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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6693744
(24)【登録日】2020年4月20日
(45)【発行日】2020年5月13日
(54)【発明の名称】アルツハイマー病の治療方法およびその医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4045 20060101AFI20200427BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20200427BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20200427BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20200427BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20200427BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4045ZMD
A61K31/27
A61K31/445
A61K31/55
A61P25/28
【請求項の数】13
【全頁数】34
(21)【出願番号】特願2015-530420(P2015-530420)
(86)(22)【出願日】2013年9月6日
(65)【公表番号】特表2015-528471(P2015-528471A)
(43)【公表日】2015年9月28日
(86)【国際出願番号】EP2013068516
(87)【国際公開番号】WO2014037532
(87)【国際公開日】20140313
【審査請求日】2016年8月31日
【審判番号】不服2018-16244(P2018-16244/J1)
【審判請求日】2018年12月6日
(31)【優先権主張番号】61/698,664
(32)【優先日】2012年9月9日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/782,084
(32)【優先日】2013年3月14日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，エレン
(72)【発明者】
【氏名】アーバーグ，ヨハン
【合議体】
【審判長】
滝口 尚良
【審判官】
渕野 留香
【審判官】
前田 佳与子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００９−５２３７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
ＡＲＮＴ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｕ ＡＥ５８０５４， ａ ５−ＨＴ６ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈｅｎｃｙｃｌｏｄｉｎｅ ｉｎ ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｏｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０年９月，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．８，ｐｐ．１０２１−１０３３
【文献】
ＰｈＩＩＩ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｆｌｏｐ ｔａｋｅｓ ｃｈｕｎｋ ｏｕｔ ｏｆ Ｌｕｎｄｂｅｃｋ， ｈｉｔ Ａｘｏｖａｎｔ ｗｉｔｈ ａｆｔｅｒｓｈｏｃｋｓ，［ｏｎｌｉｎｅ］，２０１６年 ９月２３日，［平成３０年７月２６日検索］，インターネット ＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｉｅｒｃｅｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｂｉｏｔｅｃｈ／ｐｈｉｉｉ−ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｓ−ｆｌｏｐ−ｔａｋｅｓ−ｃｈｕｎｋ−ｏｕｔ−ｌｕｎｄｂｅｃｋ−ｈｉｔｓ−ａｘｏｖａｎｔ−ａｆｔｅｒｓｈｏｃｋｓ＞
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
A61K31/00-33/44,45/00
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ／ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ），ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と併用される、患者におけるアルツハイマー病の治療用医薬組成物であって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を含み、前記患者に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍｇである、医薬組成物。
【請求項2】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の併用療法として、患者におけるアルツハイマー病の治療に使用される医薬組成物であって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を含み、前記患者に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍｇである、医薬組成物。
【請求項3】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記用量が速放性製剤として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
軽度から中度のアルツハイマー病を治療するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がリバスチグミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記有効１日量が３０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記有効１日量が４０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記有効１日量が５０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記有効１日量が６０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記有効１日量が６０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ドネペジルまたはリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強するために、化合物Ｉを有効量投与することを含むアルツハイマー病の治療方法を記載する。本発明はさらに、化合物Ｉを含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【0002】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害、機能の著しい低下、およびせん妄がないことを特徴とする臨床症候群である。さらに、神経精神症状および限局性の神経学的所見が通常認められる。認知症は病因に基づいて細分される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、ＡＤと血管性認知症の混合、血管性認知症、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、および前頭側頭葉型認知症がそれに続く。
【0003】
アルツハイマー病の発生率は、２０５０年まで引き続き増加すると考えられ、推定有病率は１１００万〜１６００万症例となる。現在、ＡＤの症状の管理には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）とＮ−メチル−Ｄ−アスパルターゼ（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の２種類の医薬がＦＤＡにより認可されている。診断されると、一般的にＡＣｈＥＩが初期治療として使用される。ＡＣｈＥＩ−ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびタクリン−の適応症は軽度から中度のＡＤであり；重度の段階に認可されているのはドネペジルだけである。
【0004】
使用可能な療法があるにもかかわらず、ＡＤを治癒する、または疾患の進行を予防もしくは阻止する治療はない。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病を有する全ての人に役立つわけではなく、実際、多くの患者で有効性がない。ＡＣｈＥＩおよびメマンチンは低い対症効果しかなく、ＡＤにおける機能低下や疾患の緩徐な進行を予防できないことを考慮し、より有効な対症療法や、疾患修飾療法／疾患の進行を遅くする療法に対する必要性は満たされておらず、その必要性が高い。
【0005】
認知機能障害を治療するための選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬の使用が提案されてきたが、それは幾つかの論法に基づいている。例えば、選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬は、コリン作動性およびグルタミン酸作動性の神経細胞機能を調節することが分かった。選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬の作用が認知機能の動物モデルで実証された。最初の選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬の開示以来、ｉｎ−ｖｉｖｏ認知機能モデルにおけるこれらの選択的化合物の作用に関する幾つかの報告があった。Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン（本明細書では「化合物Ｉ」と称する）は強力で選択的な５−ＨＴ６受容体拮抗薬であり、それは統合失調症に関連する認知障害を治療するために、およびＡＤの治療として臨床開発中である。【化1】
【0006】
