(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
前記環Aが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、及びフラニルから選択される5員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
前記環Aが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される6員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
前記がんが、肝細胞がん、膀胱がん、乳がん、頚部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、請求項48に記載の医薬。
前記がんが、肝細胞がん、乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、メラノーマ、中皮腫、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、精巣がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮がん、及び横紋肉腫から選択される、請求項48に記載の医薬。
前記骨格又は軟骨細胞障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症(TD)、アペール症候群、クルーゾン症候群、Jackson−Weiss症候群、Beare−Stevenson cutis gyrate症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群から選択される、請求項53に記載の医薬。
【発明を実施するための形態】
【0014】
化合物
一態様では、本開示は、式(I’)を有する化合物、
【0015】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Aは、C
6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜10員ヘテロアリールであり、このとき、N及びSは、それぞれ任意に酸化されており、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、C(=NR
a)R
a、C(=NR
a)NR
aR
a、NR
aC(=NR
a)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるR
b置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
aの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
d置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
a置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、C(=NR
c)NR
cR
c、NR
cC(=NR
c)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
bの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
f置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
cは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
cの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
f置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
c置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
dは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
e、SR
e、C(O)R
e、C(O)NR
eR
e、C(O)OR
e、OC(O)R
e、OC(O)NR
eR
e、NR
eR
e、NR
eC(O)R
e、NR
eC(O)NR
eR
e、NR
eC(O)OR
e、C(=NR
e)NR
eR
e、NR
eC(=NR
e)NR
eR
e、S(O)R
e、S(O)NR
eR
e、S(O)
2R
e、NR
eS(O)
2R
e、NR
eS(O)
2NR
eR
e、及びS(O)
2NR
eR
eから選択され、
各R
fは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
g、SR
g、C(O)R
g、C(O)NR
gR
g、C(O)OR
g、OC(O)R
g、OC(O)NR
gR
g、NR
gR
g、NR
gC(O)R
g、NR
gC(O)NR
gR
g、NR
gC(O)OR
g、C(=NR
g)NR
gR
g、NR
gC(=NR
g)NR
gR
g、S(O)R
g、S(O)NR
gR
g、S(O)
2R
g、NR
gS(O)
2R
g、NR
gS(O)
2NR
gR
g、及びS(O)
2NR
gR
gから選択され、
各R
hは、独立して、C
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C
1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、OR
i、SR
i、C(O)R
i、C(O)NR
iR
i、C(O)OR
i、OC(O)R
i、OC(O)NR
iR
i、NR
iR
i、NR
iC(O)R
i、NR
iC(O)NR
iR
i、NR
iC(O)OR
i、C(=NR
i)NR
iR
i、NR
iC(=NR
i)NR
iR
i、S(O)R
i、S(O)NR
iR
i、S(O)
2R
i、NR
iS(O)
2R
i、NR
iS(O)
2NR
iR
i、及びS(O)
2NR
iR
iから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリール(R
hの)は、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
jは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、OR
k、SR
k、C(O)R
k、C(O)NR
kR
k、C(O)OR
k、OC(O)R
k、OC(O)NR
kR
k、NR
kR
k、NR
kC(O)R
k、NR
kC(O)NR
kR
k、NR
kC(O)OR
i、C(=NR
k)NR
kR
k、NR
kC(=NR
k)NR
kR
k、S(O)R
k、S(O)NR
kR
k、S(O)
2R
k、NR
kS(O)
2R
k、NR
kS(O)
2NR
kR
k、及びS(O)
2NR
kR
kから選択され、
各R
e、R
g、R
i又はR
kは、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜4アルケニル、及びC
2〜4アルキニルから選択され、このとき、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
2〜4アルケニル又はC
2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、C
1〜4アルキルチオ、C
1〜4アルキルアミノ、ジ(C
1〜4アルキル)アミノ、C
1〜4ハロアルキル、及びC
1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
e置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
g置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
i置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−であり、
X
2は、N又はCR
6であり、
R
13は、H、CN、NR
c4R
d4、OR
1又は−C(O)NHR
eであり、このときR
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
2は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
14は、H、CN、NR
c4R
d4、OR
4又は−C(O)NHR
gであり、このときR
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
5は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
6は、H、ハロ、CN、OR
a4、SR
a4、C(O)NR
c4R
d4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
6の)は、独立して、R
10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R
7は、H、C(O)NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル基(R
7の)は、独立して、R
10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合C
5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合C
5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR
19基で任意に置換されており、
R
10及びR
11は、それぞれ独立して、H、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10及びR
11の)は、1、2、又は3個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10Aの)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e4は、独立して、H又はC
1〜4アルキルであり、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このときC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキル(R
19の)は、1又は2個のR
20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO
2、OR
q、SR
q、C(O)R
q、C(O)NR
qR
q、C(O)OR
q、OC(O)R
q、OC(O)NR
qR
q、NR
qR
q、NR
qC(O)R
q、NR
qC(O)OR
q、NR
qC(O)NR
qR
q、NR
qS(O)R
q、NR
qS(O)
2R
q、NR
qS(O)
2NR
qR
q、S(O)R
q、S(O)NR
qR
q、S(O)
2R
q、S(O)
2NR
qR
q、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各R
qは、独立して、H又はC
1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
各R
b9は、独立して、C
1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
【0016】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)を有する化合物、
【0017】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Aは、C
6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、C(=NR
a)R
a、C(=NR
a)NR
aR
a、NR
aC(=NR
a)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるR
b置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
aの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
d置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
a置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、C(=NR
c)NR
cR
c、NR
cC(=NR
c)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、
各R
cは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
f置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
c置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリール(R
hとして)は、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
dは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
e、SR
e、C(O)R
e、C(O)NR
eR
e、C(O)OR
e、OC(O)R
e、OC(O)NR
eR
e、NR
eR
e、NR
eC(O)R
e、NR
eC(O)NR
eR
e、NR
eC(O)OR
e、C(=NR
e)NR
eR
e、NR
eC(=NR
e)NR
eR
e、S(O)R
e、S(O)NR
eR
e、S(O)
2R
e、NR
eS(O)
2R
e、NR
eS(O)
2NR
eR
e、及びS(O)
2NR
eR
eから選択され、
各R
fは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
g、SR
g、C(O)R
g、C(O)NR
gR
g、C(O)OR
g、OC(O)R
g、OC(O)NR
gR
g、NR
gR
g、NR
gC(O)R
g、NR
gC(O)NR
gR
g、NR
gC(O)OR
g、C(=NR
g)NR
gR
g、NR
gC(=NR
g)NR
gR
g、S(O)R
g、S(O)NR
gR
g、S(O)
2R
g、NR
gS(O)
2R
g、NR
gS(O)
2NR
gR
g、及びS(O)
2NR
gR
gから選択され、
各R
hは、独立して、C
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C
1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、OR
i、SR
i、C(O)R
i、C(O)NR
iR
i、C(O)OR
i、OC(O)R
i、OC(O)NR
iR
i、NR
iR
i、NR
iC(O)R
i、NR
iC(O)NR
iR
i、NR
iC(O)OR
i、C(=NR
i)NR
iR
i、NR
iC(=NR
i)NR
iR
i、S(O)R
i、S(O)NR
iR
i、S(O)
2R
i、NR
iS(O)
2R
i、NR
iS(O)
2NR
iR
i、及びS(O)
2NR
iR
iから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
jは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、OR
k、SR
k、C(O)R
k、C(O)NR
kR
k、C(O)OR
k、OC(O)R
k、OC(O)NR
kR
k、NR
kR
k、NR
kC(O)R
k、NR
kC(O)NR
kR
k、NR
kC(O)OR
i、C(=NR
k)NR
kR
k、NR
kC(=NR
k)NR
kR
k、S(O)R
k、S(O)NR
kR
k、S(O)
2R
k、NR
kS(O)
2R
k、NR
kS(O)
2NR
kR
k、及びS(O)
2NR
kR
kから選択され、
各R
e、R
g、R
i又はR
kは、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜4アルケニル、及びC
2〜4アルキニルから選択され、このとき、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
2〜4アルケニル又はC
2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、C
1〜4アルキルチオ、C
1〜4アルキルアミノ、ジ(C
1〜4アルキル)アミノ、C
1〜4ハロアルキル、及びC
1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
e置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
g置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
i置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−であり、
X
2は、N又はCR
6であり、
R
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
2は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
5は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
6及びR
7は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、OR
a4、SR
a4、C(O)NR
c4R
d4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
6及びR
7の)は、独立して、R
10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R
10及びR
11は、それぞれ独立して、H、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10及びR
11の)は、1、2、又は3個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10Aの)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e4は、独立して、H又はC
1〜4アルキルであり、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル、及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このときC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル、及びC
1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR
20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO
2、OR
q、SR
q、C(O)R
q、C(O)NR
qR
q、C(O)OR
q、OC(O)R
q、OC(O)NR
qR
q、NR
qR
q、NR
qC(O)R
q、NR
qC(O)OR
q、NR
qC(O)NR
qR
q、NR
qS(O)R
q、NR
qS(O)
2R
q、NR
qS(O)
2NR
qR
q、S(O)R
q、S(O)NR
qR
q、S(O)
2R
q、S(O)
2NR
qR
q、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各R
qは、独立して、H又はC
1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
各R
b9は、独立して、C
1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
【0018】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、
環Aは、C
6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、C(=NR
a)R
a、C(=NR
a)NR
aR
a、NR
aC(=NR
a)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるR
b置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
aとして)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
d置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
a置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、C(=NR
c)NR
cR
c、NR
cC(=NR
c)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、
各R
cは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
f置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
c置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
dは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
e、SR
e、C(O)R
e、C(O)NR
eR
e、C(O)OR
e、OC(O)R
e、OC(O)NR
eR
e、NR
eR
e、NR
eC(O)R
e、NR
eC(O)NR
eR
e、NR
eC(O)OR
e、C(=NR
e)NR
eR
e、NR
eC(=NR
e)NR
eR
e、S(O)R
e、S(O)NR
eR
e、S(O)
2R
e、NR
eS(O)
2R
e、NR
eS(O)
2NR
eR
e、及びS(O)
2NR
eR
eから選択され、
各R
fは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
g、SR
g、C(O)R
g、C(O)NR
gR
g、C(O)OR
g、OC(O)R
g、OC(O)NR
gR
g、NR
gR
g、NR
gC(O)R
g、NR
gC(O)NR
gR
g、NR
gC(O)OR
g、C(=NR
g)NR
gR
g、NR
gC(=NR
g)NR
gR
g、S(O)R
g、S(O)NR
gR
g、S(O)
2R
g、NR
gS(O)
2R
g、NR
gS(O)
2NR
gR
g、及びS(O)
2NR
gR
gから選択され、
各R
hは、独立して、C
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C
1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、OR
i、SR
i、C(O)R
i、C(O)NR
iR
i、C(O)OR
i、OC(O)R
i、OC(O)NR
iR
i、NR
iR
i、NR
iC(O)R
i、NR
iC(O)NR
iR
i、NR
iC(O)OR
i、C(=NR
i)NR
iR
i、NR
iC(=NR
i)NR
iR
i、S(O)R
i、S(O)NR
iR
i、S(O)
2R
i、NR
iS(O)
2R
i、NR
iS(O)
2NR
iR
i、及びS(O)
2NR
iR
iから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
jは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、OR
k、SR
k、C(O)R
k、C(O)NR
kR
k、C(O)OR
k、OC(O)R
k、OC(O)NR
kR
k、NR
kR
k、NR
kC(O)R
k、NR
kC(O)NR
kR
k、NR
kC(O)OR
i、C(=NR
k)NR
kR
k、NR
kC(=NR
k)NR
kR
k、S(O)R
k、S(O)NR
kR
k、S(O)
2R
k、NR
kS(O)
2R
k、NR
kS(O)
2NR
kR
k、及びS(O)
2NR
kR
kから選択され、
各R
e、R
g、R
i又はR
kは、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜4アルケニル、及びC
2〜4アルキニルから選択され、このとき、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
2〜4アルケニル又はC
2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、C
1〜4アルキルチオ、C
1〜4アルキルアミノ、ジ(C
1〜4アルキル)アミノ、C
1〜4ハロアルキル、及びC
1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
e置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
g置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
i置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−であり、
X
2は、N又はCR
6であり、
R
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
2は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
5は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
6は、H、ハロ、CN、OR
a4、SR
a4、C(O)NR
c4R
d4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
6の)は、独立して、R
10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R
7は、H、C(O)NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
7の)は、独立して、R
10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R
10及びR
11は、それぞれ独立して、H、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10及びR
11の)は、1、2、又は3個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10Aの)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e4は、独立して、H又はC
1〜4アルキルであり、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このときC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR
20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO
2、OR
q、SR
q、C(O)R
q、C(O)NR
qR
q、C(O)OR
q、OC(O)R
q、OC(O)NR
qR
q、NR
qR
q、NR
qC(O)R
q、NR
qC(O)OR
q、NR
qC(O)NR
qR
q、NR
qS(O)R
q、NR
qS(O)
2R
q、NR
qS(O)
2NR
qR
q、S(O)R
q、S(O)NR
qR
q、S(O)
2R
q、S(O)
2NR
qR
q、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各R
qは、独立して、H又はC
1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
各R
b9は、独立して、C
1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
【0019】
一態様では、本開示は、式(I)を有する化合物、
【0020】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Aは、C
6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、C(=NR
a)R
a、C(=NR
a)NR
aR
a、NR
aC(=NR
a)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるR
b置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このとき、C
1〜6アルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−(R
aとして)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
d置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
a置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、C(=NR
c)NR
cR
c、NR
cC(=NR
c)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、
各R
cは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるR
f置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
c置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリール(R
hとして)は、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
dは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
e、SR
e、C(O)R
e、C(O)NR
eR
e、C(O)OR
e、OC(O)R
e、OC(O)NR
eR
e、NR
eR
e、NR
eC(O)R
e、NR
eC(O)NR
eR
e、NR
eC(O)OR
e、C(=NR
e)NR
eR
e、NR
eC(=NR
e)NR
eR
e、S(O)R
e、S(O)NR
eR
e、S(O)
2R
e、NR
eS(O)
2R
e、NR
eS(O)
2NR
eR
e、及びS(O)
2NR
eR
eから選択され、
各R
fは、独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
g、SR
g、C(O)R
g、C(O)NR
gR
g、C(O)OR
g、OC(O)R
g、OC(O)NR
gR
g、NR
gR
g、NR
gC(O)R
g、NR
gC(O)NR
gR
g、NR
gC(O)OR
g、C(=NR
g)NR
gR
g、NR
gC(=NR
g)NR
gR
g、S(O)R
g、S(O)NR
gR
g、S(O)
2R
g、NR
gS(O)
2R
g、NR
gS(O)
2NR
gR
g、及びS(O)
2NR
gR
gから選択され、
各R
hは、独立して、C
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C
1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、OR
i、SR
i、C(O)R
i、C(O)NR
iR
i、C(O)OR
i、OC(O)R
i、OC(O)NR
iR
i、NR
iR
i、NR
iC(O)R
i、NR
iC(O)NR
iR
i、NR
iC(O)OR
i、C(=NR
i)NR
iR
i、NR
iC(=NR
i)NR
iR
i、S(O)R
i、S(O)NR
iR
i、S(O)
2R
i、NR
iS(O)
2R
i、NR
iS(O)
2NR
iR
i、及びS(O)
2NR
iR
iから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるR
j置換基で任意に置換されており、
各R
jは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、OR
k、SR
k、C(O)R
k、C(O)NR
kR
k、C(O)OR
k、OC(O)R
k、OC(O)NR
kR
k、NR
kR
k、NR
kC(O)R
k、NR
kC(O)NR
kR
k、NR
kC(O)OR
i、C(=NR
k)NR
kR
k、NR
kC(=NR
k)NR
kR
k、S(O)R
k、S(O)NR
kR
k、S(O)
2R
k、NR
kS(O)
2R
k、NR
kS(O)
2NR
kR
k、及びS(O)
2NR
kR
kから選択され、
各R
e、R
g、R
i又はR
kは、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜4アルケニル、及びC
2〜4アルキニルから選択され、このとき、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
2〜4アルケニル又はC
2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、C
1〜4アルキルチオ、C
1〜4アルキルアミノ、ジ(C
1〜4アルキル)アミノ、C
1〜4ハロアルキル、及びC
1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
e置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
g置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
i置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−であり、
X
2は、N又はCR
6であり、
R
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
2は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
5は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
6及びR
7は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、OR
a4、SR
a4、C(O)NR
c4R
d4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
6及びR
7の)は、独立して、R
10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R
10及びR
11は、それぞれ独立して、H、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10及びR
11の)は、1、2、又は3個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10Aの)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e4は、独立して、H又はC
1〜4アルキルであり、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
各R
b9は、独立して、C
1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
【0021】
いくつかの実施形態では、R
7は、H、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
7の)は、独立して、R
10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されている。
【0022】
いくつかの実施形態では、R
7は、C
1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C
3〜6シクロアルキル、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、又は(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−であり、このそれぞれが、1、2、又は3個の独立して選択されるR
10A置換基で任意に置換されており、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、縮合C
5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合C
5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR
19基で任意に置換されている。
【0023】
R
7は、C
1〜6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、テトラヒドロフラン−3−イル、(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル、4−フルオロフェニル、(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル、ベンゾチアゾール−6−イル、1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル、1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル、4−シアノフェニル、4−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1−メチルピラゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル、又は(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルである。
【0024】
いくつかの実施形態では、R
7は、C
1〜6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル、(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、4−フルオロフェニル、(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル、1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル、4−シアノフェニル、4−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1−メチルピラゾール−3−イル、(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル、又は(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルである。
【0025】
いくつかの実施形態では、R
7は、C
1〜6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、4−フルオロベンジル、テトラヒドロフラン−3−イル、(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル、4−フルオロフェニル、(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル、ベンゾチアゾール−6−イル、1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル、4−シアノフェニル、4−ピリミジニル、(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル、又は(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルである。
【0026】
いくつかの実施形態では、R
