特許 6681922 イブルチニブの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6681922

(24)【登録日】2020年3月26日

(45)【発行日】2020年4月15日

(54)【発明の名称】イブルチニブの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200406BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20200406BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 143

   C07D487/04CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】10

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2017-560860(P2017-560860)

(86)(22)【出願日】2016年2月4日

(65)【公表番号】特表2018-513205(P2018-513205A)

(43)【公表日】2018年5月24日

(86)【国際出願番号】CN2016073537

(87)【国際公開番号】WO2016127915

(87)【国際公開日】20160818

【審査請求日】2019年1月21日

(31)【優先権主張番号】201510074023.1

(32)【優先日】2015年2月12日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201510074031.6

(32)【優先日】2015年2月12日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201510075177.2

(32)【優先日】2015年2月12日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】517285013

【氏名又は名称】上▲海▼度▲徳▼医▲藥▼科技有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】517285024

【氏名又は名称】正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】517285035

【氏名又は名称】▲連▼▲雲▼港▲潤▼▲衆▼制▲藥▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 喜全

(72)【発明者】

【氏名】孔 ▲鋭▼

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 新

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ ▲シャン▼

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ ▲曉▼▲萍▼

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼ 雷雷

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ ▲愛▼明

(72)【発明者】

【氏名】程 ▲興▼▲棟▼

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１８８１７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２６７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０７４４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／１６５２７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０２２３９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／０７９６９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／１１５３５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０３１２１９９９（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩基の存在下で式１化合物と式２化合物とを反応させて式３化合物を生成するステップ１

【化1】

と、
塩基及び触媒の存在下で式３化合物と式４化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化2】

とを含む、
イブルチニブの製造方法
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｒ’は

【化3】

及び

【化4】

からなる群より選ばれ、Ｘ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる）。

【請求項2】

前記ステップ１において、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、及び／又は、前記ステップ１において、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びアセトンからなる群より選ばれ、及び／又は、前記ステップ２において、前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ／Ｃ、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２からなる群より選ばれ、及び／又は、前記ステップ２において、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり、及び／又は、前記ステップ２において、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はエチレングリコールジメチルエーテルと水との混合溶媒である、請求項１に記載のイブルチニブの製造方法。

【請求項3】

塩基及び触媒の存在下で式１化合物と式４化合物とを反応させて式８化合物を生成するステップ１

【化5】

と、
塩基の存在下で前記式８化合物と式２−１化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化6】

とを含む、
イブルチニブの製造方法
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる）。

【請求項4】

前記ステップ１において、前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ／Ｃ、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２からなる群より選ばれ、及び／又は、前記ステップ１において、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり、及び／又は、前記ステップ１において、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はエチレングリコールジメチルエーテルと水との混合溶媒であり、及び／又は、前記ステップ２において、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、及び／又は、前記ステップ２において、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトンである、請求項３に記載のイブルチニブの製造方法。

【請求項5】

前記式１化合物の製造には、光延反応試薬の存在下で式５化合物と式６化合物とを反応させて式７化合物を生成し、酸の存在下で式７化合物に対して脱保護して式１化合物を生成するステップ

【化7】

をさらに含む、請求項１又は３に記載のイブルチニブの製造方法
（但し、Ｒはアミノ保護基であり、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる）。

【請求項6】

Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項５に記載のイブルチニブの製造方法。

【請求項7】

前記光延反応試薬は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、及びトリメチルホスフィンからなる群より選ばれる第１試薬と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、及び４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（４，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，４，５，６，７，８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１，２，４，７−ｔｅｔｒａｚｏｃｉｎ−３，８−ｄｉｏｎｅ）からなる群より選ばれる第２試薬とからなり、及び／又は、前記式７化合物を製造するための溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサンからなる群より選ばれ、及び／又は、前記式７化合物を脱保護する際に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる、
請求項５に記載のイブルチニブの製造方法。

【請求項8】

下記構造式に示される中間体化合物

【化8】

（但し、Ｘ_１及びＸ_３は独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる）。

【請求項9】

以下：

【化9】

からなる群より選ばれる請求項８に記載の中間体化合物。

【請求項10】

イブルチニブの製造における使用のための請求項８又は９に記載の中間体化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品化学分野に関し、具体的には、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、商品名：イムブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ））の製造方法、及びイブルチニブを製造するための中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

