特許 6691281 ＥＧＦＲ阻害薬、およびそれらの製造および応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6691281

(24)【登録日】2020年4月14日

(45)【発行日】2020年4月28日

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ阻害薬、およびそれらの製造および応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20200421BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20200421BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200421BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20200421BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20200421BHJP

   C07D 471/06 20060101ALN20200421BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/04CSP

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P11/00

   A61K31/506

   C07D413/14

   A61K31/5377

   A61K31/662

   C07D491/107

   C07D405/14

   C07D487/10

   C07F9/6558

   !C07D471/06

【請求項の数】43

【全頁数】187

(21)【出願番号】特願2017-517797(P2017-517797)

(86)(22)【出願日】2015年9月30日

(65)【公表番号】特表2017-532326(P2017-532326A)

(43)【公表日】2017年11月2日

(86)【国際出願番号】CN2015091189

(87)【国際公開番号】WO2016054987

(87)【国際公開日】20160414

【審査請求日】2018年6月28日

(31)【優先権主張番号】201410534203.9

(32)【優先日】2014年10月11日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】517109557

【氏名又は名称】シャンハイ ハンソウ バイメディカル カンパニー リミテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】317010428

【氏名又は名称】ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100153394

【弁理士】

【氏名又は名称】謝 卓峰

(74)【代理人】

【識別番号】100116311

【弁理士】

【氏名又は名称】元山 忠行

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ、ミンソン

(72)【発明者】

【氏名】スン、グアンジュン

(72)【発明者】

【氏名】タン、ソンリアン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ、ポン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、シャオバオ

(72)【発明者】

【氏名】シウ、ウェンホア

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、フージュン

(72)【発明者】

【氏名】バオ、ルディ

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５４４２７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１６９４０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５１４３４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２６２９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２６１１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１４０３３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１７−５２１３９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２０１４年１０月 １日，Vol.57，p.8249-8267

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２０１３年，Vol.56，p.7025-7048

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４８７／１０

Ｃ０７Ｄ ４９１／１０７

Ｃ０７Ｄ ４７１／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩：

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式中：
環Aは、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Qは結合手であり；Rは水素であり；
X₁、X₂ およびX₃は、それぞれ独立してNR₇ およびCR₈から成る群から選択され、但し、X₁、X₂ およびX₃の少なくとも１つはNR₇であり；
R₁は、

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

[この文献は図面を表示できません]

における３つのR₆は任意に同じまたは異なる置換基である）
から成る群から選択され；
R₂は、C_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルから成る群から選択され、該C_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C_1-8アルキルC_1-8アルコキシ、ハロC_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₃は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、SO₂R₉、C(O)R₁₀およびP(O)R₁₁R₁₂から成る群から選択され；
R₄は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-P(O)R₁₁R₁₂、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され、
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₆は、水素、重水素、C_1-8アルキル、ハロC_1-8アルキルおよびC(O)R₁₀から成る群から選択され；
R₇は、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀および-C_0-8-O-C(O)R₁₀から成る群から選択され、
該C_1-8アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀および-C_0-8-O-C(O)R₁₀から成る群から選択される１以上の基で置換され、
C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀および-C_0-8-O-C(O)R₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₈は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され、
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₉は、水素、重水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハロC_1-8アルキル、ビスC_1-8アルキルアミノ、フェニルおよびp-メチルフェニルから成る群から選択され；
R₁₀、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ独立して水素、重水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハロC_1-8アルキルおよびヒドロキシC_1-8アルキルから成る群から選択され；
mは、０，１，２，３または４であり；
rは、０，１または２であり；
qは、０，１，２，３または４であり；そして
“

[この文献は図面を表示できません]

”は、置換基RがZまたはE配置であることを意味する。

【請求項2】

R₂がC_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルから成る群から選択され、該C_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルが、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、ハロC_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項3】

R₂がC_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルから成る群から選択され、該C_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルが、それぞれハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである、請求項２に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項4】

R₂がフッ素およびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよいC_1-4アルキルであり；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqが請求項１で定義したとおりである、請求項３に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項5】

R₂がメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqが請求項１で定義したとおりである、請求項４に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項6】

化合物が、式（IA）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項7】

化合物が、式（IIA1）の化合物および式（IIA2）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項8】

化合物が、式（IIIA1-1）の化合物

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され； R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、請求項１で定義したとおりである。）である、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項9】

化合物が、式（IIIA1-2）の化合物、式（IIIA1-3）の化合物、式（IIIA1-5）の化合物および式（IIIA1-6）の化合物

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され； R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項10】

化合物が、式（IVA1-1）の化合物および式（IVA1-2）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項11】

R₃が水素、重水素、ハロゲン、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqが請求項１で定義したとおりである、請求項１０に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項12】

R₃が水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R9, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqが請求項１で定義したとおりである、請求項１０に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項13】

R₃が水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項１２に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項14】

化合物が、

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項15】

化合物が、

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項16】

化合物が、式（IVA1-3）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）である、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項17】

R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりであり、但し、R₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは１，２，３または４である、請求項１６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項18】

R₃が水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりであり、但し、R₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは１，２，３または４である、請求項１６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項19】

化合物が、

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項20】

化合物が、

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項21】

R₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは０，１または２であり；R₃は水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され；
R₄は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-P(O)R₁₁R₁₂、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され；
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)_rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである、請求項１４に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Rは水素であり；
R₁は

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択され、ここで、

[この文献は図面を表示できません]

における三つのR₆は、それぞれ同一または異なる置換基であり；
R₃は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
R₄は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリルから成る群から選択され、
ここで、C_1-8アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよび-O-R₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₆は水素およびC_1-8アルキルから成る群から選択され、
R₇はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_3-8シクロアルキル、-S(O)_rR₉、-O-R₁₀、- C(O)R₁₀、シクリル内に１つの酸素原子を含む４員の飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、C_1-8アルキルは、ヒドロキシ、C_2-8アルケニルおよびC_2-8アルキニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₈は水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキルおよび-O-R₁₀から成る群から選択され、
R₉はビス-C_1-8アルキルアミノであり、
R₁₀はC_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルから成る群から選択され；
mは、０、１、または２であり、
rは２であり、
qは１である、
請求項２１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Rは水素であり；
R₁は

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から成る群から選択され、ここで、

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における三つのR₆は、それぞれ同一または異なる置換基であり；
R₃は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
R₄は水素、シアノおよびC_3-8シクロアルキルから成る群から選択され、
ここで、C_1-8アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよび-O-R₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₆は水素およびC_1-8アルキルから成る群から選択され、
R₇はC_1-8アルキル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、-C_0-8-S(O)_rR₉および３〜８員ヘテロシクリルなる群から選択され、
ここで、C_1-8アルキルはヒドロキシ、C_2-8アルケニルおよびC_2-8アルキニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₈は水素、C_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルから成る群から選択され；
R₉はビス-C_1-8アルキルアミノであり、
mは、０、１、または２であり、
rは２である、
請求項２１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項24】

R₃が水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R₄は水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン-3-イル、N-R₆-アゼチジン-3-イル、シクロプロポキシ、シクロブチルオキシ、フェニル、フェノキシ、-C_0-8O-R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈および-C_0-8-C(O)NR₇R₈から成る群から選択され；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂およびqは請求項１で定義したとおりであり；そしてmは請求項２１で定義したとおりである、
請求項２１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項25】

化合物が、

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から成る群から選択される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項26】

化合物が、

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から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項27】

化合物が、式（IIIA1-7）の化合物および式（IIIA1-8）の化合物

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（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項28】

化合物が、式（IIIA1-9）の化合物：

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（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）である、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項29】

R₂がメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R₃は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである、請求項２７又は２８に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項30】

R₁が、

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から成る群から選択される、請求項２９に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項31】

化合物が、式（IVA1-４）の化合物および式（IVA1-5）の化合物

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（式中、R₃は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, mおよびrは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項32】

化合物が、

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から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項33】

化合物が、式（IVA1-6）の化合物および式（IVA1-7）の化合物

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（式中、R₃は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, mおよびrは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項34】

化合物が、

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から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項35】

化合物が、式（IIIA2-1）の化合物、式（IIIA2-4）の化合物および式（IIIA2-5）の化合物

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（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、請求項６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項36】

化合物が、式（IIIA2-2）の化合物および式（IIIA2-3）の化合物

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（式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）から成る群から選択される、化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項37】

R₃が水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである、請求項３５または３６に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項38】

R₁が、

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である、請求項３７に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項39】

ステップ：

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（式中、環A, Q, X₁, X₂, X₃, R, R₁, R₂, R₃, R₄,R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは請求項１で定義したとおりである。）を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項40】

請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【請求項41】

癌の治療薬の製造における請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの立体異性体または薬学的に許容される塩、または請求項４０に記載の医薬組成物の使用。

【請求項42】

癌が卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、甲状腺癌、胆管細胞癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、多発性骨髄腫、メラノーマおよび中皮腫から成る群から選択される、請求項４１に記載の使用。

【請求項43】

癌が非小細胞肺癌である、請求項４２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品合成の分野に関し、具体的にはEGFR阻害薬、製造法およびそれらの用途に関する。

【背景技術】

【0002】

EGFR（上皮増殖因子受容体）は、膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ受容体に属するerbB受容体ファミリーの一員である。上皮増殖因子（EGF）などの、そのリガンドに結合することにより、EGFRは細胞膜上にホモ二量体を形成、またはerbB2、erbB3、またはerbB4などのファミリーの他の受容体とヘテロ二量体を形成することができる。これらの二量体の生成はEGFR細胞において重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こし、それにより細胞における多くの下流シグナル経路を活性化する。これらの細胞内シグナル経路は細胞の増殖、生存および抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす。リガンドや受容体の発現増加、EGFR遺伝子の増幅や変異などのEGFRシグナル伝達経路の障害は、細胞の悪性形質転換を促進し、腫瘍細胞の増殖、侵襲、転移および血管新生において重要な役割を果たす。それ故、EGFRは抗がん剤の開発にとって合理的なターゲットである。

【0003】

ゲフィチニブ（Iressa(登録商標)）やエルロチニブ（Tarceva(登録商標)）などの第一世代の小分子EGFR阻害剤は肺がんの治療で良い有効性を示し、EGFR活性化変異と関連する非小細胞肺がん（NSCLC）治療の第一選択薬として用いられている（非特許文献１，２）。

【0004】

野生型（WT）EGFRに比べ、活性化変異型EGFR（エキソン１９欠損のL858RおよびdelE746_A750など）はアデノシン三リン酸（ATP）との親和性は低いが、小分子阻害剤とは高い親和性を有していて、ゲフィチニブやエルロチニブなどの第一世代のEGFR阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を増大させ、それにより目的の治療を達成する（非特許文献３，４）。

【0005】

しかしながら、第一世代の小分子EGFR阻害剤での治療の１０−１２か月後、これらの小分子EGFR阻害剤に対する耐性が殆ど全てのNSCLC患者に見られている。耐性のメカニズムとしてはEGFRの二次変異、バイパスの活性化などがあげられる。その中で、薬剤耐性の半分は、EGFRのゲートキーパー遺伝子残基であるT790Mの二次変異によるものである。二次変異は薬物のターゲットとの親和性を減少させ、それにより薬剤耐性を作り出し、腫瘍の再発や疾患の悪化をもたらす。

【0006】

肺癌のEGFRをターゲットとする治療で生じる薬剤耐性に対するこの変異の重要性と普遍性に鑑みて、多くの薬物研究と開発会社（Pfizer、BI、AZ等）がEGFR-T790M変異体を阻害することにより薬剤耐性肺がん患者を治療するための第二世代の小分子EGFR阻害剤の開発を試みている。しかしながら、全ての試みは低い選択性のために失敗している。アファチニブがFDAにより肺癌の治療に承認されたが、EGFR活性化変異に関連する患者の第一選択治療にのみ用いられた。しかしながら、アファチニブは野生型EGFRにより強い阻害効果を持っていて、重篤な皮膚および消化管毒性を引き起こし、投与量が制限されるため、アファチニブはEGFR-T790M変異の患者には治療効果を示さなかった。

【0007】

それ故、EGFR T790M変異体を高い選択性で阻害することができて、野生型EGFRに活性を持たないか活性が低い第三世代の小分子EGFR阻害剤を開発する必要がある。この高い選択性により、野生型EGFRの阻害により引き起こされる皮膚および消化管の損傷を大きく減少させて、EGFR-T790Mの二次変異によって生じる薬剤耐性腫瘍を治療することができる。また、EGFR活性化変異体（エキソン１９欠損のEGFR-L858RおよびdelE746_A750など）に対する阻害活性を持続することに意味がある。野生型EGFRの阻害がずっと低いため、第三世代EGFR阻害剤は第一世代EGFR阻害剤よりもより良い安全性を有しており、EGFR活性化変異と関係するNSCLC治療における第一選択療法として期待され、一方、薬剤耐性を遅らせるために初期治療を受けた患者に存在する少数のEGFR-T790T変異体は除かれる。

【0008】

肺癌は人間の健康を脅かす主要な疾患であり、肺癌の死亡率は全ての悪性腫瘍の中で第一位となっている。中国では、肺癌の発生率は年々増加し、毎年略700,000の新しい症例がある。欧米では、EGFR活性化変異と関係する肺癌は全NSCLCの約１０％を占めている；一方、中国では、この比率は３０％に上る。それ故、中国はEGFRターゲットに対するより大きな市場を有する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】New England Journal of Medicine (2008)Vol. 358, 1160-74

【非特許文献2】Biochemical and Biophysical Research Communications (2004)Vol. 319, 1-11

【非特許文献3】Science [2004] No. 304, 1497-500

【非特許文献4】New England Journalof medicine [2004] No. 350, 2129-39

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

研究の過程において、発明者らは、EGFR-L858R変異体、EGFR-T790M変異体およびエキソン１９欠損によって活性化された変異体を阻害する活性を有し、EGFR変異体の活性によって媒介される疾患を治療するために単独でまたは一部として用いることができる、式（I）で表される一連の4-置換-2-(N-(5-アリルアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン誘導体を見出した。例えば、これらの誘導体は癌、特に非小細胞肺癌の予防や治療において広範な用途を有することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0011】

一つの態様において、本発明は式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する：

【化1】

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式中、
環Aは、

【化2】

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から成る群から選択され；
Qは結合手、O、S、NR₇ およびCR₇R₈から成る群から選択され；Rは水素およびビスC_1-8アルキルアミノメチルから成る群から選択され；
X₁、X₂ およびX₃は、それぞれ独立してNR₇ およびCR₈から成る群から選択され、ただしX₁、X₂ およびX₃の少なくとも１つはNR₇であり；
R₁は、

【化3】

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（式中、

[この文献は図面を表示できません]

における３つのR₆は任意に同じまたは異なる置換基である）
から成る群から選択され；
R₂は、C_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルから成る群から選択され、該C_1-8アルキルおよびC_3-8シクロアルキルは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C_1-8アルキルC_1-8アルコキシ、ハロC_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R_３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、SO₂R₉、C(O)R₁₀、C(O)OR₁₀ およびP(O)R₁₁R₁₂から成る群から選択され；
R_４およびR_５は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-P(O)R₁₁R₁₂、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され；
または、
２つのR_４または２つのR_５は、結合したベンゼン環の炭素原子と一緒になって５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールまたは５〜７員ヘテロアリールを形成し；
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₆は、水素、重水素、C_1-8アルキル、ハロC_1-8アルキルおよびC(O)R₁₀から成る群から選択され；
R₇は、水素、重水素、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈ および-C_0-8-C(O)NR₇R₈から成る群から選択され；
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₈は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され；
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R₉は、水素、重水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハロC_1-8アルキル、ビスC_1-8アルキルアミノ、フェニルおよびp-メチルフェニルから成る群から選択され；
R₁₀、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ独立して水素、重水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハロC_1-8アルキルおよびヒドロキシC_1-8アルキルから成る群から選択され；
ｍは、０，１，２，３または４であり；
ｎは、０，１，２，３，４または５であり；
ｒは、０，１または２であり；
ｏは、０，１，２，３または４であり；
ｐは、０，１，２または３であり；
ｑは、０，１，２，３または４であり；
“