7は、メチル、イソプロピル、ピリダジン−4−イル、(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル、(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル、3−シアノフェニル、ピリミジン−5−イル、イソキノリン−7−イル、4−メチルカルバモイルベンジル、(5−エチルイソキサゾール−3−イル)メチル、ピリミジン−4−イルメチル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル、(2−メチルピリジン−4−イル)メチル、ピリジン−4−イルメチル、ピラジン−2−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、3,4−ジフルオロベンジル、2−シアノ−5−ピリジル、2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、5−シアノ−2−ピリジル、オキサゾール−5−イルメチル、4−シアノ−5−メトキシフェニル、(5−メチルオキサゾール−2−イル)メチル、シクロプロピル、ピリミジン−5−イルメチル、ピラジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イル、6−メチルピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イルメチル、3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル、1−シアノシクロプロピル、2−ピリジル、(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、ピリジン−2−イルメチル、(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル、(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メチル、4−(シアノメチル)フェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、3−フルオロフェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ピリミジン−2−イル、5−エチルピラジン−2−イル、5−メチルピラジン−2−イル、(テトラヒドロフラン−3−イル)メチル、3−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−(メチルスルファモイル)フェニル、5−メトキシピラジン−2−イル、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、(2−エトキシピリジン−4−イル)メチル、(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル、(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル、2−オキソインドリン−5−イル、2−メチル−3−オキソイソインドリン−5−イル、(2−メチルピリミジン−4−イル)メチル、1−(メチルカルボキシ)ピペリジン−4−イル、4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル、(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(1−シアノメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、ピリミジン−4−イル、シクロブチル、3−ピリジル、2−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、エチル、4−シアノフェニル、(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル、又は1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルである。
【0027】
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、他のFGFR酵素を超える、FGFR4酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、他のFGFR酵素を超える、FGFR3酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、FGFR3及びFGFR4酵素の両方、又はそれらの任意の変異体に対する選択的二重阻害活性を有する。
【0028】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環AはC
6〜10アリールである。特定の例では、環Aはフェニルである。ある例では、環Aは、1−ナフチル又は2−ナフチルである。
【0029】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aはフェニルであり、フェニル環上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合3〜7員シクロアルキルを形成する。いくつかの例では、環Aはフェニルであり、フェニル環上の2つの隣接するR
12置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。
【0030】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aはフェニルであり、フェニル環上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの例では、環Aはフェニルであり、フェニル環上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合2−オキセタニル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル、3−アゼチジニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−4−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−3−イル、2−オキソ−ピペリジン−4−イル、2−オキソ−ピペリジン−5−イル、2−オキソ−ピペリジン−6−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、4−モルフォリニル、3−モルフォリニル又は2−モルフォリニルを形成する。
【0031】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aは5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、又はフラニルから選択される5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Aはピラゾリル又はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Aはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Aは4−ピラゾリルである。
【0032】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aは、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−オキサ−2,3−ジアゾール−4−イル、1−オキサ−2,3−ジアゾール−5−イル、1−オキサ−2,4−ジアゾール−3−イル、1−オキサ−2,4−ジアゾール−5−イル、1−オキサ−2,5−ジアゾール−3−イル、1−オキサ−2,5−ジアゾール−4−イル、1−チア−2,3−ジアゾール−4−イル、1−チア−2,3−ジアゾール−5−イル、1−チア−2,4−ジアゾール−3−イル、1−チア−2,4−ジアゾール−5−イル、1−チア−2,5−ジアゾール−3−イル、1−チア−2,5−ジアゾール−4−イル、1−テトラゾリル、3−テトラゾリル、1H−5−テトラゾリル、3H−5−テトラゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル(thiopenyl)、及び3−チオフェニルから選択される5員ヘテロアリールである。
【0033】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aは6員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Aは、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される。式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1,2,3−トリアジン−4−イル、1,2,3−トリアジン−5−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、及び1,2,4−トリアジン−6−イルから選択される6員ヘテロアリールである。
【0034】
いくつかの実施形態では、環Aはピリジルである。別の実施形態では、環Aはフェニル又は6員ヘテロアリールである。別の実施形態では、環Aはフェニル又はピリジルである。
【0036】
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
であり、これらはそれぞれ、本明細書で定義される1又は2個のR
12置換基で任意に置換されている。
【0038】
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
であり、本明細書で定義されるR
12で置換されている。
【0040】
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
であり、R
12で任意に置換されている。
【0042】
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0044】
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
であり、R
12で任意に置換されている。
【0046】
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0047】
式(I’)の化合物のいくつかの実施形態では、R
13は、H、CN、NR
c4R
d4、OR
1又は−C(O)NHR
eであり、このときR
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、R
14は、H、CN、NR
c4R
d4、OR
4又は−C(O)NHR
gであり、R
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルである。別の実施形態では、R
13はOR
1であり、R
14はOR
4である。別の実施形態では、R
13は−C(O)NHR
eであり、R
14はOR
4である。別の実施形態では、R
13及びR
14は、それぞれOCH
3である。別の実施形態では、R
13は−C(O)NHR
eであり、R
14はOR
4である。いくつかの実施形態では、R
13及びR
14は、C
1〜4アルキル−NHC(O)−及びOCH
3からそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、R
13は−C(O)NHC
1〜6アルキルであり、R
14はOR
4である。別の実施形態では、R
13は−C(O)NHC
1〜6アルキルであり、R
14はOCH
3である。別の実施形態では、R
13は−C(O)NHCH
3であり、R
14はOCH
3である。いくつかの実施形態では、R
13はHであり、R
14はCN、NR
c4R
d4、OR
4又は−C(O)NHR
gである。
【0048】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R
2及びR
5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシである。別の実施形態では、R
2及びR
5は、それぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの例では、R
2及びR
5はハロゲンである。好ましい実施形態では、R
2及びR
5はFである。
【0049】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R
1及びR
4は、それぞれ独立して、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルである。いくつかの例では、R
1及びR
4は、それぞれ独立して、C
1〜3アルキルである。別の例では、R
1及びR
4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、CF
3、CF
2H又はCFH
2である。好ましい実施形態では、R
1及びR
4は、CH
3である。
【0050】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシである。いくつかの例では、R
3は、H、F、Cl、C
1〜3アルキル、CF
3、CF
3O、CFH
2、CHF
2、OCFH
2又はOCHF
2である。好ましい実施形態では、R
3はHである。
【0051】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それぞれ独立して、C
1〜6アルキルである。いくつかの例では、R
10及びR
11はメチルである。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成する。いくつかの例では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが1〜3個のR
10A基で任意に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。好ましい実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11はHである。特定の実施形態では、R
10及びR
11は、それぞれ独立して、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、及びC
1〜6ハロアルキルから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、及びC
2〜6アルキニルは、独立して、R
10Aから選択される、1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されている。
【0052】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの例では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが1又は2個の独立して選択されるR
10Aで任意に置換される、2−オキセタニル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル、3−アゼチジニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、4−モルフォリニル、3−モルフォリニル又は2−モルフォリニル、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル、2−オキセパニル、3−オキセパニル又は4−オキセパニルを形成する。
【0053】
いくつかの実施形態では、R
10Aは、ハロ、CN、C
1〜6アルキル、C
3〜6シクロアルキル、−C(O)R
b4、又は−C(O)OR
b4であり、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されている。
【0054】
いくつかの実施形態では、R
10Aは、F、Cl、CH
3、C
1〜6アルキル、CN、−C(O)C
1〜4アルキル又は−C(O)OC
1〜4アルキルであり、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、それぞれが1又は2個のR
19置換基で任意に置換される、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン又はテトラヒドロチオフェン環を形成する。
【0055】
いくつかの実施形態では、R
10Aは、F、CH
3、CN、−C(O)CH
3、又はシクロプロピルである。
【0056】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【0057】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−である。一実施形態では、X
1は、−CR
10R
11−である。別の実施形態では、X
1は、−NR
7−である。いくつかの例では、X
1は、CH
2又はNHである。
【0058】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、X
1はNR
7であり、このときR
7は、C
1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C
3〜6シクロアルキル、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、又は(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−であり、それぞれが、1、2、又は3個の独立して選択されるR
10A置換基で任意に置換されており、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合C
5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合C
5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル中の1又は2個の環原子は、任意にカルボニル基で置換されており、縮合C
5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR
19基で任意に置換されている。いくつかの例では、R
10Aは、ハロ、CN、C
1〜6アルキル、C
3〜6シクロアルキル、−C(O)R
b4又は−C(O)OR
b4であり、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されている。別の例では、R
10Aは、F、Cl、CH
3、C
1〜6アルキル、CN、−C(O)C
1〜4アルキル又は−C(O)OC
1〜4アルキルであり、あるいは、2つのR
10A置換基(R
7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれが1又は2個のR
19置換基で任意に置換される、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、又はテトラヒドロチオフェン環を形成する。
【0059】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、X
1はNR
7であり、このときR
7は、C
1〜6アルキル、シクロプロピルメチル(cycloproprylmethyl)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル、(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、4−フルオロフェニル、(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル、1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル、4−シアノフェニル、4−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1−メチルピラゾール−3−イル、(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル又は(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルである。
【0060】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、X
2は、N又はCR
6である。別の実施形態では、X
2はN又はCHである。ある好ましい実施形態では、X
2はNである。別の好ましい実施形態では、X
2はCHである。
【0061】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2又は3個のR
b置換基でそれぞれ任意に置換されている。
【0062】
いくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、F、Cl、CN、CH
3、CH
2CH
3、NH
2、OCH
3、−C(O)NH(C
1〜4アルキル)、NHC(O)CH
3、NHS(O)
2CH
3、NHS(O)
2R
a、C(O)R
a、−CH
2C(O)R
a、−CH
2CH
2R
a、モルホリノスルホニル、イミダゾリル、4−モルフォリニル、(3−シアノピロリジン−1−イル)メチル、2−シアノプロポ−2−イル、1−シアノシクロブチル、1−シアノシクロプロピル、ベンジル、ピリジルメチル、1,1−ジオキソチオラン−3−イル、1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル、及び−CH
2−(4−モルフォリニル)から選択され、このときR
aは4−モルフォリニルである。
【0063】
いくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、F、Cl、CN、CH
3、CH
2CH
3、NH
2、−C(O)NH(C
1〜4アルキル)、NHC(O)CH
3、NHS(O)
2CH
3、C(O)R
a、−CH
2C(O)R
a、−CH
2CH
2R
a、モルホリノスルホニル、イミダゾリル、4−モルフォリニル、(3−シアノピロリジン−1−イル)メチル、2−シアノプロポ−2−イル、1−シアノシクロブチル、ピリジルメチル、1,1−ジオキソチオラン−3−イル、1−アセチル−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル、及び−CH
2−(4−モルフォリニル)から選択され、このときR
aは4−モルフォリニルである。
【0064】
式(I’)又は(I)の化合物のいくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、NH
2、CH
3、F、CN、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル又は4−モルフォリニルである。
【0065】
いくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、−NH
2、−NHOH、−NHOR
a、−NHR
a、−NHC(O)R
a、−NHC(O)NHR
a、−NHS(O)
2R
a、−C(O)R
a、−S(O)
2R
a、C
1〜6アルキル、C
1〜6アルコキシ、C
1〜6ハロアルキル、C
1〜4ハロアルコキシ、ハロ、CN、C
3〜6シクロアルキル、フェニル−C
1〜4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C
1〜4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときC
1〜6アルキル、C
3〜6シクロアルキル、フェニル−C
1〜4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1〜3個のR
bで任意に置換されており、C1〜6アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシは、1〜3個のRdで任意に置換されている。
【0066】
いくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、F、Cl、CN、CH
3、NH
2、OCH
3、NHS(O)
2R
a、C(O)R
a、−CH
2C(O)R
a、イミダゾイル、4−モルフォリニル、−CH
2−(4−モルフォリニル)、(3−シアノピロリジン−1−イル)メチル、1−シアノ(cycano)−1−メチル−エチル、1−シアノシクロブチル、1−シアノシクロプロピル、ベンジル、1,1−ジオキソチオラン−3−イル、1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル及び−CH
2−(4−モルフォリニル)であり、このときR
aは4−モルフォリニルである。
【0067】
いくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、F、Cl、CN、CH
3、NH
2、OCH
3、NHS(O)
2R
a、C(O)R
a、イミダゾイル、4−モルフォリニル、及び−CH
2−(4−モルフォリニル)であり、このときR
aは4−モルフォリニルである。
【0068】
いくつかの実施形態では、R
12は、H、メチル、エチル、CN、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノシクロブチル、3−モルホリノプロピル、1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル、(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル、(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル、2−モルホリノエチル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、ジメチルアミノ、(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル、(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−3−イル)メチル、1−メチルピロリジン−3−イル、(ジメチルアミノ)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メチル、(1−アセチルアゼチジン−3−イル)メチル、1−アセチルピロリジン−3−イル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、エチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、1−シアノシクロプロピル(cycanocyclopropyl)、カルバモイル、モルホリノ、1−シアノメチルピロリジン−1−イル、又はピリジン−3−イルメチルである。
【0069】
いくつかの実施形態では、添字nは、0、1、又は2である。いくつかの実施形態では、添字nは0である。いくつかの実施形態では、添字nは1である。別の実施形態では、添字nは2である。別の実施形態では、添字nは3である。
【0070】
いくつかの実施形態では、
環Aは、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
R
10及びR
11は、C
1〜6アルキルであり、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1〜3個の独立して選択されるR
b置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、
各R
cは、独立して、H及びC
1〜6アルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
【0071】
いくつかの実施形態では、
X
1は、CR
10R
11であり、
X
2はCHであり、
環Aは、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
R
10及びR
11は、C
1〜6アルキルであり、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R
12は、独立して、ハロ、CN、NR
aR
a、NR
aOR
a、NHC(O)R
a、NHS(O)
2R
a、C(O)R
a、S(O)
2R
a、OR
a、C
1〜6アルキル、C
1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、又は4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR
bで任意に置換されており、
各R
bは、独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択され、
各R
cは、独立して、H及びC
1〜6アルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
【0072】
いくつかの実施形態では、
X
1は、CR
10R
11であり、
X
2はCHであり、
環Aはフェニル又はピリジルであり、
R
10及びR
11は、C
1〜6アルキルであり、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR
10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、(4〜6員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜2アルキル−、CN、OR
a、C(O)R
a、NR
aR
a、NR
aS(O)
2R
a、及びS(O)
2R
aから選択され、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
【0073】
いくつかの実施形態では、環Aが5〜6員ヘテロアリール環のとき、環Aは、炭素原子によって、波線で示される点で以下の部分に結合される。
【0074】
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
【0075】
部分式
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、部分式(Ia)、
【0076】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部である環A、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
10、R
11、R
12、X
2及びnは、式(I’)又は(I)の化合物の任意の実施形態に定義される。
【0077】
式(Ia)の化合物のいくつかの実施形態では、
環Aは、C
6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R
12は、独立して、ハロ、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−、CN、NO
2、OR
a、SR
a、C(O)R
a、C(O)NR
aR
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
a、NR
aR
a、NR
aOR
a、NR
aC(O)R
a、NR
aC(O)OR
a、NR
aC(O)NR
aR
a、C(=NR
a)R
a、C(=NR
a)NR
aR
a、NR
aC(=NR
a)NR
aR
a、NR
aS(O)R
a、NR
aS(O)
2R
a、NR
aS(O)
2NR
aR
a、S(O)R
a、S(O)NR
aR
a、S(O)
2R
a、及びS(O)
2NR
aR
aから選択され、このときC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個のR
b置換基(独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、NO
2、OR
c、SR
c、C(O)R
c、C(O)NR
cR
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、OC(O)NR
cR
c、C(=NR
c)NR
cR
c、NR
cC(=NR
c)NR
cR
c、NR
cR
c、NR
cC(O)R
c、NR
cC(O)OR
c、NR
cC(O)NR
cR
c、NR
cS(O)R
c、NR
cS(O)
2R
c、NR
cS(O)
2NR
cR
c、S(O)R
c、S(O)NR
cR
c、S(O)
2R
c、及びS(O)
2NR
cR
cから選択される)でそれぞれ任意に置換され、あるいは、環A上の2つの隣接するR
12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各R
aは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個のR
d置換基(独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
e、SR
e、C(O)R
e、C(O)NR
eR
e、C(O)OR
e、OC(O)R
e、OC(O)NR
eR
e、NR
eR
e、NR
eC(O)R
e、NR
eC(O)NR
eR
e、NR
eC(O)OR
e、C(=NR
e)NR
eR
e、NR
eC(=NR
e)NR
eR
e、S(O)R
e、S(O)NR
eR
e、S(O)
2R
e、NR
eS(O)
2R
e、NR
eS(O)
2NR
eR
e、及びS(O)
2NR
eR
eから選択される)で任意に置換されており、
各R
cは、独立して、H、C
1〜6アルキル、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール−C
1〜4アルキル−、C
3〜10シクロアルキル−C
1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C
1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C
1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個のR
f置換基(独立して、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、OR
g、SR
g、C(O)R
g、C(O)NR
gR
g、C(O)OR
g、OC(O)R
g、OC(O)NR
gR
g、NR
gR
g、NR
gC(O)R
g、NR
gC(O)NR
gR
g、NR
gC(O)OR
g、C(=NR
g)NR
gR
g、NR
gC(=NR
g)NR
gR
g、S(O)R
g、S(O)NR
gR
g、S(O)
2R
g、NR
gS(O)
2R
g、NR
gS(O)
2NR
gR
g、及びS(O)
2NR
gR
gから選択される)で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
aは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個のR
h置換基(独立して、C
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C
1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、OR
i、SR
i、C(O)R
i、C(O)NR
iR
i、C(O)OR
i、OC(O)R
i、OC(O)NR
iR
i、NR
iR
i、NR
iC(O)R
i、NR
iC(O)NR
iR
i、NR
iC(O)OR
i、C(=NR
i)NR
iR
i、NR
iC(=NR
i)NR
iR
i、S(O)R
i、S(O)NR
iR
i、S(O)
2R
i、NR
iS(O)
2R
i、NR
iS(O)
2NR
iR
i、及びS(O)
2NR
iR
iから選択される)で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかるC
1〜6アルキル、C
3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C
6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個のR
j置換基(独立して、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4ハロアルキル、CN、OR
k、SR
k、C(O)R
k、C(O)NR
kR
k、C(O)OR
k、OC(O)R
k、OC(O)NR
kR
k、NR
kR
k、NR
kC(O)R
k、NR
kC(O)NR
kR
k、NR
kC(O)OR
i、C(=NR
k)NR
kR
k、NR
kC(=NR
k)NR
kR
k、S(O)R
k、S(O)NR
kR
k、S(O)
2R
k、NR
kS(O)
2R
k、NR
kS(O)
2NR
kR
k、及びS(O)
2NR
kR
kから選択される)で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
cは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、任意の2つのR
e置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
g置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのR
i置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるR
h置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e、R
g、R
i又はR
kは、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
1〜4ハロアルキル、C
2〜4アルケニル、及びC
2〜4アルキニルから選択され、このときC
1〜4アルキル、C
6〜10アリール、C
2〜4アルケニル又はC
2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C
1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、C
1〜4アルキルチオ、C
1〜4アルキルアミノ、ジ(C
1〜4アルキル)アミノ、C
1〜4ハロアルキル、及びC
1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
X
2は、N又はCR
6であり、
R
1は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
2は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
3は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
4は、C
1〜3アルキル又はC
1〜3ハロアルキルであり、
R
5は、H、ハロ、C
1〜3アルキル、C
1〜3ハロアルキル、CN、又はC
1〜3アルコキシであり、
R
6は、H、ハロ、CN、OR
a4、SR
a4、C(O)NR
c4R
d4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分であり、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
6の)は、独立して、R
10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R
10は、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10の)は、1、2、3、又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換され、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10Aの)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R
e4は、独立して、H又はC
1〜4アルキルであり、
R
11は、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、及びC
1〜6ハロアルキルから選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、及びC
2〜6アルキニルは、独立して、R
19から選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
各R
b9は、独立して、C
1〜4アルキルであり、
整数としてのnは、0、1、2、又は3である。いくつかの実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR4酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR3酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR3及びFGFR4酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。
