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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6692162
(24)【登録日】2020年4月16日
(45)【発行日】2020年5月13日
(54)【発明の名称】α−置換グリシンアミド誘導体
(51)【国際特許分類】
C07C 237/22 20060101AFI20200427BHJP
A61K 31/166 20060101ALI20200427BHJP
C07D 213/82 20060101ALI20200427BHJP
A61K 31/455 20060101ALI20200427BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20200427BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20200427BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20200427BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20200427BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20200427BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20200427BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20200427BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20200427BHJP
【ＦＩ】
C07C237/22CSP
A61K31/166
C07D213/82
A61K31/455
A61P25/00
A61P25/04
A61P17/04
A61P13/10
A61P13/02
A61P37/08
A61P43/00 111
A61P11/02
【請求項の数】8
【全頁数】114
(21)【出願番号】特願2015-557881(P2015-557881)
(86)(22)【出願日】2015年1月16日
(86)【国際出願番号】JP2015051031
(87)【国際公開番号】WO2015108136
(87)【国際公開日】20150723
【審査請求日】2017年12月15日
(31)【優先権主張番号】特願2014-6745(P2014-6745)
(32)【優先日】2014年1月17日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000104560
【氏名又は名称】キッセイ薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100151231
【弁理士】
【氏名又は名称】柳 伸子
(74)【代理人】
【識別番号】100196807
【弁理士】
【氏名又は名称】飯塚 雅人
(72)【発明者】
【氏名】平澤 秀明
(72)【発明者】
【氏名】川村 直裕
(72)【発明者】
【氏名】小林 淳一
(72)【発明者】
【氏名】小澤 哲治
【審査官】
佐久 敬
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００６−５０８０５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５２５４５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０００−１７８２５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００７／０１７０９３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／１２０３９８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１３−５３７８８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
ORGANIC LETTERS，２００５年，Vol.7, No.20，p.4455-4458
【文献】
AJP-Renal Physiol，２００８年，Vol.295，p.F803-F810，Fig 1
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
〔式中、Ａ１が以下のａ２）およびc２）：
ａ２）非置換または１〜２個のハロゲン原子で置換されるフェニル、および
ｃ２）非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ２）およびｊ２）：
ｉ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、および（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノおよびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である
〕。
【化1】
ａ２）非置換または１〜２個のハロゲン原子で置換されるフェニル、および
ｃ２）非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ２）およびｊ２）：
ｉ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、および（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノおよびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である
〕。
【請求項2】
Ａ１が非置換のフェニルまたはピリジルであり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびシアノから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ３）およびｊ３）：
ｉ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびシアノから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ３）およびｊ３）：
ｉ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項3】
Ａ２が以下の基：
である（（＊）は結合位置を表す。）、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化2】
【請求項4】
下記の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、および
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド。
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、および
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド。
【請求項5】
下記の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミドおよび
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド。
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミドおよび
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド。
【請求項6】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項7】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛みまたはかゆみの治療若しくは予防用の、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項8】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛みまたはかゆみの治療若しくは予防用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品として有用なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。【背景技術】
【0002】
一過性受容体電位（Transient Receptor Potential（TRP））チャネルは、温度や化学物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている（例えば、非特許文献１参照）。TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり（例えば、非特許文献２参照）、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、８℃〜２８℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質（メントールやIcilin）により活性化される（例えば、非特許文献１及び２参照）。TRPM8は、一次求心性神経（Aδ線維及びC線維）や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立腺、雄性生殖器（例えば、非特許文献３参照）、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維（例えば、非特許文献４参照）、前立腺癌（例えば、非特許文献５参照）、口腔扁平上皮癌（例えば、非特許文献６参照）等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる（例えば、非特許文献３参照）。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏に関与していると報告されている（例えば、非特許文献７参照）。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている（例えば、非特許文献８及び９参照）。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１０参照）。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている（例えば、非特許文献１１参照）。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている（例えば、非特許文献１２参照）。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される（例えば、非特許文献１３及び１４参照）。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１３参照）。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報告されており（例えば、非特許文献１５参照）、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患または症状の治療若しくは予防が期待される。
一方、TRPM8を阻害する物質としては、Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−｛〔（３−メチルフェニル）メチル〕オキシ｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド塩酸塩(以下、AMTBと称すこともある)が知られている。
【0003】
【化1】
【0004】
麻酔下のラットにおいて、AMTBが律動性膀胱収縮の頻度を低下させ、膀胱伸展に伴う内臓運動反射を抑制することが報告されている。しかし、AMTBは高濃度の薬効用量では平均血圧の低下が認められ、課題も残されている。（例えば、非特許文献１６参照）。AMTBは、以下の一般式（Ａ）：
【0005】
【化2】
しかし、一般式（Ａ）は、本発明の化合物とは構造が異なっている上に、特許文献１には本発明の化合物に関する記載も示唆もない。
【0006】
一方、α−置換グリシンアミド誘導体としては、一般式（Ｂ）：【0007】
【化3】
【0008】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、ｙおよびｚは、特許文献２の定義と同義である。〕で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、特許文献２記載の化合物はオキシトシン阻害剤であるのに対し、本発明の化合物はTRPM8阻害薬である点において異なっている。
また、一般式（Ｃ）：
【0009】
【化4】
しかし、特許文献３記載の化合物はエンドセリン変換酵素阻害薬であるのに対し、本発明の化合物はTRPM8阻害薬である点において異なっている。
また、特許文献４に、下記に示す化合物：
【0010】
【化5】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開２００７／０１７０９３号
【特許文献2】国際公開２００４／０２０４１４号
【特許文献3】特開２０００／１４３６３６号
【特許文献4】特開２０００／１７８２５５号
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】富永真琴, 「日本薬理学雑誌」, 2004年, 124巻, p.219-227
【非特許文献2】McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002年, 416巻, p.52-58
【非特許文献3】Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009年, 13巻, p.69-81
【非特許文献4】Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010年, 106巻, p.1114-1127
【非特許文献5】Zhang L. et al.,「Endocr Relat Cancer」，2006年，13巻，p.27-38
【非特許文献6】Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」，2012年,40巻,p.1431-1440
【非特許文献7】Su L. et al., 「BMC Neurosci」，2011年，12巻，p.120
【非特許文献8】Kawashiri T. et al.,「Mol Pain」，2012年，8巻，p.7
【非特許文献9】Gauchan P. et al.,「Neurosci Lett」，2009年，458巻，p.93-95
【非特許文献10】Kono T. et al.,「Brain Behav」，2012年，2巻，68-73
【非特許文献11】Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」，2012年，doi:10.1002/nau.22325
【非特許文献12】Shibata Y. et al.,「Neuroreport」，2011年，22巻，p.61-67
【非特許文献13】Lindstrom S. et al.,「Acta Physiol Scand」，1991年，141巻，p.1-10
【非特許文献14】Geirsson G. et al.,「J Urol」，1993年，150巻，427-430
【非特許文献15】Mukerji G. et al.,「BMC Urol」，2006年，6巻，p.6
【非特許文献16】Lashinger ES. et al., 「Am J Physiol Renal Physiol」, 2008年, 295巻, p.F803-F810
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明は、新規なα−置換グリシンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明者らは、α−置換グリシンアミド誘導体を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が強力なTRPM8阻害作用があることを見出し、本発明をなすに至った。【0015】
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【0016】
【化6】
Ａ１は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｂ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される５員ヘテロ環、
ｃ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される６員ヘテロ環、および
ｄ）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２は、以下のｅ）〜ｈ）：
ｅ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｆ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換される５員ヘテロ環、
