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特許6695334呼吸器合胞体ウイルス感染症（ＲＳＶ）の治療又は予防のためのスピロインドリン
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6695334
(24)【登録日】2020年4月23日
(45)【発行日】2020年5月20日
(54)【発明の名称】呼吸器合胞体ウイルス感染症（ＲＳＶ）の治療又は予防のためのスピロインドリン
(51)【国際特許分類】
   C07D 403/06 20060101AFI20200511BHJP
   C07D 405/14 20060101ALI20200511BHJP
   A61P 31/14 20060101ALI20200511BHJP
   A61P 11/00 20060101ALI20200511BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20200511BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20200511BHJP
   A61K 31/4184 20060101ALI20200511BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20200511BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20200511BHJP
【ＦＩ】
   C07D403/06CSP
   C07D405/14
   A61P31/14
   A61P11/00
   A61P43/00 121
   A61K45/00
   A61K31/4184
   C07D471/04 104Z
   A61K31/437
【請求項の数】17
【全頁数】48
(21)【出願番号】特願2017-519320(P2017-519320)
(86)(22)【出願日】2015年10月6日
(65)【公表番号】特表2017-530992(P2017-530992A)
(43)【公表日】2017年10月19日
(86)【国際出願番号】GB2015052920
(87)【国際公開番号】WO2016055780
(87)【国際公開日】20160414
【審査請求日】2018年10月4日
(31)【優先権主張番号】1417707.5
(32)【優先日】2014年10月7日
(33)【優先権主張国】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】517119888
【氏名又は名称】アールイーヴァイラル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】コッカーリル、ステュアート
(72)【発明者】
【氏名】マシューズ、ニール
(72)【発明者】
【氏名】ワード、サイモン
(72)【発明者】
【氏名】ラン、グラハム
(72)【発明者】
【氏名】パラドフスキー、マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ガスコン シモルテ、ジョセ ミグエル
【審査官】 薄井 慎矢
(56)【参考文献】
【文献】 国際公開第２０１５／０２２２６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２０１４／１８４１６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２０１５／０２２３０１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２０１３／０６８７６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 特表２００４−５２０３８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】 国際公開第２００４／０３７２４７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 特開昭５７−１０２８６３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
【化1】

［式中：
ＸとＹの一方が、Ｎ原子又は置換されたＣ原子であり、他方がＣＨであり；
Ｌは、単結合又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員のシクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）であり；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）２であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換又は置換されている。）であり；
ｍは、１である。］
のベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項2】
ＸとＹの一方が、Ｎ原子又はハロゲン原子で置換されたＣ原子であり、他方が、ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ＸとＹの一方が、Ｎ原子又はフッ素原子で置換されたＣであり、他方が、ＣＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｌが、単結合又はＣ１アルキレンである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、５又は６員のシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル又は５又は６員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）である請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、５又は６員のシクロアルキル、又は５又は６員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は独立してハロゲン原子及び−ＯＨ基から選ばれる１個以上の基で置換されている。）である請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１が、無置換又は１、２、３又は４個のハロゲン原子で置換されたＣ５−６アルキルであるか、Ｒ１が、１、２、３又は４個の−ＯＨ基で置換された６員シクロアルキルであるか、或いはＲ１が、無置換の６員ヘテロシクリルである請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｚが、ＮＨ２である請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項9】
各Ｒ２が、独立して、水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項10】
式（Ｉ）において；
ＸとＹの一方が、Ｎ原子又はフッ素原子で置換されたＣであり、他方がＣＨであり；
Ｒ１が、無置換又は１、２、３又は４個のフッ素原子で置換されたＣ５−６アルキルであるか、Ｒ１が、無置換又は１又は２個の−ＯＨ基で置換されたシクロヘキシルであるか、或いはＲ１が、無置換のテトラヒドロピランであり；
ｍが、１であり；
Ｌが、単結合又はＣ１アルキレンであり；
Ｚが、ＮＨ２である
請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；及び
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
及びそれらの医薬上許容される塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項13】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防に用いるための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項14】
ＲＳＶ感染症に罹患している又は感染しやすい対象の治療において、同時に、個別に又は連続的に用いられる
（ａ）請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物；及び
（ｂ）１以上のさらなる治療剤；
を含む製品。
【請求項15】
さらなる治療剤が：
（ｉ） ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤；
（ｉｉ） 他のタンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ） 抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
（ｉｖ） Ｔｏｌｌ様受容体と相互作用する免疫調節性化合物；
（ｖ） 他の呼吸器ウイルス抗ウイルス性化合物；及び／又は
（ｖｉ） 抗炎症性化合物
である請求項１４に記載の製品。
【請求項16】
さらなる治療剤が：
（ｉ） ホスホプロテイン（Ｐ）タンパク質及び／又は巨大（Ｌ）タンパク質を阻害するタンパク質阻害剤；
（ｉｉ） Ｆタンパク質抗体である抗ＲＳＶモノクローナル抗体；又は
（ｉｉｉ） 抗インフルエンザ及び／又は抗ライノウイルス化合物である呼吸器ウイルス抗ウイルス性化合物
である請求項１５に記載の製品。
【請求項17】
医薬上許容される担体又は希釈剤と共に、（ａ）請求項１〜１１の何れか１項に定義の化合物、及び（ｂ）請求項１４〜１６の何れか１項に定義の１以上のさらなる治療剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンゾイミダゾール化合物、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＲＳＶは、パラミクソウイルス科に属するマイナスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは、体表面を介して又は手から手へ運ばれて感染者から分泌物により容易に感染する。インフルエンザとは異なり、小粒子エアロゾルによっては感染しない。首尾よく接種した後、潜伏期間は、４〜６日間であり、その間に、感染細胞と非感染細胞の融合により、及び壊死した上皮の腐肉形成により、鼻咽頭から下気道にウイルスが広がる。幼児においては、粘液分泌の増加及び浮腫が相まって、粘液閉塞を引き起こし、末梢肺組織の過膨脹及び崩壊をもたらし、細気管支炎となり得る。一般的に低酸素症となり、多くの場合、呼吸困難により摂食能力が低下する。ＲＳＶ肺炎では、気道の炎症性浸潤が、単核細胞から成り、より広がり、細気管支、気管支及び肺胞まで及ぶ。ウイルスの排出の期間及び程度は、疾患の臨床兆候及び重症度と相関することが分かっている。
【0003】
ＲＳＶは、世界中で幼児及び若年小児の重度の気道感染症の主な原因になっている。未熟児で生まれた患者及び慢性の肺疾患又は心疾患の罹患者では、ＲＳＶ感染症で入院した多くの幼児は他の点では健康であるものの、最も高い罹患率及び死亡率となる。幼年期における重度のＲＳＶ感染症は、数年にわたる再発性喘鳴を引き起こし、その後喘息に至り得る。
【0004】
また、ＲＳＶは、高齢者及び免疫不全の小児及び大人、並びに慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びうっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者における罹患率及び死亡率の主要な原因である。
【0005】
ＲＳＶは季節的に発生し、かなり予測可能であり、北半球及び南半球両方で冬季に発生する。欧州及び北米では、９月から５月に発生し、１２月及び１月にピークに達し、熱帯の国々では１年を通して起こり得る。２歳までに＞９０％の幼児及び若年小児が感染し、自然免疫が長続きしないため、多くが毎年再感染し得る。インフルエンザと同様に、高齢者において、およそ１０％の冬季入院患者がＲＳＶによるものであり、その関連死亡率は１０％である。
【0006】
現在のＲＳＶに対する治療法には、パリビズマブと呼ばれるＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用が含まれる。このようなパリビズマブの使用は、ＲＳＶの治療的なものというよりは予防的なものである。この抗体は、多くの場合有効であるが、その使用は、早産児及びリスクの高い幼児に限定される。実際に、その限定的な有用性は、ＲＳＶに対する治療を必要とする多くの人々に用いることができないことを意味している。したがって、既存のＲＳＶに対する治療法とは違った有効な方法の差し迫った必要性がある。
【0007】
さらに、ベンゾイミダゾール系化合物を含むいくつかの化合物が、ＲＳＶの阻害剤として提案されている。例えば、ＫＤ Ｃｏｍｂｒｉｎｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １７（２００７）， ４７８４−４７９０は、化合物ＢＭＳ−４３３７７１及びその変異体を開示する。さらに、ベンゾイミダゾール系化合物は、ＷＯ−０２／０６２２９０、ＷＯ−０３／０５３３４４及びＷＯ−１０／１０３３０６に開示されている。
【0008】
ＷＯ２０１３／０６８７６９は、ＲＳＶに対して活性を有するスピロ環状化合物を開示する。しかしながら、さらなる化合物、特に、好ましい薬物動態プロファイルを有する化合物を同定する必要性がある。
【発明の概要】
【0009】
今回、新規な一連のベンゾイミダゾールが、好ましい薬物動態を有するＲＳＶ阻害剤として活性があることが見出された。
【0010】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【0011】
【化1】
【0012】
［式中、
ＸとＹの一方が、Ｎ原子であるか、或いは置換されたＣ原子であり、他方が、ＣＨであり；
Ｌは、単結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン又はＣ２−３アルキニレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員のシクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）であり；
Ｚは、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ニトロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換又は置換されている。）であり；
ｍは、０又は１である。］
のベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【0013】
本明細書に定義の任意の基、環、置換基又は部分が、置換されている場合、通常下記定義のＱで置換されている。
【0014】
Ｃ１−６アルキル基又は部分は、直鎖又は分枝鎖である。Ｃ１−６アルキル基は、通常、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ４−６アルキル基である。Ｃ１−６アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル（即ち、３−メチルブタ−１−イル）、ｔ−ペンチル（即ち、２−メチルブタ−２−イル）、ネオペンチル（即ち、２，２−ジメチルプロパン−１−イル）、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル（即ち、４−メチルペンタン−１−イル）、ｔ−ヘキシル（即ち、３−メチルペンタン−３−イル）及びネオペンチル（即ち、３，３−ジメチルブタン−１−イル）が挙げられる。誤解を避けるために、２個のアルキル部分が基内に存在する場合は、アルキル部分は、同一であってもよく、或いは異なっていてもよい。Ｃ１−６アルキル基は、無置換又は通常下記定義の１個以上のＱ基で置換されている。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、無置換又は１、２又は３個の下記定義のＱ基で置換されている。
【0015】
Ｑは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（ここで、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）である。
【0016】
Ｃ１−３アルキレン基又は部分は、無置換又は置換された直鎖又は分枝鎖の１〜３個の炭素原子を含む二価の飽和脂肪族炭化水素基又は部分である。例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びｉ−プロピレン基及び部分が挙げられる。アルキレン基が、置換されている場合、通常上記定義のＱ基で置換されている。
【0017】
Ｃ２−６アルケニル基は、少なくとも１個の部分が不飽和、即ち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合である無置換又は置換された直鎖又は分枝鎖の２〜６個の炭素原子の炭化水素基である。アルケニル基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」配向、或いは「Ｅ」又は「Ｚ」配向を有し得る。通常、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ４−６アルケニル基である。例えば、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、及びアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。アルケニル基が、置換されている場合、通常上記定義のＱ基で置換されている。
【0018】
Ｃ２−３アルケニレン基又は部分は、少なくとも１個の炭素−炭素ｓｐ２二重結合を伴う直鎖又は分枝鎖の２又は３個の炭素原子を含む二価の不飽和脂肪族炭化水素基又は部分である。アルケニレン基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」配向、或いは「Ｅ」又は「Ｚ」配向を有し得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−基及び部分が挙げられる。
【0019】
Ｃ２−６アルキニル基は、少なくとも１個の部分が不飽和、即ち、炭素−炭素ｓｐ三重結合である２〜６個の炭素原子の無置換又は置換された直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。通常、Ｃ２−４アルキニル基又はＣ４−６アルキニル基である。アルキニル基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」配向、或いは「Ｅ」又は「Ｚ」配向を有し得る。例えば、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）又はプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。アルキニル基が、置換されている場合、通常１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。
