特許 6688352 補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6688352

(24)【登録日】2020年4月7日

(45)【発行日】2020年4月28日

(54)【発明の名称】補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/078 20060101AFI20200421BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 38/06 20060101ALI20200421BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/078

   A61K38/05

   A61P13/02

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P11/00

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P9/10

   A61P27/02

   A61K38/06

【請求項の数】15

【外国語出願】

【全頁数】248

(21)【出願番号】特願2018-164274(P2018-164274)

(22)【出願日】2018年9月3日

(62)【分割の表示】特願2016-570940(P2016-570940)の分割

【原出願日】2015年2月25日

(65)【公開番号】特開2018-199714(P2018-199714A)

(43)【公開日】2018年12月20日

【審査請求日】2018年10月2日

(31)【優先権主張番号】62/022,916

(32)【優先日】2014年7月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/944,189

(32)【優先日】2014年2月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/046,783

(32)【優先日】2014年9月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504378685

【氏名又は名称】アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ガダチャンダ ベンカト ラオ

(72)【発明者】

【氏名】ワン チウピン

(72)【発明者】

【氏名】パイス ゴドウィン

(72)【発明者】

【氏名】橋本 彰宏

(72)【発明者】

【氏名】チェン ダーウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン シャンチュー

(72)【発明者】

【氏名】アガルワル アトゥール

(72)【発明者】

【氏名】デシュパンデ ミリンド

(72)【発明者】

【氏名】ワイルス ジェイソン アラン

(72)【発明者】

【氏名】パドケ アビナッシュ エス．

【審査官】 福澤 洋光

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０９３１０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／００２０５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／００２０５１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−１９／００

ＣＡ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

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（式中、
Ｑ^１はＣ（Ｒ^１Ｒ^１’）であり、
Ｑ^２はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）、であり、
Ｑ^３はＣ（Ｒ^３Ｒ^３’）であり、
Ｘ^１はＮであり、
Ｘ^２はＣＨであり、
Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、及び−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選ばれ、
Ａは、

【化2】

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から選択される基であり、
Ｒ^５及びＲ^６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ビニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、フェニル、及び５員〜６員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから選ばれるか、又はＲ^８及びＲ^８’はともにオキソ基を形成するか、又はＲ^８及びＲ^８’は結合する炭素とともに３員の炭素環を形成していてもよく、
Ｘ^１１はＮ又はＣＲ^１１であり、
Ｘ^１２はＣＲ^１２であり、
Ｘ^１３はＣＲ^１３であり、
Ｘ^１４はＮ又はＣＲ^１４であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３の一方がＲ^３１から選ばれ、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方がＲ^３２から選ばれ、
Ｒ^３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９及び−Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ以外のＲ^３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もＲ^３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選ばれる１つの置換基でも任意に置換され、このフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、
Ｒ^３２は

【化3】

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から選択され、
Ｒ^１１及びＲ^１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、−（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ^２１及びＲ^２２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｌは式：

【化4】

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であり、
Ｒ^１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、
Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、ｍは０、１、２又は３であり、
Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環式基、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子並びに１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（アリール）、又は−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（ヘテロアリール）であり、いずれの場合もＢは非置換であるか、又はＲ^３３及びＲ^３４から独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基、並びにＲ^３５及びＲ^３６から選ばれる０若しくは１つの置換基で置換され、
Ｒ^３３は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ^３４は独立してニトロ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３から選ばれ、いずれの場合もＲ^３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３５は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、
Ｒ^３６は独立してテトラゾリル、（フェニル）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから選ばれ、いずれの場合もＲ^３６は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、
Ｊはそれぞれ独立して共有連結、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要に応じて薬学的に許容可能な担体中に、含む、ヒトにおけるＣ３糸球体腎炎を治療するための医薬組成物。

【請求項2】

前記式Ｉの化合物が

【化5】

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である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記式Ｉの化合物が

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記式Ｉの化合物が

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

全身投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

局部投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

錠剤投薬形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

カプセル投薬形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

静脈内投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

経皮投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

非経口的注射投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

少なくとも１００ｍｇの活性化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

少なくとも２００ｍｇの活性化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

少なくとも２５０ｍｇの活性化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

少なくとも３００ｍｇの活性化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年２月２５日付けで出願された米国仮特許出願第６１／９４４，１８９号、２０１４年７月１０日付けで出願された米国仮特許出願第６２／０２２，９１６号及び２０１４年９月５日付けで出願された米国仮特許出願第６２／０４６，７８３号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

【背景技術】

【0002】

補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。３０を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（異物細胞の膜の破壊）及び凝集（病原体のクラスター化及び結合）を介して作用する。

【0003】

補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の３つの経路を有する。補体Ｄ因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。副補体経路の活性化はＣ３におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と会合してＣ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子はＣ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂ複合体におけるＢ因子を切断するように作用し、Ｂａ及びＢｂを形成する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ_２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成するＣ３ｂもＢ因子と会合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成する。この後者の副経路Ｃ３転換酵素の形態は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子の集合において作用する。

【0004】

補体の機能不全又は過剰活性化が幾つかの自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも強力なアナフィラトキシンであり、多数の炎症性障害にも関与するＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与する。したがって、副補体経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。

【0005】

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体Ｈ因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は５倍増大した黄斑変性のリスクを有し、他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したＡＭＤのリスクを有する。突然変異Ｈ因子を有する個体も炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルが増大している。Ｈ因子が十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。このため、副経路の阻害が所望されている。

【0006】

発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を変調することができず、ＰＮＨの典型的な特質である補体媒介血管内貧血（intravascular anemia）の慢性活性化を引き起こす。現在、唯一の製品である抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブが米国でＰＮＨの治療に認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。このため、新規の補体経路の阻害剤を開発するという要求は満たされていない。

【0007】

Ｄ因子は、その副補体経路における初期の重要な役割並びにその古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割のために、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を軽減する。

【0008】

Ｄ因子の阻害剤を開発する最初の試みがなされてはいるが、臨床試験中の小分子Ｄ因子阻害剤は現在存在しない。Ｄ因子阻害剤又はプロリル化合物の例は以下の開示に記載されている。

【0009】

Biocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する特許文献１は、Ｄ因子の強力な
阻害剤である縮合二環式環化合物を記載している。Ｄ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。

【0010】

Novartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２は、幾つかのＤ因子阻害剤を記載している。

【0011】

Novartisの「補体経路モジュレーターとしてのピロリジン誘導体及びその使用（Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators）」と題する特許文献３及び「補体経路モジュレーター及びその使用（Complement pathway modulators and uses thereof）」と題する特許文献４は、複素環式置換基を有する更なるＤ因子阻害剤を記載している。更なるＤ因子阻害剤は、Novartisの特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１に記載されている。

【0012】

Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）
」と題する特許文献１２は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。

【0013】

日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献１３は、疼痛の治療に有用なプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した芳香族置換基とを有する化合物を記載している。

【0014】

Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献１４は、例えば胃障害又
は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。

【0015】

Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び
組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献１５は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のＣ５に対する抗体を開示している。Alexion Pharmaceuticalsの抗Ｃ５抗体エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標））は、現在市
販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）に対して初めて認可された唯一の治療である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】米国特許第６６５３３４０号

【特許文献2】国際公開第２０１２／０９３１０１号

【特許文献3】国際公開第２０１４／００２０５７号

【特許文献4】国際公開第２０１４／００９８３３号

【特許文献5】国際公開第２０１４／００２０５１号

【特許文献6】国際公開第２０１４／００２０５２号

【特許文献7】国際公開第２０１４／００２０５３号

【特許文献8】国際公開第２０１４／００２０５４号

【特許文献9】国際公開第２０１４／００２０５８号

【特許文献10】国際公開第２０１４／００２０５９号

【特許文献11】国際公開第２０１４／００５１５０号

【特許文献12】国際公開第２００４／０４５５１８号

【特許文献13】国際公開第１９９９／０４８４９２号

【特許文献14】国際公開第１９９３／０２００９９号

【特許文献15】国際公開第１９９５／０２９６９７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

補体経路を媒介し、例えばＤ因子阻害剤として作用する化合物が、補体カスケードの誤調節と関連するヒトを含む宿主における障害の治療に必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0018】

Ａ基上のＲ^１２又はＲ^１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物が、補体Ｄ因子の優れた阻害剤であることが発見された。

【0019】

一実施の形態では、下記により詳細に記載されるような任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、補体経路の活性の増大を伴う機能不全と関連する障害を治療する方法が提供される。

【0020】

一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。このため、本明細書で提供されるＤ因子阻害剤は、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって宿主における有害な補体活性を減退又は阻害することができる。

【0021】

本発明の具体的な実施の形態は幾つかの疾患の兆候を対象とする。一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。別の実施
の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、多発性硬化症を治療する方法が提供される。

【0022】

本発明の他の実施の形態では、本明細書で提供される活性化合物は、補体Ｄ因子又は過剰若しくは有害な量の補体経路のＣ３増幅ループによって媒介される宿主における障害の治療又は予防に使用することができる。例として、本発明は抗体−抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の要素又は虚血傷害によって誘導される補体関連障害を治療又は予防する方法を含む。本発明は、Ｄ因子によって媒介又は影響される炎症又は自己免疫応答を含む免疫応答を低減する方法も提供する。

【0023】

本開示は、式Ｉ：

【化1】

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（式中、Ｑ^１はＮ（Ｒ^１）又はＣ（Ｒ^１Ｒ^１’）であり、
Ｑ^２はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）、Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）又はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）Ｏであり、
Ｑ^３はＮ（Ｒ^３）、Ｓ又はＣ（Ｒ^３Ｒ^３’）であり、
Ｘ^１及びＸ^２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、又はＸ^１及びＸ^２はともにＣ＝Ｃであり、
ここでＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｘ^１及びＸ^２は安定した化合物が得られるように選択される）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物を提供する。

【0024】

環

【化2】

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の非限定的な例を下記に例示する（いずれも下記により詳細に記載されるようなＲ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’により他の形で置換されていてもよい）。

【化3】

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（式中、ｑは０、１、２又は３であり、ｒは１、２又は３である）。

【0025】

Ｒ及びＲ’は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施の形態では、環は１つ又は複数のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施の形態を含む。環が２つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。

【0026】

ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２又はＣＤ_３である。

【0027】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、ここでＲ^９及びＲ^１０はいずれの場合にも独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選ばれる。

【0028】

代替的な実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^１’又はＲ^３及びＲ^３’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、Ｒ^２及びＲ^２’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はＲ^２及びＲ^２’がともに３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0029】

代替的な実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^２はともに３員の炭素環を形成していてもよく、Ｒ^１及びＲ^２はともに４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はＲ^２及びＲ^３は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又は３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0030】

代替的な実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^１’、Ｒ^２及びＲ^２’又はＲ^３及びＲ^３’はともにカルボニル基を形成していてもよい。代替的な実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^２又はＲ^２及びＲ^３はともに炭素間二重結合を形成していてもよい。

【0031】

Ａは、

【化4】

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から選ばれる基である。

【0032】

Ｒ^４は−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、水素、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_２）_２Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、

【化5】

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から選ばれ、いずれの場合も水素、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ_２以外のＲ^４は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシの１つ若しくは複数で置換される。