ｇ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換される６員ヘテロ環、および
ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される基であり；
Ａ３は、以下のｉ）〜ｋ）：
ｉ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルフェニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｊ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるヘテロ環、および
ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ｌ１は、単結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり（但し、Ｒ１およびＲ２が同時にＣ１−６アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子ではない）；
Ｌ２は、単結合である。〕。
〔２〕Ｌ１が単結合である、〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕Ｒ１がメチルである、〔１〕または〔２〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ａ２が、以下のｅ1）およびｆ１）：
ｅ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル、および
ｆ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔３〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕
式（ＩＩ）：
【化7】
Ａ１が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｂ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される５員ヘテロ環、
ｃ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される６員ヘテロ環、および
ｄ）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２が、以下のｅ1）およびｆ１）：
ｅ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル、および
ｆ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基であり；
Ａ３は、以下のｉ）〜ｋ）：
ｉ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルフェニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｊ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるヘテロ環、および
ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基である。〕
で表される、〔４〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ａ１が、以下のａ１）〜ｃ１）およびｄ）：
ａ１）非置換または１〜２個のハロゲン原子で置換されるフェニル、
ｂ１）非置換または１個のＣ１−６アルキルで置換される５員ヘテロ環、
ｃ１）非置換の６員ヘテロ環、および
ｄ）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔５〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ａ３が、以下のｉ１）、ｊ１）およびｋ）：
ｉ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、および（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、
ｊ１）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、およびアミノから選択される１個の基で置換されるヘテロ環、および
ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔６〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕Ａ１が以下のａ２）およびc２）：
ａ２）非置換または１〜２個のハロゲン原子で置換されるフェニル、および
ｃ２）非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ２）およびｊ２）：
ｉ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、および（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、およびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔７〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔９〕Ａ１が非置換のフェニルまたはピリジルであり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびシアノから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ３）およびｊ３）：
ｉ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、および
ｊ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノから選択される１個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、〔１〕〜〔８〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕Ａ２が以下の基：
【化8】
〔１１〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−４−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]シクロヘキセン−１−イルカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミドおよび
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド。
〔１２〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミドおよび
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド。
【0017】
〔１３〕前記〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。〔１４〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の、前記〔１３〕記載の医薬組成物。
〔１５〕前記〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防方法。
〔１６〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔１７〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【0018】
【化9】
Ａ１は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｂ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される５員ヘテロ環、
ｃ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換される６員ヘテロ環、および
ｄ）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２は、以下のｅ）〜ｈ）：
ｅ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｆ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換される５員ヘテロ環、
ｇ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換される６員ヘテロ環、および
ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される基であり；
Ａ３は、以下のｉ）〜ｋ）：
ｉ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルフェニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル
）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるＣ６−１０アリール、
ｊ）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるヘテロ環、および
ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ｌ１は、単結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり（但し、Ｒ１およびＲ２が同時にＣ１−６アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよい）；
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレンまたは下記の式：
【化10】
【発明の効果】
【0019】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、国際公開２００９／０１２４３０号記載の方法に準じた、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験において、強力な抑制作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用医薬組成物として有用である。【発明を実施するための形態】
【0020】
本明細書における用語について説明する。【0021】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。フッ素原子または塩素原子が好ましい。【0022】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。【0023】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。【0024】
「ハロＣ１−６アルキル」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、１−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。【0025】
「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、１−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。【0026】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、ヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。【0027】
「Ｃ６−１０アリール」とは、フェニルまたはナフチルをいう。【0028】
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換されたアミノをいう。ジ置換の場合のＣ１−６アルキルは異なっていてもよい。【0029】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。【0030】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニルが置換したアミノを意味する。【0031】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、上記Ｃ１−６アルキルが置換したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。【0032】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ」とは、上記（Ｃ１−６アルキル）カルボニルが置換したアミノを意味する。【0033】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換したカルボニルを意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。【0034】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ２−６アルケニル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルが置換したＣ２−６アルケニルを意味する。例えば、メトキシカルボニルビニル、エトキシカルボニルビニル、メトキシカルボニルアリル、エトキシカルボニルアリル等が挙げられる。【0035】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルが置換した上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。【0036】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルフェニルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルが置換したフェニルが置換したＣ１−６アルコキシを意味する。【0037】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボキシ」とは、上記Ｃ１−６アルキルが置換したカルボキシを意味する。例えば、アセトキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ、イソプロピルカルボキシ、イソブチルカルボキシ、ブチルカルボキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ、ペンチルカルボキシ、ヘキシルカルボキシ等が挙げられる。【0038】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキル」とは、上記（Ｃ１−６アルキル）カルボキシが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。【0039】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【0040】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素を有するアルコキシを意味する。例えば、シクロプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。【0041】
「Ｃ４−６シクロアルケニル」とは、環内に少なくとも１個の二重結合を有する、炭素数４〜６個の単環性不飽和脂環式炭化水素を意味する。例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。【0042】
「ヘテロ環」とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５または６員ヘテロ環を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル等の芳香族ヘテロ環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル等の不飽和ヘテロ環、およびモルホニル、チオモルホニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等の飽和ヘテロ環を挙げることができる。なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマノニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、イミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾチエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル等を挙げることができる。
【0043】
Ａ１の「５員ヘテロ環」として、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。Ａ１の「６員ヘテロ環」として、ピリジルが好ましい。
Ａ２の「５員ヘテロ環」として、チエニルが好ましい。