【0020】
Ｃ２−３アルキニレン基は、１個の炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２又は３個の炭素原子を含む直鎖の二価の不飽和脂肪族炭化水素基又は部分である。アルキニレン基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」配向、或いは「Ｅ」又は「Ｚ」配向を有し得る。例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−基及び部分が挙げられる。
【0021】
Ｃ１−６アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖である。通常はＣ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ１−６アルコキシ基は、無置換又は通常１個以上の定義されたＱ基で置換されている。
【0022】
Ｃ１−６アルキルチオ基は、直鎖又は分枝鎖である。通常はＣ１−４アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。Ｃ１−６アルキルチオ基は、無置換又は通常１個以上の定義されたＱ基で置換されている。
【0023】
ハロゲン又はハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル基は、「Ｃ１−６ハロアルキル」で示すこともでき、１個以上の水素がハロで置き換えられた上記定義のＣ１−６アルキル基を意味する。同様に、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ基は、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」で示すこともでき、１個以上の水素がハロで置き換えられた上記定義のＣ１−６アルコキシ基を意味する。通常、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシは、１、２又は３個の上記ハロゲン原子で置換されている。ハロアルキル及びハロアルコキシ基には、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（式中、Ｘはハロゲンである。）、例えば、−ＣＦ３−ＣＣｌ３−ＯＣＦ３及び−ＯＣＣｌ３のようなペルハロアルキル及びペルハロアルコキシ基が含まれる。
【0024】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基は、１個以上のＯＨ基で置換された上記定義のＣ１−６アルキル基である。通常、１、２又は３個のＯＨ基で置換されている。好ましくは、１個のＯＨ基で置換されている。
【0025】
５〜１２員のアリール基は、５〜１２個の炭素原子、例えば、６〜１０個の炭素原子、例えば、６又は１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環状基である。芳香環が他の芳香族炭素環に縮合した単環式又は縮合二環式の環系である。５〜１２員のアリール基の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。置換されている場合、アリール基は、通常、Ｃ１−４アルキル又は上記定義のＱ基で置換されており、例えば、Ｃ１−４アルキル基及び上記定義のＱ基から選ばれる１、２又は３個の基で置換されている。
【0026】
アラルキル基は、上記定義のアルキル基に結合した上記定義のアリール基である。例えば、ベンジルが挙げられる。
【0027】
Ｃ３−１０シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環である。Ｃ３−１０シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり得る。通常、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。ある実施形態では、シクロプロピルである。Ｃ３−１０シクロアルキル基は、無置換又は通常１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。
【0028】
５〜１２員のヘテロアリール基又は部分は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１２員の芳香族複素環基である。単環式又は二環式である。通常、１個のＮ原子及びＯ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を含む。例えば、５〜７員のヘテロアリール基、例えば、５又は６員のＮ含有ヘテロアリール基であり得る。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。フラニル、チエニル、ピリジル及びピリミジル基が好ましい。置換されている場合、ヘテロアリール基は、通常、Ｃ１−４アルキル及び上記定義のＱ基から選ばれる１個以上、例えば、１、２又は３個の基で置換されている。
【0029】
５〜１０員のヘテロシクリル部分は、環中の少なくとも１個、例えば、１、２又は３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮから選ばれる原子又は基に置き換えられた単環式又は二環式の非芳香族の飽和又は不飽和のＣ５−１０炭素環である。通常、環中の１、２又は３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮＨから選ばれる原子又は基に置き換えられた飽和Ｃ５−１０環である。より典型的には、単環、好ましくは、単環式Ｃ５−Ｃ６環である。例えば、ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル部分が挙げられる。
【0030】
誤解を避けるために、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基の上記定義は、環に存在し得る「Ｎ」原子をさすが、熟練化学者には明白なように、隣接した環原子それぞれに単結合を介して結合する場合、Ｎ原子は、プロトン化され得る（又は上記定義の置換基を有し得る）。このようなプロトン化された形態は、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基の本定義内に含まれる。
【0031】
通常、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、上記定義のＱで置換されたＣ原子である。より典型的には、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、各Ｒ’’’は独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選ばれる。）で置換されたＣ原子である。
【0032】
好ましくは、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、各Ｒ’’’は独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選ばれる。）で置換されたＣ原子である。より好ましくは、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨで置換されたＣ原子である。なおより好ましくは、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、ハロ原子で置換されたＣ原子である。最も好ましくは、ＸとＹの一方が置換されたＣ原子である場合、それは、フッ素原子で置換されたＣ原子である。
【0033】
したがって、いくつかの実施形態では、ＸとＹの一方が、ハロゲン原子で置換されたＮ原子又はＣ原子であり、他方がＣＨである。通常、このような実施形態では、ＸとＹの一方が、フッ素原子で置換されたＮ原子又はＣであり、他方がＣＨである。
【0034】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）である。
【0035】
通常、Ｒ１がヘテロシクリル又はヘテロアリール基である場合、上記ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、１、２又は３個のヘテロ原子、より典型的には、１又は２個のヘテロ原子、好ましくは、１個のヘテロ原子を含む。通常、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる。より典型的には、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選ばれる。好ましくは、上記ヘテロ原子は、Ｏである。
【0036】
通常、Ｒ１が置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の上記定義のＱ基で置換されている。より典型的には、Ｒ１が置換されている場合、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。
【0037】
なおより典型的には、Ｒ１が置換されている場合、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。
【0038】
好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨから選ばれる１個以上（例、１、２、３又は４個）の基で置換されている。より好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、３個）のハロ原子で置換されている。なおより好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、３個）のフッ素原子で置換されている。
【0039】
好ましくは、いくつかの実施形態では、Ｒ１が置換されている場合、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨから選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。より好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、３個）のハロ原子又は１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、１個）の−ＯＨ基で置換されている。なおより好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、３個）のフッ素原子又は１個以上（例えば、１、２、３又は４個、通常、１個）の−ＯＨ基で置換されている。
【0040】
通常、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、５又は６員のヘテロシクリル又は５又は６員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）である。より典型的には、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、又は５又は６員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上のハロゲン原子で置換されている。）である。
【0041】
通常、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、５又は６員のシクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル又は５又は６員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）である。より典型的には、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、５又は６員のシクロアルキル又は５又は６員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、それぞれ独立してハロゲン原子及び−ＯＨ基から選ばれる１個以上の基で置換されている。）である。
【0042】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、又は５又は６員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上のハロゲン原子で置換されている。）である。より好ましくは、Ｒ１は、無置換又は置換された（例えば、１、２、３又は４個のハロゲン原子で置換された）Ｃ５−６アルキル、又は無置換の６員のヘテロシクリルである。なおより好ましくは、Ｒ１は、無置換又は３個のフッ素原子で置換されたイソペンチル又はｎ−ブチルであるか、或いはＲ１は、無置換のテトラヒドロピラニルである。最も好ましくは、Ｒ１は、無置換のイソペンチル、３個のフッ素原子で置換されたｎ−ブチルであるか、或いはＲ１は、無置換のテトラヒドロピラニルである。
【0043】
好ましくは、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、５又は６員のシクロアルキル又は５又は６員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、それぞれ独立して、ハロゲン原子及び−ＯＨ基から選ばれる１以上の基で置換されている。）である。より好ましくは、Ｒ１は、無置換又は置換された（例、１、２、３又は４個のハロゲン原子で置換された）Ｃ５−６アルキル、無置換の６員のヘテロシクリル、又は置換された６員のシクロアルキル（例えば、１、２、３又は４個の−ＯＨ基で置換されたもの）である。なおより好ましくは、Ｒ１は、無置換のテトラヒドロピラニル、ヒドロキシシクロヘキシル、又はイソペンチル又はｎ−ブチル（ここで、イソペンチル又はｎ−ブチル基は、無置換又は３個のフッ素原子で置換されている。）である。最も好ましくは、Ｒ１は、無置換のテトラヒドロピラニル、ヒドロキシシクロヘキシル、無置換のイソペンチル、又は３個のフッ素原子で置換されたｎ−ブチルである。
【0044】
通常、Ｌは、単結合又はＣ１−３アルキレンである。好ましくは、Ｌは、単結合又はＣ１アルキレンである。
【0045】
通常、Ｚは、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ニトロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、又は−ＳＲ２である。より典型的には、Ｚは、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルキル又はＣ１ハロアルキル）、−Ｎ（Ｒ２）２又は−ＯＲ２である。なおより典型的には、Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ハロゲン原子又はＣ１−６ハロアルキルである。好ましくは、Ｚは、ハロ又は−Ｎ（Ｒ２）２である。より好ましくは、Ｚは、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。なおより好ましくは、Ｚは、クロロ又はＮＨ２である。
【0046】
通常、Ｒ２が、置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、上記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。より典型的には、Ｒ２が、置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、上記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨから選ばれる１個以上（例、１、２、３又は４個）の基で置換されている。
【0047】
通常、各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニル（式中、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換又は置換されている。）である。好ましくは、各Ｒ２は、独立して、水素又はＣ１−４アルキル（式中、上記アルキル基は、無置換又は置換されている。）である。より好ましくは、各Ｒ２は、独立して、水素又は無置換のＣ１−４アルキルである。なおより好ましくは、各Ｒ２は、独立して、水素又は無置換のメチルである。最も好ましくは、各Ｒ２は、水素である。
【0048】
通常、ｍは１である。
【0049】
ある好ましい実施形態では、Ｌは、直接結合であり、Ｚは、ハロゲン原子である（例えば、Ｚは、塩素原子である。）。他の好ましい実施形態では、Ｌは、Ｃ１アルキレン基であり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）２である（例えば、Ｚは、−ＮＨ２である。）。
【0050】
本発明のある特に好ましい実施形態の化合物では、式（Ｉ）中：
ＸとＹの一方が、フッ素原子で置換されたＮ原子又はＣであり、他方がＣＨであり；
Ｒ１は、無置換又は１、２、３又は４個のフッ素原子で置換されたＣ５−６アルキル、又は無置換のテトラヒドロピアンであり、
ｍは、１であり、
Ｌは、単結合又はＣ１アルキレンであり；
Ｚは、ＮＨ２又は塩素原子である。
【0051】
本発明の他の特に好ましい実施形態の化合物では、式（Ｉ）中：
ＸとＹの一方が、フッ素原子で置換されたＮ原子又はＣであり、他方がＣＨであり；
Ｒ１は、無置換又は１、２、３又は４個のフッ素原子で置換されたＣ５−６アルキルであるか、Ｒ１は、無置換又は１又は２個の−ＯＨ基で置換されたシクロヘキシルであるか、又はＲ１は、無置換のテトラヒドロピアンであり；
ｍは、１であり、
Ｌは、単結合又はＣ１アルキレンであり；
Ｚは、ＮＨ２又は塩素原子である。
【0052】
本発明の具体的な化合物としては：
１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；及び
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【0053】
ある実施形態では、本発明の具体的な化合物としては：
１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；及び
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【0054】
本発明の好ましい化合物としては、１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オンが挙げられる。
【0055】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノである場合、Ｒ１は、Ｒ１００で置換されたＣ１−６アルキルではない。