【0033】

Ｒ^５及びＲ^６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ
_２〜Ｃ_６アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ビニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（メチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールから選ばれる。

【0034】

水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0035】

Ｒ^６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであるか、又はＲ^６及びＲ^６’はともにオキソ、ビニル又はイミノ基を形成していてもよい。

【0036】

Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0037】

Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから選ばれるか、又はＲ^８及びＲ^８’はともにオキソ基を形成するか、又はＲ^８及びＲ^８’は結合する炭素とともに３員の炭素環を形成していてもよい。

【0038】

Ｒ^１６は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基を含んでいてもよい。

【0039】

Ｒ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで水素以外のＲ^１９は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0040】

Ｘ^１１はＮ又はＣＲ^１１である。

【0041】

Ｘ^１２はＮ又はＣＲ^１２である。

【0042】

Ｘ^１３はＮ又はＣＲ^１３である。

【0043】

Ｘ^１４はＮ又はＣＲ^１４である。

【0044】

Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３及びＸ^１４のうち２つ以下がＮである。

【0045】

Ｒ^１２及びＲ^１３の一方がＲ^３１から選ばれ、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方がＲ^３２から選ばれる。代替的な実施形態では、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立してＲ^３２部分から選択される。

【0046】

Ｒ^３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９及び−Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ以外のＲ^３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もＲ^３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選ばれる１つの置換基でも任意に置換され、このフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0047】

Ｒ^３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ^１２又はＲ^１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい。

【0048】

Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、−（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（アリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（複素環）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（アリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（複素環）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる。

【0049】

Ｌは結合であるか、又は式：

【化6】

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（式中、Ｒ^１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、ｍは０、１、２又は３である）から選ばれる。

【0050】

Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子及び１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（ビフェニル）である。

【0051】

いずれの場合もＢは非置換であるか、又はＲ^３３及びＲ^３４から独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基、並びにＲ^３５及びＲ^３６から選ばれる０若しくは１つの置換基で置換される。

【0052】

Ｒ^３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる。

【0053】

Ｒ^３４はニトロ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３から独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0054】

Ｒ^３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３５は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（
モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0055】

Ｒ^３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３６は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0056】

Ｒ^２１及びＲ^２２はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、Ｒ^２１及びＲ^２２は各々任意に置換されていてもよい。

【0057】

Ｒ^２３はいずれの場合にも独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、Ｒ^２３は各々任意に置換されていてもよい。

【0058】

Ｒ^２４及びＲ^２５は、付着する窒素とともに４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環、若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環式基を形成し、各々Ｒ^２４及びＲ^２５は、任意に置換されていてもよい。

【0059】

Ｊはいずれの場合にも独立して共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンから選ばれる。

【0060】

薬学的に許容可能な担体とともに式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物も開示される。

【0061】

治療有効量の式Ｉの化合物又は塩を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）を含む関節炎、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療又は予防する方法も開示される。

【0062】

別の実施の形態では、Ｄ因子によって媒介又は影響される炎症性障害又は自己免疫障害
を含む免疫障害を治療するために有効量の活性Ｄ因子阻害化合物が与えられる。代替的な実施の形態では、補体経路によって媒介される障害を治療するために式Ｉの化合物を、Ｄ因子を介して作用するか否かに関わらず使用することができる。

【0063】

本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ（その各々並びにその下位群（subgenuses）及び種の全てが個別に考慮され、具体的に記載される）、
（ｂ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチ（ＲＡ）、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体経路、例えばカスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｃ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチ（ＲＡ）、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｄ）本明細書に記載の式Ｉの化合物を製造に使用することを特徴とする、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチ（ＲＡ）、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療又は予防する治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
（ｅ）宿主の治療に効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬配合物、
（ｆ）他の化学物質から実質的に単離されたものを含む実質的に純粋な形態の本明細書に記載の式Ｉの化合物（例えば、少なくとも９０％又は９５％）、
（ｇ）式Ｉの化合物及びその塩、組成物、投薬形態を製造するプロセス、並びに、
（ｈ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を含有する治療用生成物を調製するプロセス。

【発明を実施するための形態】

【0064】

Ｉ． 専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0065】

本明細書に記載の式のいずれの化合物も、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式Ｉ」は式ＩＡ及び式ＩＢ等の式Ｉの下位の群の全てを含み、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式Ｉ」は式ＩＣ及びＩＤ並びに式ＩＩ〜ＸＸＸ等の式Ｉの下位の基の全ても含み、式ＩＡ〜ＩＤ及び式ＩＩ〜ＸＸＸ等の式Ｉの下位の群の全ての薬学的に許容可能な塩も含む。

【0066】

数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することによ
り本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図する
ものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0067】

本発明は、同位体の天然存在度を超える量での少なくとも１つの所望の原子の同位体置換、すなわち濃縮を有する式Ｉの化合物及び化合物の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち陽子数が同じであるが中性子数が異なる原子である。

【0068】

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６ＣＩ、^１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。本発明は同位体修飾された式Ｉの化合物を含む。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、^１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。

【0069】

一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（^２Ｈ）及び三重水素（^３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば^１３Ｃ及び^１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ又は複数の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。

【0070】

同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。幾つかの実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。

【0071】

一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はＬ−Ｂ部分領域上のＲ基置換基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はＲ^１８、Ｒ^１８’、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５及び／又はＲ^３６のいずれかから選択されるＲ基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はＡ−カルボニル部分領域内のＲ基置換基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^８’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^３１及び／又はＲ^３２で生じる。他の実施形態では、プロリン環上の幾つかの置換基が選択的に重水素化する。例えば一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はＲ、Ｒ’、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及び／又はＲ^３’
で生じる。一実施形態では、例えばプロリン環のＲ置換基のいずれかがメチル又はメトキシであり、アルキル残基が任意に重水素化する（例えば、ＣＤ_３又はＯＣＤ_３）。幾つかの他の実施形態では、プロリン環の２つの置換基が合わせてシクロプロピル環を形成することで、非置換のメチレン炭素が重水素化する。

【0072】

重水素原子への水素原子の置換は、Ｒ基における可変部分の少なくとも１つが水素（例えば^２Ｈ又はＤ）又はアルキル（例えばＣＤ_３）である場合にＲ基において生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル若しくはエチルであるか又は例えば置換を介してメチル若しくはエチルを含有する場合、アルキル残基が典型的には重水素化する（例えばＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＤ_３又はＣＤ_２ＣＤ_３）。

【0073】

本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。

【0074】

２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。

【0075】

「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ又は複数の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基は芳香族部分中の２つの水素を置き換え、対応する部分的に不飽和の環が芳香環を置き換える。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。

【0076】

安定した化合物又は安定した構造は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物をもたらす化合物を指す。

【0077】

任意の好適な基は、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を進展させる「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在することができ、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル基等）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ若しくは複数のチオエーテル結合を有するものを含むアルキルチオ；アルキルスルフィニル；１つ若しくは複数のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；１つ若しくは複数のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等；各々の環は置換又は非置換の芳香族である）；例えば１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環及び６個〜約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが例示的なアリールアルキル基である）；例えば１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である）；又は１つ若しくは複数のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルを含むが、これらに限定されない。かかる複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）_２、ホスフェート、ホスホネート及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基を含む。

【0078】

「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３又はＣ_１〜Ｃ_６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ_０〜Ｃ_ｎアルキルが本明細書で別の基、例えば（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）と併せて使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ_０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。

【0079】

「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ又は複数の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。

【0080】

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ又は複数の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ_２〜Ｃ_８アルキニル又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。

【0081】

「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン又はＣ_１〜Ｃ_２アルキレンであり得る。

【0082】

「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルケニレンであり得る。

【0083】

「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンであり得る。

【0084】

「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。

【0085】

「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。

【0086】

「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ_２アルカノイルはＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−基である。一実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換される。

【0087】

「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。

【0088】

「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アルケニル、例えばＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、アルキニル、例えばＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）及び−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲ^ａ及びＲ^ｂは結合する窒素とともにＣ_３〜Ｃ_７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒ^ａ及びＲ^ｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。

【0089】

「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する
２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。

【0090】

「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。

【0091】

「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。

【0093】

「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。

【0094】

「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。

【0095】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。

【0096】

「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる任意に１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。

【0097】

「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用
される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ又は複数の環原子が独立して上記の１つ又は複数の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は６〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビ
シクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態で
は、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of
Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、Ｎ−ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して任意に置換される。

【0098】

「複素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。

【0099】

「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は９員又は１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香族又は非芳香環に縮合した９個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、
テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。

【0100】

「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばＮ、Ｓ及びＯから独立して選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。

【0101】

「モノ−及び／又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のアルキル基から選ばれる。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。

【0102】

「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。

【0103】

「医薬組成物」は式Ｉの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることが
できる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。

【0104】

「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。

【0105】

薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ
−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。

【0106】

本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。

【0107】

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味し、一実施形態では、獣医学的使用及びヒトへの医薬使用に許容可能な賦形剤が含まれる。本出願で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、１つ及び２つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。

【0108】

「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体Ｄ因子経路の変調を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」はまた、例えば哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す。

【0109】

「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の障害のいずれかの治療、又は宿主、典型的にはヒトにおける本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害と関連する根本原因若しくは症状の制御若しくは改善に有用な本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。

【0110】

「式Ｉの化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、式Ｉの化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もあり）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けた投与のための別個の投薬形態で与えることを意味する。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。幾つかの実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。式Ｉの化合物又は少なくとも１つの更なる活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤又は局部接触によって行われ得る。

【0111】

本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に症状の改善等の治療効果をもたらすのに効果的な量、例えば黄斑変性の症状を低減するのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。

【0112】

ＩＩ． 活性化合物の詳細な説明
本発明によると、式Ｉ：

【化7】

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の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Ｉは中心コア、Ｌ−Ｂ置換基及び（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基を有するとみなすことができる。Ａ基上のＲ^１２又はＲ^１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物が補体Ｄ因子の優れた阻害剤であり、したがって補体Ｄ因子の変調を必要とする宿主を治療するのに有効量として使用することができることが発見された。

【0113】

可変部分、例えばＡ、Ｂ、Ｒ^１〜Ｒ^３’及びＬにおける変化を伴う式Ｉに含まれる化合物の非限定的な例を下記に例示する。本開示は、安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。

【0114】

式ＩＩ〜ＸＸＸ
一態様では、本開示は、式Ｉの範囲内である式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ及びＸＸＸの化合物及び塩を含む。式ＩＩ〜ＸＸＸに示される可変部分は、式Ｉについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のいずれかを有する。

【化8】

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【0115】

これらの実施形態において、Ｒ^１又はＲ^３が炭素に付着する場合、Ｒ^２／Ｒ^２’のように２つの独立した付着が存在する可能性があり、これらの式は全てのかかる変化を含むとみなされることを理解されたい。

【0116】

さらに、本開示は、下記の実施形態において以下の条件の少なくとも１つが満たされる式Ｉの化合物及びその塩、並びに薬学的に許容可能な組成物、並びにその下位式（ＩＩ〜ＸＸＸ）のいずれかを含む。

