

条件：Ｂ）酸塩化物、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0183】

カルボキサミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｂ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中のアミンＩＩＩ（１当量）、所望の酸塩化物（１当量）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して、所望のカルボキサミドＩＶを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0184】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンスルホンアミドＶの調製のための一般的手順

【化32】

【0185】

条件：Ｃ）塩化スルホニル、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0186】

スルホンアミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｃ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＩＩＩ（１当量）、所望の塩化スルホニル（１当量）及びｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のスルホンアミドＶを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0187】

アルキル化（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＶＩの調製のための一般的な手順

【化33】

【0188】

条件：Ｄ）アルデヒド又はケトン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0189】

スルホンアミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｄ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中のアミンＩＩＩ（１当量）、所望のアルデヒド又はケトン（１．５当量）及びＨＯＡｃ（６当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を添加し、混合物を、ＬＣ−ＭＳによって反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＰＬＣ／ＣｌＨＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のアミンＶＩを得た。生成物の構造は^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0190】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンカルボキサミドＶＩＩＩの調製のための一般的な手順

【化34】

【0191】

条件：Ｅ）酸塩化物、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0192】

カルボキサミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｅ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＶＩＩ（１当量）、所望の酸塩化物（１当量）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のカルボキサミドＶＩＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0193】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンスルホンアミドＩＸの調製のための一般的な手順

【化35】

【0194】

条件：Ｆ）塩化スルホニル、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0195】

スルホンアミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｆ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＶＩＩ（１当量）、所望の塩化スルホニル（１当量）及びｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のスルホンアミドＩＸを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0196】

アルキル化（４−フェニルピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＸの調製のための一般的な手順

【化36】

【0197】

条件：Ｇ）アルデヒド又はケトン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0198】

スルホンアミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｇ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＶＩＩ（１当量）、所望のアルデヒド又はケトン（１．５当量）及びＨＯＡｃ（６当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を添加し、混合物を、ＬＣ−ＭＳによって室温で反応が完了するまで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物、又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のアミンＸを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0199】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンカルボキサミドＸＩＩの調製のための一般的な手順

【化37】

【0200】

条件：Ｈ）酸塩化物、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0201】

カルボキサミドの生成のための一般手順（ＧＰ−Ｈ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＸＩ（１当量）、所望の酸塩化物（１当量）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のカルボキサミドＸＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0202】

（４−フェニルピペリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンスルホンアミドＸＩＩＩの調製のための一般的な手順

【化38】

【0203】

条件：Ｉ）塩化スルホニル、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0204】

スルホンアミドの生成のための一般的手順（ＧＰ−Ｉ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＸＩ（１当量）、所望の塩化スルホニル（１当量）及びｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって０℃から室温まで、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のスルホンアミドＸＩＩＩを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0205】

アルキル化（４−フェニルピペリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンＸＩＶの調製のための一般的な手順

【化39】

【0206】

条件：Ｊ）アルデヒド又はケトン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0207】

スルホンアミドの生成のための一般的な手順（ＧＰ−Ｊ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｍ）中の、アミンＸＩ（１当量）、所望のアルデヒド又はケトン（１．５当量）及びＨＯＡｃ（６当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を添加し、混合物を、ＬＣ−ＭＳによって室温で、反応が完了するまで撹拌した。混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離剤は、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ若しくはヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物又はＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨの９０：９：１混合物との混合物のどちらかを含む）で精製して所望のアミンＸＩＶを得た。生成物の構造は、^１ＨＮＭＲによって及び質量分析によって確認した。

【0208】

調製 ４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５）

【化40】

【0209】

工程Ａ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、６．５２ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．５２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、２４ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）を、淡黄色の油として得た（１．５０ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ_３）δ５．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0210】

工程Ｂ：ＤＭＥ（１２０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（６２ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、５％のＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残分をＣＨ_２ＣＬ_２（１００ｍＬ）で希釈し、３００ｍＬのシリカゲルプラグに通し、ヘキサン（８００ｍＬ）中の１０％のＥｔＯＡｃで溶離した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、８０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中の０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）を淡黄色の油として得た（２．３９ｇ、６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７５〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．４５（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0211】

工程Ｃ：４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３，４７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を周囲温度で１８時間、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）の雰囲気下に置いた。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）を透明の油として得た（４．８０ｇ、＞９９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７２〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0212】

工程Ｄ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、４．７０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２．０Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルピペリジン塩酸塩を白色の粉末として得た（５、３．６９ｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０９〜８．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８３〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８９，１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0213】

調製 ４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（８）

【化41】

【0214】

工程Ａ：ＤＭＥ（５００ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６、５７．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、３ １ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、５％のＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残分をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に希釈し、３００ｍＬのシリカゲルプラグに通し、ヘキサン（８００ｍＬ）中の１０％のＥｔＯＡｃで溶離した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、３×３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）を白色の固体として得た（５９．０ｇ、９２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ_３）δ７．３４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］＋。

【0215】

工程Ｂ：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７、５９．０ｇ、１６２．３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５．０ｇ）の混合物を周囲温度でＨ_２（３０ｐｓｉ）の雰囲気下に７２時間置いた。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）を白色の固体として得た（５７．９ｇ、９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ_３）δ７．３６〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８０）、１．７８〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（Ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］＋。

【0216】

調製 ４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１１）

【化42】

【0217】

工程Ａ：ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、１．１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３８４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体を、セライトパッドを介した濾過により除去した。濾液をブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルで」クロマトグラフィーして（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中の０％から８０％までのＥｔＯＡｃ）、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）を透明の油として得た（０．５４２ｇ、４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９７〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0218】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、０．５４２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＣＬ（Ｅｔ_２Ｏ中の２Ｎの溶液、１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めて、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０）を白色の固体として得た（０．３９３ｇ、８８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２６〜９．００（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）。

【0219】

工程Ｃ：ＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中の、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０、０．３９３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ_２（０．０９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間、Ｈ_２のバルーン下で２時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により集めて、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１１）を白色の固体として得た（３０９ｍｇ、７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２４〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１１〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0220】

調製 ４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１４）

【化43】

【0221】

工程Ａ：ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、１．１８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．６２１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４１１ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体をセライトパッドを介して濾過することにより除去した。濾液をブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から８０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）を透明の油として得た（０．５７９ｇ、５２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４３〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８１〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．８１〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（Ｓ、９Ｈ）。

【0222】

工程Ｂ：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２、０．４８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ_２（０．１０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間、Ｈ_２のバルーン下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により回収して、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）を透明な半固体として得た（０．４７１ｇ、９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４３〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（Ｓ、９Ｈ）。

【0223】

工程Ｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３、０．５２０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、１０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下で添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１４）を白色の固体として得た（３０９ｍｇ、７４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１〜８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１７〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。

【0224】

調製 ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１７）

【化44】

【0225】

工程Ａ：ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、１．１０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体をセライトパッドを介して濾過することにより除去した。濾液をブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０から８０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５）を透明の油として得た（０．５７ｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（Ｓ、９Ｈ）。

【0226】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５、０．５７３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２．０Ｎの溶液、１１．０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１６）を白色の固体として得た（０．２６７ｇ、８０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０，５．４（Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．５３、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0227】

工程Ｃ：ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１６、０．３１０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＰｔＯ_２（０．０８５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（７１μ、０，１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間、Ｈ_２（１ａｔｍ）の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、２．０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により回収して、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１７）を灰白色の固体として得た（２１５ｍｇ、４８μ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９３−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0228】

調製 ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）塩酸塩（２０）

【化45】

【0229】

工程Ａ：ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、１．１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．４２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体をセライトパッドを介して濾過することにより除去した。濾液をブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から８０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８）を黄色の油として得た（０．８９１ｇ、６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０９〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．００〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、６．５３〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（Ｓ、９Ｈ）。

【0230】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．５ｍＬ）中の４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８、０．８９１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、１１．０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１９）を白色の固体として得た（０．４５２ｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．１４〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０８〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５９〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0231】

工程Ｃ：４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１９、４５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．８６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３２ｇ）の混合物を還流して７時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残分をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎ溶液、６ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により集め、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２０）を白色の固体として得た（３７６ｍｇ、８２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０５〜８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９５〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．２９（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．１９〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０９〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0232】

調製 ４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２３）

【化46】

【0233】

工程Ａ：ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、１．２０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５２８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２９２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）の混合物を８０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過した。有機濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）を透明な油として得た（０．４７９ｇ、３９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６６〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、５．６８（Ｓ、１Ｈ））、４．０４〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。

【0234】

工程Ｂ：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１、０．４７９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ_２（０．０９５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、並びにＨＯＡｃ（８２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で７２時間、Ｈ_２（１ａｔｍ）の雰囲気下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、２４ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１５％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）を白色の固体として得た（０．２１９ｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６２〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、４．１５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0235】

工程Ｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２、０．２１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、４ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により回収して４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２３）を灰白色の固体として得た（１５８ｍｇ、８８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0236】

調製 ４（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２８）

【化47】

【0237】

工程Ａ：４８％のＨＢｒ水溶液（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２４、１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を−５℃で５分間撹拌した。懸濁液に、ＮａＮＯ_２（３５０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を−５℃に維持しながら１０ｍＬの水溶液の液滴で加えた。得られた混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いでＣｕＢｒ（１．０９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を周囲温度までゆっくりと温めることを許容した。４時間後、得られた溶液をヘキサン（３Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、純粋なヘキサン）にかけて、１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５）を淡黄色の液体として得た（１．０１ｇ、６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９９〜６．８５（ｍ、１Ｈ）。

【0238】

工程Ｂ：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の、１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５、０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．０５６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及び２ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（２４ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３，５−ジフルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）を淡黄色の油として得た（０．３２５ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９２〜６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．０６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

【0239】

工程Ｃ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６、０．７５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を周囲温度でＨ_２雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）を白色の固体として得た（５３５ｍｇ、８２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９７〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【0240】

工程Ｄ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、１０ｍＬ）中の、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７、０．５９０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた固体を濾過して、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２８）を白色の固体として得た（０．３０９ｇ、６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０１〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜１．９９（ｍ、４Ｈ）。

【0241】

調製 （４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）

【化48】

【0242】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の、４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピペリジン塩酸塩（５、０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０９８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（４Ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１０％までのＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）を白色の固体として得た（６６ｍｇ、４７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２０〜１２．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、１．８７〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0243】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９、０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収して、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）を白色の固体として得た（０．０２７ｇ、４７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６〜９．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0244】

調製 （（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）

【化49】

【0245】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の、４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピペリジン塩酸塩（５，０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０９８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から１０％までのＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２中０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１）を白色の固体として得た（０．１０９ｇ、７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２０〜１２．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、１．８７〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0246】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１、０．１４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収して、（４−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）を白色の固体として得た（０．０９７ｇ、７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４６〜９．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0247】

調製 （（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（３４）

【化50】

【0248】

工程Ａ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、４１．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残分をＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．４ｇ、５６０ｍｍｏｌ）、続いて６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３０．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（７４．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１．４Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）を白色の固体として得た（４１．２ｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．４７（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0249】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の、３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３、４１．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）を灰白色の固体として得た（４０．０ｇ、＞９９％）。この材料は、特別なキャラクタリゼーション無しでそのまま使用した。

【0250】

調製 （４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（３６）

【化51】

【0251】

工程Ａ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、４１．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残分をＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．４ｇ、５６０ｍｍｏｌ）、続いて５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３０．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７４．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１．４Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５）を白色の固体として得た（０．０６８ｇ、８０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．２３（ｂｒ、１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２７〜２．７４（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0252】

工程Ｂ：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５、４１．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残分をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％〜２０％のＣＨ_３ＯＨ）にかけて、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）を白色の固体として得た（０．０５２ｇ、９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．３６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．２７〜２．６９（ｍ、７Ｈ）、１．８９〜１．６５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0253】