ここで、Ｒ１００は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル、チエタン−３−イル、ジオキソチエタン−３−イル、オキセタン−３−イル、アミノオキセタン−３−イル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル−Ｃ１−６アルキレン−アミノカルボニルオキシ、
【0056】
【化2】
【0057】
（式中、Ｒ１０８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【0058】
【化3】
【0059】
又はＣ１−６アルキレン−ＣＯＲ１０９（式中、Ｒ１０９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、又はＣ２−６アルキル−ＮＲ１１０Ｒ１１１（式中、Ｒ１１０は、水素であり、Ｒ１１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか、或いはＲ１１０及びＲ１１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【0060】
【化4】
【0061】
（これらは、無置換又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されている。）
を形成する。）である。）である。）
から選ばれる。
【0062】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノである場合、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。通常、このような実施形態では、−Ｌ−Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノである場合、Ｒ１は、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）である。
【0063】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚは、ニトロ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、Ｌは、上記定義の通りである。
【0064】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１００で置換されたＣ１−６アルキルではない。ここで、Ｒ１００は、上記定義の通りである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【0065】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚがクロロである場合、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。）で置換されたＣ１−６アルキルではない。
【0066】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、クロロである場合、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【0067】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚは、クロロではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロアルキル、ニトロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、Ｌは、上記定義の通りである。通常、このような実施形態では、Ｚは、Ｃ１−６ハロアルキル、ニトロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、Ｌは、上記定義の通りである。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。）で置換されたＣ１−６アルキルではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。通常、このような実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか、或いはＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）である。
【0069】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚがハロである場合、Ｒ１は、無置換又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されたアゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；無置換又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲン又はヒドロキシで置換されたシクロアルキル；無置換又はＣ１−６アルキルで置換されたジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル；ジオキソ−チエタニル；オキソ−チエタニル；無置換又はＣ１−６アルキルで置換されたオキソ−ピロリジニル；オキセタニル；オキソピペリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
【0070】
【化5】
【0071】
ではない。
【0072】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、ハロである場合、Ｒ１は、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキルではなく、Ｒ１は、シクロアルキルではなく、且つＲ１は、ヘテロシクリルではない。例えば、いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚがハロである場合、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。通常、これらの実施形態において、−Ｌ−Ｚが、ハロである場合、Ｒ１は、無置換又は置換された５〜１２員のヘテロアリール（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されたもの）であるか；或いはＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）である。
【0073】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚは、ハロではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−６ハロアルキル、ニトロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、Ｌは、上記定義の通りである。
【0074】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキルではなく、Ｒ１は、シクロアルキルではなく、且つＲ１は、ヘテロシクリルではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は５〜１２員のヘテロアリール（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されたＣ１−６アルキルである。通常、これらの実施形態では、Ｒ１は、無置換又は置換された５〜１２員のヘテロアリール（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されたもの）であるか；或いはＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）である。
【0075】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、クロロである場合、Ｒ１は、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニルピロリジニル、ジヒドロキシプロパニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、メチルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、ピペリジニル、２−メチルプロパノイルピロリジニル、プロパノイルピロリジニル、ジメチルジオキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドチアゾリジニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキサンカルボン酸、（ヒドロキシル）（メチル）シクロブチル、又はヒドロキシシクロブチルではない。これらの実施形態の例において、−Ｌ−Ｚがクロロである場合、Ｒ１は、ヘテロシクリルではなく、Ｒ１は、シクロアルキルではなく、且つＲ１は、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキルではない。通常、これらの実施形態では、−Ｌ−Ｚがクロロである場合、Ｒ１は、無置換又は置換された５〜１２員のヘテロアリール（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されたもの）であるか；或いはＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）である。
【0076】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニルピロリジニル、ジヒドロキシプロパニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、メチルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、ピペリジニル、２−メチルプロパノイルピロリジニル、プロパノイルピロリジニル、ジメチルジオキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドチアゾリジニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキサンカルボン酸、（ヒドロキシル）（メチル）シクロブチル、又はヒドロキシシクロブチルではない。
【0077】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚがハロである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ及びヒドロキシルから選ばれる１個の基で置換されたピリジンではない。
【0078】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、ハロである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は３〜１０員のシクロアルキル又は５〜１０員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）；或いは無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0079】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員のシクロアルキル又は５〜１０員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）；或いは無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0080】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、クロロである場合、Ｒ１は、−ＣＮ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、又はヒドロキシ基で置換されたピリジンではない。例えば、いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、クロロである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員のシクロアルキル又は５〜１０員のヘテロシクリル（それぞれが無置換又は置換されている。）（例えば、１個以上の上記定義のＱ基で置換されている。）；或いは無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0081】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、又は５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0082】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、又は５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0083】
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｃｌである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0084】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、無置換又はハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換されている。）であるか；或いはＲ１は、無置換又はハロ、ニトロ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’２、−ＳＲ’’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール又は５〜１２員のヘテロアリール（式中、各Ｒ’’’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選ばれる。）から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の基で置換された５〜１２員のヘテロアリールである。
【0085】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み、それにより異なる立体異性体型が存在する場合がある。本発明の化合物の全ての立体異性体型（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。）が、本発明の一部をなすことを意図している。１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性的に又はジアステレオ異性体的に純粋な形態で、或いは異性体の混合物の形態で用いられ得る。
【0086】
本発明は、上記定義の本発明の化合物の全ての幾何異性体及び位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が、二重結合又は縮合環を包含する場合、ｃｉｓ型及びｔｒａｎｓ型並びにその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、単一の位置異性体も位置異性体の混合物も共に本発明の範囲内である。
【0087】
本発明の化合物は、非溶媒和型、並びに水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒との溶媒和型で存在し得る。本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を含むことを意図している。
【0088】
本発明の化合物は、異なる互変異性体型で存在し、全てのこのような形態が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーを有する構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト−エノール互変異性化）を含む。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【0089】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／０６８７６９に記載の反応スキーム又はこれに類似する方法で調製することができる。また、本発明の化合物は、下記実施例に記載の合成方法またはこれに類似する方法により調製することもできる。
【0090】
従来の方法により、式（Ｉ）のベンゾイミダゾールは、その医薬上許容される塩に変換することができ、塩は、遊離化合物に変換することができる。例えば、式（Ｉ）のベンゾイミダゾールは、医薬上許容される酸と接触させて、医薬上許容される塩を形成させることができる。医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸又は塩基との塩である。
【0091】
医薬上許容される酸には、無機酸類（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸）及び有機酸類（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）の両方が含まれる。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物及び有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環アミン）が含まれる。
【0092】
本発明の化合物は、生物試験において、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の阻害剤であることが見出されている。したがって、本化合物は、治療に有用である。したがって、本発明は、さらに、治療によるヒト又は動物の体の治療方法に用いるための上記定義の式（Ｉ）のベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。また、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防方法に用いるための上記定義の本発明の化合物を提供する。なお、さらに、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防において用いるための医薬の製造における上記定義の本発明の化合物の使用を提供する。したがって、ＲＳＶ感染症に罹患している又は感染しやすい対象を、その対象への上記定義の本発明の化合物の投与を含む方法により治療することができる。その結果、対象の状態を向上又は改善することができる。