イブルチニブは、経口投与型ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であり、前期治療を受けたマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、前期治療を受けた慢性リンパ球性白血病やｄｅｌ１７ｐ欠失変異を持っている慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療に用いられる。

【0003】

ＣＮ１０１６１０６７６Ａには、４−フェノキシ安息香酸を出発原料として、塩化後にマロノニトリルと縮合し、次に無水ヒドラジンと環化してピラゾール中間体を得た後、ホルムアミドと環化して４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン母核を得、光延反応を行ってキラルアルコールと縮合し、Ｂｏｃ保護基除去及びアクリル化等のステップを経て生成物を得ることが開示されており、その合成経路は以下の通りである。

【化1】

【0004】

該合成経路は長くて、そのステップが多く、光延反応ステップの収率が低く（３４％）、全収率がわずか８．１％であり、かつ高価で入手しにくいトリフェニルホスフィン樹脂を必要となり、最後にイブルチニブを得るためにクロマトグラフィーで精製しなければならないことから、該経路の産業化コストが高くて作業が複雑になっている。

【0005】

ＣＮ１０３１２１９９９Ａには、３−ブロモ−４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを出発原料として、順次に、鈴木反応を行って４−フェノキシベンゼンボロン酸と結合し、炭酸セシウムを塩基とする条件下でキラルアルコールと縮合し、トリフルオロアセチル基によって保護し、Ｂｏｃ保護基を除去し、アクリル化し、そしてトリフルオロアセチル基の保護を除去する等のステップを経てイブルチニブを得ることが開示されており、その合成経路は以下の通りである。

【化2】

【0006】

該合成経路は長くて、その中でＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２を触媒として用いた鈴木反応を繰り返すことが困難であり、且つ多量の触媒が必要となり、炭酸セシウムを塩基とした縮合ステップを行うために２４時間が必要で反応時間が長く、アミノ基に対する保護及び脱保護のステップにより反応経路が長くなり、経路の全収率を低下させてしまい（３−ブロモ−４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを出発原料とする場合、２１．５％であり）、そのため、該プロセスは工業的大規模生産に適していない。

【0007】

ＷＯ２０１４０２２３９０Ａ１には、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを出発原料として、ヨウ素化して中間体である３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを製造し、次に、順次に鈴木反応を行って４−フェノキシベンゼンボロン酸と結合し、光延反応を行ってキラルアルコールと縮合し、さらに、塩酸でＢｏｃ保護を除去して塩を形成し、最後にアクリル化してイブルチニブを得ることが報告されており、合成経路は以下の通りである。

【化3】

【0008】

該経路は、鈴木反応に用いられた触媒であるテトラトリフェニルホスフィンパラジウムの使用量が高く、反応時間が２４時間と長く、光延反応ステップの時間がかかり、収率が低く（３８％）、経路の全収率がわずか９．３％であり、且つクロマトグラフィー精製が必要であるため、工業的生産に適していない。

【0009】

また、市販される塩化アクリロイルに通常３−クロロプロピオニルクロリド１％〜３％を含むことにより、生成物であるイブルチニブには３−クロロプロピオニル化した不純物が存在することになり、したがって精製しにくくなり、産業応用が困難となっている。

【発明の概要】

【0010】

本発明の一態様では、塩基の存在下で式１化合物を原料として式２化合物とを反応させて式３化合物を生成するステップ１

【化4】

と、
塩基及び触媒の存在下で式３化合物と式４化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化5】

とを含む、イブルチニブの製造方法を提供する。
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｒ’は

【化6】

及び

【化7】

からなる群より選ばれ、Ｘ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる。）

【0011】

また、本発明の別の態様では、塩基及び触媒の存在下で式１化合物と式４化合物とを反応させて式８化合物を生成するステップ１

【化8】

と、
塩基の存在下で式８化合物と式２−１化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化9】

とを含む、イブルチニブの製造方法を提供する。
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる。）

【0012】

さらに、本発明の別の態様では、イブルチニブの製造に使用できる以下のような中間体化合物を提供する。

【化10】

（但し、Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる。）

【0013】

さらに、本発明の別の態様では、イブルチニブの製造における以下のような中間体化合物の使用を提供する。

【化11】

（但し、Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる。）

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。

【0015】

特に断らない限り、本明細書及び特許請求の範囲のすべてにわたって、用語「含む／包含する／包括する／備える／からなる／構成する」及び英語の変形例（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。

