特許 6695441 ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびＡＯＣ３阻害剤としてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6695441

(24)【登録日】2020年4月23日

(45)【発行日】2020年5月20日

(54)【発明の名称】４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびＡＯＣ３阻害剤としてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/04 20060101AFI20200511BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200511BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20200511BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20200511BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/4523 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/453 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20200511BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 239/42 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 295/155 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/58 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 237/20 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 241/20 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 213/74 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/26 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/96 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 239/47 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 213/82 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/62 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/14 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/18 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/70 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/34 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 277/42 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 309/14 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/22 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 241/08 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 213/85 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 241/04 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 451/02 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 251/22 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/52 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 211/64 20060101ALI20200511BHJP

   C07D 471/20 20060101ALI20200511BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/04CSP

   A61P1/16

   A61P9/10

   A61P13/12

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61K31/506

   A61K31/495

   A61K31/496

   A61K31/4523

   A61K31/501

   A61K31/497

   A61K31/551

   A61K31/397

   A61K31/4545

   A61K31/4439

   A61K31/451

   A61K31/454

   A61K31/4418

   A61K31/453

   A61K31/46

   A61K31/53

   A61K31/4427

   A61K31/438

   C07D239/42 Z

   C07D295/155

   C07D211/58

   C07D401/04

   C07D237/20

   C07D241/20

   C07D213/74

   C07D211/26

   C07D211/96

   C07D239/47 Z

   C07D213/82

   C07D211/62

   C07D471/04 108Q

   C07D211/14

   C07D417/04

   C07D211/18

   C07D211/70

   C07D211/34

   C07D277/42

   C07D309/14

   C07D413/04

   C07D211/22

   C07D241/08

   C07D405/04

   C07D213/85

   C07D241/04

   C07D451/02

   C07D251/22 C

   C07D211/52

   C07D211/64

   C07D471/20

【請求項の数】13

【全頁数】63

(21)【出願番号】特願2018-545614(P2018-545614)

(86)(22)【出願日】2016年3月3日

(65)【公表番号】特表2019-510751(P2019-510751A)

(43)【公表日】2019年4月18日

(86)【国際出願番号】EP2016054540

(87)【国際公開番号】WO2017148518

(87)【国際公開日】20170908

【審査請求日】2019年3月4日

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメルスバッハ フランク

(72)【発明者】

【氏名】ブリューム アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ペーテルス シュテファン

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１２４６９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１２３４６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

(I)
（式中、
Ｒ¹は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ²は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ³は、Ｈまたはハロゲンであり、
ただし、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のうちの１つがハロゲンであって残りの２つがＨであるか、又はＲ¹、Ｒ²およびＲ³のいずれもが水素であり、
Ａは、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｒ⁴は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
Ｒ^Nは、ＨまたはＣ_1-4−アルキルであり、
Ｒ⁵は、ＣＮまたはＯＨであり、
または、Ｒ⁴基およびＲ⁵基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基：

【化3】

を形成することができ、
上述されているアルキル基および−Ｏ−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、ＨまたはＦであり、
Ｒ²が、ＨまたはＦであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
ただし、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のうちの１つはＦである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａが、

【化4】

からなる群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａが、

【化5】

である、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ⁴が、
２−オキソ−ピロリジン１−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、シクロプロピル−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい、
請求項３または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式

【化6】

(I.2)
（式中、
Ａは、

【化7】

からなる群から選択され、
Ｒ⁴は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₃、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペリジニル基またはピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
Ｒ^Nは、ＨまたはＣＨ₃である）
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ａが、

【化8】

であり、
Ｒ⁴が、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＣｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−またはＣＨ₃−ＳＯ₂−で置換されていてもよい、
請求項６に記載の式（Ｉ．２）の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

【化9】

【化10】

【化11】

から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項11】

請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症または腎症を処置するための医薬組成物。

【請求項12】

請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＡＯＣ３によって媒介される疾患または状態を処置するための医薬組成物。

【請求項13】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ＡＯＣ３活性阻害剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この発明は、新たな化合物、特にベンゾニトリル誘導体、こうした化合物を調製するためのプロセス、ＡＯＣ３の阻害剤としてのそれらの使用、特にＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療的使用のための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＯＣ３（アミンオキシダーゼ、銅含有３；血管接着タンパク質１）の酵素活性は、慢性肝臓疾患患者の血漿におけるモノアミンオキシダーゼ活性として、１９６７年にすでに記載されている（Gressner, A.M. et al., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514、McEwen, C. M., Jr. et al., 1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47）。ＡＯＣ３は、ヒトゲノム中に以下の２つの密接に相同な遺伝子を有する：ジアミンオキシダーゼに対応するＡＯＣ１（Chassande, O. et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489）およびＡＯＣ２、網膜において特異的発現を有するＳＳＡＯ（Imamura, Y. et al., 1997, Genomics 40: 277-283）。ＡＯＣ４は、内部終止コドンによりヒトにおける機能遺伝子産物に至らない配列である（Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757-762）。
該酵素は、酸化された２，４，５−トリヒドロキシ−フェニルアラニル（ｐｈｅｎａｌａｌａｎｙｌ）−キノン（ＴＰＱ）および銅イオンを活性側に含有する。この特徴ある触媒中心は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ、銅含有アミン：酸素オキシド−レダクターゼ（脱アミノ化する））を分類し：ＩＩ型膜タンパク質は、いくつかの他のジアミンおよびリジルオキシダーゼと一緒に銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属する。しかしながら、後者の酵素は、ジアミンに対するそれらの選好性およびセミカルバジド阻害に対する低い感受性においてＡＯＣ３と区別することができる（Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839）。他方では、モノアミンオキシダーゼは、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびＭＡＯ−Ｂのように、それらの反応性中心においてフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補助因子を含有しており、そのため、完全に異なる反応スキームを伴う。