【0093】
ＲＳＶ感染症は、通常、気道感染症である。ＲＳＶ感染症は、子供（例えば、１０歳未満の子供又は２歳未満の幼児）における感染症であり得る。ある実施形態では、本発明は、小児患者におけるＲＳＶ感染症の治療又は予防に用いるための上記定義の化合物を提供する。別の形態では、感染症は、大人又は高齢者、例えば、６０歳を超えた成人、７０歳を超えた成人、又は８０歳を超えた成人における感染症であり得る。さらに、本発明は、高齢患者におけるＲＳＶ感染症の治療又は予防に用いるための化合物を提供する。
【0094】
ＲＳＶ感染症は、免疫不全の者又はＣＯＰＤ又はＣＨＦに罹患している者における感染症であり得る。他の実施形態では、ＲＳＶ感染症は、易感染性でない者、例えば、他の点では健康な者における感染症である。
【0095】
本発明の化合物は、さまざまな剤形で投与することができ、例えば、経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣又はフィルムコート錠剤、液剤又は懸濁剤の形態での投与）或いは非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与又は皮下投与）が可能である。したがって、本化合物は、注射、注入或いは吸入又は噴霧により与えることができる。本化合物は、好ましくは、経口投与により与えられる。
【0096】
用量は、患者の年齢、体重及び状態及び投与経路を含む様々な要素に依存する。１日投与量は、幅広い範囲で変化し、それぞれの特定の個別の要求量に調整され得る。しかしながら、通常、成人に化合物を単独で投与する場合の各投与経路で採用される用量は、０．０００１〜６５０ｍｇ／ｋｇであり、最も一般的に、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。このような用量は、例えば、１日１〜５回与えられ得る。静脈注射に適した１日の用量は、０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日の投与量を、１回投与又は分割した投与計画に従って投与することができる。
【0097】
錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、１〜２５０ｍｇの活性成分を含み得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日１回、１日２回又は１日３回の何れかで１００〜２５０ｍｇの用量をヒト患者に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日１回、１日２回又は１日３回の何れかで１００〜２５０ｍｇの用量をヒト患者に投与され得る。
【0098】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩は、そのまま用いることができる。別の形態では、それらは、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本発明は、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も提供する。適切な医薬製剤の選択及び調製についての従来の手順は、例えば、「“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８８」に記載されている。
【0099】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５〜８０％ｗ、なおより好ましくは、０．１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０〜５０％ｗの活性成分を含み得る。全ての重量パーセントは、組成物全量に基づく。
【0100】
本発明は、さらに、上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とを混合することを含む本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
【0101】
本発明の化合物は、さまざまな剤形で投与することができる。したがって、それらは、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁剤、液剤、分散性散剤又は顆粒剤として経口投与することができる。また、本発明の化合物は、注入技術によるか或いは吸入又は噴霧により皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、嚢内投与、経皮投与の何れかで非経口投与することもできる。また、本化合物は、坐剤として投与することもできる。
【0102】
本発明の医薬組成物の固体経口剤形には、活性化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプン）；滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム）；飽和剤；色素剤；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）；並びに一般的に医薬製剤で用いられる非毒性で且つ薬理学に不活性な物質が含まれ得る。このような医薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、又はフィルムコート法によって製造することができる。
【0103】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、或いはグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にサッカロースを含んでいてもよい。
【0104】
懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉注射のための懸濁液又は液剤は、活性化合物と共に、医薬上許容される担体（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール））及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。懸濁剤のためのさらなる適切な担体としては、滅菌水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エアロゾルＡＯＴ（即ち、ナトリウム１，２−ビス（２−エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホナート）、プルロニックＦ１２７及び／又はカプチゾール（即ち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）が挙げられる。
【0105】
本発明の化合物は、例えば、
（ｉ） ０．５％ｗ／ｖ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．１％ｗ／ｖ ポリソルベート８０；
（ｉｉ） ０．６７％ｗ／ｖ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）／０．３３％ｗ／ｖ エアロゾルＡＯＴ（ナトリウム１，２−ビス（２−エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホナート）；
（ｉｉｉ） １％ｗ／ｖ プルロニックＦ１２７；及び
（ｉｖ） ０．５％ｗ／ｖ ポリソルベート８０
から選ばれる担体中で水性懸濁剤として製剤化することができる。
【0106】
担体は、当業者に公知の標準的な手順により調製することができる。例えば、（ｉ）〜（ｉｖ）の担体は、それぞれ、必要量の賦形剤を適切な容器に量りとり、およそ８０％の最終体積の水を加えて、溶液が形成するまで磁気攪拌することにより、調製することができる。次いで、担体を、水を伴う容量とする。式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、必要量の式Ｉの化合物を適切な容器に量りとり、必要な体積の１００％の担体を加えて、磁気攪拌することにより、調製することができる。
【0107】
注射又は注入のための液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含み得、或いは好ましくは、それらは、滅菌等張食塩水溶液の形態であり得る。
【0108】
本発明の化合物は、ウイルス感染症の治療に用いられる他の化合物と共に投与してもよい。したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤を、ウイルス感染症、特に、ＲＳＶによる感染症の治療又は予防のための他の治療剤又は薬剤と同時又は順次投与し、或いは複合製剤として投与する併用療法に関する。
【0109】
本明細書で用語「併用」が用いられる場合、これは、同時投与、個別投与又は連続投与を意味すると理解されるべきである。本発明のある形態では、「併用」とは、同時投与をいう。本発明の他の形態では、「併用」とは、個別投与をいう。本発明のさらなる形態では、「併用」とは、連続投与という。連続投与又は個別投与である場合、第二成分の投与の遅延は、併用の有益な効果が損なわれるほどであるべきではない。
【0110】
併用療法に用いるための適切な治療剤としては、
（ｉ） ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤；
（ｉｉ） ホスホプロテイン（Ｐ）タンパク質及び巨大（Ｌ）タンパク質を阻害するもののような他のＲＳＶタンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ） Ｆタンパク質抗体のような抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
（ｉｖ） 免疫調節性Ｔｏｌｌ様受容体化合物；
（ｖ） 抗インフルエンザ及び抗ライノウイルス化合物のような他の呼吸器ウイルス抗ウイルス性化合物；及び／又は
（ｖｉ） 抗炎症性化合物
が挙げられる。
【0111】
ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質は、ゲノムＲＮＡとウイルスにコードされたＲＮＡに依存するＲＮＡポリメラーゼとの相互作用を媒介するウイルス転写及び複製において極めて重要な役割を果たす。ＲＳＶ Ｐタンパク質及びＬタンパク質は、ＲＳＶウイルスにコードされたＲＮＡに依存にするＲＮＡポリメラーゼの成分である。
【0112】
本発明のさらなる形態によれば、ＲＳＶの治療に用いられる上記の（ｉ）〜（ｖｉ）として挙げられた１種以上の治療剤と組み合わせた上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【0113】
以下の実施例により本発明を説明する。しかし、それらは、決して本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0114】
準備例１
１，３−ジエチル−２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンジオアート
１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０．０６ｇ，６３．２３ｍｍｏｌ）及びジエチルプロパンジオアート（１３．５８ｍＬ，８８．９９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に、窒素雰囲気下３６．４ｇの炭酸セシウムをゆっくり室温で加えた。懸濁液を４８時間攪拌し、その後、さらなるジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）及びジエチルプロパンジオアート（２ｍＬ）を加え、混合物を、さらに２４時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、ｎ−ヘプタンで共沸した。水（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機相を、水（１ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色油状物として１８．９ｇ（９９％）の目的生成物を得た。
【0115】
ＬＣＭＳ：
Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．９６
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，０Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．００，１６６．５６，１６２．６８，１６０．６７，１３３．１４，１３３．０７，１２４．２４，１２４．２０，１２０．７７，１２０．６０，１１２．９１，１１２．７０，７７．２６，７７．２１，７７．０１，７６．７５，６２．３６，６１．４４，５３．７４，４１．６６，１４．０２，１３．９４．
【0116】
準備例２
エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセテート．
ジエチル２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１８．ｇ，６０．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５．１ｇ，１２０．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）及び水（１．０８ｍＬ，６０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。水層を、さらに、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、まとめた有機層を、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、黄色油状物として目的生成物（１６ｇ，９４％）を得た。この粗生成物には、２０％の出発原料が混入していた。次工程に直接用いた。
【0117】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）．
【0118】
準備例３
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン．
窒素雰囲気下、鉄粉（１０．２２ｇ，１８３．１１ｍｍｏｌ）を、準備例２のエチル２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）アセテート（１３．ｇ，４５．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液に小分けにして加えた。反応混合物を８０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮し、茶色固体を得た。これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この固体をエーテルで粉末化し、ろ過し、固体（４．０ｇ）（５８％）を得た。ろ液を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２５ｇ，酢酸エチル：石油エーテル１５：８５から８０：２０へのグラジエント）で精製し、淡黄色固体の第二の回収物（１．５ｇ，２２％）を得た。
【0119】
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【0120】
準備例４
６’フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン
準備例３の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（３．ｇ，１９．８５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５．８４ｍＬ，４１．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下−４０℃で３０分以上かけてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，３１．７６ｍＬ，７９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を氷浴中０℃に昇温した。この混合物に、１，２−ジブロモエタン（５．１３ｍＬ，５９．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を、薄茶色懸濁液としてそのまま室温で４８時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ次いで２００ｍｌ）を慎重に加えた。混合物を酢酸（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機物をまとめて、食塩水（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮し、４ｇの橙薄茶色固体を得た。この物質を、二回目の反応の生成物と組み合わせた。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ，石油エーテル：酢酸エチル１００：０〜４０：６０グラジエントで溶出）で精製し、目的生成物６．３１ｇ（８９％）を得た。
【0121】
ＬＣＭＳ：
Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．５９（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｍ，Ｊ＝４．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【0122】
準備例５
Ｎ−［［２−（クロロメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル］カルバメート（ＷＯ２０１０／１０３３０６に示された手順に従い得られるもの；９６０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ，７．４３ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液をＮ２下で５分間攪拌した。この懸濁液を、氷浴を用いて０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。氷浴を除去して反応を室温に昇温した。Ｎ２下で終夜攪拌した。水（８ｍｌ）を混合物に滴下し、溶媒を真空下で除去した。さらに、水（６０ｍｌ）を加えて、残渣を酢酸エチル（１ｘ７５ｍｌ）次いで（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめて、クエン酸溶液（１ｘ３５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、１．０１５ｇの暗色粘着性粗物質を得た。
【0123】
