特許 6681343 キトサンとポリエチレングリコールとのコポリマー、並びに血管穿刺をシールするためにかかるコポリマーを使用する方法及びデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6681343

(24)【登録日】2020年3月25日

(45)【発行日】2020年4月15日

(54)【発明の名称】キトサンとポリエチレングリコールとのコポリマー、並びに血管穿刺をシールするためにかかるコポリマーを使用する方法及びデバイス

(51)【国際特許分類】

   A61L 31/04 20060101AFI20200406BHJP

   A61L 31/06 20060101ALI20200406BHJP

   A61L 31/12 20060101ALI20200406BHJP

   A61L 31/14 20060101ALI20200406BHJP

   A61B 17/12 20060101ALI20200406BHJP

【ＦＩ】

   A61L31/04 120

   A61L31/06

   A61L31/12

   A61L31/14 300

   A61B17/12

【請求項の数】43

【全頁数】71

(21)【出願番号】特願2016-568838(P2016-568838)

(86)(22)【出願日】2015年5月28日

(65)【公表番号】特表2017-517316(P2017-517316A)

(43)【公表日】2017年6月29日

(86)【国際出願番号】US2015033020

(87)【国際公開番号】WO2015184160

(87)【国際公開日】20151203

【審査請求日】2018年5月28日

(31)【優先権主張番号】62/004,806

(32)【優先日】2014年5月29日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】507343626

【氏名又は名称】アクセスクロージャー，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100083806

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 秀和

(74)【代理人】

【識別番号】100095500

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 正和

(74)【代理人】

【識別番号】100111235

【弁理士】

【氏名又は名称】原 裕子

(72)【発明者】

【氏名】ミロナキス、 アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】リム、 フロレンシア

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５０９８８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１０１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１４２５１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０２１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０１６８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０９９６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−００１９６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０３３６７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ ３１／０４

Ａ６１Ｌ ３１／０６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

凍結乾燥ヒドロゲルから形成された第１のセクションを含むシーリング材であって、
第１のセクションは穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張し、
第１のセクションは、少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーに結合したキトサンを含むヒドロゲルを含み、水性の生理学的流体に曝露されると、ヒドロゲルが膨張して組織を通る穿刺をシールする、シーリング材と、
内腔を有するシースであって、シーラント材がシースの内腔内に配置される、シース
とを備える、組織を通る大口径血管穿刺をシールするための装置であって、
装置の直径は、穿刺の直径よりも小さく、装置の直径は、２．３３ｍｍ（７フレンチ）又はそれ以下の大きさである、組織を通る大口径血管穿刺をシールするための装置。

【請求項2】

キトサンが少なくとも部分的に脱アセチル化されたキトサンを含む、請求項１に記載の
装置。

【請求項3】

キトサンが少なくとも６０％の脱アセチル化度を有する、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

キトサンが１０キロダルトン〜６００キロダルトンの分子量を有する、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の装置。

【請求項5】

キトサンが、遊離のキトサン、キトサン塩化物、キトサングルタミン酸塩、キトサン酢
酸塩、キトサンジカルボン酸塩、キトサンアジピン酸塩、キトサンコハク酸塩、キトサン
フマル酸塩、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１
項に記載の装置。

【請求項6】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、側基官能性を含む、請求項１〜
５のいずれか１項に記載の装置。

【請求項7】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、アミン変性ポリエチレングリコ
ール及びエステル変性ポリエチレングリコールのうちの１種又は複数を含む、請求項６に
記載の装置。

【請求項8】

キトサンが共有結合により少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーに結合し
ている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。

【請求項9】

キトサンが非共有結合により少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーに結合
している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。

【請求項10】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、架橋ポリエチレングリコールを
含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。

【請求項11】

第１のセクションが０．１重量％〜３０重量％のキトサンを含む、請求項１〜１０のい
ずれか１項に記載の装置。

【請求項12】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、ポリエチレングリコール−アミ
ン（ＰＥＧ−アミン）及びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含
み、ＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比が４：１〜１：４である、請求項１〜１
１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項13】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、ポリエチレングリコール−アミ
ン（ＰＥＧ−アミン）及びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含
み、ＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比が０．１〜４である、請求
項１〜１１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項14】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、ポリエチレングリコール−アミ
ン（ＰＥＧ−アミン）及びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含
み、キトサン対ＰＥＧ−エステルのモル比が０．０００５〜０．０１である、請求項１〜
１１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項15】

少なくとも１種のポリエチレングリコールポリマーが、ポリエチレングリコール−アミ
ン（ＰＥＧ−アミン）及びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含
み、キトサン対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比が０．１〜５である、請求項１〜
１１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項16】

第１のセクションが、ＰＥＧおよびキトサンから本質的に成る、請求項１〜１５のいず
れか１項に記載の装置。

【請求項17】

第１のセクションが、ｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載
の装置。

【請求項18】

第１のセクションが、近位置端、遠位端及び断面を有し、シーリング材が第１のセクシ
ョンの遠位端から伸延する第２のセクションをさらに備える、請求項１〜１７のいずれか
１項に記載の装置。

【請求項19】

第２のセクションが非架橋前駆体を含む、請求項１８に記載の装置。

【請求項20】

非架橋前駆体がポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコール−エステ
ルを含む、請求項１９に記載の装置。

【請求項21】

第２のセクションが、非架橋ＰＥＧ前駆体から本質的に成る、請求項１８に記載の装置
。

【請求項22】

第２のセクションが、キトサンを含まない、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の
装置。

【請求項23】

第２のセクションがキトサンをさらに含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の
装置。

【請求項24】

第２のセクションが、キトサンに結合した非架橋ポリエチレングリコールの混合物を含
む、請求項２３に記載の装置。

【請求項25】

第２のセクションがさらに、キトサン強化用繊維、キトサンメッシュ、キトサン粒子、
又はこれらの組合せからなる群から選択される、止血特性を有する１種又は複数の補強部
材を含む、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の装置。

【請求項26】

第２のセクションが１重量％〜８０重量％のキトサンを含む、請求項２３〜２５のいず
れか１項に記載の装置。

【請求項27】

キトサンが、第２のセクション内に組み入れられた粒子の形態である、請求項２３に記
載の装置。

【請求項28】

第１のセクションの近位端と遠位端との間の長さが１〜２０ミリメートルであり、第２
のセクションの長さが０．５〜５ミリメートルである、請求項１８〜２７のいずれか１項
に記載の装置。

【請求項29】

第１のセクション及び第２のセクションが、１〜８ミリメートルのその長さに沿って実
質的に均一な外側断面を有する、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の装置。

【請求項30】

第１のセクション及び第２のセクションが、シーリング材の外側断面の寸法で少なくと
も５０％の膨張に適している、請求項２９に記載の装置。

【請求項31】

シーリング材が、血管穿刺をシールするように構成され、水性の生理学的流体への曝露
後のシーリング材の膨張がシーリング材を膨張させ、シーリング材が止血特性及び凝血促
進特性を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の装置。

【請求項32】

穿刺の直径が７フレンチ〜２４フレンチの大きさである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項33】

装置の直径が６フレンチの大きさである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の装置。

【請求項34】

穿刺の直径が７フレンチ〜１０フレンチの大きさである、請求項３２に記載の装置。

【請求項35】

６フレンチ又はそれ以上の大きさを有する血管穿刺をシールするための方法に用いるた
めの、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の装置。

【請求項36】

前記方法が、
近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する第１のセクションを含むシーリング材を用意するステップであって、第１のセクションは、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びキトサンヒドロゲルから形成される、ステップと、
装置からの配置により、組織を通る穿刺内にシーリング材を導入するステップと、
穿刺内でシーリング材を流体に曝露するステップであって、生理学的流体に曝露されると、ＰＥＧ及びキトサンヒドロゲルが膨張して、組織を通る穿刺をシールする、ステップ
とを含む、
請求項３５に記載の装置。

【請求項37】

組織を通る穿刺をシールするための請求項１８に記載の装置を作製する方法であって、
近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する細長い第１のセクションを形成するステップであって、第１のセクションは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びキトサンを含む凍結乾燥されたヒドロゲルから形成され、ヒドロゲルは、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張することができる、ステップと、
第１のセクションの遠位端に第２のセクションを適用するステップであって、第２のセクションは、複数の非架橋ＰＥＧ前駆体を含み、前記前駆体は、穿刺内で生理学的流体に曝露されるまで非反応性状態のままであり、曝露されると、前記前駆体はインサイチュで互いに架橋し、第２のセクションに結合する、ステップ
とを含む、方法。

【請求項38】

第２のセクションが非架橋ＰＥＧ及びキトサンの混合物を含む、請求項３７に記載の方
法。

【請求項39】

第１のセクションが０．１重量％〜３０重量％のキトサンを含む、請求項３７または３８に記載の方法。

【請求項40】

ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコ
ール−エステルを含み、キトサン対ポリエチレングリコール−エステルのモル比が０．０
００５〜０．０１である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコ
ール−エステルを含み、キトサン対ポリエチレングリコール−エステルの活性基部位の当
量比が０．１〜５である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

第２のセクションが１重量％〜８０重量％のキトサンを含む、請求項３８に記載の方法
。

【請求項43】

第２のセクションが、前記非架橋前駆体から本質的に成る、請求項３７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書に開示されている本発明の幾つかの実施形態は一般に、身体内の穿刺をシールするためのシーリング材、装置、及び方法に関する。幾つかの実施形態は高まったシール効果をもたらすコポリマーに関する。幾つかの実施形態において、組織を通って血管まで伸延する血管穿刺をシールするためにかかるコポリマーを使用する装置及び方法が開示される。

【背景技術】

【0002】

例えば、患者の血管系内で処置を行うためにその血管系に経皮的にアクセスし、その処置の終了後生じる穿刺をシールするための装置及び方法は公知である。例えば、患者の皮膚及び覆っている組織を通して血管内へ中空の注射針を挿入することがある。ガイドワイヤを注射針の内腔を介して血管内に通し、その後その注射針を抜き取ることができる。次に、例えば、１つ又は複数の拡張器と共に、又はそれに続いて、導入シース、処置シース、又は大腿鞘を、ガイドワイヤ上を血管内に進ませることができる。カテーテル又はその他のデバイスを、導入シースを通してガイドワイヤ上を、医療処置が行われる位置まで進ませることができる。このようにして、導入シースは、様々なデバイスを血管内へアクセスさせる、及び／又は導入することを容易にすることができ、一方血管壁の外傷を最小にし、及び／又は失血を最小にする。

【0003】

これらの様々な医療処置の結果、血管に、殊に診断及び／又は介入カテーテル法中のカテーテル挿入のための部位として働く血管には動脈切開のような創傷が生じ得る。かかる処置が終了した後、その医療処置の間にアクセス点として創り出された動脈切開は閉鎖する必要がある。

【0004】

処置の終了後、デバイス及び導入シースを取り外して、皮膚と血管壁との間に伸延する穿刺を残すことができる。穿刺をシールするために、覆っている組織に、例えば、手で、及び／又はサンドバッグを用いて、止血が起こるまで外から圧力をかけることができる。しかしながら、この処置は時間がかかり高価であり、医療専門家が１時間もの時間をかける必要がある。また、患者にとっても不快であり、患者は手術室、カテーテルラボ、又は待機室で動かないでいる必要がある。加えて、止血が起こる前に出血の結果血腫が生ずるリスクが存在する。

【0005】

血管閉鎖デバイスを用いて、血管内処置（例えば、カニューレ挿入）の結果として血管（動脈又は静脈）に形成された小さい穴の止血（例えば、シーリング）を達成することができる。かかる処置は診断、薬物送達、治療（例えば、ステント留置又は血管形成術）などのためのものであり得る。これらの処置では、血管の壁に小さい切り口を形成して血管内腔にアクセスする。この切り口、血管穿刺又は動脈切開は、処置の終了時に閉鎖しなければならない。血管穿刺における迅速な止血は、患者の合併症を減らし、患者の歩行までの時間及び退院までの時間を改善するので理想的である。

【0006】

例えば、機械的な原理に基づくデバイスを血管閉鎖に利用することができる。経皮外科デバイスは組合せ創傷縫合並びに圧着（crimping）及び切断（cutting）デバイスを含むことができる。この組合せデバイスは血管創傷の場所を決め、創傷を取り囲む血管壁に縫合糸を通すことができる。その後、圧着及び切断部分を分離することができ、縫合部分を取り除くことができ、留め具（例えば、フェルール）を適用するために圧着及び切断部分を創傷部位に位置付けることができる。

【0007】

もう１つ別の機械的な原理に基づくデバイスは、２つの構成要素、すなわち、カテーテルに沿って長手方向にスライド可能であって血管壁のような組織膜内の開口の周りでその膜内に注射針を前進させる注射針前進装置と、カテーテルを介して組織膜の遠位側を越えて挿入可能な縫合糸回復アセンブリとを有することができる。注射針前進装置は組織壁を通って縫合糸を前進させる。縫合糸回復アセンブリは組織膜の遠位側で縫合糸をつかみ、組織膜の開口を通してこれを抜き取る。

【0008】

かかる機械的な手法は、組織管内での正確な位置決めを必要とし、通例（組織購入の連続支持の代わりに）点支持を提供し、同じ血管部位でのその後のカテーテル挿入を妨げる永続的な異物のインプラントとなる傾向がある。加えて、創傷の純粋に機械的な支持は、創傷唇に対して点支持のみを提供する実質的に非吸収性の異物の移植となる可能性があろう。さらに、純粋に機械的な閉鎖はなおも、完全に閉鎖されてはいない縫合糸間に開放したマイクロスペース、又は小さいギャップを残す可能性がある。

【0009】

以前は（場合によっては現在も）、手による圧迫が血管穿刺を閉鎖する主要な方法であった。これには、血管穿刺の部位に直接かけられる長時間の手による圧力、クランプ締め、外部の重量、等が必要である可能性があった。止血には２０〜６０分かかる可能性があるので、患者は不快に感じることが多く、長時間の安静が必要であった。

【0010】

手による圧迫に加えて、又はそれに代えて、止血を達成する時間を減らすために血管閉鎖デバイスが開発された。幾つかのかかるデバイスは血管穿刺をシールするために縫合糸又はコラーゲンプラグを使用した。しかし、多くのかかるデバイスでは結果として、血管内の構成要素が血管内に保持されることになり、将来合併症を起こす可能性がある。

【0011】

さらに最近になって、血管穿刺をシールするために生分解性の材料が使用され、その経時的な溶解のために、患者の快適さが改善され、合併症が減少する。迅速な止血は患者の予後を改善し、医療費を低減することができるので、血管シーリング材のさらなる改善が有益であろう。

【0012】

現在使用されているが、多くの現行のシーリング材技術は、組織管を物理的に塞ぐことによって創傷穿刺の止血を促進する。この物理的な閉塞は手動の圧迫に取って代わるが、かかるポリマー性シーリング材のある種のものは比較的弱いポリマー網目構造完全性を有しており、これは止血までの時間を長くし得る。

【0013】

血管プラグ又はシーリング材を、血管プラグの遠位端が血管の外側管腔に隣接するようになるまで切開又は穿刺中に挿入することを含むデバイス及び方法のような様々な生物学的な手法が血管閉鎖に対して使用されている。血管プラグは、血管又は標的器官を通る流体の流れを遮らないように配置される。切開又は穿刺内の血管プラグの正確な位置決めは、バルーンカテーテル又は近位のプランジャー部材が付属されている円筒状の挿入アセンブリの使用によって達成される。もう１つ別の生物学的な閉鎖はコラーゲンプラグを配置して閉鎖をシールすることができる。コラーゲンが血管に入ることを妨げるために、フットプレートが血管の内部に設置される。フットプレートは縫合糸で適所に保持される。

【0014】

一例において、例えば米国特許第７，３１６，７０４号に開示されているように、血管閉鎖デバイスは、適当な緩衝剤と混合され、大腿鞘を介して動脈切開部位に注入される２つの合成のポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）ポリマー粉末を含むことができる。従って、組織を通る穿刺をシールする装置及び方法が有用であろう。特に、穿刺をシールする効力（例えば、速さ及び／又は効率）を改善することは有用であろう。

【発明の概要】

【0015】

本発明により、幾つかの実施形態において、血管穿刺をシールするための血管シーリング材、装置、及び方法が提供され、この血管シーリング材は高まったシール効果をもたらすコポリマーを含む。

【0016】

従って、本発明の幾つかの実施形態は、増強された止血をもたらすコポリマーを含む血管シーリング材を提供する。幾つかの実施形態において、これは、止血及び／又は凝血促進特性を有するシーリング材による血管穿刺の物理的な閉塞の補足に起因する。幾つかの実施形態において、シーリング材は血小板及び／又はその他の凝血を促進する補因子を引き付ける。幾つかの実施形態において、コポリマーシーリング材は、血管穿刺の部位における増強された「把持」を提供することにより、穿刺の閉塞を改善し、さらにはこのコポリマーシーリング材をより大きい大きさの穿刺に対して使用することを可能にする。

【0017】

幾つかの実施形態において、コポリマーシーリング材はキトサンと１種又は複数のポリエチレングリコールポリマーを含み、キトサンのみ又はポリエチレングリコールポリマーシーリング材のみを含むシーリング材と比較してより迅速な止血を示す。キトサンは、甲殻類に見出される、組織工学、組織修復及び創傷治癒において広範な用途を有する天然のバイオポリマーである。キトサンは、甲殻類（例えば、カニ、エビ、等）の外骨格の構造要素であるキチンの脱アセチル化によって生成し得る。脱アセチル化の程度（％ＤＡ）の変動によって、いろいろな応用におけるキトサンの様々な機能性が生じ得る。キトサンはまた、例えばキトサナーゼ、パパイン、セルラーゼ、酸性プロテアーゼなどにより生分解性でもある。キトサンは、分子量、脱アセチル化の程度及びｐＨに応じてヒドロゲルを形成し得る。加えて、種々の架橋剤を利用して、キトサンのポリマー鎖を架橋し、ヒドロゲルを形成させることができる。

【0018】

キトサンは、例えば米国特許第４，３９４，３７３号及び米国特許第８，０１２，１６７号に記載されている止血特性を有することが知られている。しかし、幾つかの実施形態において、本明細書に開示されているコポリマーシーリング材のキトサンは、１種又は複数の他のポリマー性構成成分と単に混合されているのではなく、むしろシーリング材のその他の構成成分と（例えば、共有結合又は非共有結合で）結合している。例えば、幾つかの実施形態において、コポリマーシーリング材は２つのタイプのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、すなわちＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルに共有結合（又は非共有結合で）結合しているキトサンを含む。有利なことに、これは、配置されたときのシーリング材の構造上の完全性を改善するが、血管穿刺をシールする際の効力を改善する凝血促進及び止血特性もシーリング材に付与する。

【0019】

本明細書に開示されているシーリング材の幾つかの実施形態は、凍結乾燥されたポリマーヒドロゲル（例えば、シーリング材）中にポリエチレングリコールとキトサンの両方を含む。ＰＥＧのみを含む（キトサンを含まない）シーリング材は、本質的に、生理学的流体の存在下でのヒドロゲルシーリング材の膨張の際に組織管を塞ぐことによって創傷穿刺の止血を引き起こす。ＰＥＧのみを含有する凍結乾燥ヒドロゲルシーリング材は本明細書に開示されているシーリング材に含まれているキトサンの止血及び凝血促進特性を欠き、従って結果としてＰＥＧのみのシーリング材は止血がより遅く、より低い効率となる。

【0020】

一方、キトサンのみを利用する（ＰＥＧ成分を含まない）凍結乾燥ヒドロゲルシーリング材は、凍結乾燥の際に部分的に架橋したＰＥＧヒドロゲルが創り出すことができる気孔特性（気孔の大きさと数）を欠く。かかるヒドロゲルは、ＰＥＧ成分が付与する迅速な膨潤能力を欠く。これらのヒドロゲルでは、生理学的流体を吸収し膨潤し、続いて組織管を塞ぐ能力が低下している。さらに、これらのヒドロゲルでは、血液を迅速に吸収し、キトサンの継承能力を間接的に高める能力が低下しているであろう。これは、キトサンが凝血を促進するのに利用可能な血液がより少ないからである。この結果、本明細書に開示されているもののような、ポリエチレングリコールとキトサンの両方を含有するヒドロゲルと比較して止血を促進する能力が低下することになる。

【0021】

このように、キトサンとポリエチレングリコールの両方を含む凍結乾燥ヒドロゲルは、ＰＥＧ部分の膨潤特性をキトサンの止血及び凝血促進特性と共に併せもつので、有利なことに、そして意外なことに、創傷のより速い止血をもたらす。多孔質のＰＥＧ成分による血液の吸光度は、より多くの血液量が単位表面積当たりのキトサンに利用可能であるので、キトサンの凝血能力を補足し増強することができる。従って、これらのキトサン−ＰＥＧヒドロゲルは、シーリング材がポリエチレングリコールのみ又はキトサンのみで構成されるときの限られた適用性に対して、より大きい創傷に適用できる。

【0022】

従って、幾つかの実施形態において、組織内の穿刺をシールするためのシーリング材が提供される。１つの実施形態において、近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する細長い第１のセクション、並びに第１のセクションの遠位端から伸延する第２のセクションを含み、第１のセクションが少なくとも１種のポリマーに結合したキトサンを含むヒドロゲルを含む、組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材が提供される。幾つかの実施形態において、第１のセクションは凍結乾燥ヒドロゲルから形成され、第１のセクションは穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張するように構成されている。幾つかの実施形態において、水性の生理学的流体に曝露されると、ヒドロゲルが膨張し、組織を通る穿刺をシールする。幾つかの実施形態において、穿刺は血管穿刺である。

【0023】

また、幾つかの実施形態において、凍結乾燥ヒドロゲルから形成された第１のセクションを含み、この第１のセクションが穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張するように構成されている、組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材が提供される。幾つかの実施形態において、第１のセクションは少なくとも１種のポリマーに結合したキトサンを含むヒドロゲルを含み、水性の生理学的流体に曝露されると、ヒドロゲルが膨張し、組織を通る穿刺をシールする。