統合失調症患者におけるリスペリドンの補助療法としての化合物Ｉの有効性および安全性を調べるために、２００８年１１月に、多施設共同無作為化二重盲検固定用量試験（１２０ｍｇ／日、ＢＩＤ）が開始された。陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）総スコアを用いることにより、統合失調症の症状の全体的な改善を評価した。ＰＡＮＳＳ総スコアで評価した場合、化合物Ｉはプラセボと比較して治療上の利点がなかった。２０１０年に、ＢＡＣＳ総合ＺスコアおよびＰＡＮＳＳ認知サブスケールスコアを用いて評価した場合、患者の全体的な神経認知能力の改善において、プラセボと比較して治療上の利点があるように思われないことが発表された。
【0007】
２０１２年に、欧州、カナダ、およびオーストラリアで行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、ＡＤの治療におけるその主要評価項目を満たすことが報告された。データから、アルツハイマー病評価尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）で評価した場合、化合物Ｉ＋１０ｍｇ／日のドネペジルではプラセボ＋ドネペジルと比較して、２７８人のアルツハイマー病患者で認知機能が有意に改善されることが分かった。ドネペジルで治療した患者と比較して、化合物Ｉは、全般的印象および日常生活動作の評価を含む副次的評価項目で好ましい結果を示した。
【0008】
以前の臨床試験の対象で観測された比較的短い半減期を克服するために、ＡＤ試験における化合物Ｉの１日量９０ｍｇを１日３回に分けて（３×３０ｍｇ）投与した。用量選択の問題は、確実に、最大暴露レベルが非臨床毒性試験から確立された最大暴露限界値未満になるようにすることであった。従って、試験に３回の固定用量が導入された。
【0009】
５−ＨＴ６受容体は主に脳に局在化している新規な標的であるため、開発における重要な問題は、受容体占有量および血漿暴露との相関を判断することである。ＣＮＳ標的に関して、薬物が血液−脳関門を通過するかどうか、およびそれが好適な濃度で標的に到達し、十分な時間受容体を占有するかどうかを中心に展開するさらなる課題が存在する。
【0010】
５−ＨＴ６受容体占有率の直接脳測定は、適切な概念実証試験を確実に行うための、および投与計画を最適化するための、５−ＨＴ６を標的とした中枢作用薬の開発中の多くの意思決定プロセスに有用となり得る。ヒトでは、特定の放射標識されたリガンドを用いた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）などの手段を使用して、ドーパミン、セロトニンおよびベンゾジアゼピン類に関するものを含む幾つかの神経伝達物質受容体のｉｎ−ｖｉｖｏ占有率が定量的に評価されてきた（Ｔａｌｂｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２，１２，５０３−５１１）。
【0011】
有効なＰＥＴリガンドである［１１Ｃ］−ＬｕＰＥＴが開発され、以来、ヒトでの使用に関する評価が行われ、成功してきた。その後、リガンドを使用して、複数の用量範囲の化合物Ｉを投与した後の５−ＨＴ６受容体占有率を測定した。受容体占有率の評価では、ヒト対象に化合物を少なくとも３日間、幾つかの投与計画で投与した。
【0012】
本発明者らは、化合物Ｉを複数回投与した後、高い受容体占有率が観測され、投与２４時間後に、その受容体占有率が維持されていることを発見した。中高年における別の第Ｉ相ＰＫ試験から得られたデータ、および上記ＡＤ試験から得られたデータから、中高年母集団における化合物Ｉの消失半減期は、若年の健常対象（約１２時間）と比較して長い（約１９時間）ことが分かった。
【0013】
これらの集中的な発見により、本発明者らは、新規な投与量範囲で１日１回投与することを含む新規で改善された投与計画を導入することによる改善されたＡＤ治療方法を見出した。本明細書に記載の知見に基づいて、検討された用量範囲は有効であると共に、ＮＯＡＥＬ未満の暴露レベルを提供し、従って、安全率が改善されると期待される。以下で本発明についてより詳細に説明する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
アルツハイマー病およびアルツハイマー病関連障害、例えば認知症などの新規な治療および療法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0015】
従って、本明細書では、アセチルコリンエステラーゼ治療の補助療法としてのアルツハイマー病の治療方法であって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を有効１日量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）、このような治療を必要とする患者に投与することを含み、患者に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍｇである方法を提供する。本発明は、アセチルコリンエステラーゼ治療の補助療法としてのアルツハイマー病の治療方法であって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を有効１日量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）、このような治療を必要とする患者に投与することを含み、患者に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍｇである方法をさらに提供する。
【0016】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強することによるアルツハイマー病の治療に使用されるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩がさらに提供され、治療は前記化合物を有効１日量、このような治療を必要とする患者に投与することを含み、患者に投与される有効１日量は約３０〜約６０ｍｇである。
【0017】
本発明はまた、アセチルコリンエステラーゼ治療の補助療法としてのアルツハイマー病の治療に使用されるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩も提供し、治療はＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を有効１日量、このような治療を必要とする患者に投与することを含み、患者に投与される有効１日量は約３０〜約６０ｍｇである。
【0018】
本発明の一実施形態は、軽度〜中度のアルツハイマー病の治療方法に関する。一実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。別の実施形態では、用量は速放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤として投与される。
さらに別の実施形態では、方法は、軽度から中度のアルツハイマー病の治療に関する。
別の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
別の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はリバスチグミンである。
別の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はガランタミンである。
別の実施形態では、用量は１日１回投与される。
【0019】
化合物Ｉを１日１回投与することに関する本発明の前述の実施形態は、患者にとって明らかな利点がある。このような利点としては、投与が容易であること、好都合であること、および一貫性のある投与に対する患者コンプライアンスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。しかし、本発明の特定の実施形態はまた、本明細書に記載の本出願人のデータに基づいて、化合物Ｉを本明細書に開示する量と同等量、１日２回以上に分けて２４時間以内に投与することも含む。従って、本発明の実施形態には以下も含まれる：一実施形態では、有効１日量は３０ｍｇである。
さらに別の実施形態では、有効１日量は４０ｍｇ以下である。
一実施形態では、有効１日量は５０ｍｇ以下である。
別の実施形態では、有効１日量は６０ｍｇ以下である。
【0020】
本明細書で使用する場合、化合物ＩはＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンであり、従って、本発明は、化合物Ｉを含む医薬組成物をさらに提供し、本組成物をヒトに投与する場合、化合物Ｉの有効１日量約６０ｍｇ以下が提供されるように組成物を投与すると、定常状態の血漿中レベルで化合物Ｉの血漿中濃度は約５６ｎｇ／ｍＬ〜約３１０ｎｇ／ｍＬの範囲となる。
【0021】
化合物Ｉを含む医薬組成物がさらに提供され、本組成物をヒトに投与する場合、化合物Ｉの有効１日量約６０ｍｇ以下が提供されるように組成物を投与すると、定常状態の血漿中レベルで５ＨＴ−６受容体における化合物Ｉの受容体占有率は約９０％以上となる。
【0022】
化合物Ｉを含む医薬組成物がさらに提供され、本組成物をヒトに投与する場合、化合物Ｉの有効１日量またはより少量の約６０ｍｇが提供されるように組成物を投与すると、定常状態の血漿中レベルで５ＨＴ−６受容体における化合物Ｉの受容体占有率は約８０％以上となる。
【0023】
本発明は、化合物Ｉを６０ｍｇ以下含む医薬組成物をさらに提供し、本組成物をヒトに投与する場合、定常状態の血漿中レベルで化合物Ｉの血漿中濃度は約５６ｎｇ／ｍＬ〜約３１０ｎｇ／ｍＬの範囲となる。
【0024】
一実施形態では、組成物は速放性製剤である。一実施形態では、有効１日量は３０ｍｇである。
さらに別の実施形態では、有効１日量は４０ｍｇ以下である。
一実施形態では、有効１日量は５０ｍｇ以下である。
【0025】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強するためにＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンを治療有効量投与することを含む、血管疾患によって起こる認知症；パーキンソン病に関連する認知症；レヴィー小体型認知症；ＡＩＤＳ認知症；軽度認知障害；加齢に伴う記憶障害；てんかん、脳腫瘍、脳病変、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上麻痺、前頭葉症候群、および統合失調症および関連する精神障害を含む神経および／または精神疾患に関連する認知障害および／または認知症；外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植後、電気ショック療法、および化学療法によって起こる認知障害を治療および予防する新規な方法を記載する。
