特許 6689843 ジフルオロメチル−アミノピリジンおよびジフルオロメチル−アミノピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6689843

(24)【登録日】2020年4月10日

(45)【発行日】2020年4月28日

(54)【発明の名称】ジフルオロメチル−アミノピリジンおよびジフルオロメチル−アミノピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20200421BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20200421BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61K31/5377

   C07D519/00

   A61K31/5386

   C07D498/08

   C07D413/14

   A61K31/541

   C07D403/04

   C07D491/048

   C07D491/056

   C07D491/107

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   C07D491/08

【請求項の数】20

【全頁数】207

(21)【出願番号】特願2017-525032(P2017-525032)

(86)(22)【出願日】2015年11月10日

(65)【公表番号】特表2017-533246(P2017-533246A)

(43)【公表日】2017年11月9日

(86)【国際出願番号】EP2015076192

(87)【国際公開番号】WO2016075130

(87)【国際公開日】20160519

【審査請求日】2018年8月3日

(31)【優先権主張番号】14192617.0

(32)【優先日】2014年11月11日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】516098487

【氏名又は名称】ピクール セラピューティクス アーゲー

(73)【特許権者】

【識別番号】510136264

【氏名又は名称】ウニヴェルズィテート バーゼル

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】クミルジャノヴィク， ヴラディミール

(72)【発明者】

【氏名】ハベイサン， ポール

(72)【発明者】

【氏名】ボーフィス， フロラン

(72)【発明者】

【氏名】ボーナッカー， トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ラジョー， ドゥニーズ

(72)【発明者】

【氏名】セレ， アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァイマン， マティーアス

(72)【発明者】

【氏名】ラングロワ， ジャン−バティスト

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５０８２２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１８１０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０９０１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２０１１年，54(20)，p.7105-7126

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ｃ０７Ｄ ４１３／００

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ｃ０７Ｄ ４９８／００

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

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の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
但しＲ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。

【請求項3】

前記Ｒ^１および前記Ｒ^２が互いに独立して

【化4】

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から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ^１および前記Ｒ^２が互いに独立して

【化5】

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から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して

【化7】

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から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項8】

前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項9】

前記化合物が
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項10】

前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。

【請求項11】

前記化合物が、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。

【請求項12】

前記化合物が
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１がＲ^２と同じである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１がＲ^２と同じではない、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員の飽和複素環Ｚである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項17】

請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。

【請求項18】

哺乳類における、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲおよび／またはＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項19】

哺乳類がヒトである、請求項１８に記載の化合物の使用。

【請求項20】

前記疾患または障害が過剰増殖性障害である、請求項１８に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、細胞死、遊走、ならびに炎症メディエーターであるケモカインおよびサイトカインの制御、放出および作用などの細胞活動を調節するのに有用な治療剤および診断プローブとしての、新規のジフルオロメチル−アミノピリジルおよびジフルオロメチル−アミノピリミジニルで置換されたトリアジンおよびピリミジンに関する。本発明の化合物はキナーゼ活性を調節し、特に、ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド ４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）、Ｖｐｓ３４およびＰＩ３Ｋ関連キナーゼ（ＰＩ３Ｋ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ）（ＰＩＫＫ）のキナーゼ活性を調節する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼはシグナル伝達現象に関与し、増殖因子、サイトカインまたはケモカインを含む細胞外のメディエーターまたは刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化、生存および遊走を制御する。一般に、これらのキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼならびにセリン残基および／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼという２つのグループに分類される。チロシンキナーゼには、膜貫通型増殖因子受容体（例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ））および細胞質非受容体型キナーゼ（Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳｙｋファミリーキナーゼおよびＴｅｃファミリーキナーゼが含まれる）が包含される。

【0003】

プロテインキナーゼ活性の増加は、癌、代謝疾患、免疫疾患および炎症性疾患を含む多くの疾患に関わる。これらは、変異（複数可）、過剰発現または酵素活性の不適切な制御に起因する制御機構の不全によって直接あるいは間接的に引き起こされ得る。

【0004】

タンパク質チロシンキナーゼ（受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型キナーゼの両方）は、免疫系の細胞の活性化および増殖に必須である。肥満細胞における免疫受容体の活性化の際に最初に検出可能な現象のうち、Ｔ細胞およびＢ細胞は、非受容体型チロシンキナーゼの刺激である。

【0005】

ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ウイルスの癌遺伝子に関連する脂質キナーゼとして早期に同定され（Ｗｈｉｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３１５：２３９−２４２（１９８５））、過去２０年にわたって、癌とＰＩ３Ｋの関連性がさらに実証されてきた（Ｗｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １７：１４１−１４９（２００５））。それ以来、ＰＩ３Ｋは、広範な細胞活動を調節し、増殖および代謝の制御の中心をなすと認識されている。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子改変マウス、ならびに、コーデン症候群、結節性硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、Ｘ連鎖性筋細管ミオパチーおよびＣｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈニューロパチーのようなヒトの遺伝性疾患の解明は、ホスホイノシチドシグナル伝達の細胞および全身での役割に対するさらなる見識をもたらした。ホスホイノシチドレベル（特にクラスＩのＰＩ３Ｋの生成物であるＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３）の脱制御は、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝疾患、糖尿病および心血管障害の発病に関わる。

【0006】

ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドのイノシトール環の３’−ＯＨ位をリン酸化する酵素のファミリーである。ＰＩ３Ｋは、構造的特徴およびインビトロでの脂質基質特異性に基づいて３つのクラスに分けられている（Ｍａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７８４：１５９−１８５（２００８））。クラスＩのＰＩ３Ｋはヘテロ二量体を形成し、これは、約１１０ｋＤａの密接に関連した４種の触媒サブユニットのうちの１つと、２つの異なるファミリーに属する関連調節サブユニットと、からなる。インビトロにおいて、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ−４−ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２に、およびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３に変換することができるが、インビボでの基質はＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２である（Ｃａｎｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−１６５７（２００２））。クラスＩのＰＩ３Ｋは、増殖因子受容体ならびにＧタンパク質共役型受容体を含む幅広い様々な細胞表面受容体によって活性化される。

【0007】

クラスＩＩのＰＩ３ＫはインビトロにおいてＰｔｄＩｎｓおよびＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐをリン酸化することができるが、それらの妥当なインビボでの基質は依然として研究中である。大きな酵素（１７０〜２００ｋＤａ）で構成されるこのクラスは３つのメンバーを有し、その全てがＣ末端のＣ２ホモロジードメインを特徴とする。クラスＩＩのＰＩ３Ｋのアダプター分子はこれまで同定されていない。クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰｔｄＩｎｓをリン酸化できるだけであり、従って、ＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐしか生成しない。このクラスのただ一つのメンバーがＶｐｓ３４であり、このうち、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＶｐｓ３４ｐ（液胞タンパク質選別変異体３４タンパク質（ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ３４ ｐｒｏｔｅｉｎ））がプロトタイプであり、新規に合成されたタンパク質のゴルジ体から酵母液胞（哺乳類のリソソームに相当するオルガネラ）への輸送において必須の役割を果たすことが示されている（Ｓｃｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：８８−９１（１９９３））。

【0008】

ホスホイノシチド ４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）は、ＰｔｄＩｎｓのイノシトール環の４’−ＯＨ位をリン酸化し、それによりＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐを生成する。この脂質は、その後、ＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐ ５−キナーゼによりさらにリン酸化されてＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２を生成でき、これは、細胞膜におけるホスホリパーゼＣとＰＩ３Ｋのシグナル伝達のための主要供給源である。４種のＰＩ４Ｋのアイソフォームが知られている：ＰＩ４ＫＩＩαおよびＰＩ４ＫＩＩβならびにＰＩ４ＫＩＩＩαおよびＰＩ４ＫＩＩＩβ。ＰＩ４ＫＩＩＩは、ＰＩ３Ｋと最も密接に関連している。

