特許 6689942 オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6689942

(24)【登録日】2020年4月10日

(45)【発行日】2020年4月28日

(54)【発明の名称】オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/75 20060101AFI20200421BHJP

   A61P 9/04 20060101ALN20200421BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20200421BHJP

   A61K 47/38 20060101ALN20200421BHJP

   A61K 47/12 20060101ALN20200421BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20200421BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/75

   !A61P9/04

   !A61K31/496

   !A61K47/38

   !A61K47/12

   !C07B61/00 300

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2018-214801(P2018-214801)

(22)【出願日】2018年11月15日

(62)【分割の表示】特願2016-502348(P2016-502348)の分割

【原出願日】2014年3月14日

(65)【公開番号】特開2019-59746(P2019-59746A)

(43)【公開日】2019年4月18日

【審査請求日】2018年12月11日

(31)【優先権主張番号】61/785,763

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(73)【特許権者】

【識別番号】501327514

【氏名又は名称】サイトキネティクス・インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(72)【発明者】

【氏名】ツイ，シェン

(72)【発明者】

【氏名】モリソン，ヘンリー

(72)【発明者】

【氏名】ナガプディ，カルティク

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー，ショーン

(72)【発明者】

【氏名】バーナード，チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】ハンセン，カール，ベネット

(72)【発明者】

【氏名】ランギル，ニール，フレッド

(72)【発明者】

【氏名】オールゲアー，アラン，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】メネン，スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジャクリーン

(72)【発明者】

【氏名】モーガン，ブラッドリー，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ムチ，アレックス

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５１９０７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０３４６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１９９５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３５３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 薬剤学，２００６年，66(6)，第４３５−４３９頁

【文献】 新製剤学，株式会社南山堂，１９８４年 ４月２５日，p.102-103,232-233

【文献】 International Journal of Pharmaceutics，２００４年，Vol.283，p.117-125

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／７５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）水素化触媒の存在下においてメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水素添加して、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成することと；
（ｂ）トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと；
（ｃ）塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド一水和物結晶を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド一水和物結晶を調製する方法。

【請求項2】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド一水和物結晶を製剤化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記水素化触媒がパラジウムを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記水素化触媒がパラジウム炭素である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記トリアルキルアミン塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド一水和物結晶が、ＣｕＫα照射を使用して、６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴づけられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記結晶が、ＣｕＫα照射を使用して、８．４、２４．２、２６．０及び３３．３±０．２°２θでのＸＲＰＤピークによってさらに特徴づけられる、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記結晶が、ＣｕＫα照射を使用して、６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのＸＲＰＤピークによってさらに特徴づけられる、請求項８または９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
２０１４年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，７６３号の利益が主張され、その全体は参照として援用される。

【0002】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド多形形状、オメカムチブメカルビル（オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド多形形状が含まれる）を作製する方法、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド多形形状を含む組成物、及びオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド塩多形形状を使用する方法が提供される。

【背景技術】

【0003】

心筋サルコメアは心臓における筋収縮の基本単位である。心筋サルコメアは、心筋ミオシン、アクチン及び調節タンパク質のセットからなる高度な秩序のある細胞骨格構造である。低分子の心筋ミオシン活性化因子の解明及び開発は、急性心不全及び慢性心不全ための有望な治療をもたらすだろう。心筋ミオシンは心筋細胞内の細胞骨格モータータンパク質である。それは化学エネルギーを力学エネルギーへと変換することに直接関与し、心筋収縮を生じる。

【0004】

現在の強心薬（βアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはホスホジエステラーゼ活性の阻害剤等）は、細胞内カルシウムの濃度を増加させ、それによって心筋サルコメア収縮性を増加させる。しかしながら、カルシウム濃度の増加により心筋収縮の速さは増加し、収縮期の駆出時間を短縮し、それは生命を脅かす可能性のある副作用につながる。これとは対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させずに、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激する機構によって作動する。それらはミオシンの酵素的サイクルの律速的工程を加速し、エネルギーを産生する状態を優先するようにシフトさせる。心収縮の速さを増加させるのではなく、代わりにこの機構は収縮期の駆出時間を延長し、それは潜在的に、より酸素効率の良い様式で心筋収縮性及び心拍出量の増加を生じる。

【0005】

米国特許第７，５０７，７３５号（参照として本明細書に援用される）は、構造

【化1】

を有するオメカムチブメカルビル（ＡＭＧ ４２３、ＣＫ−１８２７４５２）を含む化合物属を開示する。

【0006】

オメカムチブメカルビルは画期的新薬であり、心臓ミオシン（心収縮を引き起こすモータータンパク質）の直接的な活性化因子である。オメカムチブメカルビルは、静脈内投与製剤及び経口製剤の両方で可能性のある心不全の治療薬として評価されており、院内及び外来において患者のためのケアを連続させることを新たな目標としている。

【0007】

例えば安定性、溶解度、有効期限及びインビボの薬理作用が改善された薬剤化合物が一貫して求められるので、既存の薬物分子の新規の塩またはより純粋な塩、水和物、溶媒和物及び多形結晶形状が継続して必要とされている。本明細書において記述されたオメカムチブメカルビルの結晶形状は、これらの必要性を満たすことを支援する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第７，５０７，７３５号明細書

【発明の概要】

【0009】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド形状が提供される。

【0010】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物も提供される。

【0011】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド形状の結晶形状も提供される。

【0012】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物形状Ａも提供される。

【0013】

無水オメカムチブメカルビルジヒドロクロリドも提供される。

【0014】

無水オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド形状Ｂも提供される。

【0015】

無水オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド形状Ｃも提供される。

【0016】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド形状を含む組成物及び医薬組成物も提供される。

【0017】

トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、オメカムチブメカルビルを形成すること
を含む、オメカムチブメカルビルを調製する方法も提供される。

【0018】

（ａ）水素化触媒の存在下においてメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水素添加して、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成することと；
（ｂ）トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと；
（ｃ）塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物形状、形状Ａの動的蒸気吸脱着を示す。

【図2】形状ＡについてのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。

【図3】変動させた相対湿度条件でのオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩形状のＸＲＰＤを示す。

【図4】変動させた温度でのオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩形状のＸＲＰＤを示す。

【図5】形状Ａについての示差走査熱量測定のサーモグラフ及び熱重量分析を示す。

【図6】オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド塩の形状Ａ、Ｂ及びＣについてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。

【図7】オメカムチブメカルビル遊離塩基の製剤（上部）及びオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩形状、形状Ａ（下部）についての２つのｐＨ（２及び６．８）での薬物放出を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

特別の定めのない限り、以下の定義を明細書及び請求項中で見出される用語へ適用する。

【0021】

「治療」または「治療すること」は患者における疾患の任意の治療を意味し、ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床的病徴を発症させないこと；ｂ）疾患を抑制すること；ｃ）臨床的病徴の発症を減速または阻止すること；及び／またはｄ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを含む。本明細書における疾患及び障害の治療は、予防的治療が必要であると（例えば慢性心不全等）考えられる被験体（すなわち動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）へ本明細書において記述される医薬製剤の予防的投与を含むことも意図される。

【0022】

「治療法上効果的な量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者へ投与された場合に疾患を治療するのに効果的な量を意味し、例えば、治療法上効果的な量は、ミオシン活性化へ応答性の疾患または障害を治療するのに十分な量であろう。治療法上効果的な量は、例えば実験的には化学物質の血中濃度のアッセイによって、または理論的には生物学的利用能の計算によって、確認することができる。

【0023】

「薬剤として許容される塩」には、無機酸との塩（ヒドロクロレート（すなわち塩酸塩）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩及び同種の塩等）に加えて；有機酸との塩（リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及びアルカン酸塩（ｎが０〜４である場合、酢酸塩及びＨＯＯＣ−−（ＣＨ_２）_ｎ−−ＣＯＯＨ等）ならびに同種の塩等）が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬剤として許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、使用できる様々な合成の方法論により非毒性の薬剤として許容される付加塩が調製されることを理解するだろう。

【0024】

本明細書において使用される時、「多形」または「多形形状」という用語は、同じ分子の結晶形状を指す。分子の異なる多形形状は、結晶格子における分子の配置または立体構造の結果として異なる物理的特性を有する。異なる物理的特性のうちのいくつかには、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度または及び／または振動スペクトルが含まれる。化合物の異なる固体形状が製剤の異なる特性を生じるので、化合物が医薬製剤中で使用される場合、特定の化合物の物理的形状は特に重要である。

