特許 6697809 フッ素化リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6697809

(24)【登録日】2020年4月30日

(45)【発行日】2020年5月27日

(54)【発明の名称】フッ素化リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/38 20060101AFI20200518BHJP

   C07D 213/64 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 213/643 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 213/70 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 213/74 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20200518BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200518BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/38CSP

   C07D213/64

   C07D213/643

   C07D213/70

   C07D213/74

   C07D213/81

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D405/12

   C07D405/14

   C07D409/12

   C07D413/12

   C07D413/14

   C07D491/107

   C07D498/10 A

   A61K31/4422

   A61K31/4436

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/4709

   A61K31/4725

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/513

   A61P1/16

   A61P9/00

   A61P11/00

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P19/00

   A61P19/04

   A61P27/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】19

【全頁数】199

(21)【出願番号】特願2017-543746(P2017-543746)

(86)(22)【出願日】2016年3月3日

(65)【公表番号】特表2018-512381(P2018-512381A)

(43)【公表日】2018年5月17日

(86)【国際出願番号】US2016020732

(87)【国際公開番号】WO2016144703

(87)【国際公開日】20160915

【審査請求日】2019年2月26日

(31)【優先権主張番号】62/129,543

(32)【優先日】2015年3月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516079800

【氏名又は名称】ファーマケア，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ローボトム，マーティン ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】ハッチンソン，ジョン ハワード

(72)【発明者】

【氏名】カルデロン，イメルダ

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１８−５１３１０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５００２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０２６０２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０２−００３６２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２１３１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５３０８６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１６１３０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０５３５５５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１８−５１０８５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bertini, Vincenzo; Buffoni, Franca; Ignesti, Giovanni; Picci, Nevio; Trombino, Sonia; Iemma, Francesca; Alfei, Silvana; Pocci, Marco; Lucchesini, Francesco; De Munno, Angela，Alkylamino Derivatives of 4-Aminomethylpyridine as Inhibitors of Copper-Containing Amine Oxidases，Journal of Medicinal Chemistry ，２００５年，48(3)，664-670

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、Ｘ^１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、
Ｘ^１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ^２−であり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＣＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ^４はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｘ^２−、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｘ^２−であり、
Ｘ^２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｏ−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６Ｓ（＝Ｏ）_２−、または−ＮＲ^６−であり、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、
あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ−含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換され、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ_５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＣＯ_２Ｒ^５、ＯＣＯ_２Ｒ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ^８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
ただし、［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンは、前記化合物から除外されるものとする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^１はそれぞれＨであり、
環Ａはフェニルであり、
Ｌ^１は−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

環Ａは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^１はそれぞれＨであり、
Ｌ^１は−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−であり、 環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

環Ａは

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、
環Ａは

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、
ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｌ^２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−であり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、
ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

−Ｌ^２−Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−Ｑであり、
ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

前記化合物は式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。

【請求項12】

以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは、以下の構造の１つを有する置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環であり、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＦ_３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは、以下の構造の１つを有する置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環であり、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）メタンアミン；
（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
（２−（３−フェノキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
（２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアラニン；
（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル−ｄ_２）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
８−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
ラセミ体−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
ラセミ体−トランス−（３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
（Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン；
（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
（２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
４’−（アミノメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−２−オン；
１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド；
ラセミ体−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメタンスルホナート；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ヘキス−５−イン−１−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド；
メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート；
（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸；
メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート；
（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−カルバムイミドイルアセトアミド；
エチル２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エステル；
２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸エステル；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸；
Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−フェニルイソフタルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソフタルアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−（２−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）エタノン；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド；
である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項16】

以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項17】

トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項19】

哺乳動物の線維症の処置で使用される薬物の製造における、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願＞
本出願は、２０１５年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１２９，５４３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書には、フッ素化リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、および、ＬＯＸＬ２活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載されている。

【背景技術】

【0003】

リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）は細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２も、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば、線維性の疾患と癌に関係している。

【発明の概要】

【0004】

１つの態様において、本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤とその使用が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。

【0005】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載されており、

【0006】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、Ｘ^１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、
Ｘ^１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ^２−であり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＣＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ^４はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｘ^２−、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｘ^２−であり、
Ｘ^２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｏ−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６Ｓ（＝Ｏ）_２−、または−ＮＲ^６−であり、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、
あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ−含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換され、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ_５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＣＯ_２Ｒ^５、ＯＣＯ_２Ｒ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ^８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する。

【0007】

ありとあらゆる実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ独立してＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＦである。

【0008】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＨであり、Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、またはＸ^１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンである。

【0009】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は−Ｏ−である。

【0010】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−である。

【0011】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0012】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−である。

【0014】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0015】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環、二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環、単環式のＣ_１−Ｃ_５複素環、二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環である。

【0017】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環、二環式のＣ_９−Ｃ_１０炭素環、単環式のＣ_１−Ｃ_５複素環、二環式のＣ_６−Ｃ_９複素環である。

【0018】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環である。

【0019】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0020】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。

【0021】

いくつかの実施形態では、環Ａは、

【0022】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0023】

いくつかの実施形態では、環Ａは、

【0024】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0025】

いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合したＣ_５−Ｃ_１２炭素環、架橋したＣ_５−Ｃ_１２炭素環、またはスピロ環Ｃ_５−Ｃ_１２炭素環である、二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環である。

【0026】

いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ_９−Ｃ_１０炭素環である。

【0027】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。

【0028】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0029】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。

【0030】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。

【0031】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【0032】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0033】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、あるいは、縮合した二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、架橋した二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、またはスピロ二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環である、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0034】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【0035】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0037】

いくつかの実施形態において、ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0038】

いくつかの実施形態では、Ｑは置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−であり、ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0040】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0041】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

いくつかの実施形態では、−Ｌ^２−Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−Ｑであり、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0044】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

【0045】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
環Ｂは、単環式のＮ−含有複素環または二環式のＮ−含有複素環であり、
ｎは０、１、２、または３である。

【0046】

いくつかの実施形態では、

【0047】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0048】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ｎは０、１、または２である。

【0049】

いくつかの実施形態では、

【0050】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0051】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0052】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

【0053】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0054】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0055】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0057】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0058】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0060】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0062】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0063】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0064】

様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0065】

１つの態様において、本明細書では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。

【0066】

１つの態様において、本明細書では、置換されたトリフルオロメチルピリジニルメチルアミン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は線維症または癌である。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は骨髄線維症である。いくつかの実施形態において、置換されたトリフルオロメチルピリジニルメチルアミン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。いくつかの実施形態において、置換された２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルメチルアミン化合物

【0067】

１つの態様において、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置するまたは予防する方法が記載されている。

【0068】

１つの態様において、本明細書では、治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、線維症はＬＯＸＬ２阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。

【0069】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0070】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0071】

疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。

【0072】

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0073】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。

【0075】

包装材料と、包装材料内部の本明細書に記載される化合部、または、その薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物は、ＬＯＸＬ２の活性の阻害、またはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを指示するラベルとを含む製品が提供される。

【0076】

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【発明を実施するための形態】

【0077】

リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）はリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ^２＋とリジンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様−１、ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様−３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様−４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は細胞間マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。

【0078】

ＬＯＸＬ２は細胞間マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ２脱アミノに関与することが報告されている。

【0079】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。

【0080】

線維症
ＬＯＸＬ２は、線維形成プロセスに関与することが示されている。線維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症も細胞形質転換と転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。

【0081】

過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は腫瘍の硬さの増大に関与している。高いＬＯＸＬ２は、ウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変に苦しむ患者の肝臓由来の線維症の病変にも関与している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスの産生とＴＧＦベータのシグナル伝達とを阻害することが示された。

【0082】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示された化合物で線維症を処置する方法が本明細書で開示される。

【0083】

「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成後に生じる細胞間マトリックス成分の蓄積を指す。

【0084】

いくつかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される化合物に線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、線維症を減らすこと、または線維性の疾患の処置は、以下の１つ以上を減少させるか阻害することを含んでいる：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前線維症性の細胞タイプの数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；線維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少を含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は肺の線維性の疾患である。

【0088】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は肝臓の線維性の疾患である。

【0089】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は心臓の線維性の疾患である。

【0090】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は腎臓の線維性の疾患である。

【0091】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は皮膚の線維性の疾患である。

【0092】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は目の線維性の疾患である。

【0093】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は胃腸管の線維性の疾患である。

【0094】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は骨髄の線維性の疾患である。

【0095】

いくつかの実施形態では、線維性の疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性の疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば環境ハザード（例えばアスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。

【0096】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。

【0097】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。

【0098】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。

【0099】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。

【0100】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。

【0101】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、含む哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らす方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。

【0102】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。

【0103】

癌
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連してシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を引き起こす。ＬＯＸＬ２はさらに腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２は低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。

【0104】

ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。

【0105】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御できない方法で増殖する、例によっては、転移する（拡散する）傾向のある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。

【0106】

化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤である。

【0107】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、

【0108】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、Ｘ^１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、
Ｘ^１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ^２−であり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＣＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ^４はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｘ^２−、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｘ^２−であり、
Ｘ^２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｏ−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６Ｓ（＝Ｏ）_２−、または−ＮＲ^６−であり、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキルであり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、
あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ−含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換され、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ_５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、ＣＯ_２Ｒ^５、ＯＣＯ_２Ｒ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ジュウテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ^８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する。

【0109】

任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ独立してＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＦである。

【0110】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はそれぞれＨであり、Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、またはＸ^１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンである。

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、Ｘ^１−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−である。

【0112】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−ＣＨ_２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＲ^２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−である。

【0113】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＮＲ^２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−である。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は−Ｏ−である。

【0115】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、Ｘ^１、Ｘ^１−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−である。

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−である。

【0117】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。

【0118】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−である。

【0120】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。

【0121】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0122】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環、二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環、単環式のＣ_１−Ｃ_５複素環、二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環である。

【0123】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環、二環式のＣ_９−Ｃ_１０炭素環、単環式のＣ_１−Ｃ_５複素環、二環式のＣ_６−Ｃ_９複素環である。

【0124】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ_３−Ｃ_６炭素環である。

【0125】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0126】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。

【0127】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【0128】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、環Ａは

【0129】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0130】

いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合したＣ_５−Ｃ_１２炭素環、架橋したＣ_５−Ｃ_１２炭素環、またはスピロ環Ｃ_５−Ｃ_１２炭素環である、二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環である。

【0131】

いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ_９−Ｃ_１０炭素環である。

【0132】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。

【0133】

いくつかの実施形態では、環Ａは、

【0134】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である、架橋した二環式のＣ_５−Ｃ_１２炭素環である。

【0135】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0136】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。

【0137】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。

【0138】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【0139】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0140】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、あるいは、縮合した二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、架橋した二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環、またはスピロ二環式のＣ_５−Ｃ_１０複素環である、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0141】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【0142】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0143】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0144】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、あるいは、縮合した二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0145】

いくつかの実施形態では、環Ａは、

【0146】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

である、架橋した二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。

【0147】

いくつかの実施形態では、環Ａは、

【0148】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

である、スピロ二環式のＣ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0150】

いくつかの実施形態において、ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ｑは置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−であり、ＱはＨ、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のＣ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ^８で置換され、あるいは、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0154】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0155】

いくつかの実施形態では、−Ｌ^２−Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−Ｑであり、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ−含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ−含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0156】

いくつかの実施形態では、−ＮＲ^６Ｑは

【0157】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0158】

いくつかの実施形態では、ＱとＲ^６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ^８で置換される。

【0159】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

【0160】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
環Ｂは、単環式のＮ−含有複素環または二環式のＮ−含有複素環であり、
ｎは０、１、２、または３である。