【0009】

クラスＩＶのＰＩ３Ｋと呼称されるＰＩ３Ｋ関連タンパク質のクラスは、ＰＩ３ＫおよびＰＩ４Ｋに類似した触媒コアを有する高分子量の酵素で構成され、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）（ＦＲＡＰとしても知られている）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子産物（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調症関連（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｒｅｌａｔｅｄ）（ＡＴＲ）、ＳＭＧ−１および形質転換／転写ドメイン関連タンパク質（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＴＲＲＡＰ）を包含する。最初の５つのメンバーは、細胞増殖制御およびゲノム／トランスクリプトームサーベイランスに関与する、活性を有するタンパク質セリン−トレオニンキナーゼである（Ｍａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７８４：１５９−１８５（２００８））。ＤＮＡ−ＰＫｃｓ、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＳＭＧ−１はＤＮＡ損傷応答に関与する。ＤＮＡ損傷に関与しない唯一の活性キナーゼがｍＴＯＲであり、これは、増殖因子および栄養素利用可能性によって調節され、タンパク質合成、細胞の成長および増殖を調和させる。ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）複合体１および２は、増殖因子シグナル伝達（ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢおよびＲａｓ／ＭＡＰＫカスケードを介する）、エネルギーの状態（ＬＫＢ１およびＡＭＰＫ）および栄養素の感知を統合する。ＴＯＲはＰＫＢ／Ａｋｔによって正に調節され、ＰＫＢ／Ａｋｔは、結節性硬化症複合体（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＴＳＣ）中の負の調節因子であるＴＳＣ２をリン酸化し、ＧＴＰａｓｅ ＲｈｅｂおよびｍＴＯＲの活性化を生じさせる。同時に、ｍＴＯＲは活性化を介してリボソームタンパク質の翻訳を、従ってリボソームの新生を、促す（Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １２４：４７１（２００６））。ラパマイシンならびにその誘導体であるＲＡＤ００１およびＣＣＩ−７７９はＦＫＢＰ１２に結合し、その複合体がｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の活性を極めて選択的に遮断する。主に、増大したＰＩ３Ｋシグナル伝達および過剰活性のｍＴＯＲを示す腫瘍を有する患者において、ラパマイシンおよび誘導体を用いて様々な臨床試験が開始された。

【0010】

ＰＩ３Ｋ経路は、細胞の成長、増殖、生存ならびに細胞遊走の調節を制御する重要なシグナル伝達カスケードである。ＰＩ３Ｋは、増殖因子、炎症メディエーター、ホルモン、神経伝達物質、ならびに免疫グロブリンおよび抗原を含む、幅広い様々な異なる刺激によって活性化される（Ｗｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２４：３６６−３７６（２００３））。クラスＩＡのＰＩ３ＫアイソフォームであるＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは全て、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０調節サブユニットのうちの１つに結合し、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０調節サブユニットは全て、リン酸化されたＴｙｒ−Ｘ−Ｘ−Ｍｅｔモチーフに高親和性で結合するＳＨ２ドメインを２つ有する。これらのモチーフは、活性化された増殖因子受容体、それらの基質および多数のアダプタータンパク質に存在する。上述のように、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル伝達カスケードの活性化は、細胞の成長、生存および増殖に対して正の作用を有する。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の恒常的なアップレギュレーションは、細胞に対して有害な作用を有し、無制御な増殖、遊走の亢進、および接着非依存性の成長を導く可能性がある。これらの現象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症性および自己免疫性の疾患の発症も生じやすくする。

【0011】

特許出願国際公開第ＷＯ２０１０／０５２５６９号、同第ＷＯ２００７／０８４７８６号および同第ＷＯ２００８／０９８０５８号には、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害する特性を有する特定の類似したトリアジンおよびピリミジンの誘導体、ならびに医薬としてのそれらの使用が記載されている。

【発明の概要】

【0012】

第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の、ジフルオロメチルで置換されたヘテロ芳香族化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ^７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ^７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ^１２であって、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＯＲ^１２、または
（ｖｉ）ＮＲ^１５Ｒ^１６であって、Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＮＲ^１５Ｒ^１６、
であり；
但しＲ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、に関する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関し、ならびに、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または障害を防止または処置する（特に過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置する）方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、哺乳類におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用、および哺乳類におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0014】

さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または障害（特に過剰増殖性障害）の化学療法、放射線療法、標的療法または免疫療法などの標準的処置と組み合わせた、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の有効量の使用に関する。

【0015】

さらに、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の合成に関するが、これには前記化合物の互変異性体、溶媒和物、中間体、プロドラッグおよび塩の合成が包含される。

【0016】

本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明が続くにつれて明らかとなるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0017】

ここで、本発明の、提示される態様およびさらなる態様ならびに提示される実施形態およびさらなる実施形態について詳細に述べるが、これらの例は、添付の構造および式に示されている。列挙された実施形態に関連して本発明が説明されるが、列挙された実施形態は本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、本発明の態様、特に特許請求の範囲、によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る代替物、改変物、および等価物を全て包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は決して、本明細書に記載される方法および材料に限定されない。

【0018】

定義
「処置する」および「処置」なる用語は、治療的処置および予防的または防止的な手段の両方を指し、ここで、その目的は、望ましくない病理学的な変化または障害（癌の発症または拡散など）を防止または緩徐化（軽減）することである。本発明の目的に関して、有益であるか望ましい臨床結果には、限定されるものではないが、検出可能であるか検出不能であるかによらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患の状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かによらない）が包含される。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことを意味してもよい。処置を必要とするものには、状態もしくは障害を既に有するものならびに状態もしくは障害を有しやすいものまたは状態もしくは障害が防止されるべきであるものが包含される。

【0019】

「有効量」なる表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発生を防止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬物の有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度鈍化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度鈍化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の成長を、ある程度、阻害する；および／または癌に付随する１つ以上の症状を、ある程度、緩和する、可能性がある。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させるのであれば、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性である可能性がある。癌治療の場合、有効性は、例えば、疾患の無増悪期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＩＰ）の評価および／または奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）（ＲＲ）の決定によって、測定できる。

【0020】

「癌」および「癌性」なる用語は、典型的には無制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳類の生理的状態を指すか表す。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば上皮性扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、胆管癌、マントル細胞リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。

【0021】

「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化合物である。公知の化学療法剤の例としては、トラスツズマブ、ペルツズマブ、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）、アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メトウレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）、エチレンイミンおよびメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）、アセトゲニン、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリースタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体およびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ１およびカリチアマイシンω１）などの抗生物質、ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）、ビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（クロドロネートなど）、エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗菌性クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗剤（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、マイタンシノイド（マイタンシンおよびアンサマイトシンなど）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸、トリアジコン、トリコテシン、ウレタン、ビンデシン（ｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド、タキソイド（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ， ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金類似体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド（レチノイン酸など）、ならびに上記のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体、が挙げられる。

【0022】

「化学療法剤」の定義には、以下のものも包含される：（ｉ）例えばタモキシフェン（クエン酸タモキシフェンであるＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））を含む、抗エストロゲン剤および選択的受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば４（５）−イミダゾール、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒａｚｏｌｅ）、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝子（例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ ＩおよびＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌｌ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮＥ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体。

【0023】

本願において使用される「プロドラッグ」なる用語は、親化合物または親薬物と比較して、より良好な溶解性、低下した細胞傷害性または増加したバイオアベイラビリティなど、改善された特性を有する可能性があり、活性化されるか、より活性の高い親形態に変換されることが可能である、本発明の化合物の前駆体形態または誘導体形態を指す。本発明のプロドラッグには、限定されるものではないが、１つまたは２つの水素が好適な置換基で置き換えられている、ピリジン核またはピリミジン核に結合したアミノ基の誘導体、あるいはＲ^２がピペラジン−１−イルの場合の環内アミノ官能基の誘導体が包含される。このようなプロドラッグの例は、２０種の最も頻繁に存在する天然のＬ−α−アミノ酸から選択されるアミノ酸でアシル化された化合物、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａなどのジペプチドでアシル化された化合物、炭酸、硫酸またはリン酸によるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。

【0024】

「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝によって生成される生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知のありふれた手法を用いて同定される可能性があり、その活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による切断等から生じる可能性がある。特に、モルホリン環、ピペラジン環またはチオモルホリン環であるＲ^１および／またはＲ^２内の任意の１箇所が酸素添加またはヒドロキシル化されている、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物は、代謝物と考えられる。考えられるさらなる代謝物は、チオモルホリン Ｓ−オキシドおよびチオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシドである。従って、本発明はまた、本発明の化合物を哺乳類と、それらの代謝産物を産生するのに十分な時間、接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物も対象とする。