【0026】
本発明はまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強するために治療有効量のＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンを投与することを含む、せん妄、トゥレット症候群、重症筋無重力症、注意欠陥多動障害、自閉症、失読症、躁病、鬱病、無関心、および糖尿病に関連するまたは糖尿病によって起こるミオパチーを治療および予防する新規な方法も記載する。本発明はさらに、コリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強するためにＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンを治療有効量投与することを含む、アルツハイマー病の発症を遅延する、認知機能を向上させる、睡眠時無呼吸を治療および予防する、タバコ離脱症候群を軽減する、およびハンチントン病の機能障害を治療する新規な方法を記載する。
【0027】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンを１用量、少なくとも１日１回投与することを含む、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強することによるアルツハイマー病の治療方法を提供する。一実施形態では、用量は２日毎に投与される。
【0028】
以下で本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】Ｂ部のベースライン走査（パネルＡ）および投与３時間後（Ｂ）の走査の手段としての選択された脳領域の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を示す図である。被殻および尾状核は著しく高い放射能集積を示したが、小脳は脳領域の中で最も低い集積を示した。
【図2】Ｂ部のベースライン走査全体を平均した、血漿中の［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの全放射性代謝物の時間特性（パネルＡ）を示す図である。ベースライン走査の平均としてＳＵＶで表され、後の部分のＴＡＣを明確に示すためにｙ軸を１０００ｎＣｉ／ｍＬに制限している、血漿中の全時間放射能曲線（ＴＡＣ）および代謝物補整時間放射能曲線（ＴＡＣ）（Ｂ）。注入はピークを明確に示すように行った。
【図3】ベースライン（Ｂ）走査および投与３時間後（３Ｈ）の走査および投与後２回目（Ｐ２）の走査に関するＰＲＧＡにより得られる小脳、Ｃｂ内の分布容積（ＶＴ）のヒストグラム（ＳＥＭバー付き）（パネルＡ）、ならびにベースライン走査と３Ｈ走査（３Ｈ）、およびベースライン走査とＰ２走査（Ｐ２）の局所ＶＴのＬａｓｓｅｎプロットにより得られた置換不可能な（ｎｏｎ−ｄｉｓｐｌａｃｅａｂｌｅ）コンパートメントの分布容積、ＶＮＤのヒストグラム（ＳＥＭバー付き）（パネルＢ）を示す図である。
【図4】選択された脳領域における血漿入力法（パネルＡ）および参照組織法（Ｂ）に関する結合能、ＢＰＮＤの試験−再試験間ばらつき（ＴＲＶ）推定値のヒストグラム（ＳＥＭバー付き）を示す図である。水平な点線は、望ましいＴＲＶレベルと見なされることが多い１０％レベルを示す。
【図5】ＰＲＧＡにより得られる選択された脳領域内の分布容積ＶＴのヒストグラム（ＳＥＭバー付き）（パネルＡ）、ならびにＰＲＧＡおよびＲＴＧＡにより得られる結合能、ＢＰＮＤのヒストグラム（ＳＥＭバー付き）（Ｂ）を示す図である。
【図6】選択された脳領域（パネルＡ）内の１回量１０ｍｇのオランザピンによる［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの置換（％）のヒストグラムを示す図である。ベースライン（Ｂ）走査およびオランザピン投与後（Ｃ）の走査に関する被殻（Ｐｕ）および尾状核（ＣＮ）を示すレベルでの結合能ＢＰＮＤの体軸横断像。個々のＢＰＮＤ画像は、空間的標準化を行い、対象全体で平均した（ｎ＝５）。
【図7】投与３時間後（パネルＡ）および投与後２回目（Ｂ）の時点に関する投与スキームでの化合物Ｉによる５−ＨＴ６受容体の占有率のヒストグラム（ＳＥバー付き平均）を示す図である。投与スキームは、５ｍｇ１日１回またはＱＤ（５Ｑ；Ｂ４部）、３０ｍｇ ＱＤ（３０Ｑ；Ｂ３部）、３０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．（３０Ｂ；Ｂ２部）、および６０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．（６０Ｂ；Ｂ１部）を含む。
【図8】投与３時間後の時点における被殻（Ｐｕ）、尾状核（ＣＮ）、および腹側線条体（ｖＳ）に関する占有率−ＰＫ（化合物Ｉの血漿中濃度）のプロットを示す図である。モデル予測曲線（即ち、式３による最良適合）を点線で示す。
【図9】投与後２回目の時点における被殻（Ｐｕ）、尾状核（ＣＮ）、および腹側線条体（ｖＳ）に関する占有率−ＰＫ（化合物Ｉの血漿中濃度）のプロットを示す図である。モデル予測曲線（即ち、式３による最良適合）を点線で示す。
【図10】投与後の２つの時点における、被殻（Ｐｕ）、尾状核（ＣＮ）、および腹側線条体（ｖＳ）プーリングに関する占有率−ＰＫ（化合物Ｉの血漿中濃度）のプロットを示す図である。モデル予測曲線（即ち、式３による最良適合）を点線で示す。
【図11】ベースライン走査および投与５１時間後（ｎ＝４；１回量３０ｍｇのみ；Ｃ）の走査に関する被殻（Ｐｕ）および尾状核（ＣＮ）を示すレベルでの結合能、ＢＰＮＤの体軸横断像を示す図である。健常若年対象（ｎ＝８）の［１１Ｃ］ＭＤＬ１００，８０９のＢＰＮＤ画像を参考としてパネルＤに示す。個々のＢＰＮＤ画像を空間的に標準化し、メンバー全体で平均した。
【図12】化合物Ｉの血漿中濃度対５−ＨＴ６受容体占有率を示す図である。
【図13】ＡＤ母集団に関する定常状態での尾状核内の５−ＨＴ６占有率のシミュレーションを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
本発明について詳細に記載する前に、本明細書で使用する特定の用語の定義を提供することが有用となり得る。他の定義がない限り、本明細書で使用する科学技術用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。
【0031】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンは、ＡＤを治療するための臨床開発中の強力且つ選択的な５−ＨＴ６受容体拮抗薬であり、化合物Ｉと称される。化合物Ｉの合成、認知機能障害を治療するためのその使用、およびこの物質を含む医薬組成物は、米国特許第７，１５７，４８８号明細書および米国特許第８，０４４，０９０号明細書に開示されている。特記しない限り、またはテキストで明示されない限り、本発明の療法に有用な化合物Ｉに言及する場合、それは化合物の遊離塩基と薬学的に許容される全ての塩の両方を含む。化合物Ｉの好ましい塩は塩酸塩である。
【0032】
背景の項で記載したＡＤ試験は、本願では試験１２９３６Ａと称する。背景の項で記載した統合失調症試験は本願では試験１２４５０Ａと称する。
【0033】
本発明の一実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強することによるアルツハイマー病の治療方法であって、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩を１日１回有効量、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書で提供し、前記用量範囲は約３０〜約６０ｍｇである。本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の補助療法として化合物ＩでＡＤアルツハイマー病を治療する方法をさらに提供する。
【0034】
本発明の一実施形態は軽度のアルツハイマー病の治療方法に関するが、別の実施形態は中度のアルツハイマー病の治療方法に関する。さらに別の実施形態は、重度のアルツハイマー病の治療方法に関する。
一実施形態は、軽度〜中度のアルツハイマー病の治療方法に関する。
一実施形態では、化合物Ｉは速放性製剤として投与される。
別の実施形態では、化合物Ｉは薬学的に許容される塩として投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは塩酸塩として投与される。
一実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
別の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はリバスチグミンである。
さらに別の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はガランタミンである。
一実施形態では、用量は１０〜８０ｍｇの量である。
別の実施形態では、用量は１０〜７０ｍｇの量である。
一実施形態では、用量は１０〜６０ｍｇの量である。
一実施形態では、用量は１０〜５０ｍｇの量である。
一実施形態では、用量は２０〜５０ｍｇの量である。
一実施形態では、用量は２０〜４０ｍｇの量である。
別の実施形態では、化合物は１０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは２０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは３０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは４０ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態では、化合物Ｉは５０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは６０ｍｇの用量で投与される。
さらに別の実施形態では、化合物Ｉは７０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは８０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、化合物Ｉは９０ｍｇの用量で投与される。
【0035】
本明細書で使用する場合、次の用語は後述の意味を有するものとする。
【0036】
化合物Ｉの「治療有効量」は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇで評価した場合、臨床的に認められるアルツハイマー病の徴候および症状、ならびに併用療法に関して治療されるアルツハイマー病に関連する認知症、ベースラインと比較して、目に見える治療上の利点が得られるのに十分な量である。
【0037】