【0003】

ＡＯＣ３は、第１級脂肪族および芳香族アミンの酸化的脱アミノ化のための２ステップ反応機序を触媒する。第１の反応において、第１級アミンは、ＴＰＱアルデヒドとともにシッフ塩基を形成する。この共有結合は加水分解されて、活性コアにおいてアルデヒド生成物および置換ＴＰＱ残基を放出する。酸素の存在下で、ＴＰＱは、銅分子の助けを借りてアンモニアおよび過酸化物の形成下で酸化される（Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278）。酸化の産物が心血管病理に関連付けられている生体アミンのメチルアミン、ドーパミンまたはアミノアセトンのような、ＡＯＣ３のいくつかの基質が記載されている（Yu, P. H. et al., 1993, Diabetes 42: 594- 603）。合成アミンは、ベンジルアミン（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｄｅ）派生物（Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208）、Ｃ−ナフタレン−１−メチルアミン（Marti, L. et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874）またはルシフェリン派生物（Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246）のように、ＡＯＣ３によるそれらの代謝回転について最適化されてきた。後者の基質は、血漿、組織におけるＡＯＣ３活性の感受性検出のために、または酵素の生化学的特徴付けのために使用することができる。
高いＡＯＣ３活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り（Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869）、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
さらに、副生物過酸化水素は、炎症のメッセンジャーとしての組織によって感知される。中間体は、内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。

【0004】

膜結合基質としてのＳｉｇｌｅｃ−１０の結合および修飾は、どのように酵素反応が活性化内皮を通る白血球遊出の引き金となり得るかの機構的理解を提供する。ＡＯＣ３へのＳｉｇｌｅｃ−１０の結合は、いくつかの接着アッセイで示されており、過酸化水素産生の増加に至った（Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392）。Ｓｉｇｌｅｃ−１０を介する二量体の細胞外ＡＯＣ３への活性化白血球の結合は、活性化内皮への一時的な会合を発生させる。そのため、白血球のローリング速度は低減され、これは、炎症組織の間質への白血球の遊出を増加させる。さらに、ＡＯＣ３の表面上の保存されたＲＧＤ−モチーフは、それの接着的役割について立証しており：この配列の欠失は、おそらくインテグリンβ１結合活性の欠如を介して（Aspinall, A. I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039）白血球動員を低減した（Salmi, M. et al., 2000, Circ. Res. 86: 1245-1251）。
この知見は、リンパ器官および脂肪組織中への（Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083）白血球およびリンパ球の遊出能力の低減（Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115）をもたらす、ＡＯＣ３ノックアウトマウスの表現型と相関する。

【0005】

ＡＯＣ３活性は、大部分の組織において見出すことができ、内皮細胞、平滑筋細胞および脂肪細胞において主に発現される（Boomsma, F. et al., 2000, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol. 126: 69-78、O'Sullivan, J. et al., 2004, Neurotoxicology 25: 303-315）。ヒトにおいて、マウスとは対照的に、ＡＯＣ３活性は、肝臓類洞内皮細胞において恒常的であり（McNab, G. et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528）、ｍＲＮＡ発現は、この組織において炎症状態下で、さらに上方調節される（Lalor, P. F. et al., 2002, Immunol. Cell Biol. 80: 52-64)、Bonder, C. S. et al., 2005, Immunity. 23: 153-163）。ＡＯＣ３は、膜タンパク質として存在するだけでなく、おそらくメタロプロテアーゼ媒介脱落プロセスによる可溶性血漿活性として見出すこともできる（Abella, A. et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438)、Boomsma, F. et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007、Stolen, C. M. et al., 2004, Circ. Res. 95: 50- 57)）。可溶性ＡＯＣ３のレベルの上昇が、糖尿病（Li, H. Y. et al., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153）、肥満（Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117、Weiss, H. G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692）、うっ血性心不全（Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391）、末期腎疾患（Kurkijarvi, R. et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2876-2884）および炎症性肝臓疾患（Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol. 161: 1549- 1557）において観察された。後者について、ＡＯＣ３血漿活性のレベルは、肝臓線維症と相関しており、ＮＡＦＬＤを有する患者における予測因子として働く（Weston, C. J. et al., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064）。硬変肝臓の移植後、高いＡＯＣ３血漿レベルは大幅に落ちていたが、これは、肝臓がこの病態下での血漿ＡＯＣ３活性の主要な供給源であることを立証している（Boomsma, F. et al., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54）。

【0006】

過酸化物発生および活性化内皮への白血球の動員を介する炎症の活性化におけるＡＯＣ３の役割は、それを、いくつかの疾患における炎症性構成成分の処置のための魅力的な標的にする。そのため、さまざまな小さい分子の化合物および抗体が、異なる疾患動物モデルにおいて試験されてきた。それらの中で、ＡＯＣ３の阻害は、メラノーマおよびリンパ腫がん（Marttila-Ichihara, F. et al., 2010, J. Immunol. 184: 3164-3173）、急性および慢性の関節（Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 963-967）または肺（Foot, J. S. et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347: 365-374）の炎症、糖尿病黄斑浮腫（Inoue, T. et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233）、腎臓線維症（Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916）、肝臓同種移植片拒絶（Martelius, T. et al., 2004, Am. J. Pathol. 165: 1993-2001）および非アルコール性肝臓疾患のモデルにおいて有益な効果を示した。
選択的な、強力なおよび良好な耐容性を示すＡＯＣ３阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。