【0025】

「リポソーム」は、様々なタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成される小胞であり、哺乳類への薬物（本明細書に開示されるＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、および任意選択で化学療法剤、など）の送達に有用である。リポソームの成分は通常、生体膜の脂質配置と同様に、二重層構造に配置される。

【0026】

「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーを重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すが、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

【0027】

「立体異性体」なる用語は、同一の化学組成を有するが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を指す。

【0028】

「ジアステレオマー」は、化合物が互いの鏡像とはならない、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性（例えば融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的反応性および生物学的反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなど、高分解能の分析手法の下で分離される可能性がある。

【0029】

「エナンチオマー」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0030】

本明細書で使用される立体化学の定義および慣用表現は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＲａｗ−Ｈｉｆｆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含む可能性があり、従って、異なる立体異性体で存在する可能性がある。限定されるものではないがジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含め、本発明の化合物の全ての立体異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）が本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物が光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、分子の、そのキラル中心（複数可）についての絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを伴う化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼称されることもあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物またはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物と呼称されることがある。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼称される。「互変異性体」または「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互変換を含む。

【0031】

本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」なる表現は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩、特に酸付加塩、を指す。例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴う可能性がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有してよい。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合には、複数の対イオンを有し得る。従って、医薬的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。

【0032】

本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等などの無機酸での遊離塩基の処理、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）等などの有機酸での遊離塩基の処理、によって調製されてよい。

【0033】

「医薬的に許容される」なる表現は、その物質または組成物が化学的および／または毒物学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれにより処置される哺乳類に適合していなければならないということを示す。

【0034】

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0035】

「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基の反応の間に特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと。

【0036】

「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式（Ｉ）の化合物」なる用語には、それらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩、および塩の溶媒和物が包含される。

【0037】

「哺乳類」なる用語には、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジが包含される。本明細書で使用される場合、「哺乳類」なる用語は、好ましくは、ヒトを指す。

【0038】

本発明は、治療剤および新規の診断プローブとして有用である、新規のジフルオロメチル−アミノピリジルおよびジフルオロメチル−アミノピリミジニルで置換されたトリアジンおよびピリミジン、ならびにそれらの医薬製剤を提供する。さらに、これらの化合物は、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の処置において潜在的に有用である。

【0039】

より具体的には、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）

【化4】

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の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化5】

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のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ^７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ^７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ^１２であって、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＯＲ^１２、または
（ｖｉ）ＮＲ^１５Ｒ^１６であって、Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＮＲ^１５Ｒ^１６、
であり；
但しＲ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0040】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ^７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ^７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ^１２であって、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＯＲ^１２、または
（ｖｉ）ＮＲ^１５Ｒ^１６であって、Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＮＲ^１５Ｒ^１６、
であり；
但しＲ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ（ｏｃｔａｄｅｕｔｅｒｉｏ）−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0041】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｖｉｉ）式（ＩＩ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、
（ｖｉｉｉ）１〜３つのＲ^７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ^７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、フェニル、
（ｉｘ）１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｘ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｘｉ）ＯＲ^１２であって、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＯＲ^１２、または
（ｘｉｉ）ＮＲ^１５Ｒ^１６であって、Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である、ＮＲ^１５Ｒ^１６、
であり；
但しＲ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではなく、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではない。

【0042】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、
Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである、
化合物を提供する。

【0043】

さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または障害を防止または処置する方法における使用のための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで前記方法は、そのような防止または処置を必要とする哺乳類に前記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。

【0044】

さらに別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）における、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。

【0045】

さらに別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）における、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の製造における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。

【0046】

さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または障害を防止または処置する方法を提供し、ここで前記方法は、そのような防止または処置を必要とする哺乳類に本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。

【0047】

アルキル部分（単独のもの、あるいはアルコキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。例としては、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびプロパン−２−イル（イソプロピル）が挙げられる。アルコキシの例としては、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。本明細書で説明されるように、アルコキシは、ハロアルコキシ部分をもたらすハロゲン原子など、さらなる置換基を含んでよい。

【0048】

「アルコキシアルキル」なる用語はＲ−Ｏ−Ｒ’部分を指し、ここでＲ基およびＲ’基は、本明細書で定義されるようなアルキル基である。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびメトキシプロピルが挙げられる。

【0049】

アルキレン部分はそれぞれ、直鎖または分枝鎖であり、具体的には例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−であり、好ましくは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

【0050】

ハロアルキル部分（単独のもの、あるいはハロアルコキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子（同種または異種）で置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば、１〜５つのハロ置換基、または１〜３つのハロ置換基を含む。例としては、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロ−エチルが挙げられる。

【0051】

ハロアルケニル部分（単独のもの、あるいはハロアルケニルオキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子（同種または異種）で置換されたアルケニル基である。例としては、２−ジフルオロ−ビニルおよび１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルが挙げられる。ハロアルケニル部分は、例えば、１〜５つのハロ置換基、または１〜３つのハロ置換基を含む。

【0052】

シクロアルキル部分はそれぞれ、単環式または二環式であってよく、典型的には、および好ましくは、単環式であってよく、好ましくは、３〜６つの炭素原子を含む。好ましい単環式シクロアルキル基の例としては、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

【0053】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくはフッ素である。

【0054】

「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは最大４つのヘテロ原子、を環員として含む芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、隣り合った酸素原子、隣り合った硫黄原子、または隣り合った酸素原子と硫黄原子、を環内に含まない。好ましい例としては、特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。

【0055】

「複素環」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を環員として含む飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指す。このような環は、隣り合った酸素原子、隣り合った硫黄原子、または隣り合った酸素原子と硫黄原子、を環内に含まない。好ましい例としては、特に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニルおよびイソオキサゾリジニルが挙げられる。

【0056】

基が任意に置換されていてもよいとされている場合、好ましくは任意選択で１〜３つの置換基、より好ましくは任意選択で１〜２つの置換基が存在してもよい。

【0057】

特定の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含むことがあり、このような化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体ならびに任意の比率のそれらの混合物として提供されてよい。本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を全て包含する。

【0058】

好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩を提供する。別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0059】

別の好ましい実施形態において、（ｉ）前記Ｘ^１および前記Ｘ^２はＮであり、且つ前記Ｘ^３はＣＨであるか、（ｉｉ）前記Ｘ^１および前記Ｘ^３はＮであり、且つ前記Ｘ^２はＣＨであるか、（ｉｉｉ）前記Ｘ^２および前記Ｘ^３はＮであり、且つ前記Ｘ^１はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、（ｉ）前記Ｘ^１および前記Ｘ^２はＮであり、且つ前記Ｘ^３はＣＨであるか、（ｉｉ）前記Ｘ^２および前記Ｘ^３はＮであり、且つ前記Ｘ^１はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の好ましい実施形態において、前記Ｘ^１および前記Ｘ^３はＮであり、且つ前記Ｘ^２はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0060】

別の好ましい実施形態において、前記ＹはＮであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の好ましい実施形態において、前記ＹはＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0061】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して、（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニル、（ｉｉ）前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗ、（ｉｉｉ）前記４〜６員の飽和複素環Ｚ、（ｉｖ）前記ＯＲ^１２、または（ｖ）前記ＮＲ^１５Ｒ^１６である。

【0062】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して、

【化14】

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から選択される。

【0063】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して、

【化15】

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から選択される。

【0064】

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して、

【化16】

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から選択される。

【0065】

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して、

【化17】

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から選択される。

【0066】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−ピラジン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン、
から選択される。

【0067】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される。

【0068】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−ピラジン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン、
から選択される。

【0069】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。

【0070】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
から選択される。

【0071】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンである。

【0072】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0073】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンである。

【0074】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0075】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミンである。

【0076】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0077】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
から選択される。

【0078】

別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンである。

【0079】

別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0080】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態において、前記Ｒ^１はＲ^２と同じである。別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１はＲ^２と同じではない。