「速放性」は、投与直後に薬物の放出が開始する通常の放出を含むものとする。本明細書で使用する場合、「速放性」という用語は、薬物が胃腸内容物に溶解することを可能にする剤形を含み、薬物の溶解または吸収の遅延または延長を意図するものではない。その目的は、投与後、薬物を迅速に放出すること、例えば、溶解試験において溶解の開始後約３０分以内に抗認知症薬の８０％以上の放出が可能であることである。
【0038】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」という用語は、当業者に既知であり、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリンからなる群から選択される化合物を含む。ＦＤＡにより認可されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤投与量は、本発明に包含される。例えば、本方法は、軽度〜中度のアルツハイマー病治療の対照臨床試験で有効であることが示されたドネペジルの投与量を包含し、それは１日１回５ｍｇまたは１０ｍｇ経口投与である。ドネペジル２３ｍｇ１日１回経口投与も中度〜重度のＡＤの治療に認可されている。
【0039】
「定常状態の血漿中レベル」という用語は、化合物Ｉの血漿中レベルが達成され、これがその後の化合物Ｉの用量で維持される（好ましくはＣｓｓが維持される）ことを意味する。
【0040】
「１日」という用語は、所定の連続した２４時間を意味する。
【0041】
「用量」という用語は、本明細書では、治療される患者に１つの剤形で化合物Ｉを投与することを意味するのに使用される。幾つかの実施形態では、用量は単一の経口製剤である。幾つかの実施形態では、用量は患者に投与される錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパッチ剤として製剤化される。
【0042】
「有効１日量」という用語は、療法を必要とする患者に、連続した２４時間以内に投与される化合物Ｉの総量を意味する。単にこの用語の意味を説明するために本明細書で使用される非限定例として、有効１日量９０ｍｇは、２４時間以内に１回量９０ｍｇを投与すること、２４時間以内に各４５ｍｇの用量を２回投与すること、および２４時間以内に各３０ｍｇの用量を３回投与することなどを意味し、含むものとする。化合物Ｉをこのような方法で、即ち、２４時間以内に２回以上投与する場合、このような投与は２４時間を通して均一に分散させてもよく、またはさらには同時にもしくはほぼ同時に投与してもよい。
【0043】
「用量範囲」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された薬剤の量の許容される変化量（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）の上限と下限を指す。典型的には、指定された範囲内の任意の量の薬剤の用量を、治療を受ける患者に投与することができる。
【0044】
「治療する」という用語は、本明細書では、対象の疾患の少なくとも１つの症状を緩和する、低減するまたは軽減することを意味するのに使用される。例えば、認知症に関して、「治療する」という用語は、認知障害（記憶および／または見当識の障害など）または全般的な機能（日常生活の動作を含む全体的な機能）の障害を緩和または軽減すること、および／または全般的障害または認知障害の悪化の進行を遅くするまたは好転させることを意味し得る。
【0045】
「対象」という用語は、アルツハイマー病、ダウン症候群および脳血管性認知症などの神経変性疾患を含むが、これらに限定されるものではないＣＮＳ障害、またはアルツハイマー病が直接または間接的に関与する任意の障害に関連する認知症に罹患するまたはそれを患う可能性がある動物を含むものとする。特定の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、アルツハイマー病もしくはアルツハイマー病に関連する認知症、またはレヴィー小体型認知症に罹患している、罹患するリスクがある、または罹患する可能性があるヒトである。
【0046】
本発明の説明に関する（とりわけ以下の特許請求項に関する）「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語の使用は、特記しない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特記しない限り、オープンエンドの用語である（即ち、「含むが、これに限定されるものではない」を意味する）ものと解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、特記しない限り、単に、その範囲に入る各別々の値を個々に指す簡単な方法に過ぎないものとし、各別々の値は、それが個々に本明細書に記載されるかのごとく、本明細書に援用される。
【0047】
実験の項に記載の陽電子放射断層撮影法試験に使用されるＰＥＴリガンドは、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴを指し、次の構造を有する。【化2】
【0048】
薬学的に許容される塩本発明はまた、化合物Ｉの塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン類、例えば、８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられ、その内容は参照により本明細書に援用される。
【0049】
さらに、化合物Ｉおよびその塩は、溶媒和していない形態、ならびに水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【0050】
医薬組成物本発明はさらに、治療有効量の化合物Ｉと、任意選択により薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。化合物Ｉは、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは医薬品添加物と組み合わせて、単回投与または複数回投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに他の任意の既知の補助剤および医薬品添加物と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されているものなどの従来の技術に従って製剤化することができる。
【0051】
好適な医薬用担体としては、不活性固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテル、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、およびゴム等がある。着色剤、香味剤、保存剤等のこのような目的に通常使用される他の補助剤または添加剤を使用してもよいが、但し、それらは有効成分と適合性があるものとする。
【0052】
化合物Ｉと薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示される投与経路に好適な様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の分野で既知の方法による剤形で提供されてもよい。
【0053】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含有し、１種以上の好適な医薬品添加物を含んでもよいカプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供されてもよい。経口使用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性の液体に溶解もしくは懸濁した溶液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤の形態であってもよい。経口投与に固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化されても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられても、またはそれはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。
【0054】
本発明の範囲を限定するものではないが、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の１日１回３０ｍｇの用量の速放性製剤の一例は次の通りである。化合物Ｉ一塩酸塩 ３２．７５ｍｇ
第二リン酸カルシウム ２２２．０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００） ３．９００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムＮＦ（植物性） １．３００ｍｇ
【0055】
本製剤は、ゼラチンカプセルサイズ♯３に充填することができる。同様に、医薬組成物は、投与される用量範囲が約３０ｍｇ〜約６０ｍｇとなる化合物Ｉの投与を含むように製造されてもよい。
【0056】
治療方法本明細書では、軽度、中度および重度のアルツハイマー病、ならびに軽度〜中度のアルツハイマー病に関連する症状の治療に有用な併用療法を提供する。後述のように、本明細書で提供される本方法には幾つかの利点がある。
【0057】
「アルツハイマー病」という用語は、ヒト中枢神経系の進行性疾患を指す。それは、典型的には中高年の認知症、失見当識、記憶喪失、言語能力、計算能力または視空間能力に関する困難、および精神症状発現として現れる。それは、脳の幾つかの領域における神経細胞の変性に関連する。「認知症」という用語は、本明細書で使用する場合、精神症状を有するまたは有していないアルツハイマー型認知症を含むが、これに限定されるものではない。
【0058】
特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、対象の軽度、中度、および重度のアルツハイマー病の治療に有効である。アルツハイマー病の段階には、さらに、「中度または中期のアルツハイマー病」とも称される「中重度の認知低下」；「中重度または中期のアルツハイマー病」とも称される「重度の認知低下」；および「重度または後期のアルツハイマー病」とも称される「非常に重度の認知低下」が含まれる。中重度の認知低下は記憶の大きなギャップを特徴とし、認知機能の障害が現れる。この段階では、日常の動作に幾らかの支援が不可欠となる。重度の認知低下では、記憶困難は悪化し続け、顕著な人格変化が現れることがあり、罹患者は日常の動作に広範な援助を必要とする。後期のアルツハイマー病または非常に重度の認知低下は疾患の末期であり、このとき、罹患者は環境に応答する能力、発語能力、および最終的に、運動制御能力を失う。
【0059】
