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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】6694564
(24)【登録日】2020年4月21日
(45)【発行日】2020年5月13日
(54)【発明の名称】結合剤
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20200427BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20200427BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20200427BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20200427BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20200427BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20200427BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/32
A61K31/167
A61P25/04
【請求項の数】15
【全頁数】23
(21)【出願番号】特願2020-506829(P2020-506829)
(86)(22)【出願日】2019年11月13日
(86)【国際出願番号】JP2019044506
【審査請求日】2020年2月6日
(31)【優先権主張番号】特願2018-213351(P2018-213351)
(32)【優先日】2018年11月13日
(33)【優先権主張国】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】594146788
【氏名又は名称】日本酢ビ・ポバール株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】川田 章太郎
(72)【発明者】
【氏名】河西 将利
【審査官】
榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】
特開２０１３−０８７０７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１７−１４１２９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１７／１７０８５８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０１６−１０４７２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
再公表特許第２０１６／０７２１７９（ＪＰ，Ａ１）
【文献】
特表平０６−５０４５４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
第十四改正 日本薬局方解説書，廣川書店，２００１年，製剤総則Ａ−６１〜７０，「１４．錠剤」の項
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９
Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２
Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４
Ａ２３Ｌ ３３／００−３３／２９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリビニルアルコール系重合体を含む造粒用の結合剤であって、
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度８５．０モル％〜８９．０モル％を有し、下記要件（Ａ）を充足する結合剤。
要件（Ａ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）及び式（２）に基づいて算出される、式（３）で表される値が、３０以上である。
[測定条件]
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
[式]
Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度８５．０モル％〜８９．０モル％を有し、下記要件（Ａ）を充足する結合剤。
要件（Ａ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）及び式（２）に基づいて算出される、式（３）で表される値が、３０以上である。
[測定条件]
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
[式]
Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
【請求項2】
要件（Ａ）において、式（３）で表される値が３２以上である、請求項１記載の結合剤。
【請求項3】
要件（Ａ）において、式（３）で表される値が３３以上である、請求項１又は２記載の結合剤。
【請求項4】
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下を満たすポリビニルアルコール系重合体である、請求項１〜３のいずれかに記載の結合剤。
【請求項5】
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が３．０ｍＰａ・ｓ以上８．１ｍＰａ・ｓ以下を満たすポリビニルアルコール系重合体である、請求項１〜４のいずれかに記載の結合剤。
【請求項6】
湿式造粒用の結合剤である請求項１〜５のいずれかに記載の結合剤。
【請求項7】
平均粒子径１００μｍ以下の粉体を造粒するための結合剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の結合剤。
【請求項8】
平均粒子径３００μｍ以下の造粒物を得るための結合剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の結合剤。
【請求項9】
請求項１〜８のいずれかに記載の結合剤を用いて造粒する、造粒物の製造方法。
【請求項10】
結合剤を含む水溶液及び／又は水性溶液を、粉体に接触させる工程を含む、請求項９記載の製造方法。
【請求項11】
結合剤を、請求項１〜８のいずれかに記載の結合剤とする造粒物。
【請求項12】
粉体１質量部に対して、結合剤０．００５〜０．１質量部を含む、請求項１１記載の造粒物。
【請求項13】
請求項１１又は１２記載の造粒物を含有する錠剤。
【請求項14】
請求項１３記載の錠剤と、この錠剤表面を被覆するポリビニルアルコール系重合体とで構成されている、被覆錠剤。
【請求項15】
錠剤表面を被覆するポリビニルアルコール系重合体が、請求項１〜５のいずれかに記載のポリビニルアルコール系重合体である、請求項１４記載の被覆錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、結合剤等に関する。【背景技術】
【0002】
医薬品や健康食品等の有効成分を経口摂取する際の剤形としては、顆粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤等がある。薬物や有効成分を含む粉末がこれらの用途に用いられるが、薬物や有効成分の中には、粒子径が細かく、飛散性や煙霧性があったり、流動性や取扱性が悪いものが多い。したがって、通常、こういった薬物や有効成分を造粒する操作が行われる。特に、医薬品等の場合には、打錠性、含量均一性、溶出性の向上などの目的でも造粒が行われる。
【0003】