調製 （４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン塩酸塩（３８）

【化52】

【0254】

工程Ａ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の、４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残分をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．０７３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１９１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７）を白色の固体として得た（０．１３２ｇ、９１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．２６（ｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ、１Ｈ）、１．９６〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0255】

工程Ｂ：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７、０．１３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残分をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％〜２０％のＣＨ_３ＯＨ）にかけて、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）を白色の固体として得た（０．０７０ｇ、６６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ、１Ｈ）、１．９３〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0256】

調製 （４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）

【化53】

【0257】

工程Ａ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１４、０．７９６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．９３５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（０．８５３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６０１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％までの酢酸エチル）にかけて、３−（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９）を白色の固体として得た（０．６９４ｇ、４７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２４〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．９３〜４．４２（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．４４（ｍ、１１Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0258】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中の、３−（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９，０．６９４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（１６ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収して、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）を灰白色の固体として得た（０．５０９ｇ、９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．６９〜４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４９〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９９〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、１．９４〜１．５４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0259】

調製 （４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）

【化54】

【0260】

工程Ａ：ＤＭＦ（７．８ｍＬ）中の、４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１４、９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌＡｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％までのＣＨ_３ＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１）を白色の泡状物として得た（１３９ｍｇ、８２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１〜１２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２８〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．２５（ｍ、１Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２４〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２７６（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0261】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１、１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって集め、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を白色の固体として得た（４２、９３ｍｇ、８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（Ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４２〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．３１〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．１４（ｍ、４Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．００〜２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．４７（ｍ、２Ｈ）ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0262】

調製 （４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４４）

【化55】

【0263】

工程Ａ：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の、４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１１、９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍＢｉＦｌＡｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％までのＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３）を白色のフィルムとして得た（１１０ｍｇ、６７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１６〜１２．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0264】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３、１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により回収して、（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４４）を白色の固体として得た（６６ｍｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５２〜１３．１３（ｍ、１Ｈ）、９．４１（Ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．２４（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２２〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、１．８６〜１．６４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0265】

調製 （４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４６）

【化56】

【0266】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．８ｍＬ）中の、４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピペリジン塩酸塩（１１、９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５２ ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍＢｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％までのＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５）を白色のフィルムとして得た（１２０ｍｇ、８０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（Ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．４３（ｍ、３Ｈ、溶媒と重複）、１．８３〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0267】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、１ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により回収して、（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４６）を白色の固体として得た（１０４ｍｇ、９９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４〜９．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．３２〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２６〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．６５（ｍ、４Ｈ）ミッシングＮ−Ｈピラゾール；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0268】

調製（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４８）

【化57】

【0269】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン塩酸塩（１７、７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（９×２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７）を、白色の固体として得た（５７ｍｇ、４４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１６〜１２．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．５０（ｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、１．９３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（Ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0270】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７、５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４８）を白色の固体として得た（４３ｍｇ、８７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．１４（ｍ、４Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、２．９１〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８９〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0271】

調製 （４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５０）

【化58】

【0272】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン塩酸塩（１７、７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（８×２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）を白色の固体として得た（７８ｍｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７７〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．０４（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、２．９２〜２．６１（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0273】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９、７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５０）を、白色の固体として得た（６４ｍｇ、９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７９〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．０７（ｍ、４Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．０１〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0274】

調製 （（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）

【化59】

【0275】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２０、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％のＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１）を、白色のフィルムとして得た（７６ｍｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１３〜１２．７７（ｍ、１Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９１〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５４（ｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、１．９７〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0276】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の、３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１、７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、１ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）を、黄色の固体として得た（７９ｍｇ、＞９９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．０５〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、４．７５〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３９〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２０〜 ３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0277】

調製 （４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５４）

【化60】

【0278】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２０、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３）を、白色の固体として得た（１４２ｍｇ、８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．６１（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0279】

工程Ｂ：１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の、３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３、１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５４）を、灰白色の固体として得た（１２７ｍｇ、＞９９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２６〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0280】

調製 （４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５６）

【化61】

【0281】

工程Ａ：ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２０、８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％のＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけて、３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５）を、透明のフィルムとして得た（９５ｍｇ、６５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２７〜１２．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．８６〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．４１（ｍ、３Ｈ、溶媒と重複）、２．１３〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0282】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の、３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５、９４ｍｇ、０．１９ｍｍol）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、３ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下で濃縮して、（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５６）を、白色の固体として得た（８０ｍｇ、９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９〜９．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、４．７６〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．１１〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜 １．６６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0283】

調製 （４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５８）

【化62】

【0284】

工程Ａ：ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２０、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３）を、白色の固体として得た（１４２ｍｇ、８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．６１（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0285】

工程Ｂ：１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸（５３、１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５４）を、灰白色の固体として得た（１２７ｍｇ、＞９９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２６〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0286】

調製 （４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０）

【化63】

【0287】

工程Ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２８、５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４４３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＢＴＵ（１．１０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、及び減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９）を、白色の固体として得た（２００ｍｇ、２３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０１７〜６．８７６（ｍ、１Ｈ）、６．８７６〜６．７４１（ｍ、１Ｈ）、５．３０６（ｓ、１Ｈ）、４．６３２（ｓ、２Ｈ）、３．７７６〜３．５８１（ｍ、２Ｈ）、２．７６２〜２．６３１（ｍ、２Ｈ）、１．９８６〜１．６５３（ｍ、４Ｈ）、１．５００（ｓ、９Ｈ）、１．３９９〜１．１８９（ｍ、４Ｈ）．
工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の、３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９、９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、３ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物減圧下で濃縮して、（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０）を、白色の固体として得た（８０ｍｇ、９７％）。

【0288】

調製 （４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（６２）

【化64】

【0289】

工程Ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２８、５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４４３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＢＴＵ（１．１０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、及び減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１）を、白色の固体として得た（２００ｍｇ、２３％）。

【0290】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１、９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｎの溶液、３ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（６２）を、白色の固体として得た（８０ｍｇ、９７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４８７〜７．３３６（ｍ、２Ｈ）、５．１９３〜５．００８（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．２５〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．５８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0291】

例１：１−（３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（６３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（２０ｍｇ、７３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１８〜１２．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．９１〜４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７１〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．４８（ｍ、３Ｈ、溶媒と重複）、２．１２〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８３〜１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0292】

例２：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（６４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２３ｍｇ、４１％）。ｍｐ２４３〜２４６℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．６１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0293】

例３：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（６５）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピぺリジン塩酸塩（５、７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２４５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を５％塩化リチウム溶液（４×２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを、橙色のフィルムとして得た（８７ｍｇ、６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１３〜９．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．２８（ｍ、３Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．１１〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0294】

工程Ｂ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（４３ｍｇ、０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで１０分間スパージした。その溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で３０分間１３０℃まで加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、０％から７０％ ＥｔＯＡｃヘキサン中）にかけて、凍結乾燥して、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（５２ｍｇ、６７％）。ｍｐ１８８℃〜１９０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４〜９．５１（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．０９〜３．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0295】

例４：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（６６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ２に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての、３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３２ｍｇ、４１％）。ｍｐ１６５〜１７０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０３〜１２．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７６〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９〜２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．８４〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0296】

例５：（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（６７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄに従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びアセトアルデヒドを白色の固体としての（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（２．５ｍｇ、２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６４〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０〜４．７２（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３４〜３．１７（ｍ、２Ｈ、溶媒と重複）、２．９２〜２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ミッシングＮＨ−ピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0297】

例６：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸（６８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ１に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸に変換した（６２ｍｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１〜１２．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜 ３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．２６〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0298】

例７：（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（６９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（３３ｍｇ、８１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９２〜１２．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．６４（ｍ、５Ｈ）、２．４１〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．９４〜０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．１４〜０．０８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0299】

例８：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリル（７０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリルに変換した（３５ｍｇ、７０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２６〜１３．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0300】

例９：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、白色の固体としての（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（７１ｍｇ、６４％）。ｍｐ１４４〜１５１℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９９〜１２．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６９〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２４〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６〜１．５８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0301】

例１０：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７２）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２６ｍｇ、３２％）。ｍｐ１５２〜１５９℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９３〜１２．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．６１（ｍ、７Ｈ）、２．５８〜２．４６（ｍ、１Ｈ、溶媒と重複）、１．８４〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0302】

例１１：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びブロモエチルメチルエーテルを、灰白色の固体としての４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２８ｍｇ、５６％）。ｍｐ１４７〜１５１℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ、８Ｈ）、１．８７〜１．６３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0303】

例１２：４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及び３−オキセタノンを、白色の泡状物としての４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３０ｍｇ、２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜２．６８（ｍ、５Ｈ）、１．９１〜１．７２（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0304】

例１３：（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（７５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（２１ｍｇ、３１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．９２〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜２．３９（ｍ、７Ｈ）、１．７４〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．１８〜１．０２（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0305】

例１４：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びブロモトリフルオロメチルプロパンを、白色の固体としての４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１９ｍｇ、１５％）。ｍｐ１６２〜１６６℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．９２〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．３９（ｍ、９Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0306】

例１５：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２３ｍｇ、３０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、J= ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、２．８１〜２．４９（ｍ、７Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0307】

例１６：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボニトリル（７８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボニトリルに変換した（３８ｍｇ、５３％）。ｍｐ１９４〜１９８℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、J= ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0308】

例１７：（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（７９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びオキセタン−３−オンを、白色の固体としての（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピぺリジン−１−イル）（６−オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３０ｍｇ、３９％）。ｍｐ１４８〜１５１℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、J= ８．１Ｈｚ、１Ｈ），７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９１〜４．４７（ｍ、６Ｈ）、３．７１〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．５５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0309】

例１８：（６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（８０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３０）及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての（６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（２３ｍｇ、３４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、J= ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．３９（ｍ、７Ｈ）、１．８１〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、０．９２〜０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．１４〜０．１０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0310】

例１９：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（８１）
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び塩化アセチルを変換して、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンを得た（２９．２ｇ、８０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、４．７７及び４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．２１及び２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0311】

例２０：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（８２）
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンに変換した（０．０４６ｇ、８５）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３３〜４．７２（ｍ、４Ｈ）、３．９０〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜 ２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0312】

例２１：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エタノン（８３）
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エタノンに変換した（０．０４５ｇ、７２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．９２（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．２１（ｍ、６Ｈ）、３．２９〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１８及び２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0313】

例２２：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（８４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びプロピオニルクロリドを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン−１−オンに変換した（３７ｍｇ、５１％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜４．６１（ｍ、５．５Ｈ）、４．４６〜４．１９（ｍ、０．５Ｈ）、３．４６〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４２〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．１６（ｍ、３Ｈ）、ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0314】

例２３：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（８５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化イソブチリルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンに変換した（２９ｍｇ、３８％）。ｍｐ２４９〜２５３℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２１，（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．２９〜２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0315】

例２４：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オン（８６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びイソバレリルクロリドを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オンに変換した（４２ｍｇ、５４％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７〜 ７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９５〜４．５３（ｍ、５．５Ｈ）、４．４３〜３．９０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜０．９４（ｍ、６Ｈ）ミッシングＮ−Ｈピラゾール。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0316】

例２５：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（８７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３５ｍｇ、３６％）。ｍｐ１８５〜１９０℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７９３（ｓ、１Ｈ）、７．９０３〜７．６０９（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．９６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、４Ｈ）、２．５８〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．１９〜０．９７（ｔ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0317】

例２６：（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（８８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリ−フルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（３８ｍｇ、３７％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜５．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７３〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２２〜３．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．５９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、０．９９〜０．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、０．５８〜０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２１〜０．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0318】