別の実施形態では、本発明の併用療法で治療される患者のＭＭＳＥスコアは１２〜２２である。「ＭＭＳＥ」は、認知評価コミュニティで使用されるミニメンタルステート検査を指す。
【実施例】
【0060】
【表1】
【0061】
【表2】
【0062】
【表3】
【0063】
実施例１．［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの製造前駆体は、３−フェニルスルホニル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ；ＭＷ：３５３．４）であり、既知の公開された化合物である。この前駆体をアセトニトリルに溶解し、ＢｉｏＳｃａｎ Ａｕｔｏｌｏｏｐ Ｓｙｓｔｅｍに移し、次のように製造した［１１Ｃ］−ヨードメタンと反応させた。０．５〜１．０％の酸素を含有する高純度窒素ガスに加速プロトンを照射することにより製造した１１ＣＯ２を、水素とモレキュラーシーブ：ニッケル触媒カラム上で３８０℃で反応させて１１ＣＨ４を生成し、それを７４０℃に加熱したヨウ素蒸気と反応させて１１ＣＨ３Ｉを生成した。［１１Ｃ］−ヨードメタンを、銀トリフラートを収容する炉を通過させて、放射標識したヨードメタンを［１１Ｃ］−メチルトリフラートに変換した。周囲温度で約２０ｍＬ／分の流量のヘリウムガスを用いて、［１１Ｃ］−メチルトリフラートをループメチル化装置に送入した。放射能がプラトーに達するまで、局所放射線監視装置でループ内の［１１Ｃ］−放射能の集積を監視した。ループ内の反応混合物を室温で４．５分間残留させた。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １０μｍ １０×１５０ｍｍカラムを使用し、３０％アセトニトリル：７０％水性緩衝液（ｏ−リン酸でｐＨ７．２に調節した５７ｍＭ ＴＥＡ）を用い、１０ｍＬ／分の流量を使用する分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、粗［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴを精製した。インライン放射測定検出器で決定した［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴ画分を水のリザーバ内に回収した。リザーバを加圧して［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴをＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋにロードした。次いで、Ｃ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋを注射用の０．９％塩化ナトリウム１０ｍＬで洗浄した。エタノール１ｍＬ、続いて０．９％塩化ナトリウム注射液１０ｍＬで［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴをＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋから溶出し、塩化ナトリウム注射液４ｍＬを予めロードしたパイロジェンを含まない滅菌バイアル内の滅菌０．２２μフィルタ―を通過させる。
【0064】
実施例２．陽電子放射断層撮影法実験（Ａ部およびＢ部）放射性リガンドはこれまでにヒトに投与されてこなかったため、定量に最適な方法を特定し、ＰＥＴトレーサーとしての放射性リガンドのバリデーションを行うために、それを最初にヒトの脳内で評価した（Ａ部）。この試験の主要な目的は、健常対象に化合物Ｉを複数回経口投与した後の５−ＨＴ６受容体の占有率を、ＰＥＴを使用し、［１１Ｃ］−ＬｕＰＥＴを放射性リガンドとして用いて評価することであった（Ｂ部）。
【0065】
対象８人の健常男性対象（年齢：３０．６±７．７才；範囲：２２〜４４才）がこの試験のＡ部に参加し、１６人の健常男性対象（年齢：３２．３±７．６才；範囲：２１〜４４才）がＢ部に参加した。
【0066】
ＰＥＴ実験ＰＥＴ試験は、ＧＥ Ａｄｖａｎｃｅ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈ（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗａｕｋｅｓｈａ，ＷＩ，ＵＳＡ）で行った。対象は、放射性リガンド注入用の静脈カテーテルを１つと、血漿中の放射能を測定するための動脈血試料を得るための動脈カテーテルを１つ有した。次いで、対象は、ＰＥＴデータ取得中の頭部の動きを低減するために、注文製の熱可塑性マスクで頭部を固定して走査装置内に位置決めされた。次いで、減衰補正用の回転６８Ｇｅ源を使用して１０分間の減衰走査を行った。次いで、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの静脈内ボーラス注入を行った後、９０分間三次元モードでダイナミックＰＥＴ取得を行った。合計３０のＰＥＴフレームを得た（４×１５、４×３０、３×６０、２×１２０、５×２４０、および１２×３００秒）。最初は動脈血試料を非常に短い間隔（＜５秒）で採取し、血漿中放射能を測定するためにＰＥＴ試験全体を通して間隔を徐々に長くした（３０分後には１５分毎）。０分、５分、１０分、３０分、４５分、６０分および９０分の時点で採取した選択された試料について、放射性リガンドおよび他の箇所（Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）に記載するその放射性代謝物の有無をＨＰＬＣで分析した。
【0067】
Ａ部では、同日（ｎ＝１）または１日〜１８日空けた別の日（ｎ＝７）にベースライン走査を繰り返して、ＰＥＴ結果変数の再現性を試験した。３回目の走査は、高い５−ＨＴ６受容体親和性を有する標準化合物として使用されるオランザピン（ｎ＝５）を１回量（１０ｍｇ）投与して５時間後に行った。
【0068】
Ｂ部では、１回のベースライン走査に続いて、化合物Ｉを最低３日間経口投与した後、３時間の時点（３Ｈ走査）と、１０時間、１１時間、２７時間または５１時間の時点（投与後２回目の走査、Ｐ２）で投与後の走査を１回行った。
【0069】
ＰＥＴデータの再構成：放射ＰＥＴ走査は、製造業者により提供された減衰、散乱およびデッドタイムに関する補正を行うソフトウェア（Ｋｉｎａｈａｎ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，１９８９）を使用し、ランプフィルタを用いる逆投影アルゴリズムを使用して再構成した。放射能には、注入時間までの物理的崩壊に関する補正を行った。各ＰＥＴフレームは、１２８（左から右まで）×１２８（ナシオンからイニオンまで）×３５（頸から頭蓋）ボクセルからなった。この再構成設定における期待空間分解能は、視野の中心から半径１０ｃｍのところで半径方向と接線方向でそれぞれ半値全幅（ＦＷＨＭ）が５．５ｍｍおよび６．１ｍｍであった（Ｌｅｗｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。
【0070】
ＭＲＩ取得別の機会に、次のパラメータ：繰り返し時間、３５ｍｓ；エコー時間、６ｍｓ；フリップ角、４５８°；スライス厚、１．５ｍｍ、ギャップなし；視野、２４×１８ｃｍ２；画像取得マトリクス、２５６×１９２、２５６×２５６に再フォーマットを使用して、関心構造の解剖学的同定を行うために各対象についてスポイルド・グラジエント（ＳＰＧＲ）シーケンスＭＲＩを得た。
【0071】
ＰＥＴデータ解析関心容積（ＶＯＩ）：Ｆｒｅｅｓｕｒｆｅｒソフトウェアを使用して皮質ＶＯＩを自動的に画定し、前頭（Ｆｒ）皮質、側頭（Ｔｐ）皮質、頭頂（Ｐａ）皮質、および後頭（Ｏｃ）皮質、紡錘状回（Ｆｓ）、帯状（Ｃｇ）、および島（Ｉｎ）を含む標準領域に組み合わせした。皮質下領域をＦＩＲＳＴソフトウェア（Ｐａｔｅｎａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）で画定し、個々のＭＲＩについて手動で調節を行った。皮質下領域には、被殻（Ｐｕ）、尾状核（ＣＮ）、腹側線条体（ｖＳ）、淡蒼球（ＧＰ）、視床（Ｔｈ）、海馬（Ｈｐ）、および扁桃（Ａｍ）が含まれた。ＳＰＭ５（Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ Ｊ，Ｆｒｉｓｔｏｎ ２００３；Ｍａｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７）により得られる、ＭＲＩからＰＥＴへの位置合わせ（ｃｏｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）パラメータに従ってＶＯＩをＭＲＩ空間からＰＥＴ空間に移行させ、領域の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を得た。方法論的評価を行うために１走査当たり合計２５の領域を採用した（Ａ部）が、占有率の算出はＰｕ、ＣＮ、およびｖＳに限定された（Ｂ部）。
【0072】
ＰＥＴ結果変数の導出（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）：主要なＰＥＴ結果変数は、全分布容積、ＶＴおよび結合能、ＢＰＮＤ（＝ｆＮＤ・Ｂａｖａｉｌ／ＫＤ、式中、ｆＮＤは置換不可能なコンパートメントの比率を指し、Ｂａｖａｉｌは結合に使用可能な（非占有）５−ＨＴ６受容体の密度を表し、ＫＤは解離定数を表す；Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）である。
【0073】
［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴに関する局所分布容積（ＶＴ）の導出に最適な方法を特定するために、１組の標準的な血漿入力法を採用したが、それには、３つのパラメータ（Ｋ１およびｋ２’；定義についてはＫｏｅｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９９１を参照されたい、ならびにｖ０、組織血管容積）を有する１組織コンパートメントモデル（ＯＴＣＭ）、５つのパラメータ（Ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、およびｖ０；定義についてはＩｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい）を有し、小脳推定値に対してＫ１−ｋ２比（置換不可能な分布容積、ＶＮＤ（Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９４）に制約を設けたおよび制約を設けない（それぞれＴＴＣＭ−ＵＣおよびＴＴＣＭ−Ｃ）２組織コンパートメントモデル、および血漿参照グラフ解析（ＰＲＧＡ；Ｌｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）が含まれる。ＴＴＣＭ−ＵＣおよびＴＴＣＭ−Ｃでは、ＢＰＮＤはｋ３−ｋ４比として得られた。ＰＲＧＡでは、ＣｂのＶＴが化合物Ｉの投与の影響を受けないことが確認された場合、ＢＰＮＤは、領域対Ｃｂ ＶＴ比から１を引いて得ることができる。代謝物補正血漿ＴＡＣは、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）で実行される区分的３次エルミート補間を使用して血漿サンプル時間で補間した後、ＨＰＬＣ分析により得られる親リガンドパーセント時間特性を全血漿ＴＡＣに適用することにより得られ、それを血漿入力法に使用した。
