特許 6681498 重水素化ヘテロ環式化合物及びイメージング剤としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6681498

(24)【登録日】2020年3月25日

(45)【発行日】2020年4月15日

(54)【発明の名称】重水素化ヘテロ環式化合物及びイメージング剤としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200406BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

【請求項の数】7

【外国語出願】

【全頁数】52

(21)【出願番号】特願2019-91813(P2019-91813)

(22)【出願日】2019年5月15日

(62)【分割の表示】特願2016-567651(P2016-567651)の分割

【原出願日】2015年5月12日

(65)【公開番号】特開2019-147825(P2019-147825A)

(43)【公開日】2019年9月5日

【審査請求日】2019年5月22日

(31)【優先権主張番号】61/992,717

(32)【優先日】2014年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】マリク，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】リシカトス，ジョセフ・ピー

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ，サイモン

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２２３６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ZHANG; ARTEAGA; CASHION; ET AL，A HIGHLY SELECTIVE AND SPECIFIC PET TRACER FOR IMAGING OF TAU PATHOLOGIES，JOURNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE，NL，IOS PRESS，２０１２年，VOL:31, NR:3，PAGE(S):601 - 612，ＵＲＬ，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22683529

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１４年，24，pp.254-257

【文献】 Journal of High Technology Law，２００９年，pp.22-74

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下：

【化1】

［式中、Ｘは、臭素、ヒドロキシ又はトルエンスルホニル基である］
から選択される化合物、又はその塩。

【請求項2】

Ｘが、臭素又はヒドロキシである、請求項１記載の化合物、又はその塩。

【請求項3】

Ｘが、ヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。

【請求項4】

以下：

【化2】

［式中、Ｘは、臭素又はヒドロキシである］
である、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。

【請求項5】

以下：

【化3】

である、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）：

【化4】

［式中、Ｒ^３は、以下：

【化5】

から選択される基である］
で示される化合物を調製するための方法であって、化合物１０：

【化6】

を^１８Ｆフッ素化すること、及び
所望により、得られた化合物をその塩に変換すること、
を含む、方法。

【請求項7】

Ｒ^３が、以下：

【化7】

である、請求項６記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月１３日に出願された米国仮特許出願番号第６１／９９２，７１７号の優先権の恩典を主張し、その全体が参照により組み入れられる。

【0002】

発明の背景
神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の沈着物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺、第１７番染色体に関連した前頭側頭型認知症及びパーキンソン症、ピック病、並びにパンチドランカーなどの様々な神経病態の特徴である。ＮＦＴ斑は、凝集した過剰リン酸化タウタンパク質から構成される。タウは、細胞骨格に関連したタンパク質であり、ニューロンにおいて微小管に沿った小胞の輸送に関与している。病的条件下では、タウは過剰リン酸化され、βシート状の凝集物を形成し、原線維の外見は老人斑のＡβに類似している。いくつかのタウ標的化療法は、プリオン機序によって隣接する細胞を感染することのできる可溶性タウオリゴマーの細胞間移動に干渉することによって、疾病の進行を緩徐化することを目指す。あるいは、タウ標的化療法は、より大きな原線維及び濃縮体へのタウのオリゴマー化及び／又は凝集を阻害することを目指す（Bulic, B., et al., J. Med. Chem.,2013 56 (11), 4135-55）。このような戦略は、現在のタウの負荷量及び疾病の進行をモニタリングするための信頼性があり非侵襲的なタウ特異的バイオマーカーを必要とする。タウ特異的ＰＥＴイメージング用バイオマーカーは、疾病の進行を非侵襲的にモニタリングする能力を有し、また、タウを標的とする薬剤の効力の直接的な読み取り及び臨床試験におけるその作用機序の確認も提供する（Mathis, C. A.; Klunk, W. E., Neuron 2013 79 (6), 1035-7; and Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57）。

【0003】

いくつかのタウ選択的分子が近年発見され、ＰＥＴイメージングのために陽電子放出放射性核種を用いて放射標識された。その中の１つである［^１８Ｆ］［Ａ］が、アルツハイマー病患者組織におけるタウ凝集物に２２nMの親和性で結合することが報告され、タウに対し、同じような構造をした原線維を形成しているＡβアミロイドに比して、２７倍の選択性を示した。［Ａ］の最初の臨床評価は、アルツハイマー病患者と年令の一致した対照を明瞭に区別するその能力を示した。さらに、ミニメンタルステート検査スコアの増加している患者におけるＰＥＴトレーサー分布は、対応するアルツハイマー病患者の重症度を有する患者の組織において死後に認められたＢｒａａｋスコア（Braak, H., et al., Acta Neuropathol 2006 112 (4), 389-404）によって説明されるタウ局在化に似ていた。残念なことに、［Ａ］の酸化的代謝により、分子から^１８Ｆが解離し、骨ミネラルに^１８Ｆフッ化物が蓄積した。望ましくない頭蓋骨による取り込みが、皮質によるトレーサーの取り込みの定量を妨害する可能性がある。Xia, C. F., et al., Alzheimer’s Dement. 2013 9 (6), 666-76; Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12; Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2013 34 (2), 457-68；及びChien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2014 38 (1), 171-84を参照されたい。

【0004】

現在、タウに結合するさらなる検出可能な化合物が必要とされる。特に、改善された代謝特徴などの改善されたインビボ特性を有する検出可能な化合物が必要とされる。

【0005】

発明の要約
１つの態様では、本発明は、タウタンパク質に結合する、重水素化された検出可能な化合物又はその塩を含む。

【0006】

別の態様は、式（Ｉ）又は式（Ｖ）：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、フェニル、ナフチル、６員環ヘテロアリール、９員環若しくは１０員環二環式ヘテロシクリル、１２〜１３員環三環式カルボシクリル、又は１２〜１３員環三環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１は場合により１つ以上のＲ^ａ基で置換され、ここでＲ^１は、任意の合成的に実行可能な位置において式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合し；
Ａは、不在であるか、Ｃ_１〜４アルキレン、Ｃ_３〜６シクロアルキレン、Ｃ_２〜４アルケニレン、又はＣ_２〜４アルキニレンであり；
Ｒ^２は、６員環、９員環、若しくは１０員環カルボシクリル、又は５員環、６員環、９員環、若しくは１０員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは場合により１つ以上のＲ^ｂ基で置換され、ここでＲ^２は任意の合成的に実行可能な位置において式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合し；
Ｘ_１０〜Ｘ_１７の各々は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１８は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり；そして
Ｘ_１９は、ＣＨ、Ｃ、又はＮであり；
各々の----は独立して不在であるか又は二重結合を形成し、ただし唯一つの----が二重結合を形成し；
各々のＲ^ａは、独立して、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｖ、―Ｓ−Ｒ^ｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２及び−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２から選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｃ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｖ、―Ｓ−Ｒ^ｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｖ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｖ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｖ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｒ^ａｙ、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の基で置換され；
各Ｒ^ｂは、独立して、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、―Ｓ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２から選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、―Ｓ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｗ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｒ^ｙ、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の基で置換され；
各Ｒ^ｃは、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１〜６アルコキシから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｒ^ｄは、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１〜６アルコキシから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｒ^ｖは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^ａｘ）_２、−ＯＲ^ａｘ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｒ^ａｙ、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されているか；又は
２つのＲ^ｖが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキルから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｗは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）_２、−ＯＲ^ｘ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｒ^ｙ、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されているか；又は
２つのＲ^ｗが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたＣ_１〜３アルキルから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｘは、独立して、水素及びＣ_１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ^ａｘは、独立して、水素及びＣ_１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ^ｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｚ、−ＯＳｉ（Ｒ^ｚ）_３、及び−Ｏ−（ヘテロシクリル）から独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたアリールであり；
各Ｒ^ａｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ａｚ、−ＯＳｉ（Ｒ^ａｚ）_３、及び−Ｏ−（ヘテロシクリル）から独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されたアリールであり；
各Ｒ^ｚは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル及びアリールから選択され；
各Ｒ^ａｚは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル及びアリールから選択され；
各ｍは、１、２、３、４、又は５であり；そして
各ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
ここで、式（Ｉ）及び式（Ｖ）の化合物は場合により、１つ以上のイメージング用同位体を含み；
ここで、式（Ｉ）及び式（Ｖ）の化合物の１つ以上の炭素原子は重水素化され；そして
ここで、式（Ｖ）の化合物は、場合により１つ以上のＲ^ａ基で置換されている）
で示される化合物又はその塩を含む。いくつかの実施態様では、式（Ｖ）は、１つ以上のＲ^ａ基で置換されている。

【0007】

別の態様は、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物を含む。

【0008】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物における神経原線維濃縮体及び／又は老人斑を検出するための方法を含む。

【0009】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連した神経障害を検出する方法を含む。

【0010】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病を検出する方法を含む。

【0011】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、タウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、タウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病を検出する方法を含む。

【0012】

別の態様は、医学的診断又は処置に使用するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0013】

別の態様は、神経原線維濃縮体及び／又は老人斑の検出に使用するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0014】

別の態様は、神経障害の検出に使用するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0015】

別の態様は、アルツハイマー病の検出に使用するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0016】

別の態様は、動物における神経原線維濃縮体及び／又は老人斑の検出のための医薬品を調製するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を含む。

【0017】

別の態様は、動物における神経障害を検出するための医薬品を調製するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を含む。

【0018】

別の態様は、動物におけるアルツハイマー病を検出するための医薬品を調製するための、本明細書に記載されているような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を含む。

【0019】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連した進行性核上性麻痺を検出する方法を含む。

【0020】

別の態様は、本明細書に記載されているようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、タウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、タウタンパク質凝集に関連した進行性核上性麻痺を検出する方法を含む。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ヒト脳組織を使用した［Ａ］及び［Ａ］−ｄ２の結合特性のオートラジオグラフィーによる評価。

【図2-1】マウス及びヒトの肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］の代謝安定性のインビトロでの評価。［^１８Ｆ］フッ化物の形成（２Ａ及び２Ｂ）を５分後、１５分後、及び４５分後に測定した。

【図2-2】マウス及びヒトの肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］の代謝安定性のインビトロでの評価。残留している親化合物の量（２Ｃ及び２Ｄ）を５分後、１５分後、及び４５分後に測定した。

【図3】放射標識されていない［Ａ］及び［Ａ］−ｄ２を用いて行なわれたヒト及びマウスの肝ミクロソームアッセイは、ヒト肝ミクロソームの存在下において［Ａ］−ｄ２のより高い安定性及び両方の化合物のより緩徐な代謝を示した。