【0161】

いくつかの実施形態では、−ＮＲ^６Ｑは

【0162】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0163】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0164】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、

【0165】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0166】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0167】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0168】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0169】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0170】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0171】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0172】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0173】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0174】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0175】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0176】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_２ＯＨである。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８はそれぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_２ＯＨである。

【0179】

いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つのＲ^８基は、それら結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の単環式の３−６員の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の３−６員の複素環を形成する。

【0180】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

【0181】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｌ^１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0182】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0183】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0185】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0186】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0188】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６−である。

【0190】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：

【0191】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0192】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：

【0193】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩を有する。

【0194】

いくつかの例では、Ｒ^１は表１に記載される通りである。いくつかの例では、−Ｌ^１−は表１に記載される通りである。いくつかの例では、

【0195】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

は表１に記載される通りである。いくつかの例では、−Ｌ^２−Ｑは表１に記載される通りである。いくつかの例では、Ｒ^１、−Ｌ^１−、および、−Ｌ^２−Ｑは表１に記載される通りである。いくつかの例では、Ｒ^１、−Ｌ^１−、

【0196】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

および、−Ｌ^２−Ｑは表１に記載される通りである。

【0197】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、表１に記載されるものを含む。

【0198】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0200】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

【表1-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0211】

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0212】

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

【表1-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0215】

【表1-18】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

【表1-19】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

【表1-20】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

【表1-21】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

【表1-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが以下を含む：
（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）メタンアミン（化合物１−１）；
（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２）；
（２−（３−フェノキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３）；
（２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−４）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアラニン（化合物１−５）；
（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−６）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−７）；
３−（（４−（アミノメチル−ｄ２）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−８）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ベンズアミド（化合物１−９）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１−１０）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−１１）；
（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノン（化合物１−１２）；
Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１３）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１４）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１５）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物１−１６）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１７）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１８）；
ラセミ体−トランス−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１９）；
（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２０）；
（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２１）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２２）；
ラセミ体−トランス−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３）；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１−２４）；
（Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１−２５）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２６）；
８−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物１−２７）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１−２８）；
ラセミ体−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−２９）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１−３０）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（化合物１−３１）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（化合物１−３２）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物１−３３）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミド（化合物１−３４）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（化合物１−３５）；
ラセミ体−トランス−（３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−３６）；
（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３７）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−３８）；
（Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１−３９）；
（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４０）；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４１）；
４−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４２）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４３）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４４）；
（Ｓ）−３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４５）；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン（化合物１−４６）；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（化合物１−４７）；
（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎ）−４−オン（化合物１−４８）；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（化合物１−４９）；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（化合物１−５０）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（化合物１−５１）；
（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合物１−５２）；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ニコチンアミド（化合物１−５３）；
（Ｒ）−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（３−アミノピロリジン−１Ｈ−イル）メタノン（化合物１−５４）；
ラセミ体−トランス−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−５５）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物１−５６）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１−５７）；
（２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−５８）；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−５９）；
５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−６０）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−６８）；
３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−１０５）；
３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１−１０６）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物１−１３４）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物１−１３５）；
４’−（アミノメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−２−オン（化合物１−１６１）；
１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１６９）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド（化合物１−１９８）；
１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）アゼチジン−３−カルボニトリル（化合物１−１９９）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（化合物１−２００）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド（化合物１−２０１）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１−２０２）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２０３）；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２０４）；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２０５）；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン（化合物１−２０６）；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン（化合物１−２０７）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物１−２０８）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド（化合物１−２０９）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド（化合物１−２１０）；
ラセミ体−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２１１）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２１２）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメタンスルホナート（化合物１−２１４）；
（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（化合物１−２１５）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ヘキス−５−イン−１−イル）ベンズアミド（化合物１−２１６）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−２１７）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１−２１８）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド（化合物１−２１９）；
メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート（化合物１−２２０）；
（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸（化合物１−２２１）；
メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート（化合物１−２２２）；
（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸（化合物１−２２３）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（化合物１−２２４）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１−２２５）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（化合物１−２２６）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２２７）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２２８）；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２２９）；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３０）；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３１）；
ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３２）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物１−２３３）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−カルバムイミドイルアセトアミド（化合物１−２３４）；
エチル２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（化合物１−２３５）；
２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（化合物１−２３６）；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３７）；
メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸塩（化合物１−２３８）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸（化合物１−２３９）；
Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−フェニルイソフタルアミド（化合物１−２４０）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（化合物１−２４１）；
Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソフタルアミド（化合物１−２４２）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物１−２４３）；
１−（２−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）エタノン（化合物１−２４４）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド（化合物１−２４５）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−ベンズアミド（化合物１−２４６）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド（化合物１−２４７）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（化合物１−２４８）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド（化合物１−２４９）；
（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２５０）；
（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２５１）；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（化合物１−２５２）；
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【0221】

様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、当業者によって選択されることで安定した部分と化合物を提供する。

【0222】

１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。

【0223】

「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は特性を無効化せず、且つ総体的に無毒である、担体或いは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物のどの成分とも有害に相互作用することなく、個体に投与される。

【0224】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、治療上活性な薬剤の形態を指し、これは、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、又は、代替的な実施形態において、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、且つ迅速に溶解可能であり、従って、固体の剤形に役立つ。更に、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つ又は別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出及び徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。更に、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0225】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物（即ち、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸又は無機酸と反応される。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びメタリン酸を含むが、これらに限定されない。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−二スルホン酸（；）ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；及びウンデシレン酸を含む。

【0226】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩酸塩として調製される。

【0227】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と共に反応される。そのような状況において、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はアルミニウムのイオンと置き換えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和する。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどのアミノ酸を持つ塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物を持つ塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、又はアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。

【0228】

薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、且つ水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも随意に存在し得る。

【0229】

本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物の使用を含む。

【0230】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカルの部位（例えば、アルキル基、芳香環）は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少、最小化、又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、又はジューテロアルキル基である。

【0231】

別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は、限定されないが発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識の使用を含む、他の手段により標識化される。

【0232】

本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を持つ原子と置き換えられるという事実が無ければ、前記化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体であり、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載される同位体的に標識化された化合物、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少といった、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。

【0233】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各立体中心は、Ｒ又はＳの配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。

【0234】

個々の立体異性体は、所望される場合、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ体混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により、及び、再結晶、又はクロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， １９８１」を参照。いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。

【0235】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体のための基質の場合もある。更に又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、本明細書に記載される化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解されることで活性部分をもたらす。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。

【0236】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ． ， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ． ； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ． ， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １−３８を参照。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、カルボン酸基をもたらすためにヒドロキシルが後にインビボで代謝されるプロドラッグである。いくつかの実施形態において、カルボキシル基が、エステル又はアミド（即ちプロドラッグ）をもたらすために使用され、これは後にインビボで代謝されることでカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルのプロドラッグとして調製される。

【0237】

本明細書に明記されるように、プロドラッグがインビボで代謝されることで本明細書に記載される化合物をもたらす、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の一部は、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグである。

【0238】

付加的又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝されることで代謝物を生成し、この代謝物は後に使用されることで所望の治療効果を含む所望の効果をもたらす。

【0239】

本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に特定される。

【0240】

＜化合物の合成＞
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、又は当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。

【0241】

特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。

【0242】

化合物は、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ」に記載されるものなど、通常の標準有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、及び様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、又は容易に調製される。

【0243】

ピリジンは、周知の有名な合成経路を用いて調製され（例えば、Ａｌｌａｉｓ ｅｔ ａｌ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１４， １１４， ｐ１０８２９−１０８６８及び引用文献を参照）、これらは更に、様々な方法を用いて官能化されることで２−置換ピリジンをもたらす。いくつかの実施形態において、２−クロロピリジンは、適切な塩素化試薬を使用してピリジンを直接塩素化することで得られる。いくつかの実施形態において、塩素化試薬はＣｌ_２である。いくつかの実施形態では、２−クロロピリジンは、ＰＯＣｌ_３による２−ヒドロキシピリジンの処理により調製される。他の実施形態において、２−クロロピリジンは、適切な塩素化試薬によるピリジン−Ｎ−オキシドの塩素化によって調製される。いくつかの実施形態において、塩素化試薬はＰＯＣｌ_３、ホスゲン、又はトリホスゲンである。２−アミノピリジンは、様々な方法によって調製される。いくつかの実施形態において、２−アミノピリジンは、ザンドマイヤー反応を使用して２−ハロピリジンに変換される。他の実施形態において、２−アミノピリジンは、ｔ−ブチルアミン／Ｔｓ_２Ｏによる処理、その後のインサイツの脱保護を介する、対応するＮ−オキシドの反応から調製される。２−トリフルオロメチル置換ピリジンは、様々な経路によって調製される。いくつかの実施形態において、２−ヨードピリジンを（トリフルオロメチル）銅と反応させることで、２−トリフルオロメチルピリジンを得ることができる（Ｃｏｔｔｅｔ ａｎｄ Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００２， ２， ｐ３２７−３３０を参照）。

【0244】

いくつかの実施形態において、一般構造１−２を持つ式（Ｉ）のＯ結合化合物が、模式図１に示されるように調製される。

【0245】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

いくつかの実施形態において、４−置換−２−ハロピリジン１−１を、適切な極性溶媒を用いて強塩基の存在下で適切に置換されたアルコールＲ^２ＯＨで処理することにより、１−２を得る。いくつかの実施形態において、強塩基はＫＯ^ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、極性溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２がアリール又はヘテロアリールである場合、適切でより穏やかな塩基を利用してもよい。いくつかの実施形態において、より穏やかな塩基はＣｓ_２ＣＯ_３である。他の実施形態において、１−２は、２−ヒドロキシピリジン（２−ピリドン）１−３から調製される。いくつかの実施形態において、ｏ−アルキル化を、適切な有機溶媒において適切な塩基及びアルキル化剤により行い、１−２を得る。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＡｇ_２ＣＯ_３である。他の実施形態において、適切なアルキル化剤はＲ^２−Ｂｒ又はＲ^２−Ｉである。他の実施形態において、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件が、同じ形質転換を達成するために使用される。

【0247】

いくつかの実施形態において、２−チオアルキルピリジン／２−チオアリールピリジン２−２（硫黄結合を含む式（Ｉ）の化合物）は、適切な溶媒における、適切なチオールＲ^２ＳＨ及び適切な塩基による、対応する２−ハロピリジン２−１の処理により調製される（模式図２）。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＣｓ_２ＣＯ_３である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＭＦである。

【0248】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

いくつかの実施形態において、アミン連結基（Ｙ＝ＮＲ^２Ｒ^２’）が存在する式（Ｉ）の化合物は、模式図３に従って合成される。

【0250】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒においてアミンＮＨＲ^２Ｒ^２’と適切な塩基を用いた２−ハロピリジン３−１の求核置換は、３−２をもたらす。いくつかの実施形態において、熱と圧力が反応を促進する。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＫＯ^ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、パラジウム又は銅触媒も使用される。いくつかの実施形態において、一般構造３−３のピリジンは、適切な酸化剤を使用してＮ−オキシド（３−４）に酸化される。いくつかの実施形態において、適切な酸化剤はｍＣＰＢＡである。いくつかの実施形態において、溶媒中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）と適切な有機塩基の存在下でのアミンＮＨＲ^２Ｒ^２’によるＮ−オキシドの処理は、３−２をもたらす（Ｌｏｎｄｒｅｇａｎ Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２０１０， １２， ｐ５２５４−５２５７を参照）。いくつかの実施形態において、適切な有機塩基は^ｉＰｒＥｔ_２Ｎである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＣＨ_２Ｃｌ_２である。