【0025】

分子の多形は、当技術分野において示されるように多数の方法（例えば融解再結晶、融解冷却、溶媒再結晶、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散及び昇華等）によって得ることができる。多形を特徴づけるための技法には、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回析（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、振動分光法（例えばＩＲ分光法及びＲａｍ分光法）、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）、高温光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性試験ならびに溶出試験が含まれる。

【0026】

「水和物」という用語は、水と化合物の相互作用によって形成される化学物質を指す。

【0027】

本明細書において使用される時、「一水和物」という用語は、１分子の基質あたり１分子の水を含有する水和物を称する。

【0028】

本明細書において使用される時、「結晶性である」という用語は、構成する原子、分子またはイオンが三次元において規則的な秩序で繰り返されたパターンで配置された固体を指す。

【0029】

明細書及び請求項は、「．．．及び．．．から選択される」及び「．．．または．．．である」という文言を使用して、種類のリストを含有する（時折マーカッシュ群と称される）。この文言が本出願中で使用される場合、特別の指示の無い限り、全体としての群、またはそのうちの任意の単一要素、またはそのうちの任意の下位群を含むことが意味される。この文言の使用は単に略記目的のためであり、必要に応じて個別の要素または下位群を除去することを限定するとは決して意味されない。

【0030】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状が提供される。この態様の様々な実施形態において、オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状は結晶性である（形状Ａ）。オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状の実施形態は、以下でさらに詳細に記述されるパラメーターのうちの１つまたは複数によって特徴づけることができる。

【0031】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状は、約３．５の範囲のｐＨで４０ｍｇ／ｍＬを超える水溶性を有する。さらに、形状Ａは非吸湿性である。例えば、動的蒸気吸脱着を行った場合、形状Ａは、約４０％〜約９５％の間の相対湿度（ＲＨ）で約０．５５重量％の合計重量の増加、及び約３０％〜約５％の間のＲＨで約２．７重量％の重量の減少が実証された。いくつかの実施形態において、オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状は図１中で実質的に示されるような動的蒸気吸脱着プロファイルを有し、「実質的に」によって、報告されたＤＶＳの特徴が約±５％ＲＨで変動し得ることが意味される。

【0032】

動的蒸気吸脱着から、５％の相対湿度へ乾燥された場合に塩は脱水されるが、１５％の相対湿度によってほとんど完全に再水和されることが示される。１５％の相対湿度より上でサンプルは非吸湿性であり、９５％の相対湿度に達した場合に約１．０％だけの重量変化を示す。ＸＲＰＤによって検査した場合に、蒸気吸脱着実験後に相転移は起こらなかった。

【0033】

形状Ａについての水への溶解度は４０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝３．５）を超えると決定され、ＸＲＰＤによって検査した場合に、２４時間の懸濁液実験の間に相転移は起こらなかった。なおさらに、形状Ａは安定性試験の加速試験条件下で安定である。例えば、形状Ａは４０℃及び７５％のＲＨで６か月にわたって実質的に同じ物理的形状でとどまる。

【0034】

様々な実施形態において、形状Ａは実施例において説明されるように得られて、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを有する。形状Ａは任意でＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約８．４、２４．２、２６．０、３３．３ ±０．２°２θでの追加のピークを有する。形状Ａは任意でＸ線粉末回折パターンによってなおさらに特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでの追加のピークを有する。様々な事例において、形状ＡはＸＲＰＤパターンによって特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、６．６、８．４、９．７、１３．２、１４．３、１４．９、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．１、２０．７、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．３、２５．１、２６．０、２６．８、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．３、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのピークを有する。いくつかの実施形態において、形状Ａは図２中で実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」によって、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることが意味される。スペクトルにおける相対的ピーク高は多数の要因（サンプル調製及び器具の形状等）に依存するが、ピーク位置は実験的細部事項に比較的影響されないことはＸＲＰＤの分野において周知である。

【0035】

図３、４及び６中で指摘されるように、オメカムチブメカルビルの形状Ｂ及び形状Ｃの多形は準安定の無水ジヒドロクロリド形状であり、様々な水和条件下で形成することができる。ＣｕＫα照射を使用した特徴的な形状Ｂの２θ値は、６．８、８．８、１４．７、１７．７及び２２．３±０．２°２θを含み、ＣｕＫα照射を使用して、９．６、１３．５、１９．２、２６．２±０．２°２θでのピークを加えて含み得る。形状ＢはＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、６．２、６．８、８．８、９．６、１３．５、１４．４、１４．７、１５．４、１６．３、１７．０、１７．７、１８．３、１９．２、１９．９、２０．５、２０．８、２１．８、２２．３、２２．７、２３．０、２４．８、２５．１、２５．５、２６．２、２６．４、２６．８、２７．５、２８．５、３０．２、３０．６、３１．１、３１．５、３２．１、３２．７、３４．１、３４．４、３５．５、３５．９、３８．１、３８．９±０．２°２θでのピークがある。ＣｕＫα照射を使用した特徴的な形状Ｃの２θ値は、６．７、１４．８、１７．４、２０．６及び２６．２±０．２°２θを含み、ＣｕＫα照射を使用して、８．７、２２．０、２７．１及び２７．７±０．２°２θでのピークを加えて含み得る。形状ＣはＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、６．２、６．７、８．７、９．６、１３．５、１４．５、１４．８、１５．４、１６．４、１７．１、１７．４、１８．４、１９．３、１９．５、１９．９、２０．６、２０．８、２１．８、２２．０、２２．５、２２．８、２４．３、２４．７、２５．１、２５．６、２６．２、２６．５、２７．１、２７．３、２７．７、２８．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．２、３２．８、３４．１、３５．２、３６．０、３６．９及び３８．８±０．２°２θでのピークがある。いくつかの実施形態において、形状Ｂ及びＣは図６中で実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」によって、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることが意味される。

【0036】

様々な実施形態において、形状Ａは実施例の節の中で説明されるように得られて、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴づけることができ、形状ＡはＰ−１の三斜晶系の空間群を含み、単位格子パラメーターについてはａ＝５．９９７９（４）Å、ｂ＝１３．４３７５（９）Å、ｃ＝１４．４２５０（９）Å、α＝９７．６１７（４）°；β＝９３．２８５（４）°；及びγ＝９４．５８５（５）°である。形状Ａは、任意で以下の表中のＸＲＤパラメーターによってさらに特徴づけることができる。

【表1】

【0037】

形状ＡについてＤＳＣのサーモグラフを得た。ＤＳＣ曲線は約２３５℃で融解／分解に起因すると思われる吸熱転移を示す。したがって、複数の実施形態において、形状Ａは、形状Ａが開放アルミニウムパン中にあるときに約２３０℃〜約２４０℃の範囲で始まる分解吸熱を示すＤＳＣサーモグラフによって特徴づけることができる。例えば、形状Ａが約２５℃から約１０℃／分の速度で加熱される実施形態において、形状Ａは、図５中で示されるように約２３５℃で始まる分解吸熱を示すＤＳＣサーモグラフによって特徴づけることができる。

【0038】

形状Ａは熱重量分析（ＴＧＡ）によっても特徴づけることができる。したがって、形状Ａは、約１００℃〜約１５０℃の範囲の開始温度で約２％〜約５％の範囲の重量減少によって特徴づけることができる。例えば、形状Ａは１５０℃までで約３％の重量減少によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態において、形状Ａは図５中で実質的に示されるような熱重量分析を有し、「実質的に」によって、報告されたＴＧＡ特徴が約±５℃で変動し得ることが意味される。この重量減少はＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）分析によって水であることが決定された。ＫＦ分析から、形状Ａの水分含有量は約３．７であり、一水和物に相当することが示される。

【0039】

形状Ａは温度を変動させたＸＲＰＤ及び相対湿度を変動させたＸＲＰＤによって特徴づけることができる。温度を変動させたＸＲＰＤデータを図４中で示す。データは、形状Ａの水和物がＴＧＡ曲線中で示される脱溶媒和事象を超えて加熱される（約７５℃）場合、材料が新しい脱水した相（形状Ｂ）へ転換されることを示す。材料を冷却して周囲条件へ戻した場合、形状Ｂは大気からの水を再び吸収し、水和物形状Ａへ転換して戻る。相対湿度を変動させたＸＲＰＤデータを図３中で示す。データは、水和物形状Ａが５％の相対湿度へ曝露される場合、材料が新しい脱水した相（形状Ｃ）へ転換されることを示す。材料が１５％以上の相対湿度へ曝露された場合、形状Ｃは環境からの水を再吸収し、水和物形状Ａへ転換して戻る。これらのデータは蒸気吸脱着実験と一致する。形状Ｂ及び形状Ｃのオーバーレイを図６中に示す。矢印は２つの粉末パターンの有意な反射を示し、２つの相が固有のものであることを示す。