【0024】

幾つかの実施形態において、第１のセクションは近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を持つ細長い形状を有する。幾つかの実施形態において、キトサンは少なくとも部分的に脱アセチル化されているキトサンを含む。例えば、１つの実施形態において、キトサンは少なくとも６０％の脱アセチル化度を有する。追加の実施形態において、脱アセチル化度は約４０％〜５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約９５％、約９５％〜約９９％（及びリストされているものの重複する範囲）である。これより大きいか又は小さい脱アセチル化度も他の実施形態で使用される。

【0025】

幾つかの実施形態において、キトサンは約１０キロダルトン〜約６００キロダルトン、例えば約１０キロダルトン〜約５０キロダルトン、約５０キロダルトン〜約１００キロダルトン、約１００キロダルトン〜約２００キロダルトン、約２００キロダルトン〜約３００キロダルトン、約３００キロダルトン〜約４００キロダルトン、約４００キロダルトン〜約５００キロダルトン、約５００キロダルトン〜約６００キロダルトンの分子量、又はこれらの値を含めてその間の値の任意の分子量を有する。

【0026】

実施形態によって、キトサンは多様なタイプのものであり得る。例えば、幾つかの実施形態において、キトサンは遊離のキトサン、キトサン塩化物、キトサングルタミン酸塩、キトサン酢酸塩、キトサンジカルボン酸塩、キトサンアジピン酸塩、キトサンコハク酸塩、又はキトサンフマル酸塩であり得る。幾つかの実施形態において、２種又は複数の形態のキトサンの組合せが使用される。

【0027】

幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはポリエチレングリコールポリマー鎖である。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーは側基官能性を有するポリエチレングリコールポリマー鎖である。幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはアミン変性ポリエチレングリコール又はエステル変性ポリエチレングリコールである。幾つかの実施形態においては、アミン変性ポリエチレングリコールとエステル変性ポリエチレングリコールの併用も可能である。幾つかの実施形態において、キトサンは共有結合により少なくとも１種のポリマーに結合している。追加の実施形態において、キトサンは非共有結合により少なくとも１種のポリマーに結合している。１つの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはキトサンに結合した架橋ポリエチレングリコールである。

【0028】

幾つかの実施形態において、キトサンの量は様々である。例えば、幾つかの実施形態において、シーリング材の第１のセクションは約０．１重量％〜約３０重量％のキトサンを含む。例えば、幾つかの実施形態において、キトサンは約０．１重量％〜約１．０重量％、約１．０重量％〜約５．０重量％、約５．０重量％〜約１０．０重量％、約１０．０重量％〜約１５．０重量％、約１５．０重量％〜約２０．０重量％、約２０．０重量％〜約２５．０重量％、約２５．０重量％〜約３０．０重量％の量、及びこれらの量を含めてその間の任意の量で存在する。１つの実施形態において、第１のセクションは約０．５重量％〜約８重量％のキトサンを含む。１つの実施形態において、第１のセクションは約２重量％〜約４重量％のキトサンを含む。１つの実施形態において、第１のセクションは約４重量％〜約６重量％のキトサンを含む。幾つかの実施形態においては、より多いか又はより少ない量のキトサンも使用される。

【0029】

幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）及びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含む。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルはＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比が４対１〜１対４で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルはＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比２対１〜１対２で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルはＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比約０．８対約１．２で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルはＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比約０．９対約１で存在する。

【0030】

幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．１〜約５の範囲の当量活性基の比で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．５〜約３の範囲の当量活性基の比で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．５〜約２．０の範囲の当量活性基部位の比で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．８〜約１．２の範囲の当量活性基部位の比で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．９〜約１の範囲の当量活性基部位の比で存在する。

【0031】

幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含む。１つの実施形態において、ＰＥＧ−エステルは約９９．０重量％〜約１．０重量％、約９０．０重量％〜約１０．０重量％、約８０．０重量％〜約２０．０重量％、約７０．０重量％〜約３０．０重量％、約６０．０重量％〜約４０．０重量％、約５５．０重量％〜約４５．０重量％、約５３．０重量％〜約４７．０重量％、約５２．０重量％〜約４８．０重量％、約５２．０重量％〜約５０．０重量％の量、及びこれらの量を含めてその間の任意の量で存在することができる。

【0032】

幾つかの実施形態において、少なくとも１種のポリマーはポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）とポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）の混合物とを含む。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステル混合物は４対１〜１対４のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比で存在することができる。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステル混合物は２対１〜１対２のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比で存在することができる。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．８〜約１．２のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比で存在することができる。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルは約０．９〜約１のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステルのモル比で存在することができる。

【0033】

幾つかの実施形態において、シーリング材は第２のセクションも含むことができる。幾つかの実施形態において、第２のセクションは第１のセクションの遠位端から伸延することができる。幾つかのかかる実施形態において、第２のセクションは非架橋前駆体から構成され得る。幾つかの実施形態において、非架橋前駆体はポリエチレングリコール−アミン及び／又はポリエチレングリコール−エステルを含む。実施形態によって、第２のセクションはまた場合によりキトサンも含む。例えば、１つの実施形態において、第２のセクションはキトサンに結合した非架橋ポリエチレングリコールの混合物であり得る。幾つかの実施形態において、第２のセクションは（キトサンが含まれるとき）約０．１重量％〜約３０重量％のキトサンを含むことができる。例えば、第２のセクションは、幾つかの実施形態において、約０．１重量％〜約３０重量％、例えば約０．１重量％〜約１重量％、約１．０重量％〜約５．０重量％、約５重量％〜約１０．０重量％、約１０．０重量％〜約１５．０重量％、約１５．０重量％〜約２０．０重量％、約２０．０重量％〜約２５．０重量％、約２５．０重量％〜約３０．０重量％、及びこれらの量を含めてその間の任意の量のキトサンを含み得る。

【0034】

また、幾つかの実施形態において、第２のセクションは１種又は複数の補強部材も含み得る。幾つかの実施形態において、補強部材は止血特性を有し、限定されることはないがキトサン強化用繊維、キトサンメッシュ、キトサン粒子、又はこれらの組合せを含む。

【0035】

幾つかの実施形態において、キトサンメッシュは第２のセクション内のらせんコイルとして構成される。幾つかの実施形態において、キトサンメッシュには（その立体配座には関わりなく）架橋キトサンが含まれ、ここで架橋はゲニピンを用いて形成されている。幾つかの実施形態において、キトサン繊維は第２のセクション内のらせんコイルとして構成される。幾つかのかかる実施形態において、キトサン繊維は電界紡糸により形成される。幾つかの実施形態において、キトサンは第２のセクション内に組み入れられた粒子の形態であり得る。キトサン粒子は、実施形態に応じて、第２のセクション全体にランダムに、第２のセクション全体に実質的に均一に、又は第２のセクション全体にパターン化して組み入れることができる。追加の実施形態において、ランダム、均一、又はパターン化された粒子分布を第２のセクションのいろいろな部分に使用することができる。

【0036】

幾つかの実施形態において、シーリング材は血管穿刺をシールするように構成され得、ここでシーリング材は水性の生理学的流体に曝露された後膨張し、シーリング材の第２のセクションは止血及び凝血促進特性を有することができる。幾つかの実施形態において、第２のセクションはさらにｐＨ調節剤を含む。幾つかの実施形態において、シーリング材はさらに治療剤を含む。幾つかの実施形態において、シーリング材は、第１のセクションが約１〜約２０ミリメートルの長さ（例えば、近位端と遠位端との間）を有する寸法になっている。第２のセクションを含む幾つかの実施形態において、第２のセクションは約０．５〜約５ミリメートルの長さを有する。

【0037】

第１及び第２のセクションの両方を有する幾つかの実施形態において、第１及び第２のセクションはその約１〜約８ミリメートルの長さに沿って実質的に均一な外側の断面を有することができる。シーリング材は、水性の生理学的流体に曝露されると膨張するように構成されている。幾つかの実施形態において、第１のセクション（及び、含まれる場合には第２のセクション）は、シーリング材の外側断面の寸法が少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％膨張するように構成されている。

【0038】

また、本発明により、本明細書に記載されているシーリング材を血管穿刺に適用することを含む、血管穿刺をシールする方法も提供される。

【0039】

従って、幾つかの実施形態において、身体内の穿刺をシールするためのシーリング材及び関連する方法が提供される。より特定的には、幾つかの実施形態は、組織を通る穿刺をシールするための、キトサン及びポリエチレングリコールから作製されたシーリング材並びにかかるシーリング材を作製する方法に関する。加えて、本発明の幾つかの実施形態は、組織を通って伸延する穿刺内に一時的又は永続的な止血をもたらすためのシーリング材及び方法に関する。

【0040】

１つの実施形態に従って、近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する第１のセクション、並びに第１のセクションの遠位端に融合されそこから伸延する第２のセクションを有する、組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材が提供される。幾つかの実施形態において、第１のセクションは、キトサン及びポリエチレングリコールポリマー鎖及び／又は架橋で作製され、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥ヒドロゲルから形成される。幾つかの実施形態において、第２のセクションは非凍結乾燥非架橋ヒドロゲル前駆体の固体塊から形成され、この前駆体は水性の生理学的環境に曝露されるまで非反応性状態のままであり、曝露されると前駆体はインサイチュで互いに架橋してシーリング材の改善された接着を動脈切開にもたらす。

【0041】

１つの実施形態において、第１のセクションは本質的に凍結乾燥ヒドロゲルからなり得、第２のセクションは本質的に非架橋前駆体からなり得る。或いは、第２のセクションは止血特性を有する１種又は複数の補強部材、例えば、キトサン強化用繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含み得る。加えて、又は代わりに、第２のセクションはこの第２のセクションの１つ又は複数の特性を増強するために１種又は複数の希釈剤を含み得る。

【0042】

もう１つ別の実施形態において、シーリング材は、キトサン及びポリエチレングリコールポリマー鎖及び／又は架橋で作製され、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥ヒドロゲルの１つのセクションのみを含む。

【0043】

場合により、シーリング材は、例えば第１及び／又は第２のセクションに含浸させた、被覆された、又はその他で含まれる１種又は複数のｐＨ調節剤を含んでもよい。例えば、シーリング材が穿刺内で曝露されたとき、当該調節剤はシーリング材上又はその周りの局部的なｐＨを変化させて、例えば、前駆体の架橋及び／又は所望の接着材料の創成を増強し得る。或いは、間質体液及び／又は血液のｐＨ及び／又は緩衝能力が前駆体の架橋を推進し又はその他促進するのに有効になるように前駆体の材料を選択してもよい。かかる実施形態においては、ｐＨ調節剤を省いてもよい。

【0044】

幾つかの実施形態において、シーリング材の第１のセクションは、止血及び凝血促進特性を有するキトサンポリマー鎖と共有結合したポリエチレングリコール鎖を含有し、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥ヒドロゲルから構成され得る。エステル末端基を有するポリエチレングリコール、アミン末端基を有するポリエチレングリコール及び様々な脱アセチル化度を有するキトサンのような非架橋ヒドロゲル前駆体の固体塊を、シーリング材の遠位端に融合又はその他結合させることができる。前駆体が水性の生理学的環境に曝露されるときまで、前駆体は非反応性状態のままである。かかるときには、前駆体はインサイチュで互いに架橋して改善された接着を動脈切開にもたらす。

【0045】

追加の実施形態において、キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を非架橋ヒドロゲル前駆体と共に組み入れ又は融合してもよい。例えば、固体塊は、実質的に均一な固体のプラグとして形成されてもよく、又は粉末及び繊維又はメッシュの焼結塊として形成されてもよい。キトサン繊維、メッシュ又は粒子は補強部材として作用して、架橋した網目構造の完全性を増加させ得る。キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含んでも含まなくてもよい融解した前駆体は、管状の部材内で管状ロールの遠位端に塗布し、固化させて管状ロールの遠位端に融合した固体塊を創り出すことができる。

【0046】

１つの実施形態に従って、近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する第１のセクション、並びに第１のセクションの遠位端に融合されそこから伸延する第２のセクションを含む、組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材が提供される。第１のセクションは、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥ヒドロゲルから形成され得る。第２のセクションは非凍結乾燥、非架橋のヒドロゲル前駆体の固体塊から形成され得、この前駆体は水性の生理学的流体に曝露されるまで非反応性状態のままであり、曝露されると前駆体はインサイチュで互いに架橋してシーリング材の改善された接着を動脈切開にもたらす。

【0047】

１つの実施形態において、第１のセクションは本質的に凍結乾燥ヒドロゲルからなり得、第２のセクションは本質的に非架橋前駆体からなり得る。或いは、第２のセクションは、前駆体と混合され、埋め込まれ、又は取り囲む１つ又は複数の補強部材、例えば、複数のフィラメント又は粒子を含み得る。加えて、又は代わりに、第２のセクションはこの第２のセクションの１つ又は複数の特性を増強するために１種又は複数の希釈剤を含んでもよい。上述したように、シーリング材は、例えば、第１及び／又は第２のセクションに含浸させた、被覆された、又はその他含まれる１種又は複数のｐＨ調節剤を含んでもよい（又は含まなくてもよい）。

【0048】

もう１つ別の実施形態において、経皮血管大口径穿刺をシールするためのシーリング材が提供され、このシーリング材は、近位端、遠位端、及び組織管への経カテーテル送達のための大きさの断面を有し、さらにキトサンを含む第１のセクションを含み、場合により、第１のセクションの遠位端に融合されそこから伸延する第２のセクションを含むことができる。大口径穿刺は、最初大口径穿刺と同じか又はそれより大きい大きさのシーリング材でシールすることができるか、或いは、小口径送達デバイス上に装填することにより、最初は大口径穿刺より小さい大きさのシーリング材でシールすることができる。シーリング材の物理的性質は、そのシーリング材が膨張して、それが装填されるデバイスの全空間を占めるようなものであり、その結果同じ大きさのシーリング材を大口径送達デバイスばかりでなく小口径送達デバイスにも装填することができ、シーリング材は小口径送達デバイス上に装填されると圧縮されてより小さい空間内に嵌ることになるものと理解される。大口径穿刺は約７フレンチ〜約２４フレンチの大きさの動脈穿刺であり得る。通例、小口径穿刺は約７Ｆｒまでの大きさの動脈穿刺であり得るものと理解される。

【0049】

図面は必ずしも一定の縮尺で描かれておらず、その代わりに例示した実施形態の様々な側面及び特徴を説明するために強調されていることが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】図１は、キトサン及びポリエチレングリコールポリマー鎖及び／又は架橋で作製されており、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥ヒドロゲルを含むシーリング部材の代表的な実施形態の透視図である。

【0051】

【図1A】図１Ａは、図１のシーリング部材を作製する方法を示す、移送管及びマンドレルの断面図である。

【0052】

【図2A-2B】図２Ａ及び２Ｂは、キトサンがシーリング材中に含まれている様々な実施形態の側面図である。図２Ａはキトサンメッシュを示し、図２Ｂはキトサン粒子を示す。

【0053】

【図3A-3B】図３Ａ及び３Ｂは、それぞれ、組織を通る穿刺中にシーリング材を送達するための装置の別の実施形態の透視図及び側面図である。

【0054】

【図3C】図３Ｃは、図３Ａ及び３Ｂの装置の側面図であり、装置の内部の構成要素を示すために外側ハウジングの一部分が除去されている。

【0055】

【図3D】図３Ｄは、図３Ａ−３Ｃの装置と共に使用することができる導入シース及び拡張器アセンブリの透視図である。

【0056】

【図4A-4F】図４Ａ−４Ｆは、シーリング材を動脈切開部位に送達する方法を示す図である。

【0057】

【図5A.5A-1.5B.5B-1】図５Ａ、５Ａ−１、５Ｂ、及び５Ｂ−１は、膨張ラインを通る流体流を制御するためのメカニズムを示す図である。

【0058】

【図6A.6A-1.6B.6B-1】図６Ａ、６Ａ−１、６Ｂ、及び６Ｂ−１は、膨張ラインを通る流体流を制御するための別のメカニズムを示す図である。

【0059】

【図6C-6D】図６Ｃ−６Ｄは、膨張ラインを通る流体流を制御するためのさらに別のメカニズムを示す図である。

【0060】

【図6E-6F】図６Ｅ−６Ｆは、膨張ラインを通る流体流を制御するためのさらにもう１つ別のメカニズムを示す図である。

【0061】

【図7A.7A-1.7B.7B-1】図７Ａ、７Ａ−１、７Ｂ、及び７Ｂ−１は、膨張ラインを通る流体流を制御するためのさらにもう１つ別のメカニズムを示す図である。

【0062】

【図8A-8B】図８Ａ−８Ｂは、内側ハウジングに対する外側ハウジングの移動を制御するためのメカニズムを示す図である。

【0063】

【図9A-9B】図９Ａ−９Ｂは、内側ハウジングに対する外側ハウジングの移動を制御するためのもう１つ別のメカニズムを示す図である。

【0064】

【図10A-10B】図１０Ａ−１０Ｂは、内側ハウジングに対する外側ハウジングの移動を制御するためのさらにもう１つ別のメカニズムを示す図である。

【0065】

【図11A-11C】図１１Ａ−１１Ｃは、支持部材の作動を防止するロッキングメカニズムを示す図である。

【0066】

【図12A-12B】図１２Ａ−１２Ｂは、支持部材を前進させるためのメカニズムを示す図である。

【0067】

【図13A-13B】図１３Ａ−１３Ｂは、支持部材を前進させるための別のメカニズムを示す図である。

【0068】

【図14A-14B】図１４Ａ−１４Ｂは、位置決めアセンブリの移動を制限する後退ロックを示す図である。

【0069】

【図15A-15F】図１５Ａ−１５Ｆは、シーリング材を動脈切開部位に送達するための別の方法を示す図である。

【0070】

【図16A-16B】図１６Ａ−１６Ｂは、膨張インジケーターを含むシーリング材を動脈切開に送達するための装置を示す図である。

【0071】

【図17A-17D】図１７Ａ−１７Ｄは、シースと係合するように構成された拡張器の実施形態を示す図である。

【0072】

【図18A-18C】図１８Ａ−１８Ｃは、シースと係合するように構成された拡張器のもう１つ別の実施形態を示す図である。

【0073】

【図19A-19D-1】図１９Ａ−１９Ｄ−１は、位置決めアセンブリ及びシースを係合させるためのメカニズムを示す図である。

【0074】

【図20】図２０は、位置決めアセンブリ及びシースを係合させるための別のメカニズムを示す図である。

【0075】

【図21A-21I】図２１Ａ−２１Ｉは、シーリング材を動脈切開部位に送達するための方法を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0076】

（詳細な説明）
本明細書に開示されている装置、シーリング材及び方法は、キトサンとＰＥＧ部分（例えば、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステル）との間の相互作用を十分に利用して、生理学的流体による活性化後の架橋されたシーリング材（把持及び凍結乾燥部分の両方）の改善された完全性と共に増強された止血及び凝血促進特性を達成する。キトサンは、実施形態に応じて、共有結合又は非共有結合でＰＥＧと結合してシーリング材を創り出すことができる。さらに、様々な架橋剤（例えば、ゲニピン）を使用してキトサンポリマー鎖を架橋させて純粋なキトサンの高分子量ヒドロゲルを創り出すことができる。その後、ヒドロゲルは凍結乾燥により脱水されて、（生理学的流体との接触後に）最終の架橋した網目構造の完全性及び安定性を改善するためにシーリング材の第２のセクション（「把持」セクション）に含まれ得る多孔質のメッシュを形成することができる。

【0077】

シーリング材
図１は、血管のような組織を通って伸延する穿刺（図示せず）をシールするためのシーリング材２の非限定的な実施形態を示す。一般に、シーリング材２は、近位及び遠位端４ａ、４ｂを有する第１の、近位の、又は主要なセクション４、並びに第１のセクション４の遠位端４ｂに融合又はその他で結合し、そこから遠位方向に伸延する、複数の非凍結乾燥及び／又は非架橋前駆体から形成された、例えば、固体塊又は固体プラグとして形成された、第２の、遠位の、又は先端セクション６を含むことができる。以下にさらに記載するように、非架橋前駆体は、例えば、組織を通って伸延する穿刺内に配置され又はその他曝露されたとき、例えば、水性の生理学的環境に曝露される前又はそれまで、非反応性状態のままであり得る。

【0078】

例えば、シーリング材２のこの構成は、インサイチュで接着材料を創り出すための第２のセクション６の架橋を、第１のセクション４の凍結乾燥ヒドロゲル又はその他膨張可能な材料の膨潤特性及び凝血促進特性と結合することができる。キトサンをポリエチレングリコールポリマーの網目構造内に組み入れることによって、全体の凍結乾燥ヒドロゲルは、意外なことに、生理学的流体との接触時組織管内での凍結乾燥ヒドロゲルの膨張をもたらし、共同して血管全体のより速い止血をもたらす止血及び凝血促進特性をもたらすことにより血管外の閉鎖を増強することになる。

【0079】

１つの実施形態において、第１のセクション４は、管状の形状に巻かれた凍結乾燥ヒドロゲルのシートから形成することができる。第１のセクション４は、所望の通り、楕円形、三角形、四角形、円錐状、円盤状、多角形の形状、など（図示せず）のような他の管状又は中実のロッド断面又は形状を有していてもよいことが了解されよう。

【0080】

第１のセクション４は、一方がポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）で、他方の構成成分がキトサンである２つの構成成分を含む凍結乾燥され架橋されたヒドロゲルから形成することができる。これら２種のポリマー、ＰＥＧ及びキトサンは共有結合するか又は一緒にブレンドされて、生理学的流体と接触すると膨張し止血特性を有する凍結乾燥ポリマーヒドロゲルを形成することができる。幾つかの実施形態においては非共有結合を使用してもよい。場合により、以下にさらに記載するように、第２のセクション６の材料が、例えば融合中に、第１のセクション４の遠位端４ｂ内に部分的に侵入することができる遷移ゾーン（図示せず）を含んでもよい。幾つかのかかる実施形態はシーリング材の構造上の安定性を高め、さらに止血を増強する。