【図4-1】以下の実施例６のマウスにおける前臨床ＰＥＴイメージング。

【図4-2】以下の実施例６のマウスにおける前臨床ＰＥＴイメージング。

【図4-3】以下の実施例６のマウスにおける前臨床ＰＥＴイメージング。

【図5】精製された［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のラジオ−ＨＰＬＣクロマトグラム。

【図6】精製された［^１８Ｆ］［Ａ］のラジオ−ＨＰＬＣクロマトグラム。

【図7-1】ヒト、アカゲザル、又はマウスの肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］（ｎ＝３）の代謝安定性のインビトロでの評価。［^１８Ｆ］フッ化物の形成（７Ａ〜７Ｂ）を５分後、１５分後及び４５分後に測定した。

【図7-2】ヒト、アカゲザル、又はマウスの肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］（ｎ＝３）の代謝安定性のインビトロでの評価。［^１８Ｆ］フッ化物の形成（７Ｃ）及び残留している親化合物の量（７Ｄ）を５分後、１５分後及び４５分後に測定した。

【図7-3】ヒト、アカゲザル、又はマウスの肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］（ｎ＝３）の代謝安定性のインビトロでの評価。残留している親化合物の量（７Ｅ〜７Ｆ）を５分後、１５分後及び４５分後に測定した。

【図8A】［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２、［^１８Ｆ］［Ａ］又は^１８Ｆ Ｔ８０７（３７０ＭＢｑ（１０ｍＣｉ））を、麻酔したアカゲザルにボーラス静脈内注射し、ダイナミックＰＥＴデータを２４０分間にわたり取得した。標準化取り込み値（［放射能］／（注射用量／体重））を、再構成されたＰＥＴデータから示された構造において測定した。データを同じ動物から収集したが、各プローブについて異なる日に収集した。［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２、は、遊離フッ化物の頭蓋骨による取り込みの減少によって反映される増加した安定性を示した。

【図8B】［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２、［^１８Ｆ］［Ａ］又は^１８Ｆ Ｔ８０７（３７０ＭＢｑ（１０ｍＣｉ））を、麻酔したアカゲザルにボーラス静脈内注射し、ダイナミックＰＥＴデータを２４０分間にわたり取得した。標準化取り込み値（［放射能］／（注射用量／体重））を、再構成されたＰＥＴデータから示された構造において測定した。データを同じ動物から収集したが、各プローブについて異なる日に収集した。［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２、は、遊離フッ化物の頭蓋骨による取り込みの減少によって反映される増加した安定性を示した。

【図9】３人の被験者における側頭葉への［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の標準化取り込み値の比（ＳＵＶＲ）対平均フレーム時間：２人の健康な対照（ＨＣ）及び１人のアルツハイマー病と疑われる患者（ＡＤ）。

【図10】トレーサーの投与後９０〜１２０分間隔での平均的な［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２ ＳＵＶＲ（参照としての小脳灰白質）。被験者１〜２、健康な対照（ＨＣ）。被験者３、ＡＤと疑われる患者。

【0022】

詳細な説明
化合物及び定義
定義及び用語は以下においてより詳細に記載されている。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版に従って同定される。

【0023】

特記されない限り、化合物は、所与の構造のエナンチオマー形、ジアステレオマー形、及び幾何（又は立体配座）異性体形を含む。例えば、各々の不斉中心についてのＲ及びＳの立体配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、Ｚ及びＥの立体配座異性体、単一の立体化学異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は立体配座異性体）混合物が含まれる。特記されない限り、本明細書に示された構造の全ての互変異性形が含まれる。さらに、特記されない限り、本明細書に示された構造は、１つ以上の同位体の濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる１つ以上の水素、^１３Ｃ又は^１４Ｃ炭素による炭素、^１５Ｎ窒素による窒素、^３３Ｓ、^３４Ｓ、又は^３６Ｓ硫黄による硫黄、あるいは^１７Ｏ又は^１８Ｏ酸素による酸素の独立的な置換又は濃縮が含まれている化合物。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は治療剤として有用である。

【0024】

特定のエナンチオマーが記載されている場合、特定の実施態様では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得、これはまた「光学的に濃縮されている」と称され得る。本明細書において使用される「光学的に濃縮されている」は、エナンチオマー混合物が、有意により高い比率の一方のエナンチオマーからなり、エナンチオマー過剰（ｅｅ％）によって記載され得る。特定の実施態様では、エナンチオマー混合物は、少なくとも９０重量％の所与のエナンチオマーからなる（約９０％ｅｅ）。他の実施態様では、エナンチオマー混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、又は９９重量％の所与のエナンチオマーからなる（約９５％、９８％、又は９８％ｅｅ）。エナンチオマー及びジアステレオマーは、一方の立体異性体が他方よりも溶解度が高い溶媒からの再結晶、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、キラル塩の形成及び結晶化（これをその後、上記のいずれかの方法によって分離する）をはじめとする、当業者には公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、又は、不斉合成によって調製され、場合によりさらに濃縮される。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照されたい。

【0025】

「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の原子から独立して選択された任意の原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形；及び任意の窒素の四級化形を含む）を意味する。

【0026】

本明細書において使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フッ化、−Ｆ）、塩素（塩化、−Ｃｌ）、臭素（臭化、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨウ化、−Ｉ）から選択された原子を指す。

【0027】

「オキソ」という用語は＝Ｏ又は（＝Ｏ）_２を指す。

【0028】

本明細書において使用される「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

【0029】

単独で又はより大きな部分の一部として使用される「カルボシクリル」という用語は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和環系、部分的に不飽和な環系、又は芳香族環系を指す。１つの実施態様では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ_３〜Ｃ_１２）を含む。別の実施態様では、カルボシクリルは、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_１０、又はＣ_５〜Ｃ_１０を含む。他の実施態様では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_６、又はＣ_５〜Ｃ_６を含む。別の実施態様では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ_７〜Ｃ_１２を含む。別の実施態様では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ_５〜Ｃ_１２を含む。単環式カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、及びシクロドデシルが挙げられ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルとしては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ナフタレニル、及びビシクロ［３．２．２］ノナニルが挙げられ；スピロカルボシクリルとしては、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、及びスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書において定義されているようなアリール環系を含む。カルボシクリルという用語はまた、シクロアルキル環（例えば飽和又は部分飽和したモノ−、ジ−、又はスピロ―カルボシクリル）を含む。

【0030】

本明細書において使用される「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。１つの実施態様では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_１８）である。他の実施態様では、アルキル基は、Ｃ_０〜Ｃ_６、Ｃ_０〜Ｃ_５、Ｃ_０〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、又はＣ_１〜Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは結合を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。

【0031】

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示す。アルケニルは、「シス」及び「トランス」の配向、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」の配向を有する基を含む。１つの例では、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_１８）である。他の例では、アルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_１２、Ｃ_２〜Ｃ_１０、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_６、又はＣ_２〜Ｃ_３である。例としては、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0032】

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。１つの例では、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_１２、Ｃ_２〜Ｃ_１０、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_６、又はＣ_２〜Ｃ_３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ_２ＣＨ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0033】

「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲによって示される直鎖又は分岐の一価の基を指し、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、又はカルボシクリルである。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びシクロプロポキシが挙げられる。

【0034】

本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上（例えば１、２、３、又は４個）のハロ基で置換されている本明細書において定義されているようなアルキルを指す。

【0035】

単独で又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、縮合環を含む、単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を指し、該系における少なくとも１つの環は芳香族である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義語として使用され得る。１つの実施態様では、アリールは、６〜１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施態様では、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、本明細書に記載の１つ以上の置換基によって置換又は独立的に置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。特定のアリールはフェニルである。別の実施態様では、アリールは、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの、１つ以上の炭素環に縮合しているアリール環を含み、結合基又は結合点は芳香族環上である。

【0036】

単独で又はより大きな部分、例えば「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式、又は三環式の環系を指し、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含有している。１つの実施態様では、ヘテロアリールは、４〜６員環の単環式の芳香族基を含み、ここで、１つ以上の環原子は、場合により独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素である。別の実施態様では、ヘテロアリールは、５〜６員環の単環式の芳香族基を含み、ここで、１つ以上の環原子は、場合により独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素である。別の実施態様では、ヘテロアリールは、二環式又は三環式の芳香族基を含み、ここで１つ以上の環原子（例えば１、２、３、４、５、６、７、又は８個）は、場合により独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素である。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、及びピリド−２−イルＮ−オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つ以上のアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここで、結合基又は結合点は、ヘテロアリール環上である。非制限的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンイルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、又は三環式であり得る。

【0037】

本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において定義されているような「カルボシクリル」を指し、ここで、１つ以上（例えば１、２、３、又は４個）の炭素原子はヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ又はＳ）で置換されている。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリルは、飽和環系、例えば３〜１２員環の飽和ヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系、例えば５〜１４員環のヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルは、本明細書において定義されているようなものから独立して選択された１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。１つの実施態様では、ヘテロシクリルは、５〜６員環の単環式基を含み、ここで、１つ以上の環原子は、場合により独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素（例えば１、２、３又は４個）である。別の実施態様では、ヘテロシクリルは、二環式又は三環式基を含み、ここで、１つ以上の環原子（例えば１、２、３、４、５、６、７又は８個）は、場合により独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素である。

【0038】

１つの例では、ヘテロシクリルは３〜１２環原子を含み、かつ単環系、二環系、三環系、及びスピロ環系を含み、ここで、環原子は炭素であり、１〜５個の環原子は、場合により１つ以上の基によって独立して置換されている窒素、硫黄、又は酸素から選択されたヘテロ原子である。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択された１つ以上のヘテロ原子を有する３〜７員環の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択された１つ以上のヘテロ原子を有する４〜６員環の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは３員環の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員環の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員環の単環を含む。１つの例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、任意の窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ⁻、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ⁻）。ヘテロシクリルの例としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピローロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジノジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル（only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、及び１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄原子又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有している５員環ヘテロシクリルの例は、チアゾリル、例えば、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシド、チアジアゾリル、例えば１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有している５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イルが挙げられる。ベンゾ縮合５員環ヘテロシクリルの例は、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。６員環ヘテロシクリルの例は、１〜３個の窒素原子、及び場合により硫黄原子又は酸素原子を含有し、例えばピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えばピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は他のヘテロシクリル基の例である。

【0039】

本明細書において使用される「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指すが、環部分は芳香族ではない。

【0040】

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書の化合物又は例が特定の塩として示される場合、対応する遊離塩基並びに対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容される塩を含む）が考えられることを理解されたい。

【0041】

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又は別の点でも望ましく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸を用いて形成された塩を指し、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香環を含む脂肪族、ヘテロ環、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などから選択され得る。

【0042】

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、無機塩基から得られたもの、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含む。特に塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から得られた塩としては、一級、二級、及び三級アミンの塩、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特定の有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。

【0043】

「互変異性体」又は「互変異性形」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互に変換可能である様々なエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性体化を含む。原子価互変異性体は、結合している電子のいくつかの再構成による相互変換を含む。