【0252】

いくつかの実施形態において、アミド結合を含む式（Ｉ）の化合物（４−４）が、模式図４に示されるように調製される。

【0253】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

いくつかの実施形態において、２−ハロピリジン４−１を、適切な有機溶媒中の適切なパラジウム触媒と適切な塩基の存在下でＣＯにより処理することで、エステル４−２を得る。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_４である。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＯＡｃである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒を含む水性ＬｉＯＨを使用してエステルを加水分解することで、酸４−３を得る。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨ又はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、適切に置換されたアミンＨＮＲ’Ｒ’’との標準のペプチド結合反応条件を使用して、アミド４−４を得る。

【0255】

いくつかの実施形態において、メチレンオキシ又はメチレン結合を含む式（Ｉ）の化合物が、模式図５に示されるように調製される。

【0256】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

いくつかの実施形態において、エステル５−１は、適切な溶媒中の適切な還元剤を使用してアルコール５−２に還元される。いくつかの実施形態において、適切な還元剤はＮａＢＨ_４である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、アルコール５−２は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応プロトコルを使用してエステル５−３に変換される。いくつかの実施形態において、アルコール５−２は、適切なハロゲン化試薬を使用してハロゲン化された５−４に変換される。いくつかの実施形態において、５−４においてＹ＝Ｂｒである。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬はＴＰＰ又はＣＢｒ４である。いくつかの実施形態において、アルコール又はフェノールによる５−４上での脱離基の置換は、５−３をもたらす。他の実施形態において、化合物５−４を、適切な塩基と適切な溶媒の存在下で他の求核基と反応させることで、メチレン結合化合物５−５を得る。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＨである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＴＨＦである。

【0258】

いくつかの実施形態において、アリール（又はヘテロアリール）置換基への結合を含む式（Ｉ）の化合物は、模式図６に記載されるように調製される。

【0259】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0260】

いくつかの実施形態において、一般構造６−１の２−ハロピリジン化合物は、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， ＡＲＫＩＶＯＣ， ２０１３， （ｉ） ｐ１３５−１５３に記載されるものなど、標準方法を用いて対応する２−ボロン酸又は２−ボロン酸エステル誘導体６−２に変換される。いくつかの実施形態において、適切な塩基と適切な溶媒の存在下でパラジウム触媒を使用する、６−２及び適切に置換されたアリール（又はヘテロアリール）臭化物又はヨウ素を利用するＳｕｚｕｋｉ反応は、化合物６−３をもたらす。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４である。他の実施形態において、適切な塩基はＫ_２ＣＯ_３である。他の実施形態において、溶媒はＤＭＦである。他の実施形態において、化合物６−１を、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準条件を用いてアリール（又はヘテロアリール）ボロン酸／エステルと結合させることで、直接６−３を得る。

【0261】

当業者に既知の多くの経路を使用して、４−アミノメチルピリジンを調製する。いくつかの実施形態において、４−アミノメチルピリジンは、模式図７に記載されるように調製される。

【0262】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

いくつかの実施形態において、４−ブロモ−２−ピコリン酸エステル誘導体７−１（模式図７）は、適切なパラジウム触媒の存在下でＺｎ（ＣＮ）_２を持つ４−シアノアナログ７−２に変換される。いくつかの実施形態において、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４である。いくつかの実施形態において、適切な還元剤によるニトリルの還元は、メチルアミン７−３をもたらす。いくつかの実施形態において、還元剤はＣｏＣｌ_２及びＮａＢＨ_４である。いくつかの実施形態において、ＮａＢＨ_４の代わりにＮａＢＤ_４を使用することで、ジュ―テロメチルアミンの調製が可能になる。

【0264】

いくつかの実施形態において、４−アミノメチル置換基を含むピリジン化合物が、模式図８に示されるように調製される。

【0265】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

いくつかの実施形態において、適切に官能化した４−アミノメチルピリジン８−１をＢｏｃ_２Ｏにより処理することで、８−２を得る。いくつかの実施形態において、８−２を、本明細書に記載される手順を使用して８−３に形質転換することで、適切な置換基−ＺＲ^２を設置する。いくつかの実施形態において、ＴＦＡ又はＨＣｌによるアミンの脱保護は、対応する塩として８−４をもたらす。

【0267】

いくつかの実施形態において、アミド結合を含む式（Ｉ）の化合物（９−３）が、模式図９に示されるように調製される。

【0268】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0269】

いくつかの実施形態において、２−ハロピリジン９−１を、適切な塩基の存在下、及び有機溶媒中でアミンＮＨ_２Ｒ^２により処理することで、９−２を得る。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＫＯ^ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、適切に置換されたカルボン酸Ｒ^３ＣＯ_２Ｈとの標準のペプチド結合反応条件は、アミド９−３をもたらす。

【0270】

いくつかの実施形態において、化合物は、実施例に記載されるように合成される。

【0271】

＜特定の専門用語＞
特に明言されない限り、本出願に使用される以下の陽碁は、以下に与えられる定義を持つ。用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためのみのものであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。

【0272】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１−Ｃ_ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３．．．Ｃ_１−Ｃ_ｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４」として指定された基は、その部分に１から４の炭素原子があることを示す（即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子を含有する）。故に、ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１から４の炭素原子があることを示す（即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される）。

【0273】

「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖又は直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１から１０の炭素原子、即ちＣ_１−Ｃ_１０アルキルを有する。「１から１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１から１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までから成ることを意味するが、本定義は更に、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルが挙げられる。

【0274】

「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかが、アルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンはＣ_１−Ｃ_６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンはＣ_１−Ｃ_４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−などを含む。

【0275】

「ジューテロアルキル」は、アルキルの１以上の水素原子が重水素と置換されるアルキル基を指す。

【0276】

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態において、ＲはＨ又はアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。

【0277】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨ又はアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。

【0278】

「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0279】

用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、或いはｘは１であり、ｙは１であり、又は、ｘは２であり、ｙは０である。

【0280】

用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。

【0281】

用語「炭素環式」又は「複素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環、又は環系を表す。故に、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」又は「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式炭素環は、縮合され、架橋され、又はスピロ環状である。

【0282】

本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。１つの態様において、アリールは、フェニル又はナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ_６−Ｃ_１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカル又はジラジカル（つまり、アリーレン基）である。

【0283】

用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物又は架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及びビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0284】

用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、又はブロモである。

【0285】

用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルである。

【0286】

用語「ヘテロアルキル」は、１以上のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0287】

用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、環系に３〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３から１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５から１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（又はＣ連結される）か、或いはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）又はピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）或いはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環は、縮合され、架橋され、又はスピロ環状である。

【0288】

用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５−員又は６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ_６−Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0289】

「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリール又はヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、及び少糖類を含む、炭水化物の環状形態も全て含んでいる。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ_４−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロシクロアルキルは、縮合され、架橋され、又はスピロ環状である。

【0290】

用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、２つの原子又は２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様において、本明細書に記載の基が単結合の場合、参照された基は存在せず、それにより単結合は、残存する確認された基の間で形成されることが可能となる。

【0291】

用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。

【0292】

用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＳＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、及び−ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１又は２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式又は環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0293】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。

【0294】

用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡張を含む。

【0295】

用語「モジュレータ」は、本明細書で使用されるように、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を表す。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、又はアンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、モジュレータはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、モジュレータはディグレーダーである。

【0296】

用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口投与される。

【0297】

用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。

【0298】

用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、或いは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

【0299】

用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書に用いられるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0300】

用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が、単一の実体又は用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0301】

用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。

【0302】

用語「被験体」又は「患者」は哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。

【0303】

用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的のいずれかで、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。

【0304】

＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。

【0305】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、或いは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤、及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び皮下を含む、注射又は注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、及び局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患及び障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤又は軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、或いは移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織又は臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。

【0306】

いくつかの実施形態において、経口投与に適している医薬組成物は、各々が予め定めた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの個別のユニットとして；粉末又は顆粒として；水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液として；或いは、水中油型エマルション又は油液中の油中水型エマルションとして示される。いくつかの実施形態において、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、又はペースト剤として提供される。

【0307】

経口で使用され得る医薬組成物は、錠剤、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤、又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態において、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出又は制御放出をもたらす。経口投与のための全ての製剤は、こうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。柔らかいカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合液を含有し得る。染料又は色素は、識別のために、又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーコーティングに加えられ得る。

【0308】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えばボーラス注射又は連続注射による非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、或いは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水又は発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液及び懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてよい。

【0309】

非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤も含んでもよい。

【0310】

医薬組成物はデポ製剤としても処方され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下又は筋肉内）或いは筋肉内注射によって投与されてもよい。故に、例えば、化合物は、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）或いはイオン交換樹脂で、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。

【0311】

バッカル投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、パステル剤、又はゲル剤の形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。

【0312】

医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物において処方され得る。

【0313】

医薬組成物は、局所投与、即ち非全身投与され得る。これは、外部の表皮又は頬腔への本発明の化合物の投与、及びそのような化合物の耳、目、及び鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく侵入することはない。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の投与を指す。

【0314】

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体又は半液状製剤、及び、目、耳、又は鼻への投与に適した液滴を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１重量％から１０重量％ ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を含み得る。

【0315】

吸入による投与のための医薬組成物は、空気吸入器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入又は通気による投与のために、製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器又は注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパックで提供されてもよい。

【0316】

特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることを、理解されたい。

【0317】

＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸＬ２活性の阻害又は低減から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。

【0318】

特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患又は疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増及び／又は投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

【0319】

予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又は他にその危険に曝されている患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

【0320】

患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いは他に制御又は制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間、投与される。

【0321】

患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、又は一定時間にわたり一時的に停止させられる（即ち休薬期間）場合もある。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む、１０％−１００％である。

【0322】

一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与の用量又は頻度、或いはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害又は疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態において、患者は、症状の再発時に長期間にわたって間欠処置を必要とする。

【0323】

このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って定められ得る。

【0324】

しかし通常、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇである。１つの態様において、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、或いは、同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。

【0325】

１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか又は高くなる。様々な実施形態において、毎日の投与量及び単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

【0326】

そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ_５０及びＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の投与量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。

【0327】

前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。

【0328】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与され；又は、（ｉｉ）化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される。

【0329】

前述の態様のいずれかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回投与量として連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。

【0330】

特定の例において、１以上の他の治療剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。特定の実施形態において、医薬組成物は更に１つ以上の抗癌剤を含む。

【0331】

１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療効果が増強される）。或いは、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。

【0332】

１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療剤は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益をもたらす。

【0333】

あらゆる場合において、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、２つの治療薬剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。

【0334】

特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の添加剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方及び／又は処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、その最中、或いはその後に始められ、第２の薬剤による処置の間又は第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時に又は異なる時間に、及び／又は処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。

【0335】

緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で明記される投与レジメンとは異なり、いくつかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱する。

【0336】

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。付加的な実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。

【0337】

併用療法において、多数の治療剤（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、又は同時にも投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。

【0338】

本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療は、疾患又は疾病の発症前、最中、又は後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の発症の間、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後、実施可能な限り早急に、及び疾患の処置が必要とされる時間にわたり、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは変動し、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月から約５年までの間、投与される。

【0339】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン遮断療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。

【0340】

化学療法は、抗癌剤の使用を含む。

【0341】

１つの態様において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１以上の抗癌剤と組み合わせて投与又は製剤される。