【0007】

ＡＯＣ３阻害剤、例えば、国際公開第２０１２／１２４６９６号に開示されている化合物が当技術分野において知られている。本発明のベンゾニトリル誘導体は、いくつかの利点、例えば効力の増強、血漿タンパク質結合の低減、ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）酵素プロファイルの改善および高い代謝安定性、高い化学的安定性、組織分布の改善、副作用プロファイルおよび／または耐容性の改善ならびにその結果としての低毒性、有害事象または望ましくない副作用を引き起こすリスクの低減、ならびに可溶性の増強を提供することができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的
本発明の目的は、ＡＯＣ３に関して活性である新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ＡＯＣ３に関して活性である新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび／またはインビボでＡＯＣ３に対する阻害効果を有するとともに医薬としてそれらを使用するために適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を所有する新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび／またはインビボでＡＯＣ３に対する阻害効果を有するとともに医薬としてそれらを使用するために適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を所有する新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特にさまざまな疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症および腎症の処置のための有効なＡＯＣ３阻害剤を提供することである。

【0009】

本発明の別の目的は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症および腎症などの代謝障害の処置のための有効なＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物と１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にベンゾニトリル誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物の合成のための方法において好適な出発化合物および／または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前文でおよび以下における記載によって、ならびに実施例によって当業者に明らかになる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の範疇内において、後文に記載されている通りの一般式（Ｉ）の新たな化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが、ここで驚くべきことに見出された。
本発明の別の態様によると、後文に記載されている通りの一般式（Ｉ）の新たな化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが見出された。

【0011】

第１の態様において、本発明は、一般式

【化1】

(I)

【0012】

（式中、
Ｒ¹は、ＨおよびハロゲンからなるＲ¹−Ｇ１群から選択され、
Ｒ²は、ＨおよびハロゲンからなるＲ²−Ｇ１群から選択され、
Ｒ³は、ＨおよびハロゲンからなるＲ³−Ｇ１群から選択され、
ただし、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のうちの１つのみがハロゲンであり、
Ａは、

【0013】

【化2】

【0014】

からなるＡ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ⁴は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなるＲ⁴−Ｇ１群から選択され、
各Ｒ⁴は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
Ｒ^Nは、ＨおよびＣ_1-4−アルキルからなるＲ⁴−Ｇ１群から選択され、
Ｒ⁵は、ＣＮおよびＯＨからなるＲ⁵−Ｇ１群から選択され、
または、Ｒ⁴基およびＲ⁵基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基：

【0015】

【化3】

【0016】

を形成することができ、
上述されているアルキル基および−Ｏ−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい）
の化合物、
その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスにおける新たな中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、この発明は、本発明による一般式（Ｉ）の１種または複数の化合物またはその１種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

【0017】

さらなる態様において、この発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置するための方法に関する。
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症または腎症を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0018】

さらなる態様において、この発明は、１種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せで、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、こうした処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法に関する。
さらなる態様において、この発明は、ＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の処置または防止のための、１種または複数の追加の治療剤との組合せにおける一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この発明は、一般式（Ｉ）に従った化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、前文および後文に記載されている通りの本明細書および実験部から当業者に明らかになる。

【発明を実施するための形態】

【0019】

詳細な記載
別段に明記されていない限り、基、残基、および置換基、特にＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ^Nは、上記および後文の通りに定義される。残基、置換基または基が、例えばＲ^Nとして化合物において数回出現する場合、それらは、同じまたは異なる意味を有することがある。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味は、後文に示されている。これらの定義の任意および各々は、互いに組み合わせることができる。

【0020】

Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
Ｒ¹基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ¹−Ｇ１群から選択される。
Ｒ¹−Ｇ２：
別の実施形態において、Ｒ¹基は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなるＲ¹−Ｇ２群から選択される。
Ｒ¹−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ¹基は、ＨおよびＦからなるＲ¹−Ｇ３群から選択される。
Ｒ¹−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ¹基は、ＨからなるＲ¹−Ｇ４群から選択される。
Ｒ¹−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ¹基は、ＦからなるＲ¹−Ｇ５群から選択される。

【0021】

Ｒ²：
Ｒ²−Ｇ１：
Ｒ²基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ²−Ｇ１群から選択される。
Ｒ²−Ｇ２：
別の実施形態において、Ｒ²基は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなるＲ²−Ｇ２群から選択される。
Ｒ²−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ²基は、ＨおよびＦからなるＲ²−Ｇ３群から選択される。
Ｒ²−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ²基は、ＦからなるＲ²−Ｇ４群から選択される。
Ｒ²−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ²基は、ＨからなるＲ²−Ｇ５群から選択される。

【0022】

Ｒ³：
Ｒ³−Ｇ１：
Ｒ³基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ³−Ｇ１群から選択される。
Ｒ³−Ｇ２：
別の実施形態において、Ｒ³基は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなるＲ³−Ｇ２群から選択される。
Ｒ³−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ³基は、ＨおよびＦからなるＲ³−Ｇ３群から選択される。
Ｒ³−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ³基は、ＦからなるＲ³−Ｇ４群から選択される。
Ｒ³−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ³基は、ＨからなるＲ³−Ｇ５群から選択される。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³：
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈおよびハロゲンからなる群から各々互いに独立して選択される。

【0023】

一実施形態によると、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々Ｈである。
別の実施形態によると、Ｒ¹基、Ｒ²基およびＲ³基のうちの１つはハロゲンであり、他の２つはＨである。
好ましくは、Ｒ¹基、Ｒ²基およびＲ³基のうちの１つはＦであり、他の２つはＨである。
一実施形態において、Ｒ¹はＦであり、Ｒ²およびＲ³は各々Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ²はＦであり、Ｒ¹およびＲ³は各々Ｈである。
また別の実施形態において、Ｒ³はＦであり、Ｒ¹およびＲ²は各々Ｈである。
Ａ：
Ａ−Ｇ１：
Ａ基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＡ−Ｇ１群から選択される。
Ａ−Ｇ２：
別の実施形態において、Ａ基は、