【0081】

幾つかの実施形態において、第１のセクション４の材料は、時間と共に、例えば、数日、数週、又は数か月の期間にわたり身体により少なくとも部分的に吸収され得る。同様に、第２のセクション６の材料も、時間と共に、例えば、数日、数週、又は数か月の期間にわたり身体により少なくとも部分的に吸収され得る。実施形態によって、第１のセクション４及び第２のセクション６は同じ材料製であり得る。幾つかの実施形態において、第１のセクション４及び第２のセクション６の組成は、止血の過程におけるそれらの相対的な役割及び最終的な穿刺の治癒を果たすように調節することができる。例えば、幾つかの実施形態において、第２のセクション６の吸収の速度を第１のセクション４より遅くすることができ、それによりシーリング材をより長い時間の間穿刺上に維持し、従って下にある血管の治癒が可能となる。分解の速度（従って、シーリング材の特定の構成）は、穿刺の大きさ、血流（又は間質流体流）の速度又は穿刺部位の血圧、又は穿刺部位が受ける可動性の程度（例えば、体動からの力を頻繁に受ける穿刺部位の治癒にはより長い時間がかかる）に基づいて選択することができる。

【0082】

ＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材は、一部分のキトサンに対して２部分のＰＥＧ（一部分のＰＥＧ−アミン及び一部分のＰＥＧ−エステル）を含むことができる。幾つかの実施形態において、キトサンは少なくとも部分的に脱アセチル化されていることができる。ここで使用する用語「部分」とは、必ずしも様々な構成成分の量又は割合を示すわけではないことに留意されたい。シーリング材の特定の組成を含めてさらなる側面に関する具体的な詳細については以下に述べる。

【0083】

ポリエチレングリコール
シーリング材に使用されるＰＥＧは、実施形態及び予想される穿刺の大きさ、穿刺の領域での血流の通常の速度、患者の物理的な状態（例えば、抗凝血剤投薬中、等）のような要因に依存して様々であり得る。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−アミン部分は、８Ａ２０Ｋ−ＮＨ２（例えば、８−アーム、２０キロダルトン（ｋＤａ）分子量、アミン終止アームあり）のようなポリマーであり得る。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−エステル部分は４Ａ１０Ｋ−ＣＭ−ＨＢＡ−ＮＨＳ（例えば、４−アーム、１０ｋＤａ分子量、アーム上にカルボキシメチル−ヒドロキシブチレート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル官能基あり）のようなポリマーであり得る。もう１つ別の実施形態において、ＰＥＧ−エステル部分は４Ａ１０Ｋ−ＳＳ−ＮＨＳ（例えば、４−アーム、１０ｋＤａ分子量、アーム上にスクシンイミジルスクシネート官能基あり）のようなポリマー若しくは４Ａ１０Ｋ−ＳＧ−ＮＨＳ（例えば、４−アーム、１０ｋＤａ分子量、アーム上にスクシンイミジルグルタレート官能基あり）のようなポリマー又はこれらのポリマーの混合物でよい。

【0084】

様々な実施形態において、シーリング材の第１のセクション４及び第２のセクション６の両方を製造するためにいろいろな前駆体を使用することができる。例えば、前駆体は、ポリエチレングリコール誘導体、又は少なくとも２つの末端基（例えば、２つのアーム）を持ち、少なくとも１つの架橋可能な末端基を有するポリエチレングリコールを含むことができる。第１の官能基はインサイチュで第２の官能基と化学的に反応して共有結合を形成することにより架橋可能なゲルを形成することができる。幾つかの実施形態において、第１の官能基又は第２の官能基は強力な求電子剤を含むことができる。例えば、第１及び／又は第２の官能基は、エポキシド、スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、アクリレート、メタクリレート、マレイミド、及びＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドの１つ又は複数であり得る。さらに、幾つかの実施形態において、第１及び／又は第２の官能基はアミン基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、及び／又はヒドロキシル基であり得る。

【0085】

実施形態に応じて、様々な分子量のＰＥＧを使用することができる。上述したように、分子量の決定は、シーリング材が保有する必要がある所望の構造上完全性、穿刺部位での血液又は流体流の速度、消失時間及びその他の臨床可変量に基づいて行うことができる。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールの分子量は約２５００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの範囲であり得る。これには、約２５００ダルトン〜約５０００ダルトン、約５０００ダルトン〜約１０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約１５，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン〜約４５，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの範囲の分子量、及び上記の間の任意の分子量を有するポリエチレングリコールが包含される。

【0086】

実施形態に応じて、ポリエチレングリコールは多様な数の官能基を有し得る。例えば、幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールは２〜８個の官能基、例えば３、４、５、６、又は７個の官能基を含み得る。多様な数の官能基を有するポリエチレングリコールの混合物も幾つかの実施形態において使用される。

【0087】

ポリエチレングリコールの様々な誘導体も実施形態に応じて使用することができる。使用できるポリエチレングリコール誘導体の非限定的な例としては、限定されることはないが、分岐ポリエチレングリコール誘導体、ヘテロ官能性ポリエチレングリコール誘導体、線状単官能性ポリエチレングリコール誘導体、及びさらにこれらの組合せがある。分岐ポリエチレングリコール誘導体の非限定的な例には、限定されることはないが、Ｙ形ＰＥＧ ＮＨＳエステル（分子量約４００００Ｄａ）、Ｙ形ＰＥＧマレイミド（分子量約４００００Ｄａ）、Ｙ形ＰＥＧアセトアルデヒド（分子量約４００００Ｄａ）、Ｙ形ＰＥＧプロピオンアルデヒド（分子量約４００００Ｄａ）がある。ヘテロ官能性ポリエチレングリコール誘導体の非限定的な例には、限定されることはないが、ヒドロキシルＰＥＧカルボキシル（分子量約３５００Ｄａ）、ヒドロキシルＰＥＧアミン、ＨＣｌ塩（分子量約３５００Ｄａ）、アミンＰＥＧカルボキシル、ＨＣｌ塩、（分子量約３５００Ｄａ）、アクリレートＰＥＧ ＮＨＳエステル（分子量約３５００Ｄａ）、マレイミドＰＥＧアミン、ＴＦＡ塩（分子量約３５００Ｄａ）、マレイミドＰＥＧ ＮＨＳエステル（分子量約３５００Ｄａ）、４−アームＰＥＧスクシンイミジルスクシネート（ペンタエリトリトール）（分子量約１００００Ｄａ）、８−アームＰＥＧアミン（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）がある。線状単官能性ポリエチレングリコール誘導体の非限定的な例には、限定されることはないが、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）、メトキシＰＥＧマレイミド（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）、メトキシＰＥＧビニルスルホン（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）、メトキシＰＥＧチオール（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）、メトキシＰＥＧプロピオンアルデヒド（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）、メトキシＰＥＧアミン、ＨＣｌ塩（分子量約１００００〜約２００００Ｄａ）が包含される。

【0088】

キトサン
上述したように、コポリマーシーリング材は一部分のキトサンを含むことができる。幾つかの実施形態において、キトサンは少なくとも部分的に脱アセチル化されていることができる。１つの実施形態において、キトサンは少なくとも約５０％脱アセチル化されていることができる。約６０％〜約９９％の脱アセチル化度を有するキトサン、例えば、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、約９５％〜約９６％、約９６％〜約９７％、約９７％〜約９８％、約９８％〜約９９％、及び上記値の間の任意の脱アセチル化度を有するキトサンが幾つかの実施形態において使用される。

【0089】

ＰＥＧ成分と同様に、キトサンは実施形態に応じて多様な分子量を有することができる。キトサンはその製造方法に基づいて多様な分子量を有することができるが、シーリング材の幾つかの実施形態は約１０キロダルトン（ｋＤａ）〜約６００ｋＤａの分子量を有するキトサンを含む。例えば、幾つかの実施形態において、キトサン成分は、約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、約５０ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約１５０ｋＤａ、約１５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、約２００ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、約２５０ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、約３００ｋＤａ〜約３５０ｋＤａ、約３５０ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、約４００ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、約５００ｋＤａ〜約６００ｋＤａの分子量、及びこれらの範囲の間の任意の分子量を有する。

【0090】

１つの実施形態において、キトサン成分は１５０ｋＤａ〜４００ｋＤａの分子量及び少なくとも９０％の脱アセチル化度を有するキトサンを含む。

【0091】

もう１つ別の実施形態において、キトサン成分は１５０ｋＤａ〜４００ｋＤａの分子量及び７５％〜９０％の脱アセチル化度を有するキトサンを含む。

【0092】

キトサン前駆体は場合により遊離のアミン形態又は、代わりにキトサンの塩形態であり得る。適切な塩としては、限定されることはないが、キトサン塩化物、キトサングルタミン酸塩、キトサン酢酸塩又はその他の塩形態のキトサンがある。キトサンの様々な塩及び／又は遊離のアミン形態と塩との混合物も使用できる。

【0093】

ＰＥＧ−キトサンの比
上述したように、幾つかの実施形態において、シーリング材は２部分のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧアミン及びＰＥＧエステル）及び一部分のキトサンを含むことができる。構成成分のモル比はシーリング材の所望の性質（例えば、止血までの時間等）に応じて多様であり得る。実施形態に応じて、キトサンは約０．０００１〜約１．０のキトサン対ＰＥＧのモル比で存在することができる。例えば、キトサンは約０．０００１〜約０．０００５、約０．０００５〜約０．００１、約０．００１〜約０．００５、約０．００５〜約０．０１、約０．０１〜約０．０５、約０．０５〜約０．１、約０．１〜約０．２、約０．２〜約０．３、約０．３〜約０．４、約０．４〜約０．５、約０．５〜約０．６、約０．６〜約０．７、約０．７〜約０．８、約０．８〜約０．９、約０．９〜約１のキトサン対ＰＥＧのモル比、又はこれらの間（端点を含む）の任意の比で存在することができる。

【0094】

実施形態に応じて、キトサンはまた、シーリング材製剤のパーセンテージ（重量／重量、重量／体積、又は体積／体積）に基づいてシーリング材組成物中に存在し得る。例えば、キトサンは約０．１％〜約３０％、例えば約０．１％、約１％、約３％、約４％、約５％、約６％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、又は約３０％（又はこれらの値の間のパーセンテージ）の製剤全体中の重量パーセンテージで存在し得る。幾つかの実施形態において、キトサンは約０．１重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約８重量％、約０．５重量％〜約６重量％、約０．５重量％〜約４重量％、約２重量％〜約４重量％の量、又はこれらの間の任意の量で存在することができる。もう１つ別の実施形態において、第１のセクションは約４重量％〜約６重量％のキトサンを含む。より多いか又はより少ない量のキトサンも使用することができる。さらに追加の実施形態において、最終のヒドロゲル製剤中のキトサンの重量比は約１重量％〜約６重量％のキトサン、例えば約１重量％〜約２重量％、約２重量％〜約３重量％、約３重量％〜約４重量％、約４重量％〜約５重量％、約５重量％〜約６重量％、及びこれらの間（端点を含む）のパーセンテージである。

【0095】

実施形態に応じて、ＰＥＧ−アミンは約０．０９〜約９．９のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステル及びキトサンのモル比で存在し得る。例えば、ＰＥＧ−アミンは、約０．０９〜約０．１、約０．１〜約０．２、約０．２〜約０．３、約０．３〜約０．４、約０．４〜約０．５、約０．５〜約０．６、約０．６〜約０．７、約０．７〜約０．８、約０．８〜約０．９、約０．９〜約１．０、約１．０〜約２．０、約２．０〜約３．０、約３．０〜約４．０、約４．０〜約５．０、約５．０〜約６．０、約６．０〜約７．０、約７．０〜約８．０、約８．０〜約９．０、約９．０〜約９．９、又はこれらの間（端点を含む）の任意の量のＰＥＧ−アミン対ＰＥＧ−エステル及びキトサンのモル比で存在し得る。

【0096】

或いは、ＰＥＧ−アミンはシーリング材製剤のパーセンテージ（重量／重量、重量／体積、又は体積／体積）に基づいてシーリング材組成物中に存在し得る。例えば、ＰＥＧ−アミンは、製剤全体中の約９９．０％〜約１．０％、約９０．０％〜約１０．０％、約８０．０％〜約２０．０％、約７０．０％〜約３０．０％、約６０．０％〜約４０．０％、約５５．０％〜約４５．０％、約５３．０％〜約４７．０％、約５２．０％〜約４８．０％、約５０．０％〜約４８．０％、及びこれらの量も含めてその間の任意のパーセンテージの重量パーセンテージで存在し得る。

【0097】

実施形態に応じて、ＰＥＧ−エステルは約０．０９〜１９．９のＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミン及びキトサンのモル比で存在し得る。例えば、ＰＥＧ−エステルは、約０．０９〜約０．１、約０．１〜約０．２、約０．２〜約０．３、約０．３〜約０．４、約０．４〜約０．５、約０．５〜約０．６、約０．６〜約０．７、約０．７〜約０．８、約０．８〜約０．９、約０．９〜約１．０、約１．０〜約２．０、約２．０〜約３．０、約３．０〜約４．０、約４．０〜約５．０、約５．０〜約６．０、約６．０〜約７．０、約７．０〜約８．０、約８．０〜約９．０、約１０〜約１１、約１１〜約１２、約１２〜約１３、約１３〜約１４、約１４〜約１５、約１５〜約１６、約１６〜約１７、約１７〜約１８、約１８〜約１９、１９〜約１９．９、又はこれらの間の任意の量のＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミン及びキトサンのモル比で存在し得る。

【0098】

実施形態に応じて、ＰＥＧ−エステルはシーリング材製剤のパーセンテージ（重量／重量、重量／体積、又は体積／体積）に基づいてシーリング材組成物中に存在し得る。例えば、ＰＥＧ−エステルは、約９９．０％〜約１．０％、約９０．０％〜約１０．０％、約８０．０％〜約２０．０％、約７０．０％〜約３０．０％、約６０．０％〜約４０．０％、約５５．０％〜約４５．０％、約５３．０％〜約４７．０％、約５２．０％〜約４８．０％、約５２．０％〜約５０．０％、及びこれらの量の間又はこれらを含む任意のパーセンテージの製剤全体中の重量パーセンテージで存在し得る。

【0099】

幾つかの実施形態において、キトサン対ＰＥＧ−エステルのモル比はおよそ０．０００１〜約１である。もう１つ別の実施形態において、キトサン対ＰＥＧ−エステルのモル比はおよそ０．０００１〜約０．００５である。さらにもう１つ別の実施形態において、キトサン対ＰＥＧ−エステルのモル比はおよそ０．００５〜約０．０１である。幾つかの実施形態において、キトサンの活性基部位対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比はおよそ０．０１〜約９である。もう１つ別の実施形態において、キトサンの活性基部位対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比はおよそ０．０１〜約２である。もう１つ別の実施形態において、キトサンの活性基部位対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比はおよそ０．１〜約２である。もう１つ別の実施形態において、キトサンの活性基部位対ＰＥＧ−エステルの活性基部位の当量比はおよそ０．５〜約１．５である。

【0100】

上述したように、幾つかの実施形態において、第２のセクションが存在し得、本質的に非架橋前駆体からなり得る。幾つかの実施形態において、第２のセクションは、非凍結乾燥非架橋ヒドロゲル前駆体の固体塊で形成され得、この前駆体は水性の生理学的環境に曝露されるまで非反応性状態のままであるが、曝露されるとこの前駆体はインサイチュで互いに架橋して、シーリング材の改善された接着を動脈切開にもたらす。ヒドロゲル前駆体は、エステル末端基を有するポリエチレングリコール、アミン末端基を有するポリエチレングリコールを含み得、これらは融合又はその他でシーリング材の遠位端に結合する。様々な脱アセチル化度を有するキトサンが第２のセクションに存在してもしなくてもよい。第２のセクション中のキトサンの重量パーセンテージは、存在する場合、０．１％〜８０％で変化し得る。もう１つ別の実施形態において、キトサンは１％〜３０％の重量パーセンテージで第２のセクション中に存在する。さらにもう１つ別の実施形態において、キトサンは１０％〜３０％の重量パーセンテージで第２のセクション中に存在する。追加の実施形態において、キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子は非架橋ヒドロゲル前駆体と共に組み入れ又は融合され得る。例えば、固体塊は実質的に均一な中実のプラグとして形成されてもよく、又は粉末若しくは繊維の焼結塊又はメッシュとして形成されてもよい。キトサン繊維、メッシュ又は粒子は架橋網目構造の完全性を増大するために補強部材として機能し得る。キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含んでも含まなくてもよい融解した前駆体は、管状部材内の管状ロールの遠位端に塗布し、固化させて、管状ロールの遠位端と融合した固体塊を創り出すことができる。

【0101】

幾つかの実施形態はキトサンを含有するコポリマーの使用に関連しているが、キトサンはまた止血までの時間を減らすためにシーリング材として独立して使用することもできる。かかる実施形態において、キトサンはシーリング材の約０．０１％〜シーリング材の約９９．９％の範囲である。

【0102】

追加の作用物質
追加の実施形態において、１種又は複数の追加の組成物をコポリマーシーリング材に添加することができる。幾つかの実施形態において、追加の作用物質は穿刺のシールを促進するためにシーリング材に添加される。幾つかの実施形態において、血栓形成促進剤をシーリング材に含ませてもよい。例えば、生物学的血栓形成促進剤が幾つかの実施形態で含まれる。これらには、限定されることはないが、コラーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン、トロンビン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、カルシウム塩、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はその他のタンパク質をベースにした物質の１種又は複数がある。血栓形成を促進する合成材料としては、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、などが挙げられる。

【0103】

幾つかの実施形態において、第１のセクション４（及び／又は第２のセクション６）はさらに、例えば治癒を促進し、感染及び／又はその他の有害な医療事象、などを予防するために治療及び／又は医薬剤を含ませてもよい。

【0104】

例えば、幾つかの実施形態において、シーリング材はさらに、以下に挙げる１種又は複数の薬剤を、単独で、又は組み合わせて含んでもよい。また、利用される薬剤は以下に挙げる１種又は複数の薬剤の等価物、誘導体、又はアナログでもよい。薬剤としては、限定されることはないが、医薬剤、例えば、抗菌剤（例えば、抗生物質、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤）、抗炎症剤（例えば、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤）、生物学的作用剤、例えばホルモン、酵素若しくは酵素関連成分、抗体若しくは抗体関連成分、オリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、短干渉ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、など）、ＤＮＡ／ＲＮＡベクター、ウィルス（野生型又は遺伝子組換え）又はウィルスベクター、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分、並びに１種又は複数の生物学的構成成分を産生するように構成された生細胞が挙げられる。いかなる特定の薬剤の使用も、その主要な効果又は規制機関が認可した治療適応症又は使用法に制限されない。薬剤はまた、別の薬剤又は治療剤の１つ又は複数の副作用を低減又は治療する化合物又はその他の物質も包含する。多くの薬剤は単一より多くの作用モードを有しているので、以下のいずれか１つの薬効分類内の特定の薬剤のリストはその薬剤の１つの可能な使用の単なる代表例であり、その使用の範囲を眼科のインプラントシステムに限定する意図はない。

【0105】

上述したように、シーリング材に含まれる治療剤は当技術分野で公知の通り任意の数の賦形剤と組み合わせられる。使用するのに適した賦形剤としては、限定されることはないが、生分解性ポリマー賦形剤、ベンジルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セチルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ゼラチン、グリセリン、モノグリセリド、ジグリセリド、カオリン、塩化カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、ポリソルベート、アルファ化デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、などがある。１種又は複数の賦形剤は約１％、５％、又は１０％のような低い総量で含まれ得、他の実施形態においては約５０％、７０％又は９０％もの総量で含まれ得る。

【0106】

シーリング材に使用できる薬剤の例として、様々な抗分泌剤；抗有糸分裂及び他の抗増殖剤、アドレナリンアンタゴニスト、例えば、ベータ遮断剤、例えばアテノロールプロプラノロール、メチプラノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール及びチモロール；アドレナリンアゴニスト又は交感神経様作用剤、例えばエピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン（aparclonidine）、及びブリモニジン；副交感神経作用剤又はコリン作用性（cholingeric）アゴニスト、例えばピロカルピン、カルバコール、ホスホリンヨウ素、及びフィゾスチグミン、サリチレート、塩化アセチルコリン、エゼリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、臭化デメカリウム）；、ムスカリン作用薬；炭酸脱水酵素阻害剤、例えば局所及び／又は全身性作用剤、例えばアセタゾラミド（acetozolamide）、ブリンゾラミド、ドルゾラミド及びメタゾラミド、エトキスゾラミド、ダイアモックス、及びジクロルフェナミド；散瞳−毛様筋調節作用物質、例えばアトロピン、シクロペントレート、スクシニルコリン、ホマトロピン、フェニレフリン、スコポラミン及びトロピカミド；プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＦ２アルファ、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体、又はプロスタグランジンアナログ作用剤、例えばビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストンを挙げることができる。

【0107】

シーリング材に含ませられる薬剤のその他の例として、抗炎症剤、例えばグルココルチコイド及びコルチコステロイド、例えばベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロン、フルオロメトロン（flluroometholone）、ロテプレドノール、メドリゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルオロメトロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ロテプレドノール、及びリメキソロン；非ステロイド系抗炎剤、例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ネパフェナク、及びケトロラク、サリチレート、インドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトン；抗感染症薬又は抗菌剤、例えば抗生物質、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、アミノグリコシド系抗生物質（例えばゲンタマイシン及びトブラマイシン）、フルオロキノロン系抗菌剤（例えばシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン）；バシトラシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、トリメトプリム、及びスルファセタミド；抗真菌剤、例えばアムホテリシンＢ及びミコナゾール；抗ウィルス剤、例えばイドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロン；抗真菌剤；免疫調節剤、例えば、抗アレルギー薬、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セチリジン（cetrizine）、ピリルアミン、プロフェンピリダミン；抗ヒスタミン剤、例えばアゼラスチン、エメダスチン及びレボカバスチン；免疫学的薬剤（例えば、ワクチン及び免疫刺激剤）；ＭＡＳＴ細胞安定剤、例えばクロモリンナトリウム、ケトチフェン、ロドキサミド、ネドクロミル（nedocrimil）、オロパタジン、及びペミロラスト；毛様体切除剤、例えばゲンチマイシン（gentimicin）及びシドフォビル；並びにその他の眼科用薬剤、例えばベルテポルフィン、プロパラカイン、テトラカイン、シクロスポリン、及びピロカルピン；細胞表面糖タンパク質受容体の阻害剤；充血緩和剤、例えばフェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン；脂質又は降圧性脂質；ドーパミン作動性アゴニスト及び／又はアンタゴニスト、例えばキンピロール、フェノルドパム、及びイボパミン；血管痙攣阻害剤；血管拡張薬；抗高血圧剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アンジオテンシン−１受容体アンタゴニスト、例えばオルメサルタ；、微小管阻害剤；分子モーター（ダイニン及び／又はキネシン）阻害剤；アクチン細胞骨格調節剤、例えばサイトカラシン（cyctchalasin）、ラトランクリン、スウィンホリドＡ、エタクリン酸、Ｈ−７、及びＲｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；リモデリング阻害剤；細胞外基質のモジュレーター、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−キノロン及びＡＬ−３０３７Ａ；アデノシン受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト、例えばＮ−６−シクロヘキシルアデノシン（cylclophexyladenosine）及び（Ｒ）−フェニルイソプロピルアデノシン；セロトニンアゴニスト；ホルモン剤、例えばエストロゲン、エストラジオール、黄体ホルモン、プロゲステロン、インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチド及びバソプレッシン視床下部放出因子；増殖因子アンタゴニスト又は増殖因子、例えば、上皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子又はそのアンタゴニスト、形質転換増殖因子ベータ、ソマトトロピン（somatotrapin）、フィブロネクチン、結合組織増殖因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）；サイトカイン、例えばインターロイキン、ＣＤ４４、コクリン（cochlin）；及び血清アミロイド、例えば血清アミロイドＡも挙げることができる。