準備例６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−［（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’−イルメチル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアジル）メチル］カルバメート
準備例４の６’−フルオロ−１，２−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン（４８７．４４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、一度に、水素化ナトリウム（０．１１ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、冷浴を除去し、濁った溶液を室温で１時間攪拌した。この混合物に、準備例５で得られた粗Ｎ−［［２−（クロロメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル］カルバメート（１０１５．ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ；さらに精製することなく用いた）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を室温で５分かけて滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。まとめた有機物を、水（１ｘ１００ｍｌ）、食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ）で精製し、石油エーテル：酢酸エチル（１００：０から０：１００のグラジエント）で溶出した。フラクションを含む生成物を真空下で留去し、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）（１０ｍｌ）でさらに粉末化し、ろ過し、真空下で乾燥し、ベージュ色固体として１０３０ｍｇ（７５％）の目的生成物を得た。
【0124】
準備例５及び６を合わせて、７５％の収率で得た。
【0125】
ＬＣＭＳ：
Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．０
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝３．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝４．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０８，１６３．２７，１６１．３２，１４８．４０，１４３．０５，１４２．９６，１４２．５９，１３４．４８，１３３．８４，１２７．５４，１２５．２９，１２５．２７，１２３．５２，１１９．１０，１１９．０３，１１８．９６，１０９．６３，１０９．２２，１０９．０４，９９．６９，９９．４６，７７．２４，７７．１９，７６．９９，７６．７３，４４．８５，４２．７３，３８．２２，３１．２３，３０．９９，２８．４２，２６．６８，２２．６５，２２．６２，２２．６０，１９．５６．
【0126】
準備例７
トリメチル−［２−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメトキシ）エチル］シラン
水素化ナトリウム６０％鉱油分散体（１．３４ｇ，３３．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３ｇ，２７．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に少しずつ加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチルシラン（５．９３ｍＬ，３３．５２ｍｍｏｌ）を、滴下し、１０℃未満の反応内部温度を維持した。反応混合物を室温にゆっくり昇温した。１時間後にＬＣＭＳが、Ｒｔ＝５．１８分（１００−５００ＭＷ，７分の方法）（ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋）に存在する期待生成物と共に反応の完結を示した。反応を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に抽出した。有機層を、食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、緑黄色油状物として粗生成物（８．３１ｇ）を得、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ，５０ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）で溶出し、２つのバッチ中、青白い油状物（４．１３ｇ）及び透明油状物（３．３５ｇ）として目的生成物を得た。
【0127】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）．
【0128】
準備例８
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
トリメチル−［２−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメトキシ）エチル］シラン（３．３６ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、ピリジニウムブロミドペルブロミド（１０．５ｇ，３２．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の攪拌懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）に抽出した。有機層を食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で留去し、金色の油状物として期待生成物の３，３−ジブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４．９２ｇ）を得た。
【0129】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７；３．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．０１−０．０３（ｍ，９Ｈ）．
【0130】
亜鉛粉末（５．８５ｇ，８９．５３ｍｍｏｌ）を、３，３−ジブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．７８ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液（１５．ｍＬ，８．９５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，３：１）が、反応の完結を示した。
【0131】
反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に分配し、白色析出物を形成させた。両方の層をセライトでろ過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、まとめた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で留去し、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ，５０ｇ）で精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（７５：２５〜５０：５０）で溶出し、透明油状物として生成物（１．７ｇ）を得、放置してベージュ色固体に固化させた。
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）．
【0133】
ＬＣＭＳのきれいな生成物のＲｔ＝３．９９分（７分の方法）ｍ／ｚ ２６４．９［ＭＨ］＋
【0134】
準備例９
１’−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’−オン
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．２２ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム６０％鉱油分散体（４６１．４２ｍｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で３０分間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン（０．４２ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にゆっくり終夜昇温した。ＬＣＭＳが、Ｒｔ＝４．６２分（７分の方法）（ｍ／ｚ２９０．９［ＭＨ］＋）に存在する期待生成物と共に反応の不完結（ＳＭ：生成物の比〜１：２）を示した。反応を、水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に抽出し、有機層を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で留去し、橙色油状物として粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ）で精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡＣ（７５：２５〜５０：５０）で溶出し、透明油状物として生成物（６７９ｍｇ）を得、出発原料（２３１ｍｇ）を回収した。
【0135】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ−生成物 Ｒｔ＝４．７２分 ｍ／ｚ ２９０．９［ＭＨ］＋
【0136】
準備例１０
スピロ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン）−２−オン
１’−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ（シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）−２’−オン（２１０．ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ，２４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳが、Ｒｔ＝０．６７分（７分の方法）（ｍ／ｚ１９０．９［ＭＨ］＋）に存在するＳＥＭ基がＲＣＨ２ＯＨに開裂した中間体を示した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１９ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳが、Ｒｔ＝０．８８分（１００−５００ＭＷ，７分の方法）（ｍ／ｚ １６１［ＭＨ］＋）に存在する期待生成物と共に、反応の完結を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ジクロロメタン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、白色固体として粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ，１０ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶出し、白色固体として最終生成物（１０２ｍｇ）を得た。
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【0138】
準備例１１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−［（２’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’−イル）メチル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート
スピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（準備例１０，９８．ｍｇ，０．６１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体）（３６．７１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（クロロメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（準備例５，２４８．３１ｍｇ，０．６１００ｍｍｏｌ）を加え、反応を週末（便宜上）室温に昇温した。ＬＣＭＳが、Ｒｔ＝３．２０分（７分の方法）（ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ］＋）に存在する期待される中間体を示すとともに、反応が基本的に完結したことを示した。
【0139】
反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、有機物を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ，１０ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶出し、黄色油状物として生成物（１８７ｍｇ）を得た。
【0140】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝４．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【0141】
ＬＣＭＳ生成物のＲｔ＝３．３８分（７分の方法）（ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ］＋）
【0142】
準備例１２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−イソペンチル−２−［（２’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（準備例１０，９０．ｍｇ，０．５６００ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体）（２９．２２ｍｇ，０．７３００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をその温度で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（クロロメチル）−１−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（ＷＯ２０１０／１０３３０６に示された手順に従って得られるもの，２０５．６ｍｇ，０．５６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に終夜ゆっくりと昇温した。ＬＣＭＳは、期待生成物（Ｒｔ＝３．２４分 ｍ／ｚ ４９０）の存在に加え、未反応のＲＨＳ（Ｒｔ＝０．８８分 ｍ／ｚ １６１）及び不純物（Ｒｔ＝２．３７分 ｍ／ｚ ５０８）を示す。
【0143】
反応混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で留去した。粗生成物を、カラム精製（バイオタージ，１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（グラジエント０：１００〜５：９５）で溶出し、淡黄色油状物を得、石油エーテルで共沸し、クリーム状有色発泡体として最終生成物を得、真空下で一定の質量になるまで乾燥した（１１５ｍｇ）。
【0144】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，５．９，４．９Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【0145】
ＬＣＭＳ−純粋な生成物のＲｔ＝３．１５分（ｍ／ｚ ４９０［ＭＨ］＋）
【0146】
準備例１３
スピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン
１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩（７６７．ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２．５２ｍＬ，１７．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の赤色懸濁液を、ドライアイス／アセトニトリル浴を用いてＮ２下で−４０℃に冷却した。シリンジを介してｎ−ブチルリチウム溶液（９．５ｍＬ，２３．７５ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。加え終わった後、ドライアイス／アセトニトリル浴を、氷浴に取り換え、反応温度を０℃とした後、１，２−ジブロモエタン（０．７７ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を９０分かけて滴下し、さらにＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、赤色懸濁液とした。反応混合物を室温にゆっくりと昇温し（氷浴を除去することなく）、１８：３０から終夜そのまま室温で攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍｌ）を慎重に加え、相を分離した。暗赤色の粘性の水相を、ＥｔＯＡｃ（５ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機物をまとめ、食塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、シンターでろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗ベージュ色固体物質（２５０ｍｇ）をシリカに吸着させ、１０ｇの予めパック詰めしたバイオタージカートリッジを用いてクロマトグラフ（ＤＣＭ９０％とＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：０．２）１０％の混合液からこの混合液の１００％へのさらなる勾配での勾配溶離）に付した。生成物を含むフラクションを回収し、まとめ、真空下で濃縮し、黄茶色固体として７７ｍｇの生成物を得た。
【0147】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ：Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６１．２７ ＲＴ：０．４５分
【0148】