【0016】

本明細書にわたって記載された「一実施形態」又は「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造又は特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。

【0017】

本発明の明細書及び添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などに相当する） は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、かかる「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、または２種以上の触媒が含まれている。また、用語「又は」などは、特に断らない限り、通常「及び／又は」の意味を含んで用いられる。

【0018】

本発明は、塩基の存在下で式１化合物を原料として式２化合物とを反応させて式３化合物を生成するステップ１

【化12】

と、
塩基及び触媒の存在下で式３化合物と式４化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化13】

とを含むイブルチニブの製造方法を提供する。
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｒ’は

【化14】

及び

【化15】

からなる群より選ばれ、Ｘ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる。）

【0019】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、前記式２化合物の量は、式１化合物の量に対して、０．９〜２当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。

【0020】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、前記塩基は無機塩基及び／又は有機塩基であり、無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、及び水素化ナトリウム等を含むが、これらに制限されない。有機塩基は、トリエチルアミン、ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等を含むが、これらに制限されない。好ましくは無機塩基であり、より好ましくは、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。

【0021】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、前記塩基の量は、式１化合物の量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１．５〜３当量であり、より好ましくは２当量である。

【0022】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトン等であり、より好ましくは２−メチルテトラヒドロフランである。

【0023】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記式４化合物の量は、式３化合物の量に対して、１〜３当量であり、好ましくは１．２〜２当量であり、より好ましくは１．５当量である。

【0024】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２等からなる群より選ばれ、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４である。

【0025】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記触媒の量は、式３化合物の量に対して、０．００１〜０．１当量であり、好ましくは０．００５〜０．０５当量であり、より好ましくは０．０１当量である。

【0026】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記塩基は、無機塩基であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり、より好ましくはリン酸カリウム又は炭酸カリウムである。

【0027】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記塩基の量は、式３化合物の量に対して、１〜５当量であり、好ましくは２〜４当量であり、より好ましくは３〜３．５当量である。

【0028】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒と水との混合溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等と水との混合溶媒、より好ましくは１，４−ジオキサンと水、又はエチレングリコールジメチルエーテルと水との混合溶媒である。

【0029】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、反応温度は１５℃以下であり、好ましくは−１０℃〜５℃であり、より好ましくは−５℃〜０℃である。

【0030】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、反応温度は６０℃〜１２０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。

【0031】

また、本発明の別の態様では、塩基及び触媒の存在下で式１化合物と式４化合物とを反応させて式８化合物を生成するステップ１

【化16】

と、
塩基の存在下で式８化合物と式２−１化合物とを反応させてイブルチニブを生成するステップ２

【化17】

とを含むイブルチニブの他の製造方法を提供する。
（但し、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれ、Ｘ_２はそれぞれ独立にＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる。）

【0032】

本発明の一実施形態において、前記式４化合物の量は、式１化合物の量に対して、１〜３当量であり、好ましくは１．２〜２当量であり、より好ましくは１．５当量である。

【0033】

本発明の一実施形態において、前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２等からなる群より選ばれ、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４である。

【0034】

本発明の一実施形態において、前記触媒の量は、式１化合物の量に対して、０．００１〜０．１当量であり、好ましくは０．００５〜０．０５当量であり、より好ましくは０．０１当量である。

【0035】

本発明の一実施形態において、ステップ１で使用される塩基は、無機塩基であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり、より好ましくはリン酸カリウム又は炭酸カリウムである。

【0036】

本発明の一実施形態において、ステップ１で使用される塩基の量は、式１化合物の量に対して、１〜５当量であり、好ましくは２〜４当量であり、より好ましくは３〜３．５当量である。