[この文献は図面を表示できません]

”は、置換基RがZまたはE配置であることを意味する。

【0012】

好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はC_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルから成る群から選ばれ、該C_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、ハロC_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, n, r, o, pおよびqは、式（I）の化合物で定義した通りである。

【0013】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はC_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルから成る群から選ばれ、該C_1-4アルキルおよびC_3-6シクロアルキルは、それぞれハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, n, r, o, pおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0014】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はフッ素およびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよいC_1-4アルキルであり；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, n, r, o, pおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0015】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, Q, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, nおよびrは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0016】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IA）の化合物である：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0017】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIA1）の化合物および式（IIA2）の化合物から成る群から選択される：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；環A, R, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0018】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIIA1-1）の化合物、式（IIIA1-2）の化合物、式（IIIA1-3）の化合物、式（IIIA1-4）の化合物、式（IIIA1-5）の化合物および式（IIIA1-6）の化合物から成る群から選択される：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0019】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IVA1-1）の化合物および式（IVA1-2）の化合物から成る群から選択される：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0020】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R_３は水素、重水素、ハロゲン、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0021】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0022】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0023】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される。

【0024】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IVA1-3）の化合物である：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0025】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである、但しR₇およびR₈の両方が水素の場合、mは３または４であり；またはR₇およびR₈の１つが水素である場合、mは２，３または４であり；またはR₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは１，２，３または４である。

【0026】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである、但しR₇およびR₈の両方が水素の場合、mは３または４であり；またはR₇およびR₈の１つが水素である場合、mは２，３または４であり；またはR₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは１，２，３または４である。

【0027】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

から成る群から選択される。

【0028】

より好ましい実施態様では、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩において、R_３が水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される場合、mは２，３または４であり；２つのR₄が結合しているベンゼン環の炭素原子と一緒になって５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールまたは５〜７員ヘテロアリールを形成し、該５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、

【化11】

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から成る群から選択され；
該５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0029】

より好ましい実施態様では、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩において、R₇およびR₈の両方が水素の場合、mは１または２であり；またはR₇およびR₈の１つが水素である場合、mは０または１であり；またはR₇およびR₈の両方が水素でない場合、mは０，１または２であり；R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され；
R_４は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-P(O)R₁₁R₁₂、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され；
該C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C_5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜７員炭素環、５〜７員複素環、C_5-7アリールおよび５〜７員ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0030】

より好ましい実施態様では、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩において、R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_４は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀ および-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から選択され；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりであり；mは上記で定義したとおりである。

【0031】

より好ましい実施態様では、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩において、R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_４は水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、C_２-8アルケニル、C_２-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈から成る群から選択され；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂およびqは式（I）の化合物で定義したとおりであり；mは上記で定義したとおりである。

【0032】

より好ましい実施態様では、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩において、R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_４は水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン-3-イル、N-R₆-アゼチジン-3-イル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、フェニル、フェノキシ、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈および-C_0-8-C(O)NR₇R₈から成る群から選択され；
R, R₁, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂およびqは式（I）の化合物で定義したとおりであり；mは上記で定義したとおりである。

【0033】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化12】

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から成る群から選択される。

【0034】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIIA1-7）の化合物、式（IIIA1-8）の化合物および式（IIIA1-9）の化合物から成る群から選択される：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0035】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0036】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₁は

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および

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から成る群から選択され；R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0037】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IVA1-４）の化合物および式（IVA1-5）の化合物から成る群から選択される：

【化14】

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式中、R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, mおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0038】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

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から成る群から選択される。

【0039】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IVA1-6）の化合物および式（IVA1-7）の化合物から成る群から選択される：

【化16】

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式中、R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, mおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0040】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化17】

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から成る群から選択される。

【0041】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIIA2-1）の化合物、式（IIIA2-2）の化合物、式（IIIA2-3）の化合物、式（IIIA2-4）の化合物、式（IIIA2-5）の化合物および式（IIIA2-6）の化合物から成る群から選択される：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0042】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0043】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₁は

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であり；R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, mおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0044】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IB）の化合物である：

【化19】

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式中、Q, R, R₁, R_2, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, n, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0045】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；Q, R, R₁, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, n, rおよびqは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0046】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₁は

[この文献は図面を表示できません]

であり；R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択され；Q, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, nおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0047】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIB）の化合物である：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；Q, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, nおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0048】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIIB）の化合物である：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, nおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0049】

最も好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化22】

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から成る群から選択される。

【0050】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IC）の化合物である：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Q, R, R₁, R_2, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, r, p, oおよびqは式（I）で定義したとおりである。

【0051】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩では、R₂はジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから成る群から選択され；Q, R, R₁, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, r, pおよびoは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0052】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIC1）の化合物および式（IIC2）の化合物から成る群から選択される：

【化24】

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式中、R₂はジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから成る群から選択され；Q, R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, oおよびrは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0053】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は、式（IIIC1）の化合物および式（IIIC2）の化合物から成る群から選択される：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

式中、R₂はジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから成る群から選択され；R_３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから成る群から選択され；Q, R, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, rおよびoは式（I）の化合物で定義したとおりである。

【0054】

より好ましい実施態様において、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩は：

【化26】

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から成る群から選択される。

【0055】

他の態様において、本発明は、ステップ：

【化27】

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（式中、環A, Q, X₁, X₂, X₃, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, n, r, o, p aおよびqは、式（I）の化合物で定義したとおりである。）を含む、式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。

【0056】

他の態様において、本発明は前述の式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩の治療上の有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。

【0057】

他の態様において、本発明はEGFR変異体、特にEGFR- L858R変異体、EGFR-T790M変異体の活性およびエキソン１９欠損によって活性化された変異体の活性により媒介された疾患の治療薬の製造における前述の式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物の使用に関する。

【0058】

他の態様において、本発明はEGFR変異体の活性により単独でまたはある程度媒介された疾患の治療薬の製造における前述の式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物の使用に関する。

【0059】

他の態様において、本発明は癌の治療薬の製造における前述の式（I）の化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物の使用に関する。

【0060】

より好ましい実施態様において、癌は卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（GIST）、甲状腺癌、胆管細胞癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、多発性骨髄腫、メラノーマまたは中皮腫；好ましくは非小細胞肺癌から成る群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0061】

特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた以下の用語は以下の意味を有する。

【0062】

「C_1-8アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基をいう。C_0-8とは、炭素-フリー及びC_1-8アルキル基をいう。その代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2−エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル及びそれらの様々な分岐鎖異性体等が挙げられる。

【0063】

該アルキルは置換されていても、無置換であってもよい。該アルキルが置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換していてもよく、置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１以上の基である。

【0064】

「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素の置換基をいう。「C_3-8シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル基をいう。「５〜１０員シクロアルキル」とは、５〜１０個の炭素原子を持つシクロアルキル基をいう。例えば、
単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。

【0065】

多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環及び架橋環を持つシクロアルキルが含まれる。「スピロシクロアルキル」とは、一つの共有された炭素原子（スピロ原子と称される）で連結する環の多環式の基であって、ここではこれらの環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていないものをいう。該スピロシクロアルキルは、環の間で共有されるスピロ原子の数によってモノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキルまたはポリ-スピロシクロアルキルに分類できる。該スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化28】

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「縮合シクロアルキル」とは、すべて炭素から成る多環式の基であって、各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有し、１以上の環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていないものをいう。縮合環の数によって、該縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式及び多環式の縮合シクロアルキルに分類できる。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化29】

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【0066】

「架橋シクロアルキル」とは、すべて炭素から成る多環式の基であって、いずれの二つの環が系内で二つの連結しない炭素原子を共有し、ここではこれらの環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていないものをいう。縮合環の数によって、該架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式及び多環式の架橋シクロアルキルに分類えきる。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化30】

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【0067】

該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環と縮合されてもいい。ここでは親構造に結合した環がシクロアルキルである。その代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルアルキル等が挙げられる。
該シクロアルキルは置換されていても、無置換であってもよい。該シクロアルキルは置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8 アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0068】

「ヘテロシクリル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素の置換基であって、ここでは１以上の環原子は、Ｎ、Ｏ及びS(O)r（式中、ｒは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であるが、環内に-O-O-、-O-S-または-S-S-はなく、残りの環原子がＣであるものをいう。「５〜１０員ヘテロシクリル」とは、５〜１０個の環原子を持つヘテロシクリル基をいう。「３〜８員ヘテロシクリル」とは、３〜８個の環原子を持つヘテロシクリル基をいう。
該単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられる。
多環式ヘテロシクリルにはスピロ環、縮合環及び架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。「スピロヘテロシクリル」とは、一つの共有された原子（スピロ原子と称される）で連結する環の多環式ヘテロシクリル基であって、ここでは１以上の環原子がＮ、ＯまたはS(O)r（式中、ｒは０〜２の間の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものをいう。これらの環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。該スピロシクロアルキルは、環の間で共有されるスピロ原子の数によってモノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリル及びポリ-スピロヘテロシクリルに分類できる。該スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化31】

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「縮合ヘテロシクリル」とは、多環式のヘテロシクリル基であって、各環が隣り合った原子対を系内の他の一つの環と共有し、ここでは１以上の環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていなく、さらに１以上の環原子がＮ、ＯまたはS(O)r（式中、ｒは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものをいう。該縮合環の数によって、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式及び多環式の縮合ヘテロシクリルに分類できる。該縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化32】

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「架橋ヘテロシクリル」とは、多環式のヘテロシクリルであって、いずれの二つの環が系内で二つの連結しない原子を共有し、これらの環には１以上の二重結合が含まれてもいいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持っていなく、１以上の環原子がＮ、ＯまたはS(O)r（式中、ｒは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものをいう。縮合環の数によって、該架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式及び多環式の架橋ヘテロシクリルに分類できる。該架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

【化33】

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該ヘテロシクリルはアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環と縮合されてもいい、ここでは親構造に結合した環がヘテロシクリルである。その代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。

【化34】

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該ヘテロシクリルは置換されていても、無置換であってもよい。該ヘテロシクリルは置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0069】

「アリール」とは、すべて炭素から成る単環または共役したπ電子系による縮合環（例えば、一つの環が隣り合った炭素原子対を系内で他の一つの環と共有する）をいう。「C_5-10アリール」とは、すべて炭素から成るアリール基であって、５〜１０個の炭素原子を持つものをいう。「５〜１０員アリール」とは、フェニル及びナフチルのような、すべて炭素から成るアリール基であって、５〜１０個の炭素原子を持つものをいう。該アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合されてもいい。ここでは親構造に結合した環がアリールである。その代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

該アリールは置換されていても、無置換であってもよい。該アリール基は置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0070】

「ヘテロアリール」とは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系であって、ここで該ヘテロ原子としてはＮ、ＯまたはS(O)r(式中、rは０〜２の間の整数である) が含まれるものをいう。５〜７員ヘテロアリールとは、５〜７個の環原子を持つヘテロ芳香族系をいう。５〜１０員ヘテロアリールとは、５〜１０個の環原子を持つヘテロ芳香族系をいう。例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。該ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合されてもいい。ここでは、親構造に結合した環がヘテロアリールであり、その代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

該ヘテロアリールは置換されていても、無置換であってもよい。該ヘテロアリール基は置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0071】

「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する上記で定義したアルキル基をいう。C_2-8アルケニルとは、２〜８個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニル基をいう。その代表例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-または3-ブテニル等が挙げられる。
アルケニルは置換されていても、無置換であってもよい。該アルケニル基は置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0072】

「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有する上記定義のアルキル基をいう。C_2-8アルキニルとは、２〜８個の炭素を持つ直鎖または分岐鎖のアルキニル基をいう。その代表例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-または3-ブチニル等が挙げられる。
該アルキニルは置換されていても、無置換であってもよい。該アルキニルは置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0073】

「アルコキシ」とは、-O-（アルキル）であって、ここで該アルキルは上記で定義した通りのものをいう。C_1-8アルコキシとは、１〜８個の炭素を持つアルコキシをいう。その代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシ等が挙げられる。
該アルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。該アルコキシは置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「シクロアルコキシ」とは、-O-（無置換のシクロアルキル）であって、ここで該シクロアルキルは上記で定義した通りのものをいう。C_3-8シクロアルコキシとは、３〜８個の炭素を持つシクロアルコキシをいう。その代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
該シクロアルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。該シクロアルコキシは置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アジド、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリルオキシ、３〜８員ヘテロシクリルチオ、C_5-10アリール、C_5-10アリールオキシ、C_5-10アリールチオ、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールチオ、-C_0-8-S(O)rR₉、-C_0-8-O-R₁₀、-C_0-8-C(O)R₁₀、-C_0-8-C(O)OR₁₀、-C_0-8-O-C(O)R₁₀、-C_0-8-NR₇R₈、-C_0-8-C(O)NR₇R₈、-N(R₇)-C(O)R₁₀及び-N(R₇)-C(O)OR₁₀から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0074】

「ハロC_1-8アルキル」とは、C_1-8アルキル基であって、ここではアルキル中の水素がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されたものをいう。その代表例として、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル及びトリブロモメチル等が挙げられる。
「ハロC_1-8アルコキシ」とは、C_1-8アルコキシ基であって、ここではアルキル中の水素がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されたものをいう。その代表例として、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ及びトリブロモメトキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。

【0075】

「C(O)R₁₀」とは、R₁₀で置換されたカルボニル基をいう。
「-C_0-8-P(O)R₁₁R₁₂」とは、R₁₁ 及びR₁₂で置換されたホスホリルC_0-8アルキル基であって、ここではR₁₁ 及びR₁₂は任意に同様なまたは異なる置換基のものをいう。
「THF」とは、テトラヒドロフランをいう。
「DCM」とは、ジクロロメタンをいう。
「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドをいう。
「DIPEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンをいう。

【0076】

「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような表現はヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含んでいる。

【0077】

「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることを意味する。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基が不飽和結合を持つ炭素原子（例えば、オレフィン）と結合している場合は不安定である。

【0078】

「医薬組成物」とは、ここに記載された１以上の化合物の混合物またはその生理学的/製薬学的塩またはプロドラッグ及びその他、生理学的/製薬学的担体及び賦形剤のような化学組成物をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすること、即ち、有効成分の吸収を助けることにより生物学的活性を実現させることである。

【0079】

以下の実施例は本発明を詳細かつ完全に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。また、本発明はこれらの実施例に限定されない。

【0080】

本発明における化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び/または液体クロマトグラフィ-質量分析（LC-MS）によって同定された。NMRの化学シフトは10^-6(ppm)で表示される。NMR測定では、Bruker AVANCE-400装置を用い、測定溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d₆)、重水素化メタノール(CD₃OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl₃)を用い、また、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いた。

【0081】

液体クロマトグラフィ-質量分析（LC-MS）測定では、Agilent 1200 Infinityシリーズの質量分析計を用いた。HPLC測定では、Agilent 1200DAD高速液体クロマトグラフィ装置（カラム：Sunfire C18 150×4.6 mm）及びWaters 2695-2996高速液体クロマトグラフィ装置（カラム：Gimini C18 150×4.6 mm）を用いた。

【0082】

薄層シリカゲルクロマトグラフィ（TLC）測定では、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを用いた。TLC測定に用いたプレートのサイズは0.15 mm〜0.2 mmで、生成物の精製に用いたプレートのサイズは0.4 mm〜0.5 mmであった。カラムクロマトグラフィのキャリアとして、通常Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを用いた。

【0083】

本発明の実施例で用いた出発原料は既知の市販品または当業における既知の方法を採用してまたは従って合成できるものである。

【0084】

特に言及しない限り、本発明の反応は全て乾燥した窒素またはアルゴン雰囲気下において連続的に磁気撹拌をしながら行った。溶媒は乾燥であり、また反応温度は摂氏温度で表示される。

【0085】

中間体の調製
1. 中間体1:2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロニトロベンゼンの調製

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5-フルオロ-2-ニトロフェノール(3.0 g, 19.1 mmol) 及び炭酸カリウム (5.28 g, 38.2 mmol)をDMFに溶解した後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(4.37 g, 28.6 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で反応溶液を100℃まで加熱し、16時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣にH₂O(50 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(50 mL)を加え、抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロニトロベンゼン(3.0 g, 75%)を得た。

【0086】

2. 中間体2:2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリンの調製

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2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロニトロベンゼン(3.0 g, 14.5 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解した後、Pd/C(500 mg)を加え、室温及び水素雰囲気下で2時間反応した。TLCにより反応の終了が示された後、反応溶液はセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物(1.7 g, 66%)を得た。氷浴の中でこの粗生成物を濃硫酸(5 mL)に慎重に溶解した。氷浴の中で反応混合物を透明な溶液になるまで撹拌した後、硝酸カリウム(1.1 g, 9.5 mmol)を数回に分けてゆっくり加えた。そして、氷浴の中で反応液を3 時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を炭酸ナトリウムの飽和水溶液(100 mL)にゆっくり加えた。反応液を急冷させた後、水層をメチルtert-ブチルエーテル(3×20 mL)で抽出した。そして、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムで精製し、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン (2.0 g, 90%)を得た。

【0087】

3. 中間体3:4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの調製

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3-フルオロ-トリフルオロメトキシベンゼン(20 g)を氷水で冷却しながら濃硫酸(40 ml)に溶解した。これを激しく撹拌しながら硝酸カリウム(28 g)を数回に分けて加えた。0℃で反応混合物を３時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。そして、反応溶液を1 kgの砕氷に慎重に注ぎ入れ、30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発した後に生成した残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、粗生成物の黄色液体(12 g)を得た。

【0088】

4. 中間体4:4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製

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前工程で調製された4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの粗生成物 (12 g)を無水エタノール(100 mL)に溶解した後、氷水で冷却しながら塩化第一スズ２水和物(25 g)を加えた。室温で反応溶液を終夜撹拌した。そして、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを約12に調整した。反応溶液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。生成した残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの黄色油状液体(4.78 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.59 (br, 2H).