Ａ３の「ヘテロ環」として、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリル、インドリル、が好ましく、ピリジルがより好ましい。
【0044】
「Ｒ１およびＲ２が同時にＣ１−６アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく」とは、例えば、下記の式：【化11】
【0045】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素数１〜６の２価の分枝していても良い飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−等が挙げられる。【0046】
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルコキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等が挙げられる。【0047】
以下、本発明をより詳細に説明する。【0048】
本発明の化合物（Ｉ）には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。本発明の化合物（Ｉ）の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
【0049】
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。【0050】
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。【0051】
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。【0052】
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【0053】
TRPM8は、脊髄後根神経節や三叉神経節に発現が認められるカチオンチャネルである。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経活動を抑制することで、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、中でも過活動膀胱（ＯＡＢ）等の症状の治療若しくは予防用医薬組成物として有用である。また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるＩｃｉｌｉｎ投与により誘発されるｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅ作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱（ＯＡＢ）に対する効果を評価することができる。
【0054】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の別の態様としては、Ａ１は、以下のａ３）、ｂ３）、ｃ２）およびｄ）：
ａ３）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、
ｂ３）非置換またはＣ１−６アルキルで置換される芳香族５員ヘテロ環、
ｃ２）非置換のピリジルおよび
ｄ）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ａ２は、以下のｅ２）、ｆ２）およびｈ）：
ｅ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル、
ｆ２）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選択される１個の基で置換されるチエニル、
ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される基であり；
Ａ３は、以下のｉ４）、ｊ４）およびｋ）：
ｉ４）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）カルボキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、
ｊ４）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される１個の基で置換されるヘテロ環、および
ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ｌ１は、単結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり（但し、Ｒ１およびＲ２が同時にＣ１−６アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子ではない）；
Ｌ２は単結合である。
【0055】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の別の態様としては、Ａ１が非置換のフェニルであり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ５）、ｊ５）およびｋ１）：
ｉ５）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、
ｊ５）非置換または以下からなる群：Ｃ１−６アルコキシ、アミノから選択される１個の基で置換されるピリジル、
ｋ１）Ｃ４−６シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり；
Ｌ１は、単結合であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は水素原子であり；
Ｌ２は、単結合である。
【0056】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の別の態様としては、Ａ１が非置換のフェニルであり；
Ａ２が非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニルであり；
Ａ３が、以下のｉ６）およびｊ６）：
ｉ６）非置換または以下からなる群：ハロゲン原子、アミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されるフェニル、
ｊ６）非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり；
Ｌ１は、単結合であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は水素原子であり；
Ｌ２は、単結合である。
【0057】
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法【0058】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。【0059】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉａ）として、スキーム１に示す方法により製造することができる。【0060】
【化12】
【0061】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ1は前記と同義であり；Ｒｃ１はＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基またはアミノ基であり；Ｒｃ２は脱離基を表す。）【0062】
工程１−１化合物（１）と化合物（２）とを、溶媒中反応させることにより、化合物（３）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒などが挙げられる。また、本反応は、必要に応じてｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、四塩化チタン、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体などの酸を添加して行うことができる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【0063】
工程１−２化合物（３）を溶媒中、還元剤と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、それらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・ジエチルアミン錯体などが挙げられる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
また、本反応は上記還元剤を使用する代わりに、溶媒中、触媒量の金属触媒と水素雰囲気下で反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが挙げられる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。本反応は、常圧（約１気圧）〜１０気圧で実施される。
【0064】
工程１−３化合物（４）を適切な溶媒中、塩基の存在下、化合物（５）と反応させることにより、化合物（６）を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ＲＣ２としては、塩素原子、臭素原子、（ＣＨ２ＣＯ）２Ｎ−Ｏ−、ｐ−ニトロフェノキシ等が挙げられる。また、本反応は、必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどを添加して行うことができる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
なお、化合物（６）において、Ｒｃ１がアミノ基である化合物は化合物（Ｉａ）を示し、Ｒｃ１がＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基である化合物は化合物（６ａ）を示す。
【0065】
工程１−４工程１−３において化合物（６ａ）を得た場合、化合物（６ａ）を溶媒中アルカリ水溶液と反応させることにより、化合物（７）を製造することができる。また、ＲＣ１がベンジルオキシ基などの場合は、溶媒中、金属触媒と水素雰囲気下で反応させることもできる。このような反応は当業者には周知であり、例えば、Greene & Wuts著編「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」fourth Edition, Wiley-Interscience, 2006年に記載の方法を用いて行うことができる。
【0066】
工程１−５化合物（７）を溶媒中、縮合剤の存在下、アンモニア等価体と反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。縮合剤としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オンなどが挙げられる。アンモニア等価体としては、塩化アンモニウムなどが挙げられる。本反応は、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
【0067】
化合物（４）は、スキーム２に示す方法によって製造することもできる。【0068】
【化13】
【0069】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１は前記と同義であり；Ｒｃ１はＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基またはアミノ基であり；Ｒｃ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）【0070】
工程２−１化合物（８）を溶媒中、化合物（９）と反応させることにより化合物（４）を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。本反応は、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの塩基を添加して行うことができる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【0071】
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム３に示す方法によって得ることもできる。【0072】
【化14】
【0073】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２は前記と同義であり；Ｒｃ４、Ｒｃ５はそれぞれＣ１−６アルキル基またはＲｃ４、Ｒｃ５が結合して−（ＣＨＲｃ6）ｎ−で表される基を形成し；ｎは２〜４の整数であり；Ｒｃ6は水素原子またはフェニル基を表す。）【0074】
工程３−１化合物（１０）、化合物（１１）、化合物（１２）を溶媒中、化合物（１３）と反応させることにより化合物（１４）を製造することができる。このような反応はＵｇｉ反応として当業者には周知であり、例えば、Domling A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210に記載の方法を用いて行うことができる。反応温度は、−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜１日間である。化合物（１０）は必要に応じて、対応する塩にトリエチルアミンなどの塩基を反応系中で加えて調製することができる。
【0075】
工程３−２化合物（１４）を溶媒中、酸性条件下で加水分解することにより化合物（Ｉ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は、０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜１日間である。
【0076】
化合物（２）、化合物（８）、化合物（１１）および化合物（１２）は、それぞれ、市販の試薬として入手できるほか、文献記載の方法もしくはそれに準じた方法で製造することができる。化合物（１）は市販の試薬として入手できるほか、例えば、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応として当業者に周知の反応を用いて対応するアミノ酸を得たのち、アミド化またはエステル化することにより製造することができる。
化合物（９）および（１０）は市販の試薬として入手できるほか、例えば、Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995に記載の方法を用いて製造することができる。
化合物（１３）は市販の試薬として入手できるほか、例えば、W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360に記載の方法を用いて製造することができる。
【0077】
上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。【0078】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および除去の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、除去に関しては、例えば、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006年の記載を例示することができる。【0079】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される製造中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。【0080】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【0081】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とTRPM8阻害薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。【0082】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験においてTRPM8阻害に基づく強力な抑制作用を示す。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用医薬組成物として使用することができる。【0083】
「TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状」は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状を意味する。「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛み、循環障害の治療若しくは予防のために使用するのが好ましい。
【0084】
「下部尿路症状（ＬＵＴＳ）」とは、下部尿路機能障害等によって引き起こされる症状をいい、「下部尿路機能障害」としては、過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿、間質性膀胱炎等の膀胱炎、慢性前立腺炎等の前立腺炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群、尿失禁、前立腺肥大症、尿道狭窄等が挙げられる。過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿、間質性膀胱炎等の膀胱炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群、尿失禁、尿道狭窄の治療若しくは予防のために使用するのが好ましい。