【0074】
さらに、組織参照法、即ち、２つのパラメータを有する多重線形参照組織法（ＭＲＴＭ２；Ｉｃｈｉｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）および参照組織グラフ解析（ＲＴＧＡ；Ｌｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６）を適用した。ＲＴＧＡでは、ｋ２Ｒ（Ｃｂの脳血液クリアランス速度定数）をＴＴＣＭ−ＵＣにより得られる平均ｋ２値（ベースライン走査全体にわたる）、０．０７６分−１に設定した。
【0075】
この項では、Ａ部の試験および再試験走査ならびにＢ部のベースライン走査を使用した。
【0076】
置換不可能なコンパートメントの分布容積、ＶＮＤの独立推定：プロットが直線状に配列する場合、Ｌａｓｓｅｎプロットと称されることが多い、ΔＶＴ（ベースラインマイナス投与後）対ベースラインＶＴの散布図により、「理論的に正しい」ＶＮＤを回帰直線のｘ切片として得ることができることが分かった（Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。この方法では、ベースライン走査および投与後の走査の全領域に共通する１つのＶＮＤ値が得られることに留意されたい。プロットが直線状に配列する場合しか、占有率の算出にＬａｓｓｅｎプロットの使用を認めることができない。プロットにより得られるＶＮＤ値は、ＢＰＮＤおよび受容体占有率を得るためにＰＲＧＡにおいてＣｂのＶＴをＶＮＤの推定値として使用できる（即ち、Ｃｂ中の５−ＨＴ６受容体は無視できる程度である）かどうかを評価するのに使用される。
【0077】
試験−再試験間ばらつき：次式（例えば、Ｓｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）により得られる試験−再試験間ばらつき（ＴＲＶ）を使用して、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴのＶＴおよびＢＰＮＤの再現性を評価した：【数1】
式中、ｖ試験およびｖ再試験はそれぞれ、領域中の試験走査および再試験走査のＶＴまたはＢＰＮＤの推定値を指す。幾つかの論文では、放射性リガンドの許容可能な再現性の判定規準としてＴＲＶ１０％が採用された（Ｈｉｒｖｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。従って、本報告ではこのレベルを参照として使用した。この項では、Ａ部の試験走査および再試験走査を単独で使用した。
【0078】
占有率および占有率−ＰＫ関係：化合物Ｉ（Ｂ部）およびオランザピン（Ａ部）による５−ＨＴ６受容体の占有率（ＲＯ：単位％）は、次式を使用して算出した：【数2】
式中、上付きはそれぞれベースライン（Ｂ）および投与後（Ｄ）のＢＰＮＤを示す。
【0079】
健常男性対象では、オランザピン１回量１０ｍｇを経口投与するとドーパミンＤ２受容体占有率が約６０％となることが分かった（Ｎｙｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。５−ＨＴ６受容体およびドーパミンＤ２受容体に対するオランザピンのヒトｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体親和性は、それぞれ、Ｋｉ値約１０ｎＭおよび３０ｎＭに匹敵すると報告されており（Ｋｒｏｅｚｅ ｅｔ ａｌ，２００３）、従って、１０ｍｇの用量で少なくとも匹敵する５−ＨＴ６占有率（＝６０％）を期待することができる。オランザピンは５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性がさらに高いため、オランザピン投与後に測定された全置換に対する５−ＨＴ２Ａからの寄与を幾らか見込まなければならない。線条体では、５−ＨＴ６の密度は高い（Ｗｏｏｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００４）が、５−ＨＴ２Ａの密度は低く（Ｐｏｍｐｅｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４）、そのため、この領域では主な寄与は５−ＨＴ６受容体からの置換からもたらされることになる。
【0080】
占有率−ＰＫ（血漿中の化合物Ｉの濃度）関係に次の修正されたＨｉｌｌの一次方程式をフィッティングさせた。【数3】
式中、Ｏｍａｘは到達可能な最高占有率を表し、ＥＣ５０はＯｍａｘの５０％を達成するＰＫを指す。赤池情報量規準（ＡＩＣ；Ａｋａｉｋｅ １９７４；Ｂｕｒｎｈａｍ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ２００４）を使用して、コンパートメントモデルに関する、および占有率−ＰＫ関係の検定に関する適合度を、式３を使用して検定した。
【0081】
結果Ａ部およびＢ部からの次の結果については、本発明の図面の図を参照されたい。組織ＴＡＣ：ベースライン走査で、ＰｕおよびＣＮのＴＡＣは１０分より前にピークを形成し、その後、９０分間、連続した増加を示した（図１）が、他の脳領域のＴＡＣは２０分より前に各ピークに達し、その後、単調に減少した。Ｃｂは脳領域の中で最も低い放射能集積を示した。投与後の走査では、ＰｕおよびＣＮのＴＡＣの形状は、用量依存的に他の脳領域のＴＡＣに近付いた（パネルＢ）。ＣｂのＴＡＣはベースライン走査と投与後の走査との間で比較的類似したままであった。
【0082】
図１：選択された脳領域の時間放射能曲線（ＴＡＣ）：血漿ＴＡＣ：血漿中の全放射性代謝物は、トレーサー注入後の時間に応じて増加し（図２、パネルＡ）、９０分の時点で６９±９％に達した。３Ｈ走査および投与後２回目の走査は、ベースライン走査と区別不可能なＨＰＬＣ時間特性を示した。全血漿ＴＡＣおよび代謝物補正血漿ＴＡＣをパネルＢに示す。これらは共に１分（注入）以内にピークを形成し、その後、単一指数関数的に低下した。技術的な問題により、残りの１２の走査ではＨＰＬＣが成功しなかったため、ＨＰＬＣが成功した８つの走査の平均ＨＰＬＣ時間特性をＡ部のデータ解析に使用したことに留意されたい。Ｂ部では個々の走査のＨＰＬＣ時間特性を使用した。
【0083】
図２：血漿中の［１１Ｃ］−ＬｕＰＥＴの全放射性代謝物の時間特性：ＰＥＴ結果変数に関する方法の評価：ＡＩＣは、ＯＴＣＭよりＴＴＣＭの方を支持した（即ち、ＯＴＣＭの方がＴＴＣＭ−ＵＣまたはＴＴＣＭ−Ｃよりも、それぞれ合計４３４の領域の９９．８％または９９．１％で高いＡＩＣ値を示した）が、これは、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴに関して血液脳移行を結合−解離プロセスから動態学的に分離できることを示唆している。従って、ＯＴＣＭはこの放射性リガンドに関して却下された。しかし、ＴＴＣＭ−ＵＣおよびＴＴＣＭ−Ｃでは、ＶＴに関しては全領域の８．１％および６．２％でならびにＢＰＮＤに関しては７．２％および４．４％で異常値（ＶＴ＞２０ｍＬ／ｍＬ（ＰＲＧＡによる最も高い値）およびＢＰＮＤ＞１５（ＰＲＧＡによる最も高い値より３倍大きい）：と定義される任意の値）が得られた。従って、ＴＴＣＭ−ＵＣおよびＴＴＣＭ−Ｃは、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴを用いたＶＴおよびＢＰＮＤの推定に十分なロバスト性がないことが結論付けられた。ＰＲＧＡプロットは少なくとも４０分の時点で漸近線に近付き、優れた直線性を示した（全領域で、Ｒ２、決定係数＞０．９３）。ＰＲＧＡの他の評価を次の２つの項に記載する。
【0084】
２つの参照組織法間で、ＲＴＧＡ（＝ｘ）は、ＭＲＴＭ２（ｙ＝０．７３・ｘ＋０．２２；Ｒ２＝０．８７８）よりもＰＲＧＡ（ｙ＝０．７２・ｘ＋０．０７３；Ｒ２＝０．９２６）と強い相関を示したが、これらの方法には共に、高ＢＰＮＤ領域でＢＰＮＤの過小評価があった。
【0085】
Ｌａｓｓｅｎプロットおよび小脳ＶＴの評価：図３、パネルＡに示すように、ベースライン走査と比較して、３Ｈ走査（ｔ＝−３．０９；ｐ＜０．０１；対応のあるｔ−ｔｅｓｔ）および投与後２回目の走査（ｔ＝−２．５６；ｐ＜０．０５）では、ＣｂのＶＴが減少した。３Ｈ走査と投与後２回目の走査との間で統計学的な差は認められなかった（ｔ＝１．０６；ｐ＞０．３）。ＶＮＤ推定値が−０．３９ｍＬ／ｍＬであった一例（最も低い占有率を示した対象５０２のベースライン走査対投与５１時間後の走査；Ｒ２＝０．５０１）を除く全ての場合に、Ｌａｓｓｅｎプロットは直線状であった（Ｒ２＞０．９）。ＶＮＤ推定値は、３Ｈ走査とＰ２走査では不変であった（パネルＢ）。しかし、異常値が存在するため、占有率の算出に関するＬａｓｓｅｎプロットの使用はこの試験から除外された。異常値を排除した場合、ＣｂのＶＴ（＝ｙ）は、Ｌａｓｓｅｎプロットにより得られるＶＮＤと相関した（ｙ＝０．９０・ｘ＋０．０８；Ｒ２＝０．９４５）が、ＶＮＤ（ｔ＝−４．３６；ｐ＜０．００１）より低かった。この知見（３ＨにおけるＣｂ内のＶＴ＜Ｌａｓｓｅｎプロットにより得られるＶＮＤ）から、プロットによるＶＮＤの僅かな過大評価が示唆された。統計学的には有意であるが、線条体領域で観測される高いＶＴ値（標的領域中のＶＴ約１０ｍＬ／ｍＬ）と比較して無視できる程度の差（ベースライン走査と３Ｈ走査との平均差が０．３９ｍＬ／ｍＬ）であることを考え合わせると、この項での評価により、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴを用い、Ｃｂを参照領域として使用する占有率の算出に関するＰＲＧＡの使用が正当化される。
【0086】
図３：小脳における分布容積（ＶＴ）のヒストグラム（ＳＥＭバー付き）：試験−再試験間ばらつき：ＰＲＧＡが示すＶＴのＴＲＶ値は低く（範囲：１２．７％〜１５．６％）、様々な領域で所望の１０％レベルを達成したが、ＴＴＣＭ−Ｃ（範囲：１３．３％〜４５．８％）は比較的高いＴＲＶ値を示した。ＢＰＮＤについて、標的領域（即ち、ＰｕおよびＣＮ）のＴＲＶ値は、ＰＲＧＡでは２０％に近く、ＴＴＣＭ−Ｃではそれより僅かに高かった（図４、パネルＡ）。組織参照法は、様々な皮質領域および皮質下領域で、許容できないＴＲＶ値を示した（パネルＢ）。しかし、ＲＴＧＡは、標的領域で１０％レベルに非常に近いＴＲＶ値を示した。
【0087】