なお、特許文献１（国際公開第２０１６／７２１７９号パンフレット）には、錠剤のような固形製剤をフィルムコーティングするための組成物として、特定のポリビニルアルコール系重合体（以下、ＰＶＡ系重合体）を含む組成物が開示されている。【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０１６／７２１７９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、新規な結合剤等を提供することにある。【課題を解決するための手段】
【0006】
前記特許文献１のように、ＰＶＡ系重合体で錠剤等をコーティング（フィルムコーティング）する技術が知られている。このようなコーティングは、マスキング、酸素の遮断、防湿又は製品としての美観の向上等の目的で行われるものであり、結合剤とは、その目的も対象物に対する適用の仕方も全く異なるものである。【0007】
例えば、粉体から造粒物を得るための結合剤では、粉体同士を効率よく結合させるための結合性や粘性を要するが、錠剤のフィルムコーティングでは、生産性等の観点から、錠剤同士の付着は極力避ける必要があり、むしろ、粘性や粘着性は改善すべきものと考えられる。実際、特許文献１には、特定のＰＶＡ系重合体が、粘着性の問題を改善でき、錠剤の付着を生じにくいことが記載されている。【0008】
このような中、本発明者らは、結合剤としてＰＶＡ系重合体を利用できないか、鋭意検討を進めた結果、フィルムコーティング用途を想定した特許文献１等とは全く別異の思想のもと、特定のＰＶＡ系重合体が、結合剤として有用であること等を見出し、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成した。【0009】
すなわち、本発明は、次の発明等に関する。［１］
ポリビニルアルコール系重合体を含む結合剤であって、
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度８５．０モル％〜８９．０モル％を有し、下記要件（Ａ）を充足する結合剤。
要件（Ａ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）及び式（２）に基づいて算出される、式（３）で表される値が、２２以上である。
[測定条件]
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
[式]
Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
［２］
要件（Ａ）において、式（３）で表される値が３０以上である、［１］記載の結合剤。
［３］
要件（Ａ）において、式（３）で表される値が３３以上である、［１］又は［２］記載の結合剤。
［４］
ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・s以下を満たすポリビニルアルコール系重合体である、［１］〜［３］のいずれかに記載の結合剤。
［５］
造粒用の結合剤である［１］〜［４］のいずれかに記載の結合剤。
［６］
平均粒子径１００μｍ以下の粉体を造粒するための結合剤である、［１］〜［５］のいずれかに記載の結合剤。
［７］
平均粒子径３００μｍ以下の造粒物を得るための結合剤である、［１］〜［６］のいずれかに記載の結合剤。
［８］
［１］〜［７］のいずれかに記載の結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）を用いて造粒（例えば、湿式造粒）する、造粒物の製造方法。
［９］
結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）を含む水溶液及び／又は水性溶液を、粉体に接触させる工程を含む、［８］記載の製造方法。
［１０］
結合剤を、［１］〜［７］のいずれかに記載の結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）とする造粒物（［１］〜［７］のいずれかに記載の結合剤を含む造粒物）。
［１１］
粉体１質量部に対して、結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）０．００５〜０．１質量部を含む、［１０］記載の造粒物。
［１２］
［１０］又は［１１］記載の造粒物を含有する錠剤。
［１３］
［１２］記載の錠剤と、この錠剤表面を被覆するポリビニルアルコール系重合体とで構成されている、被覆錠剤。
【発明の効果】
【0010】
本発明の一態様では、新規な結合剤を提供できる。このような結合剤は、ＰＶＡ系重合体で構成されているにもかかわらず、結合剤として有効に機能しうる。【0011】
本発明の一態様では、優れた錠剤を得るのに有用な結合剤を提供しうる。例えば、固形剤（錠剤等）を構成する造粒物（顆粒等）を、本発明の結合剤（ＰＶＡ系重合体）を用いて形成することで、効率よく、硬さ（硬度）や崩壊性（溶出性、成形性）の点で有利な固形剤を提供しうる。【0012】
特に、硬さと崩壊性（水崩壊性）とは、本来両立しがたいトレードオフの関係にあるものの、本発明の一態様の結合剤によれば、硬さと崩壊性とをバランスよく両立しうる。【0013】
本発明の一態様では、経口用などとしても使用可能な安全な結合剤を提供しうる。本発明の結合剤は、平均けん化度８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡ系重合体を使用するが、このようなＰＶＡ系重合体は、医薬用あるいは医薬グレードとして市販されているＰＶＡのけん化度の範囲と８５．０モル％〜８９．０モル％と共通しており、またこの範囲は日本、米国、ヨーロッパの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度規格の共通部分でもある。【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】液体クロマトグラフィを用いて、平均けん化度８８．２モル％、４質量％水溶液粘度が５．３ｍＰa・ｓのＰＶＡ系重合体の測定を行った際の保持時間５．０分〜１２．０分における保持時間と検出強度のチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0015】
［ポリビニルアルコール系重合体］本発明の結合剤は、ポリビニルアルコール系重合体を含む。
ポリビニルアルコール系重合体（ＰＶＡ系重合体、ＰＶＡなどということがある）（ａ）は、通常、ビニルエステル系重合体（少なくともビニルエステルを重合成分とする重合体）の鹸化物であってもよい。
【0016】
ＰＶＡ系重合体のけん化度は、特に限定されないが、医薬品添加物規格、米国薬局方及びヨーロッパ薬局方の３つの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度の規格内に入ることが好ましい。また、体内で速やかに溶解できるなどの観点から、ＰＶＡ系重合体の平均けん化度は、例えば、７４．０モル％〜８９．０モル％（例えば、８０．０〜８９．０モル％など）が好ましく、８５．０モル％〜８９．０モル％（例えば、８５．５〜８９．０モル％、８６．０〜８９．０モル％、８６．５〜８９．０モル％、８７．０〜８９．０モル％、８７．５〜８８．９モル％、８８．０〜８８．８モル％）が特に好ましい。【0017】
平均けん化度が８５．０モル％以上であれば、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用でき、また、疎水性基の割合が少なくなることから、親水性が向上したり、水溶液を調製する際に高温で析出しにくいため、取扱いが容易になるなどの観点から特に好ましい。一方、平均けん化度が８９．０モル％以下であれば、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用でき、ＰＶＡの水酸基の増加に伴う結晶性の向上による水への溶解性の低下や、錠剤における崩壊性や溶出速度を十分なものとしやすいなどの観点から特に好ましい。