【0078】
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、部分式(Ib)、
【0079】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部である環A、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
7、R
12、X
2及びnは、式(I’)又は(I)の化合物の任意の実施形態に定義される。いくつかの実施形態では、R
7は、H、ハロ、CN、又はC
1〜6アルキルである。一実施形態では、R
7はH又はC
1〜6アルキルである。
【0080】
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、部分式(Ic)、
【0081】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部であるR
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
10、R
11、R
12、X
2及びnは、式(I’)又は(I)の化合物の任意の実施形態に定義される。
【0082】
いくつかの実施形態では、
R
2は、F又はClであり、
R
5は、F又はClであり、
R
10は、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
6〜10アリール、C
3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R
10の)は、1、2、3、又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換され、
各R
10Aは、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a4、SR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、C
1〜6ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
10aは、独立して、R
19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
各R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4は、独立して、H、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
1〜4ハロアルキル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、フェニル、C
3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R
a4、R
b4、R
c4、及びR
d4の)は、独立して、R
19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
あるいは、R
c4及びR
d4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R
19から選択される、1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R
e4は、H又はC
1〜4アルキルであり、
R
11は、C
1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、及びC
1〜6ハロアルキルから選択され、
あるいは、R
10及びR
11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR
10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R
19は、独立して、ハロ、CN、NO
2、OR
a9、SR
a9、C(O)R
b9、C(O)NR
c9R
d9、C(O)OR
a9、OC(O)R
b9、OC(O)NR
c9R
d9、NR
c9R
d9、NR
c9C(O)R
b9、NR
c9C(O)OR
a9、NR
c9C(O)NR
c9R
d9、NR
c9S(O)R
b9、NR
c9S(O)
2R
b9、NR
c9S(O)
2NR
c9R
d9、S(O)R
b9、S(O)NR
c9R
d9、S(O)
2R
b9、S(O)
2NR
c9R
d9、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このときC
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR
20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO
2、OR
q、SR
q、C(O)R
q、C(O)NR
qR
q、C(O)OR
q、OC(O)R
q、OC(O)NR
qR
q、NR
qR
q、NR
qC(O)R
q、NR
qC(O)OR
q、NR
qC(O)NR
qR
q、NR
qS(O)R
q、NR
qS(O)
2R
q、NR
qS(O)
2NR
qR
q、S(O)R
q、S(O)NR
qR
q、S(O)
2R
q、S(O)
2NR
qR
q、C
1〜4アルキル、C
2〜4アルケニル、C
2〜4アルキニル、C
3〜6シクロアルキル及びC
1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各R
qは、独立して、H又はC
1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各R
a9、R
c9、及びR
d9は、独立して、H及びC
1〜4アルキルから選択され、
R
b9は、C
1〜4アルキルである。
【0083】
いくつかの実施形態では、X
2は、Nである。
【0084】
いくつかの実施形態では、X
2は、CR
6である。
【0085】
いくつかの実施形態では、R
6は、H、ハロ、CN、又はC
1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、R
6は、Hである。
【0086】
いくつかの実施形態では、R
6は、C
1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、R
6は、メチルである。いくつかの実施形態では、R
6は、ハロである。いくつかの実施形態では、R
6は、CNである。
【0087】
いくつかの実施形態では、R
1は、C
1〜3アルキルである。いくつかの実施形態では、R
1は、メチルである。
【0088】
いくつかの実施形態では、R
2は、ハロである。いくつかの実施形態では、R
2は、フルオロである。いくつかの実施形態では、R
2は、クロロである。
【0089】
いくつかの実施形態では、R
3は、Hである。
【0090】
いくつかの実施形態では、R
4は、C
1〜3アルキルである。いくつかの実施形態では、R
4は、メチルである。
【0091】
いくつかの実施形態では、R
5は、ハロである。いくつかの実施形態では、R
5は、フルオロである。いくつかの実施形態では、R
5は、クロロである。
【0092】
いくつかの実施形態では、R
2は、フルオロであり、R
5は、フルオロである。いくつかの実施形態では、R
2は、クロロであり、R
5は、クロロである。
【0093】
いくつかの実施形態では、R
1は、C
1〜3アルキルであり、R
2は、ハロであり、R
3は、Hであり、R
4は、C
1〜3アルキルであり、R
5は、ハロである。
【0094】
いくつかの実施形態では、R
1は、C
1〜3アルキルであり、R
2は、Fであり、R
3は、Hであり、R
4は、C
1〜3アルキルであり、R
5は、Fである。
【0095】
いくつかの実施形態では、R
1は、メチルであり、R
2は、Fであり、R
3は、Hであり、R
4は、メチルであり、R
5は、Fである。
【0096】
いくつかの実施形態では、R
1は、C
1〜3アルキルであり、R
2は、Clであり、R
3は、Hであり、R
4は、C
1〜3アルキルであり、R
5は、Clである。
【0097】
いくつかの実施形態では、R
1は、メチルであり、R
2は、Clであり、R
3は、Hであり、R
4は、メチルであり、R
5は、Clである。
【0098】
いくつかの実施形態では、R
10は、C
1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、R
10は、メチルである。
【0099】
いくつかの実施形態では、R
11は、C
1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、R
11は、メチルである。
【0100】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それぞれC
1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それぞれメチルである。
【0101】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、又は6員シクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3−、4−、又は5員シクロアルキル基を形成する。
【0102】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘプチル基を形成する。
【0103】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個のR
10Aで任意に置換されるシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個のR
10Aで任意に置換されシクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個のR
10Aで任意に置換されるシクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個のR
10Aで任意に置換されるシクロヘキシル基を形成する。
【0104】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【0105】
いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個のR
10Aで任意に置換されるテトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、R
10Aで任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R
10及びR
11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、R
10Aで任意に置換されるアゼチジニル基を形成する。
【0106】
いくつかの実施形態では、式(I’)、(I)又は(Ia)の化合物は、部分式(Id)、
【0107】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、X
2、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
10、R
11、R
12及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。
【0108】
いくつかの実施形態では、式(I’)、(I)又は(Ia)の化合物は、部分式(Ie)、
【0109】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環A、R
2、R
3、R
5、R
10、R
11、R
12、X
2及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。
【0110】
いくつかの実施形態では、式(I’)、(I)、(Ia)又は(Ie)の化合物は、部分式(If)、
【0111】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環A、R
3、R
10、R
11、R
12、X
2及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。
【0112】
いくつかの実施形態では、式(I’)、(I)、(Ie)又は(If)の化合物は、部分式(Ig)、
【0113】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環A、R
10、R
11、X、R
12及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。式(Ie)の化合物のいくつかの実施形態では、X
2はNである。別の実施形態では、X
2はCHである。一実施形態では、環Aはフェニルである。別の実施形態では、環Aは、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−オキサ−2,3−ジアゾール−4−イル、1−オキサ−2,3−ジアゾール−5−イル、1−オキサ−2,4−ジアゾール−3−イル、1−オキサ−2,4−ジアゾール−5−イル、1−オキサ−2,5−ジアゾール−3−イル、1−オキサ−2,5−ジアゾール−4−イル、1−チア−2,3−ジアゾール−4−イル、1−チア−2,3−ジアゾール−5−イル、1−チア−2,4−ジアゾール−3−イル、1−チア−2,4−ジアゾール−5−イル、1−チア−2,5−ジアゾール−3−イル、1−チア−2,5−ジアゾール−4−イル、1−テトラゾリル、3−テトラゾリル、1H−5−テトラゾリル、3H−5−テトラゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、又は3−チオフェニルから選択される5員ヘテロアリールである。別の実施形態では、環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジルである。式(Ie)の化合物のいくつかの実施形態では、各R
12は、独立して、NH
2、CH
3、F、CN、1−ピペリジニル、メチルカルバモイル、1−ピペラジニル又は4−モルフォリニルから選択される。一実施形態では、添字nは0である。一実施形態では、添字nは1である。別の実施形態では、添字nは2である。別の実施形態では、添字nは3である。
【0114】
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、部分式(Ih)を有する。
【0115】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
【0116】
可変部であるX
1、環A、R
12及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。特定の例では、X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−である。いくつかの例では、X
1は、−CR
10R
11−であり、このときR
10及びR
11は一緒になって、C
3〜6シクロアルキル環を形成する。一実施形態では、R
10及びR
11は一緒になって、シクロプロピル環を形成する。別の例では、X
1は、−NR
7−である。一実施形態では、R
7は、C
1〜6アルキルである。一実施形態では、R
7は、エチルである。いくつかの例では、環Aは、フェニル又は3−ピリジルである。ある例では、環Aは、4−ピラゾリルである。
【0117】
いくつかの実施形態では、式(I’)の化合物は、部分式(Ih)を有する。
【0118】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
【0119】
可変部であるR
13、R
14、X
1、環A、R
12及びnは、本明細書に記載される式(I’)又は(I)の任意の実施形態に定義される。いくつかの例では、R
13は、−C(O)NHC
1〜6アルキルであり、R
14は、OCH
3である。特定の例では、X
1は、−CR
10R
11−又は−NR
7−である。いくつかの例では、X
1は、−CR
10R
11−であり、このときR
10及びR
11は一緒になって、C
3〜6シクロアルキル環を形成する。一実施形態では、R
10及びR
11は一緒になって、シクロプロピル環を形成する。別の例では、X
1は、−NR
7−である。
【0120】
本発明のある特徴は、明確性のために別個の実施形態の文脈において記載されているが、これはまた、単一の実施形態において組み合わせて提示されてもよいことが更に理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈において記載されているが、これはまた、別個に、又は任意の好適な部分的組み合わせにおいて提示されてもよい。
【0121】
定義
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、基又は範囲にて開示される。本発明は、かかる基及び範囲の群の、それぞれかつ全ての個々の部分的組み合わせを包含することを具体的に意図している。例えば、用語「C
1〜6アルキル」は、メチル、エチル、C
3アルキル、C
4アルキル、C
5アルキル、及びC
6アルキルを個々に開示することを具体的に意図している。
【0122】
本明細書の様々な箇所において、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環が記載される。別途記載のない限り、これらの環は、価数によって許される任意の環員において、分子の残部に結合できる。例えば、用語「ピリジン環」又は「ピリジニル」は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、又はピリジン−4−イル環を指す場合がある。
【0123】
用語「n員」(nは整数)は、環を形成する原子数がnである部分における、環を形成する原子の数を典型的に表す。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員ヘテロアリール環の例であり、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンは、10員シクロアルキル基の例である。
【0124】
可変部が2箇所以上ある本発明の化合物では、各可変部は、独立して、可変部を定義する基から選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同一の化合物中に同時に存在する2つのR基を有するように記載される場合、2つのR基は、独立して、Rとして定義される基から選択される異なる部分を表してよい。
【0125】
本明細書で使用するとき、成句「任意に置換される」は、非置換又は置換を意味する。
【0126】
本明細書で使用するとき、用語「置換される」は、水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。ある原子での置換は、価数によって制限されると理解される。
【0127】
本明細書で使用するとき、用語「C
i〜j」(i及びjは整数)は、化学基と組み合わせて使用され、その化学基中の炭素原子数の範囲を指定するものであり、i〜jは範囲を定義する。例えば、C
1〜6アルキルは、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0128】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、直鎖又は分枝鎖であってよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を含む。アルキル部分の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチル−1−ブチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピルなどといった化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、又はプロピルである。
【0129】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、1又は2ヶ所以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2〜6又は2〜4個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、sec−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0130】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、1又は2ヶ所以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2〜6又は2〜4個の炭素原子を含む。アルキニル基の例として、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−2−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0131】
本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、F又はClである。いくつかの実施形態では、ハロは、Fである。
【0132】
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、同一又は異なっていてよい、最大で完全価数のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、CF
3、C
2F
5、CHF
2、CCl
3、CHCl
2、C
2Cl
5などが挙げられる。
【0133】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−O−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n−プロポキシ及びイソプロポキシ)、t−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。
【0134】
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−O−(ハロアルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は、−OCF
3である。
【0135】
本明細書で使用するとき、「アミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、NH
2を指す。
【0136】
本明細書で使用するとき、用語「アルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−NH(アルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、1〜6又は1〜4個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ(例えば、n−プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ)などが挙げられる。
【0137】
本明細書で使用するとき、用語「ジアルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−N(アルキル)
2の基を指す。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ(例えば、ジ(n−プロピル)アミノ及びジ(イソプロピル)アミノ)などが挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1〜6又は1〜4個の炭素原子を有する。
【0138】
本明細書で使用するとき、用語「アルキルチオ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−S−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6又は1〜4個の炭素原子を有する。
【0139】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、環化アルキル及びアルケニル基などの非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基として、単環式又は多環式(例えば、2、3、又は4個の縮合、架橋、又はスピロ環を有する)環系を挙げることができる。シクロアルキルの定義に更に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合(すなわち、共通の結合部を有する)した1又は2個以上の芳香環(例えば、アリール又はヘテロアリール環)を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、又は、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのピリド誘導体である。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は、オキソで任意に置換されてよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。用語「シクロアルキル」は、橋頭シクロアルキル基(例えば、アダマンタン−1−イルなどの、少なくとも1個の橋頭炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分)及びスピロシクロアルキル基(例えば、スピロ[2.5]オクタンなどの、単一の炭素原子において縮合した少なくとも2つの環を含む非芳香族炭化水素部分)も含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3〜10個の環員、又は3〜7個の環員、又は3〜6個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式又は二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、C
3〜7単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【0140】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、環構造の一部として1つ又は2つ以上のアルケニレン又はアルキニレン基を任意に含んでよい、非芳香環又は環系を指し、これらは、独立して、窒素、イオウ、酸素、及びリンから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基として、単環式又は多環式(例えば、2、3、又は4個の縮合、架橋、又はスピロ環を有する)環系を挙げることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義に更に含まれるのは、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合(すなわち、すなわち、共通の結合部を有する)した1又は2個以上の芳香環(例えば、アリール又はヘテロアリール環)を有する部分であり、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンなどである。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基(例えば、アザアダマンタン−1−イルなどの、少なくとも1個の橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分)及びスピロヘテロシクロアルキル基(例えば、[1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−N−イル]などの、単一の原子において縮合した少なくとも2つの環を含むヘテロシクロアルキル部分)も含んでよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3〜10個の環を形成する原子、4〜10個の環を形成する原子、又は3〜8個の環を形成する原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1〜5個のヘテロ原子、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、又は1〜2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化され、カルボニル、N−酸化物、又はスルホニル基(又は他の酸化結合)を形成してよく、又は、窒素原子は四級化されてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部は、C
2〜7単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン(tetrahyropyridine)、アゼチジン環、又はテトラヒドロフラン環である。
【0141】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、単環式又は多環式(例えば、2つの縮合環を有する)の芳香族炭化水素部分を指し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、6〜10個の炭素原子、又は6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式又は二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル又はナフチルである。
【0142】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、1又は2個以上のヘテロ原子環員を有する、単環式又は多環式(例えば、2つ又は3つの縮合環を有する)の芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式基である。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾ[1,2−b]チアゾリル又は同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化され、カルボニル、N−酸化物、又はスルホニル基(又は他の酸化結合)を形成してよく、又は、窒素原子は四級化されてよいが、ただし、環の芳香族の特性が保存される場合である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜10員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜6員ヘテロアリール基である。
【0143】
本明細書に記載の化合物は、非対称性であり得る(例えば、1又は2つ以上の立体中心を有する)。別途記載のない限り、鏡像異性体、ジアステレオマーなど、全ての立体異性体を対象とする。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離され得る。光学不活性の出発原料から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割による方法、立体選択合成による方法など、当該技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合、及び同種のものの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、そのような安定異性体は全て、本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、又は別個の異性体として、単離され得る。
【0144】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において周知である方法によって実施され得る。方法の例には、光学活性の塩生成有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法の好適な分割剤は、例えば、光学活性酸であり、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又は様々な光学活性カンファースルホン酸のD体及びL体などである。分別再結晶法に好適な他の分割剤には、メチル−ベンジル−アミン(例えば、S及びR体、又は純粋なジアステレオマー体)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、及び同種のものの純粋な立体異性体が挙げられる。
【0145】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)が充填されたカラムでの溶出により実施され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者なら決定することができる。
【0146】
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動と共に、単結合を隣接する二重結合と交換することから得られる。互変異性体には、同じ実験式及び総電荷を有している異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占め得る環状体、例えば、1H−及び3H−イミダゾール、1H−、2H−及び4H−1,2,4−トリアゾール、1H−及び2H−イソインドール、並びに1H−及び2H−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、適切な置換によって平衡的に又は立体的に1つの形態に固定され得る。
【0147】
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物に存在する原子の全ての同位体も含む。同位体には、原子番号は同じでも質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれる。
【0148】
本明細書で使用するとき、用語「化合物」は、記載された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。
【0149】
全ての化合物及びその製薬的に許容できる塩は、水、溶媒などの他の物質と一緒に検出され得る(例えば、水和物及び溶媒和物の形態)、又は単離され得る。
【0150】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物がその形成又は検出環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物中で濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物又はその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、又は少なくとも約99重量%を含有している組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において常用されている。
【0151】
成句「製薬的に許容できる」は、堅実な医学的判断の範囲内において、合理的な利益/リスク比に相応な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症が過剰に発生することなく、ヒト及び動物の組織に接触した状態での使用に適しているそれらの化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【0152】
本発明は、本明細書に記載の化合物の製薬的に許容できる塩も含む。本明細書で使用するとき、「製薬的に許容できる塩」は開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸部分又は塩基部分をその塩形態に転化することによって修正される。製薬的に許容できる塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製薬的に許容できる塩には、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の製薬的に許容できる塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的手法によって合成され得る。一般には、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸性又は塩基性形態を適切な塩基又は酸の化学量論量と水中、有機溶媒中、又はそれら2つの混合物中で反応させることにより調製され得、一般には、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール)、アセトニトリル(ACN)などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に記載されており、各文献の内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
【0153】
本明細書では、以下の略語が使用される場合がある。AcOH(酢酸);Ac
2O(無水酢酸);aq.(水性);atm.(気圧);Boc(t−ブトキシカルボニル);br(ブロード);Cbz.(カルボキシベンジル);calc.(計算した);d(二重線);dd(二重線の二重線);DCM(ジクロロメタン);DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート);DIAD(N,N’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート);DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);Et(エチル);EtOAc(酢酸エチル);g(グラム);h(時間);HATU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HCl(塩酸);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);Hz(ヘルツ);J(結合定数);LCMS(液体クロマトグラフィー−質量分析);m(多重線);M(モル);mCPBA(3−クロロ過安息香酸);MgSO
4(硫酸マグネシウム);MS(質量分析);Me(メチル);MeCN(アセトニトリル);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);min.(分);mL(ミリリットル);mmol(ミリモル);N(規定);NaHCO
3(重炭酸ナトリウム);NaOH(水酸化ナトリウム);Na
2SO
4(硫酸ナトリウム);NH
4Cl(塩化アンモニウム);NH
4OH(水酸化アンモニウム);nM(ナノモル);NMR(核磁気共鳴分光法);OTf(トリフルオロメタンスルホネート);Pd(パラジウム);Ph(フェニル);pM(ピコモル);PMB(パラ−メトキシベンジル)、POCl
3(塩化ホスホリル);RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー);s(一重線);t(三重線又は第三級);TBS(tert−ブチルジメチルシリル);tert(第三級);tt(三重線の三重線);t−Bu(tert−ブチル);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);μg(マイクログラム);μL(マイクロリットル);μM(マイクロモル);wt%(重量パーセント)。
【0154】
本明細書で使用するとき、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボ又はインビボの細胞を意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生体から摘出された組織サンプルの一部であってよい。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であってよい。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳類などの生体内で生存している細胞である。
【0155】
本明細書で使用するとき、用語「接触させる」は、示した部分を、インビトロ系又はインビボ系内で一緒にすることを指す。例えば、FGFR4酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、FGFRを有する個体又は患者、例えばヒトに投与すること、並びに、例えば、本発明の化合物を、FGFR4酵素含有の細胞調製物、又は精製調製物を含むサンプルに導入することを含む。
【0156】
本明細書で使用するとき、用語「個体」又は「患者」は、互換的に使用され、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含めて、任意の動物を指す。
【0157】