【0037】

本発明の一実施形態において、ステップ１で使用される反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒と水との混合溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等と水との混合溶媒、より好ましくは１，４−ジオキサンと水、又はエチレングリコールジメチルエーテルと水との混合溶媒である。

【0038】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、前記式２−１化合物の量は、式８化合物の量に対して、０．９〜２当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。

【0039】

本発明の一実施形態において、ステップ２で使用される塩基は無機塩基及び／又は有機塩基であり、無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、又は水素化ナトリウム等からなる群より選ばれ、有機塩基は、トリエチルアミン、ジメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等からなる群より選ばれ、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。

【0040】

本発明の一実施形態において、ステップ２で使用される塩基の量は、式８化合物の量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１．５〜３当量であり、より好ましくは２当量である。

【0041】

本発明の一実施形態において、ステップ２で使用される反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトン等であり、より好ましくは２−メチルテトラヒドロフランである。

【0042】

本発明の一実施形態において、ステップ１では、反応温度は６０℃〜１２０℃であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。

【0043】

本発明の一実施形態において、ステップ２では、反応温度は１５℃以下であり、好ましくは−１０℃〜５℃であり、より好ましくは−５℃〜０℃である。

【0044】

本発明の一実施形態において、前記のイブルチニブの製造方法は、
式１化合物を製造するために、光延反応試薬の存在下で式５化合物と式６化合物とを反応させて式７化合物を生成し、次に、酸の存在下で式７化合物に対して保護基を除去して式１化合物を生成するステップをさらに含む。

【化18】

（但し、Ｒはアミノ保護基であり、Ｘ_１はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ及びＢｒからなる群より選ばれる。）

【0045】

本発明の一実施形態において、前記式６化合物の量は、式５化合物の量に対して、０．５〜３当量であり、好ましくは１〜２当量であり、より好ましくは１．５当量である。

【0046】

本発明の一実施形態において、前記光延反応試薬は、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）、及びトリメチルホスフィン（ＴＭＰ）からなる群より選ばれる第１試薬と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、及び４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）からなる群より選ばれる第２試薬とからなり、好ましくはＴＰＰとＤＩＡＤとからなる。

【0047】

本発明の一実施形態において、前記光延反応試薬における第１試薬の量と第２試薬の量とは互いに等モル量であり、且つ、式５化合物に対して、それぞれ１〜５当量であり、好ましくは２〜５当量であり、より好ましくは３〜４当量である。

【0048】

本発明の一実施形態において、式７化合物を製造するための溶媒は、極性非プロトン性溶媒及び水からなる群より選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル又は１，４−ジオキサン等であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

【0049】

本発明の一実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）であることが好ましい。

【0050】

本発明の一実施形態において、式７化合物を脱保護する際に使用された酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれ、好ましくは塩酸である。

【0051】

また、本発明の別の態様では、イブルチニブの製造に使用できる以下のような中間体化合物を提供する。

【化19】

（但し、Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる。）

【0052】

本発明の一実施形態において、前記のイブルチニブの製造に使用できる中間体化合物は、下記構造で表示される化合物からなる群より選ばれる。

【化20】

【0053】

さらに、本発明の他の態様では、以下のような中間体化合物のイブルチニブの製造における使用を提供する。

【化21】

（但し、Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ独立にＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれる。）

【0054】

本発明に係るイブルチニブの製造方法では、使用される原料は安価で入手しやすく、且つアシル化反応及び鈴木反応のみでイブルチニブを製造できる。本発明に係るイブルチニブの製造方法は下記利点を有する。