【0081】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである。

【0082】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚである。

【0083】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＯＲ^１２である。

【0084】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＮＲ^１５Ｒ^１６である。

【0085】

別の好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニル中において、Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0086】

Ｒ^３およびＲ^４が、組み合わさって二価の残基を形成し、隣り合った炭素原子に結合している場合、環が形成された（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）モルホリニル置換基が形成されている。Ｒ^３およびＲ^４が、組み合わさって二価の残基を形成し、モルホリン環をまたいでいる場合、架橋されたモルホリニル置換基が形成されている。Ｒ^３およびＲ^４が、組み合わさって二価の残基を形成し、モルホリンの同一炭素原子に結合している場合、スピロモルホリニル置換基が形成されている。

【0087】

好ましい実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−であって、架橋されたモルホリニル置換基を形成する二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−、を形成する。

【0088】

別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ^３およびＲ^４は組み合わさって二価の残基を形成し、架橋されたモルホリニルをもたらし、ここでＲ^３およびＲ^４は組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0089】

さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0090】

さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ^３およびＲ^４は互いに独立してＨまたはＣＨ_３である。

【0091】

さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ^３およびＲ^４は互いに独立してＣ_２〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、−ＣＨ_２−もしくはＣ_３アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0092】

さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して

【化25】

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から選択される。

【0093】

さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0094】

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ_１またはＲ_２は前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである。

【0095】

さらなる好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗの前記１〜４つのヘテロ原子はＮだけであり、ここで前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、１〜４つのＮを含む前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、ここでＲ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0096】

さらなる好ましい実施形態において、前記ヘテロアリール環Ｗは、１〜４つのヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環であり、ここで前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン（好ましくはフッ素）、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0097】

さらなる好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、

【化27】

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から選択される。

【0098】

非常に好ましいさらなる実施形態において、前記ヘテロアリール環Ｗは、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される６員のヘテロアリール環である。

【0099】

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２は、前記４〜６員の複素環Ｚである。

【0100】

さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであり、ここでＲ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する。

【0101】

さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、

【化29】

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から選択される５〜６員の飽和複素環Ｚである。

【0102】

さらに別の好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される５〜６員の飽和複素環Ｚである。

【0103】

好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２で任意に置換されていてもよいオキサゾリジニルである。

【0104】

さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、

【化31】

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である。

【0105】

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２は前記ＯＲ^１２である。

【0106】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である。

【0107】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である。

【0108】

さらに別の好ましい実施形態において、前記ＯＲ^１２は、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0109】

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２は前記ＮＲ^１５Ｒ^１６である。

【0110】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である。

【0111】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、環ＰまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ^１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ^１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）、環ＱまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ^１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）である）である。

【0112】

さらに別の好ましい実施形態において、前記ＮＲ^１５およびＲ^１６は、

【化33】

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から選択される。

【0113】

本発明の別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0114】

本発明の別の好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0115】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１は前記Ｒ^２と同じであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0116】

さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１は前記Ｒ^２と同じであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0117】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0118】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、互いに独立して、式（ＩＩ）

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0119】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１はＲ^２と同じであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は式（ＩＩ）

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0120】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１はＲ^２と同じであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は式（ＩＩ）

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0121】

別の態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して式（ＩＩ）

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、ここで矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、Ｒ^１はＲ^２と同じではなく、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであり、ここでＲ^３およびＲ^４は互いに独立してＣ_２〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、−ＣＨ_２−もしくはＣ_３アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。好ましくは、前記Ｒ^３およびＲ^４は組み合わさって、−ＣＨ_２−もしくはＣ_３アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する。

【0122】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0123】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供する。

【0124】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。好ましくは、１〜４つのＮを含む前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0125】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0126】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ^８で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0127】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0128】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0129】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚである式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0130】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供する。

【0131】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0132】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0133】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0134】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。

【0135】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン（好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン）、−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または構造

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ^５Ｒ^６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ^９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ^９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいは２つのＲ^９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ^１０Ｒ^１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。

【0136】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
化合物を提供する。

【0137】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、但し、
（ａ）Ｒ^１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ^２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない、
化合物を提供する。

【0138】

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は互いに独立して

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
化合物を提供する。

【0139】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＯＲ^１２である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0140】

さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＮＲ^１５Ｒ^１６である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0141】

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである。

【0142】

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＮであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0143】

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ^１およびＸ^３はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0144】

好ましい実施形態において、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ^１およびＸ^２はＮであり、Ｘ^３はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0145】

好ましい実施形態において、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ^２およびＸ^３はＮであり、Ｘ^１はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ^１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ^２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。

【0146】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。

【0147】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。

【0148】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（６−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、からなる群より選択される。

【0149】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、からなる群より選択される。

【0150】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。

【0151】

好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が４−モルホリニルである化合物である。

【0152】

同様に好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである化合物である。

【0153】

同様に好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルである化合物である。

【0154】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルである化合物である。

【0155】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである化合物である。

【0156】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−ピペラジン−１−イルである化合物である。

【0157】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−チオモルホリニルである化合物である。

【0158】

より好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が４−モルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0159】

同様に好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が４−モルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0160】

より好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0161】

より好ましいのは、Ｒ^１およびＲ^２が（Ｓ）−３−メチル４−モルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0162】

より好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0163】

より好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0164】

より好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0165】

より好ましいのは、Ｒ^１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ^２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0166】

より好ましいのは、Ｒ^１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0167】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0168】

より好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−チオモルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0169】

同様に好ましいのは、Ｒ^１が４−モルホリニルであり、且つＲ^２が４−チオモルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。

【0170】

さらにより好ましいのは、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＮである式（Ｉ）の化合物である。

【0171】

同様に好ましいのは、Ｘ^１およびＸ^３がＮであり、且つＸ^２がＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0172】

最も好ましいのは、以下の式で示される化合物である（対応する構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン １３．０．１ならびにその下位および上位のソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）を使用して作成された）：

【0173】

【化95】

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【0174】

さらに好ましいのは以下の化合物である：

【0175】

【化96】

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【0176】

さらなる好ましい化合物は以下のものである：

【0177】

【化97】

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【0178】

本発明の化合物の調製

【0179】

本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野で周知の方法と類似の方法を含む合成経路によって合成されてよい。出発物質は一般に、商業的供給元から入手可能であるか、当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。

【0180】

本発明の化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級アミンまたは第二級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、その遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なるであろう。好適なアミノ−保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはジメチルアミノメチレニルが包含される。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと。

【0181】

分離の方法

【0182】

本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに、および／または出発物質から、分離することが有利であることがある。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な手法によって所望の均質度に分離および／または精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相および順相；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模分析のもの；および調製用の薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層フラッシュクロマトグラフィーの手法を含め、任意の数の方法を含み得る。

【0183】

適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体中での材料の安定性等に依存する。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い手法を適用するであろう。

【0184】

実施例

【0185】

実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明することが意図される。

【0186】

実施例に記載される化学反応は、本発明のいくつかの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合される可能性があり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内に属するとみなされる。例えば、本発明に従う化合物であって例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な改変によって（例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載された試薬以外の当技術分野で公知の好適な他の試薬を利用することによって、および／または反応条件のありふれた改変を行うことによって）成功裏に実施される可能性がある。あるいは、本明細書に開示されるか当技術分野において公知である他の反応が、本発明の他の化合物の調製に適用可能であると認識されるであろう。

【0187】

原則として、調製された化合物について^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルを取得した。以下に記載される実施例では、特に断りのない限り、温度は全て、摂氏度（℃）で記載されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給元から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記載される反応は概して、窒素の陽圧下で、または無水溶媒中の乾燥管（特に明記しない限り）を用いて、実施し、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム隔壁を装着されていた。ガラス器具はオーブン乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋのシリカゲルを用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒの装置上で記録した。様々な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ_３、（ＣＤ_３）_２ＳＯ、ＣＤ_３ＯＤまたは（ＣＤ_３）_２ＣＯなど）中の溶液について^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを取得した。化学シフトのδ値はｐｐｍで報告され、重水素化溶媒のシグナル（ＣＤＣｌ_３では７．２６ｐｐｍ）またはＴＭＳのシグナル（０ｐｐｍ）に対して補正された。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、外部標準としてのＣＦＣｌ_３（δ＝０ｐｐｍ）に対して較正された。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、^１Ｈデカップルして記録した。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｂｒ（広幅）。結合定数がある場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤｅＴＭ Ｐｒｏ上で取得し、ｍ／ｚで測定した。

