特許 6701412 水溶性高分子を含む水性液剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6701412

(24)【登録日】2020年5月8日

(45)【発行日】2020年5月27日

(54)【発明の名称】水溶性高分子を含む水性液剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/498 20060101AFI20200518BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200518BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20200518BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20200518BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/498

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61K9/08

   A61K47/18

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/36

【請求項の数】13

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2019-96298(P2019-96298)

(22)【出願日】2019年5月22日

(62)【分割の表示】特願2018-229557(P2018-229557)の分割

【原出願日】2018年12月7日

(65)【公開番号】特開2019-142974(P2019-142974A)

(43)【公開日】2019年8月29日

【審査請求日】2019年11月13日

(31)【優先権主張番号】特願2017-235962(P2017-235962)

(32)【優先日】2017年12月8日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000199175

【氏名又は名称】千寿製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100165892

【弁理士】

【氏名又は名称】坂田 啓司

(72)【発明者】

【氏名】家本 涼香

(72)【発明者】

【氏名】杉原 涼

【審査官】 参鍋 祐子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０５０４１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第６６０３７８５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 有機合成化学，１９７５年，第３３巻第３号，pp.155-162

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９８

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／１８

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／０６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤であって、
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％であり、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される１種又は２種以上の組合せを含む、水性液剤。

【請求項2】

ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１である、請求項１に記載の水性液剤。

【請求項3】

該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含む、請求項１又は２に記載の水性液剤。

【請求項4】

水性液剤を６０℃で４週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該４週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性液剤。

【請求項5】

該水性液剤が眼科用である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性液剤。

【請求項6】

該眼科用の水性液剤が点眼剤である、請求項５に記載の水性液剤。

【請求項7】

緑内障を治療するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性液剤。

【請求項8】

水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって、水溶性高分子を含有する水性液剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を共存させる工程を含み、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％であり、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される１種又は２種以上の組合せを含む、粘度低下を抑制する方法。

【請求項9】

ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含む、請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する粘度低下抑制剤であって、
水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％となるように用いられ、
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％となるように配合され、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される１種又は２種以上の組合せを含む、粘度低下抑制剤。

【請求項12】

ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１となるように配合される、請求項１１に記載の粘度低下抑制剤。

【請求項13】

該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される１種又は２種の組合せを含む、請求項１１又は１２に記載の粘度低下抑制剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含む水性液剤等に関する。

【背景技術】

【0002】

ブリモニジンは、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、眼房水の産生を抑制すると共に、ぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進し、それにより、眼圧低下作用を示す。このため、ブリモニジン及びその塩は緑内障の治療に使用されている。

【0003】

水性液剤に含有される薬理成分の生物学的利用能を高めるために、眼粘膜での該成分の滞留性を向上させることが行われている。例えば、粘稠剤又は増粘剤として水溶性高分子を水性液剤に配合することで、該水性液剤に含有される薬理成分の滞留性を向上させ得ることが知られている。

【0004】

しかしながら、水溶性高分子を水性液剤に配合すると、粘度安定性が低く、経時的に液剤の粘度が低下するという問題点がある。このような粘度の低下は、使用感を損なったり、所期の薬効を発現できなくしたりするため、これらの水溶性高分子を配合した水性液剤（特に点眼剤）の製剤設計や品質保証の上で、経時的な粘度低下を抑制することが重要になっている。特に、点眼剤では、その粘度を涙液と同程度に設定することによって、角結膜の湿潤性の保持、乾燥の防止、眼球運動における眼瞼と眼球の間の潤滑油としての作用等を付与したり、点眼時の違和感を無くすように調整したりしている。それ故、点眼剤の粘度が低下すると、これらの機能の減弱化を招くことになるため、点眼剤の粘度安定性を向上させることはとりわけ重要である。

【0005】

従来、水溶性高分子を含む水性液剤における経時的な粘度の低下を抑制する製剤技術について報告されている。例えば、水溶性高分子の１種であるカルボキシメチルセルロース（以下「ＣＭＣ」ともいう。）を含有する組成物にアスパラギン酸又はその塩を配合し、粘度低下が抑制された粘膜適用組成物が知られている（特許文献１）。ヒアルロン酸を含有する組成物にグルコン酸又はその金属塩を配合し、粘度の安定性を高めた眼科用水性液剤が知られている（特許文献２）。しかしながら、ブリモニジン又はクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた粘度の低下を抑制できる製剤技術は記載されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００６−１０４１１４