【実施例】

【0342】

以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。

【0343】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

＜工程１：メチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ａ−２）＞
ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、５５ｍｌ）の混合物中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルＡ−１（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）とメチル３−ヒドロキシベンゾアート（３．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍｌ）で再抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、淡黄色固形物（５．６３ｇ、９１％）として化合物Ａ−２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３２３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0345】

＜工程２：メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ａ−３）＞
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１４０ｍＬ）中のメチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩Ａ−２（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（１．８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、その後ＮａＢＨ_４（１．７７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分割した。水−有機質層をセライトに通して濾過し、有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製を必要としない琥珀油（１．３８ｇ、９２％）として化合物Ａ−３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８３ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３２７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0346】

＜工程３：メチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ａ−４）＞
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステルＡ−３（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）に暖め、更に４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃ）、コハク油（１．４２ｇ、７８％）として化合物Ａ−４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２７．０ （Ｍ^＋＋１）。

【0347】

＜工程４：３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ａ）＞
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６：１、２１ｍＬ）の混合物中のエステルＡ−４（１．４２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、水性飽和クエン酸を使用してｐＨ３−４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物（１．２ｇ、８７％）としてＩｎｔ−Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１３．０ （Ｍ^＋＋１）。

【0348】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0349】

＜３−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｂ）＞
工程１において３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステルを使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｂ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２７．０ （Ｍ^＋＋１）。

【0350】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

＜工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（Ｃ−２）＞
０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散液の６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルＣ−１（２７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をＲＴに暖め、６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−３０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、無色の油（３１７ｍｇ、６６％）として化合物Ｃ−２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５８．０（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【0352】

＜工程２：（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｃ）＞
ＲＴでＤＣＭ（３ｍＬ）中のＣ−２（３１３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として化合物Ｉｎｔ−Ｃ（２２９ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0353】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｄ）
工程１において（Ｓ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｄ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ質量：２５８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0355】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｅ）
工程１において（Ｒ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｅ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２７２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0357】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｆ）
工程１において（Ｓ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｆ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２７２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0359】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｇ）
工程１において１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｇ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−２．００ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２７２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0361】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｈ）
工程１において（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピペリジンメタノールを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｈ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２８６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0363】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ−Ｉ）
工程１において１−ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｉ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２８６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0365】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

５−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ニコチン酸（Ｉｎｔ−Ｊ）
工程１において５−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステルを使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｊ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0367】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0368】

３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル−ｄ２）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｋ）
工程２においてＮａＢＤ４、ＴＨＦ−ｄ８、及びＭｅＯＨ−ｄ４を使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｋ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0369】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0370】

３−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｌ）
工程１においてメチル３−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｌ）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0371】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0372】

＜工程１：エチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）安息香酸塩（Ｍ−２）＞
表題化合物（Ｍ２）（６８０ｍｇ、１００％）を、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順の工程１を使用して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（Ｍ−１）とエチル３−スルファニルベンゾアートから調製した。ＬＣＭＳ質量：３５３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0373】

＜工程２：エチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）安息香酸塩（Ｍ−３）＞
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）の中の化合物Ｍ−２（６８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（６２６ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、その後ＮａＢＨ_４（３６５ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＲＴに温め、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残留物を水とＥｔＯＡｃに分割し、１５分間撹拌した。水−有機質層をセライトに通して濾過し、有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｍ−３（５６５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ質量：３５７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0374】

＜工程３：エチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）安息香酸塩（Ｍ−４）＞
表題化合物（Ｍ−４）（４１０ｍｇ、５７％）を、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順の工程３を使用して、化合物Ｍ−１から調製した。ＬＣＭＳ質量：４５７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0375】

＜工程４：３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｍ）＞
表題化合物（Ｉｎｔ−Ｍ）（３４０ｍｇ、８８％）を、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順の工程４を使用して、化合物Ｍ−４から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．００−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0376】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

＜工程１：エチル４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸塩（Ｎ−２）＞
ＲＴでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸塩Ｎ−１（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５８９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、その後Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間、アルゴン下で脱気した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロウェーブシンセサイザーに配し、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の４％のＥｔＯＡｃで溶出する）、白色固形物として化合物Ｎ−２（４００ｍｇ、４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0378】

＜工程２：エチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸塩（Ｎ−３）＞
ＲＴでエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−２（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ_２（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、所望のアミンを得た。

【0379】

アミンをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（０．３５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、その後ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴに暖め、３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、浅黄色油として化合物Ｎ−３（１８０ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４６−４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４９．１（Ｍ^＋＋１）。

【0380】

＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（Ｎ−４）＞
不活性雰囲気の下、０℃でエタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｎ−３（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（７９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物をＲＴに暖め、４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、無色の粘着性シロップとして化合物Ｎ−４（１００ｍｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３０６．９（Ｍ^＋＋１）。

【0381】

＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（Ｉｎｔ−Ｎ）＞
０℃でＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩Ｎ−４（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＦ（ｃａｔ）を滴下で加えた。反応混合物をＲＴに暖め、８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液によりｐＨ〜８に塩基化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油としてＩｎｔ−Ｎ（４５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３２５．２（Ｍ^＋＋１）。

【0382】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリン酸（Ｉｎｔ−Ｏ）
工程１において４−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｏ）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４１４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0384】

＜実施例１：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−７）＞

【0385】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（フェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）＞
ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１、１２ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ−Ａ（７５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。アニリン（２１９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中で０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、オフホワイトの固形物として化合物１（６３０ｍｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５１０．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）及び４３２．０（ＭＨ^＋−Ｃ_４Ｈ_８）。

【0387】

＜工程２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−７）＞
ＲＴでＤＣＭ（２７ｍＬ）中のアミド１（６３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ_２Ｏ（９．６９ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の追加の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物１−７（３７５ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８４−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0388】

＜実施例２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ベンズアミド塩酸塩（化合物１−９）＞

【0389】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0390】

工程１において４−フルオロベンジルアミンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−９）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４２０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0391】

＜実施例３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１０）＞

【0392】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0393】

工程１において１−ベンゾチオフェン−２イル−メチルアミンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１０）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４５８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0394】

＜実施例４：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１１）＞

【0395】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

工程１において１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１１）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４２８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0397】

＜実施例５：（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−１２）＞

【0398】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0399】

工程１において１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１２）を調製した。化合物１−１２を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％のＴＦＡを含有する１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）を介して精製した。ＬＣＭＳ質量：４１８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0400】

＜実施例６：Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１３）＞

【0401】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

工程１において（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１３）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３９４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0403】

＜実施例７：Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１４）＞

【0404】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

工程１において２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１４）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６５−８．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0406】

＜実施例８：Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１５）＞

【0407】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

工程１において２−（１Ｈ−１，２，３，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１５）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0409】

＜実施例９：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１６）＞

【0410】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

工程１において２−アミノエタノールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１６）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５０−８．６０ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0412】

＜実施例１０：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１Ｈ−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１７）＞

【0413】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

工程１において（Ｓ）−３−ピロリジノール塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１７）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0415】

＜実施例１１：（Ｒ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１Ｈ−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１８）＞

【0416】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

工程１において（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−１８）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0418】

＜実施例１２：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１９）＞

【0419】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0420】

工程１においてラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物１−１９）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．３０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0421】

＜実施例１３：（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０）＞

【0422】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0423】

＜工程１：ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバマート（１）＞
２つの別個の等しい反応バッチを以下のように設定した：ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１、１１ｍＬ）の混合物中のＩｎｔ−Ａ（７５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。ラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（３０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９３８ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。この時点で、両方の反応バッチを組み合わせ、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。残りの反応混合物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中で１０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出する）、白色固形物として化合物１（１．５８ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５２２．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0424】

＜工程２：（Ｒ，Ｒ）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）、及び（Ｓ，Ｓ）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）＞
化合物２（１０２ｍｇ）と化合物３（８８ｍｇ）を共に、キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、１０％のＭｅＯＨ：イソプロパノール（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）を介して、化合物１（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から得た。

【0425】

化合物２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５００．０（Ｍ^＋＋１）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１１．８４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたり１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0426】

化合物３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５００．０（Ｍ^＋＋１）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１４．７１ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたり１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0427】

＜工程３：（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０）＞
表題化合物（１−２０）（７７ｍｇ、１００％）を、実施例１の工程２の手順を使用して化合物３（８８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．３０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ３．３０−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0428】

＜実施例１４：（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１）＞
表題化合物（１−２１）（８９ｍｇ、１００％）を、実施例１の工程２の手順を使用して化合物２（１０２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）（実施例１３の工程２から）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．３０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ３．３０−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0429】

＜実施例１５：（Ｒ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（化合物１−２２）＞

【0430】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0431】

工程１において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルボン酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−２２）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0432】

＜実施例１６：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３）＞

【0433】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0434】

工程１においてラセミ体−トランス−４−（ジメチルアミノ）−３−ピロリジノールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物１−２３）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４２５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0435】

＜実施例１７：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１−２４）＞

【0436】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0437】

＜工程１：（Ｓ）−メチル１−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸塩（１）＞
表題化合物（１）（１１７ｍｇ、９２％）を、実施例１の工程１の手順を使用してＩｎｔ−Ａ及び（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）から調製した。ＬＣＭＳ質量：５４６．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0438】

＜工程２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２）＞
ＲＴでＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．７５ Ｌ）の混合物中のエステル１（１１７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残りの混合物を水で希釈し、飽和クエン酸水溶液によりｐＨ３−４に酸性化した。濾過により沈殿物を分離し、高真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物２（８７ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４７−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５−１．３７ （ｂｒ ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５３２．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0439】

＜工程３：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１−２４）＞
表題化合物（１−２４）（３１ｍｇ、４１％）を、実施例１の工程２の手順を使用して酸２から調製した。ＬＣＭＳ質量：４１０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0440】

＜実施例１８：（Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１−２５）＞

【0441】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

工程１において（Ｒ）−メチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩を使用する、実施例１７の手順を使用して、表題化合物（１−２５）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４１０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0443】

＜実施例１９：（Ｒ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２６）＞

【0444】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0445】

工程１において（Ｒ）−ピロリジノン−３−イルメタノール塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−２６）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0446】

＜実施例２０：８−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（化合物１−２７）＞

【0447】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0448】

工程１において１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−２７）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４５１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0449】

＜実施例２１：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１−２８）＞

【0450】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

工程１において３−（２−アミノエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−２８）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４２５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0452】

＜実施例２２：ラセミ体−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２９）＞

【0453】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

工程１においてラセミ体−５−（アミノメチル）−２−ピロリドンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物１−２９）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４０９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0455】

＜実施例２３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３０）＞

【0456】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0457】

工程１において２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３０）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0458】

＜実施例２４：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３１）＞

【0459】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0460】

工程１において（１−アミノシクロプロピル）メタノールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３１）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５−０．７８ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0461】

＜実施例２５：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３２）＞

【0462】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0463】

工程１において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３２）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0464】

＜実施例２６：（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３）＞

【0465】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0466】

工程１において（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３３）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0467】

＜実施例２７：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３４）＞

【0468】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

工程１において２−アミノエタン−１−スルホンアミドを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３４）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0470】

＜実施例２８：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１−３５）＞

【0471】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0472】

工程１において２−（ジメチルアミノ）エチルアミンを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３５）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0473】

＜実施例２９：ラセミ体−トランス−（３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−３６）＞

【0474】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0475】

工程１においてＩｎｔ−Ｂ及びラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−３６）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４１４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0476】

＜実施例３０：３−（（４−（アミノメチル−ｄ２）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−８）＞

【0477】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0478】

工程１においてＩｎｔ−Ｋを使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−８）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８４−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0479】