【0108】

他の治療剤としては、神経保護剤、例えばルベゾール（lubezole）、ニモジピン及び関連化合物、及び血流促進剤、例えばドルゾラミド又はベタキソロール；血液酸素化を促進する化合物、例えばエリスロポエチン；ナトリウムチャネル遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニルバジピン又はロメリジン；グルタミン酸阻害薬、例えばメマンチン、ニトロメマンチン、リルゾール、デキストロメトルファン又はアグマチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、ヒドロキシルアミン又はその誘導体、例えば水溶性ヒドロキシルアミン誘導体ＯＴ−４４０；シナプス調節剤、例えばフラボノイド配糖体及び／又はテルペノイド、例えばイチョウを含有する硫化水素化合物；神経栄養因子、例えばグリア細胞株由来神経栄養因子、脳由来神経栄養因子；ＩＬ−６ファミリーのタンパク質のサイトカイン、例えば毛様体神経栄養因子又は白血病抑制因子；酸化窒素レベルに影響を及ぼす化合物又は因子、例えば酸化窒素、ニトログリセリン、又は酸化窒素合成酵素阻害剤；カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばＷＩＮ５５−２１２−２；遊離基捕捉剤、例えばメトキシポリエチレングリコールチオエステル（ＭＰＤＴＥ）又はＥＤＴＡメチルトリエステルとカップリングしたメトキシポリエチレン（polyethlene）グリコールチオール（ＭＰＳＥＤＥ）；酸化防止剤、例えばアスタキサンチン、ジチオールチオン、ビタミンＥ、又はメタロコロール（例えば、鉄、マンガン又はガリウムコロール）；酸素ホメオスタシスに関与する化合物又は因子、例えばニューログロビン又はサイトグロビン；ミトコンドリアの分割又は分裂に影響する阻害剤又は因子、例えばＭｄｉｖｉ−１（ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）の選択的阻害剤）；キナーゼ阻害剤又はモジュレーター、例えばＲｈｏ−キナーゼ阻害剤Ｈ−１１５２又はチロシンキナーゼ阻害剤ＡＧ１４７８；インテグリン機能に影響を及ぼす化合物又は因子、例えばベータ１−インテグリン活性化抗体ＨＵＴＳ−２１；Ｎ−アシル−エタノールアミン（ethanaolamines）及びそれらの前駆体、Ｎ−アシル−エタノールアミンリン脂質；グルカゴン様ペプチド１受容体の刺激剤（例えば、グルカゴン様ペプチド１）；ポリフェノールを含有する化合物、例えばレスベラトロール；キレート化合物；アポトーシス関連プロテアーゼ阻害剤；新たなタンパク質合成を低下させる化合物；放射線治療剤；光線力学療法剤；遺伝子治療剤；遺伝子モジュレーター；神経又は神経の一部（例えば、脱髄）に対する損傷を防止する自己免疫モジュレーター、例えばグラチマー、ミエリン阻害剤、例えば抗−ＮｇＲ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ、ＮｇＲ（３１０）エクト−Ｆｃ；その他の免疫調節剤、例えばＦＫ５０６結合性タンパク質（例えば、ＦＫＢＰ５１）を挙げることができる。

【0109】

使用できる他の治療剤として、他のベータ遮断剤、例えばアセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール（asmolol）、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、及びピンドロール；他のコルチコステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ベタメタゾン、コルチゾン、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、フルドロコルチゾン、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメイト、メフェナム酸、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、プレドニゾロン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；他の免疫調節剤、例えばアルデスロイキン、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、アザチオプリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、及びスルファサラジン；他の抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン及びプロメタジン；他の抗感染症剤、例えばアミノグリコシド類、例えばアミカシン及びストレプトマイシン；抗真菌剤、例えばアムホテリシンＢ、カスポファンギン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン及びナイスタチン；抗マラリヤ薬、例えばクロロキン、アトバコン、メフロキン、プリマキン、キニジン及びキニーネ；抗マイコバクテリウム剤、例えばエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン及びリファブチン；抗寄生虫薬、例えばアルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール（thiobendazole）、メトロニダゾール、ピランテル、アトバコン、ヨードキノール（iodoquinaol）、イベルメクチン、パロマイシン、プラジカンテル、及びトリメトレキサート（trimatrexate）；他の抗ウィルス剤、例えば抗ＣＭＶ又は抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、シドフォビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、トリフルリジン及びホスカルネット；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル、サキナビル、ロピナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル及びネルフィナビル；ヌクレオチド／ヌクレオシド／非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、ｄｄＩ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ、ｄｄＣ、テノホビル及びエムトリシタビン、デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピン；他の抗ウィルス剤、例えばインターフェロン、リバビリン及びトリフルリジン（trifluridiene）、他の抗細菌剤、例えばカルバペネム（cabapenem）、例えばエルタペネム、イミペネム及びメロペネム；セファロスポリン系抗生物質、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セファレキシン、セファクロル、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム（ceftaxidime）、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム及びロラカルベフ；、他のマクロライド系及びケトライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン及びテリスロマイシン；ペニシリン系抗生物質（クラブラン酸含有及び非含有）、例えばアモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、及びチカルシリン；テトラサイクリン系抗生物質、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサイクリン；他の抗細菌剤、例えばアズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リネゾリド、ニトロフラントイン及びバンコマイシン；アルファ遮断剤、例えばドキサゾシン、プラゾシン及びテラゾシン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミル；他の抗高血圧剤、例えばクロニジン、ジアゾキシド、フェノルドパム（fenoldopan）、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェノキシベンザミン、エポプロステノール、トラゾリン、トレプロスチニル及び硝酸ベースの薬剤；プロスタグランジンＰＤＥ−５阻害剤及び他のプロスタグランジン作用剤、例えばアルプロスタジル、カルボプロスト、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル；抗増殖剤、例えばシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセル及びミコフェノール酸；ホルモン関連作用剤、例えばレボチロキシン、フルオキシメステロン（fluoxymestrone）、メチルテストステロン、ナンドロロン、オキサンドロロン、テストステロン、エストラジオール、エストロン、エストロピペート、クロミフェン、ゴナドトロピン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ミフェプリストン、ノルエチンドロン、オキシトシン、プロゲステロン、ラロキシフェン及びタモキシフェン；抗新生物薬、例えばアルキル化剤、例えばカルムスチン ロムスチン、メルファラン、シスプラチン、フルオロウラシル３、及びプロカルバジン抗生物質様作用剤、例えばブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン及びプリカマイシン、抗増殖剤（例えば、１，３−ｃｉｓレチノイン酸、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチン）；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；免疫調節剤、例えばアルデスロイキン、イマチニブ、リツキシマブ及びトシツモマブ；有糸分裂阻害剤ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン；放射性医薬品、例えばストロンチウム−８９；及び他の抗新生物薬、例えばイリノテカン、トポテカン及びミトタンがある。

【0110】

場合により、第２のセクションはさらに１種又は複数のｐＨ調節剤を含んでもよい。例えば、ｐＨ調節剤、例えばホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び／又は他の塩、例えば結晶又は粉末形態のＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７・１０Ｈ_２Ｏを、（以下でより詳細に述べるように）前駆体と共に融解した後前駆体と共に第１のセクション４の遠位端４ｂに塗布することができる。或いは、ｐＨ調節剤は、融解した前駆体を第１のセクション４に融合した後、例えば、ホウ酸塩又はその他の塩の結晶を非架橋前駆体の固体塊の外側表面に結合又は含浸することにより、及び／又は、例えば、他での参照により本明細書中に組み入れられている参考文献に開示されている実施形態と同様に、融解し、融解塩のコーティングを外側表面に塗布することにより、第２のセクション６に塗布してもよい。加えて、又は代わりに、１種又は複数のｐＨ調節剤は、所望であれば、第１のセクション４上に提供されてもよい。

【0111】

このようにして、ｐＨ調節剤は、例えば穿刺内に配置されたときのシーリング材２の上又は周りの局部的なｐＨを変化させて、架橋及び／又は所望の接着材料の創成を増強することができる。或いは、間質体液及び／又は血液のｐＨ及び／又は緩衝能力は、第２のセクション６の架橋を推進又は促進するのに有効であり得る。例えば、第２のセクション６の前駆体は、これらの因子の全てを考慮に入れるように、及び／又は組織に対する強固な接着を形成するように、最適化することができる。

【0112】

追加の実施形態において、限定されることはないが、低分子量ＰＥＧ及び／又はグリセロールを始めとする希釈剤のような他の作用物質をシーリング材に添加してもよい。

【0113】

これらの追加の作用物質は、シーリング材に埋め込まれてもよく、シーリング材に（例えば、「コア」として）包み込まれてもよく、シーリング材と共に製造されてもよく、及び／又は１つ又は複数のコーティング又は層として塗布されてもよい。さらに、第１のセクション４の材料は実質的に均一な組成を有していてもよく、又は組成は、例えば、その長さに沿って、及び／又は第１のセクション４内の下にある層内で、変化してもよい。

【0114】

シーリング材の製造
幾つかの実施形態において、第１のセクション４は、全体が凍結乾燥ヒドロゲルから、例えば、最初に凍結乾燥ポリマーの薄いシートとして形成され得る。例えば、ＰＥＧ及びキトサンのブレンドから第１のセクション４を製造するには、ヒドロゲルを形成することが意図されたＰＥＧ−アミン、ＰＥＧ−エステル及びキトサン粉末を別個の容器（例えば、バイアル）に入れることができる。リン酸及びホウ酸緩衝液は、例えば、ホウ酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムを注射用殺菌水（ＷＦＩ）に溶解し、各々の溶液のｐＨを予め決められた要件に合うように調節することによって作製することができる。使用するキトサンはキトサン塩の形態（例えばキトサン塩化物、キトサングルタミン酸塩、キトサン酢酸塩又はキトサンのその他の塩形態）でよい。キトサン塩粉末は所定の量のＰＥＧ−エステル又はＰＥＧ−アミン粉末と混合し得る（又は実施形態に応じて予め混合してもよい）。次に粉末をそれぞれの緩衝溶液に、例えば１つのバイアルでＰＥＧ−エステル及びキトサンをリン酸緩衝溶液に、他のバイアルでＰＥＧ−アミンをホウ酸緩衝溶液に溶解し得る。或いは、キトサン粉末をホウ酸緩衝溶液中でＰＥＧ−アミンと混合することができる。さらに、代わりに、キトサン粉末をバイアルの各々で、例えば、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステルの両方と混合し溶解し、その後合わせることができる。ＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミンのモル比は、ＰＥＧ−エステル基がＰＥＧ−アミンを超えていて、ＰＥＧ−エステル基が、ＰＥＧとキトサンポリマー鎖との間の共有結合を創り出すためのキトサンポリマー鎖のアミン基との反応に利用可能であるようなものでよい。様々なＰＥＧ前駆体の割合に関する追加の情報は上により詳細に開示されている。これらの前駆体溶液は一緒に混合し、トレイに注ぎ、凍結乾燥し得る。凍結乾燥された材料は、場合により、例えば重合反応を完了させるために一連の熱及び／又は湿度調節サイクルに付してもよい。

【0115】

幾つかの実施形態において、ヒドロゲルシーリング材の凍結乾燥され状態調節されたシートはその後大きさ及び質量条件に従って切り取る、例えば、仕上がった第１のセクション４の所望の長さに切断することができる。例えば、図１Ａに示されているように、切り取られたヒドロゲルは、乾燥し、巻き上げ、その後の第２のセクション６への結合のための移送管８中に装填され得る。

【0116】

シーリング材２の非凍結乾燥非架橋の遠位セクション６を製造するためには、ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−エステル粉末（又は他の架橋可能なポリマー前駆体）を適当な容器（例えば、ビーカー又はフラスコ）内で融解し、混合し、混合物を完全に融解し均一に混合するのに充分な時間所定の温度に加熱することができる。当業者には了解されるように、様々な前駆体の融点は、少なくとも部分的に分子量に依存する。しかしながら、当業者は、本明細書に提供されている開示に基づいて、コポリマーシーリング材を生成するのに適当な前駆体を容易に製造することができる。もう１つ別の実施形態において、非凍結乾燥セクションはさらに、融解したセクションに含まれているキトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含有し得る。例えば、前駆体は実質的に乾燥した空気又は不活性ガス雰囲気中、例えば、真空チャンバー内で融解され得る。この手法は、他の場合には早過ぎる分解及び架橋を生起し得る湿気の取り込みを減らすことができる。真空発生装置を用い、キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含んでも含まなくてもよい融解したＰＥＧは、次いで、ロール状に巻かれた凍結乾燥した第１のセクション４の遠位端４ｂに塗布され得る。

【0117】

例えば、上記したように、第１のセクション４は、ロール状に巻いたシートから形成し、図１Ａに示されているように移送管８に装填することができる。移送管８は、仕上がったシーリング材２の所望の外径又は断面に対応する内径又は他の断面を有し得る。移送管８は、ポリマー、金属、又は複合材のような組み立てプロセスのプロセスパラメーターに対処するのに充分ないかなる材料から形成されてもよく、場合により、第１のセクション４の挿入及び／又はシーリング材２の取り出しを容易にするために所望のコーティング、例えばＰＴＦＥを含んでもよい。

【0118】

第１のセクション４は、第１のセクション４の遠位端４ｂが、移送管８の端部から、例えば第２のセクション６の所望の長さに相当するか又はそれより長い所定の距離Ｌ６だけ内方にずれるように、移送管８中に装填することができる。例えば、第２のセクション６の所望の仕上げ長さが約１．５ミリメートルの場合、遠位端４ｂは、移送管８の端部から内方に約２ミリメートル（２．０ｍｍ）ずらすとよい（この場合、以下に記載されるように、あらゆる余分な材料は後に切り取ることができる）。次いで、真空発生装置を用いて、キトサン繊維、キトサンメッシュ又はキトサン粒子を含んでも含まなくてもよい融解した非架橋ＰＥＧを、ロール状に巻いた凍結乾燥シーリング材の遠位端４ｂに付ける。例えば、真空は、（「真空」と標識された矢印で現されるように）融解したＰＥＧを移送管８中に、そして第１のセクション４の遠位端４ｂに突き当たるように向けさせる。こうして、移送管８は融解したＰＥＧを所望の形状に、例えば第２のセクション６の直径及び／又は長さに形作ることができる。

【0119】

真空は、融解した前駆体を第１のセクション４の遠位端４ｂに名目上突き当たらせることができ、及び／又は融解した前駆体を、例えば毛細管作用などによって第１のセクション４内の気孔及び／又はその他の開放空間中に部分的に引き込むことができる。この状況で、第１のセクション４の遠位端４ｂ内に、融解した前駆体が第１のセクション４の凍結乾燥ヒドロゲル又はその他の材料に侵入している遷移ゾーン７が創り出され得、これは第２のセクション６の第１のセクション４への融合を増強することができる。例えば、融解した前駆体は周囲条件下で急速に冷却され得、その結果遠位端４ｂへの侵入が比較的短くなり得、例えば、数ミリメートル（ｍｍ）未満（例えば、約５ｍｍ未満、約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１ミリメートル未満、又はそれ以下）の遷移ゾーン７が得られる。

【0120】

融解した前駆体は周囲条件下で乾燥させてもよく、例えば、単に放冷し固化させてもよく、又は、代わりに、融解し塗布された前駆体を所望の条件に曝露して、融解した前駆体の固化を加速又は促進してもよい。この真空プロセスは２つのセクションを一緒に効果的に融合してある長さのシーリング材２を提供する。

【0121】

キトサン繊維は紡糸技術により揮発性溶剤中キトサン溶液から製造することができる（例えば、電界紡糸）。キトサンメッシュは高濃度のキトサン溶液を凍結乾燥することによって製造することができる。或いは、キトサンを種々の架橋剤で架橋して高度に架橋したキトサンポリマー鎖を創り出すことができ、これをさらに加工してキトサン繊維又はメッシュを製造することができる。幾つかの実施形態においては化学架橋剤（例えば、グルタルアルデヒド（gluteraldehdye）、ホルムアルデヒド）を使用することができるが、幾つかの実施形態においてはゲニピンのような天然の架橋剤を使用する。また電界紡糸法を使用して架橋キトサン繊維（例えば、繊維状マット又はメッシュ）を製造することができる。幾つかの実施形態においては、蒸気架橋も使用し得る。

【0122】

上述したように、様々な割合のＰＥＧ及びキトサンを使用して、生理学的流体と接触した際に高い膨潤能力と共に止血特性を有する最終の凍結乾燥ヒドロゲルを提供することができる。幾つかの実施形態において、２種のＰＥＧ前駆体がキトサンと組み合わせられる。一定のかかる実施形態において、一方のＰＥＧ前駆体はエステル末端基を含有し、一方はアミン末端基を含有する。ＰＥＧ前駆体はキトサンと反応することができ（ＰＥＧエステルはキトサンのアミン基と反応することができる）、そして互いに反応することができ（ＰＥＧ−エステルはＰＥＧ−アミンと反応する）、凍結乾燥の際に高度に多孔質のヒドロゲル材料となることができる部分的に架橋した網目構造を提供することができる。

【0123】

ＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミン前駆体比並びにＰＥＧ前駆体対キトサンの比は凍結乾燥ヒドロゲルの最終特性を変化させることができる。上述したように、最終のヒドロゲル製剤中のキトサンの重量割合は約０．１〜約３０重量％であり得るが、幾つかの実施形態において最終のヒドロゲル製剤中のキトサンの重量割合は約１％〜約１０％である。１つの実施形態において、第１のセクションは約２重量％〜約４重量％のキトサンを含む。さらに追加の実施形態において、最終の凍結乾燥ヒドロゲルは約４重量％〜約６重量％のキトサンを含有する。エステル活性基を有するＰＥＧ前駆体のアミン末端基を有するＰＥＧ前駆体に対する比は凍結乾燥されたポリマー網目構造の架橋密度、多孔性及び完全性に影響することができる。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ−エステルは、幾らかのエステル基がキトサンのアミン基と共有結合的に反応することができるように、ＰＥＧ−アミンより過剰である。これらの結果として得られるヒドロゲルはそのポリマー網目構造内にキトサンを含有し、そこではキトサンはＰＥＧ成分と共有結合で結合している。この方法は、ヒドロゲル材料の全表面積を増大することによって最終の凍結乾燥ヒドロゲル材料の膨潤能力と共に止血能力を増大する。

【0124】

図２Ａに示されているように、キトサン生体吸収性メッシュ６ａ’が第２のセクション６’の前駆体６ｂ’内に埋め込まれられ得るか、及び／又はそれを取り囲み得る。生体吸収性キトサンのメッシュ６ａ’は固化した前駆体６ｂ’より大きい剛性、弾性、及び／又はその他の望ましい性質を有し得る。加えて、図に示されているように、メッシュ６ａ’はらせん構造を有する１種又は複数の繊維又はフィラメント（図に示されている１本のらせん状フィラメント）であってもよく、又は代わりに、メッシュ６ａ’はフィラメントの組紐、ロール状に巻いた多孔質マット、などでもよい（図示せず）。１つの実施形態において、メッシュ６ａ’は、例えば、上記したように融解した前駆体（図示せず）を塗布する前に移送管８（図示せず、図１Ａ参照）の端部に補強部材を挿入することによって、第２のセクション６’の前駆体６ｂ’内に埋め込むことができる。こうして、塗布された前駆体が移送管８内に引き込まれ、冷却される（又は、その他乾燥され、及び／又は固化される）につれて、前駆体６ｂ’はメッシュ６ａ’に侵入し得るか、及び／又はそれを取り囲み得、それによりその部材を第２のセクション６’内に埋め込み得る。

【0125】

図２Ｂに示されているように、キトサン補強粒子又は充填材６ａ”が第２のセクション６”内に提供され得る。例えば、キトサンの組成物を融解した前駆体混合物と混合し得、次いで、例えば上記の真空プロセスを用いて、補強充填材６ａ”を第１のセクション４（図示せず）の遠位端４ｂに前駆体６ｂ”と共に塗布し得る。こうして、充填材６ａ”をランダムに、実質的に均一に、又は所望のパターンで第２のセクション６”全体に分布させることにより、第２のセクション６”の前駆体６ｂ”の剛性を増強し、脆性を低減させ、及び／又はその他性質を所望のように変更させ得る。

【0126】

上述したように、幾つかの実施形態において、希釈剤を製剤に含ませることができる。幾つかのかかる実施形態において、希釈剤は、第１のセクション６の機械的な強度及び／又は完全性を改善し、及び／又は第２のセクション６の脆性を最小にするように、第１のセクション４への塗布前に製剤（例えば、融解した前駆体）に加えられる。

【0127】

本発明のシーリング材の形状は制御された変形に資する形状を有するように改変することができると理解されたい。例としては、逆ゴルフティー、砂時計、スイープ又は波状面、管状又は中実のロッド断面又は形状、楕円形、三角形、四角形、円錐、円盤、多角形の形状、など（図示せず）がある。