【0089】

5. 中間体5:4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製

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4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.5 g)を氷水で冷却しながら濃硫酸(10 mL)に溶解した。その後、硝酸カリウム(3 g)を加え、室温で反応混合物を3時間撹拌した。反応溶液を氷水の中に注ぎ入れ、3 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを約10に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.79 g, 58%)を得た。

【0090】

6.中間体6:6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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1H-インドール-6-オール(1 g, 7.51 mmol)を無水DMF(20 mL) に溶解した後、氷浴の中でNaH(900 mg, 22.53 mmol)を数回に分けて加えた。反応液を氷浴の中で20分間撹拌し後、ヨウ化メチル(2.67 g, 18.78 mmol)をゆっくり滴下した。反応液を氷浴の中で2時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、氷浴の中で反応液を飽和NH₄Cl(40 mL)で急冷させ、メチルtert-ブチルエーテル(3 × 30 mL)で抽出した。有機層を合わせた後、水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムで精製し、生成物6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(1.1 g, 90%)を得た。

【0091】

7.中間体7:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製

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N-メチルインドール(300 mg, 2.29 mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(340 mg, 2.30 mmol)及び無水三塩化アルミニウム(460 mg, 3.43 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(12 mL)に溶解した。窒素雰囲気下で反応液を60℃まで加熱し、3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷-水の混合物(約50 mL)に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、生成物3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール(400 mg, 72%)を得た。

【0092】

8.中間体8:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(300 mg, 1.86 mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(330 mg, 2.23 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)に溶解した後、無水三塩化アルミニウム(500 mg, 3.72 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で反応液を60℃まで加熱し、3時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を氷-水の混合物(約50 mL)に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL×2)及び水(30 mL)で連続に洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムで精製し、生成物3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(120 mg, 24%)を得た。

【0093】

9.中間体9: 4-(2-(メチルアミノ)エチル)モルホリン-3-オンの調製

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tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(300 mg, 1.71 mmol)及びトリエチルアミン(350 mg, 3.42 mmol)を無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解した後、室温でp-トルエンスルホニルクロライド(490 mg, 2.57 mmol)を数回に分けて加えた。室温で反応液を２時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10 mL)、1N HCl(10 mL)及び水(10 mL × 2)で連続に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの粗生成物(560 mg, 99%)を得た。これを更に処理せずに、次の工程に直接に用いた。
モルホリン-3-オン(180.5 mg, 1.79 mmol)を無水DMFに溶解し、0℃ でNaH (136 mg, 3.4 mmol)を加えた。氷浴の中で反応液を10分間撹拌した。2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネート(560 mg, 1.7 mmol)を反応溶液に加え、室温で16時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、飽和NH₄Cl水溶液(20 mL)で反応溶液を急冷させ、ジクロロメタン(10 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を4 N 塩酸のジオキサン溶液(10 mL) に溶解し、室温で1時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮し、4-(2-(メチルアミノ)エチル)モルホリン-3-オンの粗生成物(150 mg, 98%)を得た。これを更に精製せず、次の工程に直接に用いた。

【0094】

10.中間体10:1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドールの調製

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インドール(4.45 g, 38 mmol)をDMF(100 mL)に溶解した後、60%水素化ナトリウム(4.6 g, 113.9 mmol)を加えた。室温で反応溶液を15分間撹拌した後、((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ブロモエチル(10 g, 41.81 mmol)を滴下した。室温で反応液を1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルカラムで精製し、1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール(9.54, 90%)を得た。

【0095】

11.中間体11:1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの調製

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1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール(2 g, 7.26 mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(1.2 g, 8.00 mmol)及び三塩化アルミニウム(1.45 g, 10.89 mmol)をDME(30 mL)に溶解した後、75℃で反応液を終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水の中に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムで精製し、生成物(1.1, 39%)を得た。

【0096】

12.中間体12:5-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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5-メトキシ-1H-インドール(2.2 g, 15 mmol)をTHF(30 mL)に溶解した後、反応溶液を0℃まで冷却した。次に、撹拌しながらNaH(0.9 g, 32 mmol)を加えた。0℃で反応液を1時間撹拌し、同温度下でヨウ化メチル(4.2 g, 30 mmol)を加えた。そして、室温で反応液を終夜撹拌した。LC-MSを用いて出発原料の消失を確認した後に、HCl(1 N aq.)で溶液のpHを３に調整した。減圧下でTHFを除去した後、CH₂Cl₂(60 mL)を加えた。飽和塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系: PE〜PE:EtOAc = 10:1)で精製し、5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(0.9 g, 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 162.2 [M+H]⁺ .

【0097】

調製実施例
実施例1:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル )アクリルアミドの調製

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工程1:2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(250 mg, 0.58 mmol)をDMFに溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン(150 mg, 1.16 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(120 mg, 1.16 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮した。生成した残渣はジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)で抽出した。有機層を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(150 mg, 50%)を得た。
工程2:5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン

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2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(60 mg, 0.12 mmol)をメタノールに溶解した後、Pd/C (10 mg)を加えた。室温及び水素雰囲気下で反応液を2 時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、溶液を濾過した。濾液を濃縮し、生成物5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(55 mg, 95%)を得た。これを次の反応に直接に用いた。
工程3:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド

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5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(55 mg, 0.11 mmol)及びトリエチルアミン(58 mg, 0.57 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した。氷-水浴の中で反応溶液を10分間撹拌した後、塩化アクリロイル(0.17 mL, 1Mの THF溶液)をゆっくり滴下した。氷浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液を飽和NH₄Cl水溶液(3 mL)で急冷させ、濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル )アミノ)フェニル)アクリルアミド(12.3 mg, 20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.17 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66-6.20 (m, 3H), 5.74-5.58 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]⁺.

【0098】

実施例2:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール(250 mg, 1.0 mmol)、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(230 mg, 1.0 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(200 mg, 1.1 mmol)を2-ペンタノール(2 mL)に溶解した。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、１時間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却した。濃い色の固体が析出した。この固体を濾過した後、濾過ケーキをメタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(1 mL)で洗浄し、N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの粗生成物(250 mg)を得た。
工程2:N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(150 mg, 0.35 mmol)及びメチルピペラジン(105 mg, 1.05 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(50 mg, 28%)を得た。
工程3:6-(ジフルオロメトキシ)-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(50 mg, 98.0 μmmol)をメタノール(10 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg)を加えた。室温で還元反応を2 時間行った。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液はセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、6-(ジフルオロメトキシ)-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン1,3-ジアミンの粗生成物(40 mg, 85%)を得た。これを次の反応に直接に用いた。
工程4:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミドの調製

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6-(ジフルオロメトキシ)-N1-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(40 mg, 83.4 umol)及びトリエチルアミン(50 mg, 0.50 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した。氷浴の中で反応液を10分間撹拌した後、塩化アクリロイル(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 MのTHF溶液)をゆっくり加えた。氷浴の中で反応液を2時間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された後、飽和NH₄Cl(5 mL)で急冷させた。反応溶液を濃縮し、残った水溶液をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N-(4-(ジフルオロメトキシ)-5 - ((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル )アクリルアミド(12 mg, 27%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64-6.20 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.41 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 534.3 [M+H]⁺.

【0099】

実施例3:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチル(2-(3-カルボニルモルホリノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル )アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:4-(2-((5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)モルホリン-3-オンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(200 mg, 0.46 mmol)、4-(2-(メチルアミノ)エチル)モルホリン-3-オン(110 mg, 0.69 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(180 mg, 1.4 mmol)をDMFに溶解した。電子レンジで反応液を120℃まで30分間加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物4-(2-((5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)モルホリン-3-オン(100 mg, 38%)を得た。
工程2:4-(2-((2-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(メチル)アミノ)エチル)モルホリン-3-オンの調製

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4-(2-((5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ) エチル)モルホリン-3-オン(100 mg, 0.17 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg)を加えた。室温で還元反応を2時間行った。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液はセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物 4-(2-((2-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(メチル)アミノ )エチル)モルホリン-3-オン(40 mg, 40%)を得た。
工程3:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチル(2-(3-カルボニルモルホリノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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4-(2-((2-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-4-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(メチル)アミノ )エチル)モルホリン-3-オン(40 mg, 74.4 μmmol)及びトリエチルアミン(40 mg, 0.37 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した。氷浴の中で反応液を10分間撹拌し、塩化アクリロイル(0.1 mL, 100 μmol, 1 M のTHF溶液)をゆっくり加えた。反応液を氷浴の中で30 分間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された後、飽和NH₄Cl(5 mL)で反応液を急冷させた。反応溶液を濃縮した後、残った水溶液をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物 N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチル(2-(3-カルボニルモルホリノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(10 mg, 23%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 (s, 1H), 8.83 (d, J = 44.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71-6.30 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 592.3 [M+H]⁺.

【0100】

実施例4:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(300 mg, 1.86 mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(330 mg, 2.23 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)に溶解した後、無水三塩化アルミニウム(500 mg, 3.72 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で反応液を60℃まで加熱し、３時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を氷水(約50 mL)の中に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL×2)及び水(30 mL)で連続に洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、生成物 3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(120 mg, 24%)を得た。
工程2:N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール (120 mg, 0.44 mmol)、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(120 mg, 0.53 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロライド(110 mg, 0.57 mmol)を2-ペンタノール(5 mL)に溶解した。反応液を120℃まで加熱し、16時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮し、DCM(10 mL)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (10 mL)で抽出した。有機層を乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの粗生成物(200 mg, 98%)を得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程3:2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-(4-(6-メトキシ-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(100 mg, 0.21 mmol)、トリエチルアミン(100 mg, 0.98 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(60 mg, 0.59 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物 2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(20 mg, 18%)を得た。
工程4:5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(20 mg, 36.9 μmol)をメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg)を加えた。室温で還元反応を2時間行った。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液はセライトを通して濾過した後、濾液を濃縮し、生成物5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(15 mg, 80%)を得た。これを次の反応に直接に用いた。
工程5:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(15 mg, 29.4 μmmol)及びトリエチルアミン(50 mg)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した。氷浴の中で反応液を10分間撹拌した後、塩化アクリロイル(0.1 mL, 100 μmol, 1 MのTHF溶液)をゆっくり加えた。氷浴の中で反応液を30分間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された後、飽和NH₄Cl(5 mL)で反応液を急冷させた。反応溶液を濃縮し、残った水溶液をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した後、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物 N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(5.0 mg, 30%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 83.2, 64.3 Hz, 3H), 5.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H);
MS m/z (ESI): 566.2 [M+H]⁺.

【0101】

実施例5:N-(5-((5-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例1に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.60-7.18 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.66-6.20 (m, 3H), 5.74-5.58 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 571.0 [M+H]⁺.

【0102】

実施例6:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:2-(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オールの調製

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1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(619 mg, 1.595 mmol)、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(322 mg, 1.45 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(276 mg, 1.45 mmol)を2-ペンタノール(5 mL)に溶解した。反応液を120℃で終夜加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却した後、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過し、メタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(1 mL)で濾過ケーキを洗浄し、生成物2-(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(135 mg, 20%)を得た。
工程2:2-(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-エタン-1-オールの調製

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2-(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(130 mg, 0.283 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した後、トリエチルアミン(87 mg, 0.849 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(87 mg, 0.849 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮した。この粗生成物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物(131 mg, 90%)を得た。
工程3:2-(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オールの調製

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2-(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-エタン-1-オール(130 mg, 0.24 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg)を加えた。室温及び水素雰囲気下で反応液を1時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、生成物(104 mg, 85%)を得て、これを次の工程に直接に用いた。
工程4:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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2-(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(97 mg, 0.19 mmol)及びトリエチルアミン(19 mg, 0.19 mmol)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、-78℃で反応液を10分間撹拌した。塩化アクリロイル(0.6 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。同温度下で反応液を30分間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された後、メタノールで反応液を急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物 N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン -2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(15 mg, 14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 566 [M+H]⁺.

【0103】

実施例7:N-(5-((4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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1-(3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(735 mg, 2.71 mmol)、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(600 mg, 2.71 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(514 mg, 2.71 mmol)を2-ペンタノール(20 mL)に溶解し、反応液を120℃で終夜加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却し、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過した後、濾過ケーキをメタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル (1 mL)で洗浄し、N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(250 mg, 20%)を得た。
工程2:N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)2-(ジフルオロメトキシ)-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(100 mg, 0.241 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した後、トリエチルアミン(73 mg, 0.72 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(74 mg, 0.72 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濃縮した。この粗生成物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物(100 mg, 83%)を得た。
工程3:N-(4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アセトアミドの調製

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N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(100 mg, 0.20 mmol)を無水酢酸(4 mL)に溶解した後、トリエチルアミン (0.5 mL)及びDMAP(3 mg, 0.02 mmol)を加えた。120℃で反応液を30分間撹拌した。そして、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル及び水で３回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及び飽和塩水で連続に洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程4:1-(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製

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先の反応で得たN-(4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アセトアミドをメタノール(5 mL)に溶解し、Pd/C(15 mg)を加えた。そして、24℃及び水素雰囲気下で反応液を1時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、生成物 1-(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(30 mg, 32%)を得た。
工程5:N-(5-(4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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1-(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(30 mg, 0.059 mmol)及びトリエチルアミン(6 mg, 0.19 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した。-78℃で反応液を10分間撹拌した後、塩化アクリロイル(0.2 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり加えた。同温度下で反応液を30分間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された後、メタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物 N-(5-(4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(15 mg, 45%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.81 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54-6.33 (m, 3H), 6.22-6.04 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 4.0 Hz,1H), 5.69 (dd,J = 4.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 564 [M+H]⁺.