【0044】

化学名と構造が示されているので、矛盾がある場合には、構造の方が優先される。

【0045】

本出願全体を通して、「約」という用語は、数値が、数値を決定するために使用された装置及び／又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。

【0046】

本明細書において使用される「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、特記されない限り１つ以上を意味する。本明細書において使用される「別の」は、少なくとも第二の又はそれ以上を意味する。

【0047】

イメージング用同位体及びイメージング
核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサーを使用する。これらのトレーサーは一般的に、特定の生理学的プロセスを精査することを可能とする化合物に連結された短寿命の同位体である。それらは、注射、吸入、又は経口によって投与され得る。最初のタイプでは、多くの異なる角度から臓器を見ることのできるガンマカメラによって１つの光子が検出される。カメラは放射線が放出された点から画像を構築する；この画像はコンピューターによって増強され、異常な症状の兆候についてモニター上で医師によって検分される。

【0048】

ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）は、サイクロトロンで生じた同位体を使用した正確で洗練された技術である。ポジトロン放出放射性核種は、通常注射によって導入され、標的組織に蓄積する。それが崩壊するにつれてそれは陽電子を放出し、これは近くの電子と迅速に結合して、その結果、逆方向の２つの同定可能なガンマ線が同時に放出される。これらはＰＥＴカメラによって検出され、その発生源が非常に正確に示される。ＰＥＴの最も重要な臨床的役割は、トレーサーとしてフッ素−１８を用いての腫瘍学においてである。なぜなら、大半の癌を検出し評価する最も正確で非侵襲的な方法であることが判明したからである。それはまた心臓及び脳のイメージングにも良好に使用される。

【0049】

多くの医学的診断手順、例えばＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、放射標識された化合物を使用し、これは当技術分野において周知である。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは非常に感度の高い技術であり、トレーサーと呼ばれる放射標識された化合物を少量必要とする。標識化合物はインビボにおいて対応する放射標識されていない化合物と同じような様式で輸送され、蓄積され、変換される。トレーサー又はプローブを、ＰＥＴイメージングに有用な放射性核種、例えば^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^６４Ｃｕ、及び^１２４Ｉ、又はＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種、例えば^９９Ｔｃ、^７７Ｂｒ、^６１Ｃｕ、^１５３Ｇｄ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、及び^３２Ｐを用いて放射標識することができる。その用語が本明細書において使用される場合、これらは「イメージング用同位体」の例である。

【0050】

ＰＥＴは、患者の組織において陽電子放出同位体を有する分子イメージング用トレーサーの分布に基づいた画像を作成する。ＰＥＴ法は、調べられた組織又は臓器において細胞レベルで機能障害を検出する能力を有する。ＰＥＴは、例えば腫瘍及び転移のイメージングのためなどの臨床腫瘍学において使用され、特定の脳疾患の診断並びに脳及び心臓の機能の位置づけのために使用される。同様に、ＳＰＥＣＴは、真の３次元表示が助けになり得るあらゆるガンマイメージング研究、例えば腫瘍、感染（白血球）、甲状腺、又は骨のイメージングを補完するために使用することができる。

【0051】

別の実施態様によると、本発明はまた、アミロイド沈着物及びＮＴＦのイメージング法に関する。本発明の化合物をイメージング剤として使用する場合、それらを、１つ以上の適切なイメージング用同位体（例えば放射性同位体、放射標識、又は放射性標識）、例えば放射性ハロゲン、例えば^１８Ｆ、及び／又は１つ以上の放射性金属を用いて標識する。

【0052】

放射性ハロゲンに関して、^１２５Ｉ同位体は実験室での検査のためには有用であるが、それらは一般的に、^１２５Ｉの相対的に長い半減期（６０日間）及び低いガンマ放出（３０〜６５ｋｅＶ）のために診断目的には有用ではない。同位体^１２３Ｉは、１３時間の半減期及び１５９ｋｅＶのガンマエネルギーを有し、それ故、診断目的のために使用されるリガンドの標識は、この同位体を用いるか又は^１８Ｆ（２時間の半減期）を用いることが典型的である。使用され得る他のイメージング用同位体としては、^１３１Ｉ、^７７Ｂｒ、及び^７６Ｂｒが挙げられる。

【0053】

別の実施態様では、本発明の化合物は、放射標識として放射性炭素同位体を含有している。これは、その原子についてのバックグラウンドレベルを上回る比活性を有する、１つ以上の放射性炭素原子、好ましくは^１１Ｃを含む化合物を指す。天然の元素は様々な同位体の形態で存在し、そのいくつかは放射性であることは周知である。天然元素の放射能は、これらの同位体の天然の分布又は存在比の結果であり、これはバックグラウンドレベルと一般的に称される。本発明の炭素の標識された化合物は、天然の存在比よりも高く、それ故、バックグラウンドレベルを上回る比活性を有する。本発明の炭素の標識された組成物は、追跡、イメージング、放射線療法などのために使用され得る。

【0054】

当業者は、イメージングの目的のために標識された化合物を検出するための様々な方法を熟知している。例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を使用して放射標識された化合物を検出することができる。化合物に導入された標識は、所望の検出法に依存し得る。当業者は、陽電子放出原子、例えば^１８ＦのＰＥＴによる検出を熟知している。本発明はまた、^１８Ｆ原子が、放射標識されていないフッ素原子で置換されている本明細書に記載の特定の化合物にも関する。当業者は、光子放出原子、例えば^１２３Ｉ又は^９９ｍＴｃなどのＳＰＥＣＴによる検出も熟知している。

【0055】

放射性診断剤又は検出剤は、信頼性のある診断及び検出を確実にし得る、十分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。所望の放射能レベルは、化合物を調製するための本明細書に提供された方法によって達成することができる。アミロイド沈着物及びＮＴＦのイメージングはまた、アミロイド沈着物及びＮＴＦの量を決定することができるように定量的に行なわれ得る。

【0056】

典型的には、脳のインビボイメージング剤のための必要条件は、インタクトな血液脳関門を横断できることである。イメージング法の第一工程において、標識された化合物を検出可能な量で組織又は患者に導入する。化合物は、典型的には医薬組成物の一部であり、当業者には周知である方法によって組織又は患者に投与される。典型的には、投与は静脈内である。

【0057】

本発明の他の実施態様では、標識化合物を検出可能な量で患者に導入し、該化合物がアミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質と結合するようになるのに十分な時間が経過した後に、標識化合物を非侵襲的に検出する。本発明の別の実施態様では、標識化合物を患者に導入し、該化合物がアミロイド沈着物と結合するようになるのに十分な時間をとり、その後、患者から組織試料を取り出し、組織内の標識化合物を患者から離れて検出する。本発明の別の実施態様では、組織試料を患者から取り出し、標識化合物を組織試料に導入する。該化合物がアミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質と結合するようになる十分な時間の後に、該化合物を検出する。

【0058】

検出可能な量は、選択された検出法によって検出されるに必要である標識化合物の量である。検出するために患者に導入される標識化合物の量は、当業者によって容易に決定され得る。例えば、漸増量の標識化合物を、選択された検出法によって該化合物が検出されるまで患者に投与することができる。標識を該化合物に導入して、該化合物を検出する。

【0059】

必要な時間は、患者に検出可能な量の標識化合物を導入し、次いで、投与後の様々な時点で標識化合物を検出することによって容易に決定され得る。

【0060】

患者への標識化合物の投与は、全身投与経路又は局所投与経路によるものであり得る。例えば、標識化合物は、それが全身に送達されるように患者に投与され得る。あるいは、標識化合物は、関心対象の特定の臓器又は組織に投与されてもよい。例えば、患者のアルツハイマー病の進行を診断又は追跡するために、脳のアミロイド沈着物に配置しそして定量することが望ましい。

【0061】

式（Ｉ）又は式（Ｖ）の化合物中の１つ以上の原子（例えば水素原子又は炭素原子）をイメージング用同位体で置換することによって、１つ以上のイメージング用同位体を式（Ｉ）の化合物に取り込むことができる。イメージング用同位体の取り込みは、公知の技術を使用して行なうことができる。例えば、技術は、例えばMedicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), Chapter 12（Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-33394-3）に概説されているような適切な前駆体の求核性又は求電子性^１８Ｆフッ素化に基づき得る。また、米国特許出願第２０１１／０１８２８１２号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）も参照されたい。

【0062】

重水素化
「重水素化」という用語は、化合物の１つ以上の位置においてその天然の存在率を上回る重水素が濃縮されていることを意味する。特定の位置、例えば炭素原子が重水素化されている場合、その位置における重水素の存在率は、０．０１５％である重水素の天然の存在率よりも実質的により高いと理解される。重水素化された位置は典型的には、少なくとも３０００という最小限の同位体濃縮係数を有する（４５％の重水素の取り込み）。

【0063】

本明細書において使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体の存在比と、特定の同位体の天然の存在比との間の比を意味する。特定の実施態様では、化合物は、所与の重水素化原子において少なくとも３５００（５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施態様では、１００％の重水素取り込みが達成される。

【0064】

重水素化化合物は、１つ以上の重水素原子を含有していると理解されたい。例えば、重水素化化合物は、ただ１つの重水素を含有してもよい。いくつかの実施態様では、重水素化化合物は、ただ２つの重水素を含有している。いくつかの実施態様では、重水素化化合物は、ただ３つの重水素を含有している。いくつかの実施態様では、重水素化化合物は、４つの重水素を含有している。いくつかの実施態様では、重水素化化合物は、１、２、３若しくは４個の重水素、又はその中から導かれる任意の範囲を含有している。

【0065】

重水素は、様々な公知の試薬及び合成技術を使用して式（Ｉ）の化合物に取り込まれ得る。例えば、重水素は、ＬｉＡｌＤ_４を使用して式（Ｉ）の化合物に取り込まれ得る。それはまた、例えば還元、接触水素化、又は重水素化物、Ｄ_２及びＤ_２Ｏなどの適切な重水素化試薬を使用した同位体の交換を通して、式（Ｉ）の化合物に取り込まれ得る。

【0066】

例示的な数値
特定の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩である。

【0067】

特定の実施態様では、Ｒ^１は６員環ヘテロアリール環である。

【0068】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化2】

（式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４は各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0069】

特定の実施態様では、Ｒ^１はフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。

【0070】

特定の実施態様では、Ｒ^１は９員環又は１０員環二環式ヘテロアリール環である。

【0071】

特定の実施態様では、Ｒ^１は、１つ以上の窒素を含む９員環又は１０員環二環式ヘテロアリール環である。

【0072】

特定の実施態様では、Ｒ^１は、２つ以上の窒素を含む９員環又は１０員環二環式ヘテロアリール環である。

【0073】

特定の実施態様では、Ｒ^１は、１つ以上の窒素及び１つ以上の酸素を含む、９員環又は１０員環二環式ヘテロアリール環である。

【0074】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化3】

（式中、
Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８は各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_９はＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｙ_１はＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0075】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化4】