【0018】
なお、ＰＶＡの平均けん化度は、特に限定されないが、例えば、ＪＩＳ Ｋ６７２６のけん化度測定方法などによって、測定してもよい。【0019】
本発明では、特定のけん化度分布を有するＰＶＡ系重合体を使用する。【0020】
すなわち、ＰＶＡ系重合体は、以下の要件（Ａ）を充足する。【0021】
要件（Ａ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）及び式（２）に基づいて算出される、式（３）で表される値が、２２以上である。【0022】
[測定条件]・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
【0023】
[式]Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
【0024】
上記要件において、使用する荷電化粒子検出器と液体クロマトグラフィについて特に制限はないが、例えば、荷電化粒子検出器としてはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の ＣＯＲＯＮＡ ＶＥＯを使用することができる。また、液体クロマトグラフィとしてはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＵＬＴＩＭＡＴＥ３０００を使用することができる。【0025】
荷電化粒子検出器を用いた液体クロマトグラフィによってＰＶＡ系重合体の測定を行った場合、カラムから分離したＰＶＡを含む試料溶液が荷電化粒子検出器内部において窒素で噴霧及び乾燥されることにより微粒子化され、そのＰＶＡ微粒子がＮ＋イオンで荷電化され測定されることにより、検出される。【0026】
本発明の液体クロマトグラフィで使用するカラムとしては、通常は、オクタデシルシリル基で表面が修飾された化学結合型多孔性球状シリカゲルが固定相として充填されている逆相系ＯＤＳカラムであるＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００ （カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である。【0027】
測定試料であるＰＶＡ系重合体は、精製水に溶解し、水溶液として測定される。ＰＶＡ系重合体水溶液濃度は、通常は、０．１質量％である。測定条件は、通常は、流速が１ｍｌ／分、カラム温度が５０℃、ＰＶＡ系重合体水溶液の注入量が２μＬである。
【0028】
溶離液としては、通常は、水とメタノールの混合溶媒を用いる。さらに、通常は、溶離液にグラジエントをかけて測定を行う。
測定時間ごとの溶離液のグラジエント条件としては、通常は、測定時間０分における溶離液中の水とメタノールの混合比が９５：５であり、０分〜１０分にかけて一定の割合（例えば、水とメタノールの混合比において、水の割合を１分間あたり８ずつ減らし、メタノールの割合を１分間あたり８ずつ増やす）で水とメタノールの比率を変化させ、１０分における水とメタノールの混合比が１５：８５となるように変化させ、測定時間１０分〜１５分においては、溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５の一定の比率とする。
【0029】
溶離液中における水の割合が多い時間帯においては、ＰＶＡ系重合体中の高けん化度成分が分離されていき、メタノールの割合が増えてくるにつれて徐々にＰＶＡ系重合体中の低けん化度成分が分離されていく。カラム中にデッドスペース部分が存在している場合、０〜１０分のみのグラジエントでは正確な測定が行えない可能性があるため、通常は、それを防ぐために上記条件で５分間溶離液を流す。
１５分以降は、カラム中に残る低けん化度成分を追い出すために、水とメタノールの混合比を５：９５として５分間流すのが好ましく、引き続きＰＶＡ系重合体の測定を行う際は、７分から１０分間程度、水とメタノールの混合比を９５：５の一定として溶離液を流し、カラム内部を初期状態に平衡化させるのが好ましい。
【0030】
上記条件下でＰＶＡ系重合体の試料を測定すると、保持時間と検出強度の相関を示すグラフを得ることができる。このグラフから、上記測定条件下において試料溶液を何も打たずに測定を行った時に得られるいわゆるベースラインのピークを差し引いてベースライン補正を行うことで、保持時間ごとの検出強度のグラフが得られる。図１に、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８８．２モル％、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が５．３ｍＰa・ｓのＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５）の測定を行った際の保持時間５．０分〜１２．０分における保持時間（Retention time）と検出強度（Intensity）のチャートを示す。
【0031】
本発明においては、検出器から送られてきた信号をデータ処理装置が受け取る際の頻度を示すデータサンプリング周期が５００ミリ秒、すなわち０．５秒に一回の割合で検出強度のデータを得ることが好ましく、データのサンプリング周期が２秒より短いことがより好ましい。これらのデータをプロットすることにより、図１のようなチャートが得られる。【0032】
本液体クロマトグラム条件では、溶離液中の水の割合が高い測定初期には、サンプルＰＶＡ系重合体中の高けん化度成分が溶出し、溶離液中のメタノールの割合が増えるにつれて低けん化度成分が溶出するため、コロナ検出器で検出される保持時間毎のイオン強度のチャートとしては、けん化度分布が狭いＰＶＡ系重合体の場合、保持時間９．５分近辺にピークトップを有するシャープなピークが得られるが、同じけん化度であってもけん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を測定した場合、ピークトップの位置は変わらないが、ブロードなピークが得られる。【0033】
得られた保持時間と検出強度の全データにおいて、保持時間Ｔi[分]における検出強度をＰi[ｐＡ]とした場合、式（１）、式（２）のようなＴｎとＴｗで表記することができる。ここで示すＴｎおよびＴｗは、ゲル浸透クロマトグラフィ(以下、ＧＰＣと略記する)を用いた分子量分布測定における、数平均分子量Ｍｎおよび重量平均分子量Ｍｗに相当する意味合いのものである。これらＴｎおよびＴｗを用いて、分子量分布測定におけるいわゆる多分散度Ｍｗ／Ｍｎに相当するＴｗ／Ｔｎを用いることにより、けん化度の分布の広がりを式（３）のように規定することができる。
【0034】
式（３）で表される値（すなわち、｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００）は、２２以上（例えば、２３以上）であればよく、例えば、２５以上（例えば、２７以上）、好ましくは２８以上（例えば、３０以上）、さらに好ましくは３２以上（例えば、３３以上）であってもよく、３５以上（例えば、３８以上、４０以上、４２以上、４４以上など）であってもよい。【0035】
式（３）で表される値の上限値は、特に限定されないが、例えば、１００、９８、９５、９３、９０、８８、８５、８３、８０、７８、７５などであってもよい。【0036】
ＰＶＡ系重合体の４質量％水溶液粘度（ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定）は、特に制限はないが、２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下（例えば、２．２ｍＰａ・ｓ以上９．５ｍＰａ・ｓ以下、２．５ｍＰａ・ｓ以上９．０ｍＰａ・ｓ以下、２．８ｍＰａ・ｓ以上８．５ｍＰａ・ｓ以下）が好ましく、３．０ｍＰａ・ｓ以上７．０ｍＰａ・ｓ以下（例えば、３．５ｍＰａ・ｓ以上６．５ｍＰａ・ｓ以下、４．０ｍＰａ・ｓ以上６．０ｍＰａ・ｓ以下、４．５ｍＰａ・ｓ以上５．５ｍＰａ・ｓ以下）であってもよい。【0037】