【0104】

実施例8:N-(5-((4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル )アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(12 mg, 0.021 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解した後、1 N炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えた。この溶液は室温で３時間反応した後に濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物 N-(5-((4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル )アクリルアミド(4 mg, 36.4%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.38-8.04 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 6.87 (ddd, J = 40.9, 27.6, 6.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 522 [M+H]⁺.

【0105】

実施例9:N-(5-((4-(6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0106】

実施例10:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-6-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-6-(イソプロピルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0107】

実施例11:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-(ジメチルホスホリル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル) -1-メチル-1H-インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製

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N1-(4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル- 5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(50 mg, 84.6 μmol)、ジメチルホスフィンオキシド(66.1 mg, 0.85 mmol)、酢酸パラジウム(10 mg)、トリエチルアミン(0.25 mL)及びX-Phos(20 mg)をDMF(2 mL)に溶解した。この混合物を窒素で10分間パージし、酸素を除去した後、電子レンジで130℃まで1時間加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を乾固まで蒸発した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、(3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシド(40 mg, 80%)を得た。
工程2:(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製

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3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシド(40 mg, 68.1 μmol)をメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg) を加えた。室温及び水素雰囲気下で反応液を10分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣は逆相カラムクロマトグラフィで精製し、(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H -インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシド(15 mg, 27%)を得た。
工程3:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-(ジメチルホスホリル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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(3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ジメチルホスフィンオキシド(15 mg, 26.9 μmol)及びトリエチルアミン(0.1 mL)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、反応溶液を-10〜-5℃までに冷却した。窒素雰囲気下で塩化アクリロイル(0.1 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり加えた。-10〜-5℃で反応液を30分間撹拌した。反応終了後にメタノール(3 mL)を加え、反応溶液を更に10分間撹拌した後、濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製した後、逆相カラムクロマトグラフィで精製し、N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-(ジメチルホスホリル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(3.5 mg, 21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (t, J = 73.2 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 612.3 [M+H]+.

【0108】

実施例12:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドールの調製

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1-シクロプロピル-1H-インドール(140 mg, 0.89 mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(170 mg, 1.14 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)に溶解した後、無水塩化アルミニウム(180 mg, 1.35 mmol)を加えた。反応液を100℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣はジクロロメタン(30 mL)に溶解し、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル = 8:1)で精製し、3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドール(80 mg, 80%)を得た。
MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]⁺.
工程2:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドール(80 mg, 0.29 mmol)及び2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(64 mg, 0.29 mmol)を2-ペンタノールに溶解した。この混合物を電子レンジで１時間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(76 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]⁺.
工程3:N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(76 mg)をN,N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、トリメチルエチレンジアミン(0.1 g)を加えた。この混合物を還流まで２時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発し、N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(50 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 538.3 [M+H]⁺.
工程4:N4-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(50 mg)を6 mLのエタノール-水(5:1)混合溶媒に溶解した後、65 mgの鉄粉及び50 mgの塩化アンモニウムを加えた。この混合物を還流まで２時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を収集した。減圧下で濾液を濃縮し、エタノールを除去した後、水及びジクロロメタン-メタノール(20:1)を加えた。有機層を分離し、濃縮し、粗生成物(20 mg)を得た。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+H]⁺.
工程5:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N4-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(20 mg)を無水テトラヒドロフランに溶解した。0℃及び窒素雰囲気下でDIPEA(0.1 mL)を加え、1 M塩化アクリロイルのテトラヒドロフラン溶液(0.2 mL)を滴下した。0℃で1時間反応した後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、水層及び有機層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。その後、有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。薄層クロマトグラフィーにより粗生成物を得た。この粗生成物を更に逆相カラムクロマトグラフィ(水:メタノール = 25:75)で精製し、最終生成物(6.2 mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.85 (d,1H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.14 (m, 2H);
¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -83.26;
MS m/z (ESI): 562.2 [M+H]⁺.

【0109】

実施例13:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4- (トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの調製

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1-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(7.5 g, 41.6 mmol)を濃硫酸(30 mL)に溶解し、この混合物を0℃まで冷却した。KNO₃(1.04 g, 10.25 mmol)をゆっくり数回に分けて加えた。内部温度を5℃以下に維持した。添加終了後、混合物を2時間撹拌した。氷-水の混合物(約50 mL)を加えた。反応溶液をメチルtert-ブチルエーテル(20×3 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.0 g, 42%)を得た。
工程2:4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製

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4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.0 g, 17.8 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解した後、Pd/C(200 mg)を加えた。水素雰囲気下で反応液を2時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣は逆相カラムクロマトグラフィで精製し、4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.0 g, 86%)を得た。
工程3:4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製

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4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.0 g, 10.25 mmol)を濃硫酸(10 mL)に溶解し、この混合物を-20℃までを冷却した。KNO₃(1.04 g, 10.25 mmol)をゆっくり数回に分けて加えた。内部温度を-10℃ 以下に維持した。添加終了後、混合物を１時間撹拌した。氷-水の混合物(約50 mL)を加えた。反応溶液をメチルtert-ブチルエーテル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(500 mg, 20%)を得た。
工程4:N-(4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(500 mg, 2.08 mmol)、3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール(508 mg, 2.08 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(400 mg, 2.08 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解した。反応液を110℃まで加熱し、16時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、NaHCO₃の飽和水溶液(20 mL)を加え、この混合物を20分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメチルt-ブチルエーテルで洗浄し、N-(4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの粗生成物(400 mg, 43%)を得た。
工程5:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(400 mg, 0.89 mmol)、N,N,N-トリメチルエチレンジアミン(180 mg, 1.79 mmol)及びトリエチルアミン(1 mL)をDMF(5 mL)に溶解した。反応液を110℃で2時間加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、ジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えた。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,4-ジアミン(80 mg, 17%)を得た。
工程6:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,4-ジアミン(80 mg, 0.15 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(10 mg)を加えた。室温及び水素雰囲気下で反応液を10分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(50 mg, 70%)を得た。これを更に精製せず、次の工程に直接に用いた。
工程7:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(50 mg, 0.24 mmol)及びトリエチルアミン(0.2 mL)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した。反応溶液を-10〜-5℃まで冷却した。窒素雰囲気下で塩化アクリロイル(0.35 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり加えた。反応液を-10〜-5℃で30分間撹拌した。反応終了後、メタノール(3 mL)を加え、反応溶液を更に10分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製した後、逆相カラムクロマトグラフィで精製し、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(19.0 mg, 14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.82 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]⁺.

【0110】

実施例14:N-(5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例2に準じる。

【0111】

実施例15:N-(2 - ((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0112】

実施例16:N-(5-((4-(６−シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(６−シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ )-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0113】

実施例17:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4- (トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例1に準じる。

【0114】

実施例18:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例6に準じる。

【0115】

実施例19:N-(5-((4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0116】

実施例20:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-(ジメチルホスホリル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-(ジメチルホスホリル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例4に準じる。

【0117】

実施例21:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(ジフルオロメトキシ)-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-メチル-5-ニトロフェニル-1,4-ジアミン(100 mg, 0.201 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、氷浴の中で混合物を0℃まで冷却した後、水素化ナトリウム(24 mg,0.603 mmol)を加えた。0℃で10分間反応した後、塩化ジメチルスルファモイル(35 mg, 0.241 mmol)を滴下した。反応液を室温まで加熱し、30分間撹拌した。反応液を急冷させた後、ジクロロメタン及び水を加え、３回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及び飽和塩水で連続に洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(95 mg, 78%)を得た。
工程2:3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4 -((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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3-(2-((2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドを5 mLのメタノールに溶解した後、Pd/C(15 mg)を加えた。室温及び水素雰囲気下で反応液を１時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(35 mg, 39%)を得た。
工程3:N-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イルピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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3-(2-((5-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(35 mg, 0.061 mmol)及びトリエチルアミン(18 mg, 0.183 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した。-78℃で反応溶液を10分間撹拌した。塩化アクリロイル(0.2 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。この温度で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物(25 mg, 65%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36-8.18 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H), 7.16-6.58 (m, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.96-5.77 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 2.78 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 629.2 [M+H]⁺.

【0118】

実施例22:N-(5-((4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:6-ブロモ-1-メチル-1H-インドールの調製

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氷-水浴の中で6-ブロモ-1H-インドール(3.00 g, 15.3 mmol)のDMF溶液(30 mL)にNaH(60%, 734 mg, 18.4 mmol)を加えた。同温度で混合物を20分間撹拌した。次にMeI(1.14 mL, 18.4 mmol)のDMF溶液(10 mL)を滴下し、混合物を同温度で30分間撹拌した。100 mLの水を加え、反応溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系：純PE)で精製し、標記化合物 6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(2.70 g, 84 %)を得た。
工程2:6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドールの調製

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6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(1.44 g, 6.85 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.18 g, 13.7 mmol)をトルエン(20 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒と混合した。窒素雰囲気下でこの混合物を窒素で5分間パージし、酸素を除去した。次にPd(OAc)₂(231 mg, 1.03 mmol)及び無水リン酸カリウム(4.37 g, 20.6 mmol) を加え、この混合物を再度窒素で10分間パージした。最後に、トリシクロヘキシルホスフィン(769 mg, 2.74 mmol)を加え、この混合物を窒素で５分間パージした。窒素雰囲気下で反応溶液を100℃及び油浴の中で終夜撹拌した。冷却後、有機溶媒を蒸発させて除去した。EtOAc及び水を加えた。２層を分離した。EtOAc層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系：純PE)で精製し、標記化合物 6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール(770 mg, 66%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
工程3:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドールの調製

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FeCl₃(864 mg, 5.33 mmol)を6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール(760 mg, 4.44 mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(674 mg, 4.44 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル混合溶液(10 mL)に加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後、大量のEtOAc及び水を加え、２層を分離した。不溶物はセライトを通して除去した後、水層を除去した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和塩水で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成した残渣はカラムクロマトグラフィ(溶出系: PE:EtOAc = 3:1)で精製し、標記化合物(533 mg, 42%)を得た。
MS m/z (ESI): 284.2 [M+H]⁺.
工程4:4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール(533 mg, 1.88 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(350 mg, 1.88 mmol)及びTsOH^.H₂O(429 mg, 2.25 mmol)を2-ペンタノール(10 mL)と混合し、125℃で３時間反応した。混合物を冷却して濾過した後、、生成した固体をCH₂C1₂に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和塩水で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(750 mg, 92%)を得た。
MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]⁺.
工程5:N1-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(647mg,1.49mmol)、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(229 mg, 2.24 mmol)及びDIPEA (0.740 mL, 4.48 mmol)をDMA(10 mL)に溶解し、85℃で3時間反応した。冷却後、水及びEtOAcを加え、２層を分離した。有機層を飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物 N1-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの粗生成物を得た。これを次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 516.3 [M+H]⁺.
工程6:N4-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(1.4g, 粗生成物)、還元鉄粉(1.22 g, 21.7 mmol)及び塩化アンモニウム(100 mg, 1.90 mmol)をEtOH(30 mL)及び水(10 mL)の溶液に混合した。この混合物を還流まで３時間加熱した。冷却後、大量のEtOHを加え、不溶物はセライトを通して除去した。減圧下でEtOHを除去した。その後、水層をEtOAcで抽出し、EtOAc層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ[溶出系：CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂:MeOH (10% 濃アンモニアを含む) = 17:1]で精製し、標記化合物N4-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(490 mg, ２工程の収率: 68%)を得た。
MS m/z (ESI): 486.3 [M+H]⁺.
工程7:N-(5-((4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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氷-水浴の中で塩化アクリロイル(22.0 mg, 0.247 mmol)のTHF溶液(1 mL) をN4-(4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(80.0mg, 0.164 mmol)及びTEA(50.0 mg, 0.492 mmol)のTHF溶液(2 mL)に滴下した。添加終了後、混合物を同温度で15分間撹拌した。反応液をメタノールで急冷させ、減圧下で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー(CH₂Cl₂: MeOH: 濃アンモニア= 100:10:1)で精製し、標記化合物 N-(5-((4-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(45 mg, 51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39-6.44 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.78 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 540.3 [M+H]⁺.

【0119】

実施例23:N-(5-((4-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ )-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ )-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.0 (brs, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 540.4 [M+H]⁺.

【0120】

実施例24:N-(2 -((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2 -((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.09 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 530.2 [M+H]⁺.

【0121】

実施例25:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.99 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50-6.24 (m, 2H), 5.76-5.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 530.3 [M+H]⁺.

【0122】

実施例26:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80-5.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 526.3 [M+H]⁺.

【0123】

実施例27:N-(4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 20.7, 6.3 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 25.1, 11.6 Hz, 1H), 6.44-6.30 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.95-3.67 (m, 10H);
MS m/z (ESI): 497.2 [M+H]⁺.

【0124】

実施例28:N-(5-((4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.06 (s, 1H), 9.83-9.46 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72-5.51 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.36-1.07 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]⁺.

【0125】

実施例29:N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.97 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53-8.19 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (ddd, J = 11.9, 9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42-6.22 (m, 2H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.62 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]⁺.

【0126】

実施例30:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(4,5,6,7-テトラフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(4,5,6,7-テトラフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0127】

実施例31:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1,5,6-トリメチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5- ((4-(1,5,6-トリメチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0128】

実施例32:N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-1,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-1,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0129】

実施例33:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-フルオロ-4,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-フルオロ-4,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0130】

実施例34:N-(5 -((4-(5,7-ジフルオロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,7-ジフルオロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0131】

実施例35:N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(4,6-ジフルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0132】

実施例36:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5- ((4-(4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0133】

実施例37:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-4,6-ジメチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-4,6-ジメチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0134】

実施例38:N-(5-((4-(1,5-ジシクロプロピル-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1,5-ジシクロプロピル-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0135】

実施例39:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-5,7-ジフルオロ-6-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-5,7-ジフルオロ-6-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。

【0136】

実施例40:N-(5-((4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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100 mLの１口フラスコの中に2,4-ジクロロピリミジン(1.18 g, 8 mmol)及びDMF(40 mL)を加えた。この溶液にNaH(0.4 g, 10 mmol)を数回に分けて加え、室温でこの混合物を30分間撹拌した。0℃に冷却した後に、インダゾール(1.49 g, 12.6 mmol)を加えた。反応液をゆっくり撹拌しながら室温まで加熱し、４時間反応した。反応液を水で急冷させ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE/EA = 20/1)で精製し、標記生成物1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(450 mg, 26%)を得た。
工程2:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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50 mLの１口フラスコの中に1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(450 mg, 1.96 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(363 mg, 1.96 mmol)、p-トルエンスルホン酸(336 mg, 1.96 mmol)及び2-ペンタノール(20 mL)を連続に入れた。この混合物を120℃で５時間撹拌し、濃縮し、黒色の混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(1% MeOH/DCM)で精製し、標記化合物N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン(200 mg, 27%)を得た。
工程3:N1-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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50 mLの１口フラスコの中にN-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン(200 mg, 0.53 mmol)、トリメチルエチレンジアミン(107 mg, 1.05 mmol)、DIPEA(203 mg, 1.57 mmol) 及びDMF(8 mL)を連続に入れた。反応溶液を100℃で１時間撹拌した後、濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)で精製し、標記化合物N1-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(300 mg, 60%)を得た。
工程4:N4-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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50 mLの１口フラスコの中にN1-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(300 mg, 0.65 mmol)、5% Pd/C(100 mg)及びメタノール(50 mL)を連続に入れた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)で精製し、標記化合物N4-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(110 mg, 30%)を得た。
工程5:N-(5-((4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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100 mLの１口フラスコの中にN4-(4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(110 mg, 0.25 mmol)、DIPEA(109 mg, 0.84 mmol)及びTHF(30 mL)を入れた。0℃まで冷却した後、0.5 mLの塩化アクリロイル(1 M のTHF溶液)を滴下した。反応溶液を0℃で２時間撹拌した。反応液をメタノールで急冷させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィー(10% MeOH/DCM)で精製し、標記化合物N-(5-((4-(1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(20 mg, 16%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.79-2.61 (m, 5H), 2.66 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.44 (s, 5H);
MS m/z (ESI): 487 [M+H]⁺.