例２７：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（８９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及び３−オキセタノンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２８ｍｇ、２７％）。ｍｐ２１２〜２１５℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９６〜７．６８４（ｍ、１Ｈ）、７．５４６〜７．４５８（ｍ、１Ｈ）、５．１５１（ｄ、１Ｈ）、４．７３７〜４．５５４（ｍ、３Ｈ）、４．５５４〜４．４２３（ｍ、２Ｈ）、３．７５５〜３．６００（ｍ、１Ｈ）、３．３７９（ｓ、２Ｈ）、３．２２２〜３．０５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８４４〜２．６４３（ｍ、３Ｈ）、１．８９８〜１．５１５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0319】

例２８：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンメタノン（９０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンメタノンに変換した（１１ｍｇ、１０％）。ｍｐ２０３〜２１０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２１〜７．６８１（ｍ、１Ｈ）、７．５５３〜７．４２４（ｍ、１Ｈ）、５．２１６〜５．０６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７５５〜４．５７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６８６〜３．５４６（ｍ、２Ｈ）、３．１７２〜３．０７０（ｍ、２Ｈ）、２．８４５〜２．７１０（ｍ、１Ｈ）、２．２４９（ｓ、２Ｈ）、１．７９９〜１．６１２（ｍ、４Ｈ）、０．８６４（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0320】

例２９：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸メチル（９１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸メチルに変換した（２１ｍｇ、２０％）。ｍｐ２４８〜２５２℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９２４（ｓ、１Ｈ）、７．７６３〜７．６９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４０〜７．４７２（ｍ、１Ｈ）、５．３５８〜５．１５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７５４〜４．６０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６５０〜４．４１８（ｍ、２Ｈ）、３．７０５〜３．５８１（ｍ、６Ｈ）、３．１１９〜３．１００（ｍ、３Ｈ）、２．８６０〜２．７３１（ｍ、４Ｈ）、１．２９６〜１．２３７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0321】

例３０：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（９２）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミドに変換した（２８ｍｇ、３６％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８０〜７．６９２（ｍ、１Ｈ）、７．５３８〜７．４７２（ｍ、１Ｈ）、６．５７９〜６．４９０（ｍ、１Ｈ）、５．２０２〜５．０８６（ｍ、１Ｈ）、４．７４３〜４．６２２（ｍ、１Ｈ）、４．４６５〜４．３３２（ｍ、２Ｈ）、３．６３０〜３．４９９（ｍ、２Ｈ）、３．２０９〜３．０９５（ｍ、２Ｈ）、２．８４９〜２．７３０（ｍ、１Ｈ）、２．６７３〜２．６０２（ｍ、２Ｈ）、２．６０２〜２．５４２（ｍ、３Ｈ）、１．９１２〜１．５８８（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0322】

例３１：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（９３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモプロパンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２４ｍｇ、２１％）。ｍｐ１９０〜１９５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９３９〜１２．７６４（ｍ、１Ｈ）、７．８４７〜７．６６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９１〜７．４１７（ｍ、１Ｈ）、５．２１３〜４．９６５（ｍ、１Ｈ）、４．７２９〜４．５５５（ｍ、１Ｈ）、３．６３７〜３．４５６（ｍ、２Ｈ）、３．２２３〜３．０３９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８５３〜２．６９８（ｍ、５Ｈ）、２．６９８〜２．６２３（ｍ、２Ｈ）、２．５９６〜２．５２２（ｍ、１Ｈ）、１．８５９〜１．５８９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0323】

例３２：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（９４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及び２−メトキシブロモエタンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２４ｍｇ、２３％）。ｍｐ１７９〜１８２℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２４〜７．６５４（ｍ、１Ｈ）、７．５６３〜７．４３８（ｍ、１Ｈ）、５．０８５（ｓ、１Ｈ）、４．６６０（ｓ、１Ｈ）、３．５１７（ｓ、４Ｈ）、３．２６８（ｓ、３Ｈ）、３．１８７〜３．０６３（ｍ、２Ｈ）、２．９０６〜２．６０４（ｍ、６Ｈ）、１．８８５〜１．５５０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0324】

例３３：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリル（９５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３６）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリルに変換した（９５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１５（ｓ、１Ｈ）、７．８３３〜７．６２７（ｍ、１Ｈ）、７．６２７〜７．４０９（ｍ、１Ｈ）、５．１８８〜５．０６７（ｍ、１Ｈ）、４．５５８〜４．４６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７４（ｓ、２Ｈ）、３．５３８〜３．４０４（ｍ、２Ｈ）、３．０７４〜２．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８７７〜２．８０５（ｍ、２Ｈ）、１．８０１〜１．６９４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0325】

例３４：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（９６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（３６ｍｇ、７６％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４０〜１２．８３２（ｍ、１Ｈ）、７．８７９〜７．６６９（ｍ、１Ｈ）、７．６６９〜７．４０８（ｍ、１Ｈ）、５．２７１〜３．９０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０１〜３．５５９（ｍ、４Ｈ）、３．２１６〜３．０１３（ｍ、２Ｈ）、２．９６０〜２．６８４（ｍ、３Ｈ）、１．８５４〜１．５６９（ｍ、４Ｈ）、１．１６２〜１．００５（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0326】

例３５：（５−（シクロプロピルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（９７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての（（５−（シクロプロピルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（３６ｍｇ、７６％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１０１〜１２．８１８（ｍ、１Ｈ）、７．８８７〜７．６６５（ｍ、１Ｈ）、７．６６５〜７．４２３（ｍ、１Ｈ）、５．２２３〜３．９２３（ｍ、２Ｈ）、３．９２３〜３．５９４（ｍ、４Ｈ）、３．２５８〜３．６６７（ｍ、３Ｈ）、２．６６７〜２．５３３（ｍ、２Ｈ）、１．８２７〜１．６０６（ｍ、４Ｈ）、０．９８８〜０．７９３（ｍ、１Ｈ）、０．５９８〜０．４１７（ｍ、２Ｈ）、０．２３５〜０．０８７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0327】

例３６：（５−（シクロプロピルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（９８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び３−オキセタノンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（３９ｍｇ、７４％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１０５〜１２．９２５（ｍ、１Ｈ）、７．８７４〜７．６５１（ｍ、１Ｈ）、７．６０２〜７．４４２（ｍ、１Ｈ）、５．２５０〜４．５０９（ｍ、１Ｈ）、４．２４５〜３．６０１（ｍ、５Ｈ）、３．２２１〜３．０７４（ｍ、１Ｈ）、３．０１６〜 ２．７２３（ｍ、３Ｈ）、２．５９６〜２．５１８（ｍ、２Ｈ）、１．８５４〜１．６１０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0328】

例３７：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ネオペンチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（９９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ネオペンチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（２５ｍｇ、４６％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０６０〜１２．８４０（ｍ、１Ｈ）、７．８４０〜７．４４０（ｍ、２Ｈ）、５．３１５〜４．４７３（ｍ、１Ｈ）、４．２１０〜３．６４２（ｍ、５Ｈ）、３．２７２〜２．７２８（ｍ、３Ｈ）、２．５５５（ｓ、２Ｈ）、１．８６７〜１．５９７（ｍ、４Ｈ）、０．９０５（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0329】

例３８：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（１００）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（５５ｍｇ、５３％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４４９〜１２．９６０（ｍ、１Ｈ）、７．７１９〜７．６２０（ｍ、１Ｈ）、７．６２０〜７．３７９（ｍ、１Ｈ）、６．２７２（ｓ、１Ｈ）、５．４５４〜３．８５０（ｍ、６Ｈ）、３．２４０〜２．７３７（ｍ、３Ｈ）、２．６２３（ｓ、３Ｈ）、１．９７９〜 １．５２３（ｍ、４Ｈ。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0330】

例３９：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸メチル（１０１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸メチルに変換した（３０ｍｇ、５５％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５０３〜１３．１１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１０〜７．７２１（ｍ、１Ｈ）、７．５８７〜７．４７１（ｍ、１Ｈ）、４．８０８〜４．５３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５３１〜４．３７０（ｍ、４Ｈ）、３．６７３（ｓ、３Ｈ）、３．２７７〜３．１０２（ｍ、２Ｈ）、３．０１２〜２．７２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８５１〜１．６２１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0331】

例４０：（５−ベンゾイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（１０２）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化ベンゾイルを、白色の固体としての（５−ベンゾイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（３０ｍｇ、５５％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６９７〜１３．００７（ｍ、１Ｈ）、７．８６７〜７．６６８（ｍ、１Ｈ）、７．６６８〜７．５４５（ｍ、２Ｈ）、７．５４５〜７．３８４（ｍ、４Ｈ）、５．４１６〜３．８９１（ｍ、６Ｈ）、３．２４８〜２．６２０（ｍ、３Ｈ）、１．９２３〜１．５２４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0332】

例４１：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ピコリノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化ピコリノイルを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−ピコリノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（１３ｍｇ、２２％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６３２〜１３．０６１（ｍ、１Ｈ）、８．７２２〜８．１３９（ｍ、１Ｈ）、８．１４０〜７．９０８（ｍ、１Ｈ）、７．９０８〜７．６８４（ｍ、２Ｈ）、７．６８４〜７．３９８（ｍ、２Ｈ）、５．１１５〜４．４２８（ｍ、５Ｈ）、３．３１６〜２．５９８（ｍ、３Ｈ）、１．９２７〜１．１３３（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0333】

例４２：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−二コチノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化二コチノイルを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−二コチノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（３４ｍｇ、５９％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５８９〜１３．１２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８０７（ｓ、１Ｈ）、８．１４０〜７．９９１（ｍ、１Ｈ）、７．８４３〜７．６７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２８〜７．３６４（ｍ、２Ｈ）、５．４３３〜３．７２１（ｍ、６Ｈ）、３．２５７〜２．７０１（ｍ、３Ｈ）、１．９３３〜１．５２２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0334】

例４３：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−イソ二コチノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び塩化イソ二コチノイルを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−イソ二コチノイル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（１４ｍｇ、２４％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２０〜１３．１２０（ｍ、１Ｈ）、８．７７０〜８．６２０（ｍ、２Ｈ）、７．８３３〜７．６７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１２〜７．３６９（ｍ、３Ｈ）、５．４１０〜３．８２０（ｍ、６Ｈ）、３．２４０〜３．０６０（ｍ、２Ｈ）、１．８６０〜１．５３０（ｍ、４Ｈ）、１．２９０〜１．１９０（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0335】

例４４：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び１−ピロロカルバモイルクロリドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（２２ｍｇ、３８％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３８９〜１３．０２２（ｍ、１Ｈ）、７．８５８〜７．４０７（ｍ、２Ｈ）、５．４３９〜３．８４６（ｍ、６Ｈ）、３．４１２〜３．３２６（ｍ、４Ｈ）、３．２５３〜２．７４２（ｍ、３Ｈ）、１．８６８〜１．６３８（ｍ、８Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0336】

例４５：４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（１６ｍｇ、２８％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２７４〜１２．９０２（ｍ、１Ｈ）、７．３４３〜７．６８１（ｍ、１Ｈ）、７．６０１〜７．４４１（ｍ、１Ｈ）、５．３６８〜３．８１１（ｍ、６Ｈ）、３．６９５〜３．５２０（ｍ、２Ｈ）、３．２７３〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９０６〜１．５７１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0337】

例４６：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモプロパンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（１３ｍｇ、２２％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０９１〜１２．８６０（ｍ、１Ｈ）、７．８３７〜７．６５１（ｍ、１Ｈ）、７．６３８〜７．４３０（ｍ、１Ｈ）、５．２７１〜４．０３８（ｍ、７Ｈ）、３．８９９〜３．６７３（ｍ、４Ｈ）、３．２１０〜３．０５９（ｍ、２Ｈ）、２．９５５〜２．６８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８６９〜１．５５８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0338】