このような４質量％水溶液粘度を有することで、前記要件（Ａ）との組み合わせもあいまって、錠剤の崩壊時間を効率よく短いものとしやすい。【0038】
ＰＶＡ系重合体は、市販品を利用してよく、合成したものを使用してもよい。ＰＶＡ系重合体の製造方法としては、ビニルエステル系モノマーを含む重合成分の重合体（ビニルエステル系重合体）をけん化する等の公知の方法が用いられる。【0039】
ビニルエステル系モノマー（ビニルエステル系単量体）としては、特に限定されないが、例えば、脂肪酸ビニルエステル［例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、カプリル酸ビニル、バーサチック酸ビニル、モノクロロ酢酸ビニルなどのＣ１−２０脂肪酸ビニルエステル（例えば、Ｃ１−１６アルカン酸−ビニルエステル）など］、芳香族カルボン酸ビニルエステル［例えば、安息香酸ビニルなどのアレーンカルボン酸ビニル（例えば、Ｃ７−１２アレーンカルボン酸−ビニルエステル）など］などが挙げられる。【0040】
ビニルエステル系モノマーは、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。【0041】
ビニルエステル系モノマーは、少なくとも脂肪酸ビニルエステル（例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニルなどのＣ１−１０アルカン酸−ビニルエステルなど）を含んでいるのが好ましく、工業的観点などから、特に、酢酸ビニルを含んでいてもよい。【0042】
ビニルエステル系重合体は、ビニルエステル単位を有していればよく、必要に応じて、他の単量体（ビニルエステル系モノマーと共重合可能な単量体）由来の単位を有していてもよい（他の単量体により変性されていてもよい）。【0043】
他の単量体としては、特に限定されないが、例えば、α−オレフィン類（例えば、エチレン、プロピレンなど）、（メタ）アクリル酸エステル類［例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル］、不飽和アミド類［例えば、（メタ）アクリルアミド、ダイアセトンアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミドなど］、不飽和酸類｛例えば、不飽和酸［例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸など］、不飽和酸エステル［（メタ）アクリル酸以外の不飽和酸エステル、例えば、アルキル（メチル、エチル、プロピルなど）エステルなど］、不飽和酸無水物（無水マレイン酸など）、不飽和酸の塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アンモニウム塩など］など｝、グリシジル基含有単量体［例えば、アリルグリシジルエーテル、グリシジル（メタ）アクリレートなど］、スルホン酸基含有単量体（例えば、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、その塩類など）、リン酸基含有単量体［例えば、アシッドホスホオキシエチル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシプロピル（メタ）アクリレートなど］、ビニルエーテル類（例えば、アルキルビニルエーテル類）、アリルアルコールなどが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。【0044】
他の単量体は、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。【0045】
なお、重合成分が、他の単量体を含む場合、重合成分における他の単量体の割合は、例えば、５０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下であってもよい。【0046】
重合成分におけるビニルエステル系モノマーの割合は、例えば、５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上であってもよく、１００質量％であってもよい。【0047】
なお、ＰＶＡ系重合体は、ビニルアルコール単位の一部が、アセタール化、エーテル化、アセトアセチル化、カチオン化などの反応によって、変性されたものであってもよい。【0048】
重合成分（例えば、酢酸ビニル等のビニルエステル系モノマーを含む重合成分）の重合方法としては、特に限定されず、例えば、従来公知の塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等が挙げられるが、溶剤としてメタノールを用いた溶液重合が工業的に好ましい。該溶液重合には、過酸化物系、アゾ系等の公知の開始剤を用いることができ、重合成分とメタノールの配合比、重合収率を変えることにより、ビニルエステル系重合体の重合度を調整することができる。また、ＰＶＡ系重合体を得るための原料として、市販のビニルエステル系重合体（ポリ酢酸ビニル樹脂など）を使用することもできる。【0049】
ビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のけん化方法としては、従来から公知のアルカリ触媒又は酸触媒を用いたけん化方法を適用することができ、中でもビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール溶液又はビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール、水、酢酸メチル等の混合溶液に水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて、撹拌して混合しながら、ビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のアシル基（例えば、アセチル基）を加アルコール分解する方法が、工業的に好ましい。【0050】
その後、得られた塊状物、ゲル状物あるいは粒状物を粉砕し、必要に応じて添加したアルカリを中和した後、固形物と液分を分離し、固形物を乾燥することによりＰＶＡ系重合体を得ることができる。【0051】
本発明で用いられるＰＶＡ系重合体は、けん化反応を通常より不均一な系で行うことで効率よく製造することができる。具体的な方法としては、けん化時のビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール溶液の濃度を高くして（例えば、５５質量％以上）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌速度を低くして（例えば、２０ｒｐｍ以下）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌及び混合時間を短縮してけん化を行う方法、アルカリ量を増やして短時間でけん化を行う方法、ビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール溶液と添加するアルカリの温度を調整する等して、けん化反応系に温度勾配又は温度分布を与えてけん化する方法が挙げられる。【0052】
その他にも、けん化反応速度に影響を与える水、酢酸メチル等の溶剤を不均一な状態になるように添加して、けん化反応を行う方法等があり、これらの操作を行うことで、作成したＰＶＡ系重合体中のけん化度にムラが生じやすくなり、それにより従来の方法で作成したＰＶＡ系重合体と同じ平均けん化度であっても、けん化度分布が広いＰＶＡ系重合体を製造することができる。【0053】