本明細書で使用するとき、成句「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が探索している、組織、系、動物、固体、又はヒトにおいて生物学的応答又は薬物応答を引き出す活性化合物又は医薬品の量を指す。
【0158】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」又は「治療」は、1)疾患の予防、例えば、ある疾患、症状、若しくは障害にかかりやすい可能性があるが、その疾患の病状若しくは徴候をまだきたしていない、若しくは呈していない個体における、疾患、症状、若しくは障害の予防;2)疾患の阻止、例えば、ある疾患、症状、若しくは障害の病状若しくは徴候をきたしている、若しくは呈している個体における、その疾患、症状、若しくは障害の阻止(すなわち、病状及び/若しくは徴候の更なる進行の阻止)、又は、3)疾患の寛解;例えば、ある疾患、症状、若しくは障害疾患の病状若しくは徴候をきたしている、若しくは呈している個体における、その症状、若しくは障害の寛解(すなわち、病状及び/若しくは徴候の改善)を指す。
【0159】
合成
本発明の化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成手法を用いて、様々な可能性のある合成ルートによって調製できる。
【0160】
本発明の化合物を調製する反応は、有機合成における当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度において、出発物質(反応物質)、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。ある反応を、1種の溶媒中で、又は2種以上の溶媒の混合液中で行ってよい。特定の反応工程により、特定の反応工程に対する好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【0161】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に記載されており、この全体を参照することにより本明細書に組み込む。
【0162】
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって監視できる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、
1H若しくは
13C)、赤外分光法、分光側光法(例えば、UV−可視)で、又は、質量分析で、又は、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは薄層クロマトグラフィーで監視できる。
【0163】
本明細書で使用するとき、「周囲温度」、「室温」、及び「r.t.」という表現は、当該技術分野において理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度付近の温度、例えば反応温度、例えば、約20℃〜約30℃の温度を指す。
【0164】
本明細書で開示される化合物は、文献において既知である調製ルートに従って、当業者によって調製できる。本発明の化合物を調製するための例示の合成方法は、以下のスキームに示される。
【0165】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
【0166】
化合物4の合成は、スキーム1に要約される。エステル1は、DIBAL−Hを用いて、対応するアルデヒド2に還元できる。このアルデヒドとアニリン3の還元型アミノ化により、ジクロロピリジン4を得ることができる。
【0167】
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
【0168】
ジクロロピリミジン8は、スキーム2に記載される方法によって調製できる。5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンをPOCl
3と処理すると、三塩化物6を得ることができ、これは、NaIを用いてヨウ化物7に変換できる。化合物7を、アニリン3と、iPr
2NEt、Cs
2CO
3、又はNaHなどの塩基の存在下で結合させると、ジクロロピリミジン8を得ることができる。
【0169】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
【0170】
化合物13の合成は、スキーム3に要約される。THF中で、化合物9をエチル3−クロロ−3−オキソプロパノエート及びNaHと処理すると、アミド10を得ることができる。ラクタム11は、化合物10を、DMF中でNaH又はCs
2CO
3などの強塩基と処理と、その後のHClなどの酸媒介性の脱炭酸によって調製できる。α−置換ラクタム12は、化合物11をDMF及びアセトニトリル中でNaH又はCs
2CO
3などの塩基と処理し、その後、ハロゲン化物R
10X及び/又はR
11X(Xは、Cl、Br、又はIなどのハロである)を付加することによって得ることができる。塩化物12を、化合物13に変換できるが、このときMは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属(例えば、MはB(OH)
2、Sn(Bu)
3、又はZnBr)であり、標準的鈴木反応条件下{例えば、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下}、又は、標準的スティル反応条件下[例えば、Pd(dba)
2などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]、又は、標準的根岸反応条件下[例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]で変換できる。
【0171】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
【0172】
化合物16は、スキーム4に示す手順に従って合成できる。すなわち、化合物9を、まずピリジンなどの塩基の存在下でトリホスゲンで処理し、その後、別の塩基(例えばDIPEA)の存在下でアミンであるR
7NH
2で処理すると、尿素化合物14が得られる。適当な塩基(例えばCs
2CO
3)で処理すると、14の環化が起きて環状尿素15が生じ、これを続いて、化合物16に変換できるが、このときMは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属(例えば、Mは、B(OH)
2、Sn(Bu)
3、又はZnBr)である。16が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下{例えば、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下}、又は、標準的スティル反応条件下[例えば、Pd(dba)
2などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]、又は標準的根岸反応条件下[例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]で起こり得る。
【0173】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
【0174】
化合物21は、スキーム5に記載の合成手順に従って調製できる。アルデヒド18の、アニリン17による還元型アミノ化によって、化合物19を得ることができる。化合物19を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリホスゲンと処理し、尿素20を得る。続いて、化合物20を、化合物21に変換できるが、このときMは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属(例えば、Mは、B(OH)
2、Sn(Bu)
3、又はZnBrである)である。21が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下{例えば、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下}、又は、標準的スティル反応条件下[例えば、Pd(dba)
2などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]、又は標準的根岸反応条件下[例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]で起こり得る。
【0175】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
【0176】
化合物21は、スキーム6に示される別の手順を用いて合成できる。エステル1は、DIBAL−Hを用いて、対応するアルデヒド2に還元できる。このアルデヒドとアニリン17の還元型アミノ化により、化合物22を得ることができる。続いて、化合物22を、23、に変換するが、このときMは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属(例えば、Mは、B(OH)
2、Sn(Bu)
3、又はZnBrである)である。23が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下{例えば、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下}、又は、標準的スティル反応条件下[例えば、Pd(dba)
2などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]、又は標準的根岸反応条件下[例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下]で起こり得る。化合物23は、アミンR
7NH
2によって、標準的条件下{例えば、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウムなどのパラジウム触媒、及び、炭酸セシウム又はナトリウムtert−ブトキシドなどであるが、これらに限定されない塩基の存在下}でのBuchwaldカップリングを受け、その後、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリホスゲンによって環化され、化合物21を得ることができる。
【0177】
使用方法
本開示の化合物は、FGFR酵素の活性を阻害できる。例えば、本開示の化合物を用いて、阻害量の本開示の化合物を細胞、個体、又は患者に与えることによって、酵素阻害を必要とする細胞、又は個体、又は患者において、FGFR3及び/又はFGFR4酵素の活性を選択的に阻害できる。
【0178】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR4に対し、FGFR1、FGFR2、及び/又はFGFR3のうち1種又は2種以上より選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR4酵素に対して、FGFR1、FGFR2、及びFGFR3を超える選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR4に対し、VEGFR2より選択的である。いくつかの実施形態では、選択性は、2倍以上、3倍以上、5倍以上、10倍以上、25倍以上、50倍以上、又は100倍以上である。
【0179】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR3に対して、FGFR1及び/又はFGFR2及び/又はFGFR4のうち1種又は2種以上を超える選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR3に対し、FGFR1及びFGFR2より選択的である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR3に対し、FGFR1より選択的である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR3に対し、FGFR4より選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素FGFR3に対し、VEGFR2より選択的である。いくつかの実施形態では、FGFR3に対する、FGFR1及び/又はFGFR2及び/又はFGFR4を超える本開示の化合物の選択性は、2倍以上、3倍以上、5倍以上、10倍以上、25倍以上、50倍以上、又は100倍以上である。
【0180】
選択的FGFR3及び/又はFGFR4阻害剤として、本開示の化合物は、FGFR3及び/若しくはFGFR4酵素、又はFGFRリガンドの異常発現又は異常活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。FGFRを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによる、腫瘍の増殖阻害、又はアポトーシスの誘導手段の提供に有用であろう。そのため、これらの化合物は、がんなどの増殖性疾患の治療又は予防に役立つことがわかると思われる。変異体受容体型チロシンキナーゼが活性化している、又は、受容体型チロシンキナーゼが上方制御されている特定の腫瘍では、これらの阻害剤に対して特に感受性があるだろう。
【0181】
特定の実施形態では、FGFR4、又はそれらの変異体の活性は、不可逆的に阻害される。特定の実施形態では、FGFR4、又はそれらの変異体の活性は、FGFR4のCys552を共有結合的に修飾することによって、不可逆的に阻害される。
【0182】
特定の実施形態では、本開示は、患者に、有効量の本発明による化合物、又はその製薬的に許容できる組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者におけるFGFR4介在性疾患の治療方法を提供する。
【0183】
選択的FGFR3阻害剤として、本開示の化合物は、FGFR3又はFGFRリガンドの異常発現又は異常活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。
【0184】
特定の実施形態では、本開示は、患者に、有効量の本発明による化合物、又はその製薬的に許容できる組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者におけるFGFR3介在性疾患の治療方法を提供する。
【0185】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんの治療に有用である。例示的ながんとして、膀胱がん、乳がん、頚部がん、結腸直腸がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、子宮内膜がん、胃がん(gastric cancer)、頭頸部がん(例えば、喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇、及び口腔のがん)、腎臓がん、肝臓がん(例えば、肝細胞がん、胆管細胞がん)、肺がん(例えば、腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん(small cell lung cancer and non-small cell lung carcinomas)、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん(parvicellular and non-parvicellular carcinoma)、気管支がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫)、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん(例えば、膵外分泌がん)、胃がん(stomach cancer)、甲状腺がん、副甲状腺がん、皮膚がん(例えば、扁平上皮がん、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん)、及び脳がん(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍)が挙げられる。
【0186】
更なる例示のがんとして、白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、真性多血症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、AIDSによるリンパ腫、及びバーキットリンパ腫などの造血器腫瘍が挙げられる。
【0187】
本開示の化合物で治療可能なその他のがんとして、眼の腫瘍、神経膠芽腫、メラノーマ、横紋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。本開示の化合物は、腫瘍転移(metastisis)の阻害にも有用であり得る。
【0188】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者における、肝細胞がんを治療する方法を提供する。
【0189】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者における、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、又は頭部又は頚部がんを治療する方法を提供する。
【0190】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんが、肝細胞がん、乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、メラノーマ、中皮腫、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、精巣がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮がん、及び横紋肉腫から選択される、がんを治療する方法を提供する。
【0191】
発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症(TD)(臨床型TD I及びTD II)、アペール症候群、クルーゾン症候群、Jackson−Weiss症候群、Beare−Stevenson cutis gyrate症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない、骨格及び軟骨細胞の障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症(TD)(臨床型TD I及びTD II)、アペール症候群、クルーゾン症候群、Jackson−Weiss症候群、Beare−Stevenson cutis gyrate症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない、骨格及び軟骨細胞の障害を患っている患者の治療方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、有効量の化合物式(I’)若しくは(I)、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与することを含む。
【0192】
本発明の化合物は、例えば、X連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病、及び腫瘍性骨軟化症(osteromalacia)などの低リン血症性障害の治療にも有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、X連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病、及び腫瘍性骨軟化症骨軟化症が挙げられるが、これらに限定されない、低リン血症性障害を患っている患者の治療方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、有効量の化合物式(I’)若しくは(I)、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式(I’)若しくは(I)の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与することを含む。
【0193】
本発明の化合物は、疾患、症状、又は障害が線維症を特徴とするような、線維性疾患の治療に更に有用であり得る。線維性疾患の例として、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、及び創傷治癒が挙げられる。
【0194】
併用療法
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤又はその他抗がん剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療(例えば、IL2、GM−CSFなど)、及び/又はチロシンキナーゼ阻害剤などの1種以上の追加の医薬品又は治療法を、式(I’)又は(I)の化合物又は本明細書に記載される化合物と併用して、FGFR関連疾患、障害又は状態の治療に使用できる。これらの薬剤は本化合物と単一の剤形に組み合わされ得る、又はこれらの薬剤は別個の剤形として同時に又は連続的に投与され得る。
【0195】
本開示の化合物と併用が意図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤、及びその他抗ウイルス剤を含んでよい。
【0196】
実施例好適なNRTIとして、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(1592U89)、アデホビルピボキシル[ビス(POM)−PMEA]、ロブカビル(BMS−180194)、BCH−10652、エムトリシタビン(emitricitabine)[(−)−FTC]、β−L−FD4(β−L−D4Cとも呼ばれ、β−L−2’,3’−ジクレオキシ(dicleoxy)−5−フルオロ−シチデンと命名されている)、DAPD((−)−β−D−2,6,−ジアミノ−プリンジオキソラン)、及びロデノシン(FddA)が挙げられる。典型的な好適なNNRTIとして、ネビラピン(BI−RG−587)、デラビルジン(delaviradine)(BHAP、U−90152)、エファビレンツ(DMP−266)、PNU−142721、AG−1549、MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−(2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン)、並びに、(+)−カラノリドA(NSC−675451)及びBが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤として、サキナビル(Ro31−8959)、リトナビル(ABT−538)、インジナビル(MK−639)、ネルフィナビル(nelfnavir)(AG−1343)、アンプレナビル(141W94)、ラシナビル(BMS−234475)、DMP−450、BMS−2322623、ABT−378、及びAG−1 549が挙げられる。その他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL−2、IL−12、ペンタフシド、及びYissumプロジェクトNo.11607が挙げられる。
【0197】
がん治療において、本発明の化合物と併用する好適な剤として、化学療法剤、標的化がん療法、免疫療法、又は放射線治療が挙げられる。本発明の化合物は、乳がん及び他の腫瘍に治療において、抗ホルモン剤と組み合わせて効果を示すであろう。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンが挙げられるが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンが挙げられるが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ホルモン(例えばプレドニゾン)、黄体ホルモン(例えば酢酸メゲストロール(megastrol acetate))、並びに、エストロゲン受容体アンタゴニスト(例えばフルベストラント)である。前立腺がん及びその他がんの治療に使用される好適な抗ホルモン剤も、本発明の化合物と併用してよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが挙げられるが、これらに限定されない抗アンドロゲン剤、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログ、LHRHアンタゴニスト(例えばデガレリクス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えばエンザルタミド)、並びに、アンドロゲン産生を阻害する剤(例えばアビラテロン)が挙げられる。
【0198】
本発明の化合物は、特に、標的化治療に一次耐性を有する、又は耐性を獲得した患者における、膜受容体キナーゼに対する他の剤と組み合わせて、又は、この剤と続けてもよい。これら治療薬として、EGFR、Her2、VEGFR、c−Met、Ret、IGFR1、又はFlt−3、並びに、Bcr−Abl及びEML4−Alkなどのがん関連融合プロテインキナーゼの阻害剤又は抗体が挙げられる。EGFRの阻害剤として、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、EGFR/Her2の阻害剤として、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブ(lapitinib)及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。EGFRの抗体として、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。c−Metの阻害剤を、FGFR阻害剤と併用してもよい。これらには、オナルツズマブ(onartumzumab)、チバンチニブ(tivantnib)、及びINC−280が挙げられる。Abl(又はBcr−Abl)に対する剤として、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Alk(又はEML4−ALK)に対する剤として、クリゾチニブが挙げられる。
【0199】
血管新生阻害剤は、FGFR阻害剤と組み合わせて、一部の腫瘍において効果がある場合がある。これらには、VEGF若しくはVEGFRの抗体、又は、VEGFRのキナーゼ阻害剤が挙げられる。VEGFに対する抗体又はその他治療用タンパク質として、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。VEGFRキナーゼの阻害剤及びその他抗血管新生阻害剤として、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【0200】
細胞内シグナル経路の活性化は、がんにおいて頻度が高く、これらの経路の要素を標的とする薬剤を、受容体標的化剤と組み合わせて、有効性を向上させ、耐性を軽減している。本発明の化合物と組み合わせできる薬剤例として、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害剤、Raf−MAPK経路の阻害剤、JAK−STAT経路の阻害剤、並びに、タンパク質シャペロン及び細胞周期の進行の阻害剤が挙げられる。
【0201】
PI3キナーゼに対する薬剤として、トピララリシブ(topilaralisib)、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのmTORの阻害剤を、FGFR阻害剤と組み合わせてよい。その他の好適な例として、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)、並びに、トラメチニブ、セルメチニブ及びGDC−0973(MEK阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。1種又は2種以上のJAK(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、パルボシクリブ)、HDAC(例えば、パノビノスタット)、PARP(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソーム(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ)の阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせてよい。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、JAK1に対し、JAK2及びJAK3より選択的である。
【0202】
本発明の化合物と併用するためのその他好適な薬剤として、肺がん及びその他固形がんで使用されるプラチナ系ダブレットなどの併用化学療法(シスプラチン若しくはカルボプラチン+ゲムシタビン、シスプラチン若しくはカルボプラチン+ドセタキセル、シスプラチン若しくはカルボプラチン+パクリタキセル、シスプラチン若しくはカルボプラチン+ペメトレキセド)、又は、ゲムシタビン+パクリタキセル結合粒子(Abraxane(登録商標))が挙げられる。
【0203】
好適な化学療法剤又はその他抗がん剤として、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオ−ホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、及びトリアゼンなどを非限定的に含む)が挙げられる。
【0204】
本発明の化合物と併用するためのその他好適な薬剤として、任意に、カルムスチン(BCNU)及びシスプラチンなどの別の化学療法薬と組み合わせたダカルバジン(DTIC);DTIC、BCNU、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Dartmouthレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組み合わせ;又は、テモゾロミドが挙げられる。本発明による化合物は、インターフェロンα、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む、免疫療法薬と組み合わせてもよい。
【0205】
好適な化学療法剤又は他の抗がん剤として、例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどの代謝拮抗薬(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を非限定的に含む)が挙げられる。
【0206】
好適な化学療法剤又は他の抗がん剤として、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン類(特にIFN−a)、エトポシド、及びテニポシドなどの特定の天然物及びその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン)が更に挙げられる。
【0207】
その他細胞毒性薬として、ナベルベン(navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホサミド(ifosamide)、及びドロロキサフィン(droloxafine)が挙げられる。
【0208】
また好適であるのは、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)などの細胞毒性薬、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ配位錯体、生体応答修飾物質、成長阻害物質、抗ホルモン治療薬、ロイコボリン、テガフール、及び造血因子である。
【0209】
その他抗がん剤として、トラスツズマブ(Herceptin)などの抗体治療薬、CTLA−4、4−1BB及びPD−1などの副刺激分子に対する抗体、又は、サイトカインに対する抗体(IL−10、TGF−βなど)が挙げられる。
【0210】
その他抗がん剤として、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、CCR2及びCCR4などのケモカイン受容体に対するアンタゴニストも挙げられる。
【0211】
その他抗がん剤として、免疫系を増強するもの、例えばアジュバント又は養子T細胞移植も挙げられる。
【0212】
抗がんワクチンとして、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン、及び組み換えウイルスが挙げられる。
【0213】
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与する方法は、当業者にとって既知である。加えて、その投与法は、一般的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与法は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996版、Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されており、その開示内容は、その全体があたかも本明細書に陳述されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【0214】
製剤処方及び剤形
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、本発明の化合物、又はその製薬的に許容できる塩、及び少なくとも1種の製薬的に許容できる担体の組み合わせを指す、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野において周知の方法で調製され得、局所性の治療と全身性の治療のどちらが好ましいかの選択及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所(点眼、及び鼻腔内、膣、直腸送達などの粘膜への投与を含む)、肺(例えば、噴霧など、粉末又はエアロゾルの吸入又は送気による方法、気管内、鼻腔内、表皮投与、経皮投与)、眼、経口、又は非経口でもよい。眼送達の方法としては、局所投与(目薬)、結膜下、眼周囲、若しくは硝子体内投与、又は、結膜嚢に外科的に配置されるバルーンカテーテル若しくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内への注射若しくは注入;又は、脳内、例えば、くも膜下腔内又は脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、又は、例えば、連続注入ポンプによる方法でもよい。局所性投与の医薬組成物及び処方は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の製薬学的な担体である、水性、粉末性、又は油性の基剤、増粘剤、及び同種のものが、必要又は好ましい場合がある。
【0215】
本発明はまた、1種又は2種以上の製薬的に許容できる担体と組み合わせて、1種又は2種以上の上記本発明の化合物を活性成分として含む、医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は、例えば、カプセル、袋、紙、又は他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、その賦形剤は、固体、半固体、又は液体材料であり得、活性成分の媒介物、担体、又は媒体として機能する。そのため、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、菱形剤、袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル(固体として又は液体媒質中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有している軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、無菌注射溶液、並びに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【0216】
処方の調製において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径となるように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、その活性化合物は200メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、処方内で実質的に一様分布、例えば、約40メッシュとなるように粉砕によって調節され得る。
【0217】
好適な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。処方には更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸などの保存剤、甘味剤、並びに、香味剤を含んでもよい。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の方法を使用して、患者に投与してから活性成分が急速に、持続的に、又は遅延して放出されるように処方され得る。
【0218】
組成物は、単位剤形で処方され得、それぞれの用量は、約5〜約100mg、より一般的には約10〜約30mgの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト被験体及び他の哺乳類に対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、好適な医薬品賦形剤と併せて好ましい治療的効果が得られるように計算された所定の量の活性物質を含む。
【0219】
活性化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効であり得、一般には、製薬的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常は、治療する容態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度、並びに同種のものを含め、関連する状況に応じて医師により決定されることは理解されるであろう。
【0220】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要活性成分は、医薬品賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含有する固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散しているので、組成物は、錠剤、丸剤、カプセルなど、等しい効果の単位剤形に容易に分割することができる。続いて、この固形の予備処方組成物は、例えば、約0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含有している、前述のタイプの単位剤形に分割される。
【0221】
持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、本発明の錠剤又は丸剤をコーティングする、又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の投与量構成要素及び外側の投与量構成要素を含むことができ、後者は前者の外皮となる。これら2つの構成要素は、胃の中での分解を阻止するように働く腸溶性の層によって隔てることができ、内側の構成要素が十二指腸内に無傷で届くように、又は遅れて放出されるようにすることができる。このような腸溶性の層又はコーティングには、様々な物質を使用することができ、そのような物質には、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【0222】
本発明の化合物及び組成物を組み込んでよい、経口投与用又は注射による投与用の液体形態としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性縣濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う着香エマルション、並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
【0223】
吸入又は送気のための組成物には、製薬的に許容できる水性若しくは有機溶媒中又はその混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が含まれる。液体又は固体の組成物は、上で説明したように、好適な製薬的に許容できる賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的な効果を得るために口又は鼻の呼吸経路によって投与される。内部の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧装置から直接吸い込まれてもよく、又は噴霧装置をフェイスマスクテント、若しくは間欠陽圧呼吸機械装置に接続することができる。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、処方を適切な方法で送達する装置から経口又は経鼻投与することができる。