例４７：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１０９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び２−メトキシ−ブロモエタンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（１４ｍｇ、２２％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０７０〜１２．８６０（ｍ、１Ｈ）、７．８５２〜７．６４８（ｍ、１Ｈ）、７．６１６〜７．４４９（ｍ、１Ｈ）、５．３６５〜３．５９６（ｍ、６Ｈ）、３．５６０〜３．４１３（ｍ、２Ｈ）、３．２９８〜３．２１９（ｍ、４Ｈ）、３．２１９〜３．０４７（ｍ、２Ｈ）、２．９３７〜２．８３２（ｍ、３Ｈ）、１．８４３〜１．５７６（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0339】

例４８：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル（１１０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｊ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及び臭化シアンを、白色の固体としての−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリルに変換した（２３ｍｇ、７９％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６２３〜１３．１７２（ｍ、１Ｈ）、７．８５０〜７．６６４（ｍ、１Ｈ）、７．６６４〜７．４７０（ｍ、１Ｈ）、５．５５２〜３．８４６（ｍ、６Ｈ）、３．２７１〜２．６５２（ｍ、３Ｈ）、２．０４２〜１．５０３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0340】

例４９：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１１１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１３ｍｇ、２１％）。ｍｐ２０７〜２１０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９０（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７１（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５５（ｍ、６Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、１．７６〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0341】

例５０：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１１２）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びイソシアナトメタンを、灰白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドに変換した（６ｍｇ、２７％）。ｍｐ２２０〜２２５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０５（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．８５（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．６０（ｍ、０．７５Ｈ）、６．５５〜６．５４（ｍ、０．２５Ｈ）、４．８６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜 ２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．５６（ｍ、５Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、１．７６〜１．６７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0342】

例５１：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１１３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びホルムアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１８ｍｇ、５５％）。ｍｐ２１０〜２１１℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９１（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７２（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８８〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６７〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0343】

例５２：３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（１１４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３２）及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３２ｍｇ、４１％）。ｍｐ１６５〜１７０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３〜１２．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７６〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９〜２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．８４〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0344】

例５３：２−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（１１５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを変換して、透明の、ガラス状の固体としての２−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５５ｍｇ、６９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９４（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７１（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏのピークと部分的に併合）、３．１４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．５０（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、１．７６〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0345】

工程Ｂ：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の２−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、Ｎ_２雰囲気下で、室温で８時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、溶媒をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に取り換えた。残分を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に希釈し、ＭＰ−炭酸塩（０．５０ｇ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。その後、溶液を濾過し、樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、２−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸を、灰白色の固体として得た（４０ｍｇ、８５％）。ｍｐ１５１〜１５３℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２９（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．８９（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．５６〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６６〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏのピークと部分的に併合）、３．１５〜３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７６〜 ２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0346】

例５４：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１１６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びクロロギ酸メチルを、淡橙色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸に変換した（３０ｍｇ、６０％）。ｍｐ２３８〜２４０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１３（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．８６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６７〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１．５Ｈ）、４．５０（ｓ、０．５Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜 ２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0347】

例５５：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１１７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びオキセタン−３−オンを、灰白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３２ｍｇ、５０％）。ｍｐ２０６〜２０７℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（見かけのｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（見かけのｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、溶媒のピークによって不明瞭になったＣＨ_２。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0348】

例５６：（６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（１１８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての（６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（３０ｍｇ、５８％）。ｍｐ１８４〜１８５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．８２（ｍ、１Ｈ、Ｈ_２Ｏのピークと部分的に併合）、４．６５〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_３ＯＨピークと部分的に併合）、３．０５〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６９〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．０４〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．２９〜０．２７（ｍ、２Ｈ）、ＮＨプロトンは観察されず。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0349】

例５７：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１１９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び３，３，３−トリフルオロプロパナールを、灰白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１８ｍｇ、３６％）。ｍｐ１９４〜１９５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９４（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜 ２．５０（ｍ、５Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、１．７６〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0350】

例５８：３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルに変換した（３６ｍｇ、８３％）。ｍｐ２４８〜２５０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２６（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．９７（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８５（見かけのｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0351】

例５９：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び塩化イソブチリルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オンに変換した（２９ｍｇ、６２％）。ｍｐ２２８〜２２９℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１２（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．８７（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８８〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜 １．６８（ｍ、４Ｈ）、１．０４〜１．０１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0352】

例６０：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オン（１２２）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びプロピオニルクロリドを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オンに変換した（３５ｍｇ、６３％）。ｍｐ１８２〜１８７℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１５〜１３．１０（ｍ、０．２５Ｈ）、１２．８７（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、０．５Ｈ）、３．６３（ｓ、１．５Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、２．４６〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0353】

例６１：１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１２３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び塩化３−メチルブタノイルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルブタン−１−オンに変換した（３７ｍｇ、６３％）。ｍｐ１８４〜１８８℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１３〜１３．１１（ｍ、０．２５Ｈ）、１２．８７〜１２．８４（ｍ、０．７５Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８９〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６７〜４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯのピークと部分的に併合）、２．０２（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２〜０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0354】

例６２：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１２４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３３ｍｇ、４８％）。ｍｐ１７１〜１７３℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９１（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７１（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（見かけのｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（見かけのｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１６〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜 ２．５８（ｍ、７Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0355】

例６３：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１２５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、灰白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３９ｍｇ、７２％）。ｍｐ１９２〜１９３℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．００（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．７６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（見かけのｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（見かけのｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、０．５Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0356】

例６４：（４−（３，４−ジフルオロ−２（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１２６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンＴＦＡ塩（３４）及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２８ｍｇ、４９％）。ｍｐ２１８〜２２０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９０（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．６７（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（見かけのｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（見かけのｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、１．５Ｈ）、３．５９（ｓ、０．５Ｈ）、３．１５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、２Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0357】

例６５：（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１２７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０）及びブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３２ｍｇ、４１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．０１〜３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｍ、７Ｈ）、３．６３〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0358】

例６６：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１２８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｈ２に従って、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（３８）及びピぺリジン−１−カルボニルクロリドを、白色の固体としての（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンに変換した（４５ｍｇ、７７％）。ｍｐ２３６〜２３７℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２６（ｂｒ ｓ、０．６Ｈ）、１３．０６（ｂｒ ｓ、０．４Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．２３（ｍ、０．４Ｈ）、４．６５〜４．６２（ｍ、０．６Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１７〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．０３（ｍ、６Ｈ）、３．０１〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．４９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0359】

例６７：（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１２９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（４１ｍｇ、５１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜３．１２（ｍ、１１Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0360】

例６８：３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１３０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ２に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及びクロロギ酸メチルを、灰白色の固体としての３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルに変換した（７ｍｇ、２０％）。ｍｐ２５３〜２５４℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１２（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、１２．８６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0361】

例６９：１−（３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１３１）
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（０．０８７ｇ、４１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．０１（ｂｒ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８４〜４．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．２２及び２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0362】

例７０：３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１３２）
工程Ａ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、蒸発させて固体を得、それをＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。別のフラスコで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．１８２ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０２８ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ６へと酸性化し、蒸発乾固した。この残分に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．４４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４９ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及び最初の反応から得られたＤＭＦ溶液を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを灰白色の固体として得た（０．１１５ｇ、３４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．３７（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７７〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0363】

工程Ｂ：（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（０．１１５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０５５ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２７ｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で１３０℃で３０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（０．０５０ｇ、４９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０１〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0364】

例７１：（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１３３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２９ｍｇ、６７％）。ｍｐ１４９〜１５５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７６６（ｓ、１Ｈ）、７．４８１〜７．３５３（ｍ、１Ｈ）、５．１９６〜５．０４９（ｍ、１Ｈ）、４．７６５〜４．５６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５８〜３．３７８（ｍ、２Ｈ）、３．２６３〜３．０４８（ｍ、２Ｈ）、２．８５０〜２．７１５（ｍ、１Ｈ）、２．６６４（ｓ、４Ｈ）、２．５７５〜２．５１５（ｍ、２Ｈ）、１．８５８〜１．６０６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．１２１〜１．０１８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0365】

例７２：（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（１３４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及びシクロプロピルアセトアルデヒドを、白色の固体としての（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンに変換した（２９ｍｇ、６７％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２２〜７．３４７（ｍ、２Ｈ）、５．２２５〜５．０１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７６６〜４．５８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６７３〜３．４４４（ｍ、２Ｈ）、３．２５８〜３．０３４（ｍ、２Ｈ）、２．８６８〜２．６０１（ｍ、５Ｈ）、２．４４３〜２．３３４（ｍ、２Ｈ）、１．８５８〜１．６２０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、０．９９５〜 ０．８２９（ｍ、１Ｈ）、０．５５１〜０．４１０（ｍ、２Ｈ）、０．１９５〜０．０７５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0366】

例７３：（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１３５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及び３−オキセタノンを、白色の固体としての（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３５ｍｇ、６７％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８４３（ｓ、１Ｈ）、７．４８３〜７．３４６（ｍ、１Ｈ）、５．２３４〜５．０６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７３１〜４．６２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６２７〜４．５６２（ｍ、２Ｈ）、４．５６２〜４．４５２（ｍ、２Ｈ）、３．７１４〜３．６４３（ｍ、１Ｈ）、３．４７３〜３．３３７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２６０〜３．０５８（ｍ、２Ｈ）、２．８５０〜２．７２４（ｍ、１Ｈ）、２．７２４〜２．６５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８２〜２．５１６（ｍ、２Ｈ）、１．８７６〜１．５８６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0367】

例７４：３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリル（１３６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボニトリルに変換した（１６ｍｇ、５５％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４６〜１３．０６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０８〜７．３５６（ｍ、２Ｈ）、５．４０２〜 ４．５８４（ｍ、２Ｈ）、４．４３３〜４．３２７（ｍ、２Ｈ）、３．５３６〜３．４１２（ｍ、２Ｈ）、３．２６１〜３．０９２（ｍ、２Ｈ）、２．９０５〜２．７２８（ｍ、３Ｈ）、１．８８４〜１．６０８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0368】

例７５：（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１３７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、白色の固体としての（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１６ｍｇ、５５％）。透明な溶融物は観察されず。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３３〜１２．７６８（ｍ、１Ｈ）、７．５０６〜７．３３３（ｍ、２Ｈ）、５．２９０〜４．５７８（ｍ、２Ｈ）、３．８９４〜３．６５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４７〜３．３２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５６〜３．０３７（ｍ、２Ｈ）、２．９３７（ｓ、２Ｈ），２．７０９（ｓ、３Ｈ）、１．９０６〜１．６０５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0369】

例７６：３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸メチル（１３８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｂ２に従って、（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０）及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸メチルに変換した（１６ｍｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１１〜１２．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．４０〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、５Ｈ）、３．２８〜３．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８９〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．９４〜１．６１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0370】

例７７：３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（１３９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ２に従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミドに変換した（１６ｍｇ、５５％）。透明な溶融物無し。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０４３〜１２．７７７（ｍ、１Ｈ）、７．５２３〜７．３４８（ｍ、２Ｈ）、６．５３６（ｓ、１Ｈ）、５．２７５〜４．５９５（ｍ、２Ｈ）、４．５３６〜４．２９６（ｍ、２Ｈ）、３．５６１（ｓ、２Ｈ）、３．２７３〜３．０７６（ｍ、２Ｈ）、２．８９１〜２．７０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７０６〜２．６１４（ｍ、２Ｈ）、２．５７６（ｓ、３Ｈ）、１．９０６〜 １．５８５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0371】

例７８：１−（３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１４０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４４）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（２７ｍｇ、４１％）。ｍｐ１９０〜１９５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１７〜１２．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８０〜１．６４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0372】