また、上記方法以外にも、加重平均けん化度が目的の値になるようにけん化度の異なる２種以上のＰＶＡを配合したＰＶＡも、ＰＶＡ系重合体の一形態として本発明において使用することができる。【0054】
この場合、ＰＶＡ系重合体は、複数のＰＶＡ、例えば、２種のＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）とを混合することにより、得ることができる。【0055】
ＪＩＳ Ｋ６７２６のけん化度測定方法に従って測定される、ＰＶＡ（ａ）の平均けん化度は、例えば８５モル％以上（例えば、８５〜９９モル％）、好ましくは８８モル％以上（例えば、８８〜９９モル％）、より好ましくは９０モル％以上（例えば、９０〜９９モル％）、さらに好ましくは９２モル％以上（例えば、９２〜９９モル％）のＰＶＡ（ａ）であってもよい。【0056】
ＰＶＡ（ｂ）の前記平均けん化度は、例えば９９モル％以下（例えば、６０〜９９モル％）、好ましくは９５モル％以下（例えば、６０〜９５モル％）、より好ましくは９０モル％以下（例えば、６５〜９０モル％）、さらに好ましくは８８モル％以下（例えば、６５〜８８モル％）であってもよい。【0057】
ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合割合は、充足させる式（３）の値等に応じて適宜選択でき、例えば、ＰＶＡ（ａ）：ＰＶＡ（ｂ）の質量比が、例えば５：９５〜９５：５、好ましくは１０：９０〜９０：１０、より好ましくは１５：８５〜８５：１５、さらに好ましくは２０：８０〜８０：２０であってもよい。【0058】
ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合によって得られるＰＶＡ系重合体の加重平均けん化度（すなわち、ＰＶＡ（ａ）のけん化度をＡモル％、ＰＶＡ（ｂ）のけん化度をＢモル％、ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合割合をＡ’：Ｂ’とした時、加重平均けん化度Ｃ＝（Ａ×Ａ’＋Ｂ×Ｂ’）／１００）は、前記と同様の範囲から選択できるが、例えば、８３．０〜８９．０モル％、好ましくは８５．０〜８９．０モル％、より好ましくは８６．０〜８９．０モル％であってもよい。【0059】
［結合剤など］本発明の結合剤（バインダー）は、上記ＰＶＡ系重合体を含む。
【0060】
このような結合剤は、対象物（例えば、粉末）に対して結合剤として機能する限り、その具体的用途は特に限定されないが、特に、造粒用の結合剤として好適である。【0061】
対象物（結合剤の対象物、結合対象物）としては、特に限定されないが、例えば、医薬品、医薬部外品、食品などであってもよい。また、対象物は、有効成分、栄養素（又は栄養成分）などであってもよく、薬物（原薬等）であってもよい。対象物は、有機物、無機物のいずれであってもよく、これらの混合物や有機−無機ハイブリット物であってもよい。
【0062】
このような対象物のうち薬物ないし有効成分（又は対象物中に含まれる薬物ないし有効成分）としては、特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。【0063】
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。【0064】
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。【0065】
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。【0066】
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。【0067】
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。【0068】
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。【0069】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。【0070】
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。【0071】
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。【0072】
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。【0073】
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。【0074】
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。【0075】
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。【0076】
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。【0077】
なお、対象物が、有効成分や栄養素などを含む場合、これらに加えて、他の成分（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、溶解補助剤など通常この分野で使用される種々の添加剤）を含んでいてもよい。【0078】
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。他の成分（添加剤）の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。【0079】
対象物は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。【0080】
対象物は、常温（例えば、１０〜４０℃等）において固体であってもよい。【0081】
対象物の形状は、例えば、粉末（又は粉体）であってもよい。このような粉末（原体、原末など）の大きさは、特に限定されないが、例えば、平均粒子径が、５００μｍ以下（例えば、５〜４００μｍ）、好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは１００μｍ以下（例えば、１０〜８０μｍ）程度であってもよい。【0082】
なお、粉末の平均粒子径は、レーザー式粒度分布測定装置などにより測定してもよい。【0083】
結合剤を造粒用に用いる場合、造粒物（造粒末）が得られる。すなわち、造粒物は、対象物（粉体等）と、結合剤とを含む。換言すれば、造粒物は、結合剤を本発明の結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）とする造粒物ということもできる。【0084】
粉末の造粒物（造粒末）は、通常、顆粒（顆粒状）であってもよい。【0085】
造粒物（例えば、顆粒）の大きさは、粉体の大きさや造粒方法等に応じて適宜選択できるが、例えば、平均粒子径７００μｍ以下（例えば、３０〜６００μｍ）、好ましくは４００μｍ以下、さらに好ましくは３００μｍ以下（例えば、５０〜２００μｍ）程度であってもよい。【0086】
なお、造粒物の平均粒子径は、レーザー式粒度分布測定装置などにより測定してもよい。【0087】
造粒物において、結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）の割合は、例えば、０．１〜５０質量％程度の範囲から選択でき、０．２〜３０質量％（例えば、０．３〜１５質量％）、好ましくは０．５〜１０質量％（例えば、０．７〜８質量％）、さらに好ましくは１〜５質量％（例えば、１〜３質量％）程度であってもよい。【0088】