【0137】

実施例41:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]⁺.

【0138】

実施例42:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 5.87-5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.79 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]⁺.

【0139】

実施例43:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:5-メトキシ-1-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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5-メトキシ-1H-インダゾール(500 mg, 3.38 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、0℃でNaH(148 mg, 3.72 mmol)を加えた。次に、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(542 mg, 3.38 mmol)を加えた。この温度で2時間撹拌した後、30 mLの水を加えた。反応溶液を濾過し、抽出し、乾燥し、5-メトキシ-1-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(850 mg, 92%)の白色固体を得た。
工程2:5-メトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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5-メトキシ-1-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(850 mg, 3.125 mmol)をDCM(50 ml)に溶解した後、3-クロロペルオキシ安息香酸(1.68 g, 7.8125 mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し、DCMで抽出し、カラムクロマトグラフィで精製し、5-メトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(400 mg, 42%)を得た。
工程3:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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5-メトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(100 mg, 0.329 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(73 mg, 0.395 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(57 mg, 0.329 mmol)を1,4-ジオキサン (5 mL)に溶解した。反応溶液を還流まで終夜加熱した。冷却後、適量の重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を濾過し、抽出し、乾燥し、灰色固体(200 mg)を得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程4:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン(120 mg, 0.122 Mmol)、DIPEA(47 mg, 0.658 mol)、トリメチルエチレンジアミン(37 mg, 0.366 mmol)をDMF(5 mL)に溶解した。反応溶液を100℃で１時間加熱した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、30 mgの黄色固体を得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程5:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製法は実施例40に準じる。
工程6:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (s, 2H), 8.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 517 [M+H]⁺.

【0140】

実施例44:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(3-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]⁺.

【0141】

実施例45:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。

【0142】

実施例46:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。

【0143】

実施例47:N-(5-((4-(5-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾールの調製

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5-ブロモ-1H-インダゾール(2.0 g, 10 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、0℃で NaH(480 mg, 12 mmol)を加えた。反応溶液を室温まで加熱し、30分間撹拌した後、0℃まで冷却した。2-(トリメチルシリル)エチル次亜塩素酸塩(2.0 g, 12 mmol)を加えた後の、反応溶液を２時間撹拌し、30 mLの水で急冷させ、メチルtert-ブチルエーテル(30 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(2.0 g, 63%)を得た。
工程2:5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾールの調製

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5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.5 g, 4.6 mmol)、シクロプロピルボロン酸(790 mg, 9.2 mmol)及びリン酸カリウム(3.0 g, 13.8 mmol)をトルエン及び水の混合物(30/10 ml)に溶解した。この混合物を窒素で３回パージした後、酢酸パラジウム(103 mg, 0.46 mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(258 mg, 0.92 mmol)を加えた。反応液を100℃で16時間撹拌し、水で急冷させ、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.2 g, 89%)を得た。
工程3:5-シクロプロピル-1H-インダゾールの調製

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5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-)メチル)-1H-インダゾール(1.2 g, 4.2 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(12 mL)を加え、この溶液は室温で2.5時間反応し、乾固まで濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン(50 mL)及びエチレンジアミン(18 mL)の混合物に溶解し、混合物を１時間撹拌した。30 mLの水を加えた後、反応溶液をジクロロメタン(50 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、5-シクロプロピル-1H-インダゾール(280 mg, 42%)を得た。
工程4〜9:N-(5-((4-(5-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例43に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.26 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]⁺.

【0144】

実施例48:N-(5-((5-クロロ-4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.69 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 551 [M+H]⁺.

【0145】

実施例49:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.92-5.80 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.76 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 585 [M+H]⁺.

【0146】

実施例50:N-(5-((4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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4-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル(25 g, 16.78 mmol)を100 mLのヒドラジン水和物(85%)に溶解した。混合物を室温で24時間撹拌し、カラムクロマトグラフィで精製し、1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.1 g, 87%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 144 [M+H]⁺.
工程2〜6:N-(5-((4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77-8.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.80 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 512 [M+H]⁺.

【0147】

実施例51:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例50に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.59-6.37 (m, 2H), 5.96-5.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.72 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 546 [M+H]⁺.

【0148】

実施例52:N-(5-((4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例50に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 580 [M+H]⁺.

【0149】

実施例53:N-(5-((4-(5,6-ジメトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル )アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)エタン-1-オンの調製

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1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタン-1-オン(10 g)を無水酢酸(30 mL)に加えた。この溶液を0℃まで冷却した後、硝酸(200 mL)及び無水酢酸(10 mL)の混合物を滴下した。添加後、反応溶液を４時間撹拌し、1 Lの氷水の中に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン(8 g, 67%)を得た。
工程2:1-(4,5-ジメトキシ-2-アミノフェニル)エタン-1-オンの調製

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1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン(8 g)及び鉄粉(20 g)をHOAc(70 mL)、水(100 mL)及びEtOAc(20 mL)の混合物にを加えた。100℃で2時間反応した後、重炭酸ナトリウム水溶液でpHを７に調整した。反応溶液に400 mLの酢酸エチルを加え、濾過し、濃縮した。生成した残渣は酢酸エチル-石油エーテルから再結晶し、1-(4,5-ジメトキシ-2-アミノフェニル)エタン-1-オン(1.37 g, 30%)を得た。
工程3:1-(2-アミノ-ジメトキシフェニル)エタン-1-オンオキシムの調製

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1-(4,5-ジメトキシ-2-アミノフェニル)エタン-1-オン(800 mg, 4.1 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(880 mg, 12.3 mmol)及びNaOH(1.31 g, 32.8 mmol)を6 mLのエタノール水溶液(85%)に加えた。反応溶液を60℃で1時間加熱し、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル-石油エーテルから再結晶し、1-(2-アミノ-ジメトキシフェニル)エタン-1-オンオキシム(500 mg, 58%)を得た。
工程4:5,6-ジメトキシ-3-メチル-1H-インダゾールの調製

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1-(2-アミノ-ジメトキシフェニル)エタン-1-オンオキシム(450 mg, 2.14 mmol)及びトリエチルアミン(432 mg, 4.28 mmol)をDCM(15 mL)加え、0℃で0.2 mLの塩化メタンスルホニルを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、5,6-ジメトキシ-3-メチル-1H-インダゾール(200 mg, 37%)を得た。
工程5〜10:N-(5-((4-(5,6-ジメトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル )アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,6-ジメトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル )アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.67 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 2.41 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 561[M+1]⁺.

【0150】

実施例54:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾールの調製

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1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタン-1-オン(2 g, 11.9 mmol)をヒドラジン水和物(85%)及びNMP(15 mL)の混合物(5 mL)に溶解した。混合物を120℃で24時間撹拌し、カラムクロマトグラフィで精製し、6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール(1.5 g, 78%)を得た。
工程2〜7:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例47に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.25-8.13 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.69-6.56 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 531 [M+1]⁺.

【0151】

実施例55:N-(5-((4-(6-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。

【0152】

実施例56:N-(5-((4-(5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.67-8.55 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 526 [M+H]⁺.

【0153】

実施例57:N-(5-((4-(5,6-ジフルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,6-ジフルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル )アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。

【0154】

実施例58:N-(5-((4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。

【0155】

実施例59:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミンの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に2-クロロピリミジン-4-アミン(518.2 mg, 4 mmol)及びDMF(10 mL)を入れた。氷-塩浴の中、窒素の保護下で混合物を0℃まで冷却した後、NaH(295 mg, 8 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、1-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン(684.5 mg, 4 mmol) を加え、反応溶液をゆっくり室温まで加熱し、１時間撹拌した。氷-塩浴の中で30 mLの水を加え、固体が析出した。この固体を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンに溶解した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン(1 g, 89%)を得た。
MS m/z (ESI): 281.0 [M+H]⁺.
工程2:N1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン、エタノール(15 mL)及び水(5 mL)を入れた。次に、鉄粉(1.37 g, 24.5 mmol)及び塩化アンモニウム(131.5 mg, 2.5 mmol)を加えた。80℃で3時間反応した後、混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50 mL) に溶解し、30 mLの水を加えた後、２層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、N1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(676.9 mg, 77%)を得た。
MS m/z (ESI): 251.1 [M+H]⁺.
工程3:1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製

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100 mLの丸底フラスコの中にN1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(300 mg, 1.2 mmol)、エタノール(10 mL)、トリメチルオルトホルメート(1.0 g, 9.6 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(20 mg, 0.12 mmol)を入れ、80℃で１時間反応した。室温まで冷却した後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィに付し、1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(195 mg, 62%)を得た。
MS m/z (ESI): 261.1 [M+H]⁺.
工程4:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(195 mg, 0.75 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(140 mg, 0.75 mmol)、p-トルエンスルホン酸(129 mg, 0.75 mmol)及び2-ペンタノール(5 mL)を入れ、100℃で4時間反応した。室温まで冷却した後、反応溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィに付し、N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン(62 mg, 20%)を得た。
MS m/z (ESI): 411.1 [M+H]⁺.
工程5:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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100 mLの丸底フラスコの中にN-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン(62 mg, 0.15 mmol)、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(30.6 mg, 0.3 mmol)、DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)及びDMF(5 mL)を入れ、80℃で1時間反応した。室温まで冷却した後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに付し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(40 mg, 54%)を得た。
MS m/z (ESI): 493.3 [M+H]⁺.
工程6:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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100 mLの丸底フラスコの中にN1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(39.4 mg, 0.08 mmol)及びメタノール(20 mL)を入れ、反応溶液は室温及び水素雰囲気下で30分間反応した。その後、反応溶液を濾過し、濃縮し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(32 mg, 85%)を得た。
MS m/z (ESI): 463.1 [M+H]⁺.
工程7:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル-アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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100 mLの丸底フラスコの中にN1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(32 mg, 0.07 mmol)及び無水テトラヒドロフラン(20 mL)を入れた。氷-塩浴の中、反応溶液を窒素保護下で0℃まで冷却した後、DIPEA(18 mg, 0.14 mmol)及び塩化アクリロイル(0.2 mL, 0.1 mmol)を加えた。0℃で30分間反応し、0.5 mLの水を加えて反応を停止させた後、反応溶液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィに付し、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(10 mg, 28%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.52 (qd, J = 17.0, 5.8 Hz, 2H), 5.86 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]⁺.

【0156】

実施例60:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2 -イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]⁺.

【0157】

実施例61:N-(5-((4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ )-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0158】

実施例62:N-(5-((4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.77 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]⁺.

【0159】

実施例63:N-(5-((5-クロロ-4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47-6.41 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.71 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]⁺.

【0160】

実施例64:N-(5-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0161】

実施例65:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0162】

実施例66:N-(5-((5-クロロ-4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0163】

実施例67:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.71 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 585.3 [M+H]⁺.

【0164】

実施例68:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0165】

実施例69:N-(5-((4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0166】

実施例70:N-(5-((4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0167】

実施例71:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0168】

実施例72:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0169】

実施例73:N-(5-((4-(5-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0170】

実施例74:N-(5-((4-(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0171】

実施例75:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-5-メチル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-メトキシ-5-メチル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0172】

実施例76:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0173】

実施例77:N-(5-((4-(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0174】

実施例78:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0175】

実施例79:N-(5-((4-(5-シクロプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シクロプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0176】

実施例80:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0177】

実施例81:N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0178】

実施例82:N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2 -((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0179】

実施例83:N-(5-((4-(5-シアノ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-シアノ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0180】

実施例84:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0181】

実施例85:N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(2-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0182】

実施例86:N-(5-((4-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0183】

実施例87:N-(5-((5-クロロ-4-(2-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(2-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。

【0184】

実施例88:N-(5-((4-(2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.3 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 527.2 [M+H]⁺.

【0185】

実施例89:N-(5-((4-(5,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.2 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]⁺.

【0186】

実施例90:N-(5-((4-(4,5-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(4,5-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]⁺.

【0187】

実施例91:N-(5-((4-(7-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(7-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.08 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.45(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 8H), 1.01 (m, 2H), 0.90 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 540.2 [M+H]⁺.

【0188】

実施例92:N-(5-((4-(7-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

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N-(5-((4-(7-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.27 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.71-6.50 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.82-5.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39-2.20 (m, 8H), 2.16 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.96-0.73 (m, 2H), 0.73-0.55 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 526.7 [M+H]⁺.

【0189】

実施例93:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ )-4-メトキシフェニル)アクリルアミドのTFA塩 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.90 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 556.2 [M+H]⁺.

【0190】

実施例94:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.92 (m, 6H), 2.80 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]⁺.

【0191】

実施例95:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:6-ヨード-1H-インドールの調製

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室温でNaI(4.59, 30.6 mmol)、CuI (290 mg, 1.53 mmol)及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.35 mL)を6-ブロモ-1H-インドール(3.00 g, 15.3 mmol)のジオキサン溶液(30 mL)に加えた。この混合物を窒素で５分間パージして酸素を除去した。窒素雰囲気下でこの混合物を110℃及び油浴の中で終夜撹拌した。冷却後、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。EtOAc及び水を加え、２層を分離した。EtOAc層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系:純PE)で精製し、標記化合物 6-ヨード-1H-インドール(2.1 g, 57%)を得た。
MS m/z (ESI): 244.0[M+H]⁺.
工程2:6-ヨード-1-メチル-1H-インドールの調製

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氷-水浴の中で、NaH(60%, 734 mg, 18.4 mmol)を6-ヨード-1H-インドール (2.00 g, 8.23 mmol)のDMF溶液(30 mL)に加えた。混合物を同温度で20分間撹拌した後、MeI(1.14 mL, 18.4 mmol)のDMF溶液(10 mL)を加え、同温度で更に30分間撹拌した。約100 mLの水を加え、反応溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系:純PE)で精製し、標記化合物6-ヨード-1-メチル-1H-インドール(1.98 g, 94 %)を得た。
MS m/z (ESI): 258.1[M+H]⁺.
工程3:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-ヨード-1-メチル-1H-インドールの調製

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FeCl₃(441 mg, 2.72 mmol)を6-ヨード-1-メチル-1H-インドール(700 mg, 2.72 mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(405 mg, 2.72 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液(10 mL)に加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後、大量のEtOAc及び水を加え、２層を分離した。不溶物をセライトに通して除去し、水層を除去した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び飽和塩水で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系：EtOAc = 3:1)で精製し、標記化合物3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-ヨード-1-メチル-1H-インドール(533 mg, 53%)を得た。
MS m/z (ESI): 370.59[M+H]⁺.
工程4:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-ヨード-1-メチル-1H-インドール(283 mg, 0.765 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(142 mg, 0.765 mmol)及びTsOH.H₂O(175 mg, 0.918 mmol)を2-ペンタノール(10 mL)に混合し、125℃で3時間反応した。混合物を冷却した後、濾過し、生成した固体をCH₂C1₂に溶解した。次に、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び飽和塩水で連続に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(350 mg, 88%)を得た。
MS m/z (ESI): 520.2[M+H]⁺.
工程5:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(100 mg, 0.192 mmol )、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(39 mg, 0.385 mmol)及びDIPEA(42 mg, 0.385 mmol)をDMA(10 mL)に溶解し、85℃で３時間反応した。冷却後、EtOAc及び水を加え、２層を分離した。有機層を飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの粗生成物(105 mg)を得た。これを次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 602.4[M+H]⁺.
工程6:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(100 mg, 0.166 mmol)、トリメチルシリル)アセチレン(48 mg, 0.498 mmol)及びトリエチルアミン(51 mg, 0.498 mmol)をTHF (10 mL)及びDMF(5 mL)の混合物に混合した。次に、CuI(16 mg, 0.083 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40 mg, 0.041 mmol)を加えた。窒素で３回パージした後、油浴の中で反応溶液を70℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ[溶出系:CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂:MeOH = 20:1] で精製し、標記化合物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(65 mg, 68%)を得た。
MS m/z (ESI): 572.7 [M+H]⁺.
工程7:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(200 mg, 0.35 mmol)、還元鉄粉(136 mg, 2.45 mmol)及び塩化アンモニウム(20.6 mg, 0.386 mmol)をEtOH(30 mL)及び水(10 mL)の混合物に混合し、この混合物を還流まで３時間加熱した。冷却後、大量のEtOHを加え、不溶物をセライトを通して濾過して除去した。減圧下でEtOHを除去し、水層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出系：CH₂Cl₂→CH₂Cl₂:MeOH (10%濃アンモニアを含む) = 17:1]で精製し、標記化合物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(166 mg, 88%)を得た。
MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]⁺.
工程8:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(90 mg, 0.166 mmol)をTHF(10 mL)及びMeOH (10 mL)の混合物に溶解した後、炭酸カリウム(69 mg, 0.50 mmol)を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、水及びEtOAcを加え、２層を分離した。有機層を飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物 N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(71 mg, 91%)を得た。
MS m/z (ESI): 470.26 [M+H]⁺.
工程9:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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氷-水浴の中で、塩化アクリロイル(22.0 mg, 0.247 mmol)のTHF溶液(1 mL) をN1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-(4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(80 mg, 0.169 mmol)及びTEA(50 mg, 0.492 mmol)のTHF溶液(2 mL)に滴下した。添加終了後、混合物をこの温度で15分間撹拌した。メタノールで反応液を急冷させた。反応液を減圧下で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー(CH₂Cl₂: MeOH:濃アンモニア = 100:10:1)で精製し、標記化合物 N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(6-エチニル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド (45 mg, 51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 9.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.81-5.57 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 524.6 [M+H]⁺.