【0128】

図１に示されているように、第１のセクション４及び第２のセクション６（又は、第１のセクション４がない場合は、代わりに、セクション６）は、例えば、シーリング材２の送達を容易にするために、第１のセクション４の近位端４ａと遠位端４ｂとの間を、また第２のセクション６を通って伸延する内腔５を含み得る。例えば、内腔５はそこを通るバルーンカテーテル又はその他の位置決め部材を受容して受け入れるような寸法になっていることができ、例えば、シーリング材２が位置決め部材に対してスライドするか又はそれを通り過ぎることができ、及び／又は位置決め部材がシーリング材に対して軸方向に導かれ得るようになっている。或いは、シーリング材２は実質的に連続したロッド材料であって、例えば、位置決め部材を持たないカートリッジ又はシャトルを用いて穿刺内にシーリング材２を送達することができるようになっていてもよい。

【0129】

加えて（又は、代わりに）、シーリング材２が内腔５を有する場合、例えば、第１のセクション４が１つ又は複数のシート又は層の材料からロール状に巻かれるか又は成形により形成されるならば、内腔５は第１のセクション４が形成されるときに作製され得る。或いは、内腔５は、既に形成された中実の第１のセクション４、第２のセクション６、又は全体のシーリング材２を通って材料に穴をあけるか、又はその他で材料を除去することにより形成されてもよい。例えば、第１のセクション４がロール状に巻かれたシートから形成されるならば、例えば、図１Ａに示されているように、移送管８から伸延する遠位端４ｂに第２のセクション６を付ける前に、ロッド又はその他のマンドレル９（これは移送管８と同様に製造され得る）を内腔５に通して挿入することができる。こうして、第２のセクション６は、例えば、移送管８内で、成形され、マンドレル９の周りで遠位端４ｂに融合され得る。融解した前駆体が固化したらマンドレル９を取り外すことができ、第２のセクション６及び第１のセクション４を通る連続した内腔が得られる。或いは、第２のセクション６を通る内腔５の部分は、第２のセクション６が形成され第１のセクション４に融合された後に穴をあけたり、ドリルで掘ったり、又はその他の方法で作製してもよい。

【0130】

シーリング材の寸法は特定の用途に適合させることができる（例えば、より大きい穿刺をシールするにはより大きい幅及び／又はより長く、又はより小さい穿刺のためにはより小さい／短い）。幾つかの実施形態において、シーリング材２は約３〜２０ミリメートル（３−２０ｍｍ）、例えば約３〜約５ｍｍ、約５〜約７ｍｍ、約７〜約９ｍｍ、約９〜約１１ｍｍ、約１１〜約１３ｍｍ、約１３〜約１５ｍｍ、約１５〜約１５．５ｍｍ、約１５．５〜約１６ｍｍ、約１６〜約１６．５ｍｍ、約１６．５〜約１７ｍｍ、約１７〜約２０ｍｍ、又はこれらの間の任意の長さの全体の長さを有する。具体的なシール用途で必要であれば、より短いか又はより長いシーリング材も使用できる。

【0131】

シーリング材の第２の部分６はシーリング材の全長の任意のパーセンテージであり得る。例えば、図１に示した非限定的な実施形態は第１のセクション４が第２のセクション６より実質的に長いシーリング材を表しているが、代わりに、セクション４、６が同様な長さを有していてもよく、又は第２のセクション６が第１のセクション４より長くてもよいことが了解されよう。さらに代わりの実施形態において、第１のセクション４は省略されてもよく、第２のセクション６が、例えば約３〜２０ミリメートル（３−２０ｍｍ）の長さを有するシーリング材２の全長（図示せず）を提供してもよい。

【0132】

例えば、第１のセクション４は約ゼロ（シーリング材２全体が第２のセクション６から形成されている場合）〜２０ミリメートル（０−２０ｍｍ）、例えば約５〜２０ミリメートル（５−２０ｍｍ）、例えば約１５ミリメートル（１５ｍｍ）の長さを有し得る。第２のセクション６は第１のセクション４と同様な外径を有し得るが、実質的により短い、例えば、約ゼロ（シーリング材２全体が第１のセクション４から形成されている場合）〜８ミリメートル（０−８ｍｍ）、例えば約半分〜５ミリメートル（０．５−５．０ｍｍ）、例えば約１．５ミリメートルの長さを有していてもよい。

【0133】

用途に応じて、シーリング材の外径（又は他の断面寸法）は約１〜約８ミリメートル、例えば約１ｍｍ〜約３ｍｍ、約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約５〜約８ｍｍ、及び上記の間の任意の直径又は寸法である。例えば、幾つかの実施形態において、シーリング材の横寸法は約１〜約３ｍｍ、例えば約１ｍｍ〜約１．２５ｍｍ、約１．２５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約１．７５ｍｍ、約１．７５ｍｍ〜約２ｍｍ、約２ｍｍ〜約２．５ｍｍ、約２．５ｍｍ〜約３ｍｍ、及び上記の間の任意の寸法である。より大きい又はより小さい横寸法のシーリング材も使用できる。

【0134】

シーリング材配置のためのデバイス
図３Ａ−３Ｄを参照すると、一般に位置決め部材７１４及び、位置決め部材７１４上に支えられた、シーリング材２を穿刺（図示せず）中に送達するためのカートリッジ７１６を有する装置７１０が示されている。カートリッジ７１６は、（本明細書に記載されているシーリング材の特徴のいずれか１つを含むことができる）シーリング材２を担持し、シーリング材２に隣接する支持部材７３０の遠位端７３４を取り囲むシーリング材スリーブ７５０、及び支持部材７３０の近位端７３２上のハンドル又はハブ７２３を有することができる。シーリング材スリーブ７５０は、支持部材７３０の遠位端７３４の一部分を取り囲み、例えば、図３Ｄに示されているような導入シース７８０のハブ又は近位端７８３に突き当たるか又はその他接触するような大きさの、比較的に大きい直径の近位部分７５２、及び、シーリング材２を取り囲み、例えば、導入シース７８０のハブ７８３及び／又は内腔７８６に入るような大きさの比較的に小さい直径の遠位部分７５４を有することができる。ハブ７８３はシーリング材スリーブの小径部分を解放可能に受容するように適合させたキャビティーを有することができる。カートリッジ７１６は最初、シーリング材スリーブ７５０及びシーリング材２が位置決め部材７１４の位置決め要素７４６に直ぐ隣接して位置するように提供され得る。

【0135】

ハンドル７２３は、以下にさらに記載するように、内側ハウジング又はフレーム７７４及び、装置７１０の１つ又は複数の構成部品の互いに対する動きを可能にするか、及び／又は起こさせるための１つ又は複数のアクチュエータ７６０−７６４を取り囲む外側ハウジング又はシュラウド７７２を有することができる。図に示されているように、外側ハウジング７７２は、その中に第１及び第２のアクチュエータ７６０及び７６２が具備されている第１の開口又はスロット７７３、並びにその中に第３のアクチュエータ７６４が具備されている第２のスロット７７５を有することができる。開口７７３は、以下にさらに記載するように、第１及び／又は第２のアクチュエータ７６０、７６２と相互作用するための１つ又は複数の特徴を有し得る。

【0136】

内側ハウジング７７４は外側ハウジング７７２に対して、例えば最初の近位位置と遠位位置との間で軸方向にスライド可能であり得る。例えば、外側ハウジング７７２は、内側ハウジング７７４の周りに取り付けられ得るクラムシェルの半分又はその他の構成部品を有していてもよく、その結果協働するレール及び溝（図示せず）により、内側ハウジング７７４が実質的な横方向の動きなしに軸方向にスライドできるようになっている。１つの代表的な実施形態において、１つ又は複数の細長いリブ又はレール（図示せず）が外側ハウジング７７２の内側表面に成形されるか又はその他具備され得、この外側ハウジング７７２は内側ハウジング７７４内のレール又は溝（やはり図示せず）間にスライド可能に受容され得る。

【0137】

ハンドル７２３は、外側ハウジング７７２と一体的に形成されるか又はその他外側ハウジング７７２から伸延する遠位シュラウド７７６を有することができる。１つ又は複数の戻り止め又は他の特徴、例えば、一対の歯７７８が、ハブ７２３を図３Ｄに示されているシース７８０のような導入シースと係合させるためにシュラウド７７６上に具備され得る。例えば、シース７８０は、ハブ７８３の反対側に沿って軸方向に伸延する一対のポケット７８３ａを有するハブ７８３を有し得る。歯７７８は、例えば、以下に記載されるように、使用中装置７１０がシース７８０内に導入されたときポケット７８３ａ内にスライド可能に受容され得るタブ又は戻り止め７７８ａを有する。歯７７８及びポケット７８３ａの相対的な長さは、戻り止め７７８ａがポケット７８３ａを貫通し、その遠位端から外に伸延するように設定されている。戻り止め７７８ａは、挿入を容易にする傾斜を付けた又は先細の遠位縁、及び、やはり以下にさらに記載するように、ポケット７８３ａの遠位端と係合して、歯７７８がポケット７８３ａを通って引き戻されるのを防止することにより、シース７８０とハブ７２３の外側ハウジング７７２の動きを連結させる鈍い近位縁を有し得る。

【0138】

図３Ｃに見ることができるように、装置７１０はラックピニオン装置を有することができる。例えば、図に示されているように、ラック７６６が支持部材７３０の近位端７３２に連結され、外側及び／又は内側ハウジング７７２、７７４内にスライド可能に受容され得る。ピニオン７６８は、複数の噛み合い歯７６６ａ、７６８ａによりラック７６６に連結された内側ハウジング７７４に回転可能に装着され得る。第２の又は支持アクチュエータ７６２、例えば、内側ハウジング７７４に旋回可能に連結されたボタンが、ピニオン７６８を選択的に回転させるために、例えば、噛み合い歯７６２ｂ、７６８ｂによりピニオン７６８に連結される。例えば、以下にさらに記載するように、第２のアクチュエータ７６２を押し下げてピニオン７６８を回転させることにより、ラック７６６を遠位方向に前進させ、これにより支持部材７３０を前進させ得る。

【0139】

場合により、図に示されているように、第１の又はロッキングアクチュエータ７６０が、始動するまで外側及び／又は内側のハウジング７７２、７７４の相対的な動きを防止し、及び／又は支持部材７３０の動きを制限するためにハブ７２３上に具備され得る。例えば、図３Ｃに最もよく見られるように、ロッキングアクチュエータ７６０は、内側ハウジング７７４に旋回可能に装着され得、外側ハウジング７７２の開口７７３の遠位縁７７３ｂに突き当たるか又はその他係合する遠位端７６０ａを有し得る。結果として、内側ハウジング７７４は近位位置に実質的に固定され得、ロッキングアクチュエータ７６０が始動してアクチュエータ７６０の遠位端７６０ａを開口７７３の遠位縁７７３ｂから解放するまで遠位位置方向に導かれることはできない。

【0140】

加えて、又は代わりに、第１のアクチュエータ７６０は、支持部材７３０を内側ハウジング７７４に対して選択的にロックするための戻り止め又は他のロッキング特徴７６０ｂを有し得る。例えば、図３Ｃに示されているように、戻り止め７６０ｂが、あらゆる他の特徴と係合していない第１のアクチュエータ７６０から内方に伸延する。第１のアクチュエータ７６０が始動され、すなわち、内方に導かれて、アクチュエータ７６０の遠位端７６０ａを外側ハウジング７７２の遠位縁７７３ｂから解放すると、戻り止め７６０ｂは下方の内側ハウジング７７４中に落下し得る。本明細書中に述べられているように、内側及び外側ハウジング部分７７４、７７２が互いに対して可動になると、ハンドル７２３を近位方向に動かして外側のシース７８０を後退させシーリング材を露わにすることができる。

【0141】

その後、支持アクチュエータ７６２を続いて始動させると、本明細書に記載されているように、ラック７６６が前進して、ラック７６６の遠位端７６６ｂが戻り止め７６０ｂの下を通り、戻り止め７６０ｂがポケット（図示せず）に捕捉されるまで、支持部材７３０がシーリング材を動脈切開の方へ詰め得る。戻り止め７６０ｂがポケットに捕捉されると、ラック７６６は近位方向に動くことができないので、ラック７６６と連結された支持部材７３０の近位方向の動きが防止される。

【0142】

装置７１０はまた、例えば、配置後シーリング材２を通って位置決め要素７４６を選択的に後退させるための第３の又はバルーン後退アクチュエータ７６４も有し得る。例えば、図３Ｃに示されているように、第３のアクチュエータ７６４は内側ハウジング７７４にスライド可能に装着され得、位置決め部材７１４のハブ７４８に選択的に連結され得る。

【0143】

最初、第３のアクチュエータ７６４は、内側ハウジング７７４に連結され得るが、シーリング材２が配置され及び／又は詰められたら内側ハウジング７７４から切り離され得る。例えば、図３Ｃに最もよく見られるように、第３のアクチュエータ７６４は内側ハウジング７７４から切り離され得る第３のアーム７６４ｃを有し得、その結果外側及び／又は内側ハウジング７７２、７７４に対する第３のアクチュエータ７６４の近位方向の動きがハブ７４８の同様な近位方向の動きを引き起こすことにより、位置決め要素７４６を近位方向に導くことになる。

【0144】

さらに、第３のアクチュエータ７６４は、ラック７６６の近位端７６６ｃに隣接してスライド可能に配置され得る第２のアーム７６４ｂを有することができる。第２のアーム７６４ｂがこのようにして配置されると、第３のアーム７６４ｃはハブ７４８と連結したままであり得る。例えば、第２のアクチュエータ７６２を作動させることにより、ラック７６６が遠位方向に導かれると、第２のアーム７６４ｂがラック７６６の近位端７６６ｃからスライドし得ることにより、第３のアーム７６４ｃを内側ハウジング７７４から切り離し得る。例えば、図に示されているように、ラック７６６が遠位方向に導かれたとき第２のアーム７６４ｂを外方に偏らせて第２のアーム７６４ｂをラック７６６の近位端７６６ｃから外すために、バネ又は他のバイヤス機構７６４ａが第３のアクチュエータ７６４（又は場合により、外側ハウジング７７２）に具備され得る。さらに、バネ又はバイヤス機構７６４ａは、第３のアーム７６４ｃを内側ハウジングから切り離すことにより位置決め要素７４６の不用意な動きを防止するためにアクチュエータを押し下げることを必要とし得る。その後、第３のアクチュエータ７６４を近位方向に導いてハブ７４８及び位置決め要素７４６を後退させ得る。

【0145】

装置７１０は、例えば、患者の身体内の体腔と連通する穿刺中にシーリング材２を送達するのに使用され得る。最初に、図３Ｄに示されている導入シース７８０が穿刺を通して体腔中に配置され得る。

【0146】

場合により、導入シース７８０は、例えば、拡張器７９０及びガイドワイヤ７９９を有する導入器キット、及び／又は装置７１０も有するシステムの一部として提供され得る。拡張器７９０は近位端７９２及び、導入シース７８０の内腔７８６を通ってスライド可能に受容されるような大きさの、例えばガイドワイヤ７９９に沿った拡張器７９０及び導入シース７８０の穿刺（図示せず）への導入を容易にするために、例えば先細の侵襲的な及び／又はその他の遠位先端で終結する遠位端７９４を有し得る。図に示されているように、拡張器７９０は近位のハウジング７９６を有することができ、これは装置７１０の遠位のシュラウド７７６と同様に構成された歯７９８及び戻り止め７９８ａを有する。拡張器７９０は、歯７９８がハブ７８３の通路７８３ａに入り、戻り止め７９８ａがハブ７８３の通路７８３ａを出るまで、導入シース７８０のハブ７８３及び内腔７８６中に導かれ得る。

【0147】

こうして、拡張器７９０及び導入シース７８０は共に連結され得、その結果、ガイドワイヤ７９９（本明細書中他に記載されているように、図には示していないが、既に穿刺を通って体腔内に配置されている）は、拡張器７９０及び導入シース７８０を穿刺中に導入するために、拡張器７９０の遠位端７９４及び内腔７９６中にバックロードされ得ることになる。導入シース７８０が所望の通り配置されたら、歯７９８を内方に押し入れて戻り止め７９８ａをポケット７８３ａから解放し得、拡張器７９０が導入シース７９０の内腔７９６から引き出され得る。その後、本明細書中他に記載されているように、導入シース７８０を使用して、体腔にアクセスし、１つ又は複数の処置を行うことができる。

【0148】

穿刺をシールすることが所望の場合、導入シース７８０を通して導入されるあらゆる機器を取り外し得、装置７１０を、例えば、図３Ａ〜３Ｂに示されているように製造し得る。つぶした位置決め要素７４６と共に、位置決め部材７１４の遠位端７４４は導入シース７８０のハブ７８３中に、内腔７８６を通って、体腔中に導かれ得る。シーリング材スリーブ７５０及びシーリング材２は位置決め要素７４６に直ぐ隣接して位置しているので、遠位端７４４が導入シース７８０に入ると、スリーブ７５０は導入シース７８０に接触し得、これはスリーブ７５０のさらなる前進を防止し得る。例えば、スリーブ７５０の遠位部分７５４は少なくとも部分的に導入シース７８０のハブ７８３に入り得、スリーブ７５０の近位部分７５２はハブ７８３に突き当たり得、これによりスリーブ７５０のさらなる前進を防止する。スリーブ７５０が支持部材７３０に解放可能に取り付けられている場合、位置決め部材７１４の前進はスリーブ７５０を支持部材７３０の遠位端７３４から解放し得る。

【0149】

位置決め部材７１４はさらに導入シース７８０中に前進し得、その際スリーブ７５０は導入シース７８０に対して実質的に動かないままでいることができ、従って、支持部材７３０上を近位方向にスライドする。従って、支持部材７３０の遠位端７３４はスリーブ７５０の遠位部分７５４から出、導入シース内腔７８６に入り得、これによりシーリング材２をスリーブ７５０からシース内腔７８６中に押し出す。場合により、スリーブ７５０の遠位部分７５４は、導入シースハブ７８３内のバルブ（図示せず）を少なくとも部分的に開放し、例えば、シーリング材２及び支持部材７３０の遠位端７３４が導入シース内腔７８６中に前進するのを容易にするのに充分な長さ及び／又はその他の特徴を有し得る。こうして、スリーブ７５０は、シーリング材２がハブ７８３及びその中のあらゆるバルブを通って導入シース７８０の内腔７８６内を通過するまでシーリング材２を保護し得る。

【0150】

その後、位置決め部材７１４は、位置決め要素７４６が導入シース７８０の遠位端７８４を超えて、すなわち、体腔内に配置されるまで前進し得る。これが起こると、ハウジングシュラウド７７６の歯７７８が整列し得、例えば、上記したように、戻り止め７７８ａがポケット７８３ａの遠位端と係合するまでシースハブ７８３のポケット７８３ａに入り得る。戻り止め７７８ａがポケット７８３ａと係合すると、導入シース７８０及び外側ハウジング７７２は共に連結して、一緒に動くようになり得る。

【0151】

位置決め部材７１４及び導入シース７８０の相対的な長さは、シーリング材２がシース内腔７８６内にあり、例えば、導入シース７８０の遠位端７８４の近位に存続するが、位置決め要素７４６は遠位端７８４を超えて曝露されるように設定され得る。その後、位置決め要素７４６を、例えば、シリンジ１４８からの流体を用いて位置決め要素７４６を膨らませることにより膨張させ得る。次いで、全体の装置７１０及び導入シース７８０は、（装置ハブ７２３又はシースハブ７８３のいずれを操作するかには関わりなく）膨張した位置決め要素７４６が穿刺に隣接した体腔の壁と接触するまで、後退させ得る。

【0152】

適切に配置されたら、第１のアクチュエータ７６０を始動させて外側及び内側部材７７２、７７４の動きを切り離し得る。例えば、外側ハウジング７７２を保持したままで、第１のアクチュエータ７６０を内方に押して第１のアクチュエータ７６０の遠位端７６０ａを外側ハウジング７７２の遠位端７７３ｂから解放し得、次に外側ハウジング７７２を近位方向に、すなわち患者及び穿刺から離れて後退させ得る。位置決め部材７１４及び支持部材７３０に連結された内側ハウジング７７４と共に、この作用により、内側ハウジング７７４は外側ハウジング７７２内で、すなわち、近位位置（図３Ａ−３Ｃに示されている）から遠位位置までスライドさせられ、これにより導入シース７８０を支持部材７３０に対して後退させ、シーリング材２を位置決め要素７４６に隣接する穿刺内で曝露する。

【0153】

内側ハウジング７７４が遠位位置にあるとき、第２のアクチュエータ７６２を作動させ支持部材７３０を前進させ、例えば、シーリング材２を膨張した位置決め要素７４６及び／又は体腔の外側の壁、例えば動脈切開に対して詰めるか又は圧縮し得る。例えば、特に図３Ｃを参照して、第２のアクチュエータ７６２を内方に押し得、これによりピニオン７６８を回転させ、ラック７６６を前進させ、従って支持部材７３０を前進させて遠位端７３４を位置決め要素７４６の方向に向け、それらの間でシーリング材２を圧縮する。

【0154】

場合により、第２のアクチュエータ７６２は、第２のアクチュエータ７６２が完全に押し下げられたとき外側ハウジング７７２と係合し得る１つ又は複数の特徴、例えばタブ又は戻り止め７６２ａを有し得る。例えば、図３Ａ及び３Ｂに示されているように、外側ハウジング７７２の開口７７３は、内側ハウジング７７４が完全に遠位位置に移動したとき第２のアクチュエータ７６２のタブ７６２ａと整列し得る１つ又は複数のポケット又は凹み７７３ａを有し得る。タブ７６２ａがポケット７７３ａ内に受容されていると、内側ハウジング７７４は外側ハウジング７７２に対して近位方向に動かすことができず、これにより外側及び内側ハウジング７７２、７７４が互いに対して固定される。

【0155】

シーリング材２が充分な時間曝露され、及び／又は支持部材７３０により突き固められたら、位置決め要素７４６をつぶし得、例えば、つぶした位置決め要素７４６をシーリング材２及び支持部材７３０を介して引っ張ることにより位置決め部材７１４を体腔から引き出し得る。例えば、位置決め要素７４６からシリンジ１４８を用いて空気を抜き得、次いで第３のアクチュエータ７６４を作動させて、つぶれた位置決め要素７４６をシーリング材２を介して支持部材７３０の遠位端７３４中に引き出し得る。