造粒物において、本発明の結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）の割合は、例えば、粉体１質量部に対して、０．００１〜０．５質量部程度の範囲から選択でき、０．００２〜０．２質量部（例えば、０．００３〜０．１５質量部）、好ましくは０．００５〜０．１質量部（例えば、０．００７〜０．０８質量部）、さらに好ましくは０．０１〜０．０５質量部（例えば、０．０１〜０．０３質量部）程度であってもよい。【0089】
本発明の結合剤は、対象物のバインダーとして機能する限り、特に限定されないが、通常、対象物と接触させることにより、使用できる。【0090】
特に、本発明の結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）を用いて造粒する（結合剤と対象物とを接触させる）ことにより、造粒物を製造できる。なお、本発明の結合剤（造粒物）は、下記（１）〜（３）の態様を含んでもよく、含まなくてもよい。
（１）レボドバ及び／又はカルビドバに使用する（例えば、レボドバ及びカルビドバを含む医薬製剤に、けん化度の異なるポリビニルアルコールからなる重合体混合物を含有させる）。
（２）イルベサルタンに使用する（例えば、イルベサルタン含有医薬組成物に含有させる）。
（３）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩に使用する（例えば、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩、（ｉ）水溶性賦形剤、（ｉｉ）崩壊剤、および（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤において、水溶性高分子結合剤として使用する）。
【0091】
造粒方法としては、特に限定されず、乾式造粒（例えば、薬物などの粉末と結合剤を混合した後、ローラーコンパクターと呼ばれるような装置で粉末に圧力をかけて造粒を行い、最後に粉砕して顆粒を作成する方法）であってもよいが、代表的には、湿式造粒（湿式造粒法）であってもよい。【0092】
湿式造粒は、結合剤を液体状として対象物と接触させる工程（造粒工程）を少なくとも含む。代表的な造粒工程では、溶媒の存在下で、結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）と対象物とを接触させてもよい。より具体的には、結合剤を含む分散又は溶液（特に、水溶液及び/又は水性溶液）を、対象物（特に粉体）に接触（例えば、噴霧、滴下）させる方法（例えば、溶液添加法）、対象物（粉体）と結合剤との混合物に溶媒（結合剤を溶解又は分散可能な溶媒）を接触（例えば、噴霧、滴下）させる方法（例えば、粉末添加法）などが挙げられる。【0093】
溶媒としては、特に、結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）を溶解又は分散できれば特に限定されないが、通常、水、水と有機溶媒との混合液（水性溶媒）、特に、水又は水性溶媒（代表的には水）を好適に使用できる。有機溶媒（水溶性溶媒）としては、特に限定されないが、例えば、アルコール類（例えば、エタノールなど）などが挙げられる。【0094】
湿式造粒において、溶媒の割合又は使用量（例えば、水溶液における水の割合）は、対象物（粉体）１００質量部に対して、例えば、１〜７０質量部（例えば、３〜６０質量部）、好ましくは４〜５０質量部（例えば、５〜４５質量部）、さらに好ましくは７〜４０質量部（例えば、８〜３５質量部）程度であってもよい。【0095】
具体的な湿式造粒法としては、例えば、流動層造粒、高速撹拌造粒、押し出し造粒、転動造粒などが挙げられるが、本発明では、特に流動層造粒、高速撹拌造粒などを好適に利用してもよい。【0096】
流動層造粒は、例えば、流動層と呼ばれる層の中に対象物（粉末）を入れ、下層から温風を噴霧して対象物（粉末）を流動させているところに、上層から結合剤を含む溶液又は分散液（特に、水溶液）を噴霧して造粒する方法である。なお、流動層造粒であれば、造粒（造粒する工程）と同時に乾燥も行うことができ、造粒後の乾燥の手間が省ける。【0097】
高速撹拌造粒では、例えば、装置内部にブレンダーと呼ばれる大きな羽根とチョッパーと呼ばれる小さな羽根がついている高速撹拌造粒機が使用される。このような高速攪拌造粒では、装置内部に対象物（粉末）を入れ、撹拌羽根を回転させているところに結合剤を含む溶液又は分散液（特に水溶液）を噴霧または滴下して造粒を行う。造粒後、乾燥を行い、顆粒が得られる。【0098】
造粒物（例えば、顆粒）は、対象物の種類や用途等に応じて適宜利用でき、例えば、顆粒として利用（例えば、顆粒剤、カプセル剤などとして利用）してもよく、さらに顆粒を用いて成形してもよい。例えば、造粒物（顆粒）は、錠剤の材料として使用できる。換言すれば、錠剤は、造粒物を含んでおり、造粒物を用いて打錠することにより製造できる。
【0099】
このような本発明の造粒物（及び錠剤などのその成形品）は、経口用途（経口剤）として好適に利用してもよい。【0100】
錠剤は、造粒物を少なくとも含んでいればよく、他の成分を含んでいてもよい。【0101】
他の成分としては、通常、この分野で常用され得る添加剤（例えば、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、溶解補助剤など）を含んでいてもよい。【0102】
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどが挙げられる。【0103】
滑択剤又は凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。【0104】
溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸などの有機酸などが挙げられる。【0105】
これらの添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。【0106】
また、これら添加剤の含有量は、錠剤又は造粒物の成分の種類などに応じて適宜決定することができる。【0107】
錠剤において、前記結合剤（又はポリビニルアルコール系重合体）の割合は、例えば、０．５〜１０質量％、好ましくは２〜６質量％（例えば、１〜５質量％）、さらに好ましくは１〜３質量％程度であってもよく、３質量％以下（例えば、１〜２質量％、２〜３質量％など）であってもよい。【0108】
なお、錠剤の形状は、特に限定されず、円盤形、レンズ形、竿形などのいずれであってもよい。【0109】
また、錠剤の大きさも、特に限定されないが、例えば、直径（最大径）で、３ｍｍ以上（例えば、４〜１５ｍｍ、５〜１２ｍｍ、８〜１１ｍｍなど）であってもよい。【0110】
打錠方法としては、特に限定されず、慣用の打錠方法を採用できる。【0111】
錠剤は、錠剤表面に被覆層を有していてもよい。そのため、本発明には、さらに、錠剤と、この錠剤表面を被覆する被覆層（コーティング層）とを有する被覆錠剤を含む。【0112】
被覆錠剤において、被覆層の構成成分としては、特に限定されないが、例えば、セルロース系樹脂（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなど）、ポリビニルアルコール系重合体などの樹脂材料が挙げられる。【0113】
なお、被覆層が、ポリビニルアルコール系重合体を含む場合、ポリビニルアルコール系重合体は、前記要件（Ａ）を充足してもよく、しなくてもよいが、特に充足してもよい。被覆層を要件（Ａ）を充足するポリビニルアルコール系重合体で構成することで、効率よく、高い生産性で、錠剤同士の付着が発生しにくく、防湿性やガスバリア性を発現しうる。【0114】
錠剤表面に被覆層を形成する方法（被覆錠剤を製造する方法）としては、特に限定されず、従来公知のコーティング手段を使用してよく、フィルムコーティングなどが挙げられる。【0115】