【0055】

１．アシル化反応は官能基のさらなる保護を必要とせず、生成物の収率及び純度のいずれも高い。
２．鈴木反応に使用された触媒の投入量が、先行文献で報道した投入量よりもずっと少なく、且つ１〜５時間反応するだけで原料の転化率は１００％に達する。
３．アシル化反応を行った後に鈴木反応を発生させる場合、鈴木反応を発生させると同時にハロゲン化水素を除去する反応が起こり、それにより、反応ステップや生成物における不純物含有量を減少させ、全収率を向上させる。
４．式５化合物を原料として、先ず光延反応を行うことにより、原料の転化率を著しく向上させ、さらに、反応生成物を反応液から直接に析出できることから、光延反応の生成物をクロマトグラフィー法で精製する必要があるという従来技術の欠点を解決する。特にＸがＢｒである場合、生成物の収率を向上させ、精製方法を簡素化させるとともに、原料コストを削減させる。
５．式１化合物と式４化合物とを反応させて式８化合物を製造するステップでは、触媒の投入量が、先行文献で報道された投入量よりも遥かに少なく、且つ、１〜５時間反応させるのみで原料の転化率が１００％に達すことができ、反応中に生じた不純物が極めて少量であるので、生成物が単に対応の塩に形成させるのみで精製でき、生成物の純度が高い。

【0056】

本発明では、前記式１化合物、式３化合物、又は式８化合物は、遊離塩基として存在しても、無機酸又は有機酸で形成される塩として存在してもよく、いずれも本発明の保護範囲に属する。

【0057】

本明細書では、前記当量とはモル量換算の物質量である。例えば、本明細書に記載の式２化合物の量が式１化合物に対して０．９〜２当量であることは、式２化合物のモル量が、式１化合物のモル量に対して、０．９〜２倍であることを意味する。

【実施例】

【0058】

以下の実施例は、本発明を例示的に説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。

【0059】

実施例１

【化22】

窒素ガスの保護下で、式５−Ｂｒ化合物（６０ｇ，０．２８ｍｏｌ）、式６−Ｂｏｃ化合物（８４．６ｇ，０．４２ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２５７．４ｇ，０．９８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｅｑ体積）に加え、淡褐色の懸濁液を得た。反応温度を０℃に下げて、温度を５℃以下に維持しながらＤＩＡＤ（１９８．４ｇ，０．９８ｍｏｌ）を滴下し、溶液が徐々に淡黄色の澄み溶液になった。滴下終了後、徐々に２０℃に昇温しながら撹拌して３時間反応させ、濃塩酸（１０ｅｑ）を加えて、５０℃に昇温して撹拌し続けて２時間反応させ、次に温度を室温に下げて濾過した。濾過ケーキを少量のＴＨＦで洗浄した後、真空濃縮させて恒量（固定重量）になるまで乾燥させ、オフホワイト色固体７４．０ｇ（収率７１．０％、化学純度９８．５％）を得た。オフホワイト色固体３０ｇに、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、遊離した塩基２２．９ｇ（収率９５．１％、化学純度９８．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９７，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１９（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５１（ｓ，１Ｈ），９．６１−９．８７（ｄｄ，２Ｈ）。

【0060】

実施例２

【化23】

窒素ガスの保護下で、式５−Ｂｒ化合物（６０ｇ，０．２８ｍｏｌ）、式６−Ｂｏｃ化合物（８４．６ｇ，０．４２ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２５７．４ｇ，０．９８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｅｑ体積）に加え、淡褐色の懸濁液を得た。反応温度を０℃に下げて、温度を５℃以下に維持しながらＤＥＡＤ（１７０．８ｇ，０．９８ｍｏｌ）を滴下し、溶液が徐々に淡黄色の澄み溶液になった。滴下終了後、徐々に２０℃に昇温しながら撹拌して３時間反応させ、濃塩酸（１０ｅｑ）を加えて、５０℃に昇温して撹拌し続けて２時間反応させ、次に温度を室温に下げて濾過した。濾過ケーキを少量のＴＨＦで洗浄した後、真空濃縮させて恒量になるまで乾燥させ、オフホワイト色固体７０．３ｇ（収率６７．８％、化学純度９８．３％）を得た。

【0061】

実施例３

【化24】

窒素ガスの保護下で、式５−Ｂｒ化合物（２０ｇ，０．０９３ｍｏｌ）、式６−Ｂｏｃ化合物（２８．２１ｇ，０．１４ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８５．７９ｇ，０．３３ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に加え、淡褐色の懸濁液を得た。反応温度を０℃に下げて、温度を５℃以下に維持しながらＤＩＡＤ（６６．１４ｇ，０．３３ｍｏｌ）を滴下し、溶液が徐々に淡黄色の澄み溶液になった。滴下終了後、徐々に０〜１０℃に昇温しながら撹拌して３時間反応させ、濃塩酸（７８ｍＬ）を加え、５０℃に昇温して撹拌し続けて２時間反応させ、次に温度を室温に下げて濾過した。濾過ケーキに水を加えて溶解した後、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、次に、ジクロロメタンで抽出して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて濾過し、乾くまで真空濃縮させてオフホワイト色固体１９．５ｇ（収率７０％）を得た。