【0117】

Ｒ^１２及びＲ^１３のアリール、ヘテロアリール又は複素環置換基
驚くべきことに、Ａ基上のＲ^１２又はＲ^１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は組成物が補体Ｄ因子の優れた阻害剤であることが発見された。

【0118】

Ｒ^１２及びＲ^１３の一方がＲ^３１から選ばれ、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方がＲ^３２から選ばれる。別の実施形態では、Ｒ^１２及びＲ^１３が各々独立してＲ^３２から選択され得る。

【0119】

Ｒ^３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_１〜Ｃ_６
チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９及び−Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ以外のＲ^３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もＲ^３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選ばれる１つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0120】

Ｒ^３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ^１２又はＲ^１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい。

【0121】

限定されるものではないが、Ｒ^３２の例は、以下のとおりである。

【化9】

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【0122】

Ｒ^１２／Ｒ^１３の非限定的な実施形態
一実施形態では、Ｒ^１２はＲ^３２である。

【0123】

一実施形態では、Ｒ^１３はＲ^３２である。

【0124】

一実施形態では、Ｒ^１２はＲ^３２であり、該Ｒ^３２はアリールである。

【0125】

一実施形態では、Ｒ^１２は任意に置換されたアリールである。

【0126】

一実施形態では、Ｒ^１２は、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ^１２の位置にある炭素原子へと結合されている、任意に置換された飽和又は不飽和の複素環である。

【0127】

一実施形態では、Ｒ^１２は任意に置換されたヘテロアリールである。

【0128】

一実施形態では、Ｒ^１３は任意に置換されたアリールである。

【0129】

一実施形態では、Ｒ^１３は、複素環中の１つの炭素原子を介して環ＡのＲ^１３の位置にある炭素原子へと結合されている、任意に置換された飽和又は不飽和の複素環である。

【0130】

一実施形態では、Ｒ^１３は任意に置換されたヘテロアリールである。

【0131】

一実施形態では、Ｒ^１２はＲ^３２であり、該Ｒ^３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）であり、ここで上記（５員又は６員の不飽和の複素環）は、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されている。

【0132】

一実施形態では、Ｒ^１２はＲ^３２であり、該Ｒ^３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで上記（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）は、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されている。

【0133】

一実施形態では、Ｒ^１３はＲ^３２であり、該Ｒ^３２はアリールである。

【0134】

一実施形態では、Ｒ^１３はＲ^３２であり、該Ｒ^３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）であり、ここで上記（５員又は６員の不飽和の複素環）は、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されている。

【0135】

一実施形態では、Ｒ^１３はＲ^３２であり、該Ｒ^３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで上記（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）は、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されている。

【0136】

一実施形態では、本開示は、
Ｒ^１２及びＲ^１３の一方がＨであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方がＲ^３２であり、
ここでＲ^３２は、任意に置換されていてもよいアリール、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）、並びに炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）から選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

【0137】

別の実施形態では、本開示は、
Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２及びＲ^３’は、全て水素であり、
Ｒ^２はフルオロであり、かつＲ^３は水素、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、存在する場合に、いずれの場合にも独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルアミノ）、トリフルオロメチル並びにトリフルオロメトキシであり、
Ｘ^１２は、ＣＲ^１２であり、
Ｒ^１２は、任意に置換されていてもよいアリール、炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）、並びに炭素原子を介してＣＲ^１２又はＣＲ^１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）から選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

【0138】

一実施形態では、本開示は、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^２’は水素又はハロゲンであり、Ｒ^３は水素、ハロゲン、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方は、Ｒ^３２であり、
ここでＲ^３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ^１２又はＲ^１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳか
ら独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい、
式Ｉの化合物を提供する。

【0139】

一実施形態では、本開示は、
Ｒ^１２及びＲ^１３の一方は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方は、Ｒ^３２であり、ここで、
Ｒ^３２は、アリール、ヘテロアリール又は複素環の炭素原子を介してＡの環に結合されている複素環から選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

【0140】

一実施形態では、Ｒ^３２は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0141】

中心コア部分
式Ｉ中の中心コア部分を下記に例示する：

【化10】

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（式中、Ｑ^１はＮ（Ｒ^１）又はＣ（Ｒ^１Ｒ^１’）であり、
Ｑ^２はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）、Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）又はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）Ｏであり、
Ｑ^３はＮ（Ｒ^３）、Ｓ又はＣ（Ｒ^３Ｒ^３’）であり、
Ｘ^１及びＸ^２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、又はＸ^１及びＸ^２はともにＣ＝Ｃであり、
ここでＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｘ^１及びＸ^２は安定した化合物が得られるように選択される）。

【0142】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の非限定的な例を下記に例示する（いずれも下記により詳細に記載されるようなＲ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’により他の形で置換されていてもよい）。

【化12】

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（式中、ｑは０、１、２又は３であり、ｒは１、２又は３である）

【0143】

Ｒ及びＲ’は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施形態では、環は１つ又は複数のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施形態を含む。環が２つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。

【0144】

ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２又はＣＤ_３である。

【0145】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、ここでＲ^９及びＲ^１０はいずれの場合にも独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選ばれる。

【0146】

非限定的な中心コアの実施形態
代替的な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^１’又はＲ^３及びＲ^３’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、Ｒ^２及びＲ^２’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はＲ^２及びＲ^２’がともに３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよい。

【0147】

いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0148】

代替的な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２はともに３員の炭素環を形成していてもよく、Ｒ^１及びＲ^２はともに４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はＲ^２及びＲ^３は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又は３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよい。

【0149】

いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0150】

一実施形態では、中心コア部分はプロリンである。

【0151】

一実施形態では、中心コア部分は４−フルオロプロリンである。

【0152】

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２はフルオロである。

【0153】

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２’及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^３は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0154】

一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２はともに３員〜６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素である。

【0155】

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２及びＲ^２’はともに１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。

【0156】

一実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はフルオロである。

【0157】

一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は接合して３員環を形成する。

【0158】

本開示は、中心のピロリジンがビニル置換された式Ｉの化合物、例えば、

【化13】

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を含む。

【0159】

一実施形態では、式Ｉの化合物は構造：

【化14】

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を有する。

【0160】

一実施形態では、中心のピロリジンはＮ、Ｏ、Ｓ又はＳｉ等の第２のヘテロ原子がピロリジン環に付加すること、例えば、

【化15】

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により修飾される。

【0161】

本開示の範囲内の別の修飾は、中心のピロリジン環上の置換基がＲ^７又はＲ^８に接合して５員又は６員の複素環が形成されること、例えば、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0162】

上記に開示される修飾を有する化合物の例としては、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0163】

中心コアのＬ−Ｂ置換基
式Ｉ中の中心コアのＬ−Ｂ置換基を下記に例示する：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0164】

Ｌは結合であるか、又は式：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、ｍは０、１、２又は３である）から選ばれる。

【0165】

Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、
Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子及び１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（ビフェニル）である。

【0166】

いずれの場合もＢは非置換であるか、又はＲ^３３及びＲ^３４から独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基、並びにＲ^３５及びＲ^３６から選ばれる０若しくは１つの置換基で置換される。

【0167】

Ｒ^３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる。

【0168】

Ｒ^３４はニトロ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３から独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0169】

Ｒ^３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３５は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0170】

Ｒ^３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選ばれ、いずれの場合もＲ^３６は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0171】

Ｊはいずれの場合にも独立して共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンから選ばれる。

【0172】

一実施形態では、−Ｌ−Ｂ−は、

【化20】

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（式中、Ｒ^２６及びＲ^２７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルキルチオから選ばれる）である。

【0173】

非限定的なＬ−Ｂの実施形態
別の実施形態では、−Ｌ−Ｂ−は、

【化21】

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（式中、Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、ｍは０又は１であり、
Ｒ^２６、Ｒ^２７及びＲ^２８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−及び−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ^２６、Ｒ^２７及びＲ^２８は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、
Ｒ^２９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル又は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である）である。

【0174】

一実施形態では、ｍは０である。

【0175】

一実施形態では、本開示は、Ｂが２−フルオロ−３−クロロフェニルである式Ｉの化合物及び塩を更に含む。別の実施形態では、２−ブロモ−ピリジン−６−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，２−ジクロロシクロプロピルメチル又は２−フルオロ−３−トリメチルシリルフェニル等の別の炭素環式、アリール、複素環式又はヘテロアリール基が使用される。

【0176】

別の実施形態では、Ｂはフェニル、ピリジル又はインダニルであり、その各々が非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0177】

別の実施形態では、Ｂはクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、いずれの場合もクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ_３以外の置換基は任意に置換されていてもよい。

【0178】

幾つかの実施形態では、Ｂは２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル基である。

【0179】

一実施形態では、Ｂはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。

【0180】

一実施形態では、Ｂはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルである。

【0181】

一実施形態では、Ｒ^２３はいずれの場合にも独立して（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれる。

【0182】

一実施形態では、Ｂは、

【化22】

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（式中、Ｒ^２７は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ^２８は水素又はハロゲンであり、Ｒ^２９は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である）から選択される。

【0183】

中心コアの（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基
式Ｉ中の中心コアの（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基を下記に例示する：

【化23】

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【0184】

Ａは、

【化24】

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から選ばれる基である。

【0185】

Ｒ^４は−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、水素、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_２）_２Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、

【化25】

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から選ばれ、いずれの場合も水素、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ_２以外のＲ^４は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシの１つ若しくは複数で置換される。

【0186】

Ｒ^５及びＲ^６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ビニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（メチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリールから選ばれる。

【0187】

水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0188】

Ｒ^６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであるか、又はＲ^６及びＲ^６’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよい。

【0189】

Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0190】

Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから選ばれるか、又はＲ^８及びＲ^８’はともにオキソ基を形成するか、又はＲ^８及びＲ^８’は結合する炭素とともに３員の炭素環を形成していてもよい。

【0191】

Ｒ^１６は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基を含んでいてもよい。

【0192】

Ｒ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキ
ル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで水素以外のＲ^１９は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0193】

Ｘ^１１はＮ又はＣＲ^１１である。

【0194】

Ｘ^１２はＮ又はＣＲ^１２である。

【0195】

Ｘ^１３はＮ又はＣＲ^１３である。

【0196】

Ｘ^１４はＮ又はＣＲ^１４である。

【0197】

Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３及びＸ^１４のうち２つ以下がＮである。

【0198】

Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、−（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（アリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（複素環）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（アリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（複素環）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる。

【0199】

一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル及び水素から選ばれる。

【0200】

一実施形態では、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0201】

一実施形態では、Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素又はメチルである。

【0202】

一実施形態では、Ｒ^８及びＲ^８’は水素である。

【0203】

一実施形態では、Ｒ^７は水素又はメチルである。

【0204】

一実施形態では、Ｒ^７は水素である。

【0205】

式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの実施形態
本発明を更に示すために、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明に提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、式Ｉ〜ＸＸＸのいずれにも適用することができる。

【0206】

一態様では、本開示は式ＩＡ：

【化26】

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（式中、Ｒ^６、Ｒ^１３及びＢはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩を含む。

【0207】

別の態様では、本開示は式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの化合物及び塩を含む。

【化27】

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【0208】

式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤにおいて、可変部分は安定した化合物をもたらす本明細書に記載の定義のいずれかを含み得る。幾つかの実施形態では、以下の条件が式ＩＢ及びＩＣに適用される。