【0085】
「循環障害」としては、寒冷性鼻炎、レイノー病等が挙げられ、寒冷性鼻炎の治療若しくは予防のために使用するのが好ましい。【0086】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。【0087】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、バルビツレート系鎮静薬、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬剤、鎮静作用を有するＨ１ブロッカー、鎮静剤、骨格筋弛緩薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、αアドレナリン作用薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬（ＮＫ拮抗薬）、ムスカリン受容体拮抗薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、コールタール鎮痛薬、神経遮断薬、ＴＲＰＶ１作動薬、ＴＲＰＶ１阻害薬、βブロッカー、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作動性鎮痛薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、α２δリガンド、カンナビノイド、代謝型グルタミン酸受容体１拮抗薬（ｍＧｌｕＲ１拮抗薬）、代謝型グルタミン酸受容体５拮抗薬（ｍＧｌｕＲ５拮抗薬）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤（ｉＮＯＳ阻害剤）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥ阻害薬）、ＥＰ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャンネルブロッカー、５−ＨＴ３拮抗薬、化学療法のための薬剤、ＥＰ１拮抗薬、β３アドレナリン作動薬、ＴＲＰＡ１阻害薬、ＴＲＰＶ３阻害薬、ＴＲＰＶ４阻害薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害薬、ＡＳＩＣ阻害薬、Ｐ２Ｘ阻害薬、Ｔｒｋ阻害薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ボツリヌス毒素、５α還元酵素阻害剤、抗ＮＧＦ抗体、ＮＧＦ調節薬、IgE産生抑制剤、ヒスタミンH2阻害剤、膀胱粘膜保護剤、ＮＯＳ活性調節剤、膀胱筋弛緩薬、ＧＡＢＡ再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡ受容体調節薬、GABA aminotransferase inhibitor等が挙げられる。【0088】
また、組み合わせて使用される薬剤を以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。【0089】
「αアドレナリン作用薬」としては、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、チザニジン、moxonidine等を挙げることができる。【0090】
「ムスカリン受容体拮抗薬」としては、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム臭化物、トロスピウム、プロパンテリン、テミベリン、イミダフェナシン、フェソテロジン等を挙げることができる。【0091】
「ＥＰ１拮抗薬」としては、ＧＳＫ−２６９９８４Ａ、ＯＮＯ−８５３９等を挙げることができる。【0092】
「β３アドレナリン作動薬」としては、ミラベグロン、ソラベグロン、ＴＲＫ−３８０等を挙げることができる。【0093】
「膀胱粘膜保護剤」としては、ポリ硫酸ペントサン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン等を挙げることができる。【0094】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて投与する場合、本発明は、以下の１）〜５）：１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【0095】
また、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて投与することにより、上記疾患の予防若しくは治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。あるいは、同様に、単独に投与する場合と比較してその使用量を減少させたり、併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を減少させたり、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることができる。 【0096】
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。【0097】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね６〜３０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、１０〜１０００ｍｇが好ましく、６０〜６００ｍｇがより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．６〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇが好ましく、６〜６０ｍｇがより好ましい。また、本発明のTRPM8阻害薬の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。【0098】
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【0099】
各参考例、各実施例、各試験例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は構造式、Ｐ．Ｄ．は物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール−ｄを意味する。また、ＭＳは質量分析、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化を意味する。ＲＴは高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。低極性生成物とは、２種類のジアステレオマー混合物を順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性生成物とは、後に溶出する化合物を意味する。実施例番号末尾において、ＬＰは低極性生成物、ＨＰは高極性生成物、Ｍは光学異性体の混合物を示す。【0100】
各参考例において、マイクロ波の照射はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。【0101】
各実施例において、高速液体カラムクロマトグラフィーおよび質量分析は下記の条件で行った。装置：6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム：Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm ３μｍ
流速：0.75mL/min.
グラジエント：
【表1】
【表2】
【実施例】
【0102】
参考例１−１（ＲＳ）−２−フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩
（ＲＳ）−２−フルオロフェニルグリシン（１．０ｇ）の水（１０ｍＬ）／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を室温で加え、同温度で１４時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、この混合液をジエチルエーテルで２回洗浄した。得られた水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、（ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロフェニルグリシン（１．５７ｇ）を得た。（ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロフェニルグリシン（０．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール１水和物（０．５９７ｇ）を室温で加えた。その混合物に塩化アンモニウム（０．６９５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．７４８ｇ）を０℃で加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、（ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロフェニルグリシンアミド（０．６７８ｇ）を得た。（ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロフェニルグリシンアミド（０．６７８ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、同温度で４時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物を粉砕した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥させ、標題化合物（０．４８２ｇ）を得た。構造式および物性値を表３に示した。
【0103】
参考例１−２〜１−８対応する原料を用い、参考例１−１と同様の方法で参考例１−２〜１−８を合成した。参考例１−２〜１−８の構造式および物性値を表３〜４に示した。
【0104】
参考例２３−シクロプロピル−５−フルオロベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．０５ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（０．０４１ｇ）、酢酸パラジウム（０．００５５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．００６９ｇ）、リン酸カリウム（０．１８３ｇ）、水（０．１ｍＬ）のトルエン（１ｍＬ）混合液にマイクロ波を照射し、１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３０）で精製し、標題化合物（０．０３０ｇ）を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【0105】
参考例３−１（Ｒ）−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．３０ｇ）および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（０．２６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）混合液にオルトチタン酸テトラエチル（６１０μＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９−２／８）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−(２，３−ジフルオロベンジリデン)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４２４ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−(２，３−ジフルオロベンジリデン)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合液に、１ｍｏｌ／Ｌ臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（２．１５ｍＬ）を−４０℃で滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−８／２）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−[(Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エチル]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．２５ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−[(Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エチル]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．２４ｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３２０μＬ）を室温で加え，同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、析出物を粉砕してろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物（０．１４ｇ）を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【0106】
参考例３−２〜３−３対応する原料を用い、参考例３−１と同様の方法で参考例３−２〜３−３を合成した。参考例３−２〜３−３の構造式および物性値を表４に示した。
【0107】
参考例４−１(Ｓ)−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド
３−(１，１−ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド（０．１３ｇ）および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（０．０９３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍL）混合液にオルトチタン酸テトラエチル（２０５μＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９−２５／７５）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−[３−(１，１−ジフルオロエチル)ベンジリデン]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１４ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−[３−(１，１−ジフルオロエチル)ベンジリデン]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１４ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液に、１．１２ｍｏｌ／Ｌ臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（０．６４ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−８／２）で精製し、標題化合物（０．１２ｇ）を得た。構造式および物性値を表５に示した。
【0108】
参考例４−２対応するカルボニル化合物を用い、参考例４−１と同様の方法で参考例４−２を合成した。参考例４−２の構造式および物性値を表５に示した。
【0109】
参考例５(Ｒ)−１−(３−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル)エチルアミン
３−シクロプロポキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．５５ｇ）および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（０．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）混合液にオルトチタン酸テトラエチル（８８０μＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９−２／８）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−(３−シクロプロポキシ−５−フルオロベンジリデン)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．７１６ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−(３−シクロプロポキシ−５−フルオロベンジリデン)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．７１６ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）混合液に、１ｍｏｌ／Ｌ臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（３．２ｍＬ）を−２０℃で滴下し、同温にて０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４５／５５−６５／３５）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル)エチル]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．５３ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル)エチル]−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．５３ｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（６２０μＬ）を室温で加え，同温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−１００／０）で精製し、標題化合物（０．２９ｇ）を得た。構造式および物性値を表５に示した。