【特許文献2】ＷＯ２００８−０５０７７６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、水溶性高分子を含有する水性液剤において、経時的な粘度の低下を抑制できる製剤技術を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者は、水溶性高分子の１種であるＣＭＣを含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための成分について鋭意研究した結果、驚くべきことに、眼圧降下剤であるブリモニジン自体が、そのような粘度低下抑制作用を示すことを見出した。本発明者はまた、防腐剤又は保存剤であるクロルヘキシジングルコン酸塩がＣＭＣを含有する水性液剤の粘度低下を抑制することを見出した。更に本発明者は、ブリモニジンとクロルヘキシジングルコン酸塩とを組み合わせて用いることで、優れた粘度低下抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

【0009】

本発明者は、更に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との組み合わせが、水溶性高分子の１種であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はヒアルロン酸を含有する水性液剤において、優れた粘度低下抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

【0010】

本発明者は、クロルヘキシジングルコン酸塩が、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子の１種であるＣＭＣ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣ、又はヒアルロン酸とを含有する水性液剤において、前記水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含有量低下を抑制する優れた作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

【0011】

本発明者は、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との組み合わせが、水溶性高分子の１種であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する水性液剤において、そのｐＨを安定化させる作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

【0012】

すなわち、本発明は、以下の水性液剤、粘度低下を抑制する方法、及び粘度低下抑制剤に関する。

【0013】

［項１］
ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤。
［項２］
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％である、項１に記載の水性液剤。
［項３］
ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１である、項１又は項２に記載の水性液剤。
［項４］
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び／又はその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜項３のいずれか一項に記載の水性液剤。
［項５］
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％であり、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩の含有量が０．５ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００２５ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％である、項１〜４のいずれか一項に記載の水性液剤。
［項６］
水性液剤を６０℃で４週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該４週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、項１〜項５のいずれか一項に記載の水性液剤。
［項７］
該水性液剤が眼科用である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性液剤。
［項８］
該眼科用の水性液剤が点眼剤である、請求項７に記載の水性液剤。
［項９］
緑内障を治療するための、項１〜項８のいずれか一項に記載の水性液剤。
［項１０］
水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって、水性液剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含む、粘度低下を抑制する方法。
［項１１］
水性液剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を共存させる工程を含む、項１０に記載の方法。
［項１２］
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％である、項１０又は項１１に記載の方法。
［項１３］
ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１である、項１０〜項１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４］
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び／又はその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１０〜項１３のいずれか一項に記載の方法。
［項１５］
水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有する粘度低下抑制剤。
［項１６］
ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する、項１５に記載の粘度低下抑制剤。
［項１７］
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％となるように配合される、項１５又は項１６に記載の粘度低下抑制剤。
［項１８］
ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１となるように配合される、項１５〜項１７のいずれか一項に記載の粘度低下抑制剤。
［項１９］
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び／又はその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１５〜項１８のいずれか一項に記載の粘度低下抑制剤。
［項２０］
水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量低下を抑制する方法であって、ブリモニジン及び／又はその塩を含有する水性液剤中に、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を共存させる工程を含む、含有量低下を抑制する方法。
［項２１］
水溶性高分子を含む水性液剤におけるｐＨの安定化方法であって、水溶性高分子を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、ｐＨの安定化方法。
［項２２］
ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤を、その必要のある対象の眼に投与することを含む、緑内障の治療方法。

【発明の効果】

【0014】

本発明の水性液剤は、水溶性高分子を含んでいながら、経時的な粘度低下を抑制できるので、使用感の向上、薬物の滞留性の向上、薬効の増強等の、水溶性高分子によって付与される効果を長期間維持することができる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

【0016】

（定義）
本明細書において「ブリモニジン」は、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、一般的な水性液剤、特に点眼剤において有効成分として配合される。ブリモニジン及びその塩は商業的に入手可能である。ブリモニジンの塩としては、限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された含有量又は濃度を意味する。

【0017】

本明細書において「水溶性高分子」とは、水に可溶な高分子のことをいう。「水溶性高分子」は、限定するものではないが、水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられるものである。「水溶性高分子」は、増粘剤又は粘稠剤として水性液剤に一般的に使用されるものであれば、特に限定されず、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）等のポリビニル系高分子化合物；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系高分子化合物；及びキサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の天然高分子である。