例７９：（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１４１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４６）及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（１０５ｍｇ、６０％）。ｍｐ＞２６０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８３〜１．６７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0373】

例８０：３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１４２）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．８ｍＬ）中の、ＬｉＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に、４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピぺリジン塩酸塩（１１、８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを白色の固体として得た（９７ｍｇ、６５％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１６〜９．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．５Ｈz、１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。

【0374】

工程Ｂ：ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで２０分間スパージした。シアン化亜鉛（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＡｒで１０分間スパージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で１３０℃まで３０分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、凍結乾燥し、３−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（３５ｍｇ、４１％）。ｍｐ１９０〜１９７℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４〜９．５３（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜 ３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．００（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0375】

例８１：１−（３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１４３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４８）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（２７ｍｇ、６３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９９〜１２．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜 ４．５３（ｍ、３Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．５０（ｍ、３Ｈ、溶媒と重複）、２．１２〜２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0376】

例８２：（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１４４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５０）及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３６ｍｇ、５１％）。ｍｐ２６０〜２６７℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0377】

例８３：３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１４５）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（２．９ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン塩酸塩（１７、６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを白色の固体として得た（５０ｍｇ、４２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１３〜９．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝２５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．２９（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．０７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．６５（ｍ、４Ｈ）．
工程Ｂ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液、シアン化亜鉛（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ａｒで２０分間スパージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で１３０℃まで３０分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、凍結乾燥し、３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（２１ｍｇ、５４％）。ｍｐ２１１〜２１４℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２〜９．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１６〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．１１〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0378】

例８４：（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１４６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２１ｍｇ、３６％）。ｍｐ１８７〜１９１℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．９６〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．３８（ｍ、７Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．９２〜０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．１６〜０．０８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0379】

例８５：３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸メチル（１４７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸メチルに変換した（３０ｍｇ、６５％）。ｍｐ１８２〜１８５℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．８５〜４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0380】

例８６：３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボニトリル（１４８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ２に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及び臭化シアンを、白色の固体としての３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボニトリルに変換した（１９ｍg、３５％）。ｍｐ１８２〜１８５℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７〜 ７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．９１〜４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0381】

例８７：（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１４９）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｇ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及びオキセタン−３−オンを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−（フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンaｓに変換した（１７ｍｇ、３１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．９１〜４．４７（ｍ、６Ｈ）、３．７１〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0382】

例８８：１−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１５０）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（１４ｍｇ、２５％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１８〜１２．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．８７〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２０〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８９〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ＞９９％純度（方法Ｈ）。（ｍ、３Ｈ）、４．９１〜４．４７（ｍ、６Ｈ）、３．７１〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0383】

例８９：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルメタノン（１５１）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４０）及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての１−（３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルメタノンに変換した（２１ｍｇ、３４％）。ｍｐ２４７〜２５３℃分解、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２８〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．１４（ｍ、７Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、２．８６〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0384】

例９０：（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（１５２）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１０２Ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈し。この混合物に４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン塩酸塩（１４、９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを白色の固体として得た（８０ｍｇ、４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、５．２７〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0385】

工程Ｂ：シアン化亜鉛（４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を伴う、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで２０分間スパージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で１３０℃まで３０分間加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、凍結乾燥し、３−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（３８ｍｇ、５５％）。ｍｐ１５８〜１６３℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５１〜９．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．１６〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．６４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0386】

例９１：１−（３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１５３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（３３ｍｇ、５０％）。ｍｐ２０４〜２０５℃、^１ＨＮＭＲ
（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１３〜１２．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、１Ｈ），４．９２〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．４８（ｍ、３Ｈ、溶媒と重複）、２．１２〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0387】

例９２：（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１５４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｃに従って、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５２）及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル−（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２５ｍｇ、３７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ、３Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0388】

例９３：（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１５５）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．６ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（３．３ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２０、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２６６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、２４ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から２％までのＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２中０．１％のＮＨ_４ＯＨ）にかけた。得られた残分をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を部分的に濃縮し、得られた固体を濾過によって回収し、（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンを、灰白色の固体としての得た（８０ｍｇ、５６％）。ｍｐ１４６〜１４９℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．９５〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．２６〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0389】

例９４：１−（３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１５６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｅ１に従って、（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（５６）及び塩化アセチルを、白色の固体としての１−（３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンに変換した（３３ｍｇ、４３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２６〜１２．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．８７〜４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．０７〜１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0390】

例９５：３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５７）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７２Ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１２Ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分を、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に、４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（２３、７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で中出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを淡橙色のフィルムとして得た（８０ｍｇ、６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１２〜９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．００〜 ７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．２９〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．０７〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0391】

工程Ｂ：シアン化亜鉛（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を伴う、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで１５分間スパージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で１３０℃まで３０分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、続いてＨＰＬＣを行い（フェノメネックスＬｕｎａＣ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１５ミクロン、０．０５％のＴＦＡを伴うＨ_２Ｏ及び０．０５％のＴＦＡを伴うＣＨ_３ＣＮ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、凍結乾燥し、３−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを、白色の固体として得た。（２３ｍｇ、３３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４〜９．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１４〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１７〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７９〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２４（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．０７〜２．９８ １２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0392】

例９６：１−（３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン（１５８）の調製
工程Ａ：１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で３０分間スパージした。４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２．９ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃まで加熱した。７２時間後、得られた溶液を周囲温度まで冷却し、５％の塩化リチウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、２４ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の油として得た（１．２９ｇ、８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３７〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0393】

工程Ｂ：酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液、及び酢酸（０．２２ｍＬ）をＮ_２でスパージした。酸化白金（８４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液をＮ_２で５分間スパージした。混合物を１ａｔｍのＨ_２雰囲気下に置いた。１８時間後、反応物をＮ_２で１５分間スパージし、珪藻土パットで濾過し、酸化白金（１００ｍｇ）を再補充し、１ａｔｍの水素雰囲気下で撹拌した。反応物の濾過及び再補充を次の６４時間に亘って３回繰り返した。反応物を珪藻土で濾過した。得られた濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、２４ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄色の油として得た（０．８１３ｇ、６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．２７〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜１．４６（ｍ、１３Ｈ）。

【0394】

工程Ｃ：ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の、４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残分をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって回収し、４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルピぺリジン塩酸塩を白色の固体として得た（０．２４４ｇ、３７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0395】

工程Ｄ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピぺリジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチル）にかけて、３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た（７５ｍｇ、５８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７８〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0396】

工程Ｅ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中に２Ｍ）を添加した。混合物を４時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を白色の固体として得た（６４ｍｇ、９８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0397】

工程Ｆ：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残分をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から１００％までの（０．０１％のＮＨ_４ＯＨを有するＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＣＨ_３ＯＨ））にかけて、逆相クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐ ｃ１８金カラム、水中０％から１００％までのアセトニトリル）によって更に精製し、１−（３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノンを白色の固体として得た（２０ｍｇ、９４％）。ｍｐ１７６〜１８０℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．９４〜４．５５（ｍ、３Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0398】

例９７：（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１５９）の調製
工程Ａ：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニルピぺリジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から１００％までの酢酸エチル）にかけて、３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た（１０９ｍｇ、７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．３２〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0399】

工程Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチルフェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ）を添加した。混合物を４時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を、灰白色の固体として得た（７８ｍｇ、＞９９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、５．３２〜４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２１ ３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0400】

工程Ｃ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残分をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１００％までの（０．０１％ＮＨ_４ＯＨを有するＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＣＨ_３ＯＨ））にかけて、凍結乾燥し、（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンを白色の固体として得た（４ｍｇ、１０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．２８〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0401】

例９８：３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１６０）の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．７ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に、Ｎ_２雰囲気下で希釈した。この混合物に４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを、橙色のフィルムとして得た（９２ｍｇ、６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．９Ｈｚ １Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．３０〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７７〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0402】

工程Ｂ：ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、シアン化亜鉛（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ａｒで１５分間スパージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２Ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で１３０℃まで３０分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、続いてＨＰＬＣを行い（フェノメネックスＬｕｎａＣ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１５ミクロン、０．０５％のＴＦＡを伴うＨ_２Ｏ及び０．０５％のＴＦＡを伴うＣＨ_３ＣＮ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで凍結乾燥し、３−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（３２Ｍｇ、４０％）。ｍｐ１５８〜１６２℃、^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１９〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．１４（ｍ、２Ｈ、Ｈ_２Ｏと重複）、３．１２〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0403】

例９９：３−（３−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１６１）の調製
工程Ａ：（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．４５３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、５ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で８０℃で１．５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な油として得た（０．６１４ｇ、８４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ．１Ｈ）、４．０２（ｂｒ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0404】

工程Ｂ：４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、白金酸化物（０．２００ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、及び酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物を、Ｈ_２のバルーンを用いて１６時間水素化し、濾過した。濃縮の後、残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な粘度の高い油として得た（０．３０２ｇ、４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0405】

工程Ｃ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０２ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（エーテル中２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、蒸発させ、固体を得て、それをＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。別のフラスコで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．２２４ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０３５ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ６へと酸性化し、蒸発乾固した。この残分にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．５５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び最初の反応から得られたＤＭＦ溶液を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを固体として得た（０．２０５ｇ、５０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０１〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0406】

工程Ｄ：（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（０．２０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０９９ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で１３０℃で３０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（０．１１５ｇ、６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0407】

例１００：３−（４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（１６２）の調製
工程Ａ：（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．４５３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、５ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下で８０℃で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な油として得た（０．４３８ｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ。１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0408】

工程Ｂ：４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、白金酸化物（０．０８２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を、バルーンを用いて２０時間水素化し、濾過した。この物質を８０℃で１６時間の水素化に再び供し、濾過した。濃縮の後、残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な粘度の高い油として得た（０．１１５ｇ、２６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｂｒ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0409】

工程Ｃ：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に（０．１１５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、３ｍＬ）添加した。混合物を３時間撹拌し、蒸発させ、固体を得、それをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。別のフラスコで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．０９４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０１５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ６へと酸性化し、蒸発させた。残分に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．２１０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び最初の反応から得られたＤＭＦ溶液を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノンを固体として得た（０．０７６ｇ、４９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．７３〜５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0410】

工程Ｄ：（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（０．０７６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０３７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１８ｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で１３０℃で３０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）にかけて、３−（４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た（０．０２６ｇ、３８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７４〜５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0411】

例１０１：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６３）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）及びホルムアルデヒドを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（２５ｍｇ、３２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−３．４２（ｍ、９Ｈ）、１．９４〜１．６１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0412】

例１０２：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６４）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）及びシクロプロピルカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（４１ｍｇ、６５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．０２１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0413】

例１０３：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６５）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ１に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）及び３−オキセタノンを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（５３ｍｇ、６２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．８５（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２６５（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0414】

例１０４：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６６）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（５６ｍｇ、６２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ），２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0415】

例１０５：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６７）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（３６ｍｇ、４３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0416】

例１０６：（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（１６８）の調製
工程Ａ：一般的な手順ＧＰ−Ｄ２に従って、（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（４２）、ブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての（４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンに変換した（５３ｍｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0417】

例１０７：（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン（１６９）の調製
工程Ａ：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃までＮ_２雰囲気下で冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４０２Ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を取り除き、反応物を室温で更に１時間撹拌した。その後、混合物を１Ｍの塩酸（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で濃縮乾固し、４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た（２８０ｍｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４９（見かけのｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（見かけのｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（見かけのｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【0418】

工程Ｂ：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ_２雰囲気下で冷却し、４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を取り除き、反応物を室温で更に４時間撹拌した。その後、混合物をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２ｇＲｅｄｉｓｅｐ金カラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から１０％までのＣＨ_３ＯＨ）にかけて、４−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た（４８ｍｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４９（見かけのｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（見かけのｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（見かけのｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【0419】