【0110】
【表3】
【0111】
【表4】
【0112】
【表5】
【0113】
実施例１−１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チエナミド
（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）および３−メトキシベンズアルデヒド（０．０４５ｍＬ）を室温で加え、その混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１．５ｍＬ）混合液に溶解した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌後、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−４／１）で精製し、（Ｒ）−２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（８５ｍｇ）を得た。（Ｒ）−２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を室温で加えた。この混合液に２−テノイルクロリド（０．０３９ｍＬ）を０℃で加え、室温で１１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−４／１）で精製し、標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表６に示した。
【0114】
実施例１−２〜１−９５対応する原料を用い、実施例１−１と同様の方法で実施例１−２〜１−９５を合成した。実施例１−２〜１−９５の構造式および物性値を表６〜２１に示した。
【0115】
実施例２−１Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド
（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（０．０５ｇ）、トリエチルアミン（７５μＬ）、および３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）混合溶液を室温にて２時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物に１０％パラジウム炭素（０．０１５ｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７５μＬ）およびベンゾイルクロリド（３４μＬ）を加え、この混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６／４−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０４４ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表２２に示した。
【0116】
実施例２−２〜２−３０対応する原料を用い、実施例２−１と同様の方法で実施例２−２〜２−３０を合成した。実施例２−２〜２−３０の構造式および物性値を表２２〜２７に示した。
【0117】
実施例３−１Ｎ−(カルバモイルフェニルメチル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ベンズアミド
２−｛Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−メトキシベンジル)カルバモイル｝フェニルアセタート（実施例１−４４，０．０６０ｇ）に２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（２ｍＬ）を室温で加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０４７ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表２８に示した。
【0118】
実施例３−２〜３−６対応する原料を用い、実施例３−１と同様の方法で実施例３−２〜３−６を合成した。実施例３−２〜３−６の構造式および物性値を表２８に示した。
【0119】
実施例４−１Ｎ−(カルバモイルフェニルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ベンズアミド
４−｛Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−メトキシベンジル)カルバモイル｝フェニルアセタート（実施例１−３４，０．０４２ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９／１）で精製し、標題化合物（０．０３８ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表２９に示した。
【0120】
実施例４−２実施例１−４７で得た化合物を用い、実施例４−１と同様の方法で実施例４−２を合成した。実施例４−２の構造式および物性値を表２９に示した。
【0121】
実施例５−１２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ベンズアミド
室温撹拌下、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（１．０ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合液に３−メトキシベンズアルデヒド（７２０μＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ）を加え、その混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下溶媒を留去した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して、(Ｒ)−２−(３−メトキシベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（１．２４ｇ）を得た。(Ｒ)−２−(３−メトキシベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．０４ｇ）およびトリエチルアミン（４１μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合液に２−ニトロベンゾイルクロリド（２２μＬ）を加え、その混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８／２−１００／０）で精製し、Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−ニトロベンズアミド（０．０５７ｇ）を得た。Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−ニトロベンズアミド（０．０４８ｇ）のメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合液に１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８／２−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０２６ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３０に示した。
【0122】
実施例５−２〜５−３対応する原料を用い、実施例５−１と同様の方法で実施例５−２〜５−３を合成した。実施例５−２〜５−３の構造式および物性値を表３０に示した。
【0123】
実施例６−１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシベンジル)ベンズアミド
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．１０２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（０．１００ｇ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．２０３ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−２／１）で精製し、（Ｒ）−２−フェニル−２−（３−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）アセトアミド（０．０９０ｇ）を得た。（Ｒ）−２−フェニル−２−（３−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）アセトアミド（０．０９０ｇ）とトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混液に、２−アセチルオキシベンゾイルクロリド（０．０６１ｇ）を室温で加え、この混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（０．１１５ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３１に示した。
【0124】
実施例６−２〜６−１１対応する原料を用い、実施例６−１と同様の方法で実施例６−２〜６−１１を合成した。なお、実施例６−２〜６−１１の構造式および物性値を表３１〜３２に示した。
【0125】
実施例７−１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−ヒドロキシベンズアミド
室温撹拌下、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）混合液に２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（６９μＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に、１０％パラジウム炭素（０．０３ｇ）を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下４時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して(Ｒ)−２−(２−フルオロ−５−メチルベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．１３５ｇ）を得た。(Ｒ)−２−(２−フルオロ−５−メチルベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．０７３ｇ）およびトリエチルアミン（７５μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合液にＯ−アセチルサリチロイルクロリド（０．０５９ｇ）を加え、その混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−７／３）で精製し、標題化合物（０．０４０ｇ）を得た。アセチル基はアミノプロピルシリカゲルにより切断された。標題化合物の構造式および物性値を表３３に示した。
【0126】
実施例７−２〜７−１１対応する原料を用い、実施例７−１と同様の方法で実施例７−２〜７−１１を合成した。実施例７−２〜７−１１の構造式および物性値を表３３〜３４に示した。
【0127】
実施例８−１２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド
室温撹拌下、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）混合液に３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（７５μＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素（０．０１５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、溶解させた。トリエチルアミン（７５μＬ）および２−ニトロベンゾイルクロリド（７８μＬ）をその溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６／４−１００／０）で精製し、Ｎ−[(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル]−２−ニトロ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド（０．１１ｇ）を得た。Ｎ−［(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル］−２−ニトロ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド（０．１０７ｇ）のメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７−６／４）で精製し、標題化合物（０．０４１ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３５に示した。
【0128】
実施例８−２〜８−３対応する原料を用い、実施例８−１と同様の方法で実施例８−２〜８−３を合成した。実施例８−２〜８−３の構造式および物性値を表３５に示した。
【0129】
実施例９−１４−{４−[(カルバモイルフェニルメチル)−(３−メトキシベンジル)カルバモイル]フェノキシメチル}安息香酸メチルエステル
Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ベンズアミド（実施例４−１，０．０３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．００３ｇ）および４−ブロモメチル安息香酸メチル（０．０２３ｇ）を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０３３ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３６に示した。
【0130】
実施例９−２実施例７−１１で得た化合物を用い、実施例９−１と同様の方法で実施例９−２を合成した。実施例９−２の構造式および物性値を表３６に示した。
【0131】
実施例１０−１(Ｓ)−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−２−カルボキサミド
室温撹拌下、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）混合液に３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．５ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を室温で加え、その混合物水素雰囲気下４時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えた。生じた析出物を粉末状にして濾取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して(Ｒ)−２−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)アセトアミド（２．８５ｇ）を得た。氷冷撹拌下、１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリン（０．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に二塩化オキサリル（５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、(Ｓ)−２−クロロカルボニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのジクロロメタン溶液を調製した。室温撹拌下、(Ｒ)−２−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)アセトアミド（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（１３６μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、(Ｓ)−２−クロロカルボニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのジクロロメタン溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−８／２）で精製し、(Ｓ)−２−｛Ｎ−[(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０７ｇ）を得た。(Ｓ)−２−｛Ｎ−[(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０６５ｇ）のメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液１０％パラジウム炭素（０．００５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下０．５時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８／２−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０３９ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３７に示した。