【0188】

以下では次の略号が使用される：ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル濃度）、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）、ＭＳ（質量分析）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。

【0189】

中間体化合物の調製

【0190】

式（Ｉ）の化合物を作製するために使用される中間体化合物を調製するために以下の方法を用いた。

【0191】

方法１：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１）

【化98】

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【0192】

３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、４．１当量）をフラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置した後、溶液を０℃に冷却する。次に、この溶液を０℃でシアヌル酸クロリドのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴下する。得られた反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製によって、所望の中間体ｉ１が無色固体として得られる（収率７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７０−４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0193】

方法１はまた、以下の中間体化合物ｉ２〜ｉ１０および中間体ｉ７９〜ｉ８１の調製にも用いられる。

【0194】

【表1】

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【0195】

方法２：２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（ｉ１１）

【化99】

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【0196】

シアヌル酸クロリド（１８．１ｇ、０．１００ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にモルホリン（１７．４ｇ、０．２００ｍｏｌ、２．０当量）の冷溶液を−７８℃で２時間かけて滴下する。得られた混合物を攪拌しながら０℃まで温め、硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液と混合する。相を分離し、有機相を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、表題の化合物ｉ１１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，４Ｈ）。

【0197】

方法３：８−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１２）

【化100】

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【0198】

３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（３ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１１（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ１２が無色固体として得られる（収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６９−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５９（ｍ，１２Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0199】

方法３はまた、以下の中間体化合物ｉ１３〜ｉ１６の調製にも用いられる。

【0200】

【表2】

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【0201】

方法４：（Ｓ）−４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ１７）

【化101】

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【0202】

シアヌル酸クロリド（４５０ｍｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に（Ｓ）−３−メチルモルホリン（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＳ３４２４、０．２８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を−５０℃でゆっくりと添加する。得られた混合物を−５０℃で２時間攪拌した後、攪拌しながら０℃まで温め、硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液と混合する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、表題の化合物ｉ１７が無色固体として得られる（収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。

【0203】

方法５：８−（４−クロロ−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１８）

【化102】

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【0204】

３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、２．４当量）をフラスコに入れ、エタノール（４ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１７（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら４時間攪拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ１８が無色固体として得られる（収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７５−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。

【0205】

方法６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ１９）

【化103】

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【0206】

冷却した（−５０℃）シアヌル酸クロリド（１．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ、製品番号３４３５３６、１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ１．０１当量）およびトリエチルアミン（０．７６７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下する。得られた反応混合物を−５０℃で４時間攪拌する。硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加する。混合物を分液漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発させると、純粋な中間体ｉ１９が得られる（収率８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．８８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，９Ｈ）。

【0207】

方法７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ２０）

【化104】

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【0208】

３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（６ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１９（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。脱イオン水（１０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ２０が無色固体として得られた（収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６８−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0209】

方法７はまた、以下の中間体化合物ｉ２１の調製にも用いられる。

【0210】

【表3】

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【0211】

方法８：４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）および４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）

【化105】

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【0212】

２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｙ１７８３２、１１．２ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびモルホリン（１１．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）をフラスコに入れ、エタノール（１２０ｍＬ）に溶解させる。フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃に予熱した油浴中に配置する。この温度で、反応混合物を１８時間撹拌する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸水素ナトリウムの水溶液で２回洗浄する（２×８０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮する。生成物ｉ２２およびｉ２３をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで分離する（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）。生成物画分をプールし、蒸発させると、ｉ２２（１３．８ｇ、８０％）が無色の粉末として、およびｉ２３（２．２ｇ、収率１３％）が無色の粉末として得られる。
４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，８Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0213】

方法９：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロピリミジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ２４）

【化106】

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【0214】

２，４，６−トリクロロピリミジン（０．６７６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．７６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の酢酸エチル（１８容量）溶液を１６時間加熱する（１００℃）。その後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６０容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×６０容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）による精製によって、所望の中間体ｉ２４が無色固体として得られる（１．２３ｇ、６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0215】

方法９はまた、以下の中間体化合物ｉ２５の調製にも用いられる。

【0216】

【表4】

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【0217】

方法１０：４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（ｉ２６）および４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（ｉ２７）

【化107】

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【0218】

２，４，６−トリクロロピリミジン（１４．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にモルホリン（１１．２ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×４００ｍＬ）で連続的に洗浄する。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→３：１）で粗混合物を精製すると、ｉ２６（５．０２ｇ、１８％）およびｉ２７（１６．７ｇ、５９％）が共に無色固体として得られる。
４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（ｉ２６）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）。
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（ｉ２７）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ）。

【0219】

方法１１：（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ２８）

【化108】

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【0220】

ｉ２７（６９４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．５００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を３日間加熱還流する。その後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン（６０容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×６０容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）で精製すると、表題の化合物（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ２８）が無色固体として得られる（４２５ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．４Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５，（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0221】

方法１１はまた、以下の中間体化合物ｉ２９の調製にも用いられる。

【0222】

【表5】

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【0223】

方法１２：（Ｓ）−４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ３０）

【化109】

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【0224】

（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１９４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉ２６（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）のＤＭＦ（１７容量）溶液を１６時間加熱する（１３０℃）。その後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン（１００容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×１００容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製すると、表題の化合物ｉ３０が無色固体として得られる（２５７ｍｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．５３，（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．４（［Ｍ］^＋）。

【0225】

方法１３：４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−オン（ｉ３１）

【化110】

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【0226】

丸底フラスコに化合物ｉ１１（５．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、モルホリン−３−オン（１．５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５３０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、炭酸セシウム（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を入れた。反応混合物に窒素を当て、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間、還流しながら撹拌した（１００℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した（２×３０ｍＬ）。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：３）を用いて粗生成物を精製すると、表題の化合物ｉ３１が無色固体として得られた（３９０ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0227】

方法１４：８−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）

【化111】

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【0228】

シアヌル酸クロリド（１．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−５０℃まで冷却する。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を５時間かけてゆっくりと添加する。この温度でさらに５時間、混合物を撹拌する。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温める。層を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物をｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（２０ｍＬ／１３ｍＬ）から再結晶させると、表題の化合物８−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）が無色固体として得られる（２．４７ｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ）。

【0229】

方法１４はまた、以下の中間体化合物ｉ３３およびｉ３４の調製にも用いられる。

【0230】

【表6】

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【0231】

方法１５：９−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）

【化112】

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【0232】

３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１８４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．４当量）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にｉ３２（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を７０℃で１時間加熱する。その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加する。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗混合物を自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物９−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）が無色固体として得られる（１９２ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３（［Ｍ］^＋）。

【0233】

方法１６：９−（４−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３６）

【化113】

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【0234】

３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｉ３３（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物ｉ３６が無色固体として得られる（３１６ｍｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．０Ｈｚ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0235】

方法１６はまた、以下の中間体化合物ｉ３７〜ｉ５３および中間体ｉ８２の調製にも用いられる。

【0236】

【表7】

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【0237】

方法１７：９−（４−クロロ−６−（３，３−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ５４）

【化114】

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【0238】

３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｉ３４（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物ｉ５４が無色固体として得られる（１７８ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0239】

方法１７はまた、以下の中間体化合物ｉ５５〜ｉ６４の調製にも用いられる。

【0240】

【表8】

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【0241】

方法１８：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）

【化115】

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【0242】

酢酸パラジウム（２７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６３８０６４、１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で４５分間撹拌する。次に、この溶液を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｓｉｇｍａ、製品番号１６７３９８、４．３０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｕ１５３４３、４．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に窒素雰囲気下で添加する。次に、得られた反応混合物を９０℃で３時間加熱するが、その間に褐色になる。この後、混合物を室温まで冷却する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２×３０ｍＬ）および脱イオン水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。褐色の残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ、過剰量）およびメタノール（２０ｍＬ）と混合した後、８０℃で４５分間加熱する。脱イオン水を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄する（３×）。次に、水層を固体の水酸化ナトリウムでｐＨ＝９に塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６５は無色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１６（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１６．０（ｓ，２Ｆ）。