【0040】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状を含む組成物も提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、重量で少なくとも約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約９５、約９６、約９７、約９８または約９９％のオメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、重量で少なくとも約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約９５、約９６、約９７、約９８または約９９％のオメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物の形状Ａを含む。いくつかの実施形態において、組成物は形状Ａ、Ｂ及びＣのうちの２つ以上の混合物を含有する。

【0041】

オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状及び少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含む医薬製剤も提供される。いくつかの実施形態において、製剤は、重量で少なくとも約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約９５、約９６、約９７、約９８または約９９％のオメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物形状を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、重量で少なくとも約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約９５、約９６、約９７、約９８または約９９％のオメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド水和物の形状Ａを含む。いくつかの実施形態において、製剤は形状Ａ、Ｂ及びＣのうちの２つ以上の混合物を含有する。

【0042】

急性（または非代償性）鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全；特に収縮期の心機能不全と関連した疾患が含まれるが、これらに限定されない心不全の治療のためのかかる医薬製剤の使用のための方法も提供される。

【0043】

トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、オメカムチブメカルビルを形成すること
を含む、オメカムチブメカルビルの合成も提供される。

【0044】

いくつかの実施形態において、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（すなわちＳＭ−２またはフェニルカルバメート）対メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（すなわちＳＭ−１またはピペラジンニトロ）の重量比は、約１．１〜１．５の間にある。いくつかの実施形態において、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩対メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの重量比は、約１．２である。

【0045】

いくつかの実施形態において、混合は非プロトン性溶媒の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。

【0046】

いくつかの実施形態において、トリアルキルアミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、トリアルキルアミン塩基はジイソプロピルエチルアミンを含む。

【0047】

いくつかの実施形態において、トリアルキルアミン塩基の過剰量が使用される。いくつかの実施形態において、約１．１〜１．５当量の間のトリアルキルアミン塩基が使用される。いくつかの実施形態において、約１．３当量のトリアルキルアミン塩基が使用される。

【0048】

いくつかの実施形態において、混合は６５℃で行われる。

【0049】

いくつかの実施形態において、方法は、塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビルを結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を形成することをさらに含む。

【0050】

いくつかの実施形態において、アルコール溶媒はイソプロピルアルコールを含む。

【0051】

いくつかの実施形態において、塩酸水溶液は６Ｎ ＨＣｌを含む。

【0052】

いくつかの実施形態において、方法はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を少なくとも薬剤として許容される賦形剤と混合して、医薬製剤を形成することをさらに含む。

【0053】

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物と；膨潤剤層と；少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングとを含む。薬物層及び膨潤剤層の一般的特性は、米国特許公開２０１１／０１８２９４７（参照として本明細書に援用される）中で見出すことができる。

【0054】

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物と；制御放出剤と；ｐＨ調整剤と；充填剤と；潤滑剤とを含む、改良された放出マトリックス錠剤である。

【0055】

いくつかの実施形態において、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、水素化触媒の存在下においてメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水素添加して、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成することを含むプロセスによって調製される。

【0056】

いくつかの実施形態において、水素化触媒はパラジウムを含む。いくつかの実施形態において、水素化触媒はパラジウム炭素を含む。

【0057】

塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビルを結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を形成することを含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法も提供される。

【0058】

いくつかの実施形態において、アルコール溶媒はイソプロピルアルコールを含む。

【0059】

（ａ）水素化触媒の存在下においてメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水素添加して、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成することと；
（ｂ）トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと；
（ｃ）塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法も提供される。

【0060】

この合成は高い全収率（７０％を超える）を提供する。加えて、これらの工程から生じるジヒドロクロリド塩は、結晶化した場合長いロッドとして形成することができ、改良されたバルク特性を有し、濾過時間は数分であり（遊離塩基形状については数日であることに比較して）、溶解度が高い（ｐＨ３．８で４０ｍｇ／ｍＬを超える）。様々な事例において、生じた塩はジヒドロクロリド水和物の形状Ａである。

【実施例】

【0061】

一般的な方法
試薬及び溶媒は商業的供給源から受け取った状態で使用された。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒共鳴（ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６）により内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。データは以下の通り報告される。化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）及び積分。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは完全プロトンデカップリングにより１００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒（ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６）と共に内部参照としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。溶媒充填はすべて出発の２−フルオロ−３−ニトロトルエンに関して行われる。

【0062】

Ｘ線粉末回析データは、固定されたスリットを装備したＰｈｉｌｌｉｐｓ Ｘ線粉末回折計（Ｘ’Ｐｅｒｔ）を使用して得た。照射はＣｕＫα（１．５４１８３７Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。データは３．０００〜４０．００９°２θで室温にて収集し；刻み幅は０．００８°であり；カウント時間は１５．２４０秒であった。５〜４０ｍｇの範囲のサンプルをサンプルホルダー上で調製し、ステージは２．０００秒の回転時間で回転させた。

【0063】

オメカムチブメカルビルビス−ＨＣｌ塩の熱特性は、ＤＳＣ Ｑ１０００またはＤＳＣ Ｑ １００モデル（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）示差走査熱量測定、及びＱ ５００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）熱重量分析計を使用して特徴づけられた。データ解析はＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して行われた。多様な温度範囲にわたる示差走査熱量測定及び熱重量分析のために１０℃／分の加熱速度を使用した。＜１〜５ｍｇの範囲のサンプルをＤＳＣ分析のために圧着したアルミニウムパン、気密アルミニウムパンまたは開放アルミニウムパン中で調製した。

【0064】

モイスチャーバランスデータはＶＴＩ ＳＧＡ １００対称的蒸気吸脱着分析器を使用して収集した。相対湿度は、吸着稼動の間に５％〜９５％の間の相対湿度及び脱離稼動の間に９５％〜５％の相対湿度で５％の増分で変動させた。平衡基準は、１８０分間の最大平衡時間で１分間中に０．０１％の重量変化と設定された。およそ１〜１５ｍｇのサンプルを使用した。

【0065】

Ｃ_２０Ｈ_２８Ｃ_１２ＦＮ_５Ｏ_４の無色のブレード（およその寸法０．０３ｍｍ×０．１２ｍｍ×０．５０ｍｍ）をＸ線結晶解析のために使用した。Ｘ線強度データは、１．２ｋＷの電力（４０ｋＶ、３０ｍＡ）で操作される、グラファイトのモノクロメーター及びＣｕＫα高精度焦点シールド管（λ＝１．５４１７８Å）を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ ＩＩシステム上で１００（２）Ｋで測定した。検出器は結晶から５．０ｃｍの距離をおいて配置された。

【0066】

合計７８２４フレームは、ω及びφにおいて０．５°のスキャン幅ならびに９０秒／フレームの露光時間により収集された。合計のデータ収集時間は２６０時間であった。フレームは、ナローフレームの積分アルゴリズムを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージにより積分された。三斜晶格子を使用するデータの積分は、６９．５７°（０．８３Å分解能）の最大θ角度に対して合計１２３４９の反射をもたらし、そのうちの４０４６は独立しており（冗長性３．０６）、完全性＝９３．６％、Ｒ_ｉｎｔ＝５．１３％、Ｒ_ｓｉｇ＝５．１８％であり、３３５１（８２．８％）が＞２シグマ（Ｉ）σ（Ｆ^２）より大きかった。最終的な格子定数は、ａ＝５．９９７９（４）Å、ｂ＝１３．４３７５（９）Å、ｃ＝１４．４２５０（９）Å、α＝９７．６１７（４）°、β＝９３．２８５（４）°、γ＝９４．５８５（５）°、体積＝１１４５．９５（１３）Å^３であり、６．１９６°＜ ２θ＜ １３８．２３９°で２０σ（Ｉ）より上の４７９０反射のＸＹＺ重心の精密化に基づく。データの分析から、データ収集の間の崩壊が無視できることが示された。マルチスキャン技法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果についてデータを補正した。最小見かけ透過率対最大見かけ透過率の比は０．３５０であった。計算された最小透過係数及び最大の透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．３２０６及び０．９１６８である。