【0209】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0210】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0211】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0212】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0213】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0214】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６
がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0215】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0216】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0217】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0218】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0219】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0220】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0221】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0222】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0223】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0224】

幾つかの実施形態では、ｍ＝０であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0225】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0226】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0227】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0228】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0229】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0230】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0231】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0232】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0233】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0234】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0235】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0236】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｒ^１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0237】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0238】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアルカノイルであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0239】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^６がアミ
ドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0240】

幾つかの実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ^１及びＲ^２が接合して３員環を形成し、Ｒ^６がアミドであり、Ｒ^１２がＨであり、Ｒ^１３がＲ^３２であり、Ｒ^３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ及びＩＣを含む構造が提供される。

【0241】

式ＶＩＩの実施形態
本発明を更に示すために、式ＶＩＩの様々な実施形態を提示する。一態様では、本開示は式ＶＩＩ：

【化28】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
Ｒ^５は水素、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル又はＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシであり、
Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ^１１及びＲ^１４は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＯＣ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる）の化合物及び塩を含む。

【0242】

式Ｉのプロドラッグも開示の範囲内である。

【0243】

ＩＩＩ． 医薬品の調製
本明細書に開示の化合物は純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、治療を必要とする宿主に対して有効量の選択される本明細書に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物としても投与することができる。したがって、本開示は、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性薬剤として式Ｉの化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤を含有し得る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ
の式Ｉの化合物、及び任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。医薬組成物はモル比の式Ｉの化合物及び更なる活性薬剤も含み得る。例えば、医薬組成物は約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１〜約４：１のモル比の別の抗炎症剤を含有し得る。

【0244】

本明細書で開示される化合物は経口で、局部的に、非経口的に、吸入又はスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ又は点眼剤として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。

【0245】

担体には賦形剤及び希釈剤が含まれ、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。

【0246】

担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、潤滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で潤滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。

【0247】

医薬組成物／合剤は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の式Ｉの活性化合物、例えば０．１重量％〜９９重量％（ｗｔ．％）の式Ｉの化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の式Ｉの化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の式Ｉの化合物を含有する。

【0248】

本発明の補体Ｄ因子阻害剤は例えば全身的又は局所的に投与することができる。全身投与としては、例えば経口投与、経皮投与、皮下投与、腹腔内投与、皮下投与、経鼻投与、舌下投与又は直腸投与が挙げられる。眼投与のための局所投与としては、局部投与、硝子体内投与、眼周囲投与、経強膜投与、球後投与、強膜近傍（juxtascleral）投与、テノン嚢下（sub-tenon）投与、又は眼内デバイスによる投与が挙げられる。阻害剤は硝子体内
若しくは経強膜的に埋め込まれた持続送達デバイス、又は他の既知の局所眼送達手段を介して送達することができる。

【0249】

ＩＶ． 治療方法
本明細書に開示の化合物及び医薬組成物は補体経路、特に補体Ｄ因子によって変調される経路によって媒介される障害の治療又は予防に有用である。幾つかの実施形態では、障害は宿主における炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は補体Ｄ因子関連障害である。一実施形態では、障害は眼障害である。本開示の化合物及び組成物によって治療又は予防され得る補体媒介障害としては、敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
、虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、乾癬、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管浮腫、多発性硬化症、外傷、熱傷、毛細血管漏出症候群、肥満、糖尿病、アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、癲癇、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、嚢胞性線維症、心筋梗塞、ループス腎炎、クローン病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、胎児消失の予防、生体材料反応（例えば血液透析、インプラントにおける）、Ｃ３糸球体腎炎、腹部大動脈瘤、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、血管炎、神経障害、ギランバレー症候群、外傷性脳損傷、パーキンソン病、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘導毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、成人呼吸窮迫症候群、火傷又は凍傷を含む熱傷害（thermal injury）、心筋炎、虚血後再灌流病態、バルーン血管形成術、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポストポンプ（post-pump）症候群、血液透析、腎臓虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、免疫複合体障害
及び自己免疫疾患、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、組織再生及び神経再生が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、他の既知の補体関連疾患は肺疾患及び障害、例えば呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成粉塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵及び鉱物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸に起因する）、煙傷害（smoke injury）、熱傷害（例えば火傷、凍傷）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫性疾患、グッドパスチャー症候群、肺血管炎、微量免疫型血管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病及びブドウ膜炎の他の亜型を含む）、抗リン脂質抗体症候群、関節炎、自己免疫心臓病、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、バラクワ−サイモン（Barraquer-Simons）症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス（systemic lupus）、エリテマトーデス（lupus erythematosus）、移植、中枢
神経系の疾患及び他の神経変性病態、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ＭＰＧＮ ＩＩ、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト小柳原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天痘瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症及び網膜静脈閉塞である。

【0250】

幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患（初期又は血管新生型の加齢黄斑変性及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝異常を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。

【0251】

一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、多発性硬化症を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、重症筋無力症を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療する方法が提供され
る。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、Ｃ３糸球体腎炎を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、腹部大動脈瘤を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療する方法が提供される。

【0252】

幾つかの実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に有効量の本発明の式Ｉの化合物を投与することによって炎症性障害又は補体関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩を、Ｄ因子媒介炎症性障害を有する患者に与えることによって炎症性障害、より一般には免疫障害、自己免疫障害又は補体Ｄ因子関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。式Ｉの化合物又は塩は活性薬剤のみとして与えても、又は１つ若しくは複数の更なる活性薬剤とともに与えてもよい。

【0253】

一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、補体カスケードにおける機能不全と関連する障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、被験体において副補体経路の活性化を阻害する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、被験体におけるＤ因子活性を変調する方法が提供される。

【0254】

「予防」は本開示で使用される場合、化合物を投与していない患者における症状の発現の可能性と比較して、化合物を予防的に投与した患者において症状の発現の可能性を低減すること、又は化合物を投与していない、障害若しくは病態を有する患者が経験する症状の重症度と比較して、化合物を予防的に投与した患者における症状の重症度を低減することを意味する。代替的な実施形態では、有効量の式Ｉの化合物を補体Ｄ因子関連障害の予防又は予防法に使用する。

【0255】

有効量の本発明の医薬組成物／合剤は、（ａ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体Ｄ因子関連疾患を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する、（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体Ｄ因子関連疾患の退行をもたらす、又は（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体Ｄ因子関連疾患の治癒をもたらすのに十分な量であり得る。

【0256】

有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、臨床効果をもたらすために患者に投与した場合に十分な量の活性薬剤も与える。かかる量は、例えば薬剤の血中濃度を検査することによって実験的に、又はバイオアベイラビリティを算出することによって理論的に確認することができる。

【0257】

Ｖ． 併用療法
一実施形態では、式Ｉの化合物又は塩は、少なくとも１つの更なる補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機序を有する第２の活性化合物と組み合わせて又は交互に与えることができる。一実施形態では、式Ｉの化合物又は塩は補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて与えることができる。別の実施形態では、式Ｉの化合物又は塩はエクリズマブと組み合わせて与えることができる。一実施形態では、式Ｉの化合物又は塩はＤ因子の更なる阻害剤と組み合わせて与えることができる。

【0258】

一実施形態では、式Ｉの化合物又は塩は、プロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害す
る化合物とともに与えることができる。一実施形態では、式Ｉの化合物又は塩はリトナビルとともに与えることができる。

【0259】

非限定的な実施形態では、式Ｉの化合物又は塩はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体調節因子、治療用抗体（モノクローナル又はポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はｓｉＲＮＡとともに与えることができる。

【0260】

これらのカテゴリーの活性薬剤の非限定的な例は以下のとおりである：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物、例えばＣｅｔｏｒ（商標）（Sanquin）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（商標）（CSL Behring、Lev Pharma）及びＣｉｎｒｙｚｅ（商標）、並びに組み換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（商標）、
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Avant Immunotherapeutics）、ｓＣＲ１−ｓＬｅ^ｘ／ＴＰ−２０（Avant Immunotherapeutics）、ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（Millenium Pharmaceuticals）、Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（Inflazyme Pharmaceuticals）、
治療用抗体：エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（Alexion Pharmaceuticals）、パキセリズ
マブ（Alexion Pharmaceuticals）、オファツムマブ（Genmab A/S）、ＴＮＸ−２３４（Tanox）、ＴＮＸ−５５８（Tanox）、ＴＡ１０６（Taligen Therapeutics）、ニュートラ
ツマブ（G2 Therapies）、抗プロパージン（Novelmed Therapeutics）、ＨｕＭａｘ−Ｃ
Ｄ３８（Genmab A/S）、
補体成分阻害剤：Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）、ＡＲＣ１９０５（Archemix）、
受容体アゴニスト：ＰＭＸ−５３（Peptech Ltd.）、ＪＰＥ−１３７（Jerini）、ＪＳＭ−７７１７（Jerini）、
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Enzon Pharmaceuticals）。

【0261】

実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の組成物は抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される。抗ＶＥＧＦ薬の非限定的な例としては、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）、及びペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）、ベバシ
ズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）、酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、並びにトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0262】

別の実施形態では、式Ｉの化合物は眼の障害を治療するために第２の作用物質と組み合わせることができる。

【0263】

眼用途に組み合わせて使用することができる治療剤のタイプの例としては、抗炎症薬、抗菌剤、血管新生阻害薬、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、降眼圧薬及びそれらの組合せが挙げられる。治療剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、セフタジジム、エピポ
ドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサ
シン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス及びそれらの組合せが挙げられる。本明細書に開示の組成物及び方法によって治療することができる眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性角膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス角膜内皮変性症、シェーグレン症候群、スティーブンスジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防法及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラスマ症を含む）、全ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防法及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障並びにそれらの組合せが挙げられる。

【0264】

式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物及び別の活性薬剤の組合せは、硝子体腔、網膜下腔、脈絡膜下腔、上強膜、結膜、強膜、前房及び角膜、並びにそれらの一部分（例えば上皮下、基質内、内皮）への注射によって眼の一部分に投与することができる。

【0265】

代替的な実施形態では、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物及び別の活性薬剤の組合せは、硝子体腔、網膜下腔、脈絡膜下腔、上強膜、結膜、強膜又は前房及び角膜、並びにそれらの一部分（例えば上皮下、基質内、内皮）に位置する病態を治療するため粘膜浸透粒子と結合することによって眼の一部分に投与することができる。粘膜浸透粒子は当該技術分野で既知であり、例えばKala Pharmaceuticalsの国際公開第２０１３１６６４３６号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。

【0266】

他の実施形態では、眼への局部投与に好適な式Ｉの化合物を含む組成物が提供される。医薬組成物は、式Ｉの化合物を含むコア粒子を含み、式Ｉの化合物がコア粒子の少なくとも約８０ｗｔ％を占め、コーティングが１つ又は複数の表面改変物質を含み、１つ又は複数の表面改変物質がポロキサマー、ポリ（ビニルアルコール）又はポリソルベートの少なくとも１つを含む複数のコーティング粒子を含む。１つ又は複数の表面改変物質は、コア粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍの密度で存在する。１つ又は複数の表面改変物質は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。上記複数のコーティング粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、１つ又は複数の眼に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤も含む。