【0156】

場合により、上記したように、第３のアクチュエータ７６４は、第３のアクチュエータの第３のアーム７６４ｃを解放するのに充分な程にラック７６６が前進するまで内側ハウジング７７４と連結したままでいることができる。その後、外側及び内側ハウジング７７２、７７４に対する第３のアクチュエータ７６４の近位方向の動きにより、ハブ７４８及び全体の位置決め部材７１４も近位方向に動くことにより、位置決め要素７４６がシーリング材２を通って支持部材７３０の遠位端７３４内に引き出される。外側のハウジング７７２のスロット７７５の長さは、位置決め要素７４６を所望の距離だけ遠位端７３４中に引き出すように設定され得る。

【0157】

位置決め要素７４６がシーリング材２を通って引き出されたら、全体の装置７１０を引き出して支持部材７３０を穿刺から除去し、シーリング材２を穿刺内に残すことができる。

【0158】

図４Ａ−４Ｆは、シーリング材をもう１つ別の装置８１０から動脈切開部位に送達する方法を概略的に示す。装置８１０は装置７１０に関連して記載した特徴のいずれかを含むことができる。例えば、装置８１０は位置決めアセンブリ８１４の遠位部分に配置されたシーリング材２を有することができる。位置決めアセンブリ８１４は穿刺を通って血管中に伸延しており、位置決め要素８４６が血管内腔内にあり、シーリング材２は血管壁の外にある（図４Ａ）。位置決め要素８４６の膨張により、動脈切開部位に対して装置８１０が固定される（図４Ｂ）。シース８８０を引き出すと、動脈切開部位に対してシーリング材２が曝露され（図４Ｃ）、支持部材８３０の前進によりシーリング材２が突き固められる（図４Ｄ）。位置決め要素８４６の空気を抜いた後（図４Ｅ）、位置決め要素８４６をシーリング材２を介して近位方向に動かすことができ（図４Ｆ）、シーリング材２が血管の外に残る。支持部材８３０はシーリング材２の位置を維持することができる一方で、位置決め要素８４６が引き出される。位置決め要素８４６が引き出された後、シース８８０及び位置決めアセンブリ８１４を含めて全体の装置８１０を患者から引き出すことができる。装置８１０及び装置８１０を使用する方法について以下に詳細に記載する。

【0159】

図４Ａ〜４Ｆに示されているように、装置８１０はハンドル８２３を有することができる。ハンドル８２３は外側ハウジング８７２及び内側ハウジング８７４を有することができる。外側ハウジング８７２は、例えば、シース８８０が位置決めアセンブリ８１４に対して近位方向に動くとき、内側ハウジング８７４に対して動くことができる。

【0160】

ハンドル８２３は装置８１０を制御するための１つ又は複数のアクチュエータを有することができる。各々のアクチュエータは１つ又は複数の装置８１０の機能を制御することができる。１つ又は複数のアクチュエータはハンドル８２３に沿ってどこでも配置することができる。図４Ａ〜４Ｆで、アクチュエータ８６０、８６２、８６４、及び８４８は、各々のアクチュエータが制御する処理工程に基づいてハンドル８２３に沿って配置される。図４Ａ〜４Ｆに示されているアクチュエータの構成は、手順の各々の続く工程に対してユーザーがその手を近位方向に動かすことを必要とするだけで、装置８１０を作動させることに関連する混乱を低減する。図４Ａ〜４Ｅは４つのアクチュエータ８６０、８６２、８６４、及び８４８を図示しているが、同一の機能を実行するためにより少ないか又は追加のアクチュエータを使用してもよい。

【0161】

装置８１０は膨張ライン４８ｃを有することができる。膨張ライン４８ｃは位置決め要素８４６と流体連通している。膨張ライン４８ｃは流体を位置決め要素８４６に送達するためのシリンジ１４８又は他のデバイスに接続している。

【0162】

装置８１０は、膨張ライン４８ｃを通る流体流を制御するために第１のアクチュエータ８６０を有することができる。第１のアクチュエータ８６０は開放位置と閉鎖位置との間で動く。図４Ａに示されているように、第１のアクチュエータ８６０が開放位置にあるとき、シリンジ１４８は膨張ライン４８ｃを介して流体を送達して位置決め要素８４６を膨張させることができる。図４Ｂで、第１のアクチュエータ８６０は閉鎖位置に移動し、膨張ライン４８ｃを通る流体流を制限して位置決め要素８４６の膨張した状態を維持する。位置決め要素８４６が膨張した後、装置８１０は近位方向に動き、位置決め要素８４６は動脈切開に隣接する。

【0163】

装置８１０は位置決めアセンブリ８１４に対するシース８８０の動きを制御するために第２のアクチュエータ８６２を有することができる。第２のアクチュエータ８６２は第１の位置と第２の位置との間で動く。第１の位置（図４Ａ及び４Ｂ）で、シース８８０は位置決めアセンブリ８１４に対して動くことができないので、シーリング材２の不注意な曝露が防止される。図４Ｃに示されているように、第２のアクチュエータ８６２が第１の位置から第２の位置に動くと、シース８８０は位置決めアセンブリ８１４に対して動くことが可能になる。シース８８０が後退すると、シーリング材２が動脈切開部位に曝露され、一方位置決めアセンブリ８１４は動かないままでいる。また、シース８８０を後退させると、外側ハウジング８７２の一部分が第２のアクチュエータ８６２を少なくとも部分的に覆うこともできるようになる。

【0164】

装置８１０は、内側ハウジング８７４が外側ハウジング８７２に対して動くことを防止するためにロック機構を有することができる。シース８８０が後退すると、外側ハウジング８７２は第１の位置と第２の位置との間で動く。外側ハウジング８７２が第１の位置にあるとき（図４Ａ及び４Ｂ）、内側ハウジング８７４は外側ハウジング８７２に対して動くことができる。外側ハウジング８７２が第２の位置にあるとき（図４Ｃ）、内側ハウジング８７４は外側ハウジング８７２に対して近位方向に動くことができない。

【0165】

図４Ｃ及び４Ｄに示されているように、装置８１０は第３のアクチュエータ８６４を有することができる。第３のアクチュエータ８６４は第１の位置と第２の位置の間で動く。第３のアクチュエータ８６４が第１の位置から第２の位置に動くと、支持部材８３０が前進してシーリング材２を突き固める。シーリング材２を突き固めると、シーリング材２の実質的な移動を防止して止血を促進することができる。

【0166】

第３のアクチュエータ８６４が第１の位置から第２の位置に動くと、後退ロック８１６を解放することができる。後退ロック８１６は、位置決めアセンブリ８１４が、シーリング材２を突き固める前に不注意に後退することを防止する。後退ロック８１６が解放されると、位置決めアセンブリ８１４の少なくとも一部分が支持部材８３０に対して近位方向に動くことが可能になる。

【0167】

装置は第１の位置と第２の位置との間で動くことができる第４のアクチュエータ８４８を有することができる。後退ロック８１６のロック解除により、第４のアクチュエータ８４８の動きが可能になる。第４のアクチュエータ８４８が第１の位置から第２の位置に動くと、位置決めアセンブリ８１４の少なくとも一部分が支持部材８３０に対して後退する。

【0168】

図４Ｅで、第１のアクチュエータ８６０は開放位置に動いて膨張ライン４８ｃを通る流体流を可能にする。第１のアクチュエータ８６０が開放位置にあるとき、シリンジ１４８が位置決め要素８４６の空気を抜くことができる。図４Ｆで、位置決め部材８１４はシーリング材２を通って後退し、全体の装置８１０を患者から除去することができる。

【0169】

上記したように、装置８１０は位置決め要素８４６への流体流を制御するために作動機構を有することができる。作動機構は、図５Ａ−７Ｂに関連して以下に記載する特徴のいずれかを単独で、又は互いに組み合わせて有することができる。

【0170】

図５Ａ及び５Ｂは、開口位置と閉鎖位置との間で動く第１のアクチュエータ８６０ａを示す。図５Ａ−１及び５Ｂ−１は、膨張ライン４８ａの断面図を示す。ハンドルの外側ハウジング８７２ａは開口を有し、ここを通って第１のアクチュエータ８６０ａの一部分が伸延する。図５Ａ及び５Ｂで、第１のアクチュエータ８６０ａはバルブであるが、第１のアクチュエータ８６０ａ及びバルブは別個の構成部品であることもできる。バルブは、膨張ライン４８ａを通る流体流を制限するためにピンチ機構を有することができる。

【0171】

第１のアクチュエータ８６０ａは開放位置（図５Ａ）と閉鎖位置（図５Ｂ）との間で動くことができる。開放位置において、流体は膨張ライン４８ａを通って流れることができる。閉鎖構成において、流体は膨張ライン４８ａを通って流れることができない。図５Ａ及び５Ｂは第１のアクチュエータ８６０ａをロッカーとして描いているが、第１のアクチュエータ８６０ａは他の形状をとることができる。

【0172】

図６Ａ及び６Ｂは、第１のアクチュエータ８６０ｂ及び収縮アクチュエータ８６６ｂを有する装置を示す。図６Ａ−１及び６Ｂ−１は膨張ライン４８ｂの断面図を示す。連結部分８６７ｂは第１のアクチュエータ８６０ｂを収縮アクチュエータ８６６ｂに接続する。図６Ａ及び６Ｂに示されている連結部分８６７ｂは複数の結合部材を有するが、連結部分８６７ｂは１つの結合部材のみを有していてもよい（図６Ｅ−６Ｆ参照）。外側ハウジング８７２ｂは２つの開口を有しており、ここを通って第１のアクチュエータ８６０ｂの一部分及び収縮アクチュエータ８６６ｂが伸延する。

【0173】

図５Ａ及び５Ｂと同様に、第１のアクチュエータ８６０ｂは第１の位置から第２の位置に動いて膨張ライン４８ｂを通る流体流を制限することができる。第１のアクチュエータ８６０ｂを第１の位置から第２の位置に動かすと、収縮アクチュエータ８６６ｂが第１の位置から第２の位置に動かされる。収縮アクチュエータ８６６ｂを第２の位置から第１の位置に動かすと、第１のアクチュエータ８６０ｂが第２の位置から開放位置に動かされて膨張ライン４８ｂを通る流体流が可能になる。

【0174】

図６Ａ及び６Ｂと同様に、図６Ｃ及び６Ｄは、連結部分８６７ｃにより接続された第１のアクチュエータ８６０ｃ及び収縮アクチュエータ８６６ｃを有することができる。連結部分８６７ｃは１つ又は複数の結合部材を有することができる。図６Ａ及び６Ｂとは異なり、第１のアクチュエータ８６０ｃ及び収縮アクチュエータ８６６ｃはバルブ８８４ｃと異なる。例えば、バルブ８８４ｃは、第１のアクチュエータ８６０ｃ及び収縮アクチュエータ８６６ｃに対して遠位に配置することができる。

【0175】

第１のアクチュエータ８６０ｃは第１の位置から第２の位置に動いて、バルブ８８４ｃを閉鎖し、膨張ラインを通る流体流を制限することができる。第１のアクチュエータ８６０ｃを第１の位置から第２の位置に動かすと、収縮アクチュエータ８６６ｃが第１の位置から第２の位置に動かされる。収縮アクチュエータを第２の位置から第１の位置に動かすと、第１のアクチュエータ８６０ｃが第２の位置から第１の位置に動かされてバルブ８８４ｃを開放する。

【0176】

図６Ａ−Ｄと同様に、図６Ｅ及び６Ｆは、連結部分８６７ｄにより接続された第１のアクチュエータ８６０ｄ及び収縮アクチュエータ８６６ｄを有することができる。図６Ａ及び６Ｂとは異なり、連結部分８６７ｄは１つの結合部材を有するのみである。さらに、図６Ｃ及び６Ｄと同様に、第１のアクチュエータ８６０ｄ及び収縮アクチュエータ８６６ｄはバルブ８８４ｄと異なる。例えば、バルブ８８４ｄは、第１のアクチュエータ８６０ｄ及び収縮アクチュエータ８６６ｄに対して遠位に配置することができる。

【0177】

第１のアクチュエータ８６０ｄを第１の位置から第２の位置に動かして、バルブ８８４ｄを閉鎖し、膨張ラインを通る流体流を制限することができる。第１のアクチュエータ８６０ｄを第１の位置から第２の位置に動かすと、収縮アクチュエータ８６６ｄが第１の位置から第２の位置に動かされる。収縮アクチュエータを第２の位置から第１の位置に動かすと、第１のアクチュエータ８６０ｄが第２の位置から第１の位置に動かされてバルブ８８４ｄを開放する。

【0178】

第１のアクチュエータ及び収縮アクチュエータを有する装置は、装置を作動させることに関連する混乱を最小にするのに有用であり得る。例えば、装置が位置決め要素の膨張と収縮との間に行われる工程を制御するために追加のアクチュエータを有する場合、追加のアクチュエータはハンドルに沿って第１のアクチュエータと収縮アクチュエータとの間に配置することができる。アクチュエータは各々のアクチュエータが制御する処理工程に基づいて配置することができ、その結果ユーザーは各々の続く処理工程のために自身の手を近位方向に動かすことができる。位置決め要素の収縮は装置を引き抜く前の最終の工程であるので、収縮アクチュエータは追加のアクチュエータの近位に配置することができる。

【0179】

上記したように、第１のアクチュエータ及びバルブは別個の構成部品であり得る。図７Ａ−Ｂに示されているように、第１のアクチュエータ９６０は第１の位置と第２の位置との間で動いてバルブ９６１の位置を制御する。第１のアクチュエータ９６０を第１の位置（図７Ａ）から第２の位置（図７Ｂ）に動かすと、バルブ９６１が開放位置から閉鎖位置に動く。閉鎖位置で、バルブ９６１は膨張ライン９４８を通る流体流を制限する。図７Ａ−１及び７Ａ−２は、開放構成から閉鎖構成に動く膨張ライン９４８の断面図を示す。第１のアクチュエータ９６０を第２の位置から第１の位置に動かすと、バルブ９６１が閉鎖位置から開放位置に動き、従って流体は膨張ライン９４８を通って流れることが可能になる。

【0180】

第１のアクチュエータ９６０はレバーであり得る。ピンが第１のアクチュエータ９６０をバルブ９６１に接続する。バルブ９６１はピンチ機構を有するスライディングバルブであって、膨張ライン９４８を通る流体流を制限することができる。第１のアクチュエータ９６０を第１の位置と第２の位置との間で動かすと、バルブ９６１が開放位置と閉鎖位置との間を直線的にスライドする。図７Ａ−Ｂは第１のアクチュエータ９６０をレバーとして示しているが、装置はラックピニオン装置、カム機構、又は他の任意のアクチュエータのようなバルブ９６１を動かすことができる任意の他の機構を有することができる。

【0181】

装置８１０は、位置決めアセンブリ８１４に対するシース８８０の動きを制御するために第２のアクチュエータ８６２を有することができる。外側ハウジング８７２は開口を有することができ、ここを通って第２のアクチュエータ８６２の少なくとも一部分が伸延する。図８Ａ及び８Ｂに示されているように、第２のアクチュエータ８６２はバネで作動するボタンであり得る。

【0182】

第２のアクチュエータ８６２ａは第１の位置（図８Ａ）と第２の位置（図８Ｂ）との間を動く。第２のアクチュエータ８６２ａが第１の位置にあるとき、第２のアクチュエータ８６２ａは位置決めアセンブリに対するシースの近位方向の動きを防止する。第２のアクチュエータ８６２ａが第２の位置にあるとき、シースは位置決めアセンブリに対して近位方向に動くことができる。シースが近位方向に動くとき、外側ハウジング８７２ａは第２のアクチュエータ８６２ａが第１の位置に動くのを防止する。図８Ａ及び８Ｂに示されている第２のアクチュエータ８６２ａはバネ機構８６８ａを有しているが、本明細書に記載されている他のいかなるロック機構も、位置決めアセンブリに対するシースの動きを制御するのに使用することができる。

【0183】

図９Ａ及び９Ｂに示されているように、第２のアクチュエータ８６２ｂは戻り止め８６９ｂを有することができる。第２のアクチュエータ８６２ｂが第１の位置（図９Ａ）にあるとき、シースは位置決めアセンブリに対して動くことができない。第２のアクチュエータ８６２ｂが第２の位置（図９Ｂ）にあるとき、戻り止め８６９ｂは第２のアクチュエータ８６２ｂを押し下げられた位置にロックし、従ってシースが位置決めアセンブリに対して近位方向に動くのが可能になる。シースが近位方向に動くとき、外側ハウジング８７２ｂは第２のアクチュエータ８６２ｂの上を動いて第２のアクチュエータ８６２ｂを押し下げられたまま保つ。

【0184】

装置８１０はまた、シース８８０が位置決めアセンブリ８１４に対して動くことができる距離を制限するための機構も有することができる。例えば、図８Ｂ及び８Ｂに示されているように、シースは内側ハウジング８７４の遠位端が外側ハウジング８７２の遠位端又はハンドル８２３内の異なる特徴に突き当たるまでのみ動くことができる。

【0185】

既に記載したように、ハンドル８２３は外側ハウジング８７２に対して内側ハウジング８７４をロックするためのロック機構を有することができる。図４Ａ−４Ｆに示されているように、ロック機構は外側ハウジング８７２の内側の壁に沿って配置された１つ又は複数の突起８６３及び内側ハウジング８７４上に配置された１つ又は複数の弾性部材８７５を有することができる。シース８８０が近位方向に動くとき、１つ又は複数の弾性部材８７５は内方に曲がり、１つ又は複数の突起８６３を越えて動く。１つ又は複数の弾性部材８７５が１つ又は複数の突起８６３を越えて動いた後、内側ハウジング８７４は外側ハウジング８７２に対して近位方向に動くことができない。

【0186】

図１０Ａ及び１０Ｂで、ロック機構は外側ハウジング８７２の内側の壁に沿った少なくとも２つの突起８６３及び内側ハウジング８７４の近位端に配置された少なくとも２つの弾性部材８７５を有する。弾性部材８７５は内方に曲がることができ、１つ又は複数の突起８６３を越えて遠位方向に動く。シース８８０が引き出されるとき、弾性部材８７５は内方に曲がり、突起８６３を越えて動く。弾性部材８７５が突起を越えて動いた後、内側ハウジング８７４は外側ハウジング８７２に対して近位方向に動くことができない。

【0187】

或いは、ロック機構は内側ハウジング８７４上に配置された１つ又は複数の突起８６３及び外側ハウジング８７２の内側の壁に沿って配置された１つ又は複数の弾性部材を有することができる。本明細書に記載されている他のロック機構も、内側ハウジング８７４を外側ハウジング８７２に対してロックするのに使用することができる。

【0188】

装置８１０は位置決めアセンブリ８１４を内側ハウジング８７４から解放するための機構を有することができる。位置決めアセンブリ８１４の解放によって位置決めアセンブリ８１４は近位方向に動くことが可能になり、一方支持部材８３０の位置は維持される。或いは、装置８１０は、内側ハウジングを外側ハウジングから解放するための機構を有することができる。

【0189】

図１１Ａ〜１１Ｃは、外側のシース８８０を後退させる前に支持部材８３０が前進するのを防止するメカニズムを示す。図１１Ａに示されているように、ロック機構は第３のアクチュエータ８６４の動きを防止するタブ８７３であり得る。しかし、シース８８０が近位方向に動いた後（図１１Ｂ）、タブ８７３が近位方向に動いて第３のアクチュエータ８６４の第１の位置（図１１Ｂ）から第２の位置（図１１Ｃ）への動きを可能にする。本明細書に記載されている他のロック機構も、支持部材８３０が前進するのを防止するために使用することができる。

【0190】

図１２Ａ及び１２Ｂは、支持部材８３０を前進させる１つのメカニズムを示す。第３のアクチュエータ８６４が第１の位置から第２の位置へ動くと、連結要素８６５が伸びて支持部材８３０を前進させる。支持部材８３０は、支持部材８３０の一部分が内側ハウジング８７４又は外側ハウジング８７２の遠位端のようなハンドルの特徴に突き当たるまで伸延することができる。支持部材８３０が前進することができる距離はまた、連結要素８６５が伸びることができる距離によっても限定され得る。

【0191】

図１３Ａ及び１３Ｂは、バネ部材８７０を有する装置８１０を示す。第３のアクチュエータ８６４を第１の位置から第２の位置に動かすと、バネ部材８７０が伸び、支持部材８３０を遠位方向に前進させる。支持部材８３０は、支持部材８３０の一部分が内側ハウジング８７４又は外側ハウジング８７２の遠位端のようなハンドルの特徴に突き当たるまで伸延することができる。支持部材８３０が前進することができる距離はまた、バネ部材８７０が伸びることができる距離によっても限定され得る。支持部材８３０を前進させるには、装置７１０又はあらゆる他のアクチュエータに関連して記載されているラックピニオン装置のような他の機構を使用することができる。

【0192】

既に記載したように、装置８１０は内側ハウジング８７４に対する位置決めアセンブリ８１４の位置をロックするための後退ロック８１６を有することができる。第３のアクチュエータ８６４を第１の位置から第２の位置に動かすと、レバー８１７を第１の位置から第２の位置に動かすことによって後退ロック８１６を解除することができる。レバー８１７が第２の位置にあるとき、位置決めアセンブリ８１４は外側ハウジング８７２に対して動くことができる。位置決めアセンブリ８１４の第４のアクチュエータ８４８を後退させると、位置決めアセンブリ８１４はシーリング材２を越えて後退させられる。支持部材８３０はシーリング材２の位置を保持することができるが、位置決めアセンブリ８１４は後退する。位置決め要素８１４が後退した後、全体の装置８１０を患者から取り出すことができる。本明細書に記載されている他のロック機構も、内側ハウジング８７４に対する位置決めアセンブリ８１４の位置をロックするために使用することができる。

【0193】

図１５Ａ−１５Ｆは、図４Ａ−４Ｆに示されている方法と同様な、シーリング材を送達する方法を概略的に示す。しかし、既に記載したように、ハンドル８２３は４つのアクチュエータ８６０、８６２、８６４、及び８４８を有する必要はない。例えば、図１５Ａ−１５Ｆに示されているように、ハンドルは第１のアクチュエータ８６０を有しない。代わりに、膨張ライン４８ｃはバルブ８８２を有する。バルブ８８２は第１の位置と第２の位置との間を動く。バルブ８８２が第１の位置にあるとき、図１５Ａに示されているように、流体はシリンジから位置決め部材８４６に流れることができる。バルブ８８２が第１の位置から第２の位置に動いたとき、図１５Ｂに示されているように、流体はもはやシリンジから位置決め部材８４６に流れることができない。