【0067】

この構造を解像し、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ（バージョン６．１）ソフトウェアパッケージを使用し空間群Ｐ−１を使用して、式単位Ｃ_２０Ｈ_２８Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ_４についてＺ＝２で精密化した。３２０の変数によるＦ^２の最終的な異方性完全行列最小二乗法精密化は、観測されたデータについてＲ１＝６．４３％及びすべてのデータについてｗＲ２＝１９．１８％で収束した。適合度は１．０６７であった。最終的な差電子密度合成での最大ピークは１．０８４ｅ⁻／Å^３であり、最大ホールは０．１０１ｅ⁻／Å^３のＲＭＳ偏差で−０．５２７ｅ⁻／Å^３であった。最終的なモデルに基づいて、計算された密度は１．４２７ｇ／ｃｍ^３及びＦ（０００）（５１６ｅ⁻）であった。

【0068】

部分的な水占有についての２つの位置がこの構造中で見出され、精密化された。水の占有率は、オメカムチブメカルビル１分子あたり０．９４当量の水で合計水含有量について５３％及び４１％へ独立して精密化された。これはこの化合物の形状における水含有量の他の測定値と一致する。溶媒和水のうちの１つ上の水素原子（４１％の占有率のもの）が電子密度差マップ中で見出され、１．０１Åで固定された結合距離により精密化された。Ｎ３、Ｃ４及びＮ４上の水素原子が見出され、等方的に精密化された。他のすべての水素原子は理想化された位置で配置され、ライディングモードで精密化された。

【0069】

Ｘ線粉末回析データ（ＸＲＰＤ）は、リアルタイム複数ストリップ（ＲＴＭＳ）検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．０３３４°のステップサイズにより５〜４５°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。

【0070】

あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは同様に０．０３３４°のステップサイズにより５〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。

【0071】

あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは同様に０．０１６７°のステップサイズにより５〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。

【0072】

あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．００８°のステップサイズにより３〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間のサンプルステージ上に配置した。

【0073】

あるいは、ＸＲＰＤデータは、電動ｘｙｚサンプルステージ及びＧＡＤＤＳ面検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線回析システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。平板ガラスプレート上の固体サンプルをマッピングし、各々のサンプルについては、１ｍｍ^２の面積を５〜４８°２θで３分間の振動モードでスキャンした。

【0074】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、標準的なＤＳＣモード（ＤＳＣ Ｑ２００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して収集した。１０℃／分の加熱速度を４０℃〜３００℃の温度範囲にわたって用いた。分析は窒素下で実行し、サンプルを標準的な気密状態で密封したアルミニウムパン中にロードした。インジウムを校正標準として使用した。

【0075】

あるいは、ＤＳＣデータは、温度調節ＤＳＣモード（ＤＳＣ Ｑ２００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して収集した。サンプルを２０℃で５分間平衡化させた後に、３℃／分の加熱速度を２０℃〜２００℃の温度範囲にわたって±０．７５℃／分の調節により用いた。分析は窒素下で実行し、サンプルを標準的なクリンプしてないアルミニウムパン中にロードした。インジウムを校正標準として使用した。

【0076】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物の製造
オメカムチブメカルビルへの合成経路

【化2】

【0077】

ＡＰＩ ＳＭピペラジンニトロＨＣｌの合成

【化3】

【0078】

５Ｎ ＮａＯＨ溶液により満たされた、還流／帰還コンデンサー及びスクラバーを装備した、６０Ｌの反応器（露出したステンレス鋼、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）または他の金属部品を含有しない）中で、ＦＮ−トルエン（２．０ｋｇ、１２．８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｋｇ、２１．９２ｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾイルペルオキシド（１２５．０ｇ、０．０３当量、０．３９ｍｏｌ、２５重量％の水を含有）及び酢酸（７．０Ｌ、３．５体積）の機械的に撹拌された混合物を、窒素雰囲気下で８５℃へ７時間加熱した。別個の槽中で調製したＨ_３ＰＯ_３（１０６．０ｇ、１．２９ｍｏｌ、０．１当量）及び酢酸（２００ｍＬ、０．１体積）の溶液を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、アリコートの分析からベンゾイルペルオキシドの完全な分解が確認された（検出されない、ＨＰＬＣ_{２５４ｎｍ}）。反応混合物を２２℃へ冷却した。脱イオン水（８．０Ｌ、４体積）及びトルエン（１６．０Ｌ、８体積）をチャージし、二相性混合物を撹拌し（２０分間）、層を分離させた。１．６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１４．０Ｌ、７．０体積）を、バッチ温度が２５℃の下でとどまるようにする速度で有機層へ添加し、生じた水相のｐＨを測定した（≧１１）。二相性混合物を、５μｍテフロン（登録商標）カートリッジラインを介して濾過し、層を分離させた。フィルターラインを別の２Ｌのトルエンにより洗浄した。

【0079】

アッセイ収率は、２．５％のＦＮ−トルエン、６２．３％のＦＮ−臭化物及び３０．０％の二臭化物であった。トルエン溶液はベンゾイルペルオキシド、スクシンイミドまたはα−ブロモ酢酸を含有せず、ＫＦ滴定によって水分含有量は１０３０ｐｐｍであった（アッセイ収率の変化なしに室温で＞１２時間窒素下でこの溶液を保持することができた）。

【0080】

この溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（８８０．０ｇ、６．６３ｍｏｌ、０．５３当量）、続いてメタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）を室温で添加し、４０℃へ加熱した。メタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）中の亜リン酸ジエチル（８２０．０ｇ、５．６３ｍｏｌ、０．４６当量）の溶液を調製し、バッチ温度が４０±５℃内であるような速度で１時間の期間にわたって滴下漏斗を介して４０℃で反応混合物へ添加した。内容物を添加のスタートから３時間の期間４０℃で撹拌し、室温へ冷却し、窒素雰囲気下で１２時間維持した。反応混合物のアッセイ収率は、２．５％のＦＮ−トルエン、９２．０％のＦＮ−臭化物及び０．２％の二臭化物であった。この溶液はアルキル化工程にそのまま使用される。

【0081】

最終的な生産物混合物の成分についての特徴づけ（純粋化合物について収集された）。

【0082】

２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮ−トルエン）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １４．３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２８．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１３６．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３７．５（ブロード），１５３．７（ｄ，Ｊ＝２６１Ｈｚ）；１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮ臭化物）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ４．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２６．１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１３６．５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１３７．７（ブロード），１５３．３（ｄ，Ｊ＝２６５Ｈｚ）．ＤＳＣ：５３．５９℃で単一融解物。正確な質量［Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＦＮＯ_２＋Ｈ］^＋：計算値＝２３３．９５６６、測定値＝２３３．９５６１；１−（ジブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（二臭化物）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２９．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３２．１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３５．７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３７．２（ｂｒｏａｄ），１４９．８（ｄ，Ｊ＝２６６Ｈｚ）．ＤＳＣ：４９．０３℃で単一融解物。正確な質量［Ｃ_７Ｈ_４Ｂｒ_２ＦＮＯ_２＋Ｈ］^＋：計算値＝３１１．８６７１、測定値＝３１１．８６６６。

【0083】

ピペラジンニトロ−ＨＣｌ：
窒素雰囲気下で２２℃の６０Ｌの反応器中のＦＮ−臭化物（前の工程から調製された）の機械的に撹拌されたトルエン溶液（９体積）へ、ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｋｇ、１４．６９ｍｏｌ、１．１４当量）をチャージした。この混合物へ、トルエン（１．０Ｌ、０．５体積）中のピペラジンカルボキシレートメチルエステル（ピペラジンカルボキシレート）（２．０３ｋｇ、１４．０５ｍｏｌ、１．０９当量）の溶液を、バッチ温度が３０．０℃（発熱性）の下でとどまるようにする速度で添加した。添加の間に、ジャケット温度は３０℃より下のバッチ温度を維持するように５℃へ調整した。混合物を２２℃で３時間撹拌し、アリコートの分析からアルキル化反応の完了が確認された（ＨＰＬＣ_{２５４ｎｍ}で、＜１．０ ＬＣＡＰ ＦＮ−臭化物）。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０重量％、１０．０Ｌ、５体積；２．０ｋｇのＮＨ_４Ｃｌ及び１０．０Ｌの脱イオン水から調製した）により処理し、二相性混合物を撹拌し（３０分間）、層を分離させた。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（９重量％、１０．０Ｌ、５体積；０．９０ｋｇのＮａＨＣＯ_３及び１０．０Ｌの脱イオン水から調製した）により連続して洗浄した。有機層を、５μｍテフロン（登録商標）カートリッジラインを介して濾過し、ドラム中に移し、別の１．０Ｌのトルエンによりフィルターラインを洗浄し、合わせたトルエン溶液（１０．０体積）を計量し、アッセイして（ＨＰＬＣ）ピペラジンニトロ遊離塩基を定量化した。ピペラジンニトロ遊離塩基についてのアッセイ収率は８９．０％であり、ＦＮ−トルエンは２．５％及びＦＮ−臭化物は０．２％であり、ＦＮ−臭化物は検出されない。水性洗浄に対する産物の合計の減少は＜１．０％である。窒素雰囲気下でこの溶液は１２時間を超えて安定的である。