＜実施例３１：（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−３９）＞

【0480】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0481】

＜工程１：（Ｒ）−３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド（１）＞
ＲＴでＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｃ（２２５ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアン酸フェニル（１３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製して（シリカゲル；ＤＣＭ中で０−２５％のＥｔＯＡｃで溶出する）、無色の油として化合物１（２８８ｍｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３７７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0482】

＜工程２：（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−３９）＞
カルボキサミド１（２８８ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、炭素上の１０ｗｔ％のＰｄ（０．０７６ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）の混合物を、１気圧のＨ_２ガスの下、ＲＴで撹拌した。３時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり０．１％のＴＦＡを含有する１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）を介して精製して、白色固形物として化合物１−３９（２６５ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0483】

＜実施例３２：（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４０）＞

【0484】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0485】

工程１においてＩｎｔ−Ｄを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４０）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0486】

＜実施例３３：（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４３）＞

【0487】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0488】

工程１においてＩｎｔ−Ｅを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４３）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３９５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0489】

＜実施例３４：（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４４）＞

【0490】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0491】

工程１においてＩｎｔ−Ｆを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４４）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３９５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0492】

＜実施例３５：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４６）＞

【0493】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0494】

＜工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１）＞
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで２０分間撹拌した。Ｉｎｔ−Ｆ（１５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中で０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、無色の油として化合物１（１８０ｍｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−４．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４５８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0495】

＜工程２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４６）＞
表題化合物（１−４６）（６８ｍｇ、３４％）を、実施例３１の工程２の手順を使用して、（Ｓ）−２−（（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−４．００ （ｂｒ ｍ， ６Ｈ）， １．３０−２．００ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0496】

＜実施例３６：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４７）＞

【0497】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0498】

０℃でＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）（実施例３５の工程１から）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（４３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）に暖め、更に４時間撹拌した。セライトに通して濾過する前に、混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。セライトをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）ですすぎ、組み合わせた濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり０．１％のＴＦＡを含有する１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）を介して精製して、黄色の油として化合物１−４７（３６ｍｇ、３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．３７−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−４．００ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４６２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0499】

＜実施例３７：（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎ）−４−オントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４８）＞

【0500】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0501】

工程１において４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸を使用する、実施例３５の手順を使用して、表題化合物（４−４８）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４４８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0502】

＜実施例３８：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４９）＞

【0503】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0504】

工程１においてニコチン酸を使用する、実施例３５の手順を使用して、表題化合物（１−４９）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0505】

＜実施例３９：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−５０）＞

【0506】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0507】

工程１においてピリミジン−５−カルボン酸を使用する、実施例３５の手順を使用して、表題化合物（１−５０）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0508】

＜実施例４０：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−５１）＞

【0509】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0510】

工程１において５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸を使用する、実施例３５の手順を使用して、表題化合物（１−５１）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0511】

＜実施例４１：（Ｓ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オントリフルオロ酢酸塩（化合物１−５２）＞

【0512】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0513】

工程１においてイソ酪酸を使用する、実施例３５の手順を使用して、表題化合物（１−５２）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３４６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0514】

＜実施例４２：（Ｓ）−３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４５）＞

【0515】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0516】

工程１においてＩｎｔ−Ｈを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４５）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４０９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0517】

＜実施例４３：４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４１）＞

【0518】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

工程１においてＩｎｔ−Ｇを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４１）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３９５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0520】

＜実施例４４：４−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−４２）＞

【0521】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0522】

工程１においてＩｎｔ−Ｉを使用する、実施例３１の手順を使用して、表題化合物（１−４２）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４０９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0523】

＜実施例４５：５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ニコチンアミド塩酸塩（化合物１−５３）＞

【0524】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0525】

工程１においてＩｎｔ−Ｊと２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−５３）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４１９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0526】

＜実施例４６：（Ｒ）−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（化合物１−５４）＞

【0527】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0528】

工程１においてＩｎｔ−Ｊと（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルボン酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−５４）を調製した。ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0529】

＜実施例４７：ラセミ体−トランス−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）（−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−５５）＞

【0530】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0531】

工程１においてＩｎｔ−Ｊ及びラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用する、実施例１の手順を使用して、表題化合物（１−５５）を調製した。ＬＣＭＳ質量：４０１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0532】

＜実施例４８：（２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−５８）＞

【0533】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0534】

０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例４９の工程１から）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でＣｏＣｌ_２（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物として化合物１−５８（２５ｍｇ、２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２−６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ ３０８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0535】

＜実施例４９：（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物１−３７）＞

【0536】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0537】

＜工程１：２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２）＞
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１２．５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−オール１（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（７７４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳ−Ｃｌ（０．５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブシンセサイザーの中で４５分間、１５０℃に加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）、オフホワイトの固形物として化合物２（１８０ｍｇ、１６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４−６．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：７２．７４％；ｍ／ｚ ３０３．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0538】

＜工程２：２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（３）＞
トルエン（５ｍＬ）中の化合物２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間、Ａｒの下で脱気し、次いで１２時間にわたり１４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を精製して（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）、粘着性の固形物として化合物３（６５ｍｇ、５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．１３％；ｍ／ｚ ３８３．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0539】

＜工程３：（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物１−３７）＞
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の化合物３（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、ＣｏＣｌ_２（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物をＲＴに暖め、５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残留物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアミンを得た。

【0540】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のこのアミンに、不活性雰囲気の下、０℃でＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥して、浅黄色固形物として化合物１−３７（２０ｍｇ、３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６３１０ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ）：ｍ／ｚ ３８８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0541】

実施例５０：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３８）

【0542】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0543】

工程１：２−（４−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２）
０℃でのＤＭＦ（３ｍＬ）中の（実施例４９、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒ（５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（１３０ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0544】

工程２：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３８）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）中の化合物２（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でコバルト（ＩＩ）クロリド（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）一部ずつ加えた。混合物を、室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、セライトを、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、望ましいアミンを得た。

【0545】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のこのアミンに、不活性雰囲気下での０℃でＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、３０分間撹拌した。得た固形物を、濾過し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−３８（９１ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６３１０ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ）：ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0546】

実施例５１：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物１−５６）

【0547】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0548】

工程１：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（２）
アセトン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−オール１（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で臭化ベンジル（１．５４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．１１ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、還流温度まで加熱し、１２時間撹拌した。混合物を、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲル；１−６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、粘着性固形物として化合物２（６５０ｍｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５−６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0549】

工程２：２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（３）
室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（２７７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒ（触媒量）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、よく撹拌し、濾過した。得た固形物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（１５０ｍｇ、４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0550】

工程３：２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（４）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１２時間室温でＨ_２雰囲気（バルーン）下において排除し、撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物４（８０ｍｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0551】

工程４：２−（（１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（５）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の化合物４（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間マイクロウェーブシンセサイザーにおいて１５０℃に加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物５（３０ｍｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0552】

工程５：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（化合物１−５６）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の化合物５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡茶色固形物として化合物１−５６（１０ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0553】

実施例５２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１−５７）

【0554】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩４（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモアセチルブロミド（８６４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、４時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲル；２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡黄色固形物として化合物２（９００ｍｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0556】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３）
０℃でのＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（実施例４９、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩２（２２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２４ｍｇ ０．９９ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ_４ＮＢｒ（８ｍｇ ０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物３（１５０ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．０（Ｍ^＋−^ｔＢｕ）。

【0557】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１−５７）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１−５７（２３ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｂ ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７８．１（Ｍ^＋−^ｔＢｕ）。

【0558】

実施例５３：５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−５９）

【0559】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0560】

工程１：２−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２）
室温でのＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物２（５０ｍｇ、４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ−１）。

【0561】

工程２：５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−５９）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でＣｏＣｌ_２（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕し、淡茶色固形物として望ましいアミンを得た。

【0562】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のこのアミンに、０℃でＥｔ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を、室温に暖め、１５分間撹拌した。得た固形物を、濾過し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−５９（３５ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６３１０ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ）：ｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0563】

実施例５４：（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−１）

【0564】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

工程１：６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリル（２）
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（１２５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（９０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、２Ｍの
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．６ｍＬ）、およびＡＣＮ（３ｍＬ）の混合物を、３分間室温で窒素を用いてパージした。ＤＣＭ（１：１）（５ｍｏｌ％）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を加え、混合物を４時間１００℃で加熱した。 混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として化合物２（１１４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ質量：２５０（Ｍ^＋＋１）。

【0566】

工程２：（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−１）
表題化合物（１−１）（１２１ｍｇ、７２％）を、実施例３１、工程２に対する手順を使用して、６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリル２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0567】

実施例５５：（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−２）

【0568】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

工程１：２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２）
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（７５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−３−オール（７５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）の撹拌した混合物を、３２時間７５℃で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として化合物２（７５ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0570】

工程２：（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−２）
表題化合物（１−２）（５１ｍｇ、６９％）を、実施例３１、工程２の手順を使用して 、２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0571】

実施例５６：（２−（３−フェノキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−３）

【0572】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

表題化合物（１−２４）を、工程３の３−シアノピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ質量：３６１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0574】

実施例５７：（２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４）

【0575】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0576】

工程１：２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２）
表題化合物（２）（２５０ｍｇ、５９％）を、実施例５５、工程１の手順を使用して、３−（ヒドロキシメチル）フェノールを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２９５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0577】

工程２：２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（３）
０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈ_３Ｐ（４９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖められ、１５分間撹拌した。２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル２（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。フェノール（１６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間室温で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として化合物３（２５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ質量：３７１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0578】

工程３：（２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４）
表題化合物（１−４）（１７ｍｇ、５９％）を、実施例３１、工程２の手順を使用して 、２−（３−（フェノキシメチル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル３から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３７５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0579】

実施例５８：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（化合物１−５）

【0580】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

表題化合物（１−５）を、実施例５５のための手順を使用して、工程１の３−（フェニルアミノ）フェノールを用いて調製した。化合物１−５は、ＨＰＬＣ精製を必要とせず、むしろ、得た固形物をＥｔ_２Ｏで粉砕して、純粋な１−５を得た。ＬＣＭＳ質量：３６０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0582】

実施例５９：（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１−６）

【0583】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0584】

表題化合物（１−６）を、実施例５５のための手順を使用して、工程１の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0585】

実施例６０：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１９８）

【0586】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0587】

表題化合物（１−１９８）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の３−アミノプロピオニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６５．０（Ｍ^＋＋１）。

【0588】

実施例６１：１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（化合物１−１９９）

【0589】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0590】

表題化合物（１−１９９）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の３−シアノアゼチジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0591】

実施例６２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２００）

【0592】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

表題化合物（１−２００）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のオキセタン−３−アミン塩酸塩および工程２のＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７４−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２−４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）。

【0594】

実施例６３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２０１）

【0595】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0596】

表題化合物（１−２０１）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0597】

実施例６４：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物１−２０２）

【0598】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0599】

表題化合物（１−２０２）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の２−（メチルアミノ）エタノールを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．７３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0600】

実施例６５：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０３）

【0601】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0602】

表題化合物（１−２０３）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメタノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0603】

実施例６６：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０４）

【0604】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0605】

表題化合物（１−２０４）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の４−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0606】

実施例６７：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０５）

【0607】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0608】

表題化合物（１−２０５）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0609】

実施例６８：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０６）

【0610】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0611】

表題化合物（１−２０６）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の３−（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）。

【0612】

実施例６９：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナノ−２−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２０７）

【0613】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0614】

表題化合物（１−２０７）を、実施例４のための手順を使用して、工程１の７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４２２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0615】

実施例７０：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２０８）

【0616】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

表題化合物（１−２０８）を、実施例１の手順を使用して 、工程１の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0618】