【0132】
実施例１０−２対応する原料を用い、実施例１０−１と同様の方法で実施例１０−２を合成した。実施例１０−２の構造式および物性値を表３７に示した。
【0133】
実施例１１Ｎ−(カルバモイルフェニルメチル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル)−２−ヒドロキシベンズアミド
室温撹拌下、（Ｒ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（３７５μＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）混合液に、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２００μＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６／４−１００／０）で精製し、(Ｒ)−２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．２３ｇ）を得た。(Ｒ)−２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．０５ｇ）およびトリエチルアミン（４４μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＯ−アセチルサリチロイルクロリド（０．０４６ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え溶解させた。その溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５４／４６−７５／２５）で精製し、標題化合物（０．０６８ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３８に示した。
【0134】
実施例１２Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド
氷冷撹拌下、３−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド（実施例８−３，０．０２７ｇ）およびトリエチルアミン（１９μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合液に塩化メタンスルホニル（６μＬ）を加え、その混合物を同温度にて０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０１ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３８に示した。
【0135】
実施例１３Ｎ−(カルバモイルフェニルメチル)−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンズアミド
２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（０．１ｇ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液に塩化メタンスルホニル（６７μＬ）を加え、その混合物を同温にて０．５時間撹拌した。反応混合物にＣ−シクロヘキシルメチルアミン（２１５μＬ）を加え、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−６／４）で精製し、２−(シクロヘキシルメチルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．０６６ｇ）を得た。２−(シクロヘキシルメチルアミノ)−２−フェニルアセトアミド（０．０６ｇ）およびトリエチルアミン（６８μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合液にベンゾイルクロリド（３４μＬ）を加え、その混合物を同温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７−７／３）で精製し、標題化合物（０．０６４ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３８に示した。
【0136】
実施例１４−１Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド
Ｎ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド
（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（０．１００ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−フェニル酢酸メチルエステル（０．２３２ｇ）および炭酸カリウム水溶液（３０ｗ／ｖ％，１．５ｍＬ）を室温で加えた。その混合物を同温度で１時間撹拌し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／９５−１０／９０）で精製した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／９５−１０／９０）で精製し、（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］−２−フェニル酢酸メチルエステル（０．０８８ｇ）を得た。（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］−２−フェニル酢酸メチルエステル（０．１６８ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ）を加えた。その混合物にベンゾイルクロリド（０．０９９ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１４時間撹拌した。その混合物にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．００６９ｇ）、トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ）およびベンゾイルクロリド（０．０９９ｍＬ）を室温で加え、３５℃で２３時間撹拌した。その混合物にトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ）およびベンゾイルクロリド（０．０９９ｍＬ）を加え、５時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１５／８５−４０／６０）で精製した。得られた混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−３５／６５）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステルと（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステルの混合物（０．２０３ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステルと（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステルの混合物（０．１９４ｇ）、メタノール（１．４４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．７２ｍＬ）を室温で加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．７２ｍＬ）をこの混合物に室温で加え、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ，１．５６ｍＬ）を氷冷下で加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０−８０／２０）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸と（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸の混合物（０．１７２ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸と（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸の混合物（０．１６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０９９ｇ）を室温で加えた。その混合物に塩化アンモニウム（０．１１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８５ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２３ｇ）を氷冷下加え、室温で１．５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０−７０／３０−８０／２０）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１４−１ＬＰ，０．０２４ｇ）および高極性生成物のＮ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１４−１ＨＰ，０．１１５ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表３９に示した。
【0137】
実施例１４−２対応する原料を用い、実施例１４−１と同様の方法で実施例１４−２を合成した。実施例１４−２の構造式および物性値を表３９に示した。
【0138】
実施例１５−１Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]ベンズアミド
Ｎ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]ベンズアミド
【0139】
α−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（０．３００ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン塩酸塩（０．３２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ）を室温で加え、その混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３０−１／１０−酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２０−１／１０）で精製し、（Ｒ）−２−フェニル−２−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．１３５ｇ）および（Ｓ）−２−フェニル−２−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．１８４ｇ）を得た。（Ｒ）−２−フェニル−２−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．１３５ｇ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に、ベンゾイルクロリド（０．０５１ｍＬ）を室温で加え、その混合物を５日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０−１／５−１／２）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステル（０．１０１ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステル（０．１０１ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．０３ｍＬ）を室温で加え、その混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，１．０３ｍＬ）を加えた。その混合物に水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸と（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸の混合物（０．０８２ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸と（Ｓ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸の混合物（０．０７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．０４８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０２９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ）を室温で順次加え、その混合物を２日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５−１／２−１／１）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１５−１ＬＰ，０．０１３ｇ）および高極性生成物のＮ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１５−１ＨＰ，０．０３２ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表４０に示した。【0140】
実施例１５−２対応する原料を用い、実施例１５−１と同様の方法で実施例１５−２〜１５−３を合成した。実施例１５−２〜１５−３の構造式および物性値を表４０に示した。
【0141】
実施例１６−１Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド
Ｎ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン（２．１１ｇ）、炭酸水素カリウム（２．０４ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合液に（Ｓ）−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル酢酸ベンジルエステル（５．８０ｇ）を室温で加え、その混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／２０−１／１５）で精製し、（Ｒ）−２−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（３．１３ｇ）を得た。（Ｒ）−２−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（３．１３ｇ）、トリエチルアミン（６．７８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．１０１ｇ）のジクロロメタン混合液にベンゾイルクロリド（２．８７ｍＬ）を室温で加え、その混合物を同温度で５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０−１／５）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（３．４１ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（３．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．３５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化アンモニウム（１．８８ｇ）を加えた。この混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．４３ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３８ｍＬ）を室温で加え、２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５−１／２−１／１）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１６−１ＬＰ，０．９３ｇ）および高極性生成物のＮ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例１６−１ＨＰ，１．０５ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表４１に示した。