図４：試験−再試験間ばらつき（ＴＲＶ）のヒストグラム（ＳＥＭバー付き）：試験−再試験間ばらつき推定を含む方法評価の項の結果から、広く認識されているＰＥＴデータ解析法の中で、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴを用いたＶＴ、ＢＰＮＤ、および占有率の導出にはＰＲＧＡが最も適切な方法であることが分かった。従って、以下では主にＰＲＧＡにより得られる結果を示す。方法の項で、動脈カテーテルの挿入および動脈血採取が交絡因子となり得る場合、ＲＴＧＡが使用可能となり得ることも分かったため、ＲＴＧＡの結果も必要に応じて示すが、この方法では高ＢＰＮＤ領域でＢＰＮＤが過小評価されるおそれがある。ＰＲＧＡにより得られるＶＴならびにＰＲＧＡおよびＲＴＧＡにより得られるＢＰＮＤの局所値を図５に示し、試験した年齢範囲内の健常男性対象におけるＶＴおよびＢＰＮＤの局所分布を示す。
【0088】
図５：選択された脳領域内の分布容積ＶＴのヒストグラム（ＳＥＭバー付き）：オランザピンによる［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴ結合の置換：オランザピン１用量１０ｍｇを投与すると領域全体で［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの結合が約８０％置換された（図６）が、幾らかの局所差が認められた。この知見は、方法の項の占有率および占有率−ＰＫ関係の項で検討した置換の期待値と一致した。置換を算出するためのベースライン走査として試験走査を使用するかまたは再試験走査を使用するかにかかわらず、比較的類似の結果が得られたことに留意されたい。
【0089】
図６：選択された脳領域内でのオランザピン１回量１０ｍｇによる［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴの置換（％）のヒストグラム：化合物Ｉによる５−ＨＴ６受容体の占有率および占有率−ＰＫ関係：投与スキームに関して観測された占有率値を図７に示す。３Ｈ走査の占有率−ＰＫプロットを、プロットの式３による最良適合（即ち、モデル予測）と共に図８に示す。ＡＩＣは、３つの領域で１パラメータフィッティング（Ｏｍａｘを１００％に固定する）を好ましく２パラメータフィッティング（即ち、ＯｍａｘとＥＣ５０の両方を推定）の方を支持した。８０％の占有率（８０％ＲＯ）をもたらすと予測されるＯｍａｘ、ＥＣ５０およびＰＫの推定値を表２に記載する。
【0090】
図７：３時間の時点および投与後２回目の時点に関する投与スキームによる化合物Ｉによる５−ＨＴ６受容体の占有率のヒストグラム（ＳＥバー付き平均）：３Ｈ走査の占有率（＝ｙ）対血漿中の化合物Ｉの濃度（トレーサー注入３０分後〜９０分後の平均）の散布図（図８）に、Ｏｍａｘを１００％と仮定して（モデル１；１パラメータ、ＥＣ５０を推定）、およびＯｍａｘとＥＣ５０の両方を推定して（モデル２）式３をフィッティングさせた。赤池情報量規準（ＡＩＣ；ＡＩＣ値が小さいほど適合度が良くなる）（Ａｋａｉｋｅ １９７４）および２つのモデルの残差平方和（ＲＳＳ）を比較するＦ検定により、Ｐｕ、ＣＮ、およびｖＳではモデル１よりもモデル２の方が支持された（表１）。
【0091】
図８：投与３時間後の時点における被殻、尾状核および腹側線条体に関する占有率−ＰＫ、化合物Ｉの血漿中濃度プロット。
【0092】
図９：投与後２回目の時点における被殻、尾状核および腹側線条体に関する占有率−ＰＫ、化合物Ｉの血漿中濃度プロット：プールされた全てのデータ点を有するプロットは、ＰｕおよびＣＮでは、モデル１よりもモデル２の方が適合度が良く、これらの構造中ではＯｍａｘを一意的に特定できることが示唆される。単独の３Ｈデータ点（赤点色線）とプールされたデータ点（黒点色線）との間で、モデル予測曲線はＰｕとＣＮでは本質的に同一であった。Ｐ２データ単独のモデル予測曲線（緑点色線）の外挿もプールされたデータの予測曲線と一致した。
【0093】
プールされた全てのデータ点を有するプロットは、ＰｕおよびＣＮでは、モデル１よりもモデル２の方が適合度が良く、これらの構造中ではＯｍａｘを一意的に特定できることが示唆される。単独の３Ｈデータ点（赤点色線）とプールされたデータ点（黒点色線）との間で、モデル予測曲線はＰｕとＣＮでは本質的に同一であった。Ｐ２データ単独のモデル予測曲線（緑点色線）の外挿もプールされたデータの予測曲線と一致した。従って、ＯｍａｘおよびＥＣ５０の推定値は、３Ｈデータセット、Ｐ２データセットおよびプールされたデータセット全体で一貫性があった。これらの知見はｖＳに関して決定的ではなく、おそらくこの領域における占有率の推定値が不安定であることを反映した。
【0094】
血漿ＴＡＣを必要としないＲＴＧＡでは、Ｐｕ、ＣＮ、およびｖＳで匹敵するＥＣ５０推定値が得られたが、Ｏｍａｘの推定値はＰＲＧＡより僅かに低く、また８０％の占有率が生じると予測されたＰＫ値も記載され、この占有率レベルで最適な臨床効果が生じ得ると仮定される。ＰＲＧＡでは、ＣＮおよびｖＳのＰＫ値は約１２０ｎｇ／ｍＬであり、ＰｕのＰＫ値は約５０ｎｇ／ｍＬであった。ＲＴＧＡでは、ＣＮのＰＫ値は約１００ｎｇ／ｍＬであったが、ＰｕおよびｖＳではＯｍａｘの推定値が８０％より低かったことから、これらの構造のＰＫ値は得られなかった。
【0095】
図１０：投与後の２つの時点における、被殻（Ｐｕ）、尾状核（ＣＮ）、および腹側線条体（ｖＳ）プーリングに関する占有率−ＰＫ（化合物Ｉの血漿中濃度）のプロット。モデル予測曲線（即ち、式３による最良適合）を表示の通り示す。
【0096】
図１１：ベースライン走査および投与５１時間後の走査に関する被殻および尾状核を示すレベルでの結合能の体軸横断像：ベースライン走査および投与５１時間後（ｎ＝４；１回量３０ｍｇのみ；Ｃ）の走査に関する被殻（Ｐｕ）および尾状核（ＣＮ）を示すレベルでの結合能、ＢＰＮＤの体軸横断像。健常若年対象（ｎ＝８）の［１１Ｃ］ＭＤＬ１００，８０９のＢＰＮＤ画像を参照としてパネルＤに示す。個々のＢＰＮＤ画像を空間的に標準化し、メンバー全体で平均した。
【0097】
【表4】
【0098】
Ｐ２走査に関する同じプロットを図９に示す。ＡＩＣとＦ検定は両方とも、モデル１よりモデル２の方を支持しなかったが、その理由はおそらく、これらの後の時点ではＯｍａｘを正確に推定するのに十分な数の「飽和に近い」データ点が観測されなかったからである。
【0099】
【表5】
【0100】
化合物Ｉを投与した後のＢＰＮＤの変化を視覚的に表示するために、ＰＲＧＡのボクセル×ボクセルの適用により得られるＢＰＮＤの画像を図１１に示す。
【0101】
考察この試験の方法論的評価の項では、広く認識されている標準的なＰＥＴデータ解析方法の中で、放射性リガンドＰＥＴデータからＶＴ、ＢＰＮＤおよび占有率を導出するのに最適な方法として、ＰＲＧＡが特定された。プロットが成功した場合、ＣｂのＶＴ推定値はＬａｓｓｅｎプロットにより得られるＶＮＤ推定値より僅かに低かった（が、それと相関した）ため、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴに関して、参照領域としてのＣｂの使用が正当化された。
【0102】
Ａ部の走査に関して平均ＨＰＬＣ時間特性を使用したが、走査の６０％でＨＰＬＣが成功しなかったため、血漿入力法（ＴＴＣＭおよびＰＲＧＡ）のＴＲＶ推定値は、あるべき値ほど正確になり得なかったことに留意されたい。それにもかかわらず、個々の走査のＨＰＬＣデータをＢ部に使用した場合、この試験で観測された理論期待値（即ち、式３）に対する占有率−ＰＫプロットの適合度（ＡＩＣ値による）は、本発明者らの経験では、他の受容体占有率試験で観測されたＡＩＣ値と同程度に良好であったが、それはまたＢ部で得られた観測されたＯｍａｘおよびＥＣ５０値が正確であったことを保証している。
【0103】
ヒトの脳内での［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴのＢＰＮＤの分布は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高親和性拮抗薬リガンドである［１１Ｃ］ＭＤＬ１００，９０７のＢＰＮＤ分布とは著しく異なった（図１１参照：）：ＰｕおよびＣＮは、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴで最も高いＢＰＮＤを示したが、［１１Ｃ］ＭＤＬ１００，９０７では比較的結合の余地があり、一方、皮質領域は［１１Ｃ］ＭＤＬ１００，９０７の高いＢＰＮＤを示したが、［１１Ｃ］ＬｕＰＥＴでは比較的低いＢＰＮＤを示した。
【0104】
占有率−ＰＫプロットは、３Ｈ走査およびＰ２走査に関して別々に、または一緒にプールされた３Ｈ走査およびＰ２走査に関して、Ｈｉｌｌの一次方程式（式３）と一致した。さらに、これらの３つのデータセットの予測曲線は本質的に同一であった。これらの知見から、占有率−ＰＫ関係がＰ２走査（投与後継続時間範囲：１０〜５１時間；ＰＫ範囲：０．５４〜２０４ｎｇ／ｍＬ）と３Ｈ走査との間で一致したことが分かり、３Ｈ走査で１５人の対象のうち１２人でＰＫ値がＰ２走査のＰＫ範囲内に入った。従って、化合物Ｉは、受容体からの解離と脳からのクリアランスが比較的速い（即ち、長時間結合の証拠はない）と思われた。
【0105】
統計学的に説得力があるＰｕおよびＣＮの結果に基づき、この試験から、化合物Ｉを経口投与すると、Ｏｍａｘが約９０％となり、ＥＣ５０が６ｎｇ／ｍＬより僅かに高くなることが予測された。最後に、動脈血採取を必要としないＲＴＧＡで、比較的侵襲性が高いＰＲＧＡに匹敵するＥＣ５０値が得られた。僅かではあるが影響を及ぼす参照領域（Ｃｂ）における遮断（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）により、ＲＴＧＡではＰＲＧＡと比較してＯｍａｘが過小評価されることを説明できることが推測された。従って、動脈血採取が好ましくない患者母集団の試験において、ＲＴＧＡは薬物占有率試験に適用可能となり得る。最後に、ｖＳに不確実性があった（即ち、ＡＩＣスコアから、式３の適合度が比較的不良であることが分かった）のは、おそらくＰｕおよびＣＮ（＞３ｍＬ）より容積が小さかった（片側当たり約０．８ｍＬ）ためであることに言及すべきである。
【0106】
化合物Ｉを６０ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤおよび３０ｍｇ ＱＤで投与した後の５−ＨＴ６受容体占有率は高かった；即ち、Ｃｍａｘでそれぞれ＞９０％、＞８５％および約８０％であり、投与２４時間後に僅かしか減少しなかった。
【0107】
結論として、この試験から、一定量の化合物Ｉを経口投与すると、Ｏｍａｘが約９０％、ＥＣ５０が約６．５ｎｇ／ｍＬとなることが推定された。最適な治療量および関連する化合物Ｉの血漿中濃度がその臨床応用に使用可能となるとき、これらの推定値は、最適な臨床有効性を発揮する５−ＨＴ６受容体の占有率の推定に貢献する。
【0108】