実施例７１：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２０９）

【0619】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0620】

表題化合物（１−２０９）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いて調製した。 ＬＣＭＳ質量：３９６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0621】

実施例７２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１０）

【0622】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0623】

表題化合物（１−２１０）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いて調製した。 ＬＣＭＳ質量：３９６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0624】

実施例７３：ラセミ体−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１１）

【0625】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0626】

工程１：ラセミ体−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−オキソピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
不活性雰囲気下における０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の（実施例１３、工程１からの）化合物１（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、さらに５時間撹拌した。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷の飽和したＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮し、淡茶色固形物としての化合物２（３９０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。

【0627】

工程２：ラセミ体−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
不活性雰囲気下における０℃でのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２（３９０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１１９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、さらに５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で（３５℃で）除去された。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡茶色固形物として化合物３（１１０ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。キラルＨＰＬＣ分析：２−ピークを観察する；Ｒ_ｔ＝１４．２１および１５．３１分（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ ｍｍ、５μｍのカラム、２５分間にわたって１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）および９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出する；流量１．０ｍＬ／分）。

【0628】

工程３：ラセミ体−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１１）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、さらに１２時間撹拌した。その後、揮発性物質を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、淡茶色固形物として化合物１−２１１（３０ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0629】

実施例７４：（Ｒ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１２）

【0630】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0631】

表題化合物（１−２１２）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0632】

実施例７５：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１３）

【0633】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

表題化合物（１−２１３）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0635】

実施例７６：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメタンスルフォナート塩酸塩（化合物１−２１４）

【0636】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0637】

工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩（２）
０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中の（実施例１３，工程２からの）（Ｒ，Ｒ）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製し（シリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固形物として化合物２（５３ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ質量：５７８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0638】

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩（化合物１−２１４）
表題化合物（１−２１４）（４２ｍｇ、８９％）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、化合物２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０−５．５０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４７８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0639】

実施例７７：（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２１５）

【0640】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0641】

表題化合物（１−２１５）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．３０ （ｍ， ６Ｈ）。

【0642】

実施例７８：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ヘキス−５−イン−１−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２１６）

【0643】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0644】

表題化合物（１−２１６）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のヘキス−５−イニルアミン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0645】

実施例７９：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１７）

【0646】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（ヘキス−５−イン−１−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）
表題化合物（１）（６１０ｍｇ、８６％）を、実施例１、工程１のための手順に従って、ヘキス−５−イニルアミン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４９２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0648】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（（４−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
０℃でのＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドベンゼン（ＴＢＭＥ中の０．５Ｍの溶液０．２２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（１３ｍｏｌ％）、ナトリウムＬ−（＋）−アスコビル酸塩（２５ｍｏｌ％）、および安息香酸（１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を、室温に暖め、２０時間撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、精製し（シリカゲル；８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固形物として化合物２（３８ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ質量：６１１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0649】

工程３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１７）
表題化合物（１−２１７）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、化合物２（３０ｍｇ、８８％）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５０−８．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０−７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５１１．０（Ｍ^＋＋１）。

【0650】

実施例８０：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１８）

【0651】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0652】

表題化合物（１−２１８）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３２８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0653】

実施例８１：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１９）

【0654】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

表題化合物（１−２１９）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＯ−メチルヒドロキシルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３４２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0656】

工程８２および８３：メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート（化合物１−２２０）および（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸（化合物１−２２１）

【0657】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0658】

工程１：メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート（２）
室温でのＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）− ３−アミノペント−４−イノアート塩酸塩（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Ｊ． Ａ． Ｚａｂｌｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ．に記載される手順に従って調製した）、ＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３０−３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト粘着性固形物として化合物２（６０ｍｇ、２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９４ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５４４．１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0659】

工程２：メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート（化合物１−２２０）および（Ｓ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸（化合物１−２２１）
不活性雰囲気下における０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物２（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物を、ｎ‐ペンタン（２×２ｍＬ）、その後Ｅｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、固形物を得て、これを精製し（分取ＨＰＬＣによって）、無色の油として化合物１−２２０（７ｍｇ、１４％）および白色固形物として化合物１−２２１（６．５ｍｇ、１４％）を得た。

【0660】

化合物１−２２０：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0661】

化合物１−２２１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0662】

実施例８４および８５：メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノアート塩酸塩（化合物１−２２２）および（Ｒ）−３−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イン酸塩酸塩（化合物１−２２３）

【0663】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0664】

表題化合物（１−２２２および１−２２３）を、実施例８２および８３のための手順を使用して、工程１のメチル（Ｒ）−３−アミノペント−４−イノアート塩酸塩（Ｊ． Ａ． Ｚａｂｌｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ２３７８に記載される手順に従って調製した）を用いて調製した。

【0665】

化合物１−２２２：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２１．９（Ｍ^＋＋１）。

【0666】

化合物１−２２３：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０７．９（Ｍ^＋＋１）。

【0667】

実施例８６：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩酸塩（化合物１−２２４）

【0668】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0669】

表題化合物（１−２２４）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、Ｉｎｔ−Ａから調製した。ＬＣＭＳ質量：３１３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0670】

実施例８７：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２５）

【0671】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0672】

表題化合物（１−２２５）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の５−アミノピリミジンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0673】

実施例８８：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２６）

【0674】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0675】

表題化合物（１−２２６）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の５−アミノピリミジンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0676】

実施例８９：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２７）

【0677】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0678】

表題化合物（１−２２７）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の２−アミノオキサゾールを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0679】

実施例９０：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２８）

【0680】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

表題化合物（１−２２８）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．７４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0682】

実施例９１：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２２９）

【0683】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0684】

室温でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（実施例９３、工程６からの）ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮したＨＣｌ（１滴）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１時間Ｈ_２（１気圧）下での室温で撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−２２９（１５ｍｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７８−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0685】

実施例９２：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３０）

【0686】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

工程１：メチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシベンゾアート（３）
室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾアート２（１６３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固形物として化合物３（１１０ｍｇ、３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３９．１（Ｍ^＋＋１）。

【0688】

工程２：メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシベンゾアート（４）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（５７２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５６２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。
反応混合物を、室温に徐々に暖め、１時間撹拌した。混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、オフホワイト固形物として化合物４（４１５ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４２．９（Ｍ^＋＋１）。

【0689】

工程３：メチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシベンゾアート（５）
室温でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（４１０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．３３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固形物として化合物５（２工程にわたって、４９０ｍｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４４３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0690】

工程４：３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸（６）
室温でのＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物５（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、クエン酸でｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。
組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、淡黄色粘性油として化合物６（２００ｍｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0691】

工程５：ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（７）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物６（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ラセミ体−トランス−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、オフホワイト固形物として化合物７（１５０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ質量：５３８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0692】

工程６：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３０）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の化合物７（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、粗製物を精製し（分取ＨＰＬＣ）、無色の油として化合物１−２３０（４５ｍｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）、回転異性体の混合物として；ＬＣＭＳ質量：４１６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0693】

実施例９３：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３１）

【0694】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

工程１：メチル４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾアート（２）
０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアルコール（３２１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３，４−ジヒドロキシベンゾアート１（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温に暖め、６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を精製し（シリカゲル；５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（５０ｍｇ、４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５７−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５６．９（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0696】

工程２：メチル４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（３）
０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に徐々に暖め、４時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（５４０ｍｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２７．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0697】

工程３：メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−（ベンジルオキシ）安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（５４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（４８８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＢＨ_４（４７９ｍｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。混合物を、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、緑油として化合物４（５４０ｍｇ）を得た。これを更なる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ質量：４３３．３（Ｍ^＋＋１）。

【0698】

工程４：メチル４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（５）
０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４（５４０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、４時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、無色の油として化合物５（２工程にわたって、３５０ｍｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0699】

工程５：４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（６）
０℃でのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の化合物５（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得た残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ〜４まで酸性化した。沈殿した固形物を、濾過し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物６（２０８ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５１９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0700】

工程６：ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（７）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の化合物６（２０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラセミ体−トランス−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１２時間撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物７（１１３ｍｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５９ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）、回転異性体の混合物として。

【0701】

工程７：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２３１）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物７（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を、室温に暖めら、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を精製し（分取ＨＰＬＣ）、無色の油として化合物１−２３１（４０ｍｇ、４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）、回転異性体の混合物として；ＬＣＭＳ質量：５０６．３（Ｍ^＋＋１）。

【0702】

実施例９４：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３２）

【0703】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0704】

工程１：ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
０℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の（実施例９２、工程５からの）ラセミ体−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩１（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これにヨードメタン（２６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥し、白色固形物として２（４５ｍｇ）を得て、これを更に精製しなかった。ＬＣＭＳ質量：５３０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0705】

工程２：ラセミ体−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３２）
表題化合物（１−２３２）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、化合物２（３７ｍｇ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．７０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４３０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0706】

実施例９５：１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１６９）

【0707】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0708】

工程１：１−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のピリジン−２−オール１（５００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）および４ÅＭＳ（ｃａｔ．）を加えた。混合物を、２４時間Ｏ_２雰囲気下において室温で撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性のＣｕＳＯ_４（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得た残留物を精製し（シリカゲル；３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（７６０ｍｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２０１．９（Ｍ^＋＋１）。

【0709】

工程２：１−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）
不活性雰囲気下における０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物２（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物３（６５ｍｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１８７．９（Ｍ^＋＋１）。

【0710】

工程３：２−（３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（４）
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、化合物３（１８１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物４（２２０ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５７．９（Ｍ^＋＋１）。

【0711】

工程４：１−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１６９）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、望ましいアミンを得た。このアミンに、０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、３０分間室温で撹拌した。その後、混合物を真空内で濃縮し、粗製物を得て、これを精製し（分取ＨＰＬＣによって）、オフホワイト固形物として化合物１−１６９（２４ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６４−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３６１．９（Ｍ^＋＋１）。

【0712】

実施例９６：５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６０）

【0713】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0714】

工程１：エチル２−（５−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（１）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（実施例９７からの）エチル２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ ０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物１（１００ｍｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５４６．１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0715】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
不活性雰囲気下における室温でのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡茶色粘着性固形物として化合物２（２０ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４８２．１（Ｍ^＋＋１）。

【0716】

工程３：５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１−６０）
０℃でのＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を、室温に徐々に暖め、４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）、ｎ‐ペンタン（２×１ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥した。粗製物を、水（２ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮し、オフホワイト粘着性固形物として化合物１−６０（１０ｍｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８１．９（Ｍ^＋＋１）。

【0717】

実施例９７：エチル２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（化合物１−２３５）

【0718】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

工程１：５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２）
室温でのアセトニトリル（８０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．４６ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流まで加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固形物を、濾過によって集め、水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（２．５ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0720】

工程２：エチル２−（５−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（３）
不活性雰囲気下における室温でのＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中に６０％、５９３ｍｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。これにエチル２−ブロモ酢酸（２．４７ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（２ｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４３−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0721】

工程３：エチル２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（４）
室温でのＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜８００ｍｇ）を加えた。混合物を、１２時間Ｈ_２（１気圧）下での室温で撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ‐ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物４（１．４ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２５０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0722】

工程４：エチル２−（５−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（５）
室温でのＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。得た固形物を濾過によって集め、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ｎ‐ペンタン（２×２ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物５（２１０ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0723】

工程５：エチル２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩（化合物１−２３５）
室温でのエタノール（１０ｍＬ）中の化合物５（１５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ_２（１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を、４時間Ｈ_２（１気圧）下での室温で撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、淡茶色固形物として化合物１−２３５（１２６ｍｇ、７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４２４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0724】