【0024】

【化4】

【0025】

からなるＡ−Ｇ２群から選択される。
Ａ−Ｇ３：
別の実施形態において、Ａ基は、

【0026】

【化5】

【0027】

からなるＡ−Ｇ３群から選択される。
Ａ−Ｇ４：
別の実施形態において、Ａ基は、

【0028】

【化6】

【0029】

からなるＡ−Ｇ４群から選択される。
Ａ−Ｇ５：
別の実施形態において、Ａ基は、

【0030】

【化7】

【0031】

からなるＡ−Ｇ５群から選択される。
Ｒ⁴：
Ｒ⁴−Ｇ１：
Ｒ⁴基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ⁴−Ｇ１群から選択される。

【0032】

Ｒ⁴−Ｇ２：
一実施形態において、Ｒ⁴基は、
２−オキソ−ピロリジン１−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるＲ⁴−Ｇ２群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、シクロプロピル−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい。

【0033】

Ｒ⁴−Ｇ３：
一実施形態において、Ｒ⁴基は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるＲ⁴−Ｇ３群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₃、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペリジニル基またはピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい。
Ｒ⁴−Ｇ３ａ：
一実施形態において、Ｒ⁴基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるＲ⁴−Ｇ３ａ群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、−ＣＯ₂Ｈ、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−およびＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。

【0034】

Ｒ⁴−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなるＲ⁴−Ｇ４群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｏ−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−またはＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい。
Ｒ⁴−Ｇ４ａ：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなるＲ⁴−Ｇ４ａ群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＣｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−またはＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−で置換されていてもよい。

【0035】

Ｒ⁴−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなるＲ⁴−Ｇ５群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＣｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−またはＣＨ₃−ＳＯ₂−で置換されていてもよい。
Ｒ⁴−Ｇ５ａ：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなるＲ⁴−Ｇ５ａ群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＣｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ₃−ＳＯ₂−で置換されていてもよい。
Ｒ⁴−Ｇ６：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、

【0036】

【化8】

【0037】

からなるＲ⁴−Ｇ６群から選択される。
Ｒ⁴−Ｇ６ａ：
別の実施形態において、Ｒ⁴基は、

【0038】

【化9】

【0039】

からなるＲ⁴−Ｇ６ａ群から選択される。
Ｒ^N：
Ｒ^N−Ｇ１：
Ｒ^N基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ^N−Ｇ１群から選択される。
Ｒ^N−Ｇ２：
一実施形態において、Ｒ^N基は、ＨおよびＣ_1-2−アルキルからなるＲ^N−Ｇ２群から選択される。
Ｒ^N−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ^N基は、ＨおよびＣＨ₃からなるＲ^N−Ｇ３群から選択される。
Ｒ^N−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ^N基は、ＨからなるＲ^N−Ｇ４群から選択される。

【0040】

Ｒ⁵：
Ｒ⁵−Ｇ１：
Ｒ⁵基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＲ⁵−Ｇ１群から選択される。
Ｒ⁵−Ｇ２：
一実施形態において、Ｒ⁵基は、ＣＮからなるＲ⁵−Ｇ２群から選択される。
本発明による好ましい亜属実施形態の例は、以下の表において説明されており、各実施形態の各置換基は、上記で説明されている定義に従って定義され、式（Ｉ）の全ての他の置換基は、上記で説明されている定義に従って定義される：

【0041】

【表1】

【0042】

式（Ｉ）の化合物の以下の好ましい実施形態は、総称的な式（Ｉ．１）〜（Ｉ．４）を使用して記載されており、その任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特にその薬学的に許容される塩が包含される。

【0043】

【化10】

【0044】

（式中、上記式（Ｉ．１）〜（Ｉ．４）において、Ａ基は、上記で定義されている通りである）。
本発明の好ましい実施形態は、式

【0045】

【化11】

(I.2)

【0046】

（式中、
Ａは、

【0047】

【化12】

【0048】

からなる群から選択され、
Ｒ⁴は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，３，５］トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₃、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）₂Ｎ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−ＳＯ₂−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−およびＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴のピペリジニル基またはピペラジニル基の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
Ｒ^Nは、ＨまたはＣＨ₃である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、式

【0049】

【化13】

(I.2)

【0050】

（式中、
Ａは、

【0051】

【化14】

【0052】

であり、
Ｒ⁴は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
からなる群から選択され、
各Ｒ⁴は、１個のＣｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₃−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−またはＣＨ₃−ＳＯ₂−で置換されていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の好ましい化合物としては、

【0053】

【化15】

【0054】

【化16】

【0055】

【化17】

【0056】

およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
特に好ましい化合物、それらの互変異性体および立体異性体を含めて、その塩、またはその任意の溶媒和物または水和物は、後文の実験項に記載されている。

【0057】

本発明による化合物は、当業者に知られているとともに有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、該化合物は、後文でより完全に説明されている、特に実験項に記載されている通りの調製の方法に類似して得られる。
用語および定義
本明細書において詳細に定義されていない用語は、該開示および文脈に照らして、当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。本明細書において使用されている場合、しかしながら、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例に従う。

【0058】

「この発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、および「本発明の化合物」などという用語は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物ならびにその塩、特にその薬学的に許容される塩、ならびにこうした互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含めたこうした化合物の溶媒和物および水和物を含めて、本発明による式（Ｉ）の化合物を示す。

【0059】

「処置」および「処置すること」という用語は、防止的、即ち予防的、または治療的、即ち治癒的および／または対症的な処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、特に顕性形態において、すでに前記状態を発症した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症または原因処置の症状を軽減することで、適応症の状態を元に戻すもしくは部分的に元に戻すためのまたは疾患の進行を停止もしくは減速させるための対症処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的処置として、ならびに慢性治療のために使用することができる。加えて、「処置」および「処置すること」という用語は、予防処置、即ち、前文において記述されている状態を発症するリスクがある患者の処置、したがって前記リスクを低減することを含む。
この発明が、処置を必要としている患者に言及する場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。