【0267】

本開示の方法での使用に好適な粒子が楕円体、棒、円板、錐体、立方体、円柱、ナノヘリックス（nanohelixes）、ナノスプリング（nanosprings）、ナノリング（nanorings）
、棒状粒子、矢状粒子、涙滴状粒子、テトラポッド状粒子、プリズム状粒子、並びに複数の他の幾何学的及び非幾何学的形状を含むが、これらに限定されない様々な形状で存在し得ることが当業者には理解される。幾つかの実施形態では、本件で開示される粒子は球状である。

【0268】

一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、補体系の更なる阻害剤又は異なる生物学的作用機序を有する別の活性化合物と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、エクリズマブと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。

【0269】

一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、補体系の更なる阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。

【0270】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下のものから選択される少なくとも１つの抗関節リウマチ薬と組み合わせて又は交互に投与される：アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含むサリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む生物製剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）を含む金塩；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はそれらの任意の組合せ。

【0271】

一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を更なる補体系の阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物をコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロ
イドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

一実施形態では、式Ｉの化合物をＡｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ−１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。

【0273】

一態様では、式Ｉの化合物又は塩は免疫抑制剤又は抗炎症剤と組み合わせて又は交互に与えることができる。

【0274】

本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物は少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、
アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。

【0275】

抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、
セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、式Ｉの化合物はナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、並びにそれらの組合せから選択される１つ又は複数の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。

【0276】

ＶＩ． 式Ｉの化合物の調製プロセス
略語
（Ｂｏｃ）_２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＨ_３ＯＨ、ＭｅＯＨ メタノール
ＣｓＦ フッ化セシウム
ＣｕＩ ヨウ化第一銅
ＤＣＭ、ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ_３Ｎ、ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
^ｉＰｒ_２ＮＥｔ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭＴＢＥ メチル^ｔブチルエーテル
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ_２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＢｒ ブロモトリメチルシラン
ｔ_Ｒ 保持時間
Ｚｎ（ＣＮ）_２ シアン化亜鉛

【0277】

一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。

【0278】

ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）

【0279】

ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８−ＷＰ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）

【実施例】

【0280】

実施例１． 一般的な合成経路
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造１は、Ｘ^１が窒素であり、ＰＧ＝保護基であるＮ−保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造２のアミドを生成する（ここでＬ−ＢはＣ（Ｏ）Ｎ部分を含む）。次いで、構造２を脱保護して構造３を生成することができる。構造３を構造４（Ａ−ＣＯＯＨ）とカップリングして、第２のアミド結合を生成し、式Ｉの化合物を形成する。その化学反応を経路１に示す。

【化29】

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【0281】

代替的な実施形態では、中心コア構造５を複素環式又はヘテロアリール化合物と反応させて、構造６の化合物を生成する。一実施形態では、構造６を脱保護して、カルボン酸構造７を生成する。一実施形態では、構造７をアミンとカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路２に示す。

【化30】

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【0282】

代替的な実施形態では、構造８を脱保護して、構造９であるアミンを生成する。次いで、構造９をカップリングして、構造６であるアミドを生成する。次いで、構造６を脱保護して、構造７であるカルボン酸を生成する。次いで、構造７をカップリングして、式Ｉの範囲内のアミドを形成する。その化学反応を経路３に示す。

【化31】

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【0283】

代替的な実施形態では、ヘテロアリール部分又はアリール部分４−１を中心コアとカップリングして、４−２を生成する。その保護された酸４−２を脱ブロック化して、カルボン酸４−３を形成する。次いで該カルボン酸をカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）を形成し、それが４−４である。そのヘテロアリール部分又はアリール部分Ａ’を次いで更に誘導体化して、Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３及びＸ^１４の位置に置換基を付加して、式Ｉの化合物を生成することができる。この化学反応を経路４に示す。

【化32】

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【0284】

代替的な実施形態では、構造５−１を構造５−２の酸とカップリングして、構造５−３を生成する。その構造５−３のカルボン酸を脱ブロック化して、構造５−４のカルボン酸を生成する。構造５−４のカルボン酸をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物である生成物のアミド（Ｌ−Ｂ）を形成する。この化学反応を経路５に示す。

【化33】

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【0285】

代替的な実施形態では、構造１０のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１１の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造１１を構造１２とカップリングして、構造１３を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ_１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ_１は、ハロゲン化物である。構造１３をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造１４を生成する。幾つかの実施形態では、構造１３を、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造１４を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造１５を生成する。構造１５を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路６に示す。

【化34】

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【0286】

代替的な実施形態では、構造１７のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１８の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物１８を、経路６による構造１２の活性化エステル（式中、ＬＧ_１はハロゲンであってよい）とカップリングして、構造１９を生成する。

【0287】

構造１９をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造２０を生成する。幾つかの実施形態では、構造１９は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造２０を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造２１を生成する。構造２１を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路７に示す。

【化35】

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【0288】

代替的な実施形態では、構造８−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造８−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造８−２を構造８−３とカップリングして、構造８−４を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ_１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ_１は、ハロゲン化物である。

【0289】

構造８−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造８−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造８−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造８−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造８−６を生成する。構造８−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路８に示す。

【化36】

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【0290】

代替的な実施形態では、構造９−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造９−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物９−２を、構造９−３の活性化エステル（式中、ＬＧ_１はハロゲン化物であってよい）とカップリングして、構造９−４を生成する。構造９−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造９−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造９−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造９−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造９−６を生成する。構造９−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉの化合物が生成される。この化学反応を経路９に示す。

【化37】

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【0291】

代替的な実施形態では、構造１０−１をアミンとカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）及び構造１０−２を生成する。構造１０−２をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成することができる。この化学反応を経路１０に示す。

【化38】

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【0292】

実施例２． 中心シントンの例

【化39】

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Ｚ^Ａはハロゲンである。

【0293】

一実施形態では、重水素化Ｌ−プロリンシントンを開示する。重水素化シントンとしては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：

【化40】

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【0294】

構造Ａを酸化重水素で処理して、構造Ｂを生成することができる。Barraclough, P. et
al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第２０１４／０３７４８０号（１０３頁）を参照されたい。構造Ｂを還元して構造Ｃを生成することができる。Barraclough, P. et al.
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Ｃを光延反応条件で処理して、構造Ｄを生成することができる。構造ＢをＤＡＳＴで処理して、構造Ｅを生成することができる。国際公開第２０１４／０３７４８０号を参照されたい。構造Ａを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｆを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｂを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｇを生成することができる。構造ＧをＤＡＳＴで処理して、構造Ｈを生成することができる。構造Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｇを使用して構造Ｉを生成することができる。構造ＪはHruby, V. J. et al. J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造Ａ〜Ｊを使用して式Ｉの化合物を調製することができる。

【0295】

実施例３． 中央Ｌ−Ｂシントンの調製

【化41】

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【0296】

経路１ａでは、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，５−ジカルボン酸，５−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−、ＣＡＳ ２０９２６９−０８−９を、Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144に記載のように調製す
ることができる。工程２では、保護アザスピロ［２．４］ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0297】

経路１ｂでは、（４Ｓ）４−オキサゾリジンカルボン酸のヒドロクロリドをアミン保護試薬で処理する。一実施形態では、アミン保護試薬は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、３，４−オキサゾリジンジカルボン酸，３−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−はJPM2 Pharmaceuticalsから市販されている。一実施形態では、反応は有機溶媒中、塩基の存在下で行う。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。工程２では、保護４−オキサゾリジンカルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0298】

経路１ｃでは、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２
．４］ヘプタン−６−カルボン酸、ＣＡＳ １１２９６３４−４４−１はArk Pharmから
市販されている。工程２では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0299】

【化42】

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【0300】

経路２ａでは、市販のＢｏｃ−Ｌ−プロリンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0301】

経路２ｂでは、Enamineから市販されている（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬は
ＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0302】

経路２ｃでは、Manchester Organicsから市販されている（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。

【0303】

経路２ｄでは、Chem-Impexから市販されている（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム２に示す。

【0304】

中心−Ｌ−Ｂ−シントンへと容易に変換することができる更なる出発物質としては、Ark Pharmから入手可能な（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ＣＡＳ ９０１０４−２１−５；Ark Pharmか
ら購入されるシクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸、ＣＡＳ ３１２８−１５−２；FCH Groupから市販されているイミダゾール，１Ｈ−イミダゾール−１，２−ジカ
ルボン酸，１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチルエステル、ＣＡＳ ５５３６５０−００−３；Chem Impexから購入することができるＢｏｃ−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；国際公開第２００４／１１１０４１号に開示の手順に従って調製することができる化合物

【化43】

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；Aldrich Chemical Co.から入手可能な（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］ヘキサン−２−カルボン酸；Alfa Aesarから入手可能な（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−チアゾリジン−２−カルボン酸；Arch Bioscience
から入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カル
ボン酸；国際公開第２００４／００７５０１号に開示のように調製することができる１，２−ピロリジンジカルボン酸，３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｓ，３Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃｂｚ基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心コア化合物を生成することができる。

【0305】

化合物

【化44】

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は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製
することができる。

【0306】

化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Novartisの特許文献２に従って混合物として調製することができ、位置異性体をカップリングした後、最終的に分離して、中心コア−Ｌ−Ｂシントンを生成することができる。化合物（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸はAldrich Chemical Co.から入手可能である。

【0307】

実施例４． 式Ｉのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物の合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２７）の合成
スキーム１

【化45】

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【0308】

MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)の手順に従って、５−ブロモインドールから１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（２）を作製した。

【0309】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３）
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の３．９ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンと、２．６３ｍＬ（１８．０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと、２．５０ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を５時間還流した。その後、該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。最後に有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間撹拌し、氷浴で冷却して濾過し、固体を冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この淡黄色の固体を高真空下で乾燥させ、５．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートを得た。

【0310】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の３５１ｍｇ（１当量）の３、（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（２３０ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２当量）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５当量）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物（酸とエステルとの７：３混合物）を、次の合成工程で直接使用した。

【0311】

２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−
１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２０ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。その反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0312】

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２７）
先の工程からの化合物５（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。その反応の完了がＨＰＬＣによりモニタリングされた後に、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇのＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨで溶出されるＩＳＣＯ）により精製することで、７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．６１（ｍ，７Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ １Ｈ）、８．９７（ｓ １Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．６４、−１７５．７９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：Ｃ_３４Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４の［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６４３；実測値６４４。

【0313】

スキーム２

【化46】

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【0314】

２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリド（１０）
溶媒（ジオキサン４００ｍＬ、Ｈ_２Ｏ １００ｍＬ）中の８（３０ｇ）と、９（６０ｇ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（９１ｇ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１９．２５ｇ）との混合物を圧力容器において５分間アルゴンでパージし、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。その後、精製された材料をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。溶媒を除去し、残った固体をＩＰＡ−ヘプタン（１／１）で洗浄して１０を得た。