（式中、
Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８は各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_９はＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0076】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化5】

（式中、
Ｘ_８はＣＨ又はＮであり；Ｘ_９はＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0077】

特定の実施態様では、Ｘ_９はＣＨ_２である。

【0078】

特定の実施態様では、Ｘ_９はＯである。

【0079】

特定の実施態様では、Ｘ_９はＳである。

【0080】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化6】

（式中、
Ｘ_２０〜Ｘ_２７は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0081】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化7】

（式中、
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0082】

特定の実施態様では、Ｒ^１は１つ以上の窒素を含む１２〜１３員環三環式ヘテロシクリルである。

【0083】

特定の実施態様では、Ｒ^１は２つ以上の窒素を含む１２〜１３員環三環式ヘテロシクリルである。

【0084】

特定の実施態様では、Ｒ^１は３つ以上の窒素を含む１２〜１３員環三環式ヘテロシクリルである。

【0085】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化8】

（式中、
Ｘ_１０〜Ｘ_１７の各々は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１８はＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0086】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化9】

（式中、
Ｘ_１０〜Ｘ_１７の各々は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１８はＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１９はＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0087】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化10】

（式中、
Ｘ_１４〜Ｘ_１７の各々は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１８はＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１９はＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0088】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化11】

であり、１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている。

【0089】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化12】

であり、１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている。

【0090】

特定の実施態様では、Ｒ^１は：

【化13】

（式中、
Ｘ_３０〜Ｘ_３７の各々は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ_１８はＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｒ^１は１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換されている）
である。

【0091】

特定の実施態様では、Ａは存在しない。

【0092】

特定の実施態様では、Ａはエチニルである。

【0093】

特定の実施態様では、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^ｂ基で場合により置換されている６員環カルボシクリルである。

【0094】

特定の実施態様では、Ｒ^２は、シクロヘキシル又はフェニルであり、そのシクロヘキシル及びフェニルは、１つ以上のＲ^ｂ基で場合により置換されている。

【0095】

特定の実施態様では、Ｒ^２は、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、又はピリダジニルであり、このＲ^２は、１つ以上のＲ^ｂ基で場合により置換されている。

【0096】

特定の実施態様では、前記化合物は、式（Ｖ）の化合物又はその塩である。

【0097】

特定の実施態様では、前記化合物は、式（Ｖａ）：

【化14】

で示される化合物又はその塩であり、ここで、式（Ｖａ）の化合物は１つ以上のＲ^ａ基で置換されている。

【0098】

特定の実施態様では、前記化合物はイメージング用同位体を含む。

【0099】

特定の実施態様では、イメージング用同位体は^１８Ｆである。

【0100】

特定の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉａ）：

【化15】

（式中、
Ｒ^２は、６員環カルボシクリル又は５員環若しくは６員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ^ａ基で場合により置換され；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されている）
を有する化合物又はその塩である。

【0101】

特定の実施態様では、前記化合物は式（Ｉａ）：

【化16】

（式中、
Ｒ^２は、ピペリジニル又は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、そのピペリジニル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルは、１つ以上のＲ^ｂ基で場合により置換され；各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されている）
を有する化合物又はその塩である。

【0102】

特定の実施態様では、前記化合物は式（Ｉｂ）：

【化17】

（式中、
Ｒ^ｂは重水素化され、そしてＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；そして
Ｒ^ｂは１つ以上のイメージング用同位体を含む）
を有する化合物又はその塩である。

【0103】

特定の実施態様では、前記化合物は式（Ｉｃ）：

【化18】

（式中、
Ｒ^ｂは重水素化され、そしてＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；そして
Ｒ^ｂは１つ以上のイメージング用同位体を含む）
を有する化合物又はその塩である。

【0104】

特定の実施態様では、前記化合物は式（Ｉｄ）：

【化19】

（式中、
Ｒ^ｂは重水素化され、そしてＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｄ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、及び−Ｎ（Ｒ^ｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；そして
Ｒ^ｂは１つ以上のイメージング用同位体を含む）
を有する化合物又はその塩である。

【0105】

特定の実施態様では、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、及び−Ｏ−Ｒ^ｖから選択され；そして、各Ｒ^ｖは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は場合により、−ＯＲ^ａｘから独立して選択された１つ以上の基で置換されている。

【0106】

特定の実施態様では、各Ｒ^ａは、独立して、−Ｏ−Ｒ^ｖから選択され；そして、各Ｒ^ｖは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、及びカルボシクリルから選択される。

【0107】

特定の実施態様では、各Ｒ^ａは、独立して、−Ｏ−ＣＨ_３から選択される。

【0108】

特定の実施態様では、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、及び−Ｏ−Ｒ^ｗから選択され、ここで、任意のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、及びＣ_２〜６アルキニルは、−Ｏ−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；そして、各Ｒ^ｗは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は−ＯＲ^ｘから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換され；少なくとも１つのＲ^ｂは重水素化され、１つ以上のイメージング用同位体を含む。

【0109】

特定の実施態様では、各Ｒ^ｂは、−Ｏ−Ｒ^ｗから独立して選択された１つ以上の基で場合により置換されているＣ_１〜６アルキルであり；各Ｒ^ｗは、独立して、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；少なくとも１つのＲ^ｂは重水素化され、１つ以上のイメージング用同位体を含む。

【0110】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは、１つ以上のイメージング用同位体を含むＣ_１〜６アルキル基である。

【0111】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは、イメージング用同位体^１８Ｆを含むＣ_１〜６アルキル基である。

【0112】

特定の実施態様では、前記化合物は、重水素化及びイメージング用同位体との共有結合での結合の両方がなされた炭素原子を含む。

【0113】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている炭素は重水素化されている。

【0114】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている炭素は少なくとも３５００の重水素同位体濃縮係数を有する。

【0115】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている炭素は少なくとも６０００の重水素同位体濃縮係数を有する。

【0116】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−^＊ＣＤ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている各炭素が重水素化されている

【0117】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−^＊ＣＤ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている各炭素は少なくとも３５００の重水素同位体濃縮係数を有する。

【0118】

特定の実施態様では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−^＊ＣＤ_２−^＊ＣＤ_２−^１８Ｆであり、^＊印の付いている各炭素は少なくとも６０００の重水素同位体濃縮係数を有する。

【0119】

特定の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉｅ）：

【化20】

（式中、
^＊印の付いている炭素は少なくとも３５００の重水素同位体濃縮係数を有する）
を有する化合物である。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも４０００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも４５００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも５０００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも５５００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも６０００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも６３３３．３の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも６４６６．７の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも６６００の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、^＊印の付いている炭素は少なくとも６６３３．３の重水素同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施態様では、１００％の重水素の取り込みが、式（Ｉｅ）の化合物において^＊印の付いている炭素に関して達成される。

【0120】

特定の実施態様では、前記化合物は、式：

【化21】

を有する化合物又はその塩である。特定の実施態様では、前記化合物は：

【化22】

から選択された化合物及びその塩である。

【0121】

Ｒ^１は、任意の合成的に実行可能な位置を通して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合することができる。例えば、Ｒ^１が以下の数値の１つを有する場合、それは任意の合成的に実行可能な位置を通して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合することができる：

【化23】

【0122】

例えば、１つの実施態様では、Ｒ^１における炭素原子又は窒素原子から水素原子を除去して、式（Ｉ）の化合物の残りの部分と共有結合を形成することができる空いた原子価を提供することができる。

【0123】

適応症
本発明の化合物は、様々な状況で、例えばイメージング及び検出の状況で使用され得る。特定の実施態様では、該化合物を、神経障害を患っているか又は発症するリスクがある患者に導入する。特定の実施態様では、神経障害は、アミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集物及び／又はＮＦＴの発生に関連している。

【0124】

本明細書において使用される「神経障害」は、ＣＮＳに影響する、及び／又はＣＮＳに病因を有する疾患又は障害を指す。例示的なＣＮＳの疾患又は障害には、非限定的に、ニューロパチー、アミロイドーシス、癌、眼疾患又は障害、ウイルス又は微生物感染、炎症、虚血、神経変性疾患、発作、行動障害、及びリソソーム蓄積症が挙げられる。本出願のために、血液網膜関門によって残りの身体から普通は隔離されている眼がＣＮＳに含まれることを理解されたい。神経障害の具体例には、非限定的に、神経変性疾患、例えば非限定的にレビー小体病、ポリオ後症候群、シャイ・ドレイガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、プリオン病（非限定的に、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、及び致死性家族性不眠症を含む）、球麻痺、運動ニューロン疾患、及び神経系ヘテロ変性障害（nervous system heterodegenerative disorder）（非限定的にカナバン病、ハンチントン病、神経セロイドリポフスチン症、アレキサンダー病、トゥレット症候群、メンケス縮れ毛症候群、コケイン症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ症候群、ラフォラ病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュ−ナイハン症候群、及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群を含む）、認知症（非限定的にピック病、及び脊髄小脳失調症を含む）、及び癌（例えば、体内の他の場所の癌に起因する脳転移を含む、ＣＮＳの癌）が挙げられる。

【0125】

タウオパチーも「神経障害」という用語によって包含され、上記の１つ以上の症状と重なり得るタウに関連した障害又は症状を指す。タウオパチーの非限定的な例としては、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、ピック病、発作、加齢、外傷性脳損傷、及び軽度認知障害が挙げられるがこれらに限定されない。

【0126】

製剤及び投与
別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。１つの実施態様では、該組成物はさらに、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む。特定の実施態様では、該組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。

【0127】

本明細書において使用される「患者」又は「個体」という用語は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを指す。１つの実施態様では、患者又は個体はげっ歯類（例えばマウス又はラット）、イヌ、又はヒトを指す。

【0128】

「薬学的に許容される担体又はビヒクル」という用語は、該化合物（これを用いて製剤化される）の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体又はビヒクルを指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体又はビヒクルとしては、水、塩、及びエタノールが挙げられるがこれらに限定されない。

【0129】

化合物又はその塩を含む組成物は、典型的には静脈内投与される。注射用製剤、例えば無菌注射水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の無菌注射溶液、懸濁液、又は乳液であり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、及び食塩水（例えばＵ．Ｓ．Ｐ又は等張塩化ナトリウム溶液）がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドをはじめとする、あらゆる銘柄の不揮発性油が使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射液の調製に使用される。

【0130】

注射製剤は、例えば、細菌保留フィルターを通してのろ過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散させることのできる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。

【0131】

特定の実施態様では、医薬組成物を食物と一緒に又は食物を伴わずに投与し得る。特定の実施態様では、薬学的に許容される組成物は食物を伴わずに投与される。特定の実施態様では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。