【0142】
実施例１６−２〜１６−２４対応する原料を用い、実施例１６−１と同様の方法で実施例１６−２〜１６−２４を合成した。実施例１６−２〜１６−２４の構造式および物性値を表４１〜４７に示した。
【0143】
実施例１７−１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チエナミド
Ｎ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チエナミド
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（０．４２７ｇ）、炭酸水素カリウム（０．７０９ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合液に（Ｓ）−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル酢酸メチルエステル（１．２４ｇ）を室温で加え、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−１／９）で精製し、(Ｒ)−２−フェニル−２−［(Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．６０ｇ）を得た。(Ｒ)−２−フェニル−２−［(Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．２９ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０２６ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合液にチオフェン−２−カルボニルクロリド（５７０μＬ）を加え、その混合物を室温にて１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−２／８）で精製し、２−フェニル−２−｛Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］−Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)アミノ｝酢酸メチルエステル（０．３６ｇ）を得た。２−フェニル−２−｛[(Ｒ)−１−フェニルエチル]−(チオフェン−２−カルボニル)アミノ｝酢酸メチルエステル（０．０８５ｇ）および水酸化トリメチルすず（０．４０５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム（０．０６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０５１ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（２２０μＬ）を室温で加え、その混合物を１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−７５／２５）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]−２−チエナミド（０．０１４ｇ）および高極性生成物のＮ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]−２−チエナミド（０．００９ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表４８に示した。
【0144】
実施例１７−２対応する原料を用い、実施例１７−１と同様の方法で実施例１７−２を合成した。実施例１７−２の構造式および物性値を表４８に示した。
【0145】
実施例１８Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン（２．３８ｇ）、炭酸水素カリウム（２．２９ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合液に（Ｓ）−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル酢酸ベンジルエステル（６．５３ｇ）を室温で加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／２０−１／１５）で精製し、（Ｒ）−２−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（３．７２ｇ）を得た。（Ｒ）−２−[（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．１００ｇ）、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０１６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合液に、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリド（０．１５７ｇ）を室温で加えた。その混合物を同温度で終夜、４０℃で４日間、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０−１／５）で精製し、（Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０４５ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０４５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．０３０ｇ）を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して（Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸（０．０３４ｇ）を得た。（Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−フェニル酢酸（０．０３４ｇ）、塩化アンモニウム（０．０２２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ）を室温で加え、その混合物を同温度で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１，４回展開）で精製し、低極性生成物のＮ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド（実施例１８ＬＰ，０．００２ｇ）および高極性生成物のＮ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド（実施例１８ＨＰ，０．００５ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表４９に示した。
【0146】
実施例１９−１２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
(Ｒ)−１−フェニルエチルアミン（０．０７１ｇ）、炭酸水素カリウム（０．１１７ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合液に（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．２５ｇ）を室温で加え、その混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−１／９）で精製し、(Ｒ)−２−フェニル−２−［(Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ］酢酸ベンジルエステル（０．１５７ｇ）を得た。(Ｒ)−２−フェニル−２−［(Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ］酢酸ベンジルエステル（０．０８ｇ）、トリエチルアミン（３２５μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．００６ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液に２−ニトロベンゾイルクロリド（１５３μＬ）を加え、その混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−２５／７５）で精製し、２−[Ｎ−(２−ニトロベンゾイル)−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０４５ｇ）を得た。２−[Ｎ−(２−ニトロベンゾイル)−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０４５ｇ）の水（０．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）混合液に、水酸化リチウム１水和物（０．００８ｇ）を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を外温４０℃で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９０μＬ）を加え、その混合物を外温４０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。その混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム（０．０２４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０２１ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（９０μＬ）を室温で加え、その混合物を２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／６−１００／０）で精製し、低極性生成物のＮ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−ニトロ−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミド（０．００４ｇ）および高極性生成物のＮ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−ニトロ−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミド（０．０１０ｇ）を得た。Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−ニトロ−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミド（４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下１時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８／２）で精製し、２−アミノ−Ｎ−［(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミド（３．６ｍｇ）を得た。なお、標題化合物の構造式および物性値を表５０に示した。
【0147】
実施例１９−２実施例１９−１で得たＮ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−ニトロ−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミドを用い、実施例１９−１と同様の方法で実施例１９−２を合成した。実施例１９−２の構造式および物性値を表５０に示した。
【0148】
実施例２０Ｎ−［(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−チエナミド
Ｎ−［(Ｓ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−チエナミド
(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミン（０．６３５ｇ）、炭酸水素カリウム（０．９１６ｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）混合液に（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（１．９５ｇ）を室温で加え、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−１／９）で精製し、２−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（１．３１ｇ）を得た。２−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ]−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．２０ｇ）、トリエチルアミン（５４０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０１３ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合液に、塩化チオフェン−２−カルボニル（２９０μＬ）を加え、その混合物を室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００−２／８）で精製し、２−｛Ｎ−［(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル］−Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．１１ｇ）を得た。２−｛Ｎ−［(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル］−Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)アミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．１１ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４６０μＬ）を加え、その混合物を外温５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。その混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム（０．０６２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０５３ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（２２５μＬ）を室温で加え、その混合物を２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−７５／２５）で精製し、低極性生成物のＮ−［(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−チエナミド（実施例２０ＬＰ，０．０１４ｇ）および高極性生成物のＮ−［(Ｓ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−チエナミド（実施例２０ＨＰ，０．１６ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表５１に示した。
【0149】
実施例２１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−［(Ｒ)−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］ベンズアミド（実施例１９−１，０．０１８ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（０．００８ｇ）のエタノール（０．４ｍＬ）混合液を、加熱還流下０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、室温にて１時間撹拌した。その混合物に氷冷撹拌下、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４５／５５−５５／４５）で精製し、標題化合物（０．００８ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表５１に示した。
【0150】
実施例２２−１Ｎ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド
Ｎ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド
(Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミン（０．０５０ｇ）およびベンズアルデヒド（０．０３８ｇ）のメタノール（１ｍＬ）混合液を外温５０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、安息香酸（０．０４４ｇ）および４−フェニルシクロヘキセン−１−イルイソシアニド（０．０６６ｇ）を加え、外温５０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え溶解させた。その混合物に水（７μＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．２５５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−７５／２５−１００／０）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例２２−１ＬＰ，０．０４７ｇ）および高極性生成物のＮ−[（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−[（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例２２−１ＨＰ，０．０６０ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表５２に示した。
【0151】
実施例２２−２〜２２−８８対応する原料を用い、実施例２２−１と同様の方法で実施例２２−２〜２２−８８を合成した。実施例２２−２〜２２−８８の構造式および物性値を表５２〜７１に示した。
【0152】
実施例２３−１Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
Ｎ−［（Ｓ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
(Ｓ)−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１２ｇ）のメタノール（２ｍL）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１４５μＬ）を室温で加え，同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣と炭酸水素カリウム（０．０８３ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合液に（Ｓ）−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル酢酸ベンジルエステル（０．２１３ｇ）を室温で加え、その混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／２０−１／１５）で精製し、（Ｒ）−２−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチルアミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０８２ｇ）を得た。（（Ｒ）−２−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチルアミノ｝−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０８２ｇ）、トリエチルアミン（２７０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．００７ｇ）のジクロロメタン（１ｍL）混合液にベンゾイルクロリド（１１３μＬ）を室温で加え、その混合物を加熱還流下で１日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後，反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０−２５／７５）で精製し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝アミノ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０８ｇ）を得た。（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝アミノ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（０．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と塩化アンモニウム（０．０４２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０３６ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（１５２μＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／８−４／６）で精製し、低極性生成物のＮ−[（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝ベンズアミド（実施例２３−１ＬＰ，０．０２ｇ）および高極性生成物のＮ−[(Ｓ)−カルバモイルフェニルメチル]−Ｎ−｛(Ｒ)−１−［３− (１，１−ジフルオロエチル)フェニル］エチル｝ベンズアミド（実施例２３−１ＨＰ，０．０２８ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表７２に示した。
【0153】
実施例２３−２対応するアミンを用い、実施例２３−１と同様の方法で実施例２３−２を合成した。実施例２３−２の構造式および物性値を表７２に示した。
【0154】
実施例２４Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−４−ヒドロキシメチルベンズアミド
４−{Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジルアセタート（実施例２２−３１ＬＰ，０．０９３ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４１ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８０／２０）で精製し、標題化合物（０．０４ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表７２に示した。
【0155】
実施例２５−１２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチルアミン（０．２ｇ）とベンズアルデヒド（０．１３６ｇ）のメタノール（４ｍＬ）混合液を加熱還流下２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、２−ニトロ安息香酸（０．２１３ｇ）および４−フェニルシクロヘキセン−１−イルイソシアニド（０．２３３ｇ）を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え溶解させた。その混合物に水（２５μＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．９５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５５／４５−７５／２５−１００／０）で精製し、Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ニトロベンズアミド（０．１８５ｇ）を得た。Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ニトロベンズアミド（０．１８５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム炭素（０．０３０ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１００−２／８）で精製し、標題化合物（０．１４３ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表７３に示した。
【0156】
実施例２５−２〜２５−８対応する原料を用い、実施例２５−１と同様の方法で実施例２５−２〜２５−８を合成した。実施例２５−２〜２５−８の構造式および物性値を表７３〜７４に示した。
【0157】
実施例２６Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]−２−ヒドロキシベンズアミド
(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチルアミン（０．２ｇ）およびベンズアルデヒド（０．１３６ｇ）のメタノール（４ｍＬ）混合液を加熱還流下２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、２−アセトキシ安息香酸（０．２２９ｇ）および４−フェニルシクロヘキセン−１−イルイソシアニド（０．２３３ｇ）を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え溶解させた。その混合物に水（２５μＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．９５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１００−３５／６５）に通した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５５／４５−７５／２５−１００／０）で精製し、標題化合物（０．０７８ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表７４に示した。
【0158】
実施例２７４−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド
(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチルアミン（０．１ｇ）およびベンズアルデヒド（０．０６８ｇ）のメタノール（１ｍＬ）混合液を加熱還流下２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノニコチン酸（０．１５２ｇ）および４−フェニルシクロヘキセン−１−イルイソシアニド（０．１１６ｇ）を加え、加熱還流下２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え溶解させた。その混合物に水（１４μＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．６４ｍＬ）を加え、室温にて１.５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５５／４５−７５／２５−１００／０）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−{Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ニコチンアミド（０．１６７ｇ）を得た。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−{Ｎ−［（Ｒ）−カルバモイルフェニルメチル］−Ｎ−[(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ニコチンアミド（０．１６７ｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８０／２０）で精製し、標題化合物（０．０４ｇ）を得た。標題化合物の構造式および物性値を表７４に示した。
【0159】
【表6】
【0160】
【表7】
【0161】
【表8】
【0162】
【表9】
【0163】
【表10】
【0164】
【表11】
【0165】
【表12】
【0166】
【表13】
【0167】
【表14】
【0168】
【表15】
【0169】
【表16】
【0170】
【表17】
【0171】
【表18】
【0172】
【表19】
【0173】
【表20】
【0174】
【表21】
【0175】
【表22】
【0176】
【表23】
【0177】
【表24】
【0178】
【表25】
【0179】
【表26】
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【表27】
【0181】
【表28】
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【表29】
【0183】
【表30】
【0184】
【表31】
【0185】
【表32】
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【表33】
【0187】
【表34】
【0188】
【表35】
【0189】
【表36】
【0190】
【表37】
【0191】
【表38】
【0192】
【表39】
【0193】
【表40】
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【表41】
【0195】
【表42】
【0196】
【表43】
【0197】
【表44】
【0198】
【表45】
【0199】
【表46】
【0200】
【表47】
【0201】
【表48】
【0202】
【表49】
【0203】
【表50】
【0204】
【表51】
【0205】
【表52】
【0206】
【表53】
【0207】
【表54】
【0208】
【表55】
【0209】
【表56】
【0210】
【表57】
【0211】
【表58】
【0212】
【表59】
【0213】
【表60】
【0214】
【表61】
【0215】
【表62】
【0216】
【表63】
【0217】
【表64】
【0218】
【表65】
【0219】
【表66】
【0220】
【表67】
【0221】
【表68】
【0222】
【表69】
【0223】
【表70】
【0224】
【表71】
【0225】
【表72】
【0226】
【表73】
【0227】
【表74】
【0228】
試験例１Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験
【0229】
試験化合物をジメチルアセトアミド（和光純薬）に溶解し、ジメチルアセトアミドの含量が５％となるよう０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）を添加して溶解液あるいは懸濁液を調製後、雌性ＳＤラットに３または１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬとなるように経口投与した。１時間後にポリエチレングリコール４００（和光純薬）に溶解したＩｃｉｌｉｎ（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して、ｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅを惹起した。Ｉｃｉｌｉｎ投与５分後から、５分間のｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅをカウントした。比較試験として、媒体（ジメチルアセトアミド（和光純薬）：０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）＝５：９５の混合液）を同様に投与し、このときのｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅの回数を同様にカウントした。試験化合物のｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅ抑制率として、次式より算出した：［１−（試験化合物投与のｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅのカウント／媒体投与のｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅのカウント）］×１００。結果を表７５に示した。【0230】
【表75】
【0231】
試験例２酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験
【0232】
ウレタン（シグマ）を２５％ｗ／ｖとなるように純水に溶解し、雌性ＳＤラットに１．２５ｇ／ｋｇとなるよう皮下投与し麻酔した。このラットの膀胱及び大腿静脈にカテーテルを挿入し、膀胱カテーテルをシリンジポンプと圧トランスデューサーに接続した。圧トランスデューサーを用いて膀胱内圧をモニターすると同時に、０．２５％酢酸／生理食塩水溶液を３．６ｍｌ／時で膀胱へ持続注入し、排尿筋過活動を惹起した。静脈カテーテルから試験化合物をジメチルアセトアミドと生理食塩水の混合液（２０：８０）に溶解した溶液を投与し、投与直前の排尿３回の間隔の平均値を１００％としたときの、投与直後３回の間隔の平均値を、排尿間隔延長率（Elongation of micturition interval(%)）として算出した。投与量及び結果を表７６に示した。【0233】
【表76】
【0234】
表７５に示したように、本発明の化合物は強力なTRPM8阻害作用を示した。更に、表７６に示したように、本発明の化合物は排尿間隔に対する延長作用を有し、排尿筋過活動の抑制に有効であることが判明した。【産業上の利用可能性】
【0235】
本発明の化合物は、強力なTRPM8阻害作用を有するので、TRPM8の活性化に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用医薬組成物、中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に、過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療若しくは予防用医薬組成物として有用である。