【0315】

（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１２）
１１（５３０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２氷冷溶液２０ｍＬに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロピルアミン（０．３３３ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間継続した後、固体１０（６４０ｍｇ、１．１当量）を添加し、続いて１．１２ｍＬのｉＰｒ_２ＮＥｔ（３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了をモニタリングした後、該反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶出させるＩＳＣＯ）によって精製し、１２を得た。

【0316】

（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（６）
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート１２（７００ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了をモニタリングした後、減圧下で溶媒を除去した。残った残渣６を次の合成工程（７の作製）で直接使用した。

【0317】

実施例５． 式Ｉのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物の更なる合成
スキーム１

【化47】

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【0318】

工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
表題化合物は、５−ブロモインドールから、MacKayらの手順（MacKay,J.A.;Bishop,R.;Rawal,V.H.Org.Lett.2005,7,3421-3424.）に従って調製した。

【0319】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（３．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６３ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最後に、該有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間、撹拌し、氷浴中で冷却し、濾過し、その固体を冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この淡黄色の固体を高真空下で乾燥させることで、５．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートを得た。

【0320】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３５１ｍｇ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（２５０ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５当量）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0321】

工程４：２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0322】

工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２０）
２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９２−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ １Ｈ）、９．２３（ｄ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．７４、−１７５．７８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．５８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１４。

【0323】

スキーム２

【化48】

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【0324】

工程１：２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリド
溶媒（ジオキサン４００ｍＬ、Ｈ_２Ｏ １００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロアニリン（３０ｇ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（６０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１９．２５ｇ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージし、１００℃で１５時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、精製した材料をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。溶媒を除去し、残りの固体をＩＰＡ−ヘプタン（１／１）で洗浄することで、表題化合物を得た。

【0325】

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（５３０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．３３３ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次いで２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリドの固体（６４０ｍｇ、１．１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（１．１２ｍＬ、３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0326】

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応
混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。

【0327】

スキーム３

【化49】

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【0328】

工程１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ＴＦＡ（１６０ｍＬ）及び硫酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１０ｇ）の混合物を室温で４時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を氷中に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることで、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを得た。

【0329】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９．８ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．６７ｍＬ、１．１当量）及び炭酸カリウム（６．３２ｇ、１．１当量）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との混合物に取った。２つの層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートを得た。

【0330】

スキーム４

【化50】

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【0331】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0332】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0333】

工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１）
２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体
ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、（１）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．０１−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，１Ｈ）、５．４７−５．６２（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．７５、−１７５．８７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．７９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０４。

【0334】

スキーム５

【化51】

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【0335】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８２ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0336】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0337】

工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４５ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（５０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２５ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、（２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１１−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８９−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，１Ｈ）、５．４８−５．７６（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主） δ −１２６．６９、−１７５．８６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６。

【0338】

スキーム６

【化52】

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【0339】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７１ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0340】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0341】

工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０）
２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ １．９６（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．７８ −３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、５．４５−５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．７０、−１７５．８８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．３３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８５。

【0342】

スキーム７

【化53】

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【0343】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１３５ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0344】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0345】

工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２）
２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、
ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８８−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、５．９５−５．７４（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２５．２５、−１７５．８７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３３。

【0346】

スキーム８

【化54】

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【0347】

工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１．５ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９９８ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次いで固体の６−ブロモピリジン−２−アミン（１．３ｇ、１．１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（３．３４ｍＬ、３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。

【0348】

工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。

【0349】

スキーム９

【化55】

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【0350】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１３５ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0351】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0352】

工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１２６ｍｇ）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ０．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．８８（ｍ，４Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，２Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．４２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６１。

【0353】

スキーム１０

【化56】

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【0354】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７１ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0355】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0356】

工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３１ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ０．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３０。

【0357】

スキーム１１

【化57】

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【0358】

工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．５９ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９９８ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次いで固体の６−ブロモピリジン−２−アミン（１．３ｇ、１．１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（３．３４ｍＬ、３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0359】

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。

【0360】

スキーム１２

【化58】

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【0361】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0362】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0363】

工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７７ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１８ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．７０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主）
δ −１７５．７０。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５０。

【0364】

スキーム１３

【化59】

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【0365】

工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１．１３ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（７３１ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次に２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリドの固体（１．３ｇ、１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（２．４５ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−
（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。

【0366】

工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。

【0367】

スキーム１４

【化60】

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【0368】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８２ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0369】

工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0370】

工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３１ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１３１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２５ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ０．７３（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７２−７．８４（ｍ，４Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主） δ −１２６．５４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．９６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。

【0371】

スキーム１５

【化61】

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【0372】

工程１：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５ｇ、１当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（３７．２ｇ、１．５当量）及び水酸化カリウム（１３．７ｇ、２．５当量）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で１２時間、撹拌し、次に１０
％の水性チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。得られた固体（１５ｇ）をＭＴＢＥでスラリー化させ、濾過し、乾燥させた。

【0373】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−１−イル）アセテート
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン（１４ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、１．２当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８．９ｍＬ、１．２当量）を室温で滴加し、得られた混合物を５０℃で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた材料は、更なる精製を行わずに次の工程に採用した。

【0374】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−１−イル）アセテート（１２．５ｇ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４．５ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６ｇ、０．１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．９ｇ、０．１当量）、水（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（１２５ｍＬ）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下において５時間、撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで続けて洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を得た。

【0375】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート
水性エタノール（１４３ｍＬ、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（２９ｍＬ／１１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（５．７ｇ、１当量）、アセトアルドキシム（２．３ｇ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２２ｇ、０．０５当量）及びＰＰｈ_３（０．５４ｇ、０．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下において３時間、９０℃に加熱した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物（３．５ｇ）を得た。

【0376】

スキーム１６

【化62】

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【0377】

工程１：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を脱ガスし、アルゴンによる再充填を３回行った。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下において添加し、その反応混合物を８５℃の油浴中で一晩加熱した。その溶液に、追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で更に２４時間、反応を維持した。その反応を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残りの残渣を１０％の水性クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水相を蒸発乾固させた。残りの固体をシリカゲルのパッドに通し、メタノールでフラッシングした。そのメタノール溶液を濃縮し、トルエンと一緒に同時蒸発させた。得られた固体を高真空下で乾燥させ、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。

【0378】

工程２：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９）
２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣにかけることで、４０．９ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．６５−５．８４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，２Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ
−１２６．７７、−１７５．８５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．４７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１７。

【0379】

スキーム１７

【化63】

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【0380】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３５１ｍｇ、１当量）、（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（２３０ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５当量）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0381】

工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（上記由来）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0382】

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２７）
先の工程からの２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加
し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇのＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、（２７）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．６１（ｍ，７Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ １Ｈ）、８．９７（ｓ １Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．６４、−１７５．７９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．１６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６４４。

【0383】

スキーム１８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１６）の合成

【化64】

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【0384】

工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンは、５−ブロモインドールから、MacKayらの手順（MacKay, J. A.;Bishop, R.;Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.）に従って調製した。

【0385】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（３．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６３ｍＬ、（１８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最後に、該有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間、撹拌し、氷浴中で冷却し、その固体を濾過し、冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させることで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（５．６ｇ）を得た。

【0386】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３７９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボンキシレート（２２３ｍｇ、１．２当量）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．４当量）、（Ｓ）−（−）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（４０ｍｇ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物を５分間、アルゴンでパージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、その反応混合物を１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン中のグラジエント）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ）を得た。

【0387】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−オキソエチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５％のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に０℃〜５℃で取り、得られた反応混合物を０℃〜５℃で２４時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0388】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
工程４からのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、過剰量）を添加し、次いで引き続きＡｃＣｌ（０．０２ｍＬ、１当量）を０℃〜５℃で添加した。１０分間、撹拌した後に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固させた。残りの材料を、次の工程で直接使用した。

【0389】

工程６：２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
先の工程からのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0390】

工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
工程６からの２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、３当量）を添加し、引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０８ｍｇ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、そ
の反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨで溶出）により精製することで、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．９１−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５−５．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２８．５６、−１７８．５１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．３０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６４。

【0391】

スキーム１９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３３）の合成

【化65】

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【0392】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩（９０ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）を添加し、引き続き塩化メチルスルホニル（０．０６ｍＬ）を０℃〜５℃で添加した。１０分間、撹拌した後に、その反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固させた。残りの材料を、次の工程で直接使用した。

【0393】

工程２：２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残りの材料を、次の工程で直接使用した。

【0394】

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、４当量）を添加し、引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０２ｍｇ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．９５−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２−５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２８．４９、−１７８．４１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９８。

【0395】

スキーム２０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２８）の合成

【化66】

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【0396】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残りの粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。

【0397】

工程２：２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。

【0398】

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２９
ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドについて先に記載したのと同様にして調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ ２．０５−２．０７（ｓ，３Ｈ）、δ ２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０１−４．３１（ｍ，４Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−５．５０（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．６８（ｍ，６Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．６４、−１７５．８１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．０７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５９。

【0399】

実施例６． 式Ｉの化合物の非限定的な例
表１は、式Ｉの化合物の例と一緒に特性データを示している。実施例７のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ_５０を求めた。他の標準的なＤ因子阻害アッセイを利用することもできる。３連の＊＊＊は、１マイクロモル未満のＩＣ_５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモルから１０マイクロモルの間のＩＣ_５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモルより大きいＩＣ_５０を有する化合物を示している。

【0400】

【表1】

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【0401】

実施例７． ヒトＤ因子アッセイ
最終濃度８０ｎＭのヒトＤ因子（ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.）
を５０ｍＭトリス、１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中で様々な濃度の試験化合物とともに室温で５分間インキュベートする。合成基質Ｚ−Ｌ−Ｌｙｓ−ＳＢｚｌ及びＤＴＮＢ（エルマン試薬）を各々１００μＭの最終濃度で添加する。色の増大を、分光蛍光光度計において動態モードで３０分間にわたって３０秒の時点でマイクロプレートにおけるＯＤ_４０５ｎｍで記録する。ＩＣ_５０値を、試験化合物濃度に応じた補体Ｄ因子活性の阻害率から非線形回帰によって算出する。

【0402】

実施例８． 溶血アッセイ
溶血アッセイは、G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によ
って以前に記載されている。アッセイでは赤色血液細胞（red blood cells）（ＲＢＣ）
、ウサギ赤血球（Complement Technologiesから購入）をＧＶＢバッファー（０．１％ゼ
ラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ_３、ｐＨ７．３）＋１０ｍＭ最終濃度のＭｇ−ＥＧＴＡを用いて洗浄する。細胞を１×１０^８細胞／ｍＬの濃度で使用する。溶血アッセイの前に、ウサギ赤血球の１００％の溶解を達成するのに必要とされる正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適濃度を滴定によって決定する。ＮＨＳ（Complement Technologies）を阻害剤とともに３７℃で１５分間インキュベートし、バ
ッファー中のウサギ赤血球を添加し、３７℃で更に３０分間インキュベートした。陽性対照（１００％の溶解）は血清及びＲＢＣからなり、陰性対照（０％の溶解）はＭｇ−ＥＧＴＡバッファー及びＲＢＣのみからなる。サンプルを２０００ｇで５分間遠心分離し、上清を回収する。上清の光学密度を４０５ｎｍでＵＶ／可視分光光度計を用いてモニタリングする。各サンプルにおける溶解率を陽性対照（１００％の溶解）に対して算出する。