実施例９８：２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩（化合物１−２３６）

【0725】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0726】

工程１：２−（５−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（２）
室温でのエタノール／水（１：１、１０ｍＬ）の混合物中の（実施例９６、工程１からの）エチル２−（５−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩１（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。揮発性物質（エタノール）を、減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×３ｍＬ）、続いて、ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）での粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（２８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ質量：４９６．１（Ｍ^＋＋１）。

【0727】

工程２：
２−（５−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩（化合物１−２３６）
化合物２（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍの溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）、続いて、ｎ‐ペンタン（２×２ｍＬ）での粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−２３６（１９ｍｇ、７６％）を得た。

【0728】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９５．９（Ｍ^＋＋１）。

【0729】

実施例９９：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノ−１−オン ジヒドロクロリド（化合物１−２３３）

【0730】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0731】

０℃での１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（実施例５２からの）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩１−５７（１００ｍｇ、０．１９）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製物を、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で粉砕し、その後、精製し（分取ＨＰＬＣ、）オフホワイト固形物として表題化合物（１８ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４３３．９（Ｍ^＋＋１）。

【0732】

実施例１００：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−カルバムイミドイルアセトアミド ジヒドロクロリド（化合物１−２３４）

【0733】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0734】

工程１：エチル２−（４−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩（２）
室温でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の（実施例４９、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（４４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−ブロモ酢酸（４８７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＮＢｕ_４Ｉ（２３４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（３７０ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0735】

工程２：エチル２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩（３）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物２（３１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＢＨ_４（２５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、淡茶色半固形物として化合物３（２３０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ質量：３９４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0736】

工程３：エチル２−（４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩（４）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の化合物３（２３０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡茶色固形物として化合物４（２工程にわたって、１９１ｍｇ、４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４９４．１（Ｍ^＋＋１）。

【0737】

工程４：２−（４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（５）
室温でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物４（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、水層を、飽和したクエン酸溶液でｐＨ〜３まで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物５（１１０ｍｇ、８３％）を得て、これは更なる精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0738】

工程５：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−Ｂｏｃ−カルバムイミドイルアセトアミド（７）
室温でのＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物５（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌおよびＤＩＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。これにＮ−Ｂｏｃ−グアニジン６（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物７（３５ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：６２９．２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0739】

工程６：２−（４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−カルバムイミドイルアセトアミド ジヒドロクロリド（化合物１−２３４）
０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物を精製し（分取ＨＰＬＣ）、オフホワイト固形物として化合物１−２３４（１０ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0740】

実施例１０１：１−（２−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタノ−６−イル）エタノン塩酸塩（化合物１−２４４）

【0741】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0742】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸塩（３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸塩１（９５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル２（１．０３ ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．７３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２２ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。
混合物を、水、ブライン、水性の１Ｍ ＨＣｌ、およびＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色油として化合物３（１．０４ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４２．０（Ｍ^＋＋１−Ｃ_４Ｈ_９）。

【0743】

工程２：２−（６−アザスピロ［３．４］オクタノ−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル塩酸塩（４）
化合物３（９３５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中に２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、乾燥し、白色固形物として化合物４（７７５ｍｇ、９９％）を得て、これは更なる精製を必要としなかった。

【0744】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２９８．０（Ｍ^＋＋１）。

【0745】

工程３：２−（（６−アセチル−６−アザスピロ［３．４］オクタノ−２−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（５）
室温での化合物４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１６ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の撹拌した混合物に、塩化アセチル（２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を直接精製し（シリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、無色の油として化合物５（３８ｍｇ、３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0746】

工程４：１−（２−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタノ−６−イル）エタノン塩酸塩（化合物１−２４４）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中の化合物５（３８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下でＣｏＣｌ_２（２９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を、室温に暖め、４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得た残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。これをセライトのパッドに通して濾過し、残留物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、望ましいアミンを得た。

【0747】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のこのアミンに、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中に２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をび１０分間室温で撹拌した。得た固形物を、濾過し、真空下で乾燥し、白色固形物として化合物１−２４４（２５ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ質量：３４４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0748】

実施例１０２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−６８）

【0749】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0750】

表題化合物（１−６８）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＩｎｔ−Ｍを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0751】

実施例１０３：３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−１０５）

【0752】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0753】

表題化合物（１−１０５）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＩｎｔ−Ｌを用いて調製した。

【0754】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９０−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0755】

実施例１０４：３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１０６）

【0756】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0757】

表題化合物（１−１０６）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＩｎｔ−Ｌおよび２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４３１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0758】

実施例１０５：（Ｓ）−（３−（（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２３７）

【0759】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0760】

表題化合物（１−２３７）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＩｎｔ−Ｌおよび（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９５．１（Ｍ^＋＋１）。

【0761】

実施例１０６：Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−フェニルイソフタルアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４０）

【0762】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0763】

工程１：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１）
不活性雰囲気下における室温でのＮ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（５．８４ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間１２０℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、続いて、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡茶色固形物として化合物１（５００ｍｇ、７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３−６．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２２２．９（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0764】

工程２：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（２）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（Ｅｔ_２Ｏ中に５Ｍのゾル、２２．３ｍＬ、１１１．６１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を、氷冷水（８０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、淡黄色油として化合物２（５．３ｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。

【0765】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の化合物２（５．３ｇ、粗製）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．９５ｍＬ、３０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．０３ｍＬ、５０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を、水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡黄色の結晶として化合物３（２工程にわたって、２ｇ、２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３１０．９（Ｍ^＋＋１）。

【0766】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（（２−ヒドラゾノ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−カルバミン酸塩（４）
化合物３（２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）に、室温でヒドラジン水和物（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡茶色粘性液として化合物４（２ｇ）を得て、これは更なる精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３０７．２（Ｍ^＋＋１）。

【0767】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
不活性雰囲気下における室温でのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１６時間Ｈ_２（１気圧）下での室温で撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物５（３５ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0768】

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（フェニルカルバモイル）ベンズアミド）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（７）
０℃でのピリジン（４ｍＬ）中の３−（フェニルカルバモイル）安息香酸（１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に続いて、ＰＯＣｌ_３（０．４７ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）へと注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、分離し、水性のＣｕＳＯ_４（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３０−３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡青色固形物として化合物７（９０ｍｇ、３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５１３．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0769】

工程７：Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−フェニルイソフタルアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４０）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の化合物７（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）、その後、ｎ‐ペンタン（２×２ｍＬ）での粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−２４０（１２ｍｇ、７５％）を得た。

【0770】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0771】

実施例１０７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４１）

【0772】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0773】

工程１：メチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸塩（３）
０℃でのピリジン（３ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸２（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（実施例１０６、工程５からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩１（１６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に続いて、ＰＯＣｌ_３（０．５１ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌した。混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣｕＳＯ_４溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２５−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡黄色粘着性固形物として化合物３（５０ｍｇ、２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４７６．１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0774】

工程２：３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸（４）
ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：、４ｍＬ）中の化合物３（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、その後、混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物４（２００ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ質量：４３８．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0775】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（２−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の化合物４（２２０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；９０−９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物５（２工程にわたって、５０ｍｇ、２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣＭＳ質量：５０７．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0776】

工程４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４１）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の化合物５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）、ｎ‐ペンタン（２×１ｍＬ）で粉砕し、その後、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−２４１（１０ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0777】

実施例１０８：Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソフタルアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４２）

【0778】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0779】

工程１：メチル３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）安息香酸塩（２）
０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸１（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩（４４３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（４５０ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２８５．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0780】

工程２：３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）安息香酸（３）
０℃でのＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１、８ｍＬ）中の化合物２（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、クエン酸でｐＨ〜４まで酸性化した。沈殿した固形物を、濾過によって集め、真空下で乾燥し、白色固形物として化合物３（４００ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ質量：２７１．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0781】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）ベンズアミド）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
０℃でのピリジン（３ｍＬ）中の（実施例１０６、工程５からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および化合物３（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．１６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を、１時間０℃で撹拌し、その後、氷冷水（１５ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出；続いてＥｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）での粉砕）、淡黄色固形物として化合物５（１５ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ質量：５４３．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

【0782】

工程４：
Ｎ^１−（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ^３−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソフタルアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４２）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の化合物５（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．００４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物をＥｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）で粉砕し、淡黄色固形物として化合物１−２４２（１０ｍｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４４４．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0783】

実施例１０９：メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸塩 トリフルオロ酢酸塩（化合物１−２３８）

【0784】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0785】

０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の（実施例１０７、工程１からの）メチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸塩１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に暖め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を、真空下で乾燥し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物１−２３８（２５ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９−８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５３．８（Ｍ^＋＋１）。

【0786】

実施例１１０：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（化合物１−２３９）

【0787】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0788】

表題化合物（１−２３９）を、実施例１０９の手順を使用して 、（実施例１０７、工程２からの）３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）安息香酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３９．９（Ｍ^＋＋１）。

【0789】

実施例１１１：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（化合物１−１３４）

【0790】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

工程１：１−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２）
５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−チアジン−２，６（３Ｈ）−ジオン１（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下での室温でベンジルアミン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、撹拌し、１時間還流まで加熱した。過剰のベンジルアミンを減圧下で留去した。残留物を、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間室温で撹拌した。混合物を濾過して（固形物を除去して）、濾液を２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。沈殿した固形物を、濾過によって集め、真空下で乾燥し、淡黄色固形物として化合物２（２５０ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２１６．９（Ｍ^＋＋１）。

【0792】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（３−ベンジル−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（４）
不活性雰囲気下における０℃での無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｉｎｔ−Ｎ、工程３からの）ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩Ｎ−４（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、無色の粘性のシロップとして化合物４（８ｍｇ、９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５２７．２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0793】

工程３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（化合物１−１３４）
０℃での化合物４（８ｍｇ、０．０１）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）での粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、無色の粘性のシロップとして化合物１−１３４（６ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０５．３（Ｍ^＋＋１）。

【0794】

実施例１１２：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（化合物１−１３５）

【0795】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0796】

工程１：１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジンｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２）

【0797】

表題化合物（２）（３００ｍｇ、３３％）を、実施例１１１、工程１の手順を使用して、工程１の２−アミノエタン−１−オールを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１７１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0798】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）
０℃でのＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ｉｎｔ−Ｎ（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ｃａｔ．）を加えた。反応混合物を３時間５０℃で加熱した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出；続いて分取ＨＰＬＣ）、無色の粘性のシロップとして化合物３（１３ｍｇ、１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４５９．２（Ｍ^＋＋１）。

【0799】

工程３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（化合物１−１３５）
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物３（１６ｍｇ、０．０３）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍの溶液、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−１３５（１１ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５９．３（Ｍ^＋＋１）。

【0800】

実施例１１３：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−１−（ピリミジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（化合物１−２４３）

【0801】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0802】

表題化合物（１−２４３）を、実施例１１２のための手順を使用して、工程１のピリミジン−４−イルメタンアミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４０７．３（Ｍ^＋＋１）。

【0803】

実施例１１４：４’−（アミノメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−２−オン塩酸塩（化合物１−１６１）

【0804】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0805】

工程１：２−オキソ−６’−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−４’−カルボニトリル（２）
室温でのＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル１（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン−２−オール（４６１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）に続けて、Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、淡茶色固形物として化合物２（５２０ｍｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２６５．９（Ｍ^＋＋１）。

【0806】

工程２：４’−（アミノメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−２−オン塩酸塩（化合物１−１６１）
不活性雰囲気下における０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ_２（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１７９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空内で濃縮して、望ましいアミンを得た。

【0807】

室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のアミンの撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．６５ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を（分取ＨＰＬＣによって）精製して、Ｂｏｃ保護されたアミンを得た。このＢｏｃ保護されたアミンに、不活性雰囲気下において０℃で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、２時間室温で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、粗製物をＥｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、白色固形物として化合物１−１６１（１８ｍｇ、３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２６９．９（Ｍ^＋＋１）。