【0243】

方法１９：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６６）

【化116】

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【0244】

氷浴中において０℃で化合物ｉ６５（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．８９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（８％）で洗浄する。次に、有機層を分離し、３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化する。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した後、固体の水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６６は褐色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１８．９ （ｓ，２Ｆ）。

【0245】

方法２０：Ｎ’−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６７）

【化117】

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【0246】

化合物ｉ６６（３．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号００５０３０、３．３０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で粗生成物を精製すると、所望の生成物ｉ６７が黄色固体として得られる（収率８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１８．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0247】

方法２１：Ｎ’−（４−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６８）

【化118】

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【0248】

２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（Ｓｉｇｍａ、製品番号２３０１１１、３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１５当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に化合物ｉ６７（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加する。得られた褐色の混合物を０℃で４５分間、次いで室温で１５分間、攪拌する。この後、ＴＬＣによるモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、出発物質の完全消費が示された。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｗ２３３４３、１．４３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱する。次に、混合物を三角フラスコに入れ、氷浴により０℃まで冷却し、１５％の塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×４０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。ヘプタンを添加し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６８は褐色の油状物質として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0249】

方法２２：４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ６９）

【化119】

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【0250】

ピリジン（４．１０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）とジクロロメタン（４０ｍＬ）との混合物中のエチルビニルエーテル（４．００ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２，２−ジフルオロ酢酸無水物（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（製品番号Ｌ２４７５４）、５．９０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中において−７０℃で滴下する。得られた溶液を室温まで一晩温める。次に、混合物を脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油状物質が得られる。

【0251】

グアニジンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、製品番号５０９４０、４．８０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌する。この溶液に水酸化ナトリウムのペレット（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加する。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌する。

【0252】

得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１時間かけて滴下する。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させる。脱イオン水（２５ｍＬ）を残渣に添加する。得られた混合物を２時間激しく攪拌した後、室温で一晩放置する。形成した固体をろ別し、脱イオン水（２×）およびヘプタン（１×）で洗浄した後、真空乾燥する。所望の生成物ｉ６９は無色固体として得られる（収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４３（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２０．５（ｓ，２Ｆ）。

【0253】

方法２３：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ７０）

【化120】

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【0254】

０℃で化合物ｉ６９（３．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして添加する。反応混合物を室温まで一晩温める。この後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ７０は黄色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１２１．４（ｓ，２Ｆ）。

【0255】

方法２４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル カルボキシレート−Ｎ−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７１）

【化121】

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【0256】

化合物ｉ７０（４．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させる。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５０ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（９．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で添加し、得られた溶液を室温まで一晩温める。減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）で粗生成物を精製すると、所望の生成物ｉ７１が無色固体として得られる（収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２０．４（ｓ，２Ｆ）。

【0257】

方法２５：メチル （４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキシレート（ｉ７２）

【化122】

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【0258】

還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコに窒素雰囲気下でＨ−Ｄ−アロ−トレオニン メチルエステル ＨＣｌ（Ｂａｃｈｅｍ、製品番号４０４４５６７、２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（１．１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．３３当量）を入れる。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間、加熱還流する。次に、混合物を室温まで冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加し、水層をジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）による精製によって、所望の中間体ｉ７２が無色の油状物質として得られる（収率６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0259】

方法２６：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（ｉ７３）

【化123】

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【0260】

窒素雰囲気下において０℃でメチル （４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキシレート（ｉ７２、１．１８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ_４（２００ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加する。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１．５時間、攪拌する。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応混合物をクエンチし、室温でさらに１時間攪拌した後、減圧下で乾固させる。得られた残渣を酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１：１）と共にすりつぶし、固体をろ別し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で洗浄し、ろ液を減圧下で乾固させる。次に、上記の残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させる。イミダゾール（５８１ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌する。ブラインを添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）による精製によって、所望の中間体ｉ７３が無色固体として得られる（収率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，^４Ｊ_Ｈ，Ｈ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0261】

一般的手順１：

【化124】

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【0262】

置換されたモノクロロ−トリアジンまたは置換されたモノクロロ−ピリミジン（１．０当量）、化合物ｉ６８（１．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（２．０当量）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号７４１８２５、０．０５当量）をフラスコに入れる。窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（３０容量）および脱イオン水（１．５容量）を添加した後、得られた混合物を直ちに、９５℃に予熱した油浴中に配置する。この温度で反応混合物を２時間攪拌する。５ＭのＨＣｌ水溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を一晩６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することで８〜９に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２０容量）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の構造（Ｉ）の生成物が得られる。

【0263】

一般的手順２：

【化125】

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【0264】

窒素雰囲気下で化合物ｉ７１（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｍ２３１７０、１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６９７２３０、０．０９９当量）を１，４−ジオキサン（１２．５容量）に溶解させる。得られた混合物を１００℃で１５分間加熱する（溶液が黒くなった）。ＴＬＣによるモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）を用いて出発物質の完全消費を示す。

【0265】

得られた混合物に、置換されたクロロ−トリアジンまたは置換されたクロロ−ピリミジン（１．１当量）、炭酸カリウムの水溶液（２Ｍ、３．０当量）および、予め混合されたトリフェニルホスフィン（０．１２当量）と酢酸パラジウム（０．０４当量）のテトラヒドロフラン（１００容量）溶液を添加する。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却する。５ＭのＨＣｌ水溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を一晩６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することで８〜９に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。（３×２０容量）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物が得られる。

【0266】

方法２７：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７４）

【化126】

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【0267】

中間体ｉ７１（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．４当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン中で混合し、９５℃で４５分間加熱する。また、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、０．０４当量）およびトリフェニルホスフィン（１４８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、０．１２当量）の前触媒溶液（ｐｒｅ−ｃａｔａｌｙｓｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）も調製し、室温で１時間攪拌する。次に、この溶液を、冷却した上記の溶液に室温で添加した後、４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンｉ１１（１．６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（２．４Ｍ、５．９０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加する。得られた混合物を５５℃で一晩加熱する。この後、混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５％）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→４：１）による精製によって、生成物ｉ７４が無色固体として得られる（収率３６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．０（ｓ，２Ｆ）．

【0268】

方法２８：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（ｉ７５）

【化127】

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【0269】

Ｄ−アロ−トレオニノール（３０７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（５９７ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加する。５分後、ＴＢＤＰＳＣＩ（７６０μＬ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）による精製によって、所望の中間体ｉ７５が無色の半固体として得られる（収率５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

【0270】

方法２９：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７６）

【化128】

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【0271】

還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコ内において窒素雰囲気下で中間体ｉ７５（４３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４４０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。次に、氷浴中で０℃にてトリホスゲンを添加する（１８７ｍｇ、６３０μｍｏｌ、０．５当量）。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。次に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加することで反応をクエンチし、水性混合物をジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→３：２）による精製によって、所望の中間体ｉ７６が無色固体として得られる（収率７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

【0272】

方法３０：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（２，６−ジブロモピリミジン−４−イル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７７）

【化129】

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【0273】

窒素雰囲気下で（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７６、６８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中において０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％分散系、１５５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、２．１当量）を小分けにして添加する。５分後、２，４，６−トリブロモピリミジン（５８３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。次に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加することで反応をクエンチし、水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→９：１）による精製によって、所望の生成物ｉ７７が無色の泡状物質として得られる（収率５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｑｕｉｎｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。

【0274】

方法３１：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（６−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７８）

【化130】

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【0275】

中間体ｉ７７（５３０ｍｇ、８７６μｍｏｌ、１当量）、モルホリン（８０．０μＬ、９１５μｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）をアセトニトリル（７ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱する。その後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→８５：１５）による精製の後に、所望の生成物ｉ７８が無色固体として得られる（収率１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｑｕｉｎｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．３３（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。