【0224】
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されるもの、予防又は治療など、投与の目的、患者の状態、投与の方法、及び同種の要因によって変化する。治療的応用において、組成物は、既に疾病を発症している患者に、疾病及びその合併症の症状を治癒させる又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与され得る。有効量は、治療される疾病の状態のみならず、疾病の重症度、患者の年齢、体重、及び一般容態、並びに同種のものなどの要因に応じて下される担当医師の判断によっても左右されることになる。
【0225】
患者に投与される組成物は、前述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌テクニックによって滅菌され得る、又は滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化することも、凍結乾燥することもでき、凍結乾燥調製は投与の前に無菌水性担体と混合される。化合物調製物のpHは、典型的には3〜11、より好ましくは5〜9、及び最も好ましくは7〜8になる。前述の賦形剤、担体、又は安定剤の一部の使用が製薬的な塩の形成をもたらすことは理解されるであろう。
【0226】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び容態、並びに処方医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率又は濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)、投与経路を含むいくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約0.1〜約10% w/vの化合物を含有している生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な投与量範囲は、1日あたり体重の約1μg/kg〜約1g/kgである。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、1日あたり体重の約0.01mg/kg〜約100mg/kgである。投与量は、疾病又は障害の進行のタイプ及び範囲、特定患者の総合的な健康状態、選択した化合物の生物学的効果比、賦形剤の処方、並びに投与経路などの変数に左右されやすい。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
【0227】
本発明の化合物は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫促進剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などといった任意の医薬品を含み得る、1種又は2種以上の追加の活性成分と組み合わせて処方することもできる。
【0228】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属又は放射能で標識した本発明の化合物に関し、これらは、画像診断だけではなく、ヒトなどの組織サンプル中のFGFR酵素の局在化及び定量化、並びに、標識化合物の結合阻害によるFGFR酵素リガンドの同定のためのインビトロ及びインビボ両方のアッセイにも有用である。すなわち、本発明は、かかる標識化合物を含むFGFR酵素アッセイを含む。
【0229】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物を更に含む。「同位体」又は「放射標識」化合物は、1又は2個以上の原子が、典型的に天然に存在する(すなわち、自然発生的な)原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数有する原子で、置き換え、つまり置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に含めることができる好適な放射性核種として、
2H(重水素のDとも記載される)、
3H(三重水素のTとも記載される)、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
18F、
35S、
36Cl、
82Br、
75Br、
76Br、
77Br、
123I、
124I、
125I及び
131Iが挙げられるが、これらに限定されない。インスタント放射標識化合物に含められる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロFGFR酵素ラベル及び競合アッセイでは、
3H、
14C、
82Br、
125I、
131I、又は
35Sを含む化合物が、一般には最も有用である。放射性画像診断用途では、
11C、
18F、
125I、
123I、
124I、
131I、
75Br、
76Br又は
77Brが、一般には最も有用である。
【0230】
「放射標識」又は「標識化合物」は、少なくとも1種の放射性核種を含んでいる化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、
3H、
14C、
125I、
35S及び
82Brからなる群から選択される。
【0231】
放射性同位元素を有機化合物に組み込む合成方法を、本発明の化合物に応用でき、当該技術分野において周知である。
【0232】
本発明の放射標識化合物を、スクリーニングアッセイで使用して、化合物の同定/評価をすることができる。一般的には、新たに合成された、又は同定された化合物(すなわち、試験化合物)を、本発明の放射標識化合物のFGFR4酵素への結合を軽減する能力について評価することができる。すなわち、試験化合物の、FGFR4酵素への結合について放射標識化合物と競合する能力は、結合親和性と直接的に相関する。
【0233】
キット
本発明はまた、例えば、FGFR関連疾患又は障害、肥満症、糖尿病、及び本明細書に記載されるその他疾患の治療又は予防において有用な製薬キットも含み、これには、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容している1つ又は2つ以上の容器が含まれる。当業者なら容易に理解するように、かかるキットは、例えば、1つ以上の製薬的に許容できる担体を含む容器、追加の容器など、従来の様々な製薬キット成分のうちの1つ以上を、所望により、更に含み得る。投与する成分の量、投与に関するガイドライン、及び/又は成分の混合に関するガイドラインを示している手順書もまた、挿入物又はラベルのいずれかの形式で、キットに含まれ得る。
【0234】
本発明は、具体的な実施例によってより詳細に説明される。次の実施例は、例示を目的として提供されるものであり、いかなる方法でも本発明を限定することは意図していない。当業者なら、本質的に同じ結果が得られるように変更又は修正することができる、様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、以下に記載するように、1種又は2種以上のFGFRの阻害剤であると判明した。
【実施例】
【0235】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。調製した化合物のうち一部の予備的LC−MS精製は、Watersの質量系分取システムで実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置の設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳述されている。例えば、「Two−Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC−MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002);「Optimizing Preparative LC−MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003);及び「Preparative LC−MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874〜883(2004)を参照されたい。分離した化合物を、典型的には、純度を確認するために、以下の条件下で分析液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)にかけた。装置;Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C
18 5μm粒径、2.1×5.0mm、緩衝液:移動相A:水中0.025% TFA、及び移動相B:アセトニトリル、勾配、3分でBを2%〜80%、流速2.0mL/分。
【0236】
調製した化合物の一部は、実施例中で期さされるように、MS検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)又はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって、分取スケールにおいても分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)カラムの条件は以下のとおりである。
【0237】
pH=2での精製:Waters Sunfire(商標)C
18 5μm粒径、19×100mmカラム、移動相A:水中0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流速は30mL/分とし、分離勾配は、文献に記載される化合物特異的方法最適化プロトコール[「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874〜883(2004)参照]を用いて各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
【0238】
pH=10での精製:Waters XBridge C
18 5μm粒径、19×100mmカラム、移動相A:水中0.15% NH
4OH及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流速は30mL/分とし、分離勾配は、文献に記載される化合物特異的方法最適化プロトコール[「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874〜883(2004)参照]を用いて各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
【0239】
実施例1
6’−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0240】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
【0241】
工程1:4,6−ジクロロニコチンアルデヒド
【0242】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0243】
塩化メチレン(100.0mL)中2,4−ジクロロ−5−カルベトキシピリジン(10.0g、45.4mmol)の各版溶液に、塩化メチレン中ジイソブチルアルミニウムヒドリド(50.0mL、1.0M、50.0mmol)を−78℃で滴加した。2時間後、この反応をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。12時間撹拌後、水溶液をDCMで抽出した(3×150mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗アルデヒド(7.51g、42.9mmol)を得、これを更なる精製をせずに直接、次工程で使用した。LC−MSにおける、C
6H
4Cl
2NO[M+H]
+ m/z計算値:176.0;実測値176.0。
【0244】
工程2:N−[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン
【0245】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0246】
2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(9.03g、47.7mmol)の撹拌溶液に、塩化メチレン(60mL)中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38.0g、180mmol)/トリフルオロ酢酸(30.mL)、4,6−ジクロロニコチンアルデヒド(8.00g、45.5mmol)を、室温で少量ずつ加えた。1時間後、減圧下で揮発物を除去し、飽和NaHCO
3水(200mL)を加えた。得られた混合物をDCMで抽出した(3×150mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜0−40% EtOAcで溶出)で精製し、所望の生成物(15.0g)を得た。LC−MSにおける、C
14H
13Cl
2F
2N
2O
2[M+H]
+ m/z計算値:349.0;実測値349.1。
【0247】
工程3:エチル3−[[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル](2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロパノエート
【0248】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0249】
テトラヒドロフラン(20mL)中、N−[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(3.50g、10.0.mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱物油中60% w/w、421mg、10.5mmol)を室温で加えた。10分後、塩化エチルマロニル(1.92mL、15.0mmol)を滴加した。更に1時間後、この反応を、飽和NH
4Cl水でクエンチし、DCMで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜0−35% EtOAcで溶出)で精製し、所望の生成物(4.20g、9.1mmol)を得た。LC−MSにおける、C
19H
19Cl
2F
2N
2O
5[M+H]
+ m/z計算値:463.1;実測値463.1。
【0250】
工程4:エチル6−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
【0251】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0252】
DMF(15.mL)中、エチル3−[[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル](2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−3−オキソプロパノエート(1.50g、3.24mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱物油中60% w/w、337mg、8.42mmol)を室温で加えた。次に、得られた混合物を110℃に加温した。5時間後、この反応を室温に冷却し、飽和NH
4Cl水(50mL)を加えて沈殿物を形成させた。濾過後、固体を減圧下で乾燥すると、粗環化生成物(0.95g、2.23mmol)が得られた。LC−MSにおける、C
19H
18ClF
2N
2O
5[M+H]
+ m/z計算値:427.1;実測値427.0。
【0253】
工程5:6−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−3(4H)−オン
【0254】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
【0255】
1,4−ジオキサン(5mL)中、エチル6−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−4−カルボキシレート(0.95g、2.23mmol)撹拌溶液に、塩酸(ジオキサン中4.0M、2mL、8mmol)を室温で加えた。得られた混合物を100℃に加温した。4時間後、この反応を周囲温度まで冷却し、飽和NaHCO
3水でクエンチして、DCMで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル(DCM中0〜0−30% EtOAcで溶出)で精製し、所望の生成物(0.75g、2.12mmol)を得た。LC−MSにおける、C
16H
14ClF
2N
2O
3[M+H]
+ m/z計算値:355.1;実測値355.1。
【0256】
工程6:6’−クロロ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
【0257】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0258】
DMF(10mL)中、6−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−3(2H)−オン(1.50g、4.23mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(3.03g、9.30mmol)及び1−ブロモ−2−クロロ−エタン(701μL、8.46mmol)を続けて室温で加えた。5時間後、この反応を飽和NH
4Cl水でクエンチし、DCMで抽出した(3×75mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜0−50% EtOAcで溶出)で精製し、所望の生成物(1.20g、3.15mmol)を得た。LC−MSにおける、C
18H
16ClF
2N
2O
3[M+H]
+ m/z計算値:381.1;実測値381.1。
【0259】
工程7:6’−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
6’−クロロ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン(30.0mg、0.0788mmol)、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸(17.8mg、0.118mmol)、炭酸ナトリウム(18.4mg、0.173mmol)、及び[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.0mg、0.0039mmol)のtert−ブチルアルコール(3.0mL)/水(3.0mL)中混合物を撹拌し、90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を飽和NH
4Cl水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(22mg)を得た。LC−MSにおける、C
25H
24F
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:452.2;実測値452.2。
【0260】
実施例2
6’−(5−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0261】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0262】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、2−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
23F
3N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:470.2;実測値:470.2。
【0263】
実施例3
4−アミノ−2−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ベンゾニトリル
【0264】
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0265】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、4−アミノ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
21F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:463.2;実測値:463.2。
【0266】
実施例4
6’−(5−アミノピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0267】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0268】
工程1:N−(5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
【0269】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0270】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミドを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
23F
2N
4O
4[M+H]
+ m/z計算値:481.2;実測値:481.2。
【0271】
工程2:6’−(5−アミノピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
エタノール(3.0mL)中、N−{5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド(0.048g、0.10mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(水中2.0M、0.15mL、0.30mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、60℃で一晩加熱した。この反応を、飽和NH
4Cl水でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和NH
4Cl水で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(26mg)を得た。LCMSにおける、C
23H
21F
2N
4O
3(M+H)
+ m/z計算値:439.2;実測値:439.2。
【0272】
実施例5
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0273】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
【0274】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、(5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸を、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
19F
3N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:442.1;実測値:442.2。
【0275】
実施例6
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−モルホリノピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0276】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0277】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]モルホリンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
27F
2N
4O
4[M+H]
+ m/z計算値:509.2;実測値:509.2。
【0278】
実施例7
6’−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0279】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
【0280】
工程1:6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン
【0281】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【0282】
1,4−ジオキサン(5.0mL)中、5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(0.100g、0.535mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](0.136g、0.535mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(1:1)(42mg、0.051mmol)、及び酢酸カリウム(0.150g、1.53mmol)の撹拌混合物を、110℃に加熱した。2時間後、この反応を飽和NH
4Cl水でクエンチし、DCMで抽出した(3×30mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【0283】
工程2:6’−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
23F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:453.2;実測値:453.2。
【0284】
実施例8
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ニコチノニトリル
【0285】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【0286】
この化合物は、実施例7、工程1〜2と同様の手順を用い、5−ブロモニコチノニトリルを、工程1における5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
19F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:449.1;実測値:449.1。
【0287】
実施例9
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0288】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【0289】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、ピリジン−3−イルボロン酸を、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
20F
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:424.2;実測値:424.2。
【0290】
実施例10
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0291】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
【0292】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
22F
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:454.2;実測値:454.1。
【0293】
実施例11
6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0294】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
【0295】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
19ClF
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:458.1;実測値:458.1。
【0296】
実施例12
6’−(5−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0297】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
【0298】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
22F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:490.2;実測値:490.1。
【0299】
実施例13
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0300】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
【0301】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、モルホリノ(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタノンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
28H
27F
2N
4O
5[M+H]
+ m/z計算値:537.2;実測値:537.2。
【0302】
実施例14
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノスルホニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0303】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【0304】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イルスルホニル)モルホリンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
27F
2N
4O
6S[M+H]
+ m/z計算値:573.2;実測値:573.2。
【0305】
実施例15
N−(5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
【0306】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
【0307】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
23F
2N
4O
5S[M+H]
+ m/z計算値:517.1;実測値:517.1。
【0308】
実施例16
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0309】
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
【0310】
工程1:5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ニコチンアルデヒド
【0311】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0312】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、N5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチンアルデヒドを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
20F
2N
3O
4[M+H]
+ m/z計算値:452.1;実測値:452.1。
【0313】
工程2:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
塩化メチレン(5.0mL)中、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]ニコチンアルデヒド(20mg、0.04mmol)及びモルホリン(7.7μL、0.088mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.198mL、3.49mmol)を室温で加えた。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.7mg、0.0884mmol)を加えた。更に1時間後、揮発物を除去し、残留物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、TFA塩として所望の生成物(10mg)を得た。LCMSにおける、C
28H
29F
2N
4O
4(M+H)
+ m/z計算値:523.2;実測値:523.2。
【0314】
実施例17
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−フェニル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0315】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【0316】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、フェニルボロン酸を、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
21F
2N
2O
3[M+H]
+ m/z計算値:423.2;実測値:423.1。
【0317】
実施例18
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−N−メチルピコリンアミド
【0318】
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0319】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
23F
2N
4O
4[M+H]
+ m/z計算値:481.2;実測値:481.1。
【0320】
実施例19
4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−N−メチルベンズアミド
【0321】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0322】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸を、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
24F
2N
3O
4[M+H]
+ m/z計算値:480.2;実測値:480.2。
【0323】
実施例20
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピコリノニトリル
【0324】
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0325】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリルを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
19F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:449.1;実測値:449.1。
【0326】
実施例21
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
【0327】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
【0328】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
23F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:441.2;実測値:441.2。
1H NMR(500MHz,dmso)δ8.36(s,1H)、8.22(s,1H)、7.06(t,J=8.0Hz,1H)、7.03(s,1H)、4.92(s,2H)、3.89(s,6H)、3.78(s,3H)、2.40(s,3H)、1.71〜1.73(m,2H)、1.55〜1.57(m,2H)。
【0329】
実施例22
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0330】
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
【0331】
工程1:7−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0332】
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【0333】
CH
2Cl
2(12mL、190mmol)中、トリホスゲン(344mg、1.16mmol)の0℃の溶液に、まず、ピリジン(0.250mL、3.09mmol)を加えた。次に、この混合物を0℃で10分間撹拌し、N−[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(900mg、2.58mmol)(CH
2Cl
2(8.0mL)中)の溶液を加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、THF中エチルアミン(2.0M、6.4mL、13mmol)、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(920μL、5.3mmol)を加えた。次に、得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO
3(aq)溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮すると、粗中間体が得られ、これを次工程で直接使用した。
【0334】
前工程で得た粗中間体を、まず、DMF(20mL)に溶解し、Cs
2CO
3(1.70g、5.2mmol)を加えた。次に、この反応混合物を、完了するまで95℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチしてから、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%〜55% EtOAc)で精製し、淡黄色固体として生成物を得た。LC−MSにおける、C
17H
17ClF
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:384.1;実測値384.1。
【0335】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(35.0mg、0.0912mmol)、炭酸ナトリウム(19.3mg、0.18mmol)、フェニルボロン酸(16.7mg、0.14mmol)、及びPd−127(6.9mg、0.0091mmol)(tert−ブチルアルコール(1.0mL)及び水(1.0mL)中)の混合物を、まず窒素で脱気し、次に撹拌して、90℃で3時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×1.5mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
23H
22F
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:426.2;実測値426.1。
【0336】
実施例23
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0337】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
【0338】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