【0808】

実施例１１５：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチルフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２４５）

【0809】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0810】

表題化合物（１−２４５）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の３−エチルアニリンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0811】

実施例１１６：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２４６）

【0812】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0813】

表題化合物（１−２４６）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の４−エチルアニリンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0814】

実施例１１７：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド塩酸塩（１−２４７化合物）

【0815】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0816】

表題化合物（１−２４７）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の３−エチルアニリンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0817】

実施例１１８：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２４８）

【0818】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0819】

表題化合物（１−２４８）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のプロパルギルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３５０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0820】

実施例１１９：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２４９）

【0821】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0822】

表題化合物（１−２４９）を、実施例１のための手順を使用して、工程１の７−アミノ−４−メチルクマリンを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４７０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0823】

実施例１２０：（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（エナンチオマー１）（化合物１−２５０）

【0824】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0825】

工程１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）および（３）の単一のエナンチオマー
化合物２（３５ｍｇ）および化合物３（３５ｍｇ）の両方を、キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）および９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出、流量１８ｍＬ／分）によって（実施例７３、工程２からの）化合物１（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から得て、ここで化合物２を最初に溶出し、化合物３を２番目に溶出した。

【0826】

化合物２：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１４．２１分（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたって１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）および９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出；流量１．０ｍＬ／分）。

【0827】

化合物３：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ＨＨ）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１５．３１分（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたって１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）および９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出；流量１．０ｍＬ／分）。

【0828】

工程２：（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（エナンチオマー１）（化合物１−２５０）
表題化合物（１−２５０）（２６ｍｇ、９７％）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、単一のエナンチオマー２（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３−３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）；キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１４．８６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）および８０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出；流量１．０ｍＬ／分）。

【0829】

実施例１２１：（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）−シス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（エナンチオマー２）（化合物１−２５１）
表題化合物（１−２５１）（２３ｍｇ、８５％）を、実施例１、工程２の手順を使用して 、（実施例１２０、工程１からの）単一のエナンチオマー３（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３−３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４００．０（Ｍ^＋＋１）；キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１７．５３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）および８０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有している）を用いて均一濃度で溶出；流量１．０ｍＬ／分）。

【0830】

実施例１２２：４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド塩酸塩（化合物１−２５２）

【0831】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0832】

表題化合物（１−２５２）を、実施例１のための手順を使用して、工程１のＩｎｔ−Ｏを用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８９．０（Ｍ^＋＋１）。

【0833】

実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに加え、ｐＨを調節する。混合物を、注入による投与に適した単位剤形に組み込む。

【0834】

実施例Ａー２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。

【0835】

実施例Ａ−３：経口錠剤
本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。

【0836】

実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。

【0837】

別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。

【0838】

実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。

【0839】

実施例Ｂ−１：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０×濃縮した調整培地を使用して、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄの蛍光を測定することによって、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を評価する。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯおよび７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液（Ｂｏｒａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）、ｐＨ８）中の２μＬの試験化合物でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した１０ｍＭの１，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌおよびＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ １０μｌ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ １μｌ）を加え、プレートを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で１時間２分ごとにカイネティックモード（ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅ）で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。

【0840】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0841】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0842】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0843】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0844】

実施例Ｂー２：ＬＯＸＬ２ヒト血液アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒト全血に関連するヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄのアッセイを使用して測定する。ヒトにおいて、組み換えヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａから購入した）を、ヒト血液に加え、ヘパリンバキュテーナーチューブに収集する。簡潔には、ＤＭＳＯ中の０．５−２μｇの組み換えの、ヒトＬＯＸＬ２（水中で再構成された）および２μｌの試験化合物を、１９２μｌの血液に加え、混合し、２時間３７℃でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、血液を、室温にて１５分間２０００ｘｇで遠心分離にかけ、血漿を分離する。５０μｌの血漿を除去し、４０ｍＭのＤＡＰ（水中で希釈した）２５μｌおよびＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ ２５μｌ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液２３．５μｌ、ｐＨ８＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）を混合する。サンプルを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で１時間２分ごとにカイネティックモードで読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。

【0845】

実施例Ｂ−３：肺線維症のマウスの中咽頭のブレオマイシンモデル
中咽頭での滴下を介してブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、Ｃ５７Ｂｌ／６雄マウス中で肺線維症を誘発する。マウスを、ブレオマイシン投与（予防投薬）の前またはブレオマイシン滴下（治療投薬）の７−１４日後に、経口、腹腔内、静脈内、または皮下で、ビヒクルまたは試験化合物で前処置する（１日〜１時間）。投薬の経路および頻度は、マウス中のＬＯＸＬ２阻害剤に対する以前に判定された薬物動態特性に基づいている。ブレオマイシン滴下後、動物を、屠殺前に１４−２８日間体重減少および臨床的症状に関して毎日モニタリングする。動物を、研究の終わりに安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離のために）を採取し、気管支肺胞洗浄を行い、続く分析のために凍結する。肺を、除去し、計量し、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張且つ固定させて組織学的検査のために調製するか、あるいはヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン判定のために１ｍｌのＰＢＳ中で均質化する。組織学的検査のために、肺切片を、Ｍａｓｓｏｎのトリクロームまたはピクロシリウスレッドで染色し、線維症の指標としての架橋コラーゲンおよび判定された肺線維症および炎症性の損傷のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを測定する。さらに、平滑筋アクチンなどの線維性タンパク質の免疫組織化学を記録することができる。肺のヒドロキシプロリンの含有量に関して、０．５ｍｌの肺ホモジネートを 除去し、１２ＮのＨＣｌを０．５ｍｌ加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解の後、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ_２Ｏ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋２．５ｍｌの１Ｍ 酢酸ナトリウムにおける１４０ｍｇのクロラミンＴ）の添加および２０分間の室温でのインキュベーションによって判定した。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃｈの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール＋２．８８ｍｌの６０％の過塩素酸および０．１２ｍｌのｄｄＨ_２Ｏ中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド））を、加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。

【0846】

化合物１−７、１−１５、１−１９、１−２０、１−２１ １−３０および１−５９（６０ｍｇ／ｋｇの経口（ｐ．ｏ．）で予防的に投薬した）は、このモデルにおいて効果的であった。化合物１−１９、１−２０および１−２１（６０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で治療上投薬した）は、このモデルにおいて効果的であった。

【0847】

実施例Ｂ−４：皮膚と肺の線維症のマウスの皮下ブレオマイシンモデル
皮下注射を介してブレオマイシンをマウスの背中上の２つの部位（５０μｇブレオ／部位）に投与することによって、皮膚と肺の線維症を、雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおいて誘発する。イソフルランで動物に麻酔をかけ、ブレオマイシン（１００μｌ、またはＰＢＳ対照）を２８日間毎日同じ部位に注入し、皮膚と肺の線維症を誘発する。マウスを、ブレオマイシン注入（予防投薬）の前またはブレオマイシン注入（治療投薬）の７−１４日後に、経口、腹腔内、静脈内または皮下に、ビヒクルまたは試験化合物で前処置する（１日〜１時間）。動物を、研究の終わりに安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離のために）を採取し、気管支肺胞洗浄を行い、続く分析のために凍結する。肺を、除去し、計量し、その後、ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のためにＰＢＳ中で均質化するか、または１０％のホルマリンの滴下によって膨張且つ固定させて、トリクローム染色またはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製する。６ｍｍの皮膚のパンチ生検（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、スポンジを備えたカセットにおいて挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ染色、トリクローム染色及び／又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製する。もう１つのパンチ生検を、０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、上質なハサミを使用して細かく切った。その後、５００μｌの１２Ｎ ＨＣｌを加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解の後、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ_２Ｏ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋２．５ｍｌの１Ｍ 酢酸ナトリウムにおける１４０ｍｇのクロラミンＴ）の添加および２０分間の室温でのインキュベーションによって判定した。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃｈの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール＋２．８８ｍｌの６０％の過塩素酸および０．１２ｍｌのｄｄＨ_２Ｏ中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド））を、加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。

【0848】

実施例Ｂ−５：肝臓線維症のラット／マウスＣＣｌ_４モデル
４−８週間毎週２回トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ_４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）の腹腔内投与によって、または漸増用量のプロトコルを使用する毎週２−３回の経口投与によって、マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）において肝臓線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ． ２０１１ Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ； １４０（５）： １６４２−１６５２．）。肝臓線維症を、６−１２週間毎週２回、油（鉱物、オリーブまたはトウモロコシ）中の腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）または経口投与によって、ラットにおいて誘発する。ＬＯＸＬ２阻害剤を、最初のＣＣｌ_４投薬（予防投薬）の１日から１時間前に又は最初のＣＣｌ_４投薬（治療投薬）の１−４週間後に、経口、腹腔内、静脈内または皮下に送達する。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによって、マウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテーナーチューブに引き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、Ｈ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の続く組織病理学的分析のために１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。残りの組織を、総コラーゲン含有量の続くヒドロキシプロリン分析のために−８０℃で瞬間冷凍する。

【0849】

実施例Ｂ−６：胆汁線維症のマウスのＭｄｒ２ノックアウトモデル
肝臓病は、８から１２週齢で、架橋繊維症／初期の肝硬変を有するＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルにおいて進行する（Ｉｋｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． ２０１５ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １８５： ３２５−３３４）。ＬＯＸＬ２阻害剤を、生後６週目で始まり６週間毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスへと、経口、腹腔内、静脈内または皮下に送達する。研究の終わりに、正確な気化器によってイソフルラン（１．５％ ｖ／ｖ）でマウスに麻酔をかける。開腹術後、高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、５分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を直接測定する。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）および腎臓（クレアチニン）生化学の分析のために、血清を収集する。肝臓の一部を、Ｈ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症、壊死および線維症の組織病理学的分析のために１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。ヒドロキシプロリン分析を使用して、肝臓組織の一部からコラーゲン含有量を判定する。

【0850】

実施例Ｂ−７：腎臓線維症のマウスのＡｌｐｏｒｔモデル
糸球体基底膜コラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅｎ ＩＶ−ａ３／ａ４／ａ５）の遺伝子の１つにおいて変異を有するマウスは、糸球体機能に欠陥を有し、腎臓線維症が進行している。これらのマウスは、腎機能障害を進行させ、変異が存在する菌株の遺伝的背景に依存して特定のタイミングで腎不全により時期尚早に死亡する。ＬＯＸＬ２阻害剤を、予防的（およそ２−３週齢）または治療的（およそ４−６週齢）に、ＳＶ１２９背景にあるＣｏｌ４Ａ３欠損マウスに経口で投与する。マウスを、予め定義された時間（７−９週齢）に屠殺するか、または１−３日で死亡前に体重の＞１５％を失うまでマウスに継続的に投薬を行う。具体的に終了した場合、マウスをＰＢＳで経心的に灌流し、１つの腎臓を腎動脈で固定し、もう１つを糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで灌流する。後者の腎臓を半分にし、腎皮質の小さなサンプルを透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）分析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルをＲＮＡ分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学分析のためにＯＣＴに埋め込む。糸球体および腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含む対象の遺伝子のためにリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析する。免疫組織化学分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、およびインテグリンアルファ８／ラミニンα５のための染色を含む。コラーゲン１染色を、塩維症スコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を、糸球体硬化症スコアリングのために盲検的に分析する。すべての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、ＢＵＮを組織採取時に評価する。化合物１−２１（３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で予防的に投薬した）は、このモデルにおいて効果的であった。

【0851】

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。