工程Ｃ:無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の４−（３−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピぺリジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にＮ_２雰囲気下で冷却し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で希釈した。添加が完了したとき、冷却浴を取り除き、反応物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆユニット、１２０ｇＲｅｄｉｓｅｐカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から４０％のＣＨ_３ＯＨ）にかけた。併せたカラム画分を減圧下で濃縮乾固し、残分のＴＦＡ（〜１７％）を含むことが見いだされた。得られた残分（２１ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（１ｍＬ）の混合物で希釈し、ＭＰ−炭酸塩で処理し、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、（４−（３，４−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピぺリジン−１−イル）（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンを白色の固体として得た（１３ｍｇ、３３％）。ｍｐ１５３〜１５５℃、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．５１（ｍ、６Ｈ）、３．２４〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１プロトンは容易に観測されず。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0420】

例１０８：置換されたピぺリジン化合物のＲＰＢ４結合
表１に掲げた化合物を、２つのインビトロアッセイ、即ち、ＲＢＰ４結合（ＳＰＡ）及びレチノール依存ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用（ＨＴＲＦ）において試験した。化合物は、ＲＢＰ４に結合し、及び／又はレチノール依存ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用に拮抗した（表２）。この活性は、化合物が血清ＲＢＰ４及びレチノールの濃度を減少させることを示した。

【表1-1】

【0421】

【表1-2】

【0422】

【表1-3】

【0423】

【表1-4】

【0424】

【表1-5】

【0425】

【表1-6】

【0426】

【表1-7】

【0427】

【表1-8】

【0428】

【表1-9】

【0429】

【表1-10】

【0430】

【表1-11】

【0431】

【表1-12】

【0432】

【表1-13】

【0433】

【表1-14】

【0434】

【表1-15】

【0435】

【表1-16】

【0436】

【表1-17】

【0437】

【表1-18】

【0438】

【表1-19】

【0439】

【表1-20】

【0440】

【表2-1】

【0441】

【表2-2】

【0442】

【表2-3】

【0443】

【表2-4】

【0444】

例１０９：追加の置換されたピぺリジン化合物のＲＰＢ４結合
本発明の追加の側面は、ＲＢＰ４のアンタゴニストとして有効な、表１の化合物の類似体を提供する。これらの類似体は、ピぺリジンコアの４位に位置する二又は三置換のフェニル環を含む。本明細書に記載した化合物６３〜１６２の類似体は、ＲＢＰ４に類似的に結合し、かつレチノール依存ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用に拮抗する。

【0445】

表１に記載された化合物の類似体である追加のピぺリジン化合物は、２つのインビトロアッセイ、即ち、ＲＢＰ４結合（ＳＰＡ）及びレチノール依存ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用（ＨＴＲＦ）において試験する。これらのピぺリジン化合物は、ＲＢＰ４に結合し、かつレチノール依存ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用に拮抗する。この活性は、化合物が血清ＲＢＰ４及びレチノールの濃度を減少させることを示す。

【0446】

例１１０：哺乳動物モデルにおける有効性
表１に掲げた化合物の効果を、野生型及びＡｂｃａ４−／−マウスにおいて試験する。Ａｂｃａ４−／−マウスモデルは、ＲＰＥにおけるリポフスチンの加速された蓄積を明らかにし、リポフスチンの蓄積を減少させる薬剤のための前臨床の有効性モデルと考えられる。化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで３週間、経口投与する。処理した動物において、血清ＲＢＰ４濃度における減少がある。Ａ２Ｅ／イソＡ２Ｅ及び他のビスレチノイドの濃度は、処理されたマウスにおいて減少する。Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥ及びａｔＲＡＬジ−ＰＥの濃度も減少する。

【0447】

表１に記載された化合物の類似体である追加のピぺリジン化合物の効果を、野生型及びＡｂｃａ４−／−マウスにおいて試験する。Ａｂｃａ４−／−マウスモデルは、ＲＰＥにおけるリポフスチンの加速された蓄積を明らかにし、リポフスチンの蓄積を減少させる薬剤のための前臨床の有効性モデルと考えられる。化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで３週間、経口投与する。処理した動物において、血清ＲＢＰ４濃度における減少がある。Ａ２Ｅ／イソＡ２Ｅ及び他のビスレチノイドの濃度は、処理したマウスにおいて減少する。Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥ及びａｔＲＡＬジ−ＰＥの濃度も減少する。

【0448】

例１１１：哺乳動物モデルにおける化合物８１の有効性
Ａｂｃａ４−／−マウスモデルにおいて、化合物８１はビスレチノイドの蓄積を阻害した。Ａｂｃａ４−／−マウスは、１７週齢で、〜１５〜１９ｐｍｏｌ／眼の範囲内でＡ２Ｅ濃度を有する。マウスを、１７週齢で開始して、１２週間に亘り２５ｍｇ／ｋｇの化合物８１で処理した。化合物８１−処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の５３％の減少があった（図８）。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致した。ビスレチノイドの減少した蓄積は、化合物８１−処理マウスにおける有意な血清ＲＢＰ４の減少をもたらした（図９）。

【0449】

例１１２：哺乳動物モデルにおける追加の化合物の有効性
Ａｂｃａ４−／−マウスモデルにおいて、化合物３４、３６、及び３８はビスレチノイドの蓄積を阻害する。マウスを、１７週齢で開始して、１２週間に亘り２５ｍｇ／ｋｇの化合物３４、３６、又は３８で処理する。処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の減少がある。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致する。ビスレチノイドの減少した蓄積は、処理マウスにおける有意な血清ＲＢＰ４の減少をもたらす。

【0450】

Ａｂｃａ４−／−マウスモデルにおいて、化合物３０、４０、及び４２はビスレチノイドの蓄積を阻害する。マウスを、１７週齢で開始して、１２週間に亘り２５ｍｇ／ｋｇの化合物３０、４０、又は４２で処理する。処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の減少がある。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致する。ビスレチノイドの減少した蓄積は、処理マウスにおける有意な血清ＲＢＰ４の減少をもたらす。

【0451】

Ａｂｃａ４−／−マウスモデルにおいて、化合物６３〜８０又は８２〜１６９の各々はビスレチノイドの蓄積を阻害する。マウスを、１７週齢で開始して、１２週間に亘り２５ｍｇ／ｋｇの化合物６３〜８０又は８２〜１６９何れか１つで処理する。処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の減少がある。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致する。ビスレチノイドの減少した蓄積は、処理マウスにおける有意な血清ＲＢＰ４の減少をもたらす。

【0452】

例１１３．治療対象体への投与
一定量の化合物８１をＡＭＤに苦しんでいる治療対象体の眼に投与する。化合物の量は、当該治療対象体を治療するのに有効なものである。

【0453】

一定量の化合物８１を、シュタルガルト病に苦しんでいる治療対象体の眼に投与する。化合物の量は、当該治療対象体を治療するのに有効なものである。

【0454】

一定量の化合物６３〜８０又は８２〜１６９の何れか１つをＡＭＤに苦しんでいる治療対象体の眼に投与する。化合物の量は、当該治療対象体を治療するのに有効なものである。

【0455】

一定量の化合物６３〜８０又は８２〜１６９の何れか１つをシュタルガルト病に苦しんでいる治療対象体の眼に投与する。化合物の量は、当該治療対象体を治療するのに有効なものである。

【0456】

考察
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進国における失明の主要な原因である。その罹患率はアルツハイマー病の罹患率よりも高い。最も一般的である乾燥型のＡＭＤの治療法はない。乾性ＡＭＤは、光受容細胞の下に位置し、これらの光感知細胞に重要な代謝支持を提供する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常によって誘発される。ＲＰＥ機能不全は、黄斑と呼ばれる網膜の中央部分における光受容体の二次変性を誘発する。実験データは、高濃度ルのリポフスチンが、萎縮性ＡＭＤ網膜におけるＲＰＥ及び隣接する光受容体の変性を誘導することを示している。ＡＭＤに加えて、劇的なリポフスチンの蓄積は、シュタルガルト病（ＳＴＧＤ）、即ち、遺伝性の若年発症型黄斑変性の特徴である。ＲＰＥリポフスチンの主な細胞毒性成分はピリジニウムビスレチノイドＡ２Ｅである。Ａ２Ｅの生成は、非酵素的な方法で網膜において起こり、また、正常に機能する視覚サイクルの副産物と考えることができる。ＲＰＥ及び光受容体に対するＡ２Ｅの確立された細胞毒の影響を考慮すると、Ａ２Ｅの生成の阻害は、乾性ＡＭＤ及びＳＴＧＤを有する罹患体における視力の喪失の遅延につながり得る。低分子視覚サイクル阻害剤は、乾性ＡＭＤ及びＳＴＧＤを有する罹患体の網膜におけるＡ２Ｅの合成を減少させ得、ＲＰＥ及び光受容体の生存を延長し得ることが示唆された。網膜における視覚サイクル及びＡ２Ｅ産生の速度は、血清からＲＰＥへのオールトランスレチノールの流入に依存する。ＲＰＥのレチノールの取り込みは、血清レチノール濃度に依存する。血清レチノールの薬理学的下方制御は、乾性ＡＭＤ及びＳＴＧＤのための効果的な治療戦略である。血清レチノールは、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ４）及びトランスサイレチン（ＴＴＲ）との３量複合体として循環中に維持される。ＴＴＲと相互作用することなく、ＲＢＰ４−レチノール複合体は、糸球体濾過によって迅速に除去される。ＲＢＰ４へのレチノールの結合は、ＲＢＰ４−ＴＴＲ複合体の合成に必要であり、アポ−ＲＢＰ４はＴＴＲと相互作用しない。重要なことに、ＲＢＰ４上のレチノール結合部位は、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を媒介する接点に立体的に近接している。何れもの科学的理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書のデータは、レチノールをＲＢＰ４から取り除き、かつＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を妨害する低分子ＲＢＰ４アンタゴニストが、血清レチノールの濃度を減少させ、網膜へのレチノールの取り込みを阻害し、細胞毒性Ａ２Ｅの合成を減少させる間接的な視覚サイクル阻害剤として働くであろうことを示す。

【0457】

視覚サイクルの薬理学的阻害のための薬剤標的としての血清ＲＢＰ４
視覚サイクル及び網膜におけるＡ２Ｅ産生の速度は、オールトランスレチノールの、血清からＲＰＥへの流入に依存するので（図４）、血清レチノールの部分的な薬理学的下方制御は、乾性ＡＭＤ処置における標的領域を表し得ることが提案されている（１１）。血清レチノールは、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ４）に結合し、かつＲＢＰ４及びトランスサイレチン（ＴＴＲ）との三量複合体（図５）として循環中に維持される。ＴＴＲと相互作用することなく、ＲＢＰ４−レチノール複合体は、糸球体濾過によって循環から迅速に除去される。加えて、ＲＢＰ４−ＴＴＲ−レチノール複合体の生成は、レセプター媒介オールトランスレチノールの血清から網膜への取り込みに必要である。

【0458】

何れもの科学的理論にも拘束されることを望むものではないが、視覚サイクル阻害剤は乾性ＡＭＤにおける毒性ビスレチノイドの生成を減少させ、かつＲＰＥ及び光受容体の生存の延長させ得る。視覚サイクル及びＡ２Ｅ産生の速度は、オールトランスレチノールの血清からＲＰＥへの流入に依存する。血清における、三量の、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）−トランスサイレチン（ＴＴＲ）−レチノール複合体の生成は、循環からＲＰＥへのレチノール取り込みのために必要である。ＲＢＰ４上のレチノール結合部位は、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を媒介する接点に立体的に近接している。ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を阻害する間、ＲＢＰ４との結合において血清レチノールと競合するＲＢＰ４アンタゴニストは、血清レチノールを減少させ、視覚サイクルを遅延させ、細胞毒性ビスレノイドの生成を阻害するであろう。