実施例３．母集団薬物動態モデル構築＆ＰＫ／ＰＤモデル５−ＨＴ６占有率シミュレーション実施例２のＰＥＴ試験から得られたデータを使用し、アルツハイマー病母集団で、化合物Ｉを５．０〜６０ｍｇの範囲の１日１回投与量で複数回投与した後の５−ＨＴ６受容体占有率を年齢に応じて推定することがモデル構築およびシミュレーション演習の目的であった。
【0109】
母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）モデル自己抑制モデルを使用したが、これはＰｌｏｃｋらによる論文（Ｐｌｏｃｋ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐ ２００７，３５：１８１６−１８２３）に基づいている。使用するｐｏｐＰＫモデルの構造を下記に記載する。
【化3】
【0110】
中高年での第Ｉ相試験からのデータとＡＤ試験（試験１２９３６Ａ）からのデータから、化合物Ｉのクリアランスは中高年では低く、従って、同じ用量で、中高年対象は比較的若年の対象と比較して高い血漿中濃度を有することが分かった。この年齢効果をＰｏｐＰＫモデルに組み込んだ。合計で、ｐｏｐＰＫモデルに使用したデータセットは２６５人の患者からなった。単回投与または複数回投与された用量は９．０〜３００ｍｇの範囲であった。
【0111】
ＰＫ／ＰＤモデル５−ＨＴ６占有率化合物Ｉを複数回投与した後の５−ＨＴ６占有率の評価に、１６人の健常対象が含まれた。対象に化合物Ｉを少なくとも３日間、１２０（６０ＢＩＤ）、６０（３０ＢＩＤ）、３０ｍｇ／日（ＱＤ）または５ｍｇ（ＱＤ）の用量で投与し、各用量コホートに４人の対象が含まれた。合計で、対象１人当たり３回ＰＥＴ走査を行い、最初はベースライン時に、２回目は投与最終日のｔｍａｘ付近で、最後は投与最終日の投与後１０〜５１時間の間隔を空けて行った。
【0112】
化合物Ｉの血漿中濃度対尾状核領域の５−ＨＴ６受容体占有率を図１１に示す。ＰＫ／ＰＤ関係を、Ｅｍａｘモデルを用いてＯｃｃ＝Ｅｍａｘ＊Ｃｐ／（ＥＣ５０＋Ｃｐ）の形態でモデル化したが、式中、Ｅｍａｘは最大占有率、ＥＣ５０は半Ｅｍａｘを生じさせる化合物Ｉの血漿中濃度であり、Ｃｐは化合物Ｉの血漿中濃度である。臨床ＰＥＴ試験では、ベースライン後２回目の走査（最後に化合物Ｉを投与して１０〜５１時間後に行った）の占有率の方が、ベースライン後最初の走査（Ｃｍａｘ付近で行った）の占有率よりも、フィッティングした血漿中濃度対５−ＨＴ６受容体占有率曲線からの外れが明らかではなかった。これから、ＰＫとＰＤとの間に顕著なヒステリシスまたはラグタイムは存在しないことが分かり、それは、例えば、受容体に関する解離速度が血漿中消失速度より長い場合にあり得る。
【0113】
占有率における対象間のばらつきの推定が可能となるように、非線形混合効果モデル化を行ったが、対象間のばらつきはＥＣ５０に関して指数関数項（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｔｅｒｍ）としてモデル化された。尾状核領域に関するＥｍａｘおよびＥＣ５０はそれぞれ９１％および６．５ｎｇ／ｍＬと推定された。推定値の不確実性は低く、相対的標準誤差に関してそれらは１．１％（Ｅｍａｘ）および１５％（ＥＣ５０）であった。
【0114】
ＰＫ／ＰＤモデル試験１２９３６Ａのものに対して年齢に関するアルツハイマー病の母集団のシミュレーションを行った（範囲５４〜９０才、中央値７５才）。５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日および６０ｍｇ／日の用量に関して、且つ用量当たり１０００人の患者で、化合物Ｉの定常状態での血漿中特性および対応する５−ＨＴ６受容体占有率のシミュレーションを行った。定常状態における１日間の尾状核領域内の平均５−ＨＴ６受容体占有率を各患者に関して推定した。中央値、５％および９５％パーセンタイルを各用量群に関して個々の値から推定した。従って、患者の９０％は、５％パーセンタイル〜９５％パーセンタイルの区間に入ることになる。
【0115】
【表6】
【0116】
簡単な考察ＰＫ／ＰＤモデルからのデータを使用して、図１２は５−ＨＴ６受容体占有率と化合物Ｉの血漿中濃度との投影（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）相関を示す。ＡＤ試験での化合物Ｉの固定用量により得られる暴露（Ｘ軸上の強調表示された範囲を参照）から、試験の対象は５−ＨＴ６受容体の受容体占有率レベルが高かったことが分かる。
【0117】
図１３は、５．０〜６０ｍｇ／日の用量に関して定常状態でシミュレートした５−ＨＴ６受容体占有率を示す。占有率中央値は５．０ｍｇでの５６％から３０ｍｇでの９２％までにわたる。ＰＥＴ試験からの結果に基づいて、化合物Ｉの血漿中濃度対５−ＨＴ６占有率曲線がよく説明されるように思われる。
【0118】
従って、これらのデータから、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの有効量を毎日投与すると、それにより患者コンプライアンスが向上し、以前の臨床試験で見られた合併症が回避されるという知見が裏付けられる。本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善または増強することによるアルツハイ
マー病の治療に使用されるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学
的に許容される塩であって、前記治療が前記化合物を有効１日量、このような治療を必要
とする患者に投与することを含み、前記患者に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍ
ｇである、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される
塩。
［２］
アセチルコリンエステラーゼ治療の補助療法としてアルツハイマー病の治療に使用され
るＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩であっ
て、前記治療がＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンまたは薬学的に許容さ
れる塩を有効１日量、このような治療を必要とする患者に投与することを含み、前記患者
に投与される有効１日量が約３０〜約６０ｍｇである、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミンまたは薬学的に許容される塩。
［３］
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１または２に記載のＮ−（２−（６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［４］
前記用量が速放性製剤として投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−（
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［５］
軽度〜中度のアルツハイマー病を治療するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載
のＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［６］
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項１〜５のいずれか
一項に記載のＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［７］
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がリバスチグミンである、請求項１〜５のいず
れか一項に記載のＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［８］
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガラタミンである、請求項１〜５のいずれか一項
に記載のＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２
，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［９］
前記有効１日量が３０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−（２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［１０］
有効１日量が４０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−（２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［１１］
前記有効１日量が５０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−（２
−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［１２］
前記有効１日量が６０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−（２
−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［１３］
前記有効１日量が６０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−（２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン。
［１４］
化合物Ｉを含む医薬組成物であって、前記組成物をヒトに投与する場合、化合物Ｉの有
効１日量約６０ｍｇ以下が提供されるように前記組成物を投与すると、定常状態の血漿中
レベルで化合物Ｉの血漿中濃度が約５６ｎｇ／ｍＬ〜約３１０ｎｇ／ｍＬの範囲となり；
化合物ＩがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンである医薬組成物。
［１５］
化合物Ｉを含む医薬組成物であって、前組成物をヒトに投与する場合、化合物Ｉの有効
１日量約６０ｍｇ以下が提供されるように前記組成物を投与すると、定常状態の血漿中レ
ベルで５ＨＴ−６受容体における化合物Ｉの受容体占有率が約９０％以上となり；化合物
ＩがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２
，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンである医薬組成物。
【0119】
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