【0062】

実施例４

【化25】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｂｒ化合物（５ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．８３ｇ，０．０３４ｍｏｌ）水溶液（４０ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、塩化アクリロイル（１．５２ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、淡黄色固体５．０３ｇ（収率８５．１％）を得、ＨＰＬＣで検出したところ、１．０５％の不純物

【化26】

を含有した。
ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ３５１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５６ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ０．５Ｈ） ＆ ３．５９−３．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０７ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．０８ （ｍ， ０．５Ｈ） ＆ ４．５１ − ４．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．６０ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ − ６．１５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．６９ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）。

【0063】

実施例５

【化27】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｉ化合物（５ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．４４ｇ，０．０２９ｍｏｌ）水溶液（３４．８ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、塩化アクリロイル（１．３１ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、淡黄色固体４．６７ｇ（収率８０．７％）を得、ＨＰＬＣで検出したところ、１．０１％の不純物

【化28】

を含有した。
ｍ／ｚ （ ＭＨ＋ ）， １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ − ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．１９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．５９ − ４．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１０ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）。

【0064】

実施例６

【化29】

実施例４で得られた式３−１−Ｂｒ化合物（３ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣで検出したところ、１．０５％の不純物

【化30】

を含有する）、式４化合物（２．７４ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．４４ｇ，２５．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９８．７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら１時間反応させた。次に、反応混合物が層化し、有機相を蒸発乾燥させた後、エタノールで残滓を結晶化させ、オフホワイト色固体３．２ｇ（収率８５％、純度９９．８％）を得、ＨＰＬＣで検出したところ、不純物

【化31】

がなかった。

【0065】

実施例７

【化32】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｂｒ化合物（５ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．８３ｇ，０．０３４ｍｏｌ）水溶液（４０ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、３−クロロプロピオニルクロリド（２．１４ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて淡黄色固体５．６１ｇ（収率８６．６％）を得た。
ｍ／ｚ （ＭＨ＋） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２１ − ４．２７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８０ − ３．８２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５１ − ３．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７６ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0066】

実施例８

【化33】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｂｒ化合物（５ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．８３ｇ，０．０３４ｍｏｌ）水溶液（４０ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、３−ブロモプロピオニルブロミド（３．６３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、淡黄色固体６．１２ｇ（収率８４．１％）を得た。
ｍ／ｚ （ＭＨ＋） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ − ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．２３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．００ − ４．０２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８６ − ３．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５１ − ３．５５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）。

【0067】

実施例９

【化34】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｉ化合物（５ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．４４ｇ，０．０２９ｍｏｌ）水溶液（３４．８ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、３−クロロプロピオニルクロリド（１．８４ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、淡黄色固体５．２９ｇ（収率８３．８％）を得た。
ｍ／ｚ （ＭＨ＋）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４７ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．２４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９９ − ４．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８７ − ３．９０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７６ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）。

【0068】

実施例１０

【化35】

窒素ガスの保護下で、式１−Ｉ化合物（５ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（２．４４ｇ，０．０２９ｍｏｌ）水溶液（３４．８ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、３−ブロモプロピオニルブロミド（３．１４ｇ，０．０１４５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、淡黄色固体６．０１ｇ（収率８６．３％）を得た。
ｍ／ｚ （ ＭＨ＋ ）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４７ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．２４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９７ − ３．９８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８６ − ３．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５２ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ − ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）。

【0069】

実施例１１

【化36】

式３−２−Ｂｒ−Ｃｌ化合物（３ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）、式４化合物（２．４８ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．７５ｇ，２７．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９．４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら１時間反応させた。次に、反応混合物が層化し、有機相を蒸発乾燥させた後、エタノールで残滓を結晶化させ、オフホワイト色固体２．８７ｇ（収率８４．２％）を得た。