コーティング方法としては、例えば、スプレーコーティングが挙げられる。コーティングの装置としては、例えば、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置などを使用してよい。また、これらの装置に付帯するスプレー装置としては、例えば、エアースプレー、エアレススプレーなどを使用してよい。
【0116】
具体的な被覆層の形成方法としては、例えば、上述したコーティング装置を用い、錠剤に、被覆層の構成成分（さらには必要に応じて添加剤）を加えたコーティング組成物を、溶媒［例えば、水、有機溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール類など）、水と有機溶媒の混合溶媒など］に溶解又は分散させた溶液を調整し、乾燥と同時に該溶液を塗布又は噴霧して錠剤表面へ被覆する方法などが挙げられる。【0117】
錠剤の表面にコーティングされるコーティング組成物の被覆量は、錠剤の種類、形、大きさ、表面状態、錠剤中に含まれる成分や添加剤の性質などによって異なるが、被覆錠剤全量に対して、好ましくは１〜１０質量％、更に好ましくは１〜７質量％、特に好ましくは２〜６質量％である。このような範囲であれば、完全な皮膜が得られ、十分な防湿効果、酸素バリア性、臭気マスキング効果が得られるなどの観点から好ましい。また、このような範囲であれば、コーティングに要する時間が短くなるなどの観点から好ましい。【0118】
なお、被覆錠剤は、被覆層に加えて他の層を有する多層構造を有していてもよい。他の層としては、例えば、アンダーコート層（被覆層の下に形成される層）、オーバーコート層（被覆層の上に形成される）を有していてもよい。このような他の層もまた、被覆層と同様の成分で構成できる。【実施例】
【0119】
以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例中、特にことわりのないかぎり、「％」及び「部」は質量基準を表す。
【0120】
また、各種条件等は以下の通りである。【0121】
＜平均けん化度及び４質量％水溶液粘度＞ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って、測定した。
【0122】
＜要件（Ａ）の充足・非充足の確認＞［液体クロマトグラフィ測定条件］
・検出器：荷電化粒子検出器
・カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））
・ＰＶＡ系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ＰＶＡ系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合（水とメタノールの混合比において、水の割合を１分間あたり８ずつ減らし、メタノールの割合を１分間あたり８ずつ増やす）で変化させ、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比を１５：８５一定とした。
【0123】
上記条件でＰＶＡ系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）と式（２）においてＴiとＰiを用いて表されるＴｎとＴｗから式（３）で表される値を求めた。[式]
Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
【0124】
＜造粒条件＞装置：ＭＰ−０１（（株）パウレック）
給気温度：５５−６４℃
排気温度：２８−３４℃
給気空気量：０．８−１．０ｍ３／分
スプレー空気量：３５Ｌ／分
スプレー空気圧：０．１１ＭＰa
結合剤水溶液量：２５０ｇ
結合剤水溶液濃度：４重量％
造粒後乾燥条件：造粒終了後、排気温度が４０℃に達するまで乾燥を継続
【0125】
＜打錠条件＞装置：ＶＥＲＧＯ（菊水製作所製）
打錠圧：１０ｋＮ
打錠機回転速度：１０ｒｐｍ
錠剤重量：２００ｍｇ
【0126】
＜錠剤硬度の評価＞得られた錠剤の硬度を錠剤硬度計（ＴＢＨ１２５、ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて測定した。６回測定を行い、その平均値を測定値とした。
【0127】
＜崩壊時間の評価＞得られた錠剤の崩壊時間を、崩壊試験機（ＮＴ４００、富山産業製）を用いて測定した。試験法として日本薬局方崩壊試験法を用いて、試験液として純水を用いた。６回測定を行い、その平均値を測定値とした。
【0128】
＜ＰＶＡ系重合体の合成方法＞（比較合成例１）
市販のポリ酢酸ビニル樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＭＲ-３０ＬＬ 重合度５９０）を１００℃で真空乾燥して水分を除去した後、メタノールに溶解し、ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液を得た。この溶液５００質量部を４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液１６質量部を加え、プロペラタイプの撹拌翼を用いて３００ｒｐｍで、１分間撹拌した後、４０℃で４０分間静置することでけん化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、メタノール５７０質量部と酢酸メチル２３０質量部及び水１７質量部からなる混合溶媒に浸漬し、ゆっくりと撹拌しながら更に１時間、４０℃でけん化反応を行ったのち、ｐＨが８〜９になるように１質量％酢酸水溶液を加えて中和を行った後、固形物と液分を分離し、固形物を６０℃で８時間乾燥し、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0129】
（比較合成例２）市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）６質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．８モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）９４質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、ＰＶＡ系重合体（２種の混合物）を作成した。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0130】
（合成例１）ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を６０ｒｐｍで、３０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0131】
（合成例２）ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を２０ｒｐｍで、６０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0132】
（合成例３）けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液濃度を５５質量％とし、この溶液５００質量部に添加する水酸化ナトリウム溶液を２３質量部とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0133】
（合成例４）けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液と水酸化ナトリウムとの混合液の容器の上半分にバンドヒーターを巻いて５０℃に加熱し、けん化反応時の温度が上半分を５０℃、下半分が室温（２５℃）になるように温度勾配を設け、静置する時間を５０分とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0134】