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝３．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【0149】
準備例１４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−イソペンチル−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート
スピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（準備例１３，７７．０４ｍｇ，０．４８００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体）（２２．７４ｍｇ，０．５７００ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（クロロメチル）−１−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（１６０．ｍｇ，０．４４００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（クロロメチル）−１−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（１６０．ｍｇ，０．４４００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、１時間ゆっくり滴下し、反応混合物をそのまま室温で終夜攪拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）を加え、ｎ−ヘプタン（４ｘ１２ｍｌ）を用いて粗物質を減圧下で濃縮し、できる限り多くのＤＭＦを除去した。Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）を加え、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機物を分離し、まとめ、食塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、シンターでろ過し、真空下で濃縮し、粗物質を得、エーテル（２ｘ７ｍｌ）で粉末化した。得られた固体をシリカに吸着し、１０ｇの予めパック詰めしたバイオタージカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ１００％及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：０．２）混合液０％から６０％の勾配で溶出した。フラクションを濃縮して得られた固体を、５ｇのグレイスカラムを用いて精製（１００％ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）混合液０％から１００％への増加勾配による勾配溶離）した。これにより、白色固体として標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
【0150】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ：Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０８ ＲＴ：２．５７分
【0151】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ），１．３８−１．１３（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，７Ｈ）．
【0152】
準備例１５
２−（クロロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−クロロ−１，１，１−トリエトキシ−エタン（２．１７ｍＬ，１２．６６ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（２７５．ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳが生成物及び中間体を示した。過剰な試薬を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１０ｇ，溶離液：石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。回収した二番目のフラクションからベージュ色固体として目的生成物（１００ｍｇ）を得た。
【0153】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ Ｒｔ：２．０８ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
【0155】
回収した一番目のフラクションから白色固体として中間体（２３０ｍｇ）を得、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱した。次いで、溶媒を留去し、茶色固体を得、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、固体をろ過し、さらなる量の目的生成物（８７ｍｇ）を得た。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ）．
【0157】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ Ｒｔ：１．９４ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］
【0158】
準備例１６
２−［（６’−フルオロ−２’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
６’−フルオロ［スピロシクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（準備例３，１２８．５ｍｇ，０．７３００ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（準備例１５，２００．ｍｇ，０．７３００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５４．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）中で攪拌し、懸濁液をろ過し、灰色固体を得、次いで、Ｅｔ２Ｏで粉末化し、固体をろ過した（２２８ｍｇ）。
【0159】
ＬＣＭＳ−ＭＤＡＰ Ｒｔ：１９．０ ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝４．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【0161】
準備例１７
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）テトラヒドロピラン−４−アミン
５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（３．５ｇ，１９．９４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−アミン（２．２９ｍｌ，２１．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５１ｇ，３９．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を、２５℃で週末攪拌し、次いで、ＬＣＭＳが反応の完結を示すまで５０℃に加熱した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、乾燥し、橙色固体（５．１ｇ）を得た。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【0163】
ＬＣＭＳ Ｒｔ：４．３１ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］
【0164】
準備例１８
４−クロロ−Ｎ１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン
炭酸カリウム（１６．４８ｇ，１１９．２１ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（２７．６７ｇ，１５８．９５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）テトラヒドロピラン−４−アミン（５．１ｇ，１９．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）溶液に滴下し、反応混合物を室温で約４８時間攪拌した。
【0165】
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．９７ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］
【0166】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を反応に加え、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水（１ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して乾燥し、茶色固体（４ｇ）を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２５ｇ，溶離液 ＰＥ中５０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（２．０ｇ）を得た。
【0167】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＬＣＱ Ｒｔ：１．７９ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］
【0168】
準備例１９
５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−Ｎ１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ酢酸（０．６３ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳが完結を示すまで（７２時間）６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した析出物をろ過して回収し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。白色残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）（わずかに不溶解性）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去し、薄茶色固体（６５８ｍｇ，Ｎ２００６−１７３−１）を得た。
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【0170】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ Ｒｔ：３．２４ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋］
【0171】
準備例２０
４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
還流冷却器を備えたフラスコ中で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２．７０ｇ，１７．８０ミリモル）をイソ−プロパノール（１５ｍｌ）に懸濁した。この攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（４．４０ｍｌ，３１．４９ミリモル）をゆっくり加え、続いて４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（２．５０ｇ，１３．６９ミリモル）をゆっくり加えた。得られた黄色懸濁液を６５℃で３６時間加熱し、室温に冷却し、その後、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加えた。得られた析出物をろ取し、水及びイソ−プロパノールで順次洗浄し、黄色結晶質固体として４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（３．２８ｇ，１２．５５ミリモル，９２％）を得た。得られた固体を、さらに熱エタノールから再結晶により精製した。
【0172】
ｍ／ｚ ２６２．２［ＭＨ］＋
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．１９（ｍ，４Ｈ）．
【0174】
準備例２１
３−アミノ−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
窒素でフラッシュしたフラスコに、準備例２０の４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（１．３１ｇ，５．０１ミリモル）、１０％パラジウム炭素（０．１３１ｇ）及びメタノール（４０ｍｌ）を順次加えた。次いで、フラスコを水素でフラッシュし、反応混合物をそのまま水素雰囲気（水素風船）下で攪拌した。３時間後、Ｐｄ／Ｃ１０％をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア，２００／８／１）により、オフ白色結晶質固体として、３−アミノ−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル（０．２５３ｇ，１．０９ミリモル，２２％）を得た。
【0175】
ｍ／ｚ ２３２．２［ＭＨ］＋
【0176】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，５Ｈ）．
【0177】
準備例２２
２−（クロロメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
還流冷却器を備えたフラスコ中で、２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（５４４μｌ，２．８５ミリモル）を、準備例２１の３−アミノ−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル（０．２２０ｇ，０．９５ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に一度に加えた。得られた溶液を７０℃で２４時間加熱し、その後、さらに２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（５４４μｌ，２．８５ミリモル）を加え、さらに２４時間加熱し続けた。得られた溶液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア，２００／８／１）により、白色結晶質固体として２−（クロロメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．２５１ｇ，０．８６ミリモル，９１％）を得た。
【0178】
ｍ／ｚ ２８９．９［ＭＨ］＋
【0179】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．３，１２．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【0180】
準備例２３
２−（（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
準備例４の６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．０８４ｇ，０．４７５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４２μｌ，０．９５ミリモル）及び準備例２２の２−（クロロメチル）−１−（（１’Ｒ，４’Ｒ）−４’−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．１６５ｇ，０．５７ミリモル）を順次加えた。得られた懸濁液を９０℃で２時間加熱した。得られた深紫色溶液を、室温に冷却し、その後、水（２０ｍｌ）を加えた。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、白色結晶質固体として２−（（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．１６５ｇ，０．３８ミリモル，６７％）を得た。
【0181】
ｍ／ｚ ４３１．０［ＭＨ］＋
【0182】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【0183】
実施例１
１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン
準備例６のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−［（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ［スピロシクロプロパン−１，３’−インドール］−１’−イルメチル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアジル）メチル］カルバメート（１０３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化水素溶液（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）（１２．５４ｍＬ，２５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。おおよそ直ちに桃色／白色固体析出物が形成し、不均一の混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下室温で濃縮し、さらに３ｘ２０ｍｌのＤＣＭで共沸した。粗生成物を超音波処理し、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ次いで３ｘ１０ｍｌ）で粉末化した。溶媒をデカンテーションにより除去し、さらに１０ｍｌエーテルで粉末化した。混合物をろ過し、乾燥し、オフ白色固体として８６５ｍｇの目的生成物の粗ＨＣｌ塩（粗収率９５％）を得た。
【0184】
粗ＨＣｌ塩を、酢酸エチル（８０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇの予めパックに詰められたバイオタージカートリッジ、シリカ吸着物質、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：０：０から９５：５：１のグラジエント）で溶出）を用いて精製し、白色固体として５３９ｍｇ（収率６５％）の目的生成物の遊離塩基を得た。