22H
21F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:427.2;実測値:427.1。
【0339】
実施例24
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド
【0340】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
【0341】
この化合物は、実施例21、工程2と同様の手順を用い、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
24H
24F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:484.2;実測値:484.1。
【0342】
実施例25
(S)−1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボニトリル
【0343】
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
【0344】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、(S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
29H
30F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:534.2;実測値:534.2。
【0345】
実施例26
2−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
【0346】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
【0347】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、2−メチル−2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパンニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
26H
26F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:494.2;実測値:494.2。
【0348】
実施例27
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0349】
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
【0350】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
27H
26F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:506.2;実測値:506.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.34−9.32(m,1H)、8.55(dd,J=8.2,2.4Hz,1H)、8.46(s,1H)、7.78−7.74(m,1H)、7.70(s,1H)、7.07(t,J=8.1Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.06(q,J=6.8Hz,2H)、3.91(s,6H)、2.87−2.80(m,2H)、2.79−2.73(m,2H)、2.35−2.26(m,1H)、2.13−2.05(m,1H)、1.23(t,J=7.0Hz,3H)。
【0351】
実施例28
3−(7−(6−(1−シアノシクロブチル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【0352】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
【0353】
工程1:3−ブロモ−2−フルオロ−5−ヨード安息香酸
【0354】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
【0355】
硫酸(5.0mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(1.50g、6.85mmol)の0℃の混合物に、N−ヨードスクシンイミド(1.62g、7.19mmol)を一部ずつ加えた。得られた混合物を室温まで加温し、3時間撹拌しながら維持した。次に、反応混合物を冷水でクエンチし、濾過によって沈殿物を集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体として生成物が得られ、これを次工程で直接使用した(2.36g、91%)。LC−MSにおける、C
7H
4BrFIO
2[M+H]
+ m/z計算値:344.8;実測値344.7。
【0356】
工程2:3−ブロモ−2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸
【0357】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
【0358】
水(20mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ−5−ヨード安息香酸(2.15g、6.23mmol)、酸化銅(I)(130mg、0.94mmol)、及びNaOH(1.25g、31.2mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、2M HCl(aq)で〜pH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮すると、黄色固体として生成物が得られ、これを次工程で直接使用した(1.41g、96%)。LC−MSにおける、C
7H
5BrFO
3[M+H]
+ m/z計算値:234.9;実測値234.9。
【0359】
工程3:メチル3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエート
【0360】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
【0361】
N,N−ジメチルホルムアミド(dmethylformamide)(20mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(4.88g、20.8mmol)の室温の溶液に、まず、K
2CO
3(8.60g、62.3mmol)を、次にMeI(2.84mL、45.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、室温で冷却して、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製し、黄色固体として生成物を得た(4.87g、89%)。LC−MSにおける、C
9H
9BrFO
3[M+H]
+ m/z計算値:263.0;実測値263.0。
【0362】
工程4:3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【0363】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
【0364】
メタノール(7.5mL)/水(2.5mL)中、メチル3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエート(200mg、0.76mmol)の室温の混合物に、NaOH(152mg、3.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水中1.0M HCl(4.56mL、4.56mmol)を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して、濾過して濃縮するとカルボン酸中間体が得られ、これを次工程で直接使用した。
【0365】
前工程で得られたカルボン酸を、CH
2Cl
2(7.5mL)に溶解し、BOP試薬(404mg、0.912mmol)、THF中2.0Mメチルアミン(1.52mL、3.04mmol)、及びEt
3N(0.424mL、3.04mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、水でクエンチし、CH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜50% EtOAc)で精製し、白色固体として生成物を得た。LC−MSにおける、C
9H
10BrFNO
2[M+H]
+ m/z計算値:262.0;実測値262.0。
【0366】
工程5:3−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【0367】
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
【0368】
1,4−ジオキサン(3.0mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド(205mg、0.78mmol)、ベンゾフェノンイミン(157μL、0.94mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(45mg、0.078mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36mg、0.039mmol)、及びCs
2CO
3(381mg、1.17mmol)の混合物を、窒素でパージし、95℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%〜55% EtOAc)で精製して、イミン中間体を得て、これを次工程で直接使用した。
【0369】
前工程で得られたイミン中間体を、THF(3.0mL)に溶解し、水中1.0M HCl(1.0mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO
3溶液で中和して、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH
2Cl
2中0%〜10% MeOH)で精製し、黄色固体として生成物を得た(132mg、2工程かけて85%)。LC−MSにおける、C
9H
12FN
2O
2[M+H]
+ m/z計算値:199.1;実測値199.1。
【0370】
工程6:3−({[6−クロロ−4−(エチルアミノ)ピリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【0371】
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
【0372】
3−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド(132mg、0.66mmol)及び6−クロロ−4−(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(147mg、0.80mmol)の室温のCH
2Cl
2(3.0mL)溶液に、まず、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)
3(211mg、1.00mmol)を4回に分け、2時間かけて加えた。次に、反応混合物を室温で更に1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO
3溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製し、黄色固体として生成物を得た(171mg、70%)。LC−MSにおける、C
17H
21ClFN
4O
2[M+H]
+ m/z計算値:367.1;実測値367.1。
【0373】
工程7:3−(7−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【0374】
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
【0375】
THF(5.0mL)中、3−({[6−クロロ−4−(エチルアミノ)ピリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド(131mg、0.36mmol)の室温の溶液に、Et
3N(200μL、1.4mmol)を、次にTHF(1.0mL)中トリホスゲン(85mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、水中1.0M NaOH(1.4mL、1.4mmol)を加え、得られた混合物を更なる時間撹拌し、その後、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製し、無色油として生成物を得た(137mg、98%)。LC−MSにおける、C
18H
19ClFN
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:393.1;実測値393.1。
【0376】
工程8:3−(7−(6−(1−シアノシクロブチル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
水(1.0mL)/t−BuOH(1.0mL)中、3−(7−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド(20mg、0.051mmol)、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.7mg、0.010mmol)、Na
2CO
3(11mg、0.10mmol)、及び1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロブタンカルボニトリル(22mg、0.076mmol)の混合物を、窒素でパージし、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC−MSにおける、C
28H
28FN
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:515.2;実測値515.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(d,J=1.7Hz,1H)、8.56(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.27(s,1H)、7.73(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.26(dd,J=5.9,3.2Hz,1H)、7.07(dd,J=4.9,3.3Hz,1H)、4.87(s,3H)、4.05(q,J=6.7Hz,2H)、3.79(s,3H)、2.89−2.66(m,6H)、2.35−2.21(m,1H)、2.09(ddd,J=20.4,9.0,5.4Hz,1H)、1.23(t,J=6.9Hz,3H)。
【0377】
実施例29
1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0378】
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
【0379】
工程1:N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン
【0380】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
【0381】
バイアル中のN−[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(1.58g、4.52mmol)、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.00g、4.52mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(520mg、0.45mmol)及び炭酸カリウム(2.50g、18.1mmol)を、水(7.1mL)及び1,4−ジオキサン(20mL)の混合物に溶解した。次に、反応混合物を120℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)で精製し、所望の生成物(1.55g、31.6mmol)を得た。LC−MSにおける、C
19H
19ClF
2N
4O
2[M+H]
+ m/z計算値:409.1、実測値409.1。
【0382】
工程2:N−(シクロプロピルメチル)−5−((2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニルアミノ)メチル)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−アミン
【0383】
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
【0384】
条件A:
1,4−ジオキサン(700μL)中、N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50.0mg、0.122mmol)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウム(10mg、0.01mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(21mg、0.22mmol)、及びシクロプロピルメチルアミン(15.6μL、0.183mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。LC−MSにおける、C
23H
28F
2N
5O
2[M+H]
+ m/z計算値:444.2、実測値444.2。
【0385】
条件B:
N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50.0mg、0.122mmol)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウム(10mg、0.01mmol)、炭酸セシウム(71mg、0.366mmol)、及びシクロプロピルメチルアミン(15.6μL、0.183mmol)の、tert−ブタノール(800μL)溶液を、100℃で一晩加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。
【0386】
工程3:1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
前工程の粗残留物をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(68.2μL、0.489mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(36.3mg、0.122mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1N NaOHでクエンチし、更に1時間室温にて撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(22mg)を得た。LC−MSにおける、C
24H
26F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:470.2、実測値470.2。
【0387】
実施例30
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0388】
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
【0389】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、n−プロピルアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
26F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:458.2;実測値:458.2。
【0390】
実施例31
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0391】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
【0392】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
25F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:511.2;実測値:511.1。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(s,1H)、8.17(s,1H)、7.26(s,1H)、7.09(t,J=8.2Hz,1H)、6.13(m,1H)、5.23(s,2H)、4.87(s,2H)、3.90(s,6H)、3.82(s,3H)、2.36(s,3H)、2.32(s,3H)。
【0393】
実施例32
1−シクロペンチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0394】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
【0395】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、シクロペンチルアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
28F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:484.2;実測値:484.2。
【0396】
実施例33
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0397】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
【0398】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、テトラヒドロフラン−3−アミン(HCl塩)を、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
26F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:486.2;実測値:486.2。
【0399】
実施例34
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0400】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
【0401】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、4−フルオロベンジルアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
25F
3N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:524.2;実測値:524.1。
【0402】
実施例35
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0403】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
【0404】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
25F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:511.2;実測値:511.2。
【0405】
実施例36
1−((5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0406】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
【0407】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
27F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:537.2;実測値:537.2。
【0408】
実施例37
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0409】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
【0410】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
30F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:514.2;実測値:514.2。
【0411】
実施例38
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0412】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0413】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
28F
2N
5O
5[M+H]
+ m/z計算値:564.2;実測値:564.2。
【0414】
実施例39
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0415】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
【0416】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
28F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:524.2;実測値:524.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.39(s,1H)、8.25(s,1H)、7.73(s,1H)、7.45(s,1H)、7.32(s,1H)、7.11(t,J=8.2Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.90(s,2H)、4.08(q,J=7.2Hz,2H)、3.93(s,6H)、3.86(s,3H)、2.29(s,3H)、1.31(t,J=7.3Hz,3H)。
【0417】
実施例40
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0418】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
【0419】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、4−フルオロアニリンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
23F
3N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:510.2;実測値:510.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.43(s,1H)、8.04(s,1H)、7.55−7.49(m,2H)、7.46−7.40(m,2H)、7.09(t,J=8.1Hz,1H)、6.28(s,1H)、4.99(s,2H)、3.91(s,6H)、3.77(s,3H)、2.11(s,3H)。
【0420】
実施例41
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0421】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0422】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1,3−ベンゾチアゾール−6−アミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
23F
2N
6O
3S[M+H]
+ m/z計算値:549.1;実測値:549.1。
【0423】
実施例42
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0424】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
【0425】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、4−アミノ−1−メチルピロリジン−2−オンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
27F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:513.2;実測値:513.2。
【0426】
実施例43
1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0427】
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
【0428】
工程1:tert−ブチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0429】
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
【0430】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、4−アミノ−1−メチルピロリジン−2−オンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
30H
37F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:599.3;実測値:599.2。
【0431】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0432】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
【0433】
工程1の粗残留物に、メタノール(1mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)中4.0M HClを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、ビス−TFA塩として所望の生成物(24mg)を得た。LCMSにおける、C
25H
29F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:499.2;実測値:499.2。
【0434】
工程3:1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
工程2の生成物(9.8mg、0.0135mmol)を塩化メチレン(200μL)に溶解し、ピリジン(5.5μL、0.0675mmol)を加えた後、塩化アセチル(2.9μL、0.0405mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、TFA塩として所望の生成物(5mg)を得た。LCMSにおける、C
27H
31F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z:541.2;実測値:541.2。
【0435】
実施例44
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
【0436】
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
【0437】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、4−アミノベンゾニトリルを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
23F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:517.2;実測値:517.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.45(s,1H)、8.09(d,J=4.7Hz,2H)、8.03(s,1H)、7.72(d,J=4.7Hz,2H)、7.10(t,J=8.2Hz,1H)、6.29(s,1H)、5.00(s,2H)、3.91(s,6H)、3.77(s,3H)、2.14(s,3H)。
【0438】
実施例45
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0439】
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
【0440】
この化合物は、実施例29、工程2(条件A)及び工程3と同様の手順を用い、5−アミノピリミジンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
22F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:494.2;実測値:494.1。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.32(d,J=0.9Hz,1H)、9.09(d,J=5.4Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.07(s,1H)、7.85(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)、7.10(t,J=8.2Hz,1H)、6.70(s,1H)、4.98(s,2H)、3.91(s,6H)、3.76(s,3H)、2.24(s,3H)。
【0441】
実施例46
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0442】
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
【0443】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
24F
2N
7O
4[M+H]
+ m/z計算値:512.2;実測値:512.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.40(s,1H)、8.19(s,1H)、7.38(s,1H)、7.10(t,J=8.1Hz,1H)、5.45(s,2H)、4.89(s,2H)、3.90(s,6H)、3.83(s,3H)、2.48(s,3H)、2.36(s,3H)。
【0444】
実施例47
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0445】
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
【0446】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
24H
24F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:496.2;実測値:496.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.46(s,1H)、8.14(s,1H)、8.03(s,1H)、7.61(d,J=0.7Hz,1H)、7.10(t,J=8.1Hz,1H)、6.70(s,1H)、4.97(s,2H)、3.92(s,3H)、3.92(s,6H)、3.81(s,3H)、2.22(s,3H)。
【0447】
実施例48
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0448】
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
【0449】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミンを、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
28F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:524.2;実測値:524.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.37(s,1H)、8.23(s,1H)、7.28(s,1H)、7.26(s,1H)、7.10(t,J=8.2Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.86(s,2H)、3.92(s,6H)、3.85(s,3H)、3.68(s,3H)、2.28(s,3H)、2.25(s,3H)。
【0450】
実施例49
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0451】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
【0452】
工程1:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0453】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
【0454】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
21H
21F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:430.2;実測値:430.2。
【0455】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(170.0mg、0.3959mmol)、炭酸セシウム(520.0mg、1.6mmol)、及び2−(4−モルホリン)エチルブロミド塩酸塩(164.0mg、0.712mmol)のアセトニトリル(5.0mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
27H
33F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:543.2;実測値543.2。
1H NMR(500MHz,dmso)δ 8.42(s,1H)、8.36(s,1H)、7.23(s,1H)、7.07(t,J=8.2Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.55(t,J=6.6Hz,2H)、3.99(q,J=7.0Hz,2H)、3.89(s,6H)、3.64(t,J=6.6Hz,2H)、2.47(s,3H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H)。注:モルホリン上の8個のプロトンに対するシグナルは非常にブロードであり、ベースラインに埋もれていた。
【0456】
実施例50
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0457】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
【0458】
工程1:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0459】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
【0460】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
21H
22F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:430.2;実測値:430.2。
【0461】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(20.0mg、0.0466mmol)、炭酸セシウム(61.3mg、0.1883mmol)、及び3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(21.2mg、0.0838mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
27H