（合成例５）ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液５００質量部をそれぞれ別の容器に２５０質量部ずつに分け、４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を、一方には１０質量部、もう一方には６質量部を加え、いずれも同時に３００ｒｐｍで１分間撹拌した後、４０℃で４０分静置して別々にけん化反応を行って得られたゲル状物を一緒に粉砕した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0135】
（合成例６）市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）４０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）６０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0136】
（合成例７）市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８７．５モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）９０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）１０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0137】
（合成例８）市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）６０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）４０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0138】
（合成例９）市販のポリ酢酸ビニル樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＭＲ-１０ＬＬ 重合度２５０）を用いた以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0139】
（合成例１０）重合度８００のポリ酢酸ビニル樹脂を用いた以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0140】
（合成例１１）市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８７．５モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）９３質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）７質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。
得られたＰＶＡ系重合体について測定した各種物性を表１に示す。
【0141】
結果をまとめたものを下記表１に示す。なお、表１において、括弧内の「○」は要件（Ａ）を充足する場合、「×」は要件（Ａ）を充足しない場合を示す。また、表１には、後述の比較例３において使用した、市販のＰＶＡ系重合体（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５）の各種物性も記載した。
【0142】
【表1】
【0143】
（実施例１）合成例１で得られたＰＶＡ系重合体１０質量部を精製水２４０質量部に添加し、８０℃まで加温しながら１時間撹拌して結合剤溶液を調製した（ＰＶＡ系重合体濃度：４質量％）。この結合剤溶液を、乳糖４００ｇ及びアセトアミノフェン１００ｇを混合した粉末（平均粒子径４０μｍ）に対して噴霧しながら流動槽造粒機を用いて造粒を実施し、顆粒［平均粒子径２００μｍ、粉末１質量部に対してＰＶＡ系重合体０．０２質量部（顆粒中にＰＶＡ系重合体２．０質量％）］を作成した。
【0144】
造粒後に得られた顆粒４７５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５．０ｇをポリエチレン製袋に入れて１００回混合した後、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え、さらに３０回混合し、打錠用粉末（平均粒子径１８０μｍ）を作成した。得られた打錠用粉末を用いて、打錠を行い、錠剤を作成した。得られた錠剤について、錠剤硬度および崩壊時間を測定した。
【0145】
なお、崩壊時間は、錠剤硬度の値によって大きく変化する。したがって、同じ錠剤硬度条件で比較をするため、各錠剤において、結合剤溶液濃度（結合剤の割合）が異なる条件（顆粒中に１質量部に対してＰＶＡ系重合体を０質量部、０．０１質量部、又は０．０３質量部となるような条件）でそれぞれ造粒・打錠を行い、その時の結果をもとに、錠剤硬度が９０Ｎとなるときの崩壊時間を算出した（見積もった）。【0146】
結果を表２に示す。【0147】
（実施例２〜１１）合成例１で得られたＰＶＡ系重合体に代えて、それぞれ合成例２〜１１で得られたＰＶＡ系重合体を用いた以外は、実施例１と同様にして造粒を実施し、錠剤硬度および崩壊時間を評価した。結果を表２に示す。
【0148】
（比較例１）合成例１で得られたＰＶＡ系重合体に代えて、比較合成例１で得られたＰＶＡ系重合体を用いた以外は、実施例１と同様にして造粒を実施し、錠剤硬度および崩壊時間を評価した。結果を表２に示す。
【0149】
（比較例２）合成例１で得られたＰＶＡ系重合体に代えて、比較合成例２で得られたＰＶＡ系重合体を用いた以外は、実施例１と同様にして造粒を実施し、錠剤硬度および崩壊時間を評価した。結果を表２に示す。
【0150】
（比較例３）合成例１で得られたＰＶＡ系重合体に代えて、市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５）を使用した以外は、実施例１と同様にして造粒を実施し、錠剤硬度および崩壊時間を評価した。結果を表２に示す。
【0151】
【表2】
【0152】
表２の結果から明らかなように、要件（Ａ）を満たすＰＶＡ系重合体を結合剤として使用すると、要件（Ａ）を充足しないＰＶＡ系重合体を結合剤として使用する場合に比べて、同じ硬度で比較したときの崩壊時間を短くできた。また、要件（Ａ）を充足するＰＶＡ系重合体を使用することにより、要件（Ａ）を充足しないＰＶＡ系重合体を結合剤として使用する場合に比べて、錠剤の硬度（ひいては成形性）が高いものを得ることができた。特に、要件（Ａ）を充足することにより、意外なことに、本来、トレードオフの関係にある、硬度と崩壊性をバランス良く両立できることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【0153】
本発明によれば、新規な結合剤を提供できる。このよう結合剤は、粉体の造粒物等を得るのに有用である。【要約】
新規な結合剤を提供する。結合剤を、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度８５．０モル％〜８９．０モル％を有し、下記要件（Ａ）を充足するポリビニルアルコール系重合体で構成する。要件（Ａ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔi[分］の時の検出強度をＰi[ｐＡ]としたとき、式（１）及び式（２）に基づいて算出される、式（３）で表される値が、２２以上である。
[測定条件]
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
[式]
Ｔｎ＝ Σ（Ｔi×Ｐi）／Σ（Ｐi） 式（１）
Ｔｗ＝ Σ（Ｔi2×Ｐi）／Σ（Ｔi×Ｐi） 式（２）
｛（Ｔｗ／Ｔｎ）−１｝×１０００ 式（３）
【図1】