【0084】

窒素雰囲気下で２２℃の６０Ｌの反応器中のピペラジンニトロ遊離塩基（上述のように調製した）の機械的に撹拌されたトルエン溶液へ、ＩＰＡ（１９．４Ｌ、９．７体積）及び脱イオン水（１．０Ｌ、０．５体積）をチャージした。混合物を５５℃へ加熱し、１．４当量の２０％濃ＨＣｌ（使用の前に滴定し、力価に基づいた電荷；２７６．０ｍＬ、３．２１ｍｏｌ）をチャージした。内容物を１５分間撹拌し、ピペラジンニトロＨＣｌシード（１３０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、０．０３当量）をＩＰＡ（４００ｍＬ、０．２体積）中の懸濁液としてチャージした。混合物を３０分間撹拌し、残りの濃ＨＣｌ（チャージの８０％、１．１０Ｌ、１２．８２ｍｏｌ）を、４時間の期間にわたって添加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、１．５時間にわたって直線状様式で２０℃へ冷却し、この温度で１２時間撹拌した。ピペラジンニトロＨＣｌの上清濃度を測定した（２．８ｍｇ／ｇ）。混合物を、５μｍテフロン（登録商標）クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。母液を清浄なドラムへ移しアッセイした。フィルターケーキをＩＰＡ（１１．２Ｌ、５．６体積）により２回洗浄し、真空及び窒素スイープ（１４時間）によりフィルター上で一定の重量（２時間の期間にわたって２回の連続したＴＧＡ測定について≦１．０％重量減少として定義される）へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロＨＣｌの合わせた減少は２．５％であった。ピペラジンニトロＨＣｌは、８７．６％の補正収率、＞９９．５重量％及び９９．０％のＬＣＡＰ純度で３．５９ｋｇ単離された。

【0085】

メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（ピペラジンニトロＨＣｌ）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ ３．２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ ５０．３，５１．４，５２．８，１１９．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．９，１３７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３９．８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１５２．２，１５４．７，１５５．７．ＤＳＣ：２４８．４℃で融解が始まる。正確な質量［Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_４＋Ｈ］^＋：計算値＝２９８．１２０３、測定値＝２９８．１１９８。

【0086】

ピペラジンニトロの合成のための代替のプロセス：

【化4】

【0087】

ＴＨＦ（６８ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（１．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）により処理し、０〜５℃へ冷却した。次いでＴＨＦ（１２ｍＬ）中のヨード溶液（４．７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ガス放出を制御する速度で１滴ずつ添加した。反応の進行をＨＰＬＣによって査定した。２時間後に、ＨＰＬＣアッセイにより４％ＡＵＣの２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸が残存することが示された。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の中で反応停止し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）により抽出した。次いで有機層を２０％ＫＯＨ水溶液及び１０％チオ硫酸ナトリウムにより洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、セライトの上で濾過し、濃縮して、（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノールを得た（２．８ｇ、８８％、ＨＰＬＣによって８９％ＡＵＣ）。

【0088】

２−ＭｅＴＨＦ（２６ｍＬ）中の（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）により処理し、０〜５℃へ冷却した。次いで溶液をメタンスルホニルクロライド（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）により処理した。反応の進行をＨＰＬＣによって査定した。０〜５℃で３０分間後に、反応は完了していると見なされた。混合物を水（１４ｍＬ）により反応停止し、相を分離した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、セライトの上で濾過し、濃縮して、黄色油として２−フルオロ−３−ニトロベンジルメタンスルホン酸塩を得た（３．３ｇ、８３．１％、ＨＰＬＣによって８１％ＡＵＣ）。

【0089】

トルエン（３３ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロベンジルメタンスルホン酸塩（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、ＡＭＲＩロット＃４６ＤＡＴ０６７Ｂ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を一度に添加して処理した。トルエン（１．１ｍＬ）中のメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３〜２９℃の間を維持するようにシリンジ経由で緩慢に添加した。添加後は１６時間撹拌して反応させた。この時間が経過した後、ＨＰＬＣアッセイから反応が完了したことが示された。２０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１１ｍＬ）を２０〜２５℃で添加した。二相性混合物を１５分間撹拌し、相を分離させた。９％炭酸水素ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を使用してこのプロセスを繰り返した。次いでトルエン層を２０〜２５℃でセライトの上で濾過した。２−プロパノール（５０ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）をトルエン溶液へ添加し、混合物を５５〜６０℃へ加熱した。次いで混合物を２０分間にわたって３７重量％ＨＣｌ（１．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）により処理した。添加後に沈殿物が見られた。添加が完了したら、混合物を２０〜２５℃へ徐冷し、濾過の前に数時間撹拌し、ＩＰＡ（２ベッド体積）により洗浄した。

【0090】

次いでケーキを真空下で乾燥して、４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩を得た（２．４１ｇ、５４％、ＨＰＬＣによって９０％ＡＵＣ、ＨＰＬＣによって８８重量％）。

【0091】

ピペラジンニトロ遊離塩基：
還流冷却管を装備した６０Ｌの反応器中で、ピペラジンニトロＨＣｌ（２．０ｋｇ、５．９９ｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸イソプロピル（６．０Ｌ、３．０体積）の混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で機械的に撹拌した。別個の槽中で調製した炭酸水素ナトリウム（６２９ｇ、７．４９ｍｏｌ、１．２５当量）及び水（７．５Ｌ、３．７５体積）の溶液を添加した。二相性混合物を撹拌し（１５分間）、層を分離させた。上部有機層（産物を含有する）を別個の槽へ移し、一方で反応器を水及びイソプロパノールによりリンスした。次いで有機層をインラインの５μｍテフロン（登録商標）カートリッジを介して清浄な６０Ｌの反応器の中へ戻した。フィルターラインは、６０Ｌの反応器の中への４．０Ｌのイソプロパノール（２．０体積）により洗浄した。追加の１２．０Ｌのイソプロパノール（６．０体積）を６０Ｌの反応器へ添加し、４０℃へ加熱した。減圧（５０ｔｏｒｒ）下でバッチをおよそ６Ｌ（３．０体積）まで濃縮した。溶液は１０分間にわたって直線状様式で２７℃から２０℃へ冷却した。水（４．０Ｌ、２．０体積）を３０分間にわたって２０℃で添加し、ピペラジンニトロ遊離塩基シード（１８ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０１当量）を続けて添加した。混合物を５分間放置し放置し、残りの水（２４．０Ｌ、１２．０体積）を９０分間にわたって添加した。２０℃で一晩保持した後に、ピペラジンニトロ遊離塩基の上清濃度を測定した（＜１０ｍｇ／ｍＬ）。混合物を、１２μｍテフロン（登録商標）クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。フィルターケーキを水（３．３Ｌ、１．６５体積）及びイソプロパノール（７００ｍＬ、０．３５体積）の混合物により洗浄し、真空及び窒素スイープ（４８時間）によりフィルター上で一定の重量（２時間の期間にわたって２回の連続したＴＧＡ測定について≦１．０％重量減少として定義される）へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロ遊離塩基を合わせた減少はおよそ７．５％であった。ピペラジンニトロ遊離塩基は、９２．５％の補正収率、１００．０重量％及び９９．４％のＬＣＡＰ純度で１．６７ｋｇ単離された。