【0132】

任意の特定の患者に対する具体的な用量及び処置計画は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬物併用、処置する医師の判断、及び検査する特定の疾患の重症度をはじめとする様々な因子に依存するだろう。組成物中に提供される化合物又はその塩の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存するだろう。

【0133】

１つの実施態様では、本発明の化合物を含む組成物は、安全な曝露を可能とするが画像を所得するのに十分である微量の質量及び放射能で静脈内に投与される。いくつかの実施態様では、用量の範囲は、被験者１人あたり５〜２０ｍＣｉである。いくつかの実施態様では、用量の範囲は、被験者１人あたり約、少なくとも約、又は最大で約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５ｍＣｉ若しくはそれ以上、又はその中から導かれ得る任意の範囲である。

【0134】

例証
以下の実施例に示されているように、特定の例示的な実施態様では、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者には公知である他の方法は、本明細書に記載されているような、全ての化合物並びにこれらの各々の化合物のサブクラス及び種に適用され得ることが理解されるだろう。

【0135】

実施例
総則。一般的な溶媒及び化学物質は、Aldrich（Milwaukee, WI）又はVWR International（Randor, PA）から、（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オンはPharmaSys（Cary, NC）から、ｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートはSanta Cruz Biotechnology Inc.（Santa Cruz, CA）から購入した。^１８Ｆ−フッ化物は、PETNET Solutions（Palo Alto, CA）から購入し、¹⁸Ｆトラップアンドリリースカラム（8 mg）はORTG, Inc.（Oakdale, TN）から購入し、HLB plus sep-pakカートリッジはWaters（Milford, MA）から購入した。ヒト脳組織試料は、Banner Sun Health Research Institute（Sun City, AZ）から入手し、凍結した固定されていない試料は、５μmの厚さの試料へと薄片化し、−８０℃で保存した。ＮＭＲスペクトルを、２９８ＫでBruker Avance II 400分光計で取得した。４００ＭＨｚにおいて^１Ｈスペクトルが記録され、化学シフトをＴＭＳと比較してppmで報告する；３７６．３ＭＨｚにおいて^１９Ｆスペクトルが記録され、化学シフトを、−７６．５５ppmへと標準化された外部基準としてのＴＦＡを使用して報告する。モデル５２１マイクロ波ヒーター（Resonance Instruments, Skokie, IL）を放射化学反応のために使用した。以下のシステムを使用して、生成物を分析及び精製した：システムＡ：分析用ＬＣＭＳ：０．７mL/分で作動するWaters Acquity UPLC。カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm。移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、２分間の線形勾配５〜９５％Ｂ。システムはAcquity PDA及びAcquity SQ検出器を備えていた。システムＢ：分取用ＨＰＬＣ：７０mL/分で作動するWaters 2545ポンプ。カラムPhenomenex Gemini-NX 10μ C18 110A AX 100 × 30.00 mm。移動相Ａ１：０．１％ギ酸を含む水、Ａ２：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含む水、Ｂ：アセトニトリル。線形勾配Ａ１又はＡ２からＢに１０分間で。システムＤ：半分取用ＨＰＬＣ：４mL/分で作動するAgilent 1290。カラム：Phenomenex Luna 5μ C18 100A、250 × 10 mm。移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。システムＥ：０．５mL/分で作動するＨＰＬＣ：ポンプ：Agilent 1290からなる分析用ＬＣＭＳシステム。カラム：Phenomenex Kinetex 2.6 μ C18 100A、50 × 2.1 mm。移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。線形勾配：５〜９５％のＢで３分間、次いで９５％Ｂで１分間。ＬＣシステムは、ＵＶ及び放射能（ＰＭＴ）検出器を備え、HRMS Agilent 6220 Accurate-Mass TOF LC/MS質量分析計（Santa Clara, CA）に連結されている。

【0136】

オートラジオグラフィーデータを、フジフィルムイメージングＢＡＳ−ＳＲ２０２５（神奈川、日本）プレートを使用してTyphoon FLA 9500（GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala, Sweden）ホスフォイメージャーで収集した。ヒト及びマウスの肝ミクロソームを、BD Gentest（Bedford, MA）から入手した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスはHarlan Laboratories（Livermore, CA）から購入した。動物の管理は、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって公認された、ジェネンテックの動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従った。

【0137】

実施例１ １，１−ジジュウテロ−２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−［^１８Ｆ］フルオロエタン（［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２）の合成

【化24】

【0138】

トラップアンドリリースカートリッジで捕捉された^１８Ｆ−フッ化物を、アセトニトリル（５００μL）及び水（３５０μL）中にＴＢＨＣＯ_３（１５０μL、０．０７５Ｍ）を含有している溶液を使用して溶出した。溶媒を、穏やかな窒素の気流及び１２０℃までのマイクロ波での加熱を使用して蒸発させ、その後、アセトニトリル（４×０．５mL）を使用して残留水を共沸除去した。前駆体６（２mg）をアセトニトリル ０．５mLに溶解し、^１８Ｆフッ化物を含有しているバイアルに加え、１２０℃まで５０Ｗで３５０秒間マイクロ波ヒーターを使用して加熱した。反応混合物を約１００μLまで濃縮し、半分取用ＨＰＬＣ（システムＤ）への注入用に水（２mL）で希釈した。生成物を１５％Ｂで１０分間かけて溶出し、その後、２０％Ｂで１０〜１５分間溶出した。生成物を含有している画分を水で希釈して容量を２倍とし、生成物をエタノール（１０mL）及び水（１０mL）を用いて予め調整されたＨＬＢ ｐｌｕｓ ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジを使用して単離し、エタノール（３mL）で溶出した。エタノールを蒸発乾固し、生成物［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２を製剤化した。放射化学純度をＬＣＭＳ（システムＥ）によって評価した。

【0139】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の同一性を、完全に特徴付けられた非標識標準物質［Ａ］−ｄ２を用いての共溶出によって確認した（システムＥ、保持時間１．５分間）。［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の放射化学純度は９９％（図５）であり、比活性は７０，０００〜１１０，０００Ci/mmolであった。中間体化合物６は以下のように調製された。

【0140】

ａ．２−（トリクロロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジン（１）
２−アミノ−ベンゾイミダゾール（５．０ｇ、３７．６mmol）をトルエン（１５０mL）に懸濁し、トリエチルアミン（５．３mL、３７．６mmol）を加えた。（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オンを室温で加えた。得られた混合物を１２０℃まで３０分間かけて加熱した。溶媒を蒸発させると、黄色の固体１０ｇ（９３％）として粗生成物が得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：２８６．１、Ｃ_１１Ｈ_７Ｃ_１３Ｎ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：２８５．９６。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ９．７７（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）。

【0141】

ｂ．２−ヒドロキシベンゾ［４，５］イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジン（２）
ＮａＯＨ（４９mL、１Ｎ）を、アセトニトリル（１５０mL）に懸濁した化合物１（１０ｇ、３８mmol）に加えた。混合物を９０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、元の容量の約半分になるまで濃縮した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌを使用して７〜８に調整した。沈降物を収集し、乾燥させると、粗化合物２（６．１ｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：１８６．１、Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：１８６．１。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ１２．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、１Ｈ）。

【0142】

ｃ．２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジン（３）
ＰＯＢｒ_３（３０ｇ、１０６mmol）を１，２−ジクロロエタン（１００mL）及びＤＭＦ（１mL）中の化合物２（６．１ｇ、３３mmol）の懸濁液に少しずつ加え、次いで混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷冷水（１００mL）に注ぎ、ｐＨを濃ＮＨ_４ＯＨを用いて８まで調整した。沈降物を収集し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させると、褐色オレンジ色の固体として化合物３（７．３ｇ、８９％）が得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：２４８．１、Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＮ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：（ｍ/ｚ）２４７．９７。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ９．０３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）。

【0143】

ｅ．１，１−ジジュウテロ−２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（４）
tert−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２mmol）をＴＨＦ（３mL）に溶解し、室温で撹拌したＬｉＡｌＤ_４（０．２５ｇ、６mmol）のＴＨＦ（３mL）懸濁液に２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、過剰のＬｉＡｌＤ_４を水を使用して分解した。沈降物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。有機抽出物を濃縮し；油性残渣を９８％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し；油性残渣をトルエンでトリチュレートし、真空で乾燥させた。粗化合物４がトリフルオロ酢酸塩（５００mg、１００％）として得られ、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：１３２．０６、Ｃ_７Ｈ_１４Ｄ_２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：１３２．１３。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ３．４０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ、３Ｈ）、８．６４〜８．３０（ｂｄ、２Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）。

【0144】

ｆ．１，１−ジジュウテロ−２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（５）
ＤＭＦ（１０mL）中の化合物４（０．５ｇ、２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL、８mmol）、及び５（０．５ｇ、２mmol）の混合物を９５℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（１００mL）に注ぎ、得られた沈降物を収集し、真空で乾燥させた。有意な量の生成物を含有している母液を減圧下で蒸発乾固し、生成物をＨＰＬＣで精製した（システムＢ、Ａ２及び５〜５０％Ｂ）。全体で４１２mg（７０％）の化合物５が得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：２９９．３、Ｃ_１７Ｈ_１９Ｄ_２Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：（ｍ/ｚ）２９９．１８。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ８．９３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、２Ｈ）、１．１９〜１．０９（ｍ、２Ｈ）。

【0145】

ｇ．１，１−ジジュウテロ−２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−ブロモエタン（６）
ＰＢｒ_３（１Ｍ、０．４mL）のジクロロメタン溶液を化合物５の冷却された（０℃）ジクロロメタン懸濁液にゆっくりと加えた。冷却浴を１０分後に取り外し、反応混合物を室温まで加温させ、３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、さらなるＰＢｒ_３溶液（０．４mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、数滴の水でクエンチし、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（システムＢ、Ａ２及び２０〜６０％Ｂ）で精製すると、化合物６（２０mg、１７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：３６１．１５、Ｃ_１７Ｈ_１８Ｄ_２ＢｒＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：３６１．０９。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ８．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）。

【0146】

実施例２ １，１−ジジュウテロ−２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−フルオロエタン（［Ａ］−ｄ２）の合成

【化25】

ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．１７mL、１．２５mmol）を、化合物５（７５mg、０．２５mmol）の冷却された（−７８℃）ジクロロメタン（２mL）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、さらなる量のジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．１７mL、１．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣ（システムＢ、Ａ２及び５〜５０％Ｂ）で精製すると、化合物［Ａ］−ｄ２が白色固体（１６mg、２１％）として得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：３０１．３、Ｃ_１７Ｈ_１８Ｄ_２ＦＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：３０１．１７。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ８．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５〜１．２４（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ−２１９．１。

【0147】

実施例３ ２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン-２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−フルオロエタン（［Ａ］）の合成