【0070】

実施例１２

【化37】

式３−２−Ｂｒ−Ｂｒ化合物（３ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）、式４化合物（２．２３ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．１６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８０．３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら１時間反応させた。次に、反応混合物が層化し、有機相を蒸発乾燥させた後、エタノールで残滓を結晶化させ、オフホワイト色固体２．６４ｇ（収率８６．２％）を得た。

【0071】

実施例１３

【化38】

式１−Ｂｒ化合物の二塩酸塩（２０ｇ，０．０５４ｍｏｌ）、式４化合物（１７．３５ｇ，０．０８１ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４０．１５ｇ，０．１９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６２ｇ，５．４×１０^−４ｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら５時間反応させた。次に、反応液を濃縮させて、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを２〜３に調整して、層化させて、水相に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて１回抽出し、分液後の水相にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、撹拌して分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させ、化合物８の遊離塩基としてオフホワイト色固体１８．８ｇ（収率９０．０％、化学純度９８．５％）を得た。この遊離塩基とＨＣｌのエタノール溶液とを反応させて塩を形成し、化合物８の塩酸塩１８．９ｇ（収率９２％、化学純度９９．１）を得た。

【0072】

実施例１４

【化39】

式１−Ｂｒ化合物（１６．１ｇ，０．０５４ｍｏｌ）、式４化合物（１７．３５ｇ，０．０８１ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４８．５ｇ，０．２３ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６２ｇ，５．４×１０^−４ｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら５時間反応させた。次に、反応液を濃縮させて、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを２〜３に調整して、層化させて、水相に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて１回抽出し、分液後の水相にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、撹拌して分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させ、化合物８の遊離塩基としてオフホワイト色固体１８．２ｇ（収率８７．１％、化学純度９８．８％）を得た。

【0073】

実施例１５

【化40】

式１−Ｂｒ化合物の二塩酸塩（２０ｇ，０．０５４ｍｏｌ）、式４化合物（１７．３５ｇ，０．０８１ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４０．１５ｇ，０．１９ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（０．２１ｇ，５．５×１０^−４ｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら５時間反応させた。次に、反応液を濃縮させて、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを２〜３に調整して、層化させて、水相に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて１回抽出し、分液後の水相にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、撹拌して分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させ、オフホワイト色固体１３．６ｇ（収率６５．１％）を得た。

【0074】

実施例１６

【化41】

式１−Ｂｒ化合物の二塩酸塩（２０ｇ，０．０５４ｍｏｌ）、式４化合物（１７．３５ｇ，０．０８１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．１４ｇ，０．１９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガスを導入して２０分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６２ｇ、５．４×１０^−４ｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスを導入して５分間バブリングし、次に加熱還流して撹拌しながら５時間反応させた。次に、反応液を濃縮させて、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを２〜３に調整して、層化させて、水相に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて１回抽出し、分液後の水相にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、撹拌して分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させ、オフホワイト色固体１６．８ｇ（収率８０．４％）を得た。

【0075】

実施例１７

【化42】

窒素ガスの保護下で、式８化合物（１０ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（４．３７ｇ，０．０５２ｍｏｌ）水溶液（６２ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、塩化アクリロイル（２．３４ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、白色泡状固体１０．５ｇ（収率９２．１％）を得、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンを用いて再結晶させて、白色結晶１０．０ｇ（収率９５．０％、化学純度９９．６％、光学純度９９．５％）を得た。

【0076】

実施例１８

【化43】

窒素ガスの保護下で、式８化合物の塩酸塩（１１ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、７％の炭酸水素ナトリウム（５．０４ｇ，０．０６ｍｏｌ）水溶液（７２ｍＬ）を加え、次に温度を−５℃に下げて、塩化アクリロイル（２．３４ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応温度を０℃以下に維持しながら撹拌して１時間反応させた。反応液が層化し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、７％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾くまで真空濃縮させて、白色泡状固体１０．２ｇ（収率８９．９％）を得、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンを用いて再結晶させ、白色結晶９．７ｇ（収率９５．０％、化学純度９９．７％、光学純度９９．６％）を得た。