【0192】

実施例96:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-6-ビニル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-6-ビニル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例95に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (s, 1H), 9.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 5.90-5.52 (m, 2H), 5.19-5.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 526.6 [M+H]⁺.

【0193】

実施例97:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.29 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 3H), 6.43 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 516.6[M+H]⁺.

【0194】

実施例98:N-(5-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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6-メトキシ-1H-インドール(500 mg, 3.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)に溶解した。この溶液を氷浴の中で冷却し、水素化ナトリウム(320 mg, 6.8 mmol)を加えた。反応溶液を15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.25 mL, 3.7 mmol)を滴下した。反応溶液を室温まで自然昇温し、2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20 mL)で急冷させ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール (480 mg, 88%)を得た。
工程2:3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(480mg, 3.0mmol)及び2,4,5-トリクロロピリミジン(660 mg, 3.6 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)に溶解した。反応液を80℃まで20分間加熱し、無水塩化アルミニウム(720 mg, 5.4 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で反応液を１時間撹拌した。氷-水の混合物(約50 mL)で反応液を急冷させ、混合物をメチルtert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの粗生成物(320 mg, 30%)を得た。これを次の工程に直接に用いた。.
工程3〜6:N-(5-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.84 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.76 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 564.3 [M+1]⁺.

【0195】

実施例99:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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出発原料6-メトキシ-1H-インドール(1 g, 6.793 mmol)をDMF(20 mL)に溶解し、この混合物を0℃まで冷却した後、NaH(815 mg, 20.38 mmol)を加えた。反応溶液を0℃で10分間撹拌した。その後、ヨードメタン(1.447 g, 10.19 mmol)を反応系に加えた。反応液を室温まで加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を氷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(850 mg, 77.3%)を得た。
工程2:3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドールの調製

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出発原料6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(850 mg, 5.27 mmol)、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.26 g, 5.8 mmol)及び三塩化アルミニウム(1.05 g, 7.91 mmol)をDME (30 mL)に溶解し、反応液を70℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水の中に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固まで蒸発し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(700 mg, 39%)を得た。
工程3:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(700 mg, 2.05 mmol)、出発原料4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(419 mg, 2.25 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(390 mg, 2.05 mmol)を2-ペンタノール(10 mL)に溶解した。反応液を120℃まで加熱し、終夜反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却し、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過し、濾過ケーキをメタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(1 mL)で洗浄し、生成物N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(600 mg, 60%)を得た。
工程4:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(100 mg, 0.204 mmol)をDMF(5 mL)に溶解した後、トリエチルアミン(31 mg, 0.305 mmol) 及びN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(42 mg, 0.407 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで30分間加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮し、粗生成物を得た。これを更に調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(90 mg, 77%)を得た。
工程5:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(90 mg, 0.157 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、Pd/C(15 mg)を加えた。24℃及び水素雰囲気下で反応液を1時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの粗生成物(80 mg)を得た。
工程6:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(80 mg, 0.147 mmol)及びトリエチルアミン(45 mg, 0.442 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した。その後、反応溶液を-78℃で10分間撹拌し、塩化アクリロイル(0.4 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。ドライアイス浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(20 mg, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.46-6.34 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 598.4 [M+H]⁺.

【0196】

実施例100:N-(5-((5-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例98に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.52 (dt, J = 7.1, 3.7 Hz, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 1.20 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 560.3 [M+H]⁺.

【0197】

実施例101:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例98に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 594.3 [M+H]⁺.

【0198】

実施例102:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(1 g, 4.37 mmol)、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(810 mg, 4.37 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(750 mg, 4.37 mmol)を2-ペンタノール(40 mL)に溶解した後、反応溶液を110℃で3時間加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却し、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過し、濾過ケーキをメタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(1.3 g, 79%)を得た。
工程2:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(500 mg, 2.177 mmol)、出発原料4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(445 mg, 2.394 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(414 mg, 2.177 mmol)を2-ペンタノール(20 mL)に溶解した。反応液を120℃まで終夜加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却し、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過し、濾過ケーキをメタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(1 mL)で洗浄し、生成物N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(180 mg, 22%)を得た。
工程3:N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(178 mg, 0.469 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した後、トリエチルアミン(142 mg, 1.41 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(144 mg, 1.41 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱した後、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮し、粗生成物を得た。これを更に調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(217 mg, 100%)を得た。
工程4:3-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(217 mg, 0.47 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、混合物を氷浴の中で0℃まで冷却した後、NaH(56 mg, 1.41 mmol)を加えた。0℃で10分間反応した後、塩化ジメチルスルファモイル(74 mg, 0.52 mmol)を滴下した。反応溶液を室温まで加熱し、30分間撹拌した。反応を急冷させた後、ジクロロメタン及び水を加えた。反応溶液を３回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及び飽和塩水で洗浄し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物3-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(160 mg, 60%)を得た。
工程5:3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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3-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドをメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(15 mg)を加えた。24℃及び水素雰囲気下で反応液を１時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(90 mg, 59%)を得た。
工程6:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(90 mg, 0.167 mmol)及びトリエチルアミン(51 mg, 0.501 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した後、反応溶液を-78℃で10分間撹拌した。塩化アクリロイル(0.5 mL, 1MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。ドライアイス浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(10 mg, 10%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 3.7 Hz, 12H), 2.79 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 593.5 [M+H]⁺.

【0199】

実施例103:N-(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(120 mg, 0.316 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した。トリエチルアミン(96 mg, 0.949 mmol)及びN,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミン(124 mg, 0.949 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱した後、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮し、粗生成物を得た。これを更に調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(155 mg, 100%)を得た。
工程2:3-(2-((4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(155 mg, 0.316 mmol)をDMF(10 mL)に溶解した。氷浴の中で反応液を0℃までを冷却した後、NaH(38 mg, 0.945 mmol)を加えた。0℃で10分間反応した後、塩化ジメチルスルファモイル(55 mg, 0.38 mmol)を滴下した。反応溶液を室温まで加熱し、30分間撹拌した。反応液を急冷させた後、ジクロロメタン及び水を加えた。反応溶液を３回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、濾過し、乾固まで蒸発し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物3-(2-((4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(130 mg, 19%)を得た。
工程3:3-(2-((5-アミノ-4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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3-(2-((4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドをメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(15 mg)を加えた。24℃及び水素雰囲気下で反応液を1時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、3-(2-((5-アミノ-4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの粗生成物(118 mg)を得た。
工程4:N-(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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3-(2-((5-アミノ-4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(118 mg, 0.208 mmol)及びトリエチルアミン(63 mg, 0.624 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した。反応溶液を-78℃で10分間撹拌した後、塩化アクリロイル(0.62 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。ドライアイス浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物N-(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(4.8 mg, 3.7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.48 (qd, J = 17.0, 5.9 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 19.4, 7.2 Hz, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 621.5 [M+H]⁺.

【0200】

実施例104:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドールの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(500 mg, 2.18 mmol)、3-ヨード-オキセタン(480 mg, 2.61 mmol)及び炭酸セシウム(1.42 g, 4.36 mmol)をDMF(5 mL)と混合した。電子レンジの中110℃で1時間反応した。冷却後、反応溶液をCH₂C1₂で希釈した。有機層を飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール(110 mg, 18%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 5.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H);
MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]⁺.
工程2:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール(110 mg, 0.385 mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(86 mg, 0.462 mmol)、酢酸パラジウム(9 mg, 0.0385 mmol)及び炭酸セシウム(376 mg, 1.16 mmol)をDMA(1 mL)及び1,4-ジオキサン(2 mL)の混合物と混合した。反応混合物を窒素で15分間パージし、酸素を除去した。Xantphos(45 mg, 0.0770 mmol)を加え、反応混合物を更に窒素で５分間パージした。電子レンジ反応器の中160℃で30分間反応した。冷却後、反応混合物をCH₂C1₂で希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(80 mg, 46%)を得た。
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]⁺.
工程3:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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トリメチルエチレンジアミン(0.1 mL)及びDIPEA(0.1 mL)をN-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(80 mg, 0.18 mmol)のDMA溶液(1 mL)に加えた。反応混合物を85℃で3時間撹拌した。冷却後、水を加え、固体が析出した。この固体を調製用薄層クロマトグラフィで精製し、化合物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(35 mg, 38%)を得た。
MS m/z (ESI): 518.2 [M+H]⁺.
工程4:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(28 mg, 0.054 mmol)、還元鉄粉(30 mg, 0.54 mmol)及び塩化アンモニウム(2.0 mg, 0.032 mmol)をエタノール(3 mL)及び水(1 mL)の混合物と混合した後、反応混合物を還流まで１時間加熱した。その後冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(25 mg, 95%)を得た。
MS m/z (ESI): 488.3 [M+H]⁺.
工程5:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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-15℃で塩化アクリロイル(0.025 mL, 0.31 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)をN1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(25 mg, 0.051 mmol)及びトリエチルアミン(0.050 mL, 0.36 mmol)のTHF溶液(2 mL)に滴下した。添加終了後、この温度で混合物を５分間撹拌し、メタノールで急冷させ、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(7 mg, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.2 (br s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]⁺.

【0201】

実施例105:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:5-エトキシ-1H-インダゾールの調製

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5-ヒドロキシ-1H-インダゾール(2.68 g, 20 mmol)をDMF(50 mL)に溶解した後、ヨウ化エチル(3.28 g, 21 mmol)及び炭酸カリウム(4.16 g, 30 mmol)を加えた。混合物を室温で24 時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィで精製し、5-エトキシ-1H-インダゾール(1.5 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73-8.18 (m, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 163 [M+H]⁺.
工程2及び3:5-エトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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5-エトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製法は実施例43に準じる。
工程4:4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ホルムアミド(134 mg, 0.63 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(50 mg, 1.26 mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌した後、5-エトキシ-1-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(200 mg, 0.63 mmol)を加えた。そして、混合物を終夜撹拌した。適量の1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、DCMで抽出し、カラムクロマトグラフィで精製し、4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(210 mg, 78%)を得た。
工程5〜7:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例43に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.33-8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.95-5.84 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 531 [M+H]⁺.

【0202】

実施例106:N-(5-((4-(5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾールの調製

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1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(5 g, 23.04 mmol)及びヒドラジン水和物(20 mL)を二日間加熱した。生成物をカラムクロマトグラフィに付し、5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(2.8 g, 58%)を得た。
工程2:5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾールの調製

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マイクロ波チューブの中に5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(500 mg, 2.38 mol)、シアン化亜鉛(418 mg, 3.57 mmol)、Pd₂(dba)₃(194mg, 0.238mmol)及びX-Phos(227 mg, 0.476 mol)を入れた。窒素でパージし、酸素を除去し、混合物を１時間加熱した後、カラムクロマトグラフィに付し、5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール(430 mg, 98%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 158 [M+H]⁺.
工程3〜7:N-(5-((4-(5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程3〜7:N-(5-((4-(5-シアノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 594 [M+H]⁺.

【0203】

実施例107:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.89-5.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.88 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 599 [M+H]⁺.

【0204】

実施例108:N-(5-((5-クロロ-4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:5-クロロ-2-ヒドラジニル安息香酸の調製

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5-クロロ-2-フルオロ安息香酸(5 g, 0.0287 mmol)及びヒドラジン水和物(10 ml, 85%)を100℃で終夜加熱した。反応溶液を濃縮し、酸性化し、濾過し、乾燥し、5-クロロ-2-ヒドラジニル安息香酸(2.5 g, 50%)を得た。
工程2:5-クロロ-1H-インダゾール-3-オールの調製

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5-クロロ-2-ヒドラジニル安息香酸(2.5 g)、濃塩酸(10 ml)及び水(200 ml)を100℃で3時間加熱した。その後、混合物を100 mLまで濃縮し、炭酸ナトリウムでpHを7.0に調整し、濾過し、乾燥し、5-クロロ-1H-インダゾール-3-オール(1.7 g, 60 %)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H);
MS m/z (ESI): 169 [M+H]⁺.
工程3:エチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの調製

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5-クロロ-1H-インダゾール-3-オール(1.7 g, 10.12 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解した後、メチルクロロホルメート(1.31 g, 12.14 mmol)を加えた。混合物を100℃で２時間加熱した。反応終了後、混合物を冷却し、150 mLの水を加えた。反応溶液を濾過し、乾燥し、エチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(2.2 g, 90%)を得た。
工程4:エチル5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの調製

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エチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(2.2 g, 9.17 mmol)及び炭酸セシウム(3.6 g, 11.0 mmol)をアセトン(20 mL)に加えた。そして、ヨードメタン(1.56 g, 11.0 mmol)を加え、混合物を70℃で2時間加熱し、カラムクロマトグラフィに付し、エチル5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(0.8 g, 30%)を得た。
工程5:5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾールの調製

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室温でエチル5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(610 mg, 2.40 mmol)、水酸化ナトリウム(3.6 mL, 1 N)及びエタノール(20 mL)を2時間撹拌した。濃塩酸でpHを調整した後、生成物をカラムクロマトグラフィに付し、5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール(360 mg, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 27.3, 8.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 183 [M+H]⁺.
工程6〜10:N-(5-((5-クロロ-4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程6〜10:N-(5-((5-クロロ-4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57-6.37 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.73 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 585 [M+H]⁺.

【0205】

実施例109:N-(5-((4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例108に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.38-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 619 [M+H]⁺.

【0206】

実施例110:N-(5-((4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5-クロロ-3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例108に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 551 [M+H]⁺.

【0207】

実施例111:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノールの調製

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2-フルオロベンズアルデヒド(1.0 g, 8 mmol)をTHF(20 mL)に溶解した後、氷浴の中で反応溶液を冷却した。窒素で３回パージした後、臭化シクロプロピルマグネシウム(32 mL, 16 mmol)を滴下した。添加終了後、反応液を室温までゆっくり16時間加熱し、20 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノール(800 mg, 62%)を得た。
工程2:シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノンの調製

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シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノール(800 mg, 4.8 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した後、デス-マーチン酸化剤を加えた。室温で5.5時間反応し、20 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び20 mLの10%メチルクロロホルメート水溶液で急冷させた。15分間撹拌した後、溶液をジクロロメタン(30 mL × 4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノン(430 mg, 54%)を得た。
工程3:3-シクロプロピル-1H-インダゾールの調製

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シクロプロピル(2-フルオロフェニル)メタノン(430 mg, 2.6 mmol)を10 mLのヒドラジン水和物に溶解した。電子レンジの中120℃で１時間反応した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、3-シクロプロピル-1H-インダゾール(250 mg, 61%)を得た。
工程4〜9:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-2H-インダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(3-シクロプロピル-2H-インダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例43に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 527.2 [M+H]⁺.