【0185】
ＬＣＭＳ：
Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１０
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝２１．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝３．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝４．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【0186】
実施例２
１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン塩酸塩
実施例１の１’−｛［５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝−６’フルオロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’−オン（５３９．ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素ジエチルエーテル溶液２．０Ｍ（０．６ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で留去した。残渣を２０ｍｌＭｅＯＨに溶解し、真空下室温で濃縮し、さらに４０℃で乾燥し、ＨＣｌ塩として生成物を得た。
【0187】
ＬＣＭＳ：
Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０５
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝５４．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ）．
【0188】
実施例３
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−［（２’−オキソ［スピロシクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’−イル）メチル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（準備例１１，１８４．ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液を、トリフルオロ酢酸（１．８６ｍＬ，２４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液をそのまま室温で１時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジで精製し、まずはＭｅＯＨ次いで２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、真空下で留去し、さらに、カラムクロマトグラフィー（バイオタージ，１０ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９８：２：０．２〜９０：１０：１）で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、溶媒を留去し、白色固体を得、さらに真空のピストル中、真空下４０℃で乾燥し、生成物（１１３ｍｇ）を得た。
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝４．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝４．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【0190】
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．５１−０．６９分 ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0191】
実施例４
１’−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
スピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（３０．ｍｇ，０．１９００ｍｍｏｌ，準備例１３）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（８．９９ｍｇ，０．２２００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌し、さらに室温で１０分間攪拌し、その後、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール（５３．４１ｍｇ，０．１９００ｍｍｏｌ，準備例１９）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。
【0192】
３０分後、ＲＨＳが残っていないことがＬＣＭＳにより示されたので、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）に抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去し、橙色油状物（８２ｍｇ）を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ｇ，溶離液：１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、生成物をカラムクロマトグラフィー（６ｇＳｉＯ２；１００％ＥｔＯＡｃ）で再びクロマトグラフに付した。生成物を含むフラクションをまとめ、溶媒を留去し、真空ピストル中、４０℃で終夜乾燥した。淡黄色固体を得た（１６ｍｇ，Ｎ２００６−１９２−２）。
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝４．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，５Ｈ）．
【0194】
ＬＣＭＳ−ＭＤＡＰ Ｒｔ：１１．８４ ｍｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］
【0195】
実施例５
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）［スピロシクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−イソペンチル−２−［（２’−オキソ［スピロシクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（準備例１２，１１５．ｍｇ，０．２３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸（１．２６ｍＬ，１６．４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液をそのまま室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳが、Ｒｔ：１．２４分（ｍ／ｚ：３９０［ＭＨ］＋）に存在する生成物を示した。揮発成分を、減圧下で除去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジで精製し、まずはＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、真空下で留去し、さらにカラムクロマトグラフィー（バイオタージ，１０ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９８：２：０．２〜９０：１０：１）で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、溶媒を留去し、白色固体を得、さらに真空ピストル中、真空下、４０℃で乾燥し、生成物（６０ｍｇ）を得た。
【0196】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．５１−０．６９分 ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ−ＭＤＡＰ：Ｒｔ＝１０．７７分 ｍ／ｚ３９０［ＭＨ］＋
【0197】
実施例６
１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−イソペンチル−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル］カルバメート（準備例１４，６２ｍｇ，０．１３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ，８．８６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を、そのまま室温で１時間攪拌した。揮発成分を、減圧下で除去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジで精製し、まずはＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、真空下で留去し、さらにカラムクロマトグラフィー（バイオタージ，５ｇ）で精製し、０％から１００％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９８：２：０．２）の混合液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、溶媒を留去し、白色固体を得た。さらにエーテルで粉末化（３ｘ６ｍｌ）し、さらなる不純物を除去し、ほぼ純粋な標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【0198】
ＬＣＭＳ−ＬＣＱ：Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．４ ＲＴ：０．４７分
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝４．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）．
【0199】
実施例７
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
２−［（６’−フルオロ−２’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（準備例１６，１００ｍｇ，０．２４００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＮＨ３（６／０．５ｍｌ）の混合液に溶解し、１ｍＬ／分、２０ｂａｒ、４５℃でＨ−Ｃｕｂｅ中のＮｉ−Ｒａの小さなカートリッジに溶液を約４５分間通して水素化した。溶媒を留去し、白色固体として標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
【0200】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ−ＭＤＡＰ Ｒｔ：１０．６８ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］
【0201】
実施例８
１’−（（５−（アミノメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
窒素でフラッシュしたフラスコに、２−（（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．１３９ｇ，０．３２ミリモル）、１０％パラジウム炭素（０．０１４ｇ）、メタノール（４ｍｌ）及び３７％塩酸（１５９μｌ，１．６１５ミリモル）を順次加えた。フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で３時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で残渣を分配し、続いて、水相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。３０％アンモニア水溶液を用いて水層をｐＨ＝１０にし、得られた懸濁液を酢酸エチル（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機抽出物を、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として１’−（（５−（アミノメチル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．１１７ｇ，０．２７ミリモル，８４％）を得た。得られた固体を、熱エタノールからの再結晶によりさらに精製した。
【0202】
ｍ／ｚ ４３５．２［ＭＨ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｐ，Ｊ＝１５．６，５．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【0203】
実施例９：ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
以下のプロトコルに従って、化合物をＲＳＶ融合アッセイ及びプラーク減少アッセイに付した。
【0204】
ＲＳＶ融合アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｔ／１７細胞を、Ｔ７５培養フラスコ中、使用前に３７℃に昇温した１０％ＦＢＳ及び１ｘペニシリン−ストレプトマイシンを含むダルベッコ培地で培養した。まず３ｍｌのＰＢＳで簡単に洗浄し、続いて、３７℃で３ＴｒｙｐＬＥを用いて４分間インキュベーションすることにより、細胞を継代した。次いで、７ｍｌの培地をフラスコに加え、フラスコの底をピペッティング（ｘ３）することにより細胞を分散した。２つのさらなるＴ７５フラスコそれぞれに１５ｍｌの新鮮培地中２ｘ１０６細胞を播種した。
【0205】
６ウェルプレートの１つの半径１．７５ｃｍウェルと比較して６ウェルプレートと同じＴ７５フラスコの面積に対する密度で、Ｔ７５プレートに細胞を播種した。７．７９ｘ２ｍｌの３ｘ１０５細胞ｍｌ−１を１つのＴ７５フラスコに播種した。
【0206】
ＨＥＫ細胞を上記のようにＴ７５フラスコから取り出した。細胞を計数し、新鮮な培地中に３ｘ１０５細胞／ｍｌに希釈した。２つのＴ７５フラスコそれぞれに１５．５８ｍｌの希釈細胞を播種した。
【0207】
まず、ＨＥＫ細胞にトランスフェクトされるプラスミドＤＮＡ（ｐＦＲ−Ｌｕｃ及びｐｃＤＮＡ３．１＿Ｇａｌ４／ＮＦκＢのための）を、トランスフェクション試薬Ｆｕｇｅｎｅ６（プロメガ）を含む無血清培地（ＤＭＥＭ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中で調製した。トランスフェクションを以下の通りセットアップした（Ｌｕｃ＝ｐＦＲ＿Ｌｕｃ、Ｇａｌ４＝ｐｃＤＮＡ３．１＋＿Ｇａｌ４／ＮＦκＢ、Ａ２＿Ｆ＝ｐｃＤＮＡ３．１＋＿Ａ２＿Ｆ）
【0208】
【表A】
【0209】
無血清培地を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに入れ、次いで、ｆｕｇｅｎｅ６を培地に加えた。チューブを１秒間ボルテックスし、その後、室温で５分間インキュベートした。次いで、プラスミドＤＮＡをチューブに加え、１秒間ボルテックスし、次いで、室温で１５分間インキュベートした。
【0210】
次いで、断続的にフラスコを傾け、フラスコ内の培地に直接試薬を加えることにより、トランスフェクション試薬を適切なＴ７５フラスコに加えた。次いで、フラスコを裏返しにして、細胞をかき乱さないようにして培地を十分に混合し、その後、フラスコを正しい姿勢にし、５％ＣＯ２、３７℃で終夜インキュベートした。
【0211】
１２点希釈曲線で、ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート１：３中、化合物を希釈し、最大［最終］を３．３μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ又は１００ｎＭの何れかとした。対照化合物は常に１００ｎＭの濃度とした。次いで、細胞を計数し、新鮮培地中４ｘ１０５細胞／ｍｌに希釈した。アッセイプレートの全てのウェルに５０μｌのトランスフェクション群を加えた。１００μｌの希釈化合物（１化合物あたり２列）、標準曲線（１列）及び対照（１００ｎＭ ＲＶ（１００％阻害、４ウェル）、ＤＭＳＯ（０％阻害、８ウェル））を適切なウェルに加えた。次いで、５０μｌの希釈（４ｘ１０５細胞／ｍｌ）した２細胞群を、全てのウェルに加えた。
【0212】
次いで、プレートを、５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートした。
【0213】
バッファーを、ルシフェラーゼアッセイのために調製し（２０ｍＭトリシン、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ）、−２０℃で溶解及び保存した。（２５ｍＭトリス−リン酸塩、８ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１５％グリセロール）。ルシフェリン基質を調製し、−８０Ｃで保存した（１００ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５．７６ｇ／Ｌ、補酵素Ａ、１０．３６ｇ／Ｌ、２３．５ｍＭルシフェリン、７．４８ｇ／Ｌ、２６．６ｍＭ ＡＴＰ、１４．６６ｇ／Ｌ）。
【0214】
以下の通り適切な時点で発光を測定した。
【0215】
（ａ）ルシフェラーゼ
培地をＶｉｒｋｏｎに廃棄し、プレートを１ウェルあたり１００ｕｌ ＰＢＳで洗浄した。２０ｕｌ／ウェルの溶解バッファーを各ウェルに加え、室温で５分間振盪しながらインキュベートした。ルシフェリンをＬＡＡＢに加え、１：５０に希釈し、ワーキングルシフェリンバッファーを得た。１００μｌワーキングルシフェリンバッファーを各ウェルに加え、発光をすぐに測定した。
【0216】
（ｂ）レザズリン
培地をＶｉｒｋｏｎに廃棄し、１００ｕｌ ＳＦＭ＋２０ｕｌ ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｂｌｕｅ溶液を各ウェルに加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。レゾルフィン蛍光を５９０ｎｍで測定した。
【0217】
プラーク減少アッセイ