【0459】

ＲＢＰ４は、視覚サイクル及びＡ２Ｅ生成の間接的薬理学的阻害のための魅力的な薬剤標的を表す。ＲＢＰ４上のレチノール結合部位は、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を媒介する接点に立体的に近接している。ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を阻害する間、ＲＢＰ４との結合において血清レチノールと競合するレチノールアンタゴニストは、血清ＲＢＰ４及びレチノールの濃度を減少させるであろうし、それはレチノールの網膜への取り込みを減少させることにつながるあろう。結果は、後のＡ２Ｅ合成における減少をともなう視覚サイクルの阻害であろう。

【0460】

従来、癌の治療薬と考えられていた、フェンレチニド[Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、４ＨＲＰ]と呼ばれる合成レチノイド（図６）（２９）が、ＲＢＰ４に結合し、ＲＢＰ４からオールトランスレチノールを取り除き（１３）、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を妨害すること（１３、１４）が見いだされた。

【0461】

フェンレチニドが、血清ＲＢＰ４及びレチノールールを減少させ（１５）、眼のオールトランスレチノールの取り込みを阻害し、視覚サイクルを遅延させることが示された（１１）。重要なことに、フェンレチニドの投与は、過剰なビスレチノイド蓄積の動物モデル、即ち、Ａｂｃａ４−／−マウスにおけるＡ２Ｅ産生を減少させた（１１）。フェンレチニドを用いた前臨床実験は、ＲＢＰ４を乾性ＡＭＤの薬剤標的として立証した。しかしながら、フェンレチニドは非選択的であり、かつ有毒である。ＲＢＰ４へ結合するレチノールのアンタゴニストとしてのそれの活性とは無関係に、フェンレチニドは、網膜色素上皮細胞を含む（２０）多くの細胞型における非常に活性なアポトーシスの誘導因子であることが示されている（１６〜１９）。フェンレチニドの有害な影響は、核内受容体ＲＡＲのリガンドとしてのその作用によって媒介されることが示唆されている（２１〜２４）。加えて、他のレチノイドと同様に、フェンレチニドはマウスにおいて血管肉腫の形成を刺激すると報告されている。更に、フェンレチニドは催奇性であり、そのことが、出産適齢期のシュタルガルト病の罹患体におけるその使用を問題にしている。

【0462】

フェンレチニドの安全性プロファイルは、盲目であるが生命を脅かされない状態の個体における長期的な投与と適合しない可能性があるため、ＲＢＰ４のアンタゴニストの新しいクラスの同定が著しく重要である。本発明の化合物はＲＢＰ４からレチノールを取り除き、レチノール誘導ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を妨害し、血清ＲＥＢＰ４濃度を減少させる。本発明の化合物は、過剰なリポフスチン生成のＡｂｃａ４−／−マウスモデルにおけるビスレチノイドの蓄積を阻害し、そのことは乾性ＡＭＤ及びシュタルガルト病ための治療への有用性を示す。

【0463】

本発明は、黄斑変性及びシュタルガルト病の処置のための低分子に関わる。本明細書に開示されることは、非レチノイドＲＢＰ４アンタゴニストとしての低分子の眼科的使用である。表２に掲げた化合物は、インビトロでＲＢＰ４に結合すること、及び／又は生物学的に有意な濃度で、インビトロでＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用に拮抗することが示されている。本明細書に記載されている追加の化合物は、表２に掲げた化合物の類似体であり、インビトロでＲＢＰ４と類似的に結合し、かつ生物学的に有意な濃度で、インビトロでＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用に拮抗する。

【0464】

現在、乾性ＡＭＤ又はシュタルガルト病のためのＦＤＡで認可された処置法はなく、数百万の罹患体に影響を及ぼしている。店頭販売品である、ＦＤＡで認可されていない抗酸化ビタミン及び亜鉛の混合物（ＡＲＥＤＳ製剤）は、乾性ＡＭＤの一部の罹患体に有益であることが主張されている。シュタルガルト病のための処置法はない。本発明は、乾性ＡＭＤ及び過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる他の疾患の処置に有用な非レチノイドＲＢＰ４アンタゴニストを同定した。何れもの科学的理論に拘束されることを望むものではないが、リポフスチンの蓄積は、ＡＭＤ及びＳＴＧＤの網膜におけるＲＰＥ及び光受容体の消失の直接的な原因であるようなので、本明細書に記載の化合物は、これらの疾患の根本的な原因に直接対処するため、疾患修飾剤である。本発明は、ＡＭＤ及びシュタルタルガルト病の罹患体及び過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる罹患体における視力を維持するであろう新規の処置方法を提供する。

【0465】

参考文献
１． ペトルキン Ｋ、「萎縮型加齢黄斑変性における新しい治療標的」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２００７、１１（５）：６２５〜６３９。

【0466】

２． Ｃ．デローリ、Ｄ．Ｇ．ゴーガー及びＣ．Ｋ．ドリー、「正常な対象のＲＰＥにおけるリポフスチンの年齢性の蓄積と空間分布」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ４２（２００１）、ｐｐ．１８５５〜１８６６。

【0467】

３． Ｇ．コスカス及びＦ．Ｃ．ピコリノ、編集、「網膜色素上皮及び黄斑病（Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）」第６２巻の中の、Ｆ．Ｃ．デローリ、「老化及び加齢黄斑変性におけるＲＰＥリポフスチン」、クルーヴァー・アカデミック・パブリッシャーズ、ドルドレヒト、オランダ（１９９５）、ｐｐ．３７〜４５。

【0468】

４． Ｃ．Ｋ．ドリー、Ｇ．ウー、Ｄ．エベンステイン、Ａ．ガースド及びＪ．Ｊ．ウェイター、「老化網膜における細胞損失。リポフスチンの蓄積及び黄斑変性との関連」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０（１９８９）、ｐｐ．１６９１〜１６９９。

【0469】

５． Ｌ．フィーニー・バーンズ、Ｅ．Ｓ．ヒルダブランド及びＳ．エルドリッジ、「老化ヒトＲＰＥ：黄斑、赤道及び末梢細胞の形態学的分析」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ２５（１９８４）、ｐｐ．１９５〜２００。

【0470】

６． Ｆ．Ｇ．ホルツ、Ｃ．ベルマン、Ｓ．シュタウト、F．シャッツ及びＨ．Ｅ．ボルカー、「加齢黄斑変性における地図状萎縮の眼底自発蛍光と発達」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ４２（２００１）、ｐｐ．１０５１〜１０５６。

【0471】

７． Ｆ．Ｇ．ホルツ、Ｃ．ベルマン、Ｍ．マルガリチディス、F．シャッツ、Ｔ．Ｐ．オットー及びＨ．Ｅ．ボルカー、「加齢黄斑変性に関連する網膜色素上皮の地図状萎縮の接合部におけるインビボでの眼底自発蛍光の増加パターン」Ｇｒａｅｆｅ‘ｓ Ａｒｃｈｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ２３７（１９９９）、ｐｐ．１４５〜１５２。

【0472】

７． Ａ．フォン・リックマン、Ｆ．Ｗ．フィッツケ及びＡ．Ｃ．バード、「レーザー走査型検眼鏡で撮像した加齢黄斑疾患における眼底自発蛍光」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ３８（１９９７）、ｐｐ．４７８〜４８６。

【0473】

９． Ｆ．Ｇ．ホルツ、Ｃ．ベルマン、Ｓ．シュタウト、Ｆ．シャッツ及びＨ．Ｅ．ボルカー、「加齢黄斑変性における地図状萎縮の眼底自発蛍光と発達」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ４２（２００１）、ｐｐ．１０５１〜１０５６。

【0474】

１０． スパロウ ＪＲ、フィッシュキン Ｎ、シュウ Ｊ、カイ Ｂ、チョウ ＹＰ、クレーン Ｓ、イタガキ Ｙ、ナカニシ Ｋ、「Ａ２Ｅ、視覚サイクルの副産物」Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓ．２００３年１２月；４３（２８）：２９８３〜９０。

【0475】

１１． ラドゥ ＲＡ、ハン Ｙ、ブイ ＴＶ、ヌシノウィッツ Ｓ、ボク Ｄ、ライヒター Ｊ、ウィダー Ｋ、トラビス ＧＨ、マタ ＮＬ、「毒性レチナールフルオロフォアの蓄積を阻止する血清ビタミンＡの減少：リポフスチンに基づく網膜疾患の処置のための潜在的な治療法」Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００５年１２月；４６（１２）：４３９３〜４０１。

【0476】

１２． モタニ Ａ、ワン Ｚ、コン Ｍ、ジーグラー Ｋ、チョウ Ｙ、リュウ Ｑ、ジョンストン Ｓ、スー Ｈ、ティボー Ｓ、ワン Ｙ、ファン Ｐ、コナーズ Ｒ、リー Ｈ、スー Ｇ、ウォーカー Ｎ、シャン Ｂ、コワード Ｐ、「インビボでの血清レチノール結合タンパク質４の濃度を低下させるレチノール結合タンパク質４における非レチノイドリガンドの同定及びキャラクタリゼーション」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９年３月２０日；２８４（１２）：７６７３〜８０。

【0477】

１３． ベルニ Ｒ、フォーメリー Ｆ、「プラズマレチノール結合タンパク質を伴うフェンレチニドのインビトロでの相互作用及びその機能的重要性」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９２年８月１０日；３０８（１）：４３〜５。

【0478】

１４． シェーファー ＥＭ、リッター ＳJ、スミス ＪＥ、「Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（フェンレチニド）は、ラットにおいて、レチノール結合タンパク質の肝臓からの分泌及び腎臓における蓄積を誘導する」Ｊ Ｎｕｔｒ．１９９３年９月；１２３（９）：１４９７〜５０３。

【0479】

１５． アダムス ＷＲ、スミス ＪＥ、グリーン ＭＨ、「ラットにおける、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドのビタミンＡの代謝への影響」Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．１９９５年２月；２０８（２）：１７８〜８５。

【0480】

１６． プヅバーリ ＶＫ、サイトウ Ｙ、スー Ｒ、コウラキス ＧＰ、レビン ＶＡ、キリトシス ＡＰ、「フェンレチニドは、グリオーマにおいて、カスパーゼを活性化し、アポトーシスを誘導する」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年８月；５（８）：２２３０〜５。

【0481】

１７． ホームズ ＷＦ、ソプラノ ＤＲ、ソプラノ ＫＪ、「卵巣癌細胞株におけるアポトーシスの誘導因子としての合成レチノイド」Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４年６月；１９９（３）：３１７〜２９。

【0482】

１８． シメオネ ＡＭ、エクメクシオグル Ｓ、ブロメリング ＬＤ、グリム ＥＡ、タリ ＡＭ、「Ｎ−（４−ヒドロキシフェニール）レチンアミドが乳癌細胞の成長を阻害することによる新規メカニズム：一酸化窒素の産生」、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２年１０月；１（１２）：１００９〜１７。

【0483】

１９． フォンタナ ＪＡ、リシ ＡＫ、「古典的及び新規レチノイド：癌治療におけるそれらの標的」Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００２年４月；１６（４）：４６３〜７２。

【0484】

２０． サミュエル Ｗ、クッティ ＲＫ、ナギネニ Ｓ、ヴィジャヤサラシー Ｃ、チャンドララトナ ＲＡ、ウィガート Ｂ「Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドは、ヒト網膜色素上皮細胞においてアポトーシスを誘導する：レチノイン酸受容体は、アポトーシス、活性酸素種生成並びにヘムオキシゲナーゼ−１及びＧａｄｄ１５３の発現を調節する」Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６年１２月；２０９（３）：８５４〜６５。