【0403】

実施例９． 式Ｉの化合物の限定されるものではない例

【0404】

表２

【化67】

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【0405】

本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、下記の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修飾及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修飾が本発明の範囲に含まれることが意図される。

【0406】

Ｂ部． 優先権書類の本文の援用
先願の優先権出願に対する完全な優先権を保証する目的で、２０１４年９月５日付けで出願された米国仮出願第６２／０４６，７８３号の本文を引用することにより本明細書の一部をなすものとし、関連部分を下記に提示する。用語が重複する場合には、特許請求の範囲に用いられる用語は、他に指定されない又は特許請求の範囲の本文から明らかでない限り、上記のＡ部に提示される用語を指すものとみなされるが、全ての開示が全ての開示される目的で本発明の一部とみなされる。

【0407】

本開示は式Ｉ：

【化68】

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の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。式Ｉにおいて可変部分、例えばＡ、Ｂ、Ｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は以下の値を有する。

【0408】

Ｑ^１はＮ（Ｒ^１）又はＣ（Ｒ^１Ｒ^１’）である。

【0409】

Ｑ^２はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）、Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^２’）又はＣ（Ｒ^２Ｒ^２’）Ｏである。

【0410】

Ｑ^３はＮ（Ｒ^３）、Ｓ又はＣ（Ｒ^３Ｒ^３’）である。

【0411】

（ａ）Ｘ^１及びＸ^２は独立してＮ若しくはＣＨであり、又は（ｂ）Ｘ^１及びＸ^２はともにＣ＝Ｃである。

【0412】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’はいずれの場合にも独立して（ｃ）及び（ｄ）から選ばれる：
（ｃ）水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ（ここでＲ^９及びＲ^１０はいずれの場合にも独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及び（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれる）、
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）。

【0413】

さらに、以下の環（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）又は（ｊ）のいずれか１つが存在し得る：
（ｅ）Ｒ^１及びＲ^１’又はＲ^３及びＲ^３’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、
（ｆ）Ｒ^２及びＲ^２’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成していてもよく、
（ｇ）Ｒ^２及びＲ^２’はともに３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）は非置換であるか、又は１つ若しくは複
数のハロゲン若しくはメチル置換基で置換され、
（ｈ）Ｒ^１及びＲ^２はともに３員の炭素環を形成していてもよく、
（ｉ）Ｒ^１及びＲ^２はともに４員〜６員の炭素環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環を形成していてもよく、（ｊ）Ｒ^２及びＲ^３は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに３員〜６員の炭素環又は３員〜６員の複素環を形成していてもよく、いずれの場合も環（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0414】

Ａは（ｋ）及び（ｌ）から選ばれる複素環式基であり、ここで（ｋ）は、

【化69】

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であり、（ｌ）は、

【化70】

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である。

【0415】

Ｘ^４はＢ（ＯＨ）であり、ＹはＣＨＲ^９であるか、又はＸ^４はＣＨＲ^９であり、ＹはＢ（ＯＨ）である。

【0416】

Ｒ^４は（ｍ）又は（ｎ）である：
（ｍ）−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルカノイル、
（ｎ）水素、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_２）Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、

【化71】

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いずれの場合も水素、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ_２以外のＲ^４は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシの１つ若しくは複数で置換される。

【0417】

Ｒ^５及びＲ^６は独立して（ｏ）及び（ｐ）から選ばれる：
（ｏ）−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）又はＣ_２〜Ｃ_６アルカノイル、
（ｐ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ビニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール。

【0418】

水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ^５及びＲ^６は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0419】

Ｒ^６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであるか、又はＲ^６及びＲ^６’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよい。

【0420】

Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0421】

Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから選ばれるか、又はＲ^８及びＲ^８’はともにオキソ基を形成する。

【0422】

Ｒ^１６はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる０又は１つ又は複数の置換基である。

【0423】

Ｒ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、いずれの場合も水素以外のＲ^１９はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立して選ばれる０又は１つ又は複数の置換基で置換される。

【0424】

Ｘ^１１はＮ又はＣＲ^１１である。

【0425】

Ｘ^１２はＮ又はＣＲ^１２である。

【0426】

Ｘ^１３はＮ又はＣＲ^１３である。

【0427】

Ｘ^１４はＮ又はＣＲ^１４である。

【0428】

Ｘ^１５はＮ又はＣＲ^１５である。

【0429】

Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４及びＸ^１５のうち２つ以下がＮである。

【0430】

Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、−（ＰＯ）（ＯＲ^９）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる。

【0431】

Ｒ^１２及びＲ^１３は独立して（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）から選ばれる：
（ｑ）水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、
（ｒ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９及び−Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^１０（いずれの場合も（ｒ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合も（ｒ）はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選ばれる１つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される）、
（ｓ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルＲ^２３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１ＮＲ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２３、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２３、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３、−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルＲ^２３、−Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルＲ^２３、−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニルＲ^２３及び−Ｊパラシクロファン。

【0432】

Ｊはいずれの場合にも独立して共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンから選ばれる。

【0433】

Ｒ^２１及びＲ^２２はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれる。

【0434】

Ｒ^２３はいずれの場合にも独立して（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれる。

【0435】

Ｒ^２４及びＲ^２５は付着する窒素とともに４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環式基を形成する。

【0436】

いずれの場合も（ｓ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され
ていてもよい。

【0437】

Ｌは（ｔ）、（ｕ）又は（ｖ）のいずれかである：
（ｔ）は式：

【化72】

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（式中、Ｒ^１７は水素若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、ｍは０、１、２又は３である）の基であり、
（ｕ）は結合であり、
（ｖ）は式：

【化73】

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の基である。

【0438】

Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環、若しくは炭素環式オキシ基、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子及び１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基であるか、又はＢはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル若しくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基である。

【0439】

いずれの場合もＢは非置換であるか、又は（ｗ）及び（ｘ）から独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基、並びに（ｙ）及び（ｚ）から選ばれる０若しくは１つの置換基で置換される：
（ｗ）ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、
（ｘ）ニトロ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３（いずれの場合も（ｘ）は非置換であるか、
又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい）、
（ｙ）ナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環（いずれの場合も（ｙ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される）、並びに、
（ｚ）テトラゾリル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリール（いずれの場合も（ｚ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される）。

【0440】

Ｘ^２は窒素であるか、又は（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｐ）、（ｓ）、（ｖ）、（ｘ）及び（ｙ）の少なくとも１つが存在する。式Ｉの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物も開示される。

【0441】

治療有効量の式Ｉの化合物又は塩をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む、加齢黄斑変性及び網膜変性等の補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療又は予防する方法も開示される。

【0442】

優先権書類の専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。文脈により明らかに禁忌とされない場合に、各々の化合物名は化合物の遊離酸又は遊離塩基形態及び化合物の全ての薬学的に許容可能な塩を含む。

【0443】

「式Ｉ」という用語は任意の鏡像異性体、ラセミ体及び立体異性体、並びにかかる化合物の全ての薬学的に許容可能な塩を含む、式Ｉを満たす全ての化合物を包含する。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式Ｉ」は式ＩＡ及び式ＩＢ等の式Ｉの下位の群の全てを含み、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。

【0444】

数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。オープンエンドな移行句「含む（comprising）」は、中間的な移行句「から本質的になる（consisting essentially of）」及びクローズドエンドな語句「からなる（consisting of）」を包含する。これら３つの移行句の１つを挙げる又は「含有する（containi
ng）」若しくは「含む（including）」等の代替移行句を用いる請求項は、文脈又は技術
分野により明らかに除外されない限り、任意の他の移行句を用いて書かれ得る。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。任意及び全ての例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主
張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本明細書で使用される本発明の実施に対して重要な任意の特許請求されない要素を示すものと解釈されないものとする。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0445】

式Ｉの化合物は、任意の位置に同位体置換を有する全ての式Ｉの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体は三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃを含む。式Ｉの化合物が特定の位置で中程度又は高いレベルの重水素化（重水素による水素の置換）を必要とする場合、式Ｉは他の位置が同位体濃縮された実施形態を含む。

【0446】

「活性薬剤」は患者に単独で又は別の化合物、要素若しくは混合物と組み合わせて投与した場合に、患者に対して直接的又は間接的に生理的効果をもたらす化合物（本明細書に開示の化合物を含む）、要素又は混合物を意味する。間接的な生理的効果は代謝産物又は他の間接的な機序を介して生じ得る。

【0447】

２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。

【0448】

「アルキル」は指定数の炭素原子、概して１個〜約１２個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は１個〜８個の炭素原子、１個〜４個の炭素原子又は１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキル基、例えばＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル及びＣ_１〜Ｃ_２アルキルを含む。Ｃ_０〜Ｃ_ｎアルキルが本明細書で別の基、例えば（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）と併せて使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ_０アルキル）、又は指定数の炭素原子、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0449】

「アルケニル」は指定数の炭素原子を有する、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ又は複数の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0450】

「アルキニル」は指定数の炭素原子を有する、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る
１つ又は複数の二重炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。

【0451】

「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは１個〜８個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキレンを含む。

【0452】

「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは２個〜８個の炭素原子、２個〜６個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルケニレンを含む。

【0453】

「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは２個〜８個の炭素原子、２個〜６個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルケニレンを含む。

【0454】

「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、置換する基に硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。

【0455】

「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルケニル基である。

【0456】

「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって置換される基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ_２アルカノイルはＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−基である。

【0457】

「アルキルエステル」は、置換する基にエステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。

【0458】

「炭素環式基」は全てが炭素環原子を含有する飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の（例えば芳香族）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。

【0459】

「炭素環式環」は全てが炭素環原子を含有する飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の（例えば芳香族）環である。炭素環は典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環を含有し、又は「炭素環式基」は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する１つの炭素環若しくは２つの縮合炭素環を含有し得る。炭素環の例としては、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル及びシクロプロピル環が挙げられる。

【0460】

「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。

【0461】

「シクロアルキル」は指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の炭素環原子又は３個〜７個（３個、４個、５個、６個又は７個）の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭
素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0462】

「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0463】

「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。

【0464】

「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。

【0465】

「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。

【0466】

「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。典型的なアリール基は１つ〜３つの単独の、縮合した又はペンダント環を含有し、環原子が６〜約１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる任意に１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル及びビ−フェニルを含むフェニル、ナフチルが挙げられる。

【0467】

「複素環」はＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個〜４個の環ヘテロ原子、又は指定される場合にＮ、Ｏ、Ｓ及びＢを含有し、残りの環原子が炭素である飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の（例えば芳香族）環である。「複素環式基」は３個〜７個の環原子の１つの複素環又は各々が３個〜７個の環原子を含有し、少なくとも一方の環が複素環である２つの縮合環を含有し得る。

【0468】

「複素環式オキシ基」は置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。

【0469】

「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である指示数の環原子を有する安定した単環式芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は９員又は１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香環又は非芳香環に縮合した９個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロ
ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル及びイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、置換した基に酸素架橋を介して結合した記載のヘテロアリール基である。

【0470】

「ヘテロシクロアルキル」はＮ、Ｓ及びＯから独立して選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和環基である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。

【0471】

「モノ−及び／又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して指示数の炭素原子を有する本明細書で規定のアルキル基から選ばれる。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。