【0060】

「治療有効量」という用語は、（ｉ）特別な疾患もしくは状態を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、改善もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
「モジュレートされる」もしくは「モジュレートすること」または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いるＡＯＣ３の阻害を指す。
「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、（ｉ）特別な疾患もしくは状態の防止を含めた処置、（ｉｉ）特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、示されている群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、原子の標準原子価が超えられず、置換が許容できるように安定な化合物をもたらす。

【0061】

下記に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数が、しばしば基に先行して特定されており、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基について、最後に名付けられたサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、この後者は、コアにまたは置換基が結合している基に結合されている。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として図示されている場合、矛盾があれば、式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
置換基の原子の数え方は、コアにまたは置換基が結合している基に最も近い原子から始まる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基：

【0062】

【化18】

【0063】

を表し、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基：

【0064】

【化19】

【0065】

を表す。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。

【0066】

基の定義において、「各Ｘ、ＹおよびＺ基が、置換されていてもよい場合」などという用語は、各Ｘ基、各Ｙ基および各Ｚ基が、別々の基として各々または構成されている基の一部として各々のいずれかで、定義されている通りに置換されていてよいことを示す。例えば、「Ｒ^exは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬ^exで置換されていてもよい」などという定義は、アルキルという用語を含む前述の基の各々において、即ち、Ｃ_1-3−アルキル基、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル基およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−基の各々において、アルキル部分が、定義されている通りのＬ^exで置換されていてよいことを意味する。
以下において、二環式という用語にはスピロ環式が含まれる。

【0067】

詳細に示されていない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所定の化学式または名前は、そうした異性体およびエナンチオマーが存在する場合、互変異性体、ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、または前述の形態のいずれかの混合物を包含し、ならびにその薬学的に許容される塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば、該遊離化合物の溶媒和物または該化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含する。

【0068】

「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に対応する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中であるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるような上に記述されているもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが１〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

【0069】

ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ_3-n−シクロアルキル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
上記で示されている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記で示されている意味の１つを互いに独立して有する。
前文および後文で定義されている通りの全ての残基および置換基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてよい。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のＡＯＣ３アッセイを使用して実証することができる：

【0070】

生化学的アッセイ
ＭＡＯ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡから市販されている、番号Ｖ１４０２）は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現もしくは精製酵素からの、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性の測定のための感受性方法（Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246）を提供する。基質として、カブトムシルシフェリン（（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシベンゾチアゾリル）−４−チアゾール−カルボン酸）の派生物を使用し、これを第１級アミン部分で酸化する。自発的排除および触媒エステラーゼ反応後、ルシフェラーゼによるルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎｅ）の代謝回転をＡＯＣ３活性のシグナルとして記録する。
ＡＯＣ３活性または化合物阻害効力の決定のため、該化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１．４ｍＭのＭｇＣｌ２、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％（ｖ／ｖ）のツイーン２０、１００μＭのＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。該化合物希釈物３μＬのアリコートを３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰＳ、平底、白色、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、番号６００７２９０）に６．６％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加する。ヒト（１５００細胞／ウェル）、マウス（１０００細胞／ウェル）またはラット（５００細胞／ウェル）のＡＯＣ３酵素を過剰発現する組換えＣＨＯ細胞を反応緩衝液中に希釈し、１５μＬの体積でウェルに添加する。２０分間３７℃でのインキュベーション後、ＭＡＯ基質（ＤＭＳＯ中に１６ｍＭで溶解させ、反応緩衝液中のアッセイ濃度から２０μＭの最終アッセイ濃度に調整される）２μＬを添加し、６０分間３７℃でさらにインキュベートする。エステラーゼ（ＰＲＯＭＥＧＡ、番号Ｖ１４０２）を有する復元緩衝液をルシフェリン検出試薬（ＰＲＯＭＥＧＡ、番号Ｖ１４０２）に添加することによって発生させた検出ミックス２０μＬの添加によって、基質の代謝回転を決定する。２０分のインキュベーション期間後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）で測定する。

【0071】

ＡＯＣ３酵素活性の決定のための代替アッセイは、１４Ｃ標識化ベンジルアミン反応生成物の抽出またはＧｅｌｌａら（Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018）に記載されている通りのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ反応（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）であってもよい。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、５０００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有する。

【0072】

以下の表において、本発明による化合物のＩＣ₅₀（ｎＭ）として表される活性が表示されており、ここで、ＩＣ₅₀値は、前文に記載されている通りのＭＡＯ−Ｇｌｏ（商標）ＡＯＣ３アッセイにおいて決定される。「実施例」という用語は、以下の実験項に従った実施例番号を指す。

【0073】

【表2】

【0074】

ＡＯＣ３を阻害するそれらの能力の観点から、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその対応する塩は、ＡＯＣ３活性の阻害によって影響され得るまたは媒介されるような全ての疾患または状態の防止的処置を含めた処置に理論的に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および／または防止のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0075】

なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要とする患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を防止することを含めた処置するための方法に関する。
ＡＯＣ３の阻害剤によって媒介される疾患および状態は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症または腎症を包含する。

【0076】

一態様によると、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性の関節炎症；湿疹、例えばアトピー湿疹、潰瘍性乾癬およびリウマチ様乾癬；疼痛、特に筋骨格疼痛または侵害受容性疼痛；炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；多発性硬化症；肺疾患、例えば呼吸窮迫症候群、喘息、肺線維症および特発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに特発性炎症性疾患；腎症、糖尿病性タンパク尿、腎臓線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例えば糖尿病性黄斑浮腫；がん、特にメラノーマおよびリンパ腫；原発性硬化性胆管炎、不特定大腸炎、リウマチ様クローン病大腸炎；胆汁管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肝臓硬変；潰瘍性再灌流損傷、脳虚血および移植拒絶反応を処置するのに特に好適である。
別の態様によると、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性の腸疾患；肺線維症および特発性線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例えば糖尿病性黄斑浮腫；原発性硬化性胆管炎、不特定大腸炎、リウマチ様クローン病大腸炎；胆汁管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、および肝臓硬変を処置するのに特に好適である。
１日当たりに適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、患者の１ｋｇ体重当たり通常０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは患者の１ｋｇ体重当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与単位は、好都合には、活性物質０．１〜１０００ｍｇを含有することができ、好ましくは、それは、活性物質０．５〜５００ｍｇの間を含有する。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。任意の場合において、該組合せは、治療有効量が患者の独特の状態に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。