【0208】

実施例112:N-(5-((4-(6-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(6-シアノ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例43に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]⁺.

【0209】

実施例113:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例111に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.18 (dd, J = 40.0, 6.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 557.3 [M+H]⁺.

【0210】

実施例114:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1〜3:3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾールの調製

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3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾールの調製法は実施例111に準じる。
工程4〜8:N-(5-((4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91-5.81 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 13.2, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 4.0, 2.8 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 625.3 [M+H]⁺.

【0211】

実施例115:N-(5-((5-クロロ-4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1〜3:3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾールの調製

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3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾールの調製法は実施例111に準じる。
工程4〜8:N-(5-((5-クロロ-4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(3-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.13 (dq, J = 4.4, 2.4 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 591.3 [M+H]⁺.

【0212】

実施例116:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-3-プロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1: 1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オールの調製

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5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(5.0 g, 24.6 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、反応溶液を氷浴の中で冷却した。窒素で３回パージし、プロピルマグネシウムブロマイド(25 mL, 49.3 Mmol)を滴下した。添加終了後、反応液を室温までゆっくり加熱し、16時間反応した。その後、30 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、酢酸エチル(50 mL × 4)で抽出し。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オール(2.2 g, 36%)を得た。
工程2:1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オンの調製

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1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オール(2.2 g, 8.9 mmol)を50 mlのジクロロメタンに溶解し、PCC酸化剤(3.8 g, 17.8 mmol)を加えた。室温で16時間反応した後、反応混合物はセライトを通して濾過した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オン(1.5 g, 71%)を得た。
工程3:(1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブチリデン)ヒドラジンの調製

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1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタン-1-オン(1.0 g, 4.1 mmol)を20 mLのヒドラジン水和物に溶解し、電子レンジの中130℃で５時間反応した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、(1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブチリデン)ヒドラジン(800 mg, 80%)を得た。
工程4:5-ブロモ-3-プロピル-1H-インダゾールの調製

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(1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブチリデン)ヒドラジン(600 mg, 2.3 mmol)を10 mLのN-メチルピロリドンに溶解し、電子レンジの中150℃で１時間反応した。20 mLの水を加え、反応溶液を酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、5-ブロモ-3-プロピル-1H-インダゾール(380 mg, 69%)を得た。
工程5: 3-プロピル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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5-ブロモ-3-プロピル-1H-インダゾール(380 mg, 1.6 mmol)、シアン化亜鉛(223 mg, 1.9 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(140 mg, 0.16 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(150 mg, 0.32 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解した。電子レンジの中150℃で１時間反応した後、20 mLの塩化ナトリウム飽和水溶液 を加えた。反応溶液を酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィで精製し、3-プロピル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(110 mg, 38%)を得た。
工程6〜10: N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-3-プロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程6〜10:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-3-プロピル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例40に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 9.9 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 588.3 [M+H]⁺.

【0213】

実施例117:N-(5-((4-(5-シアノ-3-エチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-ブロモ-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に1H-インダゾール-5-カルボニトリル(544 mg, 3.8 mmol)、NBS(812 mg, 4.6 mmol)及びDMF(10 mL)を入れた。窒素保護下で混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得た。これを100 mLのDCMに溶解し、それぞれ50 mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を濃縮し、3-ブロモ-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(750 mg, 89%)を得た。
工程2:3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に3-ブロモ-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(710 mg, 3.2 mmol)及びTHF(15 mL)を入れ、氷-水浴の中でSEM-Cl(640 mg, 3.8 mmol)を滴下した。0℃で２時間反応した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)で急冷させた。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得た。これを更にカラムクロマトグラフィ(60% DCM/PE)で精製し、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(680 mg, 61%)を得た。
工程3:3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(669 mg, 1.9 mmol)、エチルボロン酸(281 mg, 3.8 mmol)、K₃PO₄(1.2 g, 5.7 mmol)及びPCy₃(213 mg, 0.4 mmol)を入れた。窒素で3回パージした後、Pd(OAc)₂(85 mg, 0.2 mmol)を加え、100℃で２時間反応した。室温まで冷却した後、反応混合物を100 mL の酢酸エチルで希釈、水(50 mL × 2)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、生成した残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(605 mg, 100%)を得た。
MS m/z (ESI): 302.2 [M+H]⁺.
工程4:3-エチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製

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100 mLの丸底フラスコの中に3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(603 mg, 1.9 mmol)、1M のTBAF/THF(30 mL)及びエチレンジアミン(240 mg)を入れ、70℃２時間反応した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得た。100 mLの酢酸エチルを加え、反応溶液を水(50 mL × 2)で洗浄した。有機層を濃縮し、生成した残渣は逆相カラムクロマトグラフィ(25% アセトニトリル/水)で精製し、3-エチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(170 mg, 50%)を得た。
工程5〜8:N-(5-((4-(5-シアノ-3-エチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程5〜8:N-(5-((4-(5-シアノ-3-エチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例106に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.56-6.44 (m, 2H), 5.93-5.87 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 608.3 [M+H]⁺.

【0214】

実施例118:N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-3-エチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(5-シアノ-3-エチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例117に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (qd, J = 16.9, 5.7 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 574.3 [M+H]⁺.

【0215】

実施例119:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:(2-フルオロフェニル)(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製

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4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(5.00 g, 31.1 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(4.64 g, 37.4 mmol)及び[mmim][I](2.09 g, 9.33 mmol)を1,4-ジオキサン(70 mL)に溶解した後、NaH(1.74 g, 60%, 43.6 mmol)を数回に分けて加えた。その後、混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応溶液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物(2-フルオロフェニル)(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)メタノン(4.3 g, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 249.1 [M+H]⁺.
工程2:1-シクロプロピル-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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(2-フルオロフェニル)(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)メタノン(1.3 g, 5.24 mmol)及びシクロプロピルヒドラジン塩酸塩(800 mg, 7.33 mmol)をエタノールの中に混合した。混合物を還流まで2時間加熱、冷却し、濃縮した。生成した粗生成物を50 mLのDMFに溶解し、水素化ナトリウム(500 mg, 12.5 mmol)を数回に分けて加えた。そして、80℃で反応溶液を２時間撹拌した。冷却後、水を加え、固体が析出した。この固体をカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物1-シクロプロピル-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(140 mg, ２工程の収率: 10%)を得た。
MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]⁺.
工程3:1-シクロプロピル-3-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾールの調製

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氷-水浴の中でmCPBA(231 mg, 70%, 1.00 mmol)を1-シクロプロピル-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(135 mg, 0.478 mmol)のジクロロメタン溶液(3 mL)に一回で加えた。反応液を室温までゆっくり加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、飽和塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物1-シクロプロピル-3-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(185 mg, 100%)を得た。
MS m/z (ESI): 315.1 [M+H]⁺.
工程4:4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製

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ギ酸水溶液(0.5 mL, 85%)を4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(1.0 g, 5.4 mmol)のトルエン溶液 (5 mL)に加え、この混合物を還流まで終夜加熱した。反応溶液を回転蒸発して濃縮し、次の反応に直接に用いた。
前記粗生成物(180 mg, 0.840 mmol)を2 mLのDMFに溶解し、氷-水浴の中でNaH(41 mg, 1.68 mmol)を加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌した。そして、1-シクロプロピル-3-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール(184 mg, 0.588 mmol)のDMF溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を更に30分間撹拌し、0.5 mLの水を加えた。次に、10 mLの水を加え、反応溶液を濾過した。生成した固体をカラムクロマトグラフィで精製し、4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(200 mg, 81%)を得た。
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]⁺.
工程5:N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(200 mg, 0.48 mmol)、トリメチルエチレンジアミン(58.0 mg, 0.57 mmol)及びDIPEA(0.24 mL, 1.43 mmol)を2 mLのDMAに溶解し、混合物を90℃で２時間撹拌した。冷却後、反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(40 mg, 17%)を得た。
MS m/z (ESI): 503.2 [M+H]⁺.
工程6:N4-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(40 mg, 0.080 mmol)、還元鉄粉(44 mg, 0.80 mmol)及び塩化アンモニウム(3.4 mg, 0.064 mmol)を6 mLのエタノールと2 mLの水との混合物と混合し、この混合物を70℃で終夜撹拌した。冷却後、反応溶液はセライトを通して濾過し、濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N4-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(19 mg, 50%)を得た。
MS m/z (ESI): 473.3 [M+H]⁺.
工程7:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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ドライアイス-アセトン浴の中に、TEA(0.15 mL, 1.1 mmol)及び塩化アクリロイル(0.045 mL, 0.56 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)をN4-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(19 mg, 0.040 mmol)のTHF溶液(2 mL)に連続に滴下した。そして、混合物をこの温度で５分間撹拌した後、1 mLのメタノールで反応液を急冷させた。溶媒を濃縮した後、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(10 mg, 47%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.1 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 0.88 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]⁺.

【0216】

実施例120:N-(5-((4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.67 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 487.3 [M+H]⁺.

【0217】

実施例121:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例105に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.53 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.81 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 561 [M+H]⁺.

【0218】

実施例122:(E)-N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドの調製

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(E)-N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.70 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.31 (d, J = 23.0 Hz, 12H), 1.16 (m, 2H), 1.01 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 583.7 [M+H]⁺.

【0219】

実施例123:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 552.7 [M+H]⁺.

【0220】

実施例124:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.77-5.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.50-3.20 (m, 1H), 3.02-2.79 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (d, J = 37.1 Hz, 6H), 1.20-1.08 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 568.6 [M+H]⁺.

【0221】

実施例125:N-(5-((4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例22に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.47 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.25 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]⁺.

【0222】

実施例126:N-(5-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:tert-ブチル{2-[(4-{[4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメートの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(1.3 g, 3.43 mmol)、DIPEA(2.2 gl, 7.14 mmol)及びtert-ブチルメチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(0.77 g, 4.12 mmol)をDMA(15 mL)に溶解した。100℃で終夜加熱した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、tert-ブチル{2-[(4-{[4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(1.9 g, 80%)を得た。
工程2:tert-ブチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸エチルの調製

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Tert-ブチル{2-[(4-{[4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(1.9 g, 3.34 mol)、Boc₂O(1.87 g, 8.58 mmol)及びDMAP(84 mg, 0.69 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に加えた。反応溶液を50℃で終夜撹拌し、濃縮し、2.0 gの黄色固体を得た。これを次の反応に直接に用いた。
工程3:tert-ブチル(2-((4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメートの調製

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tert-ブチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸エチル(2.0 g, 2.678 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解した後、ナトリウムメトキシド(29 mg, 0.535 mmol)を加えた。混合物を50℃で約２時間加熱し、水で反応液を急冷させた。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、乾燥し、tert-ブチル(2-((4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(2.3 g, 90%)を得た。
工程4:tert-ブチル2-((4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメートの調製

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tert-ブチル(2-((4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(200 mg, 0.309 mmol)及びNaH(11 mg, 0.46 mmol)をTHF(10 mL)に加えた。次に、臭化ビニル(55 mg, 0.46 mmol)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水で急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、乾燥し、黄色固体のtert-ブチル2-((4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(200 mg)を得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程5:tert-ブチル(2-((4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-アミノ-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメートの調製

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前工程で調製された出発原料(2.4 g, 3.45 mmol)、鉄粉(2 g, 34.5 mmol)及び塩化アンモニウム(3.7 g, 70 mmol)をエタノール(60 mL)と水(20 mL)との混合物に加えた。60℃で終夜加熱した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィで精製し、tert-ブチル(2-((4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-アミノ-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(1 g, 50%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H);
MS m/z (ESI): 658 [M+H]⁺.
工程6:tert-ブチル(2-((2-アクリルアミド-4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメートの調製

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前工程で調製された出発原料(1 g, 1.52 mmol)及びDIPEA(0.56 g, 4.56 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した。反応系を-10℃まで冷却し、フラスコに2.3 mLの塩化アクリロイルのテトラヒドロフラン溶液(1 M)を滴下した。反応液を30分間撹拌し、1 mLのメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィで精製し、tert-ブチル(2-((2-アクリルアミド-4-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(0.9 g, 90%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73-8.39 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.00 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 712 [M+H]⁺.
工程7:N-(5-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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前工程で調製された出発原料(0.9 g)を20%(v/v)トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液(50 mL)に溶解し、混合物を室温で６時間撹拌した。TLCにより反応の終了が示された後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpHをアルカリ性に調整した。そして、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、N-(5-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル )アクリルアミド(535 mg, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.74 (s, 2H), 8.99-8.92 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 512 [M+H]⁺.

【0223】

実施例127:N-(4-メトキシ-5-((4-メトキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例126に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.92-3.70 (m, 9H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.67 (d, J = 9.0 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]⁺.

【0224】

実施例128:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例126に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 512.6 [M+H]⁺.

【0225】

実施例129:N-(4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例126に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90-9.83 (m, 1H), 9.81-9.73 (m, 1H), 9.25-9.12 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62-6.44 (m, 2H), 5.81-5.63 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 510 [M+H]⁺.

【0226】

実施例130:N-(5-((5-クロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((5-クロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例126に準じる。

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¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.69-5.59 (m, 2H), 5.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.99-4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 576.3 [M+H]⁺.

【0227】

実施例131:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例130に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.76-5.64 (m, 2H), 5.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.95-4.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.59 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 610.3 [M+H]⁺.

【0228】

実施例132:N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミンの調製

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1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(25 g, 0.147 mmol)の水溶液(50 mL)をメチルアミンの水溶液(114 mL)にゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を30分間撹拌し、水酸化ナトリウム(46.25 g, 1.15 mmol)を加え、黄色の懸濁液となった。反応溶液をメチルt-ブチルエーテルで抽出し、室温で濃縮し、真空下で乾燥し、N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(17 g, 90%)を得た。
工程2〜7:N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程2〜7:N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例54に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (d, J = 6.0 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 557 [M+H]⁺.

【0229】

実施例133:N4-(4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-N1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N4-(4-(5-エトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-N1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製法は実施例105に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 557 [M+H]⁺.

【0230】

実施例134:N-(4-メトキシ-5-((4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例105に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.28(m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 587 [M+H]⁺.

【0231】

実施例135:N-(4-メトキシ-5-((4-(4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミンの調製

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N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミンの調製法は実施例132に準じる。
工程2〜7:N-(4-メトキシ-5-((4-(4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(4-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例43に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (s, 4H);
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0232】

実施例136:N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例135に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.31 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.06 (s, 4H);
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0233】

実施例137:N-(4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例135に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0234】

実施例138:N-(4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (s, 4H);
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0235】

実施例139:N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N-(4-メトキシ-5-((4-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製法は実施例59に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (d, J = 2.9 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]⁺.