【0092】

ＡＰＩ ＳＭフェニルカルバメートＨＣｌの合成

【化5】

【0093】

窒素雰囲気下の２０℃で設定され、スクラバーを介して排気される、ガラス内張りのジャケット付きの６０Ｌの反応器（５Ｎ ＮａＯＨを含有する）へ、２．５ｋｇのアミノピリジン（１．０当量、２３．１モル）、続いて２５Ｌ（１９．６ｋｇ、１０体積）のアセトニトリルをチャージした。アミノピリジンの撹拌及び（吸熱性）溶解の開始後に、槽に１２．５ＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２．８ｋｇ、５体積）をチャージした。滴下漏斗に１．８Ｌ（０．６当量、１３．９モル）のフェニルクロロギ酸をチャージし、次いでそれをアミノピリジンの溶液へ６８分間にわたって添加し、内部温度を≦３０℃で維持した。反応物を２０±５℃の内部温度で＞３０分間撹拌した。次いで槽に２００ｍＬアセトニトリル中の懸濁液として６１±１ｇのシードをチャージし、≧３０分間放置した。滴下漏斗に１．２５Ｌ（０．４５当量、９．７モル）のフェニルクロロギ酸をチャージし、次いでそれを反応懸濁物へ５３分間にわたって添加し、その間再び内部温度を≦３０℃で維持した。反応器の内容物を２０±５℃で≧３０時間放置した。上清をアッセイした（産物及び出発材料の両方について≦１５ｍｇ／ｇ）後に、固体を、１２μｍテフロンクロスを装備したオーロラフィルターを使用して濾過した。母液を第２のガラス内張りのジャケット付きの６０Ｌの反応器へ移した。反応器及びケーキを１×１０Ｌの５：１０のＮＭＰ／ＡＣＮ及び１×１０ＬのＡＣＮによりリンスした。洗浄液を同様に第２の反応器へ移した。ケーキを窒素流れと共に真空下で≧２４時間乾燥させて、９８．８重量％、９９．２％のＬＣＡＰ純度で灰白色固体として５．６５ｋｇ（９０．２％の収率）の産物フェニルカルバメートＨＣｌを得た。

【0094】

フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（フェニルカルバメートＨＣｌ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １５１．６６，１５０．０１，１４７．５１，１３６．１４，１３３．７９，１２９．９９，１２９．４９，１２７．７５，１２５．８７，１２１．７０，１８．５５：ＨＲ−ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２についての計算値：２２８．０８９９、Ｍ＋Ｈ^＋＝２２９．０９７２；観測された質量：２２９．０９６１

【0095】

フェニルカルバメートＨＣｌの代替合成
５−アミノ−２−メチルピリジン（５３．２ｋｇ、１．０当量）及びアセトニトリル（３３４ｋｇ、８．０ｍＬ／ｇ）を、窒素で通気したガラス内張りの反応器へチャージした。反応器の内容物を２５〜３０℃へ温めながら撹拌した。次いで混合物を、２５〜３０℃を維持しながら３時間の間隔で活性炭（１１ｋｇ、２０重量％）を充填したフィルターを介して再循環させた。各々の３時間の間隔に続いて、混合物のサンプルを、色標準との比較による色及び４４０ｎｍでのＵＶ吸収について分析した。一旦満足な結果が達成されたならば、フィルターを反応器の中へ吹き出し、フィルターをアセトニトリル（８５ｋｇ、２．０ｍＬ／ｇ）によりリンスした。アセトニトリルのリンス液を反応混合物の中へ移した。１−メチル−２−ピロリジノン（２７４ｋｇ、５．０ｍＬ／ｇ）をガラス内張りの反応器中の反応混合物へチャージした。フェニルクロロギ酸（４６．６ｋｇ、０．６当量）を１５〜３０℃（典型的には６０〜７０分間）を維持しながら混合物へ緩慢に添加した。反応混合物を２０〜２５℃を維持しながらおよそ６０分間撹拌した。フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（０．５８ｋｇ、０．０１０当量）シード結晶を撹拌混合物へチャージした。次いで懸濁液を２０±５℃でおよそ４時間撹拌した。フェニルクロロギ酸（３３．４ｋｇ、０．４５当量）を１５〜３０℃を維持しながら懸濁液へ緩慢に添加した。次いで撹拌しながら混合物を８±１時間放置し、その後５−アミノ−２−メチルピリジン（目標値≦１５ｍｇ／ｍＬ）及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（目標値≦１５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をＨＰＬＣによって確認した。次いでバッチを真空下で濾過し、アセトニトリル（１１２ｋｇ、２．６８ｍＬ／ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（７２ｋｇ、１．３２ｍＬ／ｇ）の混合物により洗浄し、続いてアセトニトリル（１６７ｋｇ、４．０ｍＬ／ｇ）により３回洗浄した。固体を脱液し、続いて＜１重量％のＬＯＤが達成されるまで、２０〜４０℃及び１．３〜０．６５ｐｓｉａの間で維持されるトレー乾燥機へ移し、その後フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩１０６．３ｋｇ（８１．６％の収率）を乾燥機から単離した。

【0096】

メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ピペラジンアニリン）

【化6】

【0097】

ジャケット付きのガラス内張りの１００Ｌの反応器へ、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２．００ｋｇ、１．００当量）及び酢酸イソプロピル（６．００Ｌ、出発材料に対して３．００体積）を添加した。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌した。混合物へ、７．７％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム水溶液（６２９ｇ、炭酸水素ナトリウムの１．２５当量を７．５０Ｌの水中で溶解した）を４５±３０分間にわたって１滴ずつ添加し、ジャケット制御によって２０±５℃の内部温度を維持した（注：添加は吸熱性であり、最大１当量の二酸化炭素ガスを放出させ得る）。混合物を≧１５分間撹拌し、清澄な二相性混合物を生ずる。撹拌を停止し、層を沈降させた。

【0098】

下（水）層を排出し、ｐＨ試験紙によって分析して層がｐＨ＞６であることを確実にする。上部（有機）層の定量的ＨＰＬＣ分析から、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート遊離塩基（１．７３〜１．７８ｋｇ）が９７〜１００％のアッセイ収率であることが示された。上部（有機）層を、２０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）水素化装置の中へインラインフィルターを介して移し、１００Ｌの反応器及びラインを酢酸イソプロピル（２．００Ｌ、１．００体積）の追加のアリコートによりリンスした。水素化装置を窒素によりパージし、大気圧へ排気した。反応混合物へ、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中の５．０重量％のパラジウム炭素（２０．０ｇ、Ｓｔｒｅｍ／ＢＡＳＦ Ｅｓｃａｔ（商標）１４２１、約５０％の水）の懸濁液、続いて４００ｍＬリンスを添加した。生じた反応混合物を、酢酸イソプロピル（１．２Ｌ；合計の酢酸イソプロピル量は１０．０Ｌ、５．００体積である）の追加のアリコートにより希釈した。水素化装置を窒素により３回パージし（６０±１０ｐｓｉｇへ加圧し、次いで大気圧へ排気した）、次いで水素により６０±５ｐｓｉｇへ加圧した。反応が完了したと考えられるまで、＞２時間６０±５ｐｓｉｇの水素を維持しながら、反応混合物を３０±５℃で＜１００ｒｐｍで撹拌した。この温度及び圧力２は０Ｌの水素化装置中での約０．４０の測定されたｋＬａ値に対応する。反応の終了は、反応の発熱の軽減が同時に起こる水素消費の劇的な減少によって決定される。二量体不純物の可能性を制御するために、反応プロファイルにおけるこの変化後に反応を少なくとも３０分間継続し、ＨＰＬＣ分析は実行してヒドロキシルアミンのアニリンへの＞９９．５％の変換が達成されたことを確認する。