Ｖｅｒｏ細胞を、１ウェルあたり４ｘ１０４細胞の濃度で３％ＦＣＳを補った１００μＬの体積のＯｐｔｉｍｅｍの９６ウェルプレートに播種した。加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で終夜インキュベーションした後、細胞の単層は、およそ９０％融合性であり得る。抗ウイルス化合物を、U底96ウェルプレート中、予熱した血清を含まない（ＳＦ）Ｏｐｔｉｍｅｍで滴定した。ＤＭＳＯ溶液中の化合物について、まず、１００％ＤＭＳＯで滴定を行い、各濃度を、ＳＦ培地中４％ＤＭＳＯの２ｘ最終濃度それぞれに加え、その後、ウイルス（ウイルスを伴う２％最終ＤＭＳＯ）と混合した。次いで、培地を細胞から除去し、ＰＢＳ（１００μｌ／ウェル）に置き換えた。ＲＳＶ株を解凍し、ＳＦ Ｏｐｔｉｍｅｍ培地で希釈し、４０００ＰＦＵ／ｍＬｌとした。同じ体積のウイルスを滴定プレート上の化合物に加えた。ＰＢＳを細胞から除去し、次いで、ウイルス／化合物溶液（５０μＬ／ウェル）で接種した。３７℃＋５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中で細胞を２時間インキュベートし、感染させた。接種材料を除去し、培地（Ｏｐｔｉｍｅｍ＋１％ＦＣＳ）を細胞（１００μｌ／ウェル）に加えた。次いで、３７℃＋５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中で細胞を４８時間インキュベートした。
【0218】
免疫染色手順：
細胞から培地を除去し、単層をＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳ（１００μｌ／ウェル）中氷冷８０％アセトンを用いて細胞を−２０℃で２０分間固定した。固定剤を除去し、逆さにしたプレートで細胞を３０分間乾燥した。ブロッキング溶液（ＰＢＳ−Ｔ中の５％スキムミルク粉末）を細胞（１５０μＬ／ウェル）に加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。ブロッキング溶液を除去し、プレートをＰＢＳ−Ｔで１回洗浄した。ブロッキング溶液中の一次抗体を、プレート（５０μｌ／ウェル）に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。ブロッキング溶液中の二次抗体をプレート（５０μＬ／ウェル）に加え、暗所中３７℃で１時間インキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、次いで１０分間乾燥した。８００ｎＭのチャンネルにて、４２μＭの分解能、ミディアムクオリティー及びレベル５の強度で、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｅｒ（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でプレートをスキャンした。
【0219】
データ分析：
得られた画像を保存し、コンピュータイメージングソフトウエアを用いてプラーク数をカウントした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて得られた用量反応曲線［３変数ｌｏｇ（阻害剤）対反応］から化合物のＥＣ５０値を導き出した。
【0220】
結果
【0221】
【表1】
【0222】
実施例１０：ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物動態
肝ミクロソームの安定性、透過性、血漿タンパク質結合及び計算された分配係数／分布係数を調べるために、化合物を以下のアッセイに付した。
【0223】
ミクロソームのインキュベーション：実験手順
プールされたヒト肝ミクロソーム（プールされた男性及び女性のもの）、プールされたラット肝ミクロソーム（オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）及びプールされたイヌ肝ミクロソーム（オスのビーグル犬）を、信頼できる商業的供給業者から購入し、使用前に−８０℃で保存する。
【0224】
ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）及び試験化合物（最終基質濃度３μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を３７℃で予めインキュベートし、その後、ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加えて、反応を開始する。最終のインキュベーション体積は５０μＬである。対照インキュベーションは、０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）をＮＡＤＰＨ（マイナスＮＡＤＰＨ）の代わりに加える場合の試験された各化合物のために含まれる。２つの対照化合物は、それぞれの種に含まれる。全てのインキュベーションを各試験化合物について単独で行う。
【0225】
化合物を、０、５、１５、３０及び４５分間インキュベートする。対照（マイナスＮＡＤＰＨ）は、４５分間のみインキュベートする。適切な時点で、２５μＬのインキュベートを、５０μＬメタノールに移すことにより反応を停止する。終結プレートを、２，５００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。タンパク質を沈殿させた後、試料の上清を、最大４つの化合物のカセットにまとめ、内部標準を加え、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。時間に対してｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）をプロットすることにより、線の傾きを決定する。次いで、半減期及び固有クリアランスを計算する。
【0226】
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ透過性：実験手順
ＮＩＨ（アメリカ合衆国メリーランド州ロックビル）から入手したＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞を、継代数６〜３０の間で使用する。３．４ｘ１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートに細胞を播種する。細胞をＤＭＥＭで培養し、培地を３日目に交換する。４日目に、透過性試験を行う。細胞培養及びアッセイインキュベーションを、相対湿度９５％、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で行う。アッセイの日に、３７℃に昇温した所望のｐＨのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で側底面及び先端面を２回すすぐことにより単層を調製する。次いで、細胞を先端区画及び側底区画両方で所望のｐＨのＨＢＳＳと４０分間インキュベートし、生理学的パラメーターを安定させる。
【0227】
投与液を、アッセイバッファーで試験化合物を希釈して１０μＭの最終試験化合物濃度（１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度）を得ることにより調製する。蛍光インテグリティマーカーのルシファーイエローも投与液に含める。分析標準を試験化合物のＤＭＳＯ希釈液から調製し、バッファーに移し、１％ｖ／ｖＤＭＳＯ濃度に維持する。
【0228】
Ａ−Ｂ透過性の評価のために、ＨＢＳＳを先端区画から除去して、試験化合物の投与液に置き換える。次いで、先端区画のインサートを、新しいバッファーを含むコンパニオンプレート（１％ｖ／ｖＤＭＳＯ含有）に入れる。Ｂ−Ａ透過性の評価のために、ＨＢＳＳをコンパニオンプレートから除去して、試験化合物の投与液に置き換える。新しいバッファー（１％ｖ／ｖＤＭＳＯ含有）を先端区画のインサートに加え、次いで、コンパニオンプレートに入れる。
【0229】
６０分で、先端区画のインサート及びコンパニオンプレートを分離し、先端及び側底の試料を、分析のために希釈する。
【0230】
試験化合物の透過性を２回評価する。透過特性が知られた化合物を、各アッセイプレート上で対照として用いる。
【0231】
試験化合物及び対照化合物を、試料の適切な希釈を伴う８点較正を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセット分析により定量する。開始濃度（Ｃ０）を投与液から決定し、実験的回復を、Ｃ０及び先端区画及び側底区画両方の濃度から計算する。
【0232】
蛍光分析を用いてルシファーイエローの透過率をモニタリングすることにより、実験を通して単層のインテグリティをチェックする。単分子層がダメージを受けた場合、ルシファーイエローの透過率は高くなる。
【0233】
タンパク質結合測定：実験手順
試験化合物溶液（５μＭ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）を、バッファー（ｐＨ７．４）及び１００％種特異的血漿中で調製する。半透膜により分離した２つの区画を伴う平衡透析を用いて実験を行う。緩衝液を膜の一方に加え、血漿溶液を他方に加える。平衡化後、試料を膜の両方から採取する。標準を血漿及びバッファー中で調製し、３７℃でインキュベートする。試験化合物のインキュベーションを２回行う。対照化合物を各実験に含める。
【0234】
化合物の各バッチの溶液を、２つのグループ（タンパク質不含及びタンパク質含有）にまとめ、次いで、タンパク質不含（７点）及びタンパク質含有溶液（６点）について、２セットの較正標準を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりカセットを分析する。
【0235】
ＬｏｇＤ測定：実験手順
０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）（オクタノールで飽和されたもの）を１ｍｇの固体の試験化合物を含むバイアルに加え、溶液を混合し、およそ１５分間超音波処理する。溶液をチューブに移し、遠心分離し、上清を上から抜き取り、底に任意の固体の化合物を残す。次いで、この上清を、０．２μｍフィルターを通してシリンジでろ過し、初期溶液を製造する。
【0236】
ｌｏｇＤ値の範囲をカバーするためにリン酸バッファー中に異なる比でオクタノール及び化合物を含む３つのバイアルを調製する。バイアルを平衡になるまで混合し、次いで、遠心分離し、２相に完全に分離したことを確認し、その後、オクタノールを除去し、バッファー試料を分析する。
【0237】
次いで、対応するバイアルの水溶液を４つのカセットにまとめ、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を用いて分析する。各バイアル中の化合物量を、初期溶液の連続希釈により作成した６点標準曲線に対して定量する。次いで、これらの濃度からｌｏｇＤを計算する。
【0238】
ＬｏｇＰ測定
「Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８９；２９：１６３−１７２」で説明された方法を用いて、ＣｈｅｍＡｘｏｎから入手可能なソフトウエアでＬｏｇＰ値を計算した。
【0239】
結果
【0240】
【表2】
【0241】
実施例１１：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態
化合物の薬物動態を、１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）及び１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の投与量によりオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでｉｎ ｖｉｖｏにて試験した。
【0242】
方法
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、静脈内投与及び経口投与により実験化合物で治療した。各投与経路の３匹の動物を、化合物の投与後、１０の時点での連続採血に用いた。
【0243】
４０：６０ジメチルアセトアミド／食塩水（０．９％ｗ／ｖ食塩水）中１ｍｇｍｌの濃度、１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内ボーラスを投与した。動物の体重測定し、２００〜２５０ｇのものを使用した。投与の０．０２、０．０８、０．２５、０．５０、１、２、４、６、８及び２４時間後に連続血液サンプルを回収した。動物の任意の明らかな臨床兆候又は症状を観察した。血液試料を抗凝固剤（ヘパリンナトリウム）に加え、４℃で遠心分離した。次いで、血漿試料を、分析前に−２０℃未満で凍結保存した。
【0244】
アセトニトリルを用いたタンパク質の沈殿後、エレクトロスプレイイオン化法を用いてタンデム液体クロマトグラフィー／質量分析で試料を分析した。内部標準を用いる完全マトリクス曲線を使用し、ＰＫパラメーターを計算した。
【0245】
同様の方法で、水中、１％メチルセルロース（シグマＭ７１４０）、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中５ｍｇ／ｍｌの濃度、５又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量でチューブによる栄養補給により経口投与した。上記のように連続試料を採取した。
【0246】
結果
【0247】
【表3】
【0248】
比較例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
実施例９のプロトコルを、ＲＶ０３９（実施例２の化合物としてＷＯ２０１３／０６８７６９で確認される１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン）に対して繰り返した。
【0249】
結果
【0250】
【表4】
【0251】
比較例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物動態
実施例１０のプロトコルを、１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（実施例２の化合物としてＷＯ２０１３／０６８７６９で確認されるもの）であるＲＶ０３９に対して繰り返した。
【0252】
結果
【0253】
【表5】
【0254】
比較例３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態
実施例１１のプロトコルを、ＲＶ０３９（実施例２の化合物としてＷＯ２０１３／０６８７６９で確認される１’−（（５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン）に対して繰り返した。ＲＶ０３９を１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）及び５ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の投与量で投与した。
【0255】
結果
【0256】
【表6】
【0257】
実施例１１：水性製剤
以下の手順に従い、ｐＨ４の３０％ｗ／ｖカプチゾール（即ち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）溶液として実施例１の化合物を製剤化する。
【0258】
適切な容器に必要量のカプチゾールを量りとり、およそ最終体積の８０％の水を加え、溶液が形成するまで磁気によって攪拌することにより、３０％ｗ／ｖカプチゾール（即ち、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン）の担体を調製する。次いで、水で担体の体積を調整する。
【0259】
１７５ｍｇの化合物を適切な容器に量りとり、必要体積のおよそ８０％の担体を加えることにより、実施例１の化合物の水溶液を調製する。塩酸水溶液を用いてｐＨをｐＨ２に調整し、溶液が形成するまで得られた混合物を磁気によって攪拌する。次いで、担体で製剤の体積を調整し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ４に調整する。
【0260】
実施例１２：錠剤組成物
２５ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤（それぞれの重さは０．１５ｇ）を、以下の通り製造する。
【0261】
１０，０００の錠剤の組成
本発明の化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【0262】
本発明の化合物、ラクトース及び半分のトウモロコシデンプンを混合する。次いで、混合物を０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁する。得られたペーストを用いて、粉末を粒状にする。粒状にしたものを乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズの篩で小さなフラグメントに分割する。残りの量のデンプン、タルク及びマグネシウムを加え、慎重に混合し、錠剤に加工する。
【0263】
実施例１３：注射製剤
本発明の化合物 ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍ又は
水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ適量 ｐＨ ４．０〜７．０に
滅菌水適量 １０ｍＬに
【0264】
本発明の化合物を大部分の水（３５℃〜４０℃）に溶解し、必要に応じて塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４．０〜７．０に調整する。次いで、水でバッチの体積を調整し、滅菌ミクロポアフィルターで滅菌１０ｍＬ琥珀色ガラス製バイアル（タイプ１）にろ過し、滅菌クローザー及びオーバーシールで密封する。
【0265】
実施例１４ 筋肉注射剤
本発明の化合物 ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール７５ １．４５ｇ
注射用水適量 ３．００ｍｌに
【0266】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を加えて３ｍＬとする。次いで、混合物を滅菌ミクロポアフィルターでろ過し、滅菌３ｍＬガラス製バイアル（タイプ１）に密封する。
【0267】
実施例１５ シロップ製剤
本発明の化合物 ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ
香味料 ０．０１２５ｍＬ
精製水適量 ５．００ｍＬに
【0268】
本発明の化合物を、グリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解する。
次いで、安息香酸ナトリウム水溶液を溶液に加え、続いてソルビタール溶液を加え、最後に香味料を加える。体積を精製水で調整し、ウェルを混合する。
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