【0236】

実施例140:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製法は実施例102に準じる。
工程2:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.51 g, 1.1 mmol)を無水DMF(20 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら室温でNaH(47 mg, 1.16 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、0℃で臭化プロパルギル(137 mg, 1.16 mmol)を加えた。反応溶液を20分間撹拌した。LC-MSにより生成物の生成が確認された後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応液を急冷させた。生成物を逆相カラムクロマトグラフィ(溶出系：0.1%TFA水溶液〜アセトニトリル)で精製し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンのTFA塩(0.25 g, 28%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.19 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.98 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 500.2 [M+H]⁺.
工程3:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4- (4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミンの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンのTFA 塩(0.25 g, 0.30 mmol)、還元鉄粉(112 mg, 2.0 mmol)及び塩化アンモニウム(0.015 g, 0.3 mmol)をエタノール(8 mL)と水(2 mL)との混合物に加えた。窒素雰囲気下で反応液を75℃で終夜撹拌した。翌日、反応溶液を室温まで冷却した後、エタノール(60 mL)を加えた。反応溶液はセライトを通して濾過し、エタノール(10 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、DCM(60 mL)を加えた。DCM層を飽和塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(130 mg, 90%)を得た。これを更に精製をせず、次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]⁺.
工程4:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(130 mg, 0.28 mmol)及びトリエチルアミン(170 mg, 1.7 mmol)をTHF(20 mL)に溶解した。この溶液を-78℃まで冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル(75 mg, 0.84 mmol)のTHF溶液(4 mL)を滴下した。この温度で５分間反応し、メタノール(1 mL)で急冷させた。TFA(200 mg) を加えた後、反応溶液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィ(溶出系:0.1% TFA水溶液〜アセトニトリル)で精製し、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドのTFA塩(105 mg, 45%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 524.2 [M+H]⁺.

【0237】

実施例141:N-(5-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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N-(5-((4-(1-アリル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製法は実施例140に準じる。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.31 (b, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.76 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]⁺.

【0238】

実施例142:N-(5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロ-N4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(118 mg, 0.312 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した後、トリエチルアミン(95 mg, 0.936 mmol)及び N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(60 mg, 0.468 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮した。粗生成物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロ-N4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,4-ジアミン(122 mg, 100%)を得た。
工程2:3-(2-((2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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N-(4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロ-N4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,4-ジアミン(122 mg, 0.25 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、氷浴の中で混合物を0℃まで冷却した。そして、NaH(30 mg, 0.75 mmol)を加え、0℃で10分間 反応した後、塩化ジメチルスルファモイル(54 mg, 0.374 mmol)を滴下した。反応溶液を室温まで加熱し、30分間撹拌した。反応を急冷させた後、ジクロロメタン及び水を加え、反応溶液を３回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-((2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(60 mg, 40%)を得た。
工程3:3-(2-((5-アミノ-2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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前記化合物3-(2-((2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドをメタノール(5 mL)に溶解した後、Pd/C(15 mg)を加えた。水素雰囲気下で反応液を24℃で１時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、3-(2-((5-アミノ-2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの粗生成物(15 mg)を得た。
工程4:N-(5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

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3-(2-((5-アミノ-2-メトキシ-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(15 mg, 0.027 mmol)及びトリエチルアミン(8 mg, 0.08 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した。-78℃で反応溶液を10分間撹拌し、塩化アクリロイル(0.05 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。ドライアイス浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N-(5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(7 mg, 44%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-7.92 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 619.6 [M+H]⁺.

【0239】

実施例143:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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工程1:3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドールの調製

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6-メトキシ-1H-インドール(5 g, 33.97 mmol)、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(8.1 g, 37.36 mmol)及び三塩化アルミニウム(6.79 g, 50.95 mmol)をDME(50 mL)に溶解し、反応液を70℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固まで蒸発し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(4.3 g, 39%)を得た。
工程2:N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンの調製

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3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(165 mg, 0.504 mmol)、出発原料4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(103 mg, 0.554 mmol)及びp-トルエンスルホン酸１水和物(96 mg, 0.504 mmol)を2-ペンタノール(20 mL)に溶解し、120℃で終夜加熱した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を室温まで自然冷却し、濃い色の固体が析出した。この固体を濾過し、濾過ケーキをメタノール(1 mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(1 mL)で洗浄し、N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(125 mg, 52%)を得た。
工程3:N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製

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N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(125 mg, 0.262 mmol)を2 mLのDMFに溶解した後、トリエチルアミン(80 mg, 0.786 mmol)及びトリメチルエチレンジアミン(80 mg, 0.786 mmol)を加えた。電子レンジで反応液を120℃まで加熱し、30分間反応した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を乾固まで濃縮した。粗生成物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(146 mg, 99%)を得た。
工程4:3-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(146 mg, 0.262 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、氷浴の中で混合物を0℃に冷却し、NaH(31 mg, 0.786 mmol)を加えた。0℃で10分間反応した後、塩化ジメチルスルファモイル(41 mg, 0.288 mmol)を滴下した。反応溶液を室温まで加熱し、30分間撹拌した。反応液を急冷させた後、ジクロロメタン及び水を加え、反応溶液を３回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及び飽和塩水で連続に洗浄し、濾過し、乾固まで蒸発し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(80 mg, 46%)を得た。
工程5:3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミドの調製

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前記化合物N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N4-(4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンをメタノール(10 mL)に溶解し、Pd/C(20 mg)を加えた。水素雰囲気下で反応液を24℃で１時間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。これを更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(44 mg)を得た。
工程6:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製

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3-(2-((5-アミノ-4-((2-ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-N,N-ジメチル-1H-インドール-1-スルホンアミド(44 mg, 0.069 mmol)及びトリエチルアミン(21 mg, 0.207 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した。反応液を-78℃で10分間撹拌し、塩化アクリロイル(0.2 mL, 1 MのTHF溶液)をゆっくり滴下した。そして、ドライアイス浴の中で反応液を30分間撹拌した。LCMSにより反応の終了が示された後、反応液をメタノールで急冷させた。反応溶液を濃縮し、生成した残渣は調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(16 mg, 33%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.86 (s, 6H), 2.70 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 691.5 [M+H]⁺.

【試験例】

【0240】

生物学的試験および評価

【試験例１】

【0241】

T790M変異型EGFRの酵素学的試験
この試験において、エキソン２０ T790M変異型EGFR酵素に対する化合物の阻害効果を蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法により試験し、酵素活性に対する化合物の５０％阻害濃度（IC₅₀）を測定した。
１）1〜5 μLのT790M EGFR酵素溶液を384穴プレートに添加した。酵素の最終濃度は0.1〜1 nMである。
２）1〜5 μLの化合物の濃度勾配をつけた希釈液を添加した。
３）混合液は室温で１０分間インキュベートした。
４）最終濃度で5〜50 nMの基質ポリペプチドと最終濃度で1〜10 uMのATPを含有する基質混合液1〜5 μLを添加した。
５）混合液は室温で０．５〜２時間インキュベートした。
６）5 μLのEDTA停止液を添加して５分間の反応を終結させた。
７）標識抗体を含む試験溶液5 μLを添加して、混合液を室温で１時間インキュベートした。
８）各プレートの蛍光シグナル値を665nmでマイクロプレートリーダーにより測定した。
９）阻害率は蛍光シグナル値から計算した。
１０）化合物のIC₅₀は異なる濃度での阻害率から曲線の当てはめにより得た。

【試験例２】

【0242】

野生型（WT）EGFRの酵素学的試験
この試験において野生型EGFR酵素に対する化合物の阻害効果を蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法により試験し、酵素活性における化合物の５０％阻害濃度（IC₅₀）を測定した。
１）1〜5 μLの野生型EGFR酵素溶液を384穴プレートに添加した。酵素の最終濃度は0.1〜1 nMである。
２）1〜5 μLの化合物の濃度勾配をつけた希釈液を添加した。
３）混合液は室温で１０分間インキュベートした。
４）最終濃度で5〜50 nMの基質ポリペプチドと最終濃度で0.1〜5 uMのATPを含有する基質混合液1〜5 μLを添加した。
５）混合液は室温で０．５〜２時間インキュベートした。
６）5 μLのEDTA停止液を添加して５分間の反応を終結させた。
７）標識抗体を含む試験溶液5 μLを添加して、混合液を室温で１時間インキュベートした。
８）各プレートの蛍光シグナル値を665nmでマイクロプレートリーダーにより測定した。
９）阻害率は蛍光シグナル値から計算した。
１０）化合物のIC₅₀は異なる濃度での阻害率から曲線の当てはめにより得た。

【0243】

本発明化合物の生化学的活性は上記の試験により測定した。IC₅₀を以下の表に示した。

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表中、NTは活性が測定されなかったことを意味する。
本発明の他の実施例化合物のEGFRのIC₅₀は上述の実施例化合物の効果に類似しており、これらの化合物は同様の阻害活性と規則性を示した。
結論：本発明の実施例化合物は変異型EGFRキナーゼに対し強い阻害活性を有し、一方で野生型キナーゼには弱い阻害活性を有していた。従って、本発明化合物は非常に良い選択性を有していた。

【試験例３】

【0244】

NCI-H1975細胞増殖の阻害に関する試験
この試験において、NCI-H1975細胞増殖に対する化合物の阻害効果をCellTiter-Glo法により試験し、細胞増殖の活性に対する化合物の５０％阻害濃度（IC₅₀）を測定した。
１）96穴細胞培養プレートにH1975細胞懸濁液90 μLを用いて1〜5×10³細胞/mlの密度で播種した。培養プレートはインキュベーター中で１６〜２４時間インキュベートした（３７℃、５％CO₂）。
２）試験化合物の異なる濃度の勾配希釈液を培養プレート中の細胞に添加した。培養プレートはインキュベーター中で７２時間インキュベートした（３７℃、５％CO₂）。
３）50〜100 μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェルに添加した。次いで、培養プレートは１０分間振とうし、室温で１０分間静置した。
４）各プレートの化学発光シグナル値をマイクロプレートリーダーで測定した。
５）阻害率は化学発光シグナル値から計算した。
６）化合物のIC₅₀は異なる濃度での阻害率から曲線の当てはめにより得た。

【試験例４】

【0245】

A431細胞増殖の阻害に関する試験
この試験において、A431細胞増殖に対する化合物の阻害効果をCellTiter-Glo法により試験し、細胞増殖の活性に対する化合物の５０％阻害濃度（IC₅₀）を測定した。
１）96穴細胞培養プレートにA431細胞懸濁液90 μLを用いて1〜5×10³細胞/mlの密度で播種した。培養プレートはインキュベーター中で１６〜２４時間インキュベートした（３７℃、５％CO₂）。
２）試験化合物の異なる濃度の勾配希釈液を培養プレート中の細胞に添加した。培養プレートはインキュベーター中で７２時間インキュベートした（３７℃、５％CO₂）。
３）50〜100 μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェルに添加した。次いで、培養プレートは１０分間振とうし、室温で１０分間静置した。
４）各プレートの化学発光シグナル値をマイクロプレートリーダーで測定した。
５）阻害率は化学発光シグナル値から計算した。
６）化合物のIC₅₀は異なる濃度での阻害率から曲線の当てはめにより得た。

【0246】

本発明化合物の生化学的活性は上記の試験により測定した。IC₅₀を以下の表に示した。

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本発明の他の実施例化合物のEGFRのIC₅₀は上述の実施例化合物の効果に類似しており、これらの化合物は同様の阻害活性と規則性を示した。
結論：本発明の実施例化合物は変異型EGFRと共に変異型H1975細胞の増殖に対し強い阻害活性を有していたが、一方で野生型A431細胞の増殖に対しては弱い阻害効果を有していた。従って、本発明化合物は野生型/変異型細胞に対して非常に良い選択性を有していた。

【0247】

実施例化合物の薬物動態（PK）試験
I. ラットにおけるPK分析
本発明の好ましい実施例２６の化合物および陽性コントロール化合物AZD-9291のラットにおける薬物動態試験をSDラット（Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD）を用いて行った。
・投与様式：単独以内投与
・投与量：5 mg / 10 ml / kg
・処方：0.5%メチルセルロース、超音波溶解
・サンプリングポイント：投与後0.5, 1, 2, 4, 6, 8および24時間
・サンプル処理：
１．静脈血1.0 mlを収集して、K2EDTA試験管に入れた。血液はRT 6000 rpmで5分間遠心分離し、血漿を単離して、-80℃で保存した。
２．160 μLのアセトニトリルを40 μLの血漿サンプルに沈殿させるために添加し、次いで混合物を3500 rpmで5分間遠心分離した。
３．100 μLの処理溶液を取り、試験化合物の濃度をLC / MS / MSにより分析した。LC / MS / MS分析機器はAB Sciex API 4000であった。

【0248】

液体クロマトグラフィー：
・液体クロマトグラフィー条件：島津LC-20ADポンプ
・クロマトグラフカラム：phenomenex Gemiu 5 μm C18 50 X 4.6 mm
・移動相：溶液Aは0.1%ギ酸水溶液、溶液Bはアセトニトリルである。
・流速：0.8ml / 分
・溶出時間：0-3.5分、溶離液は以下のように使用する；

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【0249】

質量分析：
質量分析計の条件：ポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化（ESI）法
・液体クロマトグラフィーおよび質量分析の分析結果：
１．実施例２６の化合物：
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80-5.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 526.3 [M+H]⁺
代謝物：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 4H);
MS m/z (ESI): 512.6 [M+H]⁺
構造は以下のように同定された。

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２．陽性コントロール化合物AZD-9291の代謝物の構造は以下のように同定された。

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データは雑誌Medicinal Chemistry (2014), 57 (20), 8249-8267に開示されたデータと実質的に一致した。

【0250】

薬物動態：
主なパラメータはWinNonlin 6.1で計算した。ラットにおける薬物動態試験の試験結果を以下の表１１に示した。

【0251】

【表11】

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表１１のラットにおける薬物動態試験の結果から次のことが判る：
１．陽性コントロール化合物AZD-9291はラットの血漿中に２つの代謝物を有した；一方、本発明の実施例２６の化合物はラットにおいては１つの代謝物のみ有する。
２．本発明の実施例２６の化合物は陽性コントロール化合物AZD-9291の代謝物-2を生成せず、それによりT790M変異型/野生型標的タンパクに対するAZD-9291の代謝物-2の選択性の乏しさから生じる問題を回避して、先行技術の欠点を克服している。

【0252】

II. イヌにおけるPK分析
本発明の好ましい実施例２６の化合物および陽性コントロール化合物AZD-9291のイヌにおける薬物動態試験をビーグル犬を用いて行った。
・投与様式：単独以内投与
・投与量：2 mg / 2.5 ml / kg
・処方：0.5%メチルセルロース、超音波溶解
・サンプリングポイント：投与後0.5, 1, 2, 4, 6, 8および24時間
・サンプル処理：
１．静脈血1.0 mlを収集して、ヘパリン試験管に入れた。血液はRT 6000 rpmで5分間遠心分離し、血漿を単離して、-80℃で保存した。
２．160 μLのアセトニトリルを40 μLの血漿サンプルに沈殿させるために添加し、次いで混合物を3500 rpmで5分間遠心分離した。
３．100 μLの処理溶液を取り、試験化合物の濃度をLC / MS / MSにより分析した。LC / MS / MS分析機器はAB Sciex API 4000であった。

【0253】

液体クロマトグラフィー：
・液体クロマトグラフィー条件：島津LC-20ADポンプ
・クロマトグラフカラム：phenomenex Gemiu 5 μm C18 50 X 4.6 mm
・移動相：溶液Aは0.1%ギ酸水溶液、溶液Bはアセトニトリルである。
・流速：0.8ml / 分
・溶出時間：0-3.5分、溶離液は以下のように使用する；

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質量分析：
質量分析計の条件：ポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化（ESI）法
・液体クロマトグラフィーおよび質量分析の分析結果はラットにおけるPK分析の分析結果と一致している。

【0254】

薬物動態：
主なパラメータはWinNonlin 6.1で計算した。イヌにおける薬物動態試験の試験結果を以下の表１２に示した。

【0255】

【表12】

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表１２のイヌにおける薬物動態試験の結果から次のことが判る：
本発明の好ましい実施例２６の化合物のイヌにおける薬物動態パラメータは、陽性コントロール化合物AZD-9291のものよりも優れている。実施例２６の化合物の暴露量は陽性コントロール化合物AZD-9291のものの6倍以上に達する。一方、実施例２６の化合物の半減期も大きく延びており、それ故投薬の医療要件とより合致している。