26F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:521.2;実測値521.2。
【0462】
実施例51
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0463】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
【0464】
工程1:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0465】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
【0466】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
21H
22F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:430.2;実測値:430.2。
【0467】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(20.0mg、0.0466mmol)、炭酸セシウム(61.3mg、0.1883mmol)、及び2−クロロ−1−モルホリノエタノン(13.7mg、0.0838mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
27H
31F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:557.2;実測値557.2。
【0468】
実施例52
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0469】
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
【0470】
工程1:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0471】
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
【0472】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
22H
21F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:427.1;実測値:427.1。
【0473】
工程2:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン(17.0mg、0.0399mmol)、炭酸セシウム(40.0mg、0.1mmol)、及び2−(4−モルホリン)エチルブロミド塩酸塩(23.0mg、0.1mmol)のアセトニトリル(0.5mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
28H
31F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:540.2;実測値540.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.41(s,1H)、8.36(s,1H)、7.14−6.98(m,2H)、4.94(s,2H)、4.49(t,J=6.4Hz,2H)、3.89(s,6H)、3.73−3.49(m,2H)、2.45(s,3H)、1.86−1.64(m,2H)、1.56(q,J=3.9Hz,2H)。
【0474】
実施例53
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0475】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
【0476】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾールを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
23H
23F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:441.2;実測値:441.2。
【0477】
実施例54
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
【0478】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
【0479】
工程1:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0480】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0481】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
22H
21F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:427.1;実測値:427.1。
【0482】
工程2:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン(20.0mg、0.0469mmol)、炭酸セシウム(40.0mg、0.1mmol)、及び3−ブロモテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(23.0mg、0.12mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
26H
27F
2N
4O
5S[M+H]
+ m/z計算値:545.2;実測値545.2。
【0483】
実施例55
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0484】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
【0485】
工程1:tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0486】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
【0487】
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(19.4mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(49.0mg、0.15mmol)、及びtert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(31.0mg、0.11mmol)の、アセトニトリル(0.5mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、反応を飽和NH
4Cl水でクエンチして、DCMで抽出した(3×2mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【0488】
工程2:tert−ブチル3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0489】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
【0490】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【0491】
工程3:2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
tert−ブチル3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、ジオキサン中4.0M塩酸溶液(1mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、DCM(0.6mL)に溶解した。0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.023mL、0.16mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.010mL、0.129mmol)をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、NaHCO
3水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
25H
26F
2N
4O
5S[M+H]
+ m/z計算値:545.2;実測値545.2。
【0492】
実施例56
2−(1−アセチル−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル
【0493】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
【0494】
工程1:tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0495】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
【0496】
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(19.4mg、0.10mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.0313mL、0.209mmol)、及びtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(19.4mg、0.10mmol)の、アセトニトリル(0.5mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を飽和NH
4Cl水でクエンチし、DCMで抽出した(3×2mL)。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【0497】
工程2:tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0498】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0499】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【0500】
工程3:2−(1−アセチル−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル
tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、ジオキサン中4.0M塩酸溶液(1mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、DCM(0.6mL)に溶解した。0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.015mL、0.11mmol)及び塩化アセチル(0.010mL、0.140mmol)をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、NaHCO
3水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C
28H
27F
2N
6O
4[M+H]
+ m/z計算値:549.2;実測値549.2。
【0501】
表5.表5中の化合物は、実施例29と同様に調製したが、このとき適切なアミン構成要素を用い、かつ、工程2において、以下に示すように方法A又はBを用いた。
【0502】
【表1-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0503】
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0504】
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0505】
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0506】
【表1-5】
[この文献は図面を表示できません]
【0507】
【表1-6】
[この文献は図面を表示できません]
【0508】
【表1-7】
[この文献は図面を表示できません]
【0509】
【表1-8】
[この文献は図面を表示できません]
【0510】
【表1-9】
[この文献は図面を表示できません]
【0511】
【表1-10】
[この文献は図面を表示できません]
【0512】
実施例122
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0513】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
【0514】
工程1.tert−ブチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
【0515】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
【0516】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを、工程2における4−アミノメチルピリジンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
30H
37F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:599.1;実測値:599.1。
【0517】
工程2:3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0518】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
【0519】
上記工程1の粗残留物に、メタノール(1mL)及び4.0M HCl 1,4−ジオキサン(1mL)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、ビス−TFA塩として所望の生成物(24mg)を得た。LCMSにおける、C
25H
29F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:499.2;実測値:499.1。
【0520】
工程3.メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン(500μL)中、3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(7.00mg、0.0140mmol)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.78μL、0.0562mmol)及びクロロギ酸メチル(1.63μL、0.0211mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LCMSにおける、C
27H
31F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:557.2、実測値557.2。
【0521】
実施例123
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニルカルバメート
【0522】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
【0523】
工程1.tert−ブチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニルカルバメート
【0524】
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
【0525】
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、tert−ブチル4−アミノフェニルカルバメートを、工程2における4−アミノメチルピリジンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
31H
33F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:607.2;実測値:607.2。
【0526】
工程2.1−(4−アミノフェニル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの調製
【0527】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
【0528】
上記工程1の粗残留物に、メタノール(1mL)及び4.0M HCl 1,4−ジオキサン(1mL)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した後、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)で精製した。LCMSにおける、C
26H
25F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:507.2;実測値:507.2。
【0529】
工程3.メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニルカルバメートの調製
テトラヒドロフラン(500μL)中、1−(4−アミノフェニル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(7.00mg、0.0140mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.78μL、0.0562mmol)及びクロロギ酸メチル(1.63μL、0.0211mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LC−MSにおける、C
28H
27F
2N
6O
5[M+H]
+ m/z計算値:565.2、実測値565.2。
【0530】
実施例124
1−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0531】
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
【0532】
工程1.(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン
【0533】
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
【0534】
テトラヒドロフラン(2mL)中、エチル1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(500mg、2mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中2.0Mテトラヒドロアルミン酸リチウム(1.11mL、2.22mmol)を加え、この混合物を室温で2h撹拌した後、20μLの水、20μLの15%NaOH水溶液、続いて60μLの水を更に加えてクエンチした。更に1h撹拌後、Celiteプラグを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。
【0535】
塩化メチレン(10mL)中の上記残留物に、トリエチルアミン(644μL、4.62mmol)を加え、混合物を0度に冷却した。メタンスルホニルクロリド(143μL、1.85mmol)を滴加し、混合物を室温で30分間撹拌した後、再度0度に冷却し、2mLの水を注意深く加えてクエンチした。混合物をブラインで洗浄し、水性層を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【0536】
残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に希釈し、アジ化ナトリウム(180mg、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、1.5mLの水を加えることによって、0度でクエンチした。混合物をジエチルエーテルに希釈し、層を分離した。次に、有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
【0537】
残留物を1,4−ジオキサン(1.5mL)に希釈し、樹脂に結合したトリフェニルホスフィン(924mg、2.77mmol)を加えた。混合物を1h撹拌した後、ジオキサン:水の4:1混合物(合計1.5mL)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。濾過によって樹脂を除去し、濾液を濃縮すると所望の化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC−MSにおける、C
10H
22N
3OSi[M+H]
+ m/z計算値:228.2、実測値228.2。
【0538】
工程2.1−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0539】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
【0540】
N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50mg、0.1mmol)、1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(41.7mg、0.183mmol)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウム(9.5mg、0.012mmol)及び炭酸セシウム(120mg、0.367mmol)の混合物に、tert−ブチルアルコール(2mL)を加え、反応容器を脱気して、窒素で再充填することを3回繰り返した。続いて、混合物を100度で一晩撹拌し、この時点で、LCMSによって完全に変換していることが示された。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。
【0541】
残留物をテトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解し、トリエチルアミン(68.2μL、0.489mmol)を加えた。0度に冷却した後、トリホスゲン(36.3mg、0.122mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で1h撹拌させ、その後、1N NaOHを加えてクエンチし、更に1h撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。
【0542】
残留物をトリフルオロ酢酸(1.0mL)に溶解し、室温で1h撹拌した。LCMS分析により、所望の生成物への変換が完了していることが示された。混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)によって精製すると、褐色粉末として所望の生成物が得られた。LC−MSにおける、C
24H
24F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:496.2、実測値496.2。
【0543】
工程3.1−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの調製
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(10mg、0.02mmol)、シクロプロピルボロン酸(6.93mg、0.0807mmol)、炭酸ナトリウム(8.56mg、0.0807mmol)、二酢酸銅(II)(7.33mg、0.0404mmol)及び2,2’−ビピリジン(6.30mg、0.0404mmol)の混合物を、1,2−ジクロロエタン(200μL)に溶解し、混合物を95度で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、白色固体として所望の生成物を得た。LC−MSにおける、C
27H
28F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:536.2、実測値536.2。
【0544】
実施例125
2−(4−((3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル
【0545】
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
【0546】
N,N−ジメチルホルムアミド(500μL)中、3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(実施例124、工程2;17mg、0.034mmol)の0度の溶液に、水素化ナトリウム(4.12mg、0.172mmol)を加え、混合物を0度で10分間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル(23.9μL、0.343mmol)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。続いて、反応混合物をメタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LC−MSにおける、C
26H
25F
2N
8O
3[M+H]
+ m/z計算値:535.2、実測値535.2。
【0547】
実施例126
1−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0548】
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
【0549】
この化合物は、実施例125と同様の手順を用い、シクロプロピルメチルブロミドを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
28H
30F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:550.2;実測値:550.2。
【0550】
実施例127
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0551】
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
【0552】
この化合物は、実施例125と同様の手順を用い、2−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
32F
2N
7O
4[M+H]
+ m/z計算値:580.2;実測値:580.2。
【0553】
実施例128
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0554】
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
【0555】
この化合物は、実施例125と同様の手順を用い、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタンを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
26F
4N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:560.2;実測値:560.2。
【0556】
実施例129
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0557】
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
【0558】
工程1.1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−アミンの調製
【0559】
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
【0560】
テトラヒドロフラン(10mL)中、4−ニトロ−1H−ピラゾール(250mg、2.2mmol)の0度の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60wt%、63.7mg、2.65mmol)を加え、反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。次に、[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリド(430μL、2.43mmol)滴加し、反応混合物を室温で更に1h撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80%酢酸エチル)で精製し、中間体が保護したニトロピラゾールを得た。
【0561】
残留物を酢酸エチル(2.5mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(240mg、0.11mmol)を加えた。反応容器を脱気し、水素ガス(0.1MPa(1atm))で再充填し、反応混合物を室温で2h撹拌した。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濃縮した。この残留物を、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMSにおける、C
9H
20N
3OSi[M+H]
+ m/z計算値:214.1;実測値:214.2。
【0562】
工程2.3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの調製
N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50mg、0.1mmol)、1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−アミン(39.1mg、0.183mmol)、RuPhos Pd G2(9.5mg、0.012mmol)及び炭酸セシウム(120mg、0.367mmol)の混合物に、tert−ブチルアルコール(2mL)を加え、反応容器を脱気して、窒素で再充填することを3回繰り返した。次に、混合物を100度で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。
【0563】
残留物をテトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解し、トリエチルアミン(68.2μL、0.489mmol)を加えた。0度に冷却した後、トリホスゲン(36.3mg、0.122mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で1h撹拌させ、その後、1N NaOHを加えてクエンチし、更に1h撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%メタノール)で精製すると、明褐色固体として所望の生成物が得られた。この固体を逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって更に精製し、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LCMSにおける、C
23H
22F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:482.2;実測値:482.2。
【0564】
実施例130
1−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0565】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
【0566】
この化合物は、実施例124、工程3と同様の手順を用い、実施例129の生成物を出発物質として用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
26F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:522.2;実測値:522.2。
【0567】
実施例131
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0568】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
【0569】
この化合物は、実施例125と同様の手順を用い、3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(実施例129)を、3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの代わりに、エチルヨウ化物を、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
26F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:510.2;実測値:510.2。
【0570】
実施例132
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0571】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
【0572】
この化合物は、実施例131と同様の手順を用い、プロピルヨウ化物を、エチルヨウ化物の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
28F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:524.2;実測値:524.2。
【0573】
実施例133
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0574】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
【0575】
工程1.1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−アミンの調製
【0576】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
【0577】
テトラヒドロフラン(10mL)中、5−ニトロインダゾール(250mg、1.5mmol)の0度の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、67mg、1.7mmol)を加え、混合物を0度で10分間撹拌した。次に、[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリド(320μL、1.8mmol)を滴加し、反応混合物を室温まで加温して1h撹拌し、この時点で、LCMSによって完全に変換していることが確認された。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラム(ヘキサン中0〜35%酢酸エチル)で精製し、所望の中間体を得た。
【0578】
上記の残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.16g、0.15mmol)を加えた。続いて、反応をバルーン圧の水素下に置き、一晩撹拌した後、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜20%メタノール)で精製した所望の生成物を得た。LCMSにおける、C
13H
22N
3OSi[M+H]
+ m/z計算値:264.2;実測値:264.2。
【0579】
工程2.3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの調製
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、工程1の生成物を、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
24F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:532.2;実測値:532.2。
【0580】
実施例134
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0581】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
【0582】
この化合物は、実施例133と同様の手順を用い、4−ニトロイミダゾールを、5−ニトロイミダゾールの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
27H
24F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:532.2;実測値:532.2。
【0583】
実施例135
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0584】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
【0585】
工程1.1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリルの調製
【0586】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
【0587】
1,4−ジオキサン(8mL)中、1−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロブタンカルボニトリル(500mg、2mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](802mg、3.16mmol)、酢酸カリウム(621mg、6.33mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(92mg、0.13mmol)の混合物を、まず窒素ガスでパージし、次に90℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、celiteパッドを通して濾過し、濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製し、黄色固体として生成物を得た。LCMSにおける、C
10H
12BN
2O
2[ボロン酸についてM+H]
+ m/z計算値:203.1;実測値:203.1。
【0588】
工程2.1−(4−クロロ−5−((2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニルアミノ)メチル)−2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0589】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
【0590】
N−[(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(400mg、1mmol)、1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロブタンカルボニトリル(330mg、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg、0.10mmol)及び炭酸カリウム(580mg、4.2mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)の混合物に溶解した。反応フラスコを脱気して窒素を再充填し、その後、120度で2h加熱し、この時点で、LCMSによってほぼ完全に変換していることが示された。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)で精製すると、薄黄色固体として所望の生成物が得られた。LCMSにおける、C
24H
22ClF
2N
4O
2[M+H]
+ m/z計算値:471.1;実測値:471.1。
【0591】
工程3.1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリルの調製
1−(4−クロロ−5−{[(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロブタンカルボニトリル(30.0mg、0.0637mmol)、ピリミジン−4−アミン(9.09mg、0.0956mmol)、RuPhos Pd G2(4.9mg、0.0064mmol)及び炭酸セシウム(62.3mg、0.191mmol)の混合物を、tert−ブチルアルコール(0.6mL)に溶解し、反応フラスコを脱気して、窒素で再充填することを3回繰り返した。次に、反応物を95度で一晩撹拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム水の添加によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【0592】