【0472】

「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ又は複数の水素が指示される基から選択されて置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基が芳香族部分を置換する場合、対応する部分的に不飽和の環が芳香環を置き換える。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物又は安定した構造は、反応混合物からの単離及びその後の効果的な治療剤への配合に耐えるほど十分に頑強である化合物を含むことが意図される。他に指定のない限り、置換基はコア構造に関して名付けられる。例えば、アミノアルキルが考え得る置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造への付着点はアルキル部分にあることを理解されたい。

【0473】

「置換された」又は「任意に置換された」位置上に存在し得る好適な基としては、例えばハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル基等）；カルボキサミド；１個〜約８個の炭素原子若しくは１個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル基を含む）；１つ若しくは複数の不飽和結合及び２個〜約８個若しくは２個〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基；１つ若しくは複数の酸素結合及び１個〜約８個若しくは１個〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシ等のアリールオキシ；１つ若しくは複数のチオエーテル結合及び１個〜約８個の炭素原子若しくは１個〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基；１つ若しくは複数のスルフィニル結合及び１個〜約８個の炭素原子若しくは１個〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基；１つ若しくは複数のスルホニル結合及び１個〜約８個の炭素原子若しくは１個〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基；１つ若しくは複数のＮ原子及び１個〜約８個若しくは１個〜約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６個以上の炭素及び１つ若しくは複数の環を有するアリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等、各々の環は置換又は非置換の芳香族である）；１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環及び６個〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが例示的なアリールアルキル基である）；１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環及び６個〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である）；又は１つの環当たり３つ〜約８つの成員及び１つ若しくは複数のＮ、Ｏ若しくはＳ原子
を有する１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる複素環式基は例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基を含む。

【0474】

「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態等が挙げられる。

【0475】

「医薬組成物」は式Ｉの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。医薬組成物は任意に１つ又は複数の更なる活性薬剤を含有する。指定される場合、医薬組成物はヒト又は非ヒト用の薬物に関する米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造基準）標準を満たす。「医薬合剤」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、Ｃ型肝炎等の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。

【0476】

「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に好ましい。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。

【0477】

薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。

【0478】

本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。

【0479】

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトへの医薬使用に許容可能な賦形剤が含まれる。本出願で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、１つ及び２つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。

【0480】

「患者」は、医療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。医療は疾患若しくは障害等の既存の病態の治療、予防的（prophylactic or preventative）治療又は診断治療を含み得る。幾つかの実施形態では、患者はヒト患者である。

【0481】

「提供する」とは、与える、投与する、販売する、流通させる、譲渡する（営利目的又は非営利目的で）、製造する、化合させる又は調剤することを意味する。

【0482】

「式Ｉの化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、式Ｉの化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もあり）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けた投与のための別個の投薬形態で与えることを意味する。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。幾つかの実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。式Ｉの化合物又は少なくとも１つの更なる活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤又は局部接触によって行われ得る。

【0483】

「治療」は本明細書で使用される場合、（ａ）疾患にかかりやすい可能性があるが、疾患を患っているとは診断されていない患者において疾患又は疾患の症状が発現するのを予防する（例えば、（Ｄ因子活性化との関連で生じ得る黄斑変性のように）原発性疾患と関連する又はそれに起因し得る疾患を含む）；（ｂ）疾患を阻害する、すなわちその発症を抑制する；及び（ｃ）疾患を軽減する、すなわち疾患の退行をもたらすのに十分な活性薬剤単独として又は少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに式Ｉの化合物を与えることを含む。「治療する」及び「治療」は、補体Ｄ因子によって媒介される病態を有する又はその影響を受けやすい患者に、活性薬剤単独として又は少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに治療有効量の式Ｉの化合物を与えることも意味する。

【0484】

本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に症状の改善等の治療効果をもたらすのに効果的な量、例えば黄斑変性の症状を低減するのに効果的な量を意味する。治療有効量は患者の血液、血清又は組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルの顕著な増大を予防するか、又は顕著に低減するのに十分な量でもある。

【0485】

化学的記載
発明の概要の欄に示される式Ｉの化合物に加えて、本開示は可変部分、例えばＡ、Ｂ、Ｌ、Ｒ^１〜Ｒ^３’及びＬが以下の定義を有する化合物も含む。本開示は、安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。

【0486】

例えば本開示は、式Ｉの範囲内である式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物及び塩を含む。式ＩＩ〜ＸＸＩＶに示される可変部分は、式Ｉについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のい
ずれかを有する。

【化74】

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【0487】

さらに、本開示は、以下の条件の少なくとも１つが満たされる式Ｉの化合物及びその塩、並びにその下位式（ＩＩ〜ＸＸＩＶ）のいずれかを含む。

【0488】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２はフルオロである。

【0489】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２’及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^３は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0490】

Ｒ^１及びＲ^２はともに３員〜６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素である。

【0491】

Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^３及びＲ^３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ^２及びＲ^２’はともに１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。

【0492】

−Ｌ−Ｂ−は、

【化75】

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（式中、Ｒ^２６及びＲ^２７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルキルチオから選ばれる）である。

【0493】

（ｆ）−Ｌ−Ｂ−は、

【化76】

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（式中、Ｒ^１８及びＲ^１８’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、ｍは０又は１であり、
Ｒ^２６、Ｒ^２７及びＲ^２８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ^２６、Ｒ^２７及びＲ^２８は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換され、
Ｒ^２９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル又は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である）である。

【0494】

（ｇ）Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素又はメチルである。

【0495】

（ｈ）Ｒ^８及びＲ^８’は水素である。

【0496】

（ｉ）Ｒ^７は水素又はメチルである。

【0497】

（ｊ）Ｒ^７は水素である。

【0498】

（ｋ）Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＯＣ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる。

【0499】

（ｌ）Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２及びＲ^３’は全て水素であり、
Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^３は水素、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルアミノ）、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれ、
Ｘ^１２はＣＲ^１２であり、
Ｒ^１２は−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２３、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２３又は−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５である。

【0500】

（ｍ）Ｊは結合である。

【0501】

（ｎ）Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が、

【化77】

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（式中、ｐは０、１、２、３又は４である）から選択される。

【0502】

（ｏ）本開示は式ＶＩＩ：

【化78】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ^８及びＲ^８’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
Ｒ^５は水素、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル又はＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシであり、
Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ^１１及びＲ^１４は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−ＯＣ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選ばれる）の化合物及び塩を含む。

【0503】

（ｐ）Ｂは、

【化79】

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（式中、Ｒ^２７は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ^２８は水素又はハロゲンであり、Ｒ^２９は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である）から選択される。

【0504】

（ｑ）Ｂはその各々が非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ−_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル又はインダニルであり、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換される。

【0505】

（ｒ）Ｂはクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルである。

【0506】

（ｓ）Ａは式：

【化80】

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の基である。

【0507】

（ｔ）−Ｌ−Ｂは結合及び式：

【化81】

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のインダニル基である。

【0508】

本開示は、ｍが０又は１であり、
Ｒ^２がハロゲンであり、Ｒ^２’が水素又はハロゲンであり、Ｒ^３が水素、ハロゲン、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）であり、
Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方が（ｓ）から選ばれ、
ここで（ｓ）はＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルＲ^２３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−ＪＯＳＯ_２ＯＲ^２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２１ＮＲ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＮＨＲ^２２）、−ＪＮＲ^９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２２、JＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＲ^２２、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４
ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＳＯ_２ＮＲ^９ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＣＮ、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２３、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２３、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＣＣＲ^２１、−（ＣＨ_２）_１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ^２３、−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルＲ^２３及び−Ｊパラシクロファンであり、ここでＪはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンであり、
Ｒ^２１及びＲ^２２がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２３がいずれの場合にも独立して（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２４及びＲ^２５が付着する窒素とともに４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、いずれの場合も（ｓ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、実施形態を更に含む。

【0509】

（ｒ）本開示は、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方が独立して（ｓ）から選ばれ、ここで（ｓ）がＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルＲ^２３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、−ＪＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＣＮ、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＲ^２２、−ＪＣ（ＮＨ_２）ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２３、−ＪＮＲ^２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２２、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ^２１、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２３、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５及び−Ｊパラシクロファンであり、ここでＪはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンであり、
Ｒ^２１及びＲ^２２がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ピロリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（（モルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チオモルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラヒドロフラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（トリアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（
ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び（テトラヒドロピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２３がいずれの場合にも独立して（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル，（ピロリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（モルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チオモルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラヒドロフラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（トリアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び（テトラヒドロピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２４及びＲ^２５が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基に架橋され、
いずれの場合も（ｓ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。

【0510】

本開示は、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方が（ｓ）から選ばれ、ここで（ｓ）は−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）（ＯＲ^２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ^２１）Ｒ^２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２又は−ＪＰ（Ｏ）Ｒ^２１Ｒ^２２であり、
ここでＪはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンであり、
Ｒ^２１及びＲ^２２がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選ばれ、
いずれの場合も（ｓ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。

【0511】

本開示は、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方が−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルＲ^２３であり、
Ｒ^２３が（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル，（ピロリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（モルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チオモルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラヒドロフラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（トリアゾリル）
Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び（テトラヒドロピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。

【0512】

本開示は、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ^１２及びＲ^１３の他方が（ｓ）から選ばれ、ここで（ｓ）は−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２３、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、JＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、JＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^２３及び−ＪＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２
４Ｒ^２５から選ばれ、
Ｒ^２１及びＲ^２２がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ピロリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（（モルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チオモルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラヒドロフラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（トリアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び（テトラヒドロピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２３がいずれの場合にも独立して（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピロリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（モルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チオモルホリニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピペラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラヒドロフラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（トリアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（テトラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル及び（テトラヒドロピリジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルから選ばれ、
Ｒ^２４及びＲ^２５が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基と架橋され、いずれの場合も（ｓ）は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。

【0513】

本開示は式ＩＡ：

【化82】

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（式中、Ｂはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩を含む。幾つかの実施形態では、Ｂは２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルである。かかる化合物の例としては表１に示される化合物が挙げられる。表１に示される化合物のいずれにおいても、２−フルオロ−３−クロロ−フェニル基を２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルに置き換えることができる。

【0514】

本開示は式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの化合物及び塩を含む。

【化83】

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【0515】

式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤにおいて、可変部分は安定した化合物をもたらす本明細書に記載の定義のいずれかを含み得る。幾つかの実施形態では、以下の条件が式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤに適用される。

【0516】

Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はフルオロである。

【0517】

Ｒ^１及びＲ^２は接合して３員環を形成する。

【0518】

ｍは０である。

【0519】

Ｂはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。

【0520】

Ｂはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルである。

【0521】

Ｒ^１３は水素であり、Ｒ^１２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５である。

【0522】

Ｒ^１３は水素であり、Ｒ^１２は−ＣＣＲ^２３である。

【0523】

Ｒ^１３は水素であり、Ｒ^１２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^２３である。

【0524】

Ｒ^１３は水素であり、Ｒ^１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３である。

【0525】

本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、下記の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修飾及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修飾が本発明の範囲に含まれることが意図される。