【0194】

図１６Ａ−Ｂは、シーリング材を動脈切開部位に送達するための装置１０１０を示す。装置１０１０は本明細書に記載されているシーリング材を送達する装置の特徴のいずれかを有することができる。例えば、装置１０１０はハンドル１０２３及び位置決め要素１０４６を有する位置決めアセンブリ１０１４を有することができる。位置決めアセンブリ１０１４の少なくとも一部はシース１０８０を通って伸延することができる。膨張ライン４８ｃが位置決め要素１０４６から、位置決め要素１０４６を膨張させ収縮させるためのシリンジ１４８又は他の任意の機構まで伸延することができる。膨張ライン４８ｃは位置決め要素１０４６への流体流を制御するための第１のアクチュエータ１０８２を有することができる。ハンドル１０２３は、シース１０８０が位置決め要素１０１４に対して後退するのを可能にするための第２のアクチュエータ１０６２、支持部材（図示せず）を前進させるための第３のアクチュエータ１０６４、及び／又は位置決めアセンブリ１０１４の少なくとも一部分をシース１０８０に対して後退させるための第４のアクチュエータ１０４８を有することができる。

【0195】

シース１０８０は、シースの遠位部分が血管に入ったときを示す機構を有することができる。例えば、シース１０８０は、シース１０８０の遠位部分に１つ又は複数の入口開口１０８９を有することができる。シース１０８０が血管に入ると、血液は開口１０８９内へ流入し、ユーザーの外にある出口開口から流出することができる。

【0196】

図１６Ａに示されているように、シース１０８０はハンドル１０２３と係合するためのハブ１０８３も有することができる。例えば、ハブ１０８３はハンドルの１つ又は複数のフランジと係合するための１つ又は複数の開口を有することができ、又はその逆である。シースハブ１０８３を押し下げると、シース１０８０を位置決めアセンブリ１０１４から解放することができる。シースハブはシーリング材スリーブと係合するためのキャッチを有することもできる（図示せず）。位置決めアセンブリ１０１４がシース１０８０に入ると、シースキャッチがシーリング材スリーブと係合して、シーリング材をシーリング材スリーブからシース１０８０へ移すことができる。

【0197】

装置１０１０は膨張インジケーター１００２も有することができる。膨張インジケーター１００２は、位置決め要素１０４６が所定の圧力まで膨張したときを示し、膨張ライン４８ｃをシールすることをユーザーに知らせる。図１６Ｂに示されているように、膨張ラインはプランジャーシステム１００４に接続している。位置決め要素１０４６が膨張すると、シャフト部材１００５が第１の位置から第２の位置に動く。シャフト部材１００５が第２の位置に動くと、インジケーター１００２は第１の位置から第２の位置に動く。インジケーター１００２が第２の位置にあるとき、位置決め要素１０４６は十分に膨張している。位置決め要素１０４６がしぼむと、シャフト部材１００５は第２の位置から第１の位置に動き、インジケーター１００２は第２の位置から第１の位置に動く。インジケーター１００２が第１の位置にあるとき、位置決め要素１０４６は十分に膨張していない。

【0198】

インジケーター１００２は第１のインジケーター１００３ａ及び第２のインジケーター１００３ｂを有することができる。位置決め要素１０４６が十分に膨張していないとき、第１のインジケーター１００３ａがハンドル１０２３の開口１００６を通して見ることができる。位置決め要素１０４６が十分に膨張しているとき、第２のインジケーター１００３ｂがハンドル１０２３の開口１００６を通して見ることができる。

【0199】

本明細書に記載されているシーリング材を送達する装置はいずれも、限定されることはないが、ガイドワイヤ又は拡張器を始めとするシステムの構成要素であり得る。ガイドワイヤは、上記のガイドワイヤ７９９に関連して記載した特徴のいずれかを有することができる。拡張器もまた、上に記載した拡張器７９０及び／又は以下に記載する拡張器１１９０（図１７Ａ−１７Ｄ）又は拡張器１２９０（図１８Ａ−１８Ｃ）に関連して記載されている特徴の１つ又は複数を有することができる。

【0200】

図１７Ａ−１８Ｃに示されているように、拡張器は、拡張器の遠位の先端に近い入口開口から拡張器の近位端に近い出口開口までの血液の流れを可能にする流体内腔を含有することができる。シースの先端が血管に入ると血流が近位の口から出る。その後シースをさらに進めて、シースの遠位の先端が血管内腔内にあることを確実にすることができる。

【0201】

図１７Ａ−１７Ｄに示されているように、拡張器１１９０は、内腔が貫通して伸延している細長い構造体１１９１を有する。拡張器１１９０はまた、シースと係合するための拡張器ハブ１１９６を有する近位部分１１９３及び／又は先細端部を有する遠位部分１１９２も有することができる。図１７Ａに示されているように、拡張器ハブ１１９６はＵ字形であり得る。Ｕ字形拡張器ハブ１１９６はシースの近位端を受容するための開口を画定する。拡張器ハブ１１９６はまた、シースの外側表面と係合するように構成されたハブ部材１１９７ａ、１１９７ｂを有することができる。また拡張器ハブ１１９６は、シースの対応する特徴と係合する１つ又は複数のフランジも有することができる。例えば、図１７Ａに示されているように、ハブ部材１１９７ａ、１１９７ｂはフランジ１１９８ａ、１１９８ｂを有することができ、及び／又はハブ１１９６は拡張器ハブの上面近くにフランジ１１９９ａ、１１９９ｂを有することができる。

【0202】

拡張器１１９０はまた、拡張器１１９０の遠位部分１１９２が血管に入ったときを決定するのに役立つブリードバック特徴も有することができる。例えば、拡張器１１９０は、拡張器１１９０の遠位部分１１９２に１つ又は複数の入口開口１１９４を有することができる。図１７Ａに示されているように、拡張器１１９０は２つの入口開口１１９４を有することができる。入口開口１１９４は、細長い構造体１１９１の先細部分に対して近位に、及び／又は拡張器１１９０の縦軸を横断する同じ平面に沿って位置することができる。拡張器１１９０はまた、拡張器ハブ１１９６の近位に配置された１つ又は複数の出口開口１１９５も有することができる。図１７Ａに示されているように、拡張器１１９０は１つの出口開口１１９５を有することができる。出口開口１１９５は入口開口１１９４の１つと同じ平面に沿って位置することができる。拡張器ハブは、血流が出て行く方向を示すための方向特徴１１９７を有することができる。図１７Ｃに示されているように、方向特徴１１９７は、拡張器ハブ１１９６の上面に沿う矢印であり得る。

【0203】

細長い構造体１１９１を貫通して伸延する内腔は様々な直径を有することができる。例えば、内腔は、細長い構造体１１９２の遠位部分１１９２及び近位部分１１９３に第１の直径１１８９を、遠位部分１１９２と近位部分１１９３との間で第２の直径１１８８を有することができる。第１の直径１１８９は第２の直径１１８８未満であり得る。第１の直径１１８９は、ガイドワイヤの外径より大きく、第２の直径１１８８より小さい直径を有することができる。幾つかの実施形態において、第１の直径１１８９は第２の直径１１８８の少なくとも約半分及び／又は第２の直径１１８８の約３／４以下である。幾つかの実施形態において、第１の直径１１８９は第２の直径１１８８の約２／３である。

【0204】

内腔の直径は変化することができるが、細長い構造体１１９１の外径は同じままである。例えば、近位部分１１９３は近位部分１１９３と遠位部分１１９２との間の一部分と同じ外径を有することができる。変化する直径により、拡張器１１９０の近位部分１１９３及び遠位部分１１９２がガイドワイヤの周りにシールを形成することが可能になる。従って、血液は入口開口１１９４を通って出口開口１１９５へ流れるのみである。

【0205】

図１８Ａ−Ｃは、拡張器１２９０が、貫通して伸延する内腔を有する細長い構造体１２９１を有することを示す。拡張器１２９０はまた、シースと係合するための拡張器ハブ１２９６を有する近位部分１２９３及び／又は先細端部を有する遠位部分１２９２を有することもできる。図１８Ａに示されているように、拡張器ハブ１２９６はシースと係合するように構成されたハブ部材１２９７ａ、１２９７ｂを有することができる。例えば、シースはハブ部材１２９７ａ、１２９７ｂを受容するために対応する特徴を有することができる。また、ハブ部材１２９７ａ、１２９７ｂは１つ又は複数のフランジを有していてシースの対応する特徴と係合することができる。例えば、図１８Ａに示されているように、ハブ部材１２９７ａ、１２９７ｂは、外方に面するフランジ１２９８ａ、１２９８ｂ及び／又は内方に面するフランジ１２９９ａ、１２９９ｂを有することができる。フランジはハブ部材１２９７ａ、１２９７ｂの近くに（例えば、フランジ１２９９ａ、１２９９ｂ）及び／又は遠位部分に（例えば、フランジ１２９８ａ、１２９８ｂ）配置することができる。

【0206】

拡張器１２９０はまた、拡張器１２９０の遠位部分１２９２が血管に入ったときを決定するのに役立つブリードバック特徴も有することができる。例えば、拡張器１２９０は、拡張器１２９０の遠位部分１２９２に１つ又は複数の入口開口１２９４を有することができる。図１８Ａに示されているように、拡張器１２９０は２つの入口開口１２９４を有することができる。入口開口１２９４は細長い構造体１２９１の先細部分に対して近位に、及び／又は拡張器１２９０の縦軸を横断する同じ平面に沿って位置することができる。拡張器１２９０はまた１つ又は複数の出口開口１２９５も有することができる。図１８Ａに示されているように、拡張器１２９０は１つの出口開口１２９５を有することができる。幾つかの実施形態において、出口開口１２９５は入口開口１２９４の１つと同じ平面に沿って位置することができる。他の実施形態において、出口開口１２９５は入口開口１２９４のいずれかと異なる平面に沿って位置することができる。例えば、出口開口１２９５は入口開口１２９４を通る平面に垂直な平面に沿って位置することができる。

【0207】

細長い構造体１２９１を貫通して伸延する内腔は変化する直径を有することができる。例えば、内腔は、細長い構造体１２９２の遠位部分１２９２及び近位部分１２９３で第１の直径１２８９を、遠位部分１２９２と近位部分１２９３との間で第２の直径１２８８を有することができる。第１の直径１２８９は第２の直径１２８８未満であり得る。第１の直径１２８９はガイドワイヤの外径より大きく、第２の直径１２８８より小さい直径を有することができる。幾つかの実施形態において、第１の直径１２８９は第２の直径１２８８の少なくとも約半分及び／又は第２の直径１２８８の約３／４以下である。幾つかの実施形態において、第１の直径１２８９は第２の直径１２８８の約２／３である。

【0208】

内腔の直径は変化することができるが、細長い構造体１２９１の外径は同じままである。例えば、近位部分１２９３は近位部分１２９３と遠位部分１２９２との間の一部分と同じ外径を有することができる。変化する直径により、拡張器１２９０の近位部分１２９３及び遠位部分１２９２がガイドワイヤの周りにシールを形成することが可能になる。従って、血液は入口開口１２９４を通って出口開口１２９５まで流れるのみである。

【0209】

上述の拡張器のいずれかにおいて、出口開口のいずれかの直径は入口開口のいずれかの直径未満であり得る。例えば、出口開口のいずれかの直径は入口開口のいずれかの直径の半分以下であり得る。

【0210】

図１９Ａ−１９Ｅは、上述の位置決めアセンブリがどのようにシースと係合するかを示す。図１９Ａは、装置１３１０がシース１３８０を介して送達される前の装置１３１０を示す。装置１３１０は上記のシーリング材を送達する装置の特徴のいずれも有することができる。位置決めアセンブリ１３１４はシース１３８０と係合することができ、ハンドル１３２３の動きがシース１３８０も動かすこともできるようにする。例えば、ハンドル１３２３は、シース１３８０のハブ１３８３と係合するように構成されたシュラウド部分１３７６を有することができる。図１９Ａに示されているように、シュラウド１３７６は２つの歯１３７８を有することができ、各々の歯１３７８は歯１３７８の遠位部分に配置されたあご１３７９を有することができる。ハブ１３８３は開口１３８５を有していて歯１３７８を受容することができる。スナップ嵌め、締まり嵌め、又はネジ機構のような歯のない他の締結機構も、装置１３１０をシース１３８０と連結するのに使用することができる。

【0211】

上記したように、シーリング材１３０２は最初、位置決めアセンブリ１３１４の遠位部分に配置される（図１９Ａ）。位置決めアセンブリ１３１４がシース１３８０に入る前は、シーリング材１３０２が環境に曝露されるのを防止するためにシーリング材スリーブ１３５０がシーリング材１３０２を覆っている。シーリング材スリーブ１３５０は上記のシーリング材スリーブ４５０の特徴のいずれも有することができる。位置決めアセンブリ１３１４がシース１３８０に入ると、シーリング材１３０２はシーリング材スリーブ１３５０からシース１３８０に移される（図１９Ｂ）。シースハブ１３８３及び／又はシュラウド１３７６はシーリング材スリーブ１３５０を保持する。シースハブ１３８３及び／又はシュラウド１３７５は、シース１３８０が後退するときでもシーリング材スリーブ１３５０を保持するか（図１９Ｃ）又はシーリング材１３０２は支持部材１３３０を用いて突き固められる（図１９Ｄ）。

【0212】

幾つかの実施形態において、図２０に示されているように、歯はシースハブ１４８３の外部部分と係合する。例えば、ハブ１４８３は、あご１４７８と係合するように構成された溝１４８６を有することができる。シースハブ１４８３はまた、シーリング材スリーブ１４５０の外径より小さい内径を有することができ、シーリング材はシーリング材スリーブ１４５０からシース１４８０に容易に移される。

【0213】

図２１Ａ−２１Ｉは、本明細書に記載されているシーリング材を送達する装置及び拡張器のいずれかを有するシステムを使用する方法を説明する。この方法は以下に記載する工程の１つ又は複数を含むことができる。処置シース（図示せず）は血管壁１５０６の穿刺１５０４を通して挿入して血管内腔へのアクセスを確保することができる。ガイドワイヤ１５０２が処置シースを通って血管中に伸延した後、処置シースは組織管から除去することができ、ガイドワイヤ１５０２が適切な位置に残され、ガイドワイヤ１５０２の遠位先端は血管内腔内に配置される。次に、閉鎖系シース１５１０を通して拡張器１５０８を前進させることができ、拡張器−シースアセンブリをガイドワイヤ１５０２に沿って前進させることができる（図２１Ａ）。本明細書に記載されている機構のいずれかを用いて、拡張器−シースアセンブリが血管内腔に入ったときを決定することができる（例えば、拡張器及び／又はシース上のブリードバックポート）。

【0214】

シース１５１０の遠位端が血管内腔内に伸延した後、拡張器１５０８及びガイドワイヤ１５０２を近位方向に後退させて取り除き、シース１５１０の遠位端を血管内腔内に残すことができる（図２１Ｂ）。その後、位置決めアセンブリ１５１２をシース１５１０の近位端内に導入し、シース１５１０を通して遠位方向に前進させることができる（図２１Ｃ−Ｅ）。本明細書に記載されているように、位置決めアセンブリ１５１２は、シース１５１０に入る前位置決めアセンブリ１５１２の遠位部分に配置されたシーリング材１５１６を有することができる。位置決め要素１５１４がシース１５１０の遠位端から血管内腔内に伸延した後、位置決め要素１５１４を血管内腔内で膨張させることができる（図２１Ｆ）。

【0215】

次いで、位置決めアセンブリ１５１２を引き出し、位置決め要素１５１４を血管穿刺１５０４に対して、そしてシーリング材１５１６及びシース１５１０を血管壁１５０６の外側に固定することができる（図２１Ｇ）。その後、シース１５１０を部分的に後退させ、シーリング材１５１６を曝露することができる（図２１Ｈ）。次に、支持部材１５１８を前進させてシーリング材１５１６を血管壁１５０６に対して突き固めることができる（図２１Ｉ）。その後、位置決め要素１５１４の断面を減らし（例えば空気を抜く）、シーリング材１５１６を通って近位方向に後退させてもよい。支持部材１５１８を位置決め要素１５１４の近位方向の後退中シーリング材に対抗する位置に残してシーリング材の位置を維持してもよい。位置決め要素１５１４の除去後、支持部材１５１８及びシース１５１０がまだ組織管内に存在しているならば患者から取り出して血管壁１５０６に隣接して配置されたシーリング材１５１６を残すことができる。

【0216】

本発明の１つの実施において、位置決め要素１５１４は、細長いバルーンカテーテルシャフトの遠位領域に支えられた膨張性バルーンである。バルーンカテーテルシャフトは、シャフトの近位端に連結し得る膨張媒体源と膨張性バルーンを流体連通させるために貫通して伸延する中央の内腔を有する細長い管状ボディーを含む。中央のコアワイヤは中央の内腔の少なくとも一部分を貫通し、バルーンを貫通して伸延して、バルーンの遠位端を支持する。コアワイヤは、遠位方向にバルーンを越えて少なくとも約２ｍｍ〜１０ｃｍ、好ましくは少なくとも約３ｃｍ〜５ｃｍの長さだけ伸延して可撓性の前進セグメントを提供し得る。

【0217】

中央内腔の内径はコアワイヤの外径より大きくて、膨張内腔を提供し、バルーンの膨張を可能にする。

【0218】

シーリング材１５１６は中央の内腔を備えているのが好ましく、結果として、膨張性バルーンより近位の、バルーンカテーテルシャフトの遠位端に予め装着することができる。シーリング材１５１６は、貫通して伸延する中央の内腔を有する円筒状のプラグとして形成され得る。或いは、シーリング材１５１６は、１、２、３、４、又はそれ以上の層としてカテーテルシャフトの周りに巻き付けることができるシート又は膜の形態で提供され得る。

【0219】

例えば図２１Ｆ及び２１Ｇを参照すると、シーリング材は、遠位のカテーテルシャフト上に、膨張したバルーンの近位表面から短い距離離れて予め配置される。この距離は、図２１Ｇに図示されているように、血管の予想される壁厚と協働するような寸法になっていてもよく、その結果膨張したバルーンは血管の内壁に抗して配置され得、シーリング材は血管の外壁に隣接する穿刺の直ぐ外側に配置されることになる。シーリング材の遠位端とバルーンの近位表面との間で軸方向に測定されるこの距離は通例約４ｍｍ以下であり、幾つかの実施形態においては約３ｍｍ又は２ｍｍ以下である。

【0220】

この構成を使用して、シーリング材は、製造の時点で、又は、いずれにしても患者へのバルーンカテーテルの導入前臨床部位でバルーンカテーテルシャフト上に前もって配置されてもよい。バルーンカテーテル及びシーリング材は、その後シース１５１０により、患者の外側から、シース１５１０の近位端内へ単一のユニットとして案内され、シース１５１０により血管壁に案内される。その後、バルーンを血管内で膨張させ得、システムを、バルーンカテーテルとシーリング材との間の内部の相対的な動きなしに、図２１Ｆに示されている遠位位置から、図２１Ｇの近位の固定された位置へと、ユニットとして近位方向に引き出し得る。その後外側のスリーブの近位方向への後退はシーリング材を曝露する。

【実施例】

【0221】

実施例１
キトサン塩（塩化物塩、Ｐｒｏｔａｓａｎ ＵＰ ＣＬ ２１４、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ製、分子量１５０−４００ｋＤａ、脱アセチル化度＞９０％）を、適当な緩衝液（それぞれリン酸塩及びホウ酸塩緩衝液、）中のＰＥＧ−エステル（４−アーム−１０Ｋ−ＣＭ−ＨＢＡ−ＮＨＳ、ＭＷ１０ｋＤａ）及びＰＥＧ−アミン（８−アーム−２０Ｋ−ＰＥＧ−ＮＨ_３^＋Ｃｌ⁻、ＭＷ２０ｋＤａ）前駆体と混合し、反応させてヒドロゲルを形成し、これを続いて約−３７℃で冷凍し、その後約２０時間にわたり徐々に凍結乾燥させた。次いで、凍結乾燥ヒドロゲルを様々な湿度及び温度の工程に通して状態調節して、長方形の形状（約６ｍｍ×約１５ｍｍ）にスライスすることができる構造上の完全性を有する凍結乾燥ヒドロゲルを得た。下記表１に、キトサンを適当な緩衝液中のＰＥＧ−エステル及びＰＥＧ−アミン前駆体とブレンドすることにより合成されたヒドロゲル（サンプル１〜１０）の殺菌前の厚さ及び血液膨潤データを、キトサンを含有せず、やはり殺菌前に試験された対照サンプル（ＰＥＧのみのヒドロゲル）（サンプル１１〜１２）と比較してまとめて示す。この実施例でＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミンのモル当量比は多様であり、約１〜約１．５の範囲で試験された。キトサンはこの実施例で０〜約６．９重量％で変化させた。血液膨潤試験は、凍結乾燥ヒドロゲル（殺菌前）をウシ血液に約３７℃で約４５秒間漬け、血液に漬ける前後の重量の差を測定することにより膨潤のパーセンテージを測定することによって行った。

【表1】

【0222】

ウシ血液膨潤の結果が上記表１に示されている。ＰＥＧ前駆体のみ（キトサンを含まない）から作製されたサンプル１１〜１２は、血液と接触した際の実質的な膨潤能力を実証している。このＰＥＧのみのヒドロゲルの膨潤能力は、部分的に架橋されたＰＥＧヒドロゲルが凍結乾燥の際に創り出すことができる気孔特性（気孔の大きさ及び数）によるものと考えられる。表１のデータは、キトサンをＰＥＧ前駆体と共有結合することにより作製された殺菌前の凍結乾燥されたＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材（サンプル１〜１０）が、含まれるキトサンの量に関係なく（試験した割合の場合）、ＰＥＧのみのヒドロゲルの膨潤能力に匹敵する膨潤能力を示すことができるか、又はＰＥＧのみのヒドロゲルの膨潤能力を超えることさえできることを実証している。