残留物をテトラヒドロフラン(0.75mL)に溶解し、トリエチルアミン(25.8mg、0.255mmol)を加えた。0度に冷却した後、トリホスゲン(18.9mg、0.0637mmol)を加え、混合物を室温で1h撹拌して、その後、メタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)を用いて精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LCMSにおける、C
29H
24F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:556.2;実測値:556.2。
【0593】
実施例136
1−(5−(1−シクロブチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0594】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
【0595】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、シクロブチルアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
28F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:532.2;実測値:532.2。
【0596】
実施例137
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0597】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
【0598】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、2−アミノピリジンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
30H
25F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:555.2;実測値:555.2。
【0599】
実施例138
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0600】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
【0601】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、3−アミノピリジンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
30H
25F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:555.2;実測値:555.2。
【0602】
実施例139
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0603】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
【0604】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、2−メトキシエチルアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
28H
28F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:536.2;実測値:536.2。
【0605】
実施例140
1−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0606】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
【0607】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、シクロプロピルメチルアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
28F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:532.2;実測値:532.2。
【0608】
実施例141
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0609】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
【0610】
工程1.N−((4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリンの調製
【0611】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
【0612】
この化合物は、実施例135、工程2と同様の手順を用い、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
18H
18ClF
2N
4O
2[M+H]
+ m/z計算値:395.1;実測値:395.1。
【0613】
工程2.3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンの調製
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、N−((4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(工程1)を、1−(4−クロロ−5−((2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニルアミノ)メチル)−2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロブタンカルボニトリルの代わりに、エチルアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
21H
22F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:430.2;実測値:430.2。
【0614】
実施例142
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
【0615】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
【0616】
この化合物は、実施例141、工程2と同様の手順を用い、4−アミノベンゾニトリルを、エチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
21F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:503.2;実測値:503.2。
【0617】
実施例143
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0618】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
【0619】
この化合物は、実施例141、工程2と同様の手順を用い、(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミンを、エチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
26F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:510.2;実測値:510.2。
【0620】
実施例144
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
【0621】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
【0622】
工程1.N−((4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリンの調製
【0623】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
【0624】
この化合物は、実施例135、工程2と同様の手順を用い、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
18H
18ClF
2N
4O
2[M+H]
+ m/z計算値:395.1;実測値:395.1。
【0625】
工程2.4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリルの調製
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、4−アミノベンゾニトリルを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
26H
21F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:503.2;実測値:503.2。
【0626】
実施例145
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0627】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
【0628】
この化合物は、実施例144、工程2と同様の手順を用い、(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミンを、4−アミノベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
25H
26F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:510.2;実測値:510.2。
【0629】
【表2-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0630】
【表2-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0631】
【表2-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0632】
【表2-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0633】
【表3】
[この文献は図面を表示できません]
【0634】
実施例171
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
【0635】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
【0636】
工程1:5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
【0637】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
【0638】
6’−クロロ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン(0.507g、1.33mmol)、1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.342g、1.53mmol)、酢酸パラジウム(29.9mg、0.133mmol)、トリメチル酢酸(34.0mg、0.333mmol)、炭酸カリウム(0.552g、4.00mmol)及びジ−1−アダマンチル(ブチル)ホスフィン(71.6mg、0.200mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.67mL)及び1,4−ジオキサン(2.67mL)中に混合した。この混合物を130℃で1.5h加熱した。粗物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー(35〜60% EtOAc/Hex)で精製し、所望のカップリング生成物を760mg得た(純度100%ではない)。Rf=0.41(50% EtOAc/Hex)。LC/MSにおける、C
28H
32F
2N
5O
4Si[M+H]
+ m/z計算値:568.2;実測値568.2。
【0639】
工程2:5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸(0.464mL、6.02mmol)を、DCM中、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの溶液(171mg、0.301mmol)に加えた。この混合物を、室温で15h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、MeOH中NH
4OHを加えた。この混合物を室温で30min.撹拌した。粗物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー(4〜10% MeOH/DCM)で精製し、生成物49.0mgを得た。LC/MSにおける、C
22H
18F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:438.1;実測値438.2。
【0640】
実施例172
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
【0641】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
【0642】
炭酸セシウム(13.1mg、0.0402mmol)を、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例171:8.8mg、0.020mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150μL)溶液に加え、続いて、メチルヨウ化物(7.14mg、0.0503mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製すると、白色固体(TFA塩)として生成物が得られた。LC/MSにおける、C
23H
20F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:452.2;実測値452.2。
【0643】
実施例173
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
【0644】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
【0645】
炭酸セシウム(10.4mg、0.0320mmol)を、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例171:7.0mg、0.016mmol)及び4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(7.16mg、0.0400mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(120μL)溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製すると、白色固体(TFA塩)として生成物が得られた。LC/MSにおける、C
28H
28F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:536.2;実測値536.1。
【0646】
実施例174
1−(シアノメチル)−3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
【0647】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
【0648】
炭酸セシウム(10.4mg、0.0320mmol)を、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例171:7.0mg、0.016mmol)及びブロモアセトニトリル(4.80mg、0.0400mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(120μL)溶液に加えた。混合物を40℃で2h撹拌した。粗物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製すると、白色固体(TFA塩)として生成物が得られた。LC/MSにおける、C
24H
19F
2N
6O
3[M+H]
+ m/z計算値:477.1;実測値477.2。
【0649】
実施例175
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド
【0650】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
【0651】
工程1:5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリン酸
【0652】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
【0653】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、6−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
23H
21F
2N
4O
5[M+H]
+ m/z計算値:471.1;実測値:471.2。
【0654】
工程2:5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド
DMF(1.5mL)中、前工程の5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリン酸(10mg、0.021mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(11mg、0.025mmol)、及びEt
3N(15μL、0.11mmol)のrtの混合物に、EtNH
2(THF中2.0M、53μL、0.11mmol)を加えた。反応混合物をrtで一晩撹拌し、MeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で直接精製すると、白色固体(TFA塩)として所望の生成物が得られた。LC/MSにおける、C
25H
26F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:498.2;実測値:498.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.32(dd,J=2.2,0.7Hz,1H)、8.87(t,J=6.0Hz,1H)、8.67(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.15(dd,J=8.2,0.7Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.07(t,J=8.1Hz,1H)、4.84(s,2H)、4.07(q,J=7.0Hz,2H)、3.90(s,6H)、3.42−3.32(m,2H)、1.23(t,J=7.0Hz,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
【0655】
実施例176
N−シクロプロピル−5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド
【0656】
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
【0657】
この化合物は、実施例175、工程2と同様の手順を用い、シクロプロピルアミンを、EtNH
2(THF中2.0M)の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
26H
26F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:510.2;実測値:510.2。
【0658】
実施例177
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド
【0659】
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
【0660】
この化合物は、実施例175、工程2と同様の手順を用い、エタノールアミンを、EtNH
2(THF中2.0M)の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
25H
26F
2N
5O
5[M+H]
+ m/z計算値:514.2;実測値:514.2。
【0661】
実施例178
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−イソプロピルピコリンアミド
【0662】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
【0663】
この化合物は、実施例175、工程2と同様の手順を用い、2−プロパンアミンを、EtNH
2(THF中2.0M)の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
26H
28F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:512.2;実測値:512.2。
【0664】
実施例179
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−プロピルピコリンアミド
【0665】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
【0666】
この化合物は、実施例175、工程2と同様の手順を用い、1−プロパンアミンを、EtNH
2(THF中2.0M)の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
26H
28F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:512.2;実測値:512.2。
【0667】
実施例180
2−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)アセトニトリル
【0668】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
【0669】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、4−(シアノメチル)フェニルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
25H
23F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:465.2;実測値:465.1。
【0670】
実施例181
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロブタンカルボニトリル
【0671】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
【0672】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタンカルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
28H
27F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:505.2;実測値:505.2。
【0673】
実施例182
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0674】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
【0675】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
26H
28F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:512.2;実測値:512.2。
【0676】
実施例183
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
【0677】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
【0678】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、4−(1−シアノシクロプロピル)フェニルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
27H
25F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:491.2;実測値:491.2。
【0679】
実施例184
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド
【0680】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
【0681】
工程1:5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリノニトリル
【0682】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
【0683】
この化合物は、実施例22、工程2と同様の手順を用い、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
23H
20F
2N
5O
3[M+H]
+ m/z計算値:452.2;実測値:452.1。
【0684】
工程2:5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリノニトリル(94mg、0.21mmol)の、NaOH溶液(H
2O中1.0M)(1.20mL)及びエタノール(3.6mL)中1.0Mを、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をrtに冷却し、HCl溶液(H
2O中12.0M、120μL)でクエンチして濃縮した。次に、粗物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として所望の生成物を得た。LC/MSにおける、C
23H
22F
2N
5O
4[M+H]
+ m/z計算値:470.2;実測値:470.1。
【0685】
実施例185
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
【0686】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
【0687】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
23H
20F
2N
3O
3[M+H]
+ m/z計算値:424.1;実測値:424.2。
【0688】
実施例186
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
【0689】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
【0690】
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LC/MSにおける、C
22H
21F
2N
4O
3[M+H]
+ m/z計算値:427.2;実測値:427.1。
【0691】
実施例187
1−(5−{3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
【0692】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
【0693】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタンアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
26F
2N
7O
4[M+H]
+ m/z計算値:574.2;実測値:574.2。
【0694】
実施例188
1−{5−[3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリジン−2−イル}シクロブタンカルボニトリル
【0695】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
【0696】
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C
29H
26F
2N
7O
3[M+H]
+ m/z計算値:558.2;実測値:558.1。
【0697】
実施例A
FGFR酵素アッセイ
例示の化合物の阻害剤としての力価は、生成物の生成を検出するFRET測定を用いて、ペプチドのリン酸化を測定する酵素アッセイにて測定した。阻害剤を、DMSOで段階的に希釈し、0.5μLの量を、384ウェルプレートのウェルに移した。FGFR3については、10μLの量のFGFR3酵素(Millipore)をアッセイバッファー(50mM HEPES、10mM MgCl
2、1mM EGTA、0.01% Tween−20、5mM DTT、pH7.5)に希釈してプレートに加え、5〜10分間、最大4時間の時間プレインキュベートした。適切な対照(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレートに含めた。アッセイは、10μLの、アッセイバッファー中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号1)及びATP(最終濃度は、それぞれ500nM及び140μM)を含む溶液を、ウェルに加えることによって開始した。プレートを25℃で1時間インキュベートした。反応は、10μL/ウェルのクエンチ溶液(50mM トリス、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA、pH7.8;30mM EDTAに、Perkin Elmer Lance Reagentsを3.75nMで加えたもの、Eu−抗体PY20及び180nM APC−ストレプトアビジン)を加えて終了させた。プレートを、〜1時間平衡化させた後、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)でウェルをスキャンした。
【0698】
FGFR1、FGFR2、及びFGFR4は、同じ条件下で測定し、酵素及びATP濃度について、以下の点を変更する:FGFR1、それぞれ0.02nM及び210μM、FGFR2、それぞれ0.01nM及び100μM、FGFR4、それぞれ0.04nM及び600μM。酵素は、Millipore又はInvitrogenから購入した。
【0699】
GraphPad prism3を用いてデータを解析した。IC
50値は、可変勾配を伴うシグモイド用量反応に対する式にデータを当てはめて得た。Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((Log IC
50−X)
*ヒル係数))(式中、Xは濃度の対数、Yは応答)IC
50が1μM以下である化合物を、活性ありと見なした。
【0700】
本発明の化合物は、FGFR酵素アッセイによって、FGFR3及び/又はFGFR4の選択的阻害剤であることが判明した。式(I’)及び(I)の化合物並びに本明細書に記載される全ての化合物について試験を行い、IC
50が1μM未満であることが示されている。
【0701】
表1には、アッセイバッファーで希釈し、プレートに加え、4時間プレインキュベートした後に、FGFR酵素アッセイにおいて試験した、本発明の化合物のIC
50データを示す。記号:「+」は、IC
50が10nM未満であることを示し、「++」はIC
50が10nM以上30nM未満であることを示し、「+++」は、IC
50が30nM以上200nM未満であることを示し、「++++」はIC
50が200nM以上であることを示す。表2には、FGFR4選択性を示すIC
50比を示している。表2Aには、FGFR3選択性を示す化合物のIC
50比を示している。
【0702】
【表4-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0703】
【表4-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0704】
【表4-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0705】
【表5】
[この文献は図面を表示できません]
【0706】
【表6-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0707】
【表6-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0708】
【表6-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0709】
表3には、アッセイバッファーで希釈し、プレートに加え、5〜10分間プレインキュベートした後に、FGFR酵素アッセイにおいて試験した、本発明の化合物のIC
50データを示す。記号:「+」は、IC
50が10nM未満であることを示し、「++」はIC
50が10nM以上30nM未満であることを示し、「+++」は、IC
50が30nM以上200nM未満であることを示し、「++++」はIC
50が200nM以上であることを示す。表4には、FGFR4選択性を示すIC
50データの比を示している。
【0710】
【表7】
[この文献は図面を表示できません]
【0711】
【表8】
[この文献は図面を表示できません]
【0712】
実施例B
FGFR4細胞及びインビボアッセイ
細胞、組織、及び/又は動物における実施例の化合物のFGFR4阻害活性は、例えば、French et al.「Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models」,PLoS ONE,May 2012,Vol.7,Issue 5,e36713(その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)などの、当該技術分野において説明されている1種又は2種以上のアッセイ又はモデルによって示すことができる。
【0713】
実施例C
細胞系FGFRリン酸化アッセイ
適切な細胞株(Ba/F3−FGFR3、KMS−11、RT112、KatoIII、H−1581がん細胞株及びHUVEC細胞株)におけるFGFRリン酸化に対する化合物の阻害効果は、FGFRリン酸化特異的なイムノアッセイを用いて評価できる。血清が少なく(0.5%)、FGF1を含まない培地で、4〜18時間(細胞株による)細胞を飢餓状態にし、その後、様々な濃度の個々の阻害剤で1〜4時間処理する。一部の細胞株、例えばBa/F3−FGFR3及びKMS−11では、細胞を、ヘパリン(20μg/mL)及びFGF1(10ng/mL)で10分間刺激する。全細胞タンパク質抽出物を、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファー[50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl
2、10%グリセロール、1% Triton X−100、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mMフッ化ナトリウム、アプロチニン(2μg/mL)、ロイペプチン(2μg/mL)、ペプスタチンA(2μg/mL)、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(1mM)]中、4℃でインキュベートすることによって調製する。タンパク質抽出物から、14,000×gで10分間遠心分離することによって細胞の残骸を除き、BCA(ビシンコニン酸)マイクロプレートアッセイ試薬(Thermo Scientific)を用いて定量する。
【0714】
タンパク質抽出物中のFGFR受容体のリン酸化は、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫測定法(ELISA)又はビーズ系イムノアッセイ(Luminex)などのイムノアッセイを用いて測定した。リン酸化FGFR2の検出には、市販のELISAキットである、DuoSet IC Human Phospho−FGF R2α ELISAアッセイ(R&D Systems,Minneapolis,MN)を使用できる。アッセイでは、KatoIII細胞を、ある濃度範囲の試験化合物の存在下又は非存在下で、96ウェルの平底組織培養処理済プレート(Corning,Corning,NY)の、0.2% FBSを加えたイスコフ培地にプレーティングし(50,000細胞/ウェル/100μL)、37℃、5% CO
2において4時間培養する。アッセイは、200μLの冷PBSの添加及び遠心分離によって停止する。洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Calbiochem,#535140)及びPMSF(Sigma,#P7626)を含む細胞溶解バッファー(Cell Signaling,#9803)中で、30分間氷水上で溶解する。細胞可溶化物を−80℃で凍結させ、その後その一部をDuoSet IC Human Phospho−FGF R2α ELISAアッセイキットで試験した。GraphPad prism3を用いてデータを解析した。IC
50値は、可変勾配を伴うシグモイド用量反応に対する式にデータを当てはめて得た。
【0715】
リン酸化FGFR3の検出のため、ビーズ系イムノアッセイを開発した。抗ヒトFGFR3マウスmAb(R&D Systems,cat#MAB7661)を、Luminex MAGplexミクロスフェア、ビーズリージョン20と複合体化し、捕捉抗体として使用した。RT−112細胞をマルチウェル組織培養プレートに撒き、70%コンフルエンスになるまで培養した。細胞をPBSで洗浄し、RPMI+0.5% FBSで18時間飢餓状態にした。この細胞を、10μLの10×濃度の段階希釈した化合物で、1時間、37℃、5% CO
2において処理し、その後、10ng/mLのヒトFGF1及び20μg/mLのヘパリンで10分間刺激した。細胞を冷PBSで洗浄し、細胞抽出バッファー(Invitrogen)で溶解して遠心分離した。上清を分析まで−80℃で凍結した。
【0716】
アッセイでは、細胞可溶化物を、アッセイ用希釈液で1:10に希釈し、96ウェルのフィルタープレート内で捕捉抗体を結合させたビーズと共に、室温で2時間、プレート振盪器上でインキュベートする。真空マニフォールドを用いてプレートを3回洗浄し、抗phospho−FGF R1−4(Y653/Y654)ウサギポリクローナル抗体(R&D Systems cat# AF3285)と共に、RTで1時間、振盪しながらインキュベートする。プレートを3回洗浄する。希釈したレポーター抗体である、ヤギ抗ウサギ−RPE複合化抗体(Invitrogen Cat.# LHB0002)を加え、30分間振盪しながらインキュベートする。プレートを3回洗浄する。室温で5分間振盪することによってビーズを洗浄バッファーに懸濁し、その後、カウント設定サンプル当たり50イベント、ゲートセッティング7500〜13500に設定したLuminex 200装置で読み取る。データは、平均蛍光強度(MFI)として表される。化合物で処理したサンプルのMFIを、DMSO対照のMFI値で除して阻害パーセントを求め、IC
50値を、GraphPad Prismソフトウェアを用いて算出する。IC
50が1μM以下である化合物を、活性ありと見なした。
【0717】
本明細書に記載したものに加え、本発明の様々な変更例が、前述の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更例も、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び文献などの各参考文献は、その前提を参照することにより本明細書に組み込まれる。