【0276】

方法３２：（Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−ブタン−３−エン−２−オン（ｉ８３）

【化131】

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【0277】

冷却した（−７０℃）ピリジン（６１．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液にエチルビニルエーテル（６０ｍＬ、６２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、ジフルオロ酢酸無水物（８８．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を添加する。その後、混合物を一晩かけて室温までゆっくりと温める。混合物を分液漏斗に移し、有機層を水（６×８００ｍＬ）で、水層のｐＨが中性になるまで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去すると、所望の生成物ｉ８３がオレンジ色の油状物質として得られる（７６．７ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９２（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−１２７．３９（ｓ，２Ｆ）。

【0278】

方法３３：（Ｅ）−３−（ジフルオロメチル）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ペンタン−４−エンニトリル（ｉ８４）

【化132】

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【0279】

冷却した（−７０℃）ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（１０２．９ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４３５ｍＬ）溶液にアセトニトリル（１３．４ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。白色懸濁液が形成され、これを−７０℃で１時間３０分撹拌する。（Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−ブタン−３−エン−２−オン（ｉ８３）（３８．５ｇ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液を白色懸濁液に添加する（混合物はオレンジ色の溶液になる）。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温までゆっくりと温める。水（４００ｍＬ）を添加する。その後、酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×６００ｍＬ）。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混合物を用いた短いシリカゲルパッドでのろ過により、所望の生成物ｉ８４が暗いオレンジ色の油状物質として得られる（４３．４ｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６６（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−１２９．３２（ｄ，^２Ｊ_Ｆ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ），−１３０．０５（ｄ，^２Ｊ_Ｆ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ）。

【0280】

方法３４：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）

【化133】

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【0281】

（Ｅ）−３−（ジフルオロメチル）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ペンタン−４−エンニトリル（ｉ８４）（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（８０ｍＬ）溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、製品番号０７８６０３）（１０．６ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。混合物を５０℃で７時間撹拌する。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸中の臭化水素酸（３３％）（１４．２ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。反応混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応混合物を脱気し、窒素下に置く。氷を含む水浴を用いて反応混合物を室温に維持しながら亜鉛粉末（８．１２ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を小分けにして添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を短いセライトパッドでろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。その後、減圧下で溶媒の大部分を除去する。６０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（２８％）を添加する。水層をジクロロメタンで抽出する（３×１５０ｍＬ）。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ジクロロメタンおよび反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）としてのヘプタンから化合物ｉ６５を再結晶させる（ロータリーエバポレーターでの溶媒切り替え）。ろ過によって化合物ｉ６５を淡黄色固体として回収する（５．１２ｇ、８４％）。

【0282】

本発明の化合物の調製

【0283】

実施例１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１）

【化134】

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【0284】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２およびｉ６８から収率７３％で化合物１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0285】

実施例２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２）

【化135】

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【0286】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２およびｉ７１から収率７４％で化合物２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６８（ｍ，１６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0287】

実施例３：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３）

【化136】

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【0288】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１およびｉ６８から収率７５％で化合物３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．４−（−１１７．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0289】

実施例４：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４）

【化137】

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【0290】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１２およびｉ６８から収率５７％で化合物４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．５７（ｍ，１２Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１６．０−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0291】

実施例５：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５）

【化138】

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【0292】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１２から収率５０％で化合物５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６１（ｍ，１２Ｈ），２．１３−１．９２（４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２０．４−（−１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0293】

実施例６：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６）

【化139】

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【0294】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３およびｉ６８から収率７９％で化合物６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．４−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0295】

実施例７：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７）

【化140】

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【0296】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ３から収率５２％で化合物７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２０．５−（−１２２．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0297】

実施例８：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８）

【化141】

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【0298】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１３およびｉ６８から収率４７％で化合物８が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３−３６６（ｍ，１０Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１６．１−（−１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0299】

実施例９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９）

【化142】

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【0300】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１３から収率６０％で化合物９が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７２（ｍ，９Ｈ），３．６８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．３−（−１２１．６）（ｍ，２ Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0301】

実施例１０：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０）

【化143】

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【0302】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１８およびｉ６８から収率４２％で化合物１０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．９−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0303】

実施例１１：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１１）

【化144】

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【0304】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１８から収率４６％で化合物１１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．５−（−１２１．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0305】

実施例１２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１２）

【化145】

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【0306】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ１４から収率８６％で化合物１２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0307】

実施例１３：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３）

【化146】

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【0308】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１４から収率５５％で化合物１３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0309】

実施例１４：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４）

【化147】

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【0310】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２１およびｉ６８から収率４７％で化合物１４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0311】

実施例１５：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５）

【化148】

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【0312】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２１から収率３０％で化合物１５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0313】

実施例１６：４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１６）

【化149】

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【0314】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２２およびｉ６８から収率７３％で化合物１６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0315】

実施例１７：４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（１７）

【化150】

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【0316】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２２から収率７％で化合物１７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0317】

実施例１８：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８）

【化151】

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【0318】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２３およびｉ６８から収率８９％で化合物１８が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0319】

実施例１９：４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（１９）

【化152】

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【0320】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２３から収率７％で化合物１９が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0321】

実施例２０：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２０）

【化153】

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【0322】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１５およびｉ６８から収率７７％で化合物２０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１６．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0323】

実施例２１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２１）

【化154】

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【0324】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１５から収率７０％で化合物２１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１２０．５−（−１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0325】

実施例２２：５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２）

【化155】

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【0326】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２４およびｉ６８から収率６１％で化合物２２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．９−（−１１５．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0327】

実施例２３：５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３）

【化156】

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【0328】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２９およびｉ６８から収率５４％で化合物２３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．２−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0329】

実施例２４：２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２４）

【化157】

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【0330】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２９およびｉ７１から収率７２％で化合物２４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５０（ｍ，１２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１９．２（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0331】

実施例２５：５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５）

【化158】

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【0332】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２５およびｉ６８から収率５７％で化合物２５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１３．７−（−１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0333】

実施例２６：４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２６）

【化159】

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【0334】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２５およびｉ７１から収率５６％で化合物２６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１９．５（ｓ，１Ｆ），１１９．７（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0335】

実施例２７：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２７）

【化160】

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【0336】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３０およびｉ６８から収率７４％で化合物２７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１４．９−（−１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0337】

実施例２８：（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２８）

【化161】

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【0338】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ３０およびｉ７１から収率５３％で化合物２８が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１４Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１９．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0339】

実施例２９：５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン ２９

【化162】

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【0340】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８１から収率８９％で化合物２９が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５０−４．２４（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．１−（−１１７．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0341】

実施例３０：５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン ３０

【化163】

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【0342】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８０から収率６３％で化合物３０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0343】

実施例３１：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（３１）

【化164】

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【0344】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２８およびｉ６８から収率５８％で化合物３１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１３．７−（−１１５．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0345】

実施例３２：（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（３２）

【化165】

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【0346】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２８およびｉ７１から収率６３％で化合物３２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0347】

実施例３３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン ３３

【化166】

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【0348】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８２から収率７１％で化合物３３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0349】

実施例３４：５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン ３４

【化167】

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【0350】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ７９から収率７５％で化合物３４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0351】

実施例３５：４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン（３５）

【化168】

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【0352】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３１およびｉ６８から収率１０％で化合物３５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１７．４（ｓ，２Ｆ）。

【0353】

実施例３６：４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン（３６）

【化169】

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【0354】

一般的手順２に従えば、出発物質ｉ３１およびｉ７１から収率６％で化合物３６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0355】

実施例３７：５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３７）

【化170】

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【0356】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ７およびｉ６８から収率３９％で化合物３７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，８Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．８（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0357】

実施例３８：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（３８）

【化171】

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【0358】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３５およびｉ６８から収率６７％で化合物３８が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，^３Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ）２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．８（ｓ，１Ｆ），−１１５．９（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0359】

実施例３９：５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３９）

【化172】

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【0360】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４およびｉ６８から収率２８％で化合物３９が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．９−（−１１５．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0361】

実施例４０：５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０）

【化173】

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【0362】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６およびｉ６８から収率４２％で化合物４０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．９−（−１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0363】

実施例４１：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４１）

【化174】

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【0364】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５およびｉ６８から収率９８％で化合物４１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ −１１５．９（ｓ，１Ｆ），−１１６．０（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0365】

実施例４２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４２）

【化175】

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【0366】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１６およびｉ６８から収率３５％で化合物４２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６ Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０／−１１６．３（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0367】