【0018】

本明細書において「カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）」は、セルロース系高分子化合物の１種である。「カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）」は、商業的に入手可能であり、一般的に水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。具体的には例えば、ＮＳ−３００（五徳薬品社製）等が用いられる。ＣＭＣの塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩が挙げられ、具体的には例えば、Ｔ．Ｐ．Ｔ（五徳薬品社製）、セロゲンシリーズ（第一工業製薬社製）、サンローズ（日本製紙ケミカル社製）等が用いられる。本明細書において、ＣＭＣ及び／又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、カルボキシメチルセルロースナトリウムに換算された含有量又は濃度を意味する。

【0019】

本明細書において「ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）」は、ポリビニル系合成樹脂の１種である。ＰＶＡは、商業的に入手可能であり、一般的に水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。具体的には例えば、ゴーセノール（日本合成化学工業（株）製）等が用いられる。

【0020】

本明細書において「ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）」は、ポリビニル系合成樹脂の１種である。ＰＶＰは、商業的に入手可能であり、一般的に水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。具体的には例えば、コリドン３０（ＢＡＳＦジャパン（株）製）等が用いられる。

【0021】

本明細書において「ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）」は、セルロース系高分子の１種である。ＨＰＭＣは、商業的に入手可能であり、一般的に水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。具体的には例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ／ヒプロメロース２９０６（信越化学工業（株）製）等が用いられる。

【0022】

本明細書において「ヒアルロン酸」は、天然高分子の１種である。ヒアルロン酸は、商業的に入手可能であり、一般的に水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。具体的には例えば、精製ヒアルロン酸ナトリウム（生化学工業（株）製）等が用いられる。ヒアルロン酸の塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩が挙げられる。本明細書において、ヒアルロン酸及び／又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ヒアルロン酸ナトリウムに換算された含有量又は濃度を意味する。

【0023】

本明細書において「クロルヘキシジングルコン酸塩」は、クロルヘキシジン（Ｃ２２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ１０）のグルコン酸塩であり、一般的な水性液剤において防腐剤又は保存剤として配合される。クロルヘキシジングルコン酸塩は、商業的に入手可能である。

【0024】

本明細書において「水性液剤」は水性の液体の薬剤である。水性液剤は、常法に従って調製することができる。本明細書の「水性液剤」は限定するものではないが、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等、様々な用途の局所投与製剤を含んでいる。水性液剤は、限定するものではないが、水溶性高分子を精製水に溶解して水溶液を得て、該水溶液を他の固形成分及び場合により液体成分と共に精製水に溶解して調製することができる。調製した水性液剤を、適宜、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整してもよい。水性液剤は、常法に従って滅菌処理した後、製品容器に充填してよい。滅菌方法は、一般的に用いられる方法であれば、特に限定されず、フィルター滅菌、濾過滅菌、乾熱滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等が挙げられる。１つの実施形態において、滅菌処理はフィルター濾過である。

【0025】

本明細書において水性液剤の「粘度」は、実施例に記載されるように、第十七改正日本薬局方の一般試験法に定める粘度測定法 第２法 回転粘度計法に従って測定される（２５℃、回転速度５０ｒｐｍ、円すい−平板形回転粘度計、使用コーンロータ：０．８°×Ｒ２４（ロータコード：００））。水性液剤の粘度は、使用目的に応じて適宜設定される。

【0026】

本明細書において「粘度安定性」とは、実施例に記載されているように、水性液剤をガラスアンプルに充填した後に、６０℃の恒温器中で４週間保管し、保管後の水性液剤の粘度が維持された度合を意味する。また、「粘度安定性」の程度は、保管後の水性液剤の粘度を保管前の該水性液剤の粘度で除して算出される値で表すことができる（＝保管後の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］／保管前の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］×１００）。

【0027】

本明細書において「粘度低下抑制」は、水溶性高分子を含有する水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を配合した場合の粘度安定性が、ブリモニジン及び／又はその塩もクロルヘキシジングルコン酸塩も配合していない場合の粘度安定性よりも高いことを意味する。また、本明細書において「粘度低下抑制剤」とは、水溶性高分子を含有する水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を配合することにより、粘度の経時的低下を抑制するための剤を意味する。