【0077】

医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するための好適な調製物は、当技術分野における通常の技術者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利には、全体として組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式（Ｉ）に従った１種または複数の化合物と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または滑沢剤とを混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなっていてもよい。

【0078】

組合せ治療
本発明の化合物は、さらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によると、追加の治療剤は、代謝症候群、糖尿病、肥満、心血管疾患、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、網膜症および／または腎症と関連した疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのため、本発明の化合物は、抗肥満剤（食欲抑制薬を含む）、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例えば脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管形成剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および／または１種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物を含む医薬組成物は、エクササイズおよび／または食餌療法と併せて投与される。
そのため、別の態様において、この発明は、ＡＯＣ３の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に前文および後文に記載されている通りの疾患または状態の処置または防止のための、前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用に関する。

【0079】

なお別の態様において、本発明は、前文および後文において記載されている１種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せにおける本発明の化合物の治療有効量を、こうした処置を必要とする患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を防止することを含めた、処置するための方法に関する。
追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間をずらして行われてもよい。
本発明による化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル中に一緒に、または２つの同一もしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別々に存在することができる。
その結果として、別の態様において、この発明は、本発明による化合物および前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
合成スキーム
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験項に記載されている通りのインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含めて、および当分野の技能内の変動を含めて、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
スキーム１：

【0080】

【化20】

【0081】

一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）の化合物は、スキーム１に概説されているプロセスを介して、一般式１−１（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³、ならびにＡ環は、すでに定義されている通りである）の化合物を環状アミン１−２とともに使用し、塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの適切な溶媒中にて０℃から１５０℃の間の温度で調製することができる。塩基として、ナトリウム、Ｋ₂ＣＯ₃またはＤＩＰＥＡが使用され得る。一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）の化合物を得るための、一般式１−３（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）のベンジル型アルコールの反応は、ＣＤＩを用いるアシル化、続いて、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にてグアニジン塩との反応を介して達成することができる。妥当ならば、一般式（Ｉ）の化合物を得るための反応順序は、逆であってもよい。
スキーム２：

【0082】

【化21】

【0083】

一般式１−３（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）のベンジル型アルコール中間体は、スキーム２に概説されているプロセスを介して、一般式２−１（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りであり、Ｘはハロゲン原子である）の化合物を環状アミン１−２とともに使用し、塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて０℃から１５０℃の間の温度で調製することもできる。塩基として、ＤＩＰＥＡナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ＤｌＰＥＡ）が使用され得る。一般式１−３（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）の化合物を得るための、一般式２−２（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡ環は、すでに定義されている通りである）のアリールハロゲニドの反応は、Ｐｄ触媒作用下にてスズまたはホウ素置換ヒドロキシルメチル−カップリングパートナーを用いてジオキサンなどの適切な溶媒中で達成することができる。触媒（ｃａｔａｌｙｉｓｔ）としてＰｄ（Ｐｈ₃）₄およびカップリングパートナーとしてＢｕ₃ＳｎＣＨ₂ＯＳｉ^tＢｕＭｅ₂が使用され得る。

【0084】

表示されている合成経路は、保護基の使用に依拠することができる。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなど、存在する反応性基は、反応後に再び切断される従来の保護基によって反応中に保護することができる。それぞれの官能性基のための適当な保護基およびそれらの除去は、当業者によく知られており、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前に記述されている通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として出現する一般式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法によって、それらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用することによって、それ自体知られている方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出を使用して、それらのジアステレオマーに分割することができ、その後に得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、上に記述されている通り、エナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともにエステルもしくはアミドなどの塩もしくは誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸で、および酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基で、形成することができる。

【0085】

ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性における差異を利用することによって達成することができ、遊離対掌体は、適当な薬剤の作用によって純ジアステレオマー塩または誘導体から放出することができる。こうした目的のために共通して使用される光学活性酸、ならびに補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に知られている。
上に記述されている通り、式Ｉの化合物は、塩に、特に医薬的使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。
実験部
次に続く実施例は、制限することなく本発明を例示すると意図される。「周囲温度」および「室温」という用語は、相互交換可能に使用され、約２０℃の温度を指定する。
後文に記載されている化合物は、質量−分光計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量、および分析ＨＰＬＣ上でのそれらの保持時間を介して特徴付けられている。

【0086】

略語のリスト
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＢＩＮＡＰ ［１−（２−ジフェニルホスファニル−１−ナフチル）−２−ナフチル］−ジフェニル−ホスファン
Ｂｏｃ／ＢＯＣ Ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−
℃ 摂氏度
ＣＤＩ ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分光分析法
ＥｔＯＡｃ／ＥＥ 酢酸エチル
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー、さらなる詳細が示されていないならばＳｉＯ２が使用される
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｌ リットル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＴＢＥ ２−メトキシ−２−メチル−プロパン
ｎ．ｄ． 未決定
ＲＴ 室温（約２０℃）
Ｒｔ 保持時間
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦ／ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0087】