実施例４３：５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４３）

【化176】

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【0368】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３３およびｉ６８から収率４３％で化合物４３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ９．０１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３ Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．３−（−１１７．２）（ｍ，４Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0369】

実施例４４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４４）

【化177】

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【0370】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３７およびｉ６８から収率７５％で化合物４４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0371】

実施例４５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４５）

【化178】

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【0372】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３８およびｉ６８から収率７１％で化合物４５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．８−（−１１５．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0373】

実施例４６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４６）

【化179】

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【0374】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３９およびｉ６８から収率６７％で化合物４６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0375】

実施例４７：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４７）

【化180】

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【0376】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３６およびｉ６８から収率８５％で化合物４７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１４．９−（−１１７．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0377】

実施例４８：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（４８）

【化181】

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【0378】

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７４、３５０ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．０当量）、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７３、１７４ｍｇ、７０９μｍｏｌ、１．１当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２．３ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、０．０６当量）、炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８０ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、０．０４当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、９５℃で２時間加熱する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、脱イオン水を添加し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。
上記の残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１４当量）を添加する。得られた混合物を６０℃で一晩加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）による精製によって、生成物４８が無色固体として得られる（収率５５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，９Ｈ），１．５０（ｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１２１．３（ｓ，１Ｆ），−１２１．４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0379】

実施例４９：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（４９）

【化182】

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【0380】

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（ｉ７１、４４．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．０ｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＡｃ（３１．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７０ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、９５℃で５５分間加熱する。
この後、上記の反応混合物を室温まで冷却する。その後、化合物ｉ７８（６４．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０当量）、三塩基性リン酸カリウム（４４．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、２．０当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号７４１８２５、８．２０ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、０．１０当量）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および脱イオン水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた暗色の混合物を９５℃に予熱した油浴中に１６時間配置する。この後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加する。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。この中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：１）で精製すると、無色の半固体が得られる。
次に、上記で得られた半固体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（１Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。この後、溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥する。
次に、上記の塩をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。この後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し（３×）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られる。この固体をジエチルエーテルと共にすりつぶし（５×）、真空乾燥する。所望の生成物４９は無色固体として単離される（収率５．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１２Ｈｚ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ −１２１．４（ｓ，１Ｆ），−１２１．５（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0381】

実施例５０：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５０）

【化183】

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【0382】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４０およびｉ６８から収率５２％で化合物５０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0383】

実施例５１：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５１）

【化184】

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【0384】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４１およびｉ６８から収率３６％で化合物５１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１６．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0385】

実施例５２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５２）

【化185】

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【0386】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４２およびｉ６８から収率４４％で化合物５２が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0387】

実施例５３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５３）

【化186】

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【0388】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４３およびｉ６８から収率５３％で化合物５３が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0389】

実施例５４：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５４）

【化187】

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【0390】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ８およびｉ６８から収率６１％で化合物５４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0391】

実施例５５：５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５５）

【化188】

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【0392】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ９およびｉ６８から収率５９％で化合物５５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0393】

実施例５６：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５６）

【化189】

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【0394】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１０およびｉ６８から収率５９％で化合物５６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0395】

実施例５７：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５７）

【化190】

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【0396】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４４およびｉ６８から収率４５％で化合物５７が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −６９，−１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0397】

実施例５８：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５８）

【化191】

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【0398】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４５およびｉ６８から収率４１％で化合物５８が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0399】

実施例５９：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５９）

【化192】

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【0400】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４６およびｉ６８から収率３２％で化合物５９が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８９−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0401】

実施例６０：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６０）

【化193】

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【0402】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４７およびｉ６８から収率４１％で化合物６０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −６９，−１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0403】

実施例６１：５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６１）

【化194】

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【0404】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４８およびｉ６８から収率６０％で化合物６１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ），−１２６；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0405】

実施例６２：５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６２）

【化195】

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【0406】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４９およびｉ６８から収率２０％で化合物６２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４３（ｍ，１４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0407】

実施例６３：５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６３）

【化196】

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【0408】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５０およびｉ６８から収率２５％で化合物６３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0409】

実施例６４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６４）

【化197】

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【0410】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５１およびｉ６８から収率６１％で化合物６４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −９５．５，−１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0411】

実施例６５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６５）

【化198】

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【0412】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５２およびｉ６８から収率４９％で化合物６５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0413】

実施例６６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６６）

【化199】

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【0414】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５５およびｉ６８から収率６１％で化合物６６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0415】

実施例６７：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６７）

【化200】

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【0416】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５６およびｉ６８から収率３７％で化合物６７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0417】

実施例６８：［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール（６８）

【化201】

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【0418】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５７およびｉ６８から収率５８％で化合物６８が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0419】

実施例６９：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６９）

【化202】

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【0420】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５４およびｉ６８から収率５７％で化合物６９が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0421】

実施例７０：５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７０）

【化203】

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【0422】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５８およびｉ６８から収率１２％で化合物７０が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0423】

実施例７１：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７１）

【化204】

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【0424】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５９およびｉ６８から収率４２％で化合物７１が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0425】

実施例７２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７２）

【化205】

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【0426】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６０およびｉ６８から収率４１％で化合物７２が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0427】

実施例７３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７３）

【化206】

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【0428】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６１およびｉ６８から収率４４％で化合物７３が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0429】

実施例７４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７４）

【化207】

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【0430】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６２およびｉ６８から収率３７％で化合物７４が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．１．５１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．６（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0431】

実施例７５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７５）

【化208】

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【0432】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６３およびｉ６８から収率６１％で化合物７５が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0433】

実施例７６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７６）

【化209】

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【0434】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６４およびｉ６８から収率５６％で化合物７６が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ −１１５．３（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0435】

実施例７７：［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール（７７）

【化210】

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【0436】

一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５３およびｉ６８から収率３１％で化合物７７が無色固体として得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，^２Ｊ_Ｈ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0437】

細胞内ウェスタンブロット（Ｉｎ−ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）

【0438】

Ａ２０５８細胞を２０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５５５８）に播種し、２４時間後に種々の化合物で１時間処理する。各化合物につき７種の異なる濃度を細胞に適用する（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭおよび０．０４μＭ）。細胞を４％パラホルムアルデヒドで室温にて３０分間固定し、ＰＢＳ中１％ＢＳＡで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で室温にて３０分間透過処理し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中５％ヤギ血清で室温にて３０分間ブロッキングする。マウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化のために使用；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ９０２６）と組み合わせたウサギ抗ｐＰＫＢ Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０５８）またはマウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化のために使用）と組み合わせたウサギ抗ｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４８５６）のいずれかを用いて、４℃にて一晩、細胞を一次抗体で染色する。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで５分ずつ３回洗浄した後、二次抗体であるヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ、カタログ番号９２６−６８０７０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ、カタログ番号９２６−３２２１１）（それぞれＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで１：５００に希釈）を用いて細胞を暗所で振盪しながら１時間処理する。細胞をＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで５分ずつ３回洗浄し、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルの両方を使用してＯｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍでプレートをスキャンする。０％阻害の対照としてビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）を細胞に添加する。データ解析においてバックグラウンド染色を補正するために、ウェルを二次抗体のみで処理する。

【0439】

データ解析のために、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルからの平均バックグラウンドシグナルを７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルからの各シグナルからそれぞれ減算する。各チャネルにおけるシグナルを０％阻害に対して標準化した後、８００ｎｍ対７００ｎｍのシグナル比を演算して、α−チューブリンに対して標準化したｐＰＫＢ Ｓ４７３またはｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６のいずれかについての値を得る。

【0440】

標準化したｐＰＢＫ Ｓ４７３およびｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６のシグナルを化合物の濃度（対数目盛り）に対してそれぞれプロットした後、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標） Ｐｒｉｓｍを用いて、可変の勾配を有するＳ字形用量反応曲線をデータにフィッティングすることによって、各化合物のＩＣ_５０値を決定する。

【0441】

【表9】

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【0442】

【表10】

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【0443】

【表11】

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【0444】

【表12】

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【0445】

【表13】

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【0446】

【表14】

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【0447】

【表15】

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【0448】

【表16】

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【0449】

【表17】

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【0450】

【表18】

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【0451】

【表19】

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【0452】

【表20】

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【0453】

【表21】

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