【0099】

反応の終了時に、水素化装置を窒素により３回パージした（６０±１０ｐｓｉｇへ加圧し、次いで大気圧へ排気した）。粗製反応混合物を、５μｍフィルター、連続で続いて０．４５μｍフィルターを介して４０Ｌのガラス内張りの反応器の中へ濾過した。水素化装置及びラインを酢酸イソプロピル（２．００Ｌ）の追加のアリコートにより洗浄した。粗製反応混合物の定量的ＨＰＬＣ分析から、９５〜１００％のアッセイ収率（１．５２〜１．６０ｋｇのアニリン産物）が示された。合計の反応体積がおよそ８．００Ｌ（４．００体積）になるまで、反応混合物を５０±５℃のバッチ温度で減圧（典型的には２５０〜３００ｍｂａｒ）下にて蒸留した。バッチへのヘプタンの添加によって５０±５℃、２５０〜３００ｍｂａｒで一定体積での蒸留を行って、合計のバッチ体積を制御した。およそ８．００Ｌ（４．００体積）のヘプタンを添加した後に、ＧＣの分析から、溶媒組成物がおよそ５０％酢酸イソプロピル、５０％ヘプタンであることが示された。真空を中断し、内部バッチ温度を５０±５℃で維持した。反応混合物へシードの懸濁液（８０ｍＬヘプタン及び２０ｍＬ酢酸イソプロピルの溶媒混合物中の２０．０グラムの産物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート）を添加した。生じた懸濁液を５０±５℃で２±１時間撹拌し、次いで２．５±１．０時間にわたって２０±５℃へ冷却した。追加のヘプタン（２４．０Ｌ、１２．０体積）を２時間にわたって１滴ずつ添加し、２０±５℃で≧１時間（典型的には一晩）バッチを撹拌した。この濾過された上清の定量的ＨＰＬＣ分析から溶液中で＜５ｍｇ／ｍＬの産物が示され、産物結晶は５０〜４００μｍの複屈折性のロッドであった。反応懸濁液をフィルタークロスの上で２０℃にて濾過し、ケーキをヘプタン（６．００Ｌ、２．００体積）により置換洗浄した。サンプルの乾燥がＬＯＤ分析によって確認されるまで、窒素スイープ下でケーキをフィルター上で周囲温度にて＞４時間乾燥した（＜１．０重量％減少を示す）。産物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５６ｋｇ）は、８６％の収率、ＨＰＬＣによって９９．８重量％、１００．０のＬＣＡＰ_２１０で、淡黄色粉末として単離された。［合わせた濾液及び洗浄液の分析から、１０８グラムの産物（７．０％）が母液へ減少したことが示された。残りのマスバランスは、反応器中で維持される産物（付着物）からなる。］^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）δ：−１４０．２．^１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ：１５５．０，１５０．５，１４８．２，１３６．２（ｍ），１２３．７（ｍ），１１７．６，１１５．１，７３．７，５４．９（ｍ），５２．１（ｍ），４３．４．ｍｐ＝８９．２℃．

【0100】

ピペラジンアニリンに対する代替の経路
ジャケット付きのガラス内張りの反応器へ、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（４６．００ｋｇ、１．００当量）及び酢酸イソプロピル（２００ｋｇ、５．０ｍＬ／ｇ）を添加した。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌した。混合物へ７．４％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２５当量）を２５±５℃の内部温度を維持しながら添加した。混合物を≧３０分間撹拌し、清澄な二相性混合物を生ずる。撹拌を停止し、下（水）層を排出した。水層の分析からｐＨ≧６が示される。水（９２ｋｇ、２．０ｍＬ／ｇ）を有機層へチャージし、≧１５分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、下（洗浄水）層を排出した。水（９２ｋｇ、２．０ｍＬ／ｇ）を有機層へチャージし、≧１５分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、下（洗浄水）層を排出した。４０〜５０℃の間のバッチ温度を維持しながら減圧下でバッチを蒸留した。酢酸イソプロピルを連続的に添加することによって、蒸留を通してバッチ体積を一定に維持した。一旦バッチの水分含有量が＜１，５００ｐｐｍになれば、５．０重量％パラジウム炭素（ＢＡＳＦ Ｅｓｃａｔ １４２１、０．６９ｋｇ、１．５重量％）を含有するＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器の中へインラインのフィルターを介して溶液を通過させた。ジャケット付きのガラス内張りの反応器を酢酸イソプロピル（１００ｋｇ、２．５ｍＬ／ｇ）によりリンスし、インラインのフィルターを介してＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器へ添加した。

【0101】

バッチをおよそ２５〜３５℃（好ましくは３０℃）へ調整し、水素ガスが約４ｂａｒｇを維持するように激しく撹拌しながら添加した。水素取り込みが終わった後に、水素化処理を１時間続け、ＨＰＬＣによる≧９９．０％の変換が達成された。パラジウム炭素触媒を濾過によって収集し、上清を反応器中で収集した。酢酸イソプロピル（４０ｋｇ、１．０ｍＬ／ｇ）をＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器へチャージし、フィルターを介して移し、ジャケット付きのガラス内張りの反応器中で収集した。

【0102】

最終的な体積がおよそ４．０ｍＬ／ｇになるまで、３５〜５５℃の間のバッチ温度を維持しながら減圧下でバッチを濃縮した。ＧＣによって測定してヘプタン中で２０〜２５％の酢酸イソプロピルが達成されるまで、ヘプタン（２１９ｋｇ、７．０ｍＬ／ｇ）を５０〜６０℃の間でバッチを維持しながらジャケット付きのガラス内張りの反応器へ添加した。溶液を４０〜５０℃の間に冷却し、ヘプタン（６．４ｋｇ、０．２０ｍＬ／ｇ）中の懸濁液としてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４６ｋｇ、１．０重量％）によりシード形成した。懸濁液をおよそ２時間放置し、その後３５〜４５℃の間のバッチ温度を維持しながら減圧下でバッチを蒸留した。ヘプタン（２１９ｋｇ、７．０ｍＬ／ｇ）の連続的な添加によって、蒸留を通してバッチ体積を一定に維持した。次いでバッチをおよそ３時間にわたって１５〜２５℃の間へ冷却した。上清の濃度はＨＰＬＣによって≦５ｍｇ／ｍＬのメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートであると測定された。

【0103】

バッチを濾過し、生じた固体をヘプタン（６３ｋｇ、２．０ｍＬ／ｇ）、次いでヘプタン（９４ｋｇ、３．０ｍＬ／ｇ）により連続的に洗浄した。≦１重量％のＬＯＤが達成されるまで、固体を真空で乾燥窒素を流してフィルター上で乾燥させ、その後３３．８８ｋｇ（９０．７％の収率）をフィルター乾燥機から単離した。

【0104】

オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物手順

【化7】

【0105】

ガラス内張りの１５Ｌの反応器へ、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１，２０２ｇ、４．５０ｍｏｌ）、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（１，４４４ｇ、５．４０ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．８１Ｌ）をチャージした。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，０１９Ｌ、５．８５ｍｏｌ）を懸濁液へチャージし、それにより茶色溶液を生じた。＜１％のＡＵＣのピペラジンアニリンがＨＰＬＣ分析によって残存するまで、溶液の温度を６５℃へ増加させて２２時間間撹拌した。

【0106】

バッチを５０℃へ冷却し、真空圧の調整によって５０℃より下で槽の内部温度を維持しながら減圧下で蒸留した。１５Ｌの反応器中で一定体積を維持する速度で残留真空により２−プロパノールを添加した。ＧＣによって＜５％のＴＨＦを達成するには、合計１０．５ｋｇの２−プロパノールが必要であった。次いで水（２．７７ｋｇ）を反応器へチャージし、続いて６０℃より下で内部温度を維持する速度で６Ｎ ＨＣｌ（１．９８ｋｇ）を添加する。反応器は窒素スイープ下で周囲圧力にされた。次いで溶液を６０℃へ加熱し、インラインのフィルターを通してガラス内張りの６０Ｌの反応器へ移した。次いで１５Ｌの反応器を１：１の水／２−プロパノール（１．２Ｌ）によりリンスし、それを６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して送った。

【0107】

６０Ｌの反応器を４５℃へ調整し、２−プロパノール（０．３５Ｌ）中のシードの懸濁液（１１４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を反応器へ添加し、懸濁液をもたらした。バッチを４５℃で１時間放置し、続いて２時間にわたってインラインのフィルターを介して２−プロパノール（３．９７ｋｇ）を添加した。バッチを１時間にわたって５５℃へ加熱し、０．２５時間保持し、次いで１時間にわたって４５℃へ再度冷却し、４５℃で一晩保持した。次いで２−プロパノール（１１．７１ｋｇ）を３時間にわたってインラインのフィルターを介してバッチへ添加した。バッチを１時間放置し、次いで２時間にわたって２０℃へ冷却し、２０℃で０．５時間保持した。バッチは次いで、さらなる粒子サイズ減少が顕微鏡検査によって観察されなくなるまで、２．１５時間５６Ｈｚで操作される１−ミディアム及び２−ファインのローター−ステーターを取り付けた湿式ミルを介して再循環させた。

【0108】

次いでバッチを、１２uｍフィルタークロスを取り付けた２０インチのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）フィルターを介して５００ｔｏｒｒの真空下で濾過した。９５：５の２−プロパノール：水の洗浄溶液（１．８２Ｌ）を６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して、次いでフィルターの上へチャージした。２−プロパノールの第２の洗浄液（２．８５Ｌ）を６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して、次いでフィルターの上へチャージした。次いで、＜５，０００ｐｐｍの２−プロパノール及び２．５〜５％の水が残存するまで、バッチを５ｐｓｉの加湿窒素の圧力下で乾燥させた。最終的な固体をフィルターから排出して、灰白色結晶固体として２．０９ｋｇのメチル４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、８９％の収率、ＨＰＬＣによって９９．８８重量％、１００．０％のＡＵＣで得た。液に対する合計の減少は０．１０ｋｇ（４．７％）であった。