ＨＰＬＣ−Ａ：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0088】

【表3】

【0089】

ＨＰＬＣ−Ｂ：３１００ ＭＳを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0090】

【表4】

【0091】

ＨＰＬＣ−Ｃ：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0092】

【表5】

ＨＰＬＣ−Ｄ：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0093】

【表6】

【0094】

ＨＰＬＣ−Ｅ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0095】

【表7】

【0096】

ＨＰＬＣ−Ｆ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0097】

【表8】

【0098】

ＨＰＬＣ−Ｇ：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

【0099】

【表9】

【0100】

Ｉ．１ ２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル

【0101】

【化22】

【0102】

４．２ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）の４−シアノ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（国際公開第２００８／０７４４２７号）およびＴＨＦの混合物を０℃に冷却し、２８．７ｍｌ（２８．７ｍｍｏｌ）のＢＨ₃^*ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加し、混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌する。混合物を０℃に冷却し、追加の１８．０ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）のＢＨ₃^*ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加し、次いでＲＴに加温し、５日間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの水でゆっくり希釈し、３０分間ＲＴで撹拌し、次いで濃縮する。ＥｔＯＡｃ、１０％のＫ₂ＣＯ₃溶液および水を残留物に添加する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを生じさせる。
収量：３．０ｇ（７８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７９分（ＨＰＬＣ−Ａ）
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。

【0103】

【化23】

【0104】

ＩＩ．１ （４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート

【0105】

【化24】

【0106】

６１７ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルＩ．１およびＤＭＦの混合物に、７８６ｍｇ（４．７４ｍｍｏｌ）のＣＤＩを添加し、混合物を３時間の間撹拌する。次いで、４８６ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを添加し、混合物を１時間の間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機相を分離し、水で洗浄する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。残留物をＡＣＮ／水の中に溶かし、凍結乾燥させる。
収量：８７９ｍｇ（９５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｃ）
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。

【0107】

【化25】

【0108】

ＩＩＩ．１６０ １−メチル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン−２−オン

【0109】

【化26】

【0110】

２８ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートおよび２７ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン−２−オン二塩酸塩ならびに０℃に冷却したＤＣＭの混合物に、４８．４ｇ（２１７ｍｍｏｌ）のトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、反応混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌する。７５０ｍｌのＮａＨＣＯ₃水溶液をゆっくり添加し、混合物を１時間の間撹拌する。水性相を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。ジオキサン中のメタノールおよび１００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで３時間の間撹拌し、溶媒を蒸発させる。
収量：２０．５ｇ（５３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0111】

ＩＩＩ．１６１ １−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピペラジン

【0112】

【化27】

【0113】

５００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート、０．６４ｍｌ（３．７３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよびＤＣＭの混合物に、０．１８ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。ＤＣＭおよび１．３７ｍｌ（１７．７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、４．５ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加し、水性相を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。
収量：４３５ｍｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＩＩＩ．１６２ １−［４−（アゼチジン−３−イル）−１−ピペリジル］エタノン

【0114】

【化28】

【0115】

１１．２ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ピペリジル）アゼチジン−１−カルボキシレート、２５ｍｌ（１７８．９ｍｍｏｌ）のＥｔ₃ＮおよびＤＣＭの混合物を０℃に冷却し、１５ｍｌのＤＣＭ中４．９ｍｌ（５１．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸をゆっくり添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いでＲＴに加温し、追加の３時間の間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。ＤＣＭおよび１．３７ｍｌ（１７．７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、４．５ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加し、水性相を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、１２．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アセチル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−カルボキシレートを生じさせる。
６．７ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アセチル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびＤＣＭの混合物を０℃に冷却し、２２ｍｌ（２８７．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、混合物をＲＴに加温し、２時間の間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、７１．８ｍｌ（２８７．３ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加し、水性相を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃で飽和し、ＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。
収量：２．１ｇ（４９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0116】

ＩＩＩ．１６３ ２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリミジン

【0117】

【化29】

【0118】

２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン、２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、１．４ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート、１７７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰおよびトルエンの混合物に、１２８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ₂ｄｂａ₃を添加し、反応混合物を８０℃に４時間の間加熱し、次いでＲＴに冷却し、終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させ、残留物をＦＣによって精製する。ＤＣＭを添加し、混合物を０℃に冷却する。３．４ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、混合物をＲＴに加温し、１．５時間の間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、蒸発させる。ＥｔＯＡｃおよび１０％のＫ₂ＣＯ₃溶液を残留物に添加する。水性相を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃で飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。
収量：３５１ｍｇ（４２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．２２分（ＨＰＬＣ−Ａ）

【0119】

ＩＩＩ．１６４ ２−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン

【0120】

【化30】

【0121】

３８ｇ（０．２１６ｍｏｌ）の１−ベンジルピペラジンおよび２５ｇ（０．１４５ｍｏｌ）の２−フェノキシ−１，３，５−トリアジンの混合物を、１００℃に１時間の間加熱し、次いで室温に冷却し、ペトロールエーテルで希釈する。結果として得られた沈殿物を濾別し、ペトロールエーテルで洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶化させて、２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジンを生じさせた。
収量：３５ｇ（９５％）、ｍｐ：１０６℃。
２５ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン、６ｇのＰｄ／ＣおよびＭｅＯＨの混合物をＨ₂雰囲気下で、完全な変換が達成されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、ペトロールエーテルを添加する。結果として得られた沈殿物を濾別し、ペトロールエーテルで洗浄する。
収量：１４ｇ（８５％）、ｍｐ：６７℃、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４１分（ＨＰＬＣ−Ｃ）
ＩＩＩ．１６５ ５−メチル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン

【0122】

【化31】

【0123】

０．５ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリミジン、１．１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート、１３５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２．９ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液およびジオキサンの混合物を、１４０℃に１５分間、マイクロ波反応器を使用して加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発させる。ＤＣＭおよび水を残留物に添加し、有機相を分離し、蒸発させる。ジオキサン中１５ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＦＣを介して粗生成物を精製する。
ＨＣｌ塩としての収量：３９０ｍｇ（６２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0124】