【0223】

実施例２
キトサン塩（ナトリウム塩、Ｘｉａｎｊｕ Ｔｅｎｇｗａｎｇ製）を、適当な緩衝液（それぞれ、リン酸及びホウ酸緩衝剤）中のＰＥＧ−エステル（４−アーム−１０Ｋ−ＣＭ−ＨＢＡ−ＮＨＳ）及びＰＥＧ−アミン（８−アーム−２０Ｋ−ＰＥＧ−ＮＨ３＋Ｃｌ−）前駆体と混合し、ゲルが形成されるまで反応させた。得られたヒドロゲルを約−３７℃で冷凍し、次いで約２０時間にわたり徐々に凍結乾燥させた。その後、凍結乾燥ヒドロゲルを様々な湿度及び温度工程に通して状態調節して、操作する（例えば、スライスする、ロール状に巻く、及び送達カテーテル（例えば、ＭＹＮＸＧＲＩＰ（登録商標）カテーテル）の遠位端上に装填する）ことを可能にする構造上の完全性を有する凍結乾燥ヒドロゲルを得た。下記表２に、使用した量、並びにキトサンを適当な緩衝液中のＰＥＧ−エステル及びＰＥＧ−アミン前駆体とブレンドすることにより合成された最終のヒドロゲルの厚さ及び膨潤データを要約して示す。下記表は、キトサンをＰＥＧ前駆体と共有結合させることにより合成される凍結乾燥ヒドロゲルがウシ血液と接触した際に実質的に膨潤することができること、及び膨潤パーセントが対照サンプルに匹敵することを示している。

【表2】

【0224】

実施例３
キトサン塩（塩化物塩、Ｐｒｏｔａｓａｎ ＵＰ ＣＬ ２１３、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ製、分子量１５０−４００ｋＤａ、脱アセチル化度７５−９０％）を、適当な緩衝液（それぞれ、リン酸及びホウ酸緩衝液）中のＰＥＧ−エステル（４−アーム−１０Ｋ−ＣＭ−ＨＢＡ−ＮＨＳ、ＭＷ１０ｋＤａ）及びＰＥＧ−アミン（８−アーム−２０Ｋ−ＰＥＧ−ＮＨ_３^＋Ｃｌ⁻、ＭＷ２０ｋＤａ）前駆体と下記表３に示す量で混合し、反応させてヒドロゲルを形成し、続いてこれを約−３７℃で冷凍し、その後約２０時間にわたり徐々に凍結乾燥した。この実施例におけるＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミンのモル当量比は約１である。この実施例においてキトサンは０〜約５．５重量％で変化させた。次いで、凍結乾燥ヒドロゲルを様々な湿度及び温度工程に通して状態調節して、スライスし（約６ｍｍ×約１５ｍｍの長方形）円筒状の形状に巻くことができるような構造上の完全性を有する凍結乾燥ヒドロゲルを得た。未反応のＰＥＧ−エステル及びＰＥＧ−アミン成分（キトサンを持たないヒドロゲルシーリング材の凍結乾燥部分に使用したのと同じＰＥＧ成分）を融解することにより一緒に混合し（モル当量比１対１）、凍結乾燥されたシーリング材の遠位端に塗布した。遠位端に未反応のＰＥＧ成分を有するロール状に巻いた凍結乾燥ヒドロゲルを、次に、送達カテーテル（すなわち、６フレンチの血管外送達カテーテル、ＭＹＮＸＧＲＩＰ（登録商標）カテーテル）の遠位端に装填した。

【0225】

次に、送達カテーテルをｅ−ビームによる殺菌処理に付した。殺菌後ヒドロゲルを、血管外送達系の実用時をシミュレートした技術を用いてカテーテルデバイスから排出させて、ウシ血液中の血液膨潤性能を評価した。試験したサンプルは、キトサンを含有しない対照サンプル（ＰＥＧのみのヒドロゲル）（製剤３−１）と比較したキトサン＋ＰＥＧ−エステル及びＰＥＧ−アミン前駆体（製剤３−２〜３−６）であった。血液膨潤試験は、凍結乾燥ヒドロゲル（殺菌後）をウシ血液中に約３７℃で約４５秒間浸漬し、血液に漬ける前後の重量の差を測定することで膨潤のパーセンテージを測定することによって行った（例えば、膨潤％＝（（（ヒドロゲルの膨潤重量−過剰の流体重量）−初期ヒドロゲル重量）／初期ヒドロゲル重量）×１００％、ここで過剰の流体重量は、ヒドロゲル構造体内に組み込まれていない血液と考えられる）。血液膨潤試験の結果を下記表３に示す。

【表3】

【0226】

上記表３の製剤３−１（対照）は血液と接触した際の膨潤する実質的な能力を実証した。製剤３−３〜３−５のデータは、６Ｆｒ血管外送達カテーテルに装填された後に排出された殺菌後の凍結乾燥ＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材が、ＰＥＧのみのヒドロゲルの膨潤能力に匹敵する膨潤能力を示すことができるということを実証した。製剤Ｎｏ．３−６の膨潤能力は対照サンプルと比較してそれより低かったが、この値（血液中に約７５０％膨潤する）も対照（製剤Ｎｏ．３−１）に匹敵する膨潤を有すると考えられる。

【0227】

実施例４
ＰＥＧ−エステル対ＰＥＧ−アミンのモル当量比を１．１とした以外は実施例３と同様にして凍結乾燥されたＰＥＧ／キトサンヒドロゲルを作製した。ヒドロゲルをロール状に巻き、前の通りに送達カテーテル（例えば、６Ｆｒ血管外送達カテーテル、ＭＹＮＸＧＲＩＰ（登録商標）カテーテル）の遠位端に装填し、全てのカテーテルをｅ−ビームで殺菌した。キトサンは０〜約５．５重量％で変化させた。血液膨潤試験を実施例３と同様にして行った。製剤４−１はＰＥＧ前駆体のみ（キトサンを含まない）から作製した対照サンプルであり、製剤４−２〜４−６は下記表４に示されている様々な量のＰＥＧ／キトサンで作製した。血液膨潤試験の結果を下記表４に示す。

【表4】

【0228】

製剤４−１（対照）は、殺菌後６Ｆｒ血管外送達カテーテルに装填されたとき血液と接触した際膨潤する実質的な能力を実証した。製剤４−３、４−５及び４−６の評価において、これらのサンプルは、６Ｆｒ血管外送達カテーテルに装填された、殺菌後凍結乾燥されたＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材が、ＰＥＧのみのヒドロゲルに匹敵すると考えられる膨潤能力を示すことができるということを実証した。

【0229】

実施例５
ＰＥＧ／キトサンコポリマーヒドロゲル（実施例３の製剤３−２〜３−６）の血液凝固能力を、殺菌前のＰＥＧのみのヒドロゲル（対照、実施例３の製剤３−１）の血液凝固能力と比較した。血液凝固試験を行う前に、凍結乾燥ヒドロゲルを直径約８ｍｍの円盤に切断することによってサンプルを調製した。血液凝固試験を行う際、凍結乾燥した円盤状のサンプルをウシ全血（酸性クエン酸ブドウ糖−ＡＣＤで抗凝固処理済）及びＣａＣｌ_２で処理し、インキュベーション期間の一部として約３７℃のオーブンに約１０分間入れた。インキュベーション期間の後、血餅に取り込まれなかった赤血球をＤＩ水に溶血し、得られたヘモグロビン溶液のＵＶ吸光度を約５４０ｎｍの波長で測定した。ヘモグロビン溶液のより高い吸光度値はより遅い凝固速度を示し、より低い吸光度値はより速い凝固速度を示す。下記表５に、ＰＥＧ／キトサンコポリマーで作製したヒドロゲル（製剤３−２〜３−６）と比較してＰＥＧのみ（製剤３−１、対照）で作製されたヒドロゲルの血液凝固試験の結果を要約して示す。

【表5】

【0230】

表の結果から、ＰＥＧ／キトサンコポリマーを含む製剤３−２〜３−６では、ＰＥＧ／キトサンサンプルのより低いＵＶ吸光度により示されているように、ＰＥＧのみを含むヒドロゲルと比較してより速い凝固速度が得られることが分かる。試験したＰＥＧ／キトサンコポリマーは全て、含まれるキトサンの量と無関係に、ＰＥＧのみの対照サンプルと比較して血液凝固能力の実質的な改善を示している。

【0231】

実施例６
実施例５と同様に、殺菌前のＰＥＧ／キトサンコポリマーヒドロゲル（実施例４の製剤４−２〜４−６、殺菌前）の血液凝固能力を、上記実施例５に説明した血液凝固試験を用いて、殺菌前のＰＥＧのみのヒドロゲル（対照、実施例４の製剤４−１、殺菌前）と比較した。血液凝固試験の試験パラメーターは実施例５と同じに保った。下記表６に、ＰＥＧのみから製造されたヒドロゲル（製剤４−１、対照）のブロット凝血試験の結果を、ＰＥＧ／キトサンコポリマーで製造されたヒドロゲル（製剤４−２〜４−６）と比較して要約して示す。

【表6】

【0232】

表６は、ＰＥＧ／キトサンコポリマーを含むヒドロゲル（製剤４−２〜４−６）では、より低いＵＶ吸光度値のために、ＰＥＧのみを含むヒドロゲル（製剤４−１、対照）と比較して、より速い凝固速度が得られることを示している。試験したＰＥＧ／キトサンコポリマーは全て、ＰＥＧのみと比較したとき、含まれるキトサンの量と無関係に、血液凝固能力の実質的な改善を示している。

【0233】

実施例７
実施例５と同様に、殺菌前のヒドロゲル円盤（直径約８ｍｍ）の血液凝固能力に対する厚さの影響を評価するために、様々な厚さのＰＥＧのみのヒドロゲル（キトサンを含まない）の血液凝固能力を試験した。血液凝固試験の試験パラメーターは実施例５と同じに保った。下記表７に、表に示されている様々な厚さのＰＥＧのみで製造されたヒドロゲル（対照）のブロット凝血試験の結果を要約して示す。

【表7】

【0234】

表７は、予期した通り、ＰＥＧのみのヒドロゲルの血液凝固能力がある点までは厚さの増大と共に増大し、その後血液凝固能力は低下し始め、より厚いサンプル片により影響を受けないことを示している。しかしながら、ヒドロゲル円盤（キトサンなし）の血液凝固能力に対する厚さの影響は、これらのヒドロゲルシーリング材へのキトサンの配合ほど顕著ではない。ＰＥＧのみのヒドロゲルと比較したＰＥＧ／キトサンヒドロゲルの同様な厚さのヒドロゲル（例えば表５及び６のそれぞれ製剤３−４及び４−５と比較した上記表７の製剤７−５、これらはいずれも約１．４ｍｍの厚さである）の血液凝固試験データは、キトサンを含有する製剤で実質的により速い凝固速度が得られることを示している。

【0235】

実施例８
実施例３で作製されたようなＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材を含むヒドロゲルプロトタイプ、製剤３−３を、６フレンチ送達システム（すなわち、ＭＹＮＸＧＲＩＰ（登録商標）血管閉鎖デバイス）に装填し、ヒツジモデルで試験した。ＰＥＧ／キトサンシーリング材は６Ｆｒ送達デバイスに嵌合する、すなわち、装填されるのに十分な小さい大きさであった。この研究ではＰＥＧ／キトサンコポリマーシーリング材を用いて７つの大腿部アクセス部位をシールして、小口径サイズ〜大口径サイズの大きさの範囲の大腿部穿刺でのその性能を評価した。同時の抗凝血を含めて標準的なカテーテル挿入技術に従った。利用した処置シースは７Ｆｒ、８．５Ｆｒ、９Ｆｒ、及び１０Ｆｒから大腿部動脈穿刺を創り出すような大きさであった。ＰＥＧ／キトサンシーリング材を装填された６Ｆｒ送達システムを各々７つの穿刺の１つに配置した。６Ｆｒ送達システムを用いたＰＥＧ／キトサンシーリング材（製剤３−３）の配置は全て臨床的に成功し、例えば、ＰＥＧ／キトサンは穿刺をシールした。これらの結果は、６Ｆｒ−適合性ＰＥＧ／キトサンシーリング材を用いて動脈の閉鎖（１０Ｆｒシースから穿刺の大きさまで）が実現可能であることを実証している。小口径デバイス、すなわち、穿刺の大きさより小さい大きさのデバイスで大口径穿刺を閉鎖することができることを示すために、６フレンチ送達デバイスを利用した。しかしながら、６Ｆｒより大きいサイズの送達デバイスも使用し得る、特に穿刺の大きさと同様な大きさの送達デバイスも当然使用し得る。

【0236】

上に開示された実施形態の特定の特徴及び側面の様々な組合せ又はサブコンビネーションも考えられ、それらも本発明の１つ又は複数の実施形態内に入るものと考えられる。さらに、ある実施形態に関連した任意の特定の特徴、側面、方法、性質、特性、品質、属性、要素、などの本明細書の開示は本明細書に記載の他の全ての実施形態で使用することができる。従って、開示された実施形態の様々な特徴及び側面は、開示された実施形態の様々な態様を形成するために互いに組み合わせたり置き換えたりすることができるものと理解されたい。従って、本明細書に開示された本発明の実施形態の範囲は上記の開示された特定の実施形態によって制限されるものではないと意図されている。また、本明細書に開示されているシーリング材、装置及び／又は方法は様々な修正、及び代替形態が可能であり、その具体的な実施例は図面に示されており、本明細書に詳細に記載されている。しかしながら、シーリング材、デバイス及び方法は開示されている特定の形態又は方法に限定されることはなく、逆に記載されている様々な実施形態及び添付の特許請求の範囲の思想及び範囲内に入る全ての修正、等価物、及び代替物をカバーすることができるものと理解されたい。本明細書に開示されているいかなる方法もその記載されている順に実行する必要はない。本明細書に開示されている方法は実行者がとる一定の行為を含むが、また明示又は暗示による行為の第三者の指示も含むことができる。例えば、「血管シーリング材を挿入して血管穿刺をシールする」といったような行為は、「血管穿刺をシールするために血管シーリング材の挿入を指示する」ことを含む。

【0237】

本明細書に開示されている範囲はいずれか及びあらゆる重複、サブ範囲、及びこれらの組合せも包含する。「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」、「の間」などのような言葉は表示されている数を含む。「約」又は「およそ」のような用語に先行されている数は表示されている数を含む。例えば、「約１０ナノメートル」は「１０ナノメートル」を含む。
＜付記＞
項１
組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材であって、
前記シーリング材は、凍結乾燥ヒドロゲルから形成された第１のセクションを含み、第
１のセクションは穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張し、
第１のセクションは少なくとも１種のポリマーに結合したキトサンを含むヒドロゲルを
含み、水性の生理学的流体に曝露されると、ヒドロゲルが膨張して組織を通る穿刺をシー
ルする、シーリング材。
項２
キトサンが少なくとも部分的に脱アセチル化されたキトサンを含む、項１に記載のシーリング材。
項３
キトサンが少なくとも６０％の脱アセチル化度を有する、項２に記載のシーリング材。
項４
キトサンが約１０キロダルトン〜約６００キロダルトンの分子量を有する、項１に記載のシーリング材。
項５
キトサンが、遊離のキトサン、キトサン塩化物、キトサングルタミン酸塩、キトサン酢
酸塩、キトサンジカルボン酸塩、キトサンアジピン酸塩、キトサンコハク酸塩、キトサン
フマル酸塩、及びこれらの組合せからなる群から選択される、項１に記載のシーリング材。
項６
少なくとも１種のポリマーが、側基官能性を有する１種又は複数のポリエチレングリコ
ールポリマー鎖を含む、項１に記載のシーリング材。
項７
少なくとも１種のポリマーが、アミン変性ポリエチレングリコール及びエステル変性ポ
リエチレングリコールのうちの１種又は複数を含む、項６に記載のシーリング材。
項８
キトサンが共有結合により少なくとも１種のポリマーに結合している、項１に記載のシーリング材。
項９
キトサンが非共有結合により少なくとも１種のポリマーに結合している、項１に記載のシーリング材。
項１０
少なくとも１種のポリマーが、キトサンに結合した架橋ポリエチレングリコールを含む
、項１に記載のシーリング材。
項１１
第１のセクションが約０．１重量％〜約３０重量％のキトサンを含む、項１に記載のシーリング材。
項１２
少なくとも１種のポリマーが、ポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）及
びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含み、ＰＥＧ−アミン対Ｐ
ＥＧ−エステルのモル比が４：１〜１：４である、項１に記載のシーリング材。
項１３
少なくとも１種のポリマーが、ポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）及
びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含み、ＰＥＧ−アミン対Ｐ
ＥＧ−エステルの活性基部位の当量比が約０．１〜約４である、項１に記載のシーリング材。
項１４
少なくとも１種のポリマーが、ポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）及
びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含み、キトサン対ＰＥＧ−
エステルのモル比が約０．０００５〜約０．０１である、項１に記載のシーリング材。
項１５
少なくとも１種のポリマーが、ポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）及
びポリエチレングリコール−エステル（ＰＥＧ−エステル）を含み、キトサン対ＰＥＧ−
エステルの活性基部位の当量比が約０．１〜約５である、項１に記載のシーリング材。
項１６
シーリング材が第１のセクションの遠位端から伸延する第２のセクションを含む、項１に記載のシーリング材。
項１７
第２のセクションが非架橋前駆体を含む、項１６に記載のシーリング材。
項１８
非架橋前駆体がポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコール−エステ
ルを含む、項１７に記載のシーリング材。
項１９
第２のセクションがキトサンをさらに含む、項１６に記載のシーリング材。
項２０
第２のセクションが、キトサンに結合した非架橋ポリエチレングリコールの混合物を含
む、項１９に記載のシーリング材。
項２１
第２のセクションがさらに、キトサン強化用繊維、キトサンメッシュ、キトサン粒子、
又はこれらの組合せからなる群から選択される、止血特性を有する１種又は複数の補強部
材を含む、項１６に記載のシーリング材。
項２２
第２のセクションが約１重量％〜約８０重量％のキトサンを含む、項１６に記載のシーリング材。
項２３
キトサンが、第２のセクション内に組み入れられた粒子の形態である、項１９に記載のシーリング材。
項２４
シーリング材が、血管穿刺をシールするように構成され、水性の生理学的流体への曝露
後のシーリング材の膨張がシーリング材を膨張させ、シーリング材が止血特性及び凝血促
進特性を有する、項１に記載のシーリング材。
項２５
第１のセクションの近位端と遠位端との間の長さが約１〜約２０ミリメートルであり、第２のセクションの長さが約０．５〜約５ミリメートルである、項１に記載のシーリング材。
項２６
第１のセクション及び第２のセクションが、約１〜約８ミリメートルのその長さに沿って実質的に均一な外側断面を有する、項１６に記載のシーリング材。
項２７
第１のセクション及び第２のセクションが、シーリング材の外側断面の寸法で少なくと
も５０％の膨張に適している、項２６に記載のシーリング材。
項２８
小口径デバイスを用いて６フレンチ又はそれ以上の大きさを有する血管穿刺をシールす
るための方法であって、
近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する第１の
セクションを含むシーリング材を用意するステップであって、第１のセクションは、穿刺
内で生理学的流体に曝露されたとき膨張する凍結乾燥されたポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）及びキトサンヒドロゲルから形成される、ステップと、
小口径送達デバイスからの配置により、組織を通る穿刺内にシーリング材を導入するス
テップと、
穿刺内でシーリング材を流体に曝露するステップであって、生理学的流体に曝露される
と、ＰＥＧ及びキトサンヒドロゲルが膨張して、組織を通る穿刺をシールする、ステップ
とを含む、方法。
項２９
第１のセクションが約０．５重量％〜約８重量％のキトサンを含む、項２８に記載の方法。
項３０
シーリング材が、第１のセクションの遠位端から伸延する第２のセクションをさらに含
み、第２のセクションが非架橋ＰＥＧ前駆体を含み、ＰＥＧ前駆体の少なくとも幾らかが
非反応性状態にある、項２８に記載の方法。
項３１
第２のセクションがキトサンをさらに含む、項３０に記載の方法。
項３２
小口径デバイスが７フレンチ又はそれ以下の大きさである、項２８に記載の方法。
項３３
血管穿刺が７フレンチ〜２４フレンチの大きさである、項２８に記載の方法。
項３４
小口径デバイスが６フレンチの大きさである、項３２に記載の方法。
項３５
血管穿刺が７フレンチ〜１０フレンチの大きさである、項３３に記載の方法。
項３６
組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材を作製する方法であって、
近位端、遠位端、及び組織を通る穿刺内への送達のための大きさの断面を有する細長い
第１のセクションを形成するステップであって、第１のセクションは、ポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）及びキトサンを含む凍結乾燥されたヒドロゲルから形成され、ヒドロゲ
ルは、穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張することができる、ステップと、
第１のセクションの遠位端に第２のセクションを適用するステップであって、第２のセ
クションは、複数の非架橋ＰＥＧ前駆体を含み、前記前駆体は、穿刺内で生理学的流体に
曝露されるまで非反応性状態のままであり、曝露されると、前記前駆体はインサイチュで
互いに架橋し、第２のセクションに結合する、ステップ
とを含む、方法。
項３７
第２のセクションが非架橋ＰＥＧ及びキトサンの混合物を含む、項３６に記載の方法。
項３８
第１のセクションが約０．１重量％〜約３０重量％のキトサンを含む、項３６に記載の方法。
項３９
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコ
ール−エステルを含み、キトサン対ポリエチレングリコール−エステルのモル比が約０．
０００５〜約０．０１である、項３６に記載の方法。
項４０
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール−アミン及びポリエチレングリコ
ール−エステルを含み、キトサン対ポリエチレングリコール−エステルの活性基部位の当
量比が約０．１〜約５である、項３６に記載の方法。
項４１
第２のセクションが約１重量％〜約８０重量％のキトサンを含む、項３７に記載の方法。

【図1】

【図1A】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図5A】

【図5A-1】

【図5B】

【図5B-1】

【図6A】

【図6A-1】

【図6B】

【図6B-1】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図7A】

【図7A-1】

【図7B】

【図7B-1】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図15D】

【図15E】

【図15F】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図17D】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【図19A】

【図19B】

【図19B-1】

【図19C】

【図19C-1】

【図19D】

【図19D-1】

【図20】

【図21A】

【図21B】

【図21C】

【図21D】

【図21E】

【図21F】

【図21G】

【図21H】

【図21I】