【化26】

ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．２２５mL、１．７mmol）を、化合物９（１００mg、０．３４mmol）の冷却された（−７８℃）ジクロロメタン（２mL）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を用いてクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣ（システムＢ、Ａ１及び５〜５０％Ｂ）で精製すると、化合物［Ａ］が白色固体（２０mg、２０％）として得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：２９９．５、Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：２９９．１６。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ８．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．６２、４．４６（ｄｔ、２Ｈ）、４．６０（ｂｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．３（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ−２１７．９。

【0148】

実施例４ ２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−［^１８Ｆ］フルオロエタン（［^１８Ｆ］［Ａ］）の合成

【化27】

トラップアンドリリースカートリッジで捕捉された^１８Ｆ−フッ化物を、アセトニトリル（５００μL）及び水（３５０μL）中にＴＢＨＣＯ_３（１５０μL、０．０７５Ｍ）を含有している溶液を使用して溶出した。溶媒を、穏やかな窒素の気流及び１２０℃までのマイクロ波での加熱を使用して蒸発させ、その後、アセトニトリル（４×０．５mL）を使用して残留水を共沸除去した。化合物９（２mg）をアセトニトリル ０．５mLに溶解し、^１８Ｆ−フッ化物を含有しているバイアルに加え、１２０℃まで５０Ｗのマイクロ波のヒーターを使用して３５０秒間加熱した。反応混合物を約１００μLまで濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（システムＤ）への注入のために水（２mL）で希釈した。生成物を１５％Ｂで１０分間かけて溶出し、その後、２０％Ｂで１０〜１５分間溶出した。生成物を含有している画分を水で希釈して容量を２倍とし、生成物をエタノール（１０mL）及び水（１０mL）を用いて予め調整されたＨＬＢ ｐｌｕｓ ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジを使用して単離し、エタノール（３mL）で溶出した。エタノールを蒸発乾固し、化合物［^１８Ｆ］［Ａ］を製剤化した。放射化学純度をＬＣＭＳ（システムＥ）によって評価した。

【0149】

［^１８Ｆ］［Ａ］の同一性を、（システムＥ、保持時間１．５分間）を使用して完全に特徴付けられた非標識標準物質［Ａ］との共溶出によって確認した。［Ａ］の放射化学純度は９９％（図６）であり、比活性は７０，０００〜１１０，０００Ci/mmolであった。中間体化合物９は以下のように調製された。

【0150】

ａ．２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（８）
２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（０．７ｇ、５．４mmol）及び化合物３（１．０ｇ、４mmol）をＤＭＦ（１２mL）中で混合し、反応混合物を１００℃まで３０分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（２５０mL）水溶液に注いだ。沈降物を収集し、氷水で洗浄し、乾燥させると、化合物８が褐色オレンジ色の固体（０．７４ｇ、６１％）として得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：２９７．３、Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：２９７．１６。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｄｔ、２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、２Ｈ）。

【0151】

ｂ．２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチルｐ−トルエンスルホネート（９）
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．７ｇ、２．１mmol）のピリジン（５mL）溶液を、化合物８の冷却された（０℃）ピリジン（１０mL）懸濁液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。別の部のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．７ｇ、２．１mmol）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌して反応を完了させた。反応混合物を水（１５０mL）に注ぎ、生成物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をＨＰＬＣ（システムＢ、Ａ１及び２０〜６０％Ｂ）で精製すると、ｐ−トルエンスルホン酸塩としての化合物９（０．２９ｇ、３８％）が黄色がかった固体として得られた。ＬＣＭＳ（システムＡ） 実測値（ｍ/ｚ）：４５１．７、Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値（ｍ/ｚ）：４５１．１７９８；ＨＲＭＳ（システムＥ） 実測値（ｍ/ｚ）：４５１．１７９９。^１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ９．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５２〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．０６〜１．１６（ｍ、２Ｈ）。

【0152】

実施例５ ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−フルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（［^１８Ｆ］［Ｂ］）の合成

【化28】

【0153】

化合物Ｃ−１の合成は、文献のプロトコールに基づいた。国際公開公報第２００４／０３３４５１号の実施例５３を参照されたい（これは参照により本明細書に組み入れられる）。

【表1】

【0154】

（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−６−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｃ−１）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｃ−２）の合成

【化29】

【0155】

工程１：２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ベンジル（Ｃ−４）
ピロリジン（Ｃ−３）（４６．９ｇ、６７２mmol）をＤＣＭ（７００mL）に０℃で溶解した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（９５．２ｇ、５６０mmol）をゆっくりと加えた。反応液を室温まで加温し、１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を０．５Ｎ ＨＣｌで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水で洗浄した。それをその後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で除去し、残渣を、５：１ＰＥ／ＥＡで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（４６．０ｇ、４０％）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０４．３。

【0156】

工程２：３−ベンジル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート（Ｃ−５）及び３−ベンジル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート（Ｃ−６）
ジアゾ酢酸エチル（９３mL）のジクロロエタン（７２０mL）溶液を、（５時間かけて）、ジクロロエタン（３６０mL）中の３−ピロリン−カルボン酸ベンジル（Ｃ−４）（３６．０mg）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（１．２７ｇ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１：１ヘプタン／ＥＡにとり、中性アルミナを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を３：１Ｈｅｐ／ＥＡ（３／１から２／１）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物：Ｃ−５（１８．０ｇ、３５％）及びＣ−６（１０．０ｇ、１９％）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２９０．１。

【0157】

工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ベンジル６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−７）
０℃で３−ベンジル６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−ジカルボキシレート（Ｃ−５）（３１．８ｇ、１１０mmol）のＴＨＦ（１１０mL）溶液に、ＢＨ_３.ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、２７５mL、２７５mmol）溶液を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。食塩水及びＤＣＭを加え、相を分離した。水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１：１ＰＥ／ＥＡで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（２４．０ｇ、８０％）が無色の油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４８．１。

【0158】

工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ベンジル６−ホルミル−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−８）
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ベンジル６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−７）（２２．２ｇ、９０mmol）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７６．３２ｇ、１８０mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。それをその後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を５：１ＰＥ／ＥＡで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１９．０ｇ、８０％）が無色の油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６．１。

【0159】

工程５：（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ベンジル６−ビニル−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−９）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３４．６ｇ、９７．２mmol）のＴＨＦ（８０mL）懸濁液に０℃でＮ_２雰囲気下で、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９７．２mL、９７．２mmol）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、−７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（１６０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ベンジル６−ホルミル−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−８）（１１．９ｇ、４８．６mmol）溶液をゆっくりと加えた。混合物を−１０℃まで加温し、１時間撹拌した。それをその後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１０％〜２０％）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（８．０ｇ、６７％）得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４４．１。

【0160】

工程６：（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ベンジル６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−１０）
０℃まで冷却した、（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ベンジル６−ビニル−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−９）（１１．０ｇ、４５mmol）のＴＨＦ（１２０ml）溶液にＢＨ_３．ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、６７．５mL、６７．５mmol）溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応液を室温まで加温し、１時間撹拌した。それをその後、０℃まで再度冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液（３７．５mL）で注意深く処理し、その後、Ｈ_２Ｏ_２（３０％溶液、４５mL）を加えた。得られた混合物を６５℃まで加温し、２時間撹拌した。それをその後、室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。食塩水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗アルコールが得られ、これはさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６２．１。

【0161】

工程７：２−（（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−６−イル）エタノール（Ｃ−１）
（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ベンジル６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｃ−１０）（７．４４ｇ、２８．５mmol）のＭｅＯＨ（２００mL）溶液に、パラジウム炭素（１０％、２．２３ｇ）を加えた。フラスコを水素ガスで充填し、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると粗標記化合物が得られ、これを質量分析を案内とした（mass-guided）逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物が黄色の油状物（２．７ｇ、７５％）として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１２８．３。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７０〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９２〜０．９０（ｍ、１Ｈ）。

【0162】

工程８：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｃ−２）
０℃で２−（（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノール（Ｃ−１）（１．２７ｇ、１０mmol）の乾燥ＤＭＦ（３０mL）溶液に、イミダゾール（１．７ｇ、２５mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９５ｇ、１３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を２００：１酢酸エチル／Ｅｔ_３Ｎで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（１．１８ｇ、４９％）が無色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４２．１。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．６１〜０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．０２ （ｓ、６Ｈ）。

【0163】

２−（（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノール（Ｄ−１）の合成

【化30】

【0164】

工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ベンジル６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ^{３．１．０}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−２）
０℃の（１Ｒ，５Ｓ，ｓｒ）−３−ベンジル６−エチル３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート（Ｃ−６）（１０．０ｇ、３４．６mmol）のＴＨＦ（５０mL）溶液にＢＨ_３．ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、７０mL、７０mmol）溶液を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣に食塩水及びＤＣＭを加えた。得られた混合物の相を分離した。水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１：１ＰＥ／ＥＡで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（６．４ｇ、７５％）が無色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４８．１。

【0165】

工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ベンジル６−ホルミル−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−５）
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ベンジル６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−２）（１１．１ｇ、４５mmol）のジクロロメタン（０．５Ｌ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３８．２ｇ、９０mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を５：１ＰＥ／ＥＡで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（９．０ｇ、７６％）が無色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６．１。

【0166】

工程３：（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−ベンジル６−ビニル−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−５）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３．１ｇ、６５mmol）のＴＨＦ（６０mL）懸濁液に、０℃でＮ_２雰囲気下で、［ＫＨＭＤＳ］（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６５mL、６５mmol）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ベンジル６−ホルミル−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−４）（８．０ｇ、３２．４mmol）の無水ＴＨＦ（１００mL）溶液をゆっくりと加え、混合物を−１０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から２０％）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（５．３ｇ、６６％）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４４．１。

【0167】

工程４：（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−ベンジル６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−６）
０℃で冷却した（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−ベンジル６−ビニル−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−５）（５．３ｇ、２１．７mmol）のＴＨＦ（６０mL）溶液に、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、３２．５mL、３２．５mmol）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応液を室温まで加温し、１時間撹拌した。それをその後、０℃まで再度冷却した。混合物を３Ｎ ＮａＯＨ溶液（１８．１mL）で注意深く処理し、その後、Ｈ_２Ｏ_２（３０％溶液、２２mL）を加えた。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に食塩水及び酢酸エチルを加えた。得られた混合物の相を分離した。水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これはさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６２．１。

【0168】

工程５：２−（（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−６−イル）エタノール（Ｄ−１）
（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−ベンジル６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ^{［３．１．０］}ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｄ−６）（３．７２ｇ、１４．２５mmol）のＭｅＯＨ（１００mL）溶液に、パラジウム炭素（１０％、１．１３ｇ）を加えた。フラスコを水素ガスで充填し、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを質量分析を案内とした（mass-guided）逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１２８．３。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．８〜５．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２８〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８８〜０．７９（ｍ、１Ｈ）。