【0485】

２１． フォンタナ ＪＡ、リシ ＡＫ「古典的および新規レチノイド：癌治療におけるそれらの標的」Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００２年４月；１６（４）：４６３〜７２。

【0486】

２２． サミュエル Ｗ、クッティ ＲＫ、ナギネニ Ｓ、ヴィジャヤサラシー Ｃ、チャンドララトナ ＲＡ、ウィガート Ｂ．「Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドは、ヒト網膜色素上皮細胞においてアポトーシスを誘導する：レチノイン酸受容体は、アポトーシス、活性酸素種生成、並びにヘムオキシゲナーゼ−１及びＧａｄｄ１５３の発現を調節する」Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６年１２月；２０９（３）：８５４〜６５。

【0487】

２３． サビチ ＡＬ、スー Ｈ、フィッシャー Ｓ、ゾウ Ｃ、ヤン Ｘ、スティール ＶＥ、ケロフ ＧＪ、ロタン Ｒ、クリフォード ＪＬ、「新規フェンレチニド類似体及び代謝産物のレチノイド受容体依存性および独立した生物学的活性」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３年１０月；９（１２）：４６０６〜１３。

【0488】

２４． クリフォード ＪＬ、メンター ＤＧ、ワン Ｍ、ロタン Ｒ、リップマン ＳＭ、「Ｆ９胎児癌細胞におけるＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドのレチノイド受容体依存及び非依存の影響」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年１月１日；５９（１）：１４〜８。

【0489】

２５． ゴラパリ ＤＲ、ランド ＲＲ、「レチノイン酸のＲＰＥ６５への特異的な結合及び黄斑変性の処置の方法」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００４年７月６日；１０１（２７）：１００３０〜５。

【0490】

２６． マイティ Ｐ、コン Ｊ、キム ＳＲ、スパロウ ＪＲ、アルキメット Ｒ、ランド ＲＲ「低分子ＲＰＥ６５アンタゴニストは視覚サイクルを制限し、リポフスチン生成を防止する」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年１月２４日；４５（３）：８５２〜６０。

【0491】

２７． ラドゥ ＲＡ、マタ ＮＬ、ヌシノウィッツ Ｓ、リュウ Ｘ、シーヴィング ＰＡ、トラビス ＧＨ、「劣性のシュタルガルト黄斑変性のマウスモデルにおいて、イソトレチノインによる処置は、リポフスチンの蓄積を阻害する。」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００３年４月１５日；１００（８）：４７４２〜７。

【0492】

２８． モナコ ＨＬ、リッツィ Ｍ、コダ Ａ、「２つの血漿タンパク質の複合体の構造：トランスサイレチンおよびレチノール結合タンパク質。」Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５年５月１９日；２６８（５２１３）：１０３９〜４１。

【0493】

２９． ボナンニ Ｂ、ラッゼロニ Ｍ、ヴェローネイ Ｕ、「乳癌の化学予防における合成のレチノイドフェンレチニド」Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００７年４月；７（４）：４２３〜３２。

【0494】

３０． サンネス ＪＳら、「加齢黄斑変性からの地図状萎縮の長期的な自然な経過：萎縮の拡大及び介入的臨床試験の影響」Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００７年２月；１１４（２）：２７１〜７。

【0495】

３１． グリックマン ＪＦら、「ＦＸＲ核内受容体のためのアッセイ方法としての、ＡＬＰＨＡＳｃｒｅｅｎ、ＴＲ−ＦＲＥＴ、およびＴＲＦの比較」Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ２００２年；７：３〜１０。

【0496】

３２． フジムラ Ｔら、「ＰＰＡＲガンマに対する抗糖尿病薬剤ＦＫ６１４の差別的結合によって引き起こされる補助活性化因子補充の独特な特性」Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００６年；２９：４２３〜４２９。

【0497】

３３． シュウ Ｇら、「核内受容体は、補助活性化因子に対する明確な親和性を有する：ＦＲＥＴによるキャラクタリゼーション」Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８年；１２：１５９４〜１６０５。

【0498】

３４． コガン Ｕ、コペルマン Ｍ、モカディ Ｓ、シニツキー Ｍ、「レチノール及び関連する化合物の、レチノール結合タンパク質への結合親和性」Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６年５月１７日；６５（１）：７１〜８。

【0499】

３５． デセンシー Ａ、トリッシ Ｒ、ポリジ Ａ、ゲシ Ｒ、ブレゾ Ｖ、ロランド Ｍ、ロンダニア Ｇ、オレンゴ ＭＡ、フォーメリ Ｆ、コスタ Ａ、「暗順応及び眼表面に対する合成レチノイドフェンレチニドの効果」Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９４年１月１９日；８６（２）：１０５〜１０。

【0500】

３６． コンレイ Ｂら、「浸潤性乳癌が発達するリスクが高い患者におけるタモキシフェンと組み合わせたＮ−（４−ヒドロキシフェニール）レチナミドの安全性、耐容性、およびレチノイド濃度の試験的な試験。」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０００年１月；１８（２）：２７５〜８３。

【0501】

３７． ファイン ＧＬ、リスマン ＪＥ、「ビタミンＡの枯渇及び色素性網膜炎における光受容体変性：等価光仮説」Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１９９３年９月；５７（３）：３３５〜４０。

【0502】

３８． マキムラ Ｈ、ウェイ Ｊ、ドルアンロビー ＳＥ、リッチウチ Ｖ、グリンスプーン Ｓ、「レチノール結合タンパク質の濃度は、健康な女性の性腺刺激ホルモンの濃度と関連して増加する」Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．２００９年４月、５８（４）：４７９〜４８７。

【0503】

３９． ヤン Ｑら、「血清レチノール結合タンパク質４は、肥満及び２型糖尿病におけるインスリン抵抗性に寄与している」Ｎａｔｕｒｅ．２００５年７月２１日；４３６（７０４９）：３５６〜６２。

【0504】

４０． キム ＳＲら、「劣性シュタルガルト病モデルの網膜色素上皮細胞におけるリポフスチン色素のオールトランスレチナール二量体のシリーズ。」ＰＮＡＳ．２００７年１２月４日、第１０４巻、第４９号、１９２７３〜８。

【0505】

４１． ウー Ｙら、「ヒトの網膜において及び劣性シュタルガルト病のモデルにおいて顕著な新規リポフスチンビスレチノイド」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００９年７月２４日、第２８４巻、第３０号、２０１５５〜２０１６６。

【0506】

４２． Ｆ．Ｇ．ホルツら、「加齢黄斑変性に関連する網膜色素上皮の地図状萎縮の接合部におけるインビトロでの眼底自発蛍光の増加パターン。」Ｇｒａｅｆｅ‘ｓ Ａｒｃｈｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２３７（１９９９）、ｐｐ．１４５〜１５２。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
構造：

【化65】

（ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５の２つ以上がＨ以外であり、
Ｒ_６はＨ、ＯＨ又はハロゲンであり、及び
Ｂは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは

【化66】

以外である）を有する化合物、或いはその薬学的に許容され得る塩。
［２］
Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＨであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＣＦ_３であり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＦであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＦであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣＦ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨであるか、又はＲ_１がＣｌであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、及びＲ_５がＨである場合、Ｂは、

【化67】

以外である［１］に記載の化合物、或いはその薬学的に許容され得る塩。
［３］
構造：

【化68】

を有する［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ_３である［１、２］又は［３］に記載の化合物。
［５］
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＦであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣｌであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣＦ_３であり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＣＦ_３であり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＦであり、及びＲ_５はＨであるか、又は
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_４はＨであり、及びＲ_５はＨである［４］に記載の化合物。
［６］
Ｂが、構造：

【化69】

（ここで、
α、β、χ、及びδはそれぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
ＸはＣ又はＮであり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮＲ_７であり、
ここで、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｑは、置換又は無置換の５、６又は７員環構造である）を有する［１］〜［５］の何れか１つに記載の化合物。
［７］
Ｂが、構造：

【化70】

（ここで、
αが存在する場合、Ｚ_１及びＺ_２はＮであり、ＸはＮであり、βは存在し、χ及びδは存在せず、
αが存在しない場合、Ｚ_１はＮであり、Ｚ_２はＮ−Ｒ_７であり、ＸはＣであり、βとδは存在し、χは存在しない）を有する［６］に記載の化合物。
［８］
Ｂが、構造：

【化71】

（ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
α、β、χ、δ、ε及びφは、それぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
Ｚ_１はＮであり、
Ｚ_２はＮ又はＮ−Ｒ_７であり、
ここで、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル又はオキセタンであり、
ＸはＣ又はＮであり、及び
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及び出現毎のＹ_４は、それぞれ独立に、ＣＲ_８、ＣＨ_２、又はＮ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３であり、及び
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する［７］に記載の化合物。
［９］
Ｂが、構造：

【化72】

（ここで、
ｎは、０であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１及びＹ_３は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する［８］に記載の化合物。
［１０］
Ｂが、構造：

【化73】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_２及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_３は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する［８］に記載の化合物。
［１１］
Ｂが、構造：

【化74】

（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はオキセタンであり、
Ｙ_１、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれＣＨ_２であり、及び
Ｙ_２は、Ｎ−Ｒ_９であり、
ここで、
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＮ、オキセタン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６アリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）を有する［８］に記載の化合物。
［１２］
Ｂが、構造：

【化75】

を有する［９］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物。
［１３］
Ｒ_９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、

【化76】

である［１２］に記載の化合物。
［１４］
Ｒ_９が、ＳＯ_２−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、

【化77】

である［１２］に記載の化合物。
［１５］
Ｒ_７が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は

【化78】

である［９］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物。
［１６］
Ｂが、構造：

【化79】

（ここで、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれ独立にＣＲ_８又はＮであり、
ここで、各Ｒ_８は、独立にＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、ＣＮ、又はＣＦ_３である）を有する［８］に記載の化合物。
［１７］
Ｂが、構造：

【化80】

を有する［１６］に記載の化合物。
［１８］
各Ｒ_８が、ＣＮ又はＯＣＨ_２である［１７］に記載の化合物。
［１９］
構造：

【化81-1】

【化81-2】

【化81-3】

【化81-4】

【化81-5】

を有する［１３］又は［１４］に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容され得る塩。
［２０］
構造：

【化82】

を有する［１８］に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容され得る塩。
［２１］
構造：

【化83】

を有する［１］に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容され得る塩。
［２２］
［１］〜［２１］の何れか１つに記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
［２３］
網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患を治療するための方法であって、有効量の［１］〜［２１］の何れか１つに記載の化合物又は［２２］に記載の組成物を前記治療対象体に投与することを含む方法。
［２４］
前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性によって更に特徴づけられる［２３］に記載の方法。
［２５］
前記化合物の量は、治療対象体においてＲＢＰ４の血清濃度を低下させるか、又は治療対象体においてリポフスチン中のビスレチノイドの網膜濃度を低下させるのに有効なものである、［２３］又は［２４］に記載の方法。
［２６］
前記ビスレチノイドはＡ２Ｅ、イソＡ２Ｅ、Ａ２−ＤＨＰ−ＰＥ、又はａｔＲＡＬジ−ＰＥである［２４］又は［２５］に記載の方法。
［２７］
網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる前記疾患は、加齢黄斑変性、乾性（萎縮型）加齢黄斑変性、シュタルガルト病、ベスト病、成人卵黄様黄斑症、又はシュタルガルト様黄斑ジストロフィーである［２３］〜［２６］の何れか１つに記載の方法。
［２８］
前記治療対象体は哺乳動物である［２３］〜［２７］の何れか１つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】