ＩＩＩ．１６６ ５−メトキシ−２−（４−ピペリジル）ピリミジン

【0125】

【化32】

【0126】

２．１ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−メトキシピリミジン、４．９ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート、３３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１４．５ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）の２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液およびジオキサンの混合物を、１４０℃に１５分間、マイクロ波反応器を使用して加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭおよび水を添加し、有機相を分離し、蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートを生じさせる。
収量：３．５ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）⁺
１．８ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート、２５０ｍｇのＰｄ／ＣおよびＭｅＯＨの混合物を、Ｈ₂雰囲気下５０ｐｓｉで、完全な変換が達成されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジオキサン中１８ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで２時間の間撹拌する。沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄する。
ＨＣｌ塩としての収量：１．６ｇ（９８％、８５％の純度）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0127】

ＩＩＩ．１６７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−アミン

【0128】

【化33】

【0129】

２００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリダジン−３−アミン、１．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のピペラジンおよびＮＭＰの混合物を、２００℃に４５分間、マイクロ波反応器を使用して加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＭＦおよび水を添加し、ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１２０ｍｇ（４６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0130】

ＩＩＩ．１６８ ３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］アゼチジン

【0131】

【化34】

【0132】

２．０ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート、２．１ｇ（１４．４４ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃およびＤＭＦの混合物に、１．１７ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）のブロモメチルシクロプロパンを添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で抽出する。有機相をプールし、濃縮し、ＦＣによって精製する。０．８２ｇ（３７％）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレートを生じさせる。
３．００ｇ（９．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡおよびＤＣＭ（５５．００ｍｌ）の混合物を、０℃で２時間の間撹拌する。反応混合物のｐＨをｐＨ８にＮａＨＣＯ₃水溶液で調整する。次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を蒸発させ、残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で洗浄した。
収量：１．５ｇ（７８％）

【0133】

ＩＩＩ．１６９ メチル４−（４−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0134】

【化35】

【0135】

２．１ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（４−ピペリジル）ピペリジンジヒドロクロリド（国際公開第２００５／１０３０３７号）、５．０ｍｌ（２８．７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよびＤＣＭの混合物に、０．６ｍｌ（７．１５ｍｍｏｌ）のメチルカルボノクロリデートを添加し、混合物をＲＴで１５時間の間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を添加する。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させる。
収量：２．０ｇ（１００％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）⁺
２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のメチル４−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２００ｍｇのＰｄ／ＣおよびＭｅＯＨの混合物を、Ｈ₂雰囲気下３バールで、完全な変換が達成されるまで撹拌し、溶媒を蒸発させる。
収量：１．４ｇ（９８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0136】

一般的手順１．Ａ
第１ステップの置換（Ｓ）：ＤＭＳＯ中の１．０当量の中間体Ｉ、２．２当量の中間体ＩＩＩおよび１．６当量のＤＩＰＥＡを、８０℃に終夜加熱する。必要ならば、１．０当量のＢｏｃ無水物を添加し、混合物をＲＴで２時間の間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させる。必要ならば、結果として得られたベンジルアルコール中間体をＦＣまたはＨＰＬＣによって精製する。
第２ステップのアシルグアニジン形成（Ａ）：１．０当量のベンジルアルコール中間体およびＤＭＦの混合物に、１．４当量のＣＤＩを添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。追加の１．４当量のＣＤＩを添加し、反応混合物をＲＴで５時間の間撹拌する。次いで、４．４当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ、ＤＭＦで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。

【0137】

一般的手順１．Ｂ
第１ステップの置換（Ｓ）：１．０当量の中間体Ｉ、２．０当量の中間体ＩＩＩおよびＤＩＰＥＡを、９０℃に終夜加熱する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過する。必要ならば、結果として得られたベンジルアルコール中間体をＦＣまたはＨＰＬＣによって精製する。
第２ステップのアシルグアニジン形成（Ａ）：１．０当量のベンジルアルコール中間体およびＤＭＦの混合物に、１．４当量のＣＤＩを添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、２．２当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ、ＤＭＦで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
表１における以下の実施例（番号欄に示されている実施例番号）は、一般的手順１．Ａおよび１．Ｂに従って調製され、詳細は合成コメント欄に示されており、ＨＰＬＣ−ＭＳによって決定される保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ⁺）はＭＳ欄およびＲＴ欄に示されている。

【0138】

【表10】

【0139】

一般的手順２．Ａ
ＤＭＳＯ中の１．０当量の中間体ＩＩ、２．０当量の中間体ＩＩＩおよび２．０当量のＤＩＰＥＡを、８０℃に終夜加熱する。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
表２における以下の例（番号欄に示されている例番号）は、一般的手順２．Ａに従って調製され、詳細は合成コメント欄に示されており、ＨＰＬＣ−ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚＭ＋Ｈ⁺）は、ＭＳ欄およびＲＴ欄に示されている。

【0140】

【表11】

【0141】

（例３．００１）

【0142】

【化36】

【0143】

１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル、１４６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．１４、０．２ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよびＤＭＳＯの混合物を、１００℃に５．５時間の間加熱する。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＡＣＮおよび水で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、１１６ｍｇの４−ブロモ−２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリルを生じさせる。

【0144】

２２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル、２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（トリブチルスタンニルメトキシ）シラン、７０ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄およびジオキサンの混合物を、密閉チューブ内で１２０℃に２４時間の間加熱する。ＲＴに冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦで希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、８４ｍｇの４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリルを与える。

【0145】

８４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリルおよびＴＨＦの混合物を氷浴中で冷却し、０．５６ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加する。反応混合物を０℃で２時間の間撹拌し、ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇの２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルをもたらす。

【0146】

４２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびＤＭＦの混合物に、３０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＣＤＩを添加し、反応混合物をＲＴで２．５時間の間撹拌する。４３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４７ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８７分（ＨＰＬＣ−Ａ）