【0109】

ＤＳＣ：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝６１．７℃、Ｔ_ｍａｘ＝９５．０℃；ＴＧＡ＝２．２％、分解開始＝２２２℃；^１Ｈ ＨＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＨＭＲ（Ｄ_２Ｏ，１５０ＭＨｚ）δ１５６．８，１５４．２，１５３．９（Ｊ＝２４９Ｈｚ），１４７．８，１３６．３，１３６．１，１３０．１，１２９．４，１２８．０，１２７．２，１２５．５（Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１２５．１（Ｊ＝４．２Ｈｚ），１１６．１（Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５３．５４，５３．５２，５３．４９，５０．９，４０．５，１８．２．

【0110】

カップリングのための代替のプロセス（アニリンフェニルカルバメート）

【化8】

【0111】

メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１．０当量）、アセトニトリル（２５．０ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１２．５ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を反応槽にチャージした。バッチを０℃へ冷却し、その後フェニルクロロギ酸（１．２０ｍＬ、１．０２当量）をおよそ５分にわたって添加した。４５分後に生じた懸濁液を２０℃へ加温した。固体を濾過によって収集し、アセトニトリル（１０．０ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）により２回リンスした。固体を乾燥窒素のストリーム下で乾燥して、白色固体としてメチル４−（２−フルオロ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩２．８ｇ（７１％の収率）を得た。

【0112】

４−（２−フルオロ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ＝３８８．１６７６（観測値）、３８８．１６６７（計算値）。

【0113】

反応槽へメチル４−（２−フルオロ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．０当量）、６−メチルピリジン−３−アミン（０．１５ｇ、１．２当量）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．１当量）をチャージした。バッチを６５℃へ２２時間加熱し、その後定量的ＨＰＬＣ分析から０．４３８ｇのオメカムチブメカルビルと示された（９２％のアッセイ収率）。

【0114】

代替のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物手順
オメカムチブメカルビル遊離塩基（３．０ｋｇ、１．０当量）、続いて水（４．６Ｌ、１．５ｍＬ／ｇ）及び２−プロパノール（６．１Ｌ、２．６０ｍＬ／ｇ）を窒素パージしたジャケット付き槽へチャージした。懸濁液を撹拌し、およそ４０℃へ加熱し、その後６Ｎ ＨＣｌ（２．６Ｌ、２．１０当量）を懸濁液へチャージし、無色の均一な溶液を生じた。溶液を６０〜６５℃の間で加熱し、インラインのフィルターを介して６０℃へ前加熱した６０Ｌの反応器へ移した。バッチを４５℃へ冷却し、その後オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物（１５０ｇ、５．０重量％）を９５：５（ｖ／ｖ）の２−プロパノール／水（６００ｍＬ、０．２０ｍＬ／ｇ））中の懸濁液として槽へチャージした。生じた懸濁液を４５℃で０．５時間維持し、続いておよそ２０℃へ冷却し、次いで３〜１６時間保持した。２−プロパノール（３３．０Ｌ、１１．０ｍＬ／ｇ）を≧２時間にわたって添加し、続いておよそ２０℃の等温で≧１時間保持した（上清のｐＨは≦７）。

【0115】

オフラインで較正した目視の顕微鏡検査基準と比較して、十分な粒子減少が達成されるまで、５〜１０のバッチターンオーバーで湿式ミルを介してバッチを再循環させた。懸濁液を真空濾過し、生じた固体を９５：５（ｖ／ｖ）の２−プロパノール／水（３．０Ｌ、１．０ｍＬ／ｇ）の２回の洗浄及び２−プロパノール（６．０Ｌ、２．０ｍＬ／ｇ）による最終的なケーキ洗浄により洗浄した。≦５，０００ｐｐｍの２−プロパノール及び２．５〜５％の水がそれぞれＧＣ及びＫＦ分析によって測定されるまで、ケーキに加湿窒素を通過させることによって、フィルター上でケーキを乾燥した。オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物は無色の結晶固体（３．４０ｋｇ、９３％の収率）として単離された。

【0116】

ｐＨ依存性の放出プロファイル
オメカムチブメカルビル半水和物（遊離塩基）及びオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物（形状Ａ）の製剤は、以下の成分（すべての成分はｗ／ｗ％として報告される）を有して調製された。
遊離塩基（７５ｍｇマトリックス錠剤）活性顆粒：１５．３７％遊離塩基；３０％ヒプロメロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ ＭＰｒｅｍ ＣＲ）；１０％クエン酸一水和物；１１．８８％微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）；６．７５％ラクトース一水和物（ＦａｓｔＦｌｏ ３１６）；１２．５％精製水；ならびにクエン酸顆粒：２０％クエン酸一水和物；５％微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）；及び１％ステアリン酸マグネシウム（非ウシ）。形状Ａ（７５ｍｇマトリックス錠剤）顆粒内：１８．３７％形状Ａ；３０％ヒプロメロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ ＭＰｒｅｍ ＣＲ）；０．５０％ステアリン酸マグネシウム；ならびに顆粒外：１６．８８％微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）；１８．３７％無水クエン酸；及び０．５％ステアリン酸マグネシウム（非ウシ）。

【0117】

製剤はｐＨ２及びｐＨ６．８で試験し、経時的に放出される薬物の量を測定した。この薬物放出プロファイルの結果を図６中で示す。

【0118】

前述のものは、本発明の単なる例示であり、本発明を開示した塩または製剤へ限定するとは意図されない。当業者にとって明らかな変法及び改変は、添付の請求項中で定義される本発明の範囲及び本質内であることが意図される。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド塩。
（２）前記ジヒドロクロリド塩が一水和物である、（１）に記載の形状。
（３）前記塩が結晶性である、（１）または（２）に記載の塩。
（４）前記塩がＣｕＫα照射を使用して、約６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、（１）〜（３）のいずれかに記載の塩。
（５）ＣｕＫα照射を使用して、約８．４、２４．２、２６．０及び３３．３±０．２°２θでのピークをさらに含む、（４）に記載の塩。
（６）ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのピークをさらに含む、（４）または（５）に記載の塩。
（７）図８中で示されるようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の塩。
（８）示差走査熱量測定によって測定される場合、約２３０℃〜約２４０℃での吸熱転移を有する、（１）〜（７）のいずれかに記載の塩。
（９）前記転移が約２３５℃である、（８）に記載の塩。
（１０）ａ）水素化触媒の存在下においてメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水素添加して、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成することと；
（ｂ）トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと；
（ｃ）塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法。
（１１）オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を製剤化することをさらに含む、（１０）に記載の方法。
（１２）前記水素化触媒がパラジウムを含む、（１０）に記載の方法。
（１３）前記水素化触媒がパラジウム炭素である、（１２）に記載の方法。
（１４）前記トリアルキルアミン塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはそれらの組み合わせである、（１０）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、（１０）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、（１０）〜（１５）のいずれかに記載の方法。
（１７）前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、ＣｕＫα照射を使用して、約６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、（１０）〜（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８）前記ＸＲＰＤパターンが、ＣｕＫα照射を使用して、約８．４、２４．２、２６．０及び３３．３±０．２°２θでのピークをさらに含む、（１７）に記載の方法。
（１９）前記ＸＲＰＤパターンが、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのピークをさらに含む、（１７）または（１８）に記載の方法。
（２０）トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びフェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートを混合して、オメカムチブメカルビルを形成すること
を含む、オメカムチブメカルビルを調製する方法。
（２１）前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、（２０）に記載の方法。
（２２）塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビルを結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することをさらに含む、（２０）または（２１）に記載の方法。
（２３）前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、（２２）に記載の方法。
（２４）前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、ＣｕＫα照射を使用して、約６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、（２２）または（２３）に記載の方法。
（２５）前記ＸＲＰＤパターンが、ＣｕＫα照射を使用して、約８．４、２４．２、２６．０及び３３．３±０．２°２θでのピークをさらに含む、（２４）に記載の方法。
（２６）前記ＸＲＰＤパターンが、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのピークをさらに含む、（２４）または（２５）に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】