【0169】

化合物Ｂ−２、Ｂ−３、及びＢ−４が、以下の収率及び分析データで、上記と類似した手順を使用して合成された。

【化31】

【0170】

化合物Ｂ−２ 黄色の固体、収率８０〜９０％。ＬＣＭＳ ２９５．２５@０．８２分＞９９％。ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ ９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄｑ、２Ｈ）、０．６３（ｍ、１Ｈ）。

【0171】

化合物Ｂ−３（非標識標準物質）白色固体、収率２６％。ＬＣＭＳ ２９７．５９@０．８７分＞９９％。ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ １Ｈ ８．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄｔ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．５９、４．４３（ｄｔ、１Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．８（ｍ、４Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ−２１６．６２。

【0172】

化合物Ｂ−４（前駆体）白色固体、収率７５％。ＬＣＭＳ：３５７．２６ ３５９．２５@１．０３分＞９９％。ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ４ ８．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0173】

［１８Ｆ］［Ｂ］は、５〜１０％の減衰補正された収率で上記のものと類似した標識条件下で調製され得る。

【0174】

［^１８Ｆ］［Ｂ］−ｄ２の予言的合成
アミノアルコールからアミノ酸Ｃ−１への酸化
Ｈ_２ＩＯ_６（８５mg）を水（１mL）及びアセトニトリル（１mL）に懸濁し、１５分間激しく撹拌した。アミノアルコール（５０mg）を加え、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（５mg）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、最終生成物を単離する。

【0175】

アミノ酸２−１のＢｏｃ保護法
化合物Ｃ−１のＤＣＭ溶液に、tert−ブチルオキシカルボニル無水物（１．５等量）及びＤＩＥＡ（３等量）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、完全に変換されるまで撹拌する。

【0176】

メチルエステル３−１の合成
エーテル中の新しく調製されたジアゾメタン溶液（Ｄｉａｚａｌｄキット）を、化合物２−２のジオキサン溶液に室温で加える。反応をモニタリングし、追加のジアゾメタン溶液を加えて、化合物２−２からメチルエステルへの変換を完了させる。

【0177】

ジジュウテロアミノアルコール４−１の合成
メチルエステル（化合物３−１）をＬｉＡｌＤ_４を用いて重水素化アルコールへと還元し、ＴＦＡを用いて脱保護すると、上記のような化合物４−１が得られる。残りの工程は、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２について示されたものを追随する。

【化32】

【0178】

追加の化合物の合成
本明細書に記載のものと類似した手順を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物も調製することができる：

【化33】

【0179】

実施例６ 生物学的評価
オートラジオグラフィー。トレーサー［^１８Ｆ］［Ａ］又は［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２を、４０μCi/mLの最終濃度で、５％ＤＭＳＯ及び５％エタノールを含有しているＰＢＳに溶解した。次いで、原液 ０．５mlを顕微鏡スライドに、厚さ５μmの新しく乾燥させた組織切片と共に移し、室温で９０分間インキュベートした。スライドを、以下の溶液に浸漬することによって洗浄した：ＰＢＳに１分間、７０％エタノールに２分間、３０％エタノールに２分間、ＰＢＳに１分間。試料を室温で３０分間乾燥させ、ホスフォイメージャープレートに２０時間曝露した。曝露されたプレートを２５μmの解像度で走査した。

【0180】

マイクロＰＥＴイメージング。ＰＥＴイメージングを、Ｉｎｖｅｏｎ ＰＥＴ／ＣＴスキャナ（Siemens Medical Solutions USA Inc.）で行なった。セボフルランで麻酔された動物を、頭を先頭にして腹臥位でスキャナ寝台上に置き、４５分間のダイナミックスキャンを開始した。等張溶液（１００〜１３０μL）中の約３．７ＭＢｑの^１８Ｆ−放射標識トレーサーを尾静脈を介して６０秒間の静脈内注入として投与した。体温を直腸プローブによって測定し、温気流を用いて３７℃に維持した。全身逐次画像再構成を、最大事後確率アルゴリズム（ＭＡＰ、ハイパーパラメーターβ０．０５）を使用して得、ＣＴから得られた組織密度を使用してシグナルの減弱について修正した。投影図をＰＭＯＤ３．３０５（PMOD Technologies, Ltd., Zurich, Switzerland）を用いて作成し、これを使用して関心領域分析を使用して関心対象の各臓器における定量活性レベルを得た。

【0181】

ミクロソーム安定性アッセイ。トレーサー［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２又は［^１８Ｆ］［Ａ］を、リン酸カリウム（Ｋｐｉ）緩衝液（１００mM）に５００〜６００μCi/mLの濃度で溶解した。非放射性７及び１０をＫｐｉ緩衝液に１０μMの濃度で溶解した。反応容器をヒト又はマウスの肝ミクロソーム懸濁液（１２．５μL、２０mg/mL）、その後、Ｋｐｉ緩衝液（３８８μL、１０mM）、ＮＡＤＰＨ（５０μL、１０mM）で充填し、３７℃で５〜１０分間インキュベートした。放射性［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２若しくは［^１８Ｆ］［Ａ］（５０μL、２５０〜３００μCi）又は非放射性７若しくは８（５０μL、１０μM）の溶液を反応容器に加え、混合物を３７℃でインキュベートした。反応混合物のアリコート（５０μL）を試験化合物の添加から５分後、１５分後、及び４５分後に採取し、氷冷アセトニトリル（１００μL）と混合し、遠心分離にかけた。上清をＬＣＭＳ（システムＥ）によって分析した。

【0182】

統計分析。統計分析を行ない、プロットをＲソフトウェアバージョン２．１０．１（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）を用いて作成した。統計学的有意性を、スチューデントｔ検定を使用して決定し、０．０５未満のｐを有意と判断した。全てのデータは、平均値±標準偏差として提示される。

【0183】

結果及び考察
［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の両方を、インサイツで作製された［^１８Ｆ］ＴＢＡＦを使用して１工程で調製した。ＨＰＬＣによる精製後、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２が、９０分間以内に７％の減衰補正された放射化学収率で得られた（ｎ＝４）；［^１８Ｆ］［Ａ］が９６分間以内に１２％の収率で調製された（ｎ＝９）。両方のトレーサーの放射化学純度は９９％超であり、７０〜１１０Ci/μmolの範囲内の比活性であった。

【0184】

［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のオートラジオグラフィーによる評価を、ヒトドナーから死後に収集された脳組織を使用して行なった。［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の両方の化合物が、同一なタウ特異的結合パターンを示した（図１）。陽性染色が、Ｂｒａａｋスコア５として特徴付けられる高いレベルのＮＦＴ及び高度なＡβアミロイドを含有している組織の灰白質に見られた。高い又は中程度のＡβアミロイド負荷量を含有しているがＮＦＴは全く含有していないＢｒａａｋスコア３又は２を有する陰性対照組織は、［^１８Ｆ］［Ａ］又は［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のいずれを用いても陽性に染色されなかった。ＮＦＴ及びＡβアミロイド負荷量は標準的な免疫組織化学的方法によって測定された。

【0185】

代謝安定性及び［^１８Ｆ］Ｆ⁻形成はインビトロでヒト及びマウスの肝ミクロソームを使用して評価された（Tipre, D. N, et al., J. Nucl. Med. 2006 47 (2), 345-53）。マウス肝ミクロソームにおいてよりもヒト肝ミクロソームの方が［Ａ］の代謝が遅いことが報告され、また両方の種において、［Ａ］の代謝はＮＡＤＰＨ依存性であり、このことは、チトクロムＰ４５０酵素の関与の可能性を示す（Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12）。肝ミクロソームアッセイにおける放射標識されていない［Ａ］と［Ａ］−ｄ２の比較は、ヒト及びマウスの両方の肝ミクロソームにおける、［Ａ］と比較して高い［Ａ］−ｄ２の安定性を明らかにした。マウス肝ミクロソームにおける［Ａ］及び［Ａ］−ｄ２の代謝は非常に急速であり、代謝されていない［Ａ］の割合は５分後に２％まで減少したが、［Ａ］−ｄ２の量は１１％であった（図３Ｂ）。ヒト肝ミクロソームにおいては、残留している［Ａ］の量は４０分後に１５％であったが［Ａ］−ｄ２の量は依然として５６％であった（図３Ａ）。［Ａ］及び［Ａ］―ｄ２の両方の代謝がＮＡＤＰＨ依存性であり、このことは、チトクロムＰ４５０酵素の関与を示唆する。

【0186】

放射標識されたトレーサー［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２（ｎ＝３）もまた、３７℃で、ＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下でヒト又はマウスの肝ミクロソーム懸濁液と共にインキュベートし、混合物を、５分後、１５分後及び４５分後に放射性代謝物の存在について分析した（図２）。マウス肝ミクロソームの存在下で、［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の両方が迅速に^１８Ｆ−フッ化物（保持時間（ｒｔ）＝０．３８分間）、並びに２つの放射性代謝物Ｍ２及びＭ１（ｒｔ＝１．２及び１．４分間）へと代謝された。［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２からＭ２及びＭ１への変換は非常に速く、親化合物（ｒｔ＝１．５分間）の量は、５分後にそれぞれ僅か１．６±０．９％及び２．０±０．３％であった（図２Ｄ）。４５分後に、［^１８Ｆ］［Ａ］から形成された［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量（５０．１±１２．９％）は、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２から形成された［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量（１３．８±２．４％）と比較して有意により多かった（ｐ＝０．０３５）（図２Ｂ）。ヒト肝ミクロソームの存在下において、両方のトレーサーから［^１８Ｆ］Ｆ⁻、Ｍ１及びＭ２への変換は、マウス肝ミクロソームにおけるよりも緩徐であった。それでも、［^１８Ｆ］［Ａ］は、依然としてジ重水素化［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２よりもより迅速に代謝された。ヒト肝ミクロソームと共に４５分間インキュベートした後、親化合物（［^１８Ｆ］［Ａ］）に起因する割合は３５．７±０．９％であり、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２に起因する放射能の割合は９１．７±０．２１％であった（図２Ｃ）。４５分後にヒト肝ミクロソームにおいて［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量は、［^１８Ｆ］［Ａ］の場合には３６．７±２．７％であったが、［^１８Ｆ］Ｆ⁻は全く［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の代謝生成物として検出されなかった（図２Ａ）。

【0187】

マウス（ｎ＝６）におけるダイナミックＰＥＴイメージングを使用して、［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のインビボでの特性を評価した。両方のトレーサーの取り込みは、肝臓及び腎臓において区別不可能であった（図４Ｅ、４Ｄ）。脳への取り込みピーク（８．３±２．０及び７．４±２．２％ＩＤ／ｇ）は、トレーサー間（ｐ＝０．４４４）（図４Ｃ）並びに完全な心臓から得られた血液シグナル間（図４Ｂ）で有意差はなかった。しかしながら、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の注射されたマウスは、より緩徐な酵素的脱フッ素化の結果として、［Ａ］を注射されたマウスの骨への取り込みと比較して（３１．２±４．８％ＩＤ／ｇ）、トレーサーの注射から３０〜４５分後に有意に（ｐ＝１．１９×１０^−４）減少した骨への取り込み（１４．３±１．７％ＩＤ／ｇ）を示した（図４Ａ）。最大強度の投影（図４Ｆ）は、画像品質の向上を示す。ＰＥＴイメージングデータは、マウス肝ミクロソームを使用したインビトロでの［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の比較の結果との優れた一致を示す。インビトロでの実験では、［^１８Ｆ］［Ａ］中のジェミナルな水素を重水素で置換すると、［^１８Ｆ］Ｆ⁻形成の７３％の減少が引き起こされ、インビボでのＰＥＴによって観察された骨への取り込みの減少もまた５４％に近い。

【0188】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２及び［^１８Ｆ］［Ａ］のインビトロ及びインビボでの比較は、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２がより代謝的に安定であり、これにより、［^１８Ｆ］［Ａ］よりも［^１８Ｆ］Ｆ⁻の形成が有意により少ないことを示唆する。データはまた、ヒトにおける［Ａ］−ｄ２の代謝及び［^１８Ｆ］Ｆ⁻の形成が、マウスよりもはるかにより少ないと予想され、したがって［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２は、臨床の場で［^１８Ｆ］［Ａ］よりも有意により低いバックグラウンドでタウ特異的画像を提供し得ることを実証する。

【0189】

さらなる研究
放射標識されたトレーサー［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２（ｎ＝３）を、ＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下で３７℃でヒト、アカゲザル、又はマウスの肝ミクロソーム懸濁液と共にインキュベートし、混合物を５分後、１５分後、及び４５分後に放射性代謝物の存在について分析した。マウス及びアカゲザルの肝ミクロソームの存在下において、［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の両方が、^１８Ｆ−フッ化物（保持時間（ｒｔ）＝０．３８分間）、並びに２つの放射性代謝物Ｍ２及びＭ１（ｒｔ＝１．２及び１．４分間）へと迅速に代謝した。［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２からＭ２及びＭ１への変換は非常に迅速で、親化合物（ｒｔ＝１．５分間）の量は、マウス肝ミクロソームの存在下で５分後にそれぞれ僅か１．６±０．９％及び２．０±０．３であった（図７Ｅ）。どちらの化合物も、アカゲザル肝ミクロソームにおいて僅かにより安定であった（図７Ｆ）。４５分後に、マウス肝ミクロソームにおいて［^１８Ｆ］［Ａ］から形成された［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量（５０．１±１２．９％）は、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２から形成された［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量（１３．８±２．４％）よりも有意に（ｐ＝０．０３５）多く（図７Ｂ）、同じような効果がアカゲザル肝ミクロソームにおいても観察された（［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２：１５．４±１．３％対［^１８Ｆ］［Ａ］：４６．１±１．０％）（図７Ｃ）。ヒト肝ミクロソームの存在下において、両方のトレーサーから［^１８Ｆ］Ｆ⁻、Ｍ１及びＭ２への変換は、マウス又はアカゲザルの肝ミクロソームにおけるよりも緩徐であった。それでも、［^１８Ｆ］［Ａ］は依然として、ジ重水素化［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２よりもより迅速に代謝された。ヒト肝ミクロソームと共に４５分間インキュベートした後、親化合物（［^１８Ｆ］［Ａ］）に起因する割合は３５．７±０．９％であり、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２に起因する放射能の割合は有意により高く６７．１±６．３％（ｐ＝０．０１２）であった（図７Ｄ）。［^１８Ｆ］Ｆ⁻の量は、４５分後にヒト肝ミクロソームにおいて［^１８Ｆ］［Ａ］の場合には３６．７±２．７％であったが、［^１８Ｆ］Ｆ⁻は全く［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の代謝産物として検出されなかった（ｐ＝０．００２）（図７Ａ）。

【0190】

［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のインビボでの安定性の予測因子としてのミクロソーム安定性評価は、アカゲザル及びマウスにおける、［^１８Ｆ］［Ａ］と比較して、有意に高い［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の代謝安定性、並びに、有意に緩徐な^１８Ｆ−フッ化物の形成速度を示唆する。意外なことに、^１８Ｆ−フッ化物は、ヒト肝ミクロソームを使用した［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の代謝物として全く検出されず、このことは、アカゲザル又はマウスよりもヒトにおいてはるかに高い、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の安定性を示唆する。

【0191】

［^１８Ｆ］［Ａ］及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２を使用してマウス及びアカゲザルにおいて取得されたこれらのＰＥＴ画像はさらに、［^１８Ｆ］［Ａ］と比較した、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の場合の骨ミネラルにおける放射能の取り込みとして見られる、より低い^１８Ｆ−フッ化物の形成というインビトロでの予測を確認した。

【0192】

霊長類への［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の投与
［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２、［^１８Ｆ］［Ａ］又は^１８Ｆ Ｔ８０７（Chien et al., J. Alzheimers Dis, 38:171-84 (2014)参照）（３７０ＭＢｑ（１０mCi））を、麻酔されたアカゲザルにボーラス静脈内注射し、ダイナミックＰＥＴデータを２４０分間かけて取得した。標準化取り込み値（［放射能］／（注射用量／体重））を、再構成されたＰＥＴデータから示された構造において測定した（図８Ａ、８Ｂに示されているように）。データを同じ動物から収集したが、各プローブについて異なる日に収集した。［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２は、遊離フッ化物の頭蓋骨への取り込み減少によって反映される増加した安定性を示した。

【0193】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のヒトへの投与
合計で５人の被験者、すなわち３人のアルツハイマー病（ＡＤ）患者及び２人の健康な試験志願者（ＨＶ）を本試験に使用した。この試験プロトコールは、各被験者が、以下の構成要素を完了することを要求した：スクリーニング評価、ＭＲＩ、［^１８Ｆ］フルオベタピル（ＡＤ被験者のみ）、及び［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２。スクリーニング手順は、神経心理学的評価、バイタルサイン、心電図、身体検査、ＭＲＩ、及びほぼ確実にＡＤと臨床的に診断された患者におけるアミロイド沈着の存在を確認するための［^１８Ｆ］フルオベタピルＰＥＴイメージングを含んでいた。さらに、各被験者は臨床評価及び臨床安全性ラボ（clinical safety labs）を完了して、被験者が試験プロトコールを完了するのに医学的に安定していることを保証した。スクリーニング手順は［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２イメージング前の３０日間以内に行なった。適格な被験者は、１回の［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２イメージングセッションに参加した。タウ結合の分布を、各々の被験者群（ＡＤ及びＨＶ）において評価して、タウへの結合を評価した。各ＡＤ被験者について、Ａβ及びタウの分布を比較した。脳におけるタウ結合を、［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２を使用してＰＥＴを用いて評価した。中程度から高密度のタウを有すると予想されるＡＤ患者と比較して、最小限から無視できる濃度のタウを有するはずであるＨＶ被験者の脳において、放射性リガンド結合を比較した。

【0194】

全ての被験者は、１回の［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２の注射を受けた。被験者は、３７０ＭＢｑ（約１０mCi）以下のボーラス静脈内注射を受けた。３人の被験者に関するデータを以下に提示する。

【0195】

イメージング手順
画像を、３次元モードでＨＲ＋ＰＥＴカメラを使用して取得し、散乱アルゴリズムをはじめとする反復アルゴリズム及び測定された減衰補正（^６８Ｇｅ源）を使用して再構成した。ダイナミック画像を注射時に取得した（約３７０ＭＢｑ）。走査プロトコールは、２人の健康な対照（ＨＣ）被験者、すなわち被験者１及び２（０〜１２０分間及び約１５０〜１８０分間）における２つの走査セグメント、並びにＡＤが疑われる患者、すなわち被験者３（０〜６０分間、９３〜１２３分間、及び１４７〜１７７分間）における３つのセグメントから構成された。

【0196】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２画像分析及び予備的な結果
［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２のトレーサー投与後の最初の１５分間の積算された画像であるＭＲ容量測定画像を、統計的パラメトリックマッピングＳＰＭ８（ウェルカム・トラストニューロイメージングセンターのメンバー及び共同研究者によって提供されたソフトウェア）を使用して位置合わせを行なった（coregistered）。最初のＰＥＴセグメントに対するさらなるＰＥＴセグメントのアラインメントを、Ｍａｔｌａｂ（登録商標）（バージョン８リリース２０１４ａ）で記載された社内で開発された分析ソフトウェアを使用して行なった。その後、解剖学的描写のためのＭＲＩ走査を使用して、不規則な関心領域（ＲＯＩ）を、ＭＩＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、及び側頭葉、小脳の灰白質及び白質（半卵円中心）において各々の被験者について描いた。

【0197】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２組織内時間放射能曲線（ＴＡＣ）は、各々の被験者の体重及び対応するトレーサー注入用量を使用してＳＵＶ（標準化取り込み値）で表現された：ＴＡＣ（ＳＵＶ）＝ＴＡＣ（Ｂｑ／cm^３）×１０００cm^３／kg×被験者の体重（kg）／注射用量（Ｂｑ）。ＴＡＣ作成及び全てのその後の分析は、Ｍａｔｌａｂ（登録商標）で記載された社内で開発された分析ソフトウェアを使用して行なわれた。

【0198】

小脳の灰白質に対する比すなわち標準化取り込み値（ＳＵＶＲ）を計算した。図９は、３人の被験者における側頭葉ＳＵＶＲ対平均フレーム時間を示す。曲線の明瞭な分離が、注射から３０分後に早くも観察される。２人の健康な対照におけるＳＵＶＲ曲線は、注射直後に比較的一定のままであった。ＡＤ被験者におけるＳＵＶＲは、９０〜１２０分をおいてプラトーに達した。

【0199】

トレーサー注射後４０〜６０分及び９０〜１２０分をおいての平均値を、それぞれ表１及び２に示す。ＳＵＶＲ値は、ＡＤ被験者においてより大きく、これは、脳において増加したタウ負荷量に一致する。

【0200】

【表2】

【0201】

【表3】

【0202】

［^１８Ｆ］［Ａ］−ｄ２を使用して被験者１〜３で取得された図１０の画像は、インビトロでのミクロソーム安定性アッセイによって予測されているように骨組織における放射能取り込みを全く示さない。頭蓋骨への取り込みの欠如は、無視できるトレーサーの脱フッ素化を示唆する。

【0203】

多くの実施態様が記載されているが、これらの実施例は、本明細書に記載の化合物及び方法を利用する他の実施態様を提供するために改変されてもよい。それ故、本発明の範囲は、例として提示されている特定の実施態様によってではなくむしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】