【0028】

本明細書においてブリモニジン及び／又はその塩の「含有量」は、実施例に記載されているように、液体クロマトグラフィーにより測定される（検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ））。本明細書において水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量は、水性液剤の容積（ｍｌ）あたりの重量（ｇ）の百分率（ｗ／ｖ％）を意味する。

【0029】

本明細書においてブリモニジン及び／又はその塩の「含有量低下の抑制」は、実施例に記載されているように、６０℃にて２週間保管した後の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量が、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とを含有する水性液剤にクロルヘキシジングルコン酸塩を配合した場合に、クロルヘキシジングルコン酸塩を配合していない場合よりも高いことを意味する。

【0030】

本明細書において、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の「含有量低下の抑制」は、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の「残存率の向上」又は「安定化」等と言い換えることができる。本明細書において、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の「残存率」は、実施例に記載されているように、６０℃にて２週間保管した後の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量を、保管前の当該水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量で除した値を意味する。本明細書において、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の「安定化」は、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量が、６０℃での２週間の保管の前後で安定していること（即ち、含有量の差が小さいこと）を意味する。

【0031】

本明細書において「含有量低下抑制剤」又は「安定化剤」は、ブリモニジン及び／又はその塩を含有する水性液剤において、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を共存させることにより、前記水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量が経時的に低下するのを抑制するための剤を意味する。

【0032】

本明細書において水性液剤の「ｐＨ」は、実施例に記載されているように、ガラス電極を用いてｐＨ計により測定される。水性液剤のｐＨは、使用目的に応じて適宜設定される。

【0033】

本明細書において「ｐＨの安定化」は、実施例に記載されているように、６０℃にて２週間保管した後の水性液剤のｐＨと保管前の水性液剤のｐＨとの差が、水溶性高分子を含有する水性液剤にブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩を配合した場合に、ブリモニジン及び／又はその塩もクロルヘキシジングルコン酸塩も配合していない場合よりも小さいことを意味する。

【0034】

本明細書において「ｐＨの安定化剤」は、水溶性高分子を含有する水性液剤に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合することにより、前記水性液剤のｐＨを安定化させるための剤を意味する。

【0035】

本明細書において「治療」とは、症状の軽減、緩和もしくは進行速度の低下を意味する。また、本明細書において「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味し、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrome）等を含むものである。

【0036】

本明細書において「対象」は、症状の軽減、緩和もしくは進行速度の低下を必要とする動物を意味する。前記動物としては、限定するものではないが、ヒトを含む哺乳動物が挙げられる。１つの実施形態において、前記動物はヒトである。他の実施形態において、前記動物は、治療の必要がある判断されたヒト患者である。

【0037】

本明細書において言及される各要素、例えば配合される水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）、クロルヘキシジングルコン酸塩及びブリモニジンの水性液剤における濃度、水性液剤の粘度、粘度安定性、任意の添加成分、水性液剤におけるｐＨ、浸透圧などに関する特徴は、第１〜第７の態様に関する各要素に適用される。本明細書に記載の数値範囲は、「超」又は「未満」と明記された場合を除き、その上限値と下限値を含む範囲を示す。

【0038】

（好ましい実施形態の説明）
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。

【0039】

１．水性液剤
本発明の第１の態様は、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含む水性液剤に関する。

【0040】

［ブリモニジン］
本発明の水性液剤において、ブリモニジン及び／その塩は、限定するものではないが、水性液剤に配合された水溶性高分子により付与される粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の１成分として水性液剤に配合される。

【0041】

ブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩等が挙げられる。ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。ブリモニジン及びその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。

【0042】

本発明の水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度については、限定するものではないが、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．０７ｗ／ｖ％〜０．１５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０９ｗ／ｖ％〜０．１２ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１ｗ／ｖ％が挙げられる。

【0043】

［クロルヘキシジングルコン酸塩］
本発明の水性液剤において、クロルヘキシジングルコン酸塩は、限定するものではないが、水性液剤に配合された水溶性高分子により付与される粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の１成分として水性液剤に配合される。クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度については、限定するものではないが、例えば０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２ｗ／ｖ％〜０．００７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％である。

【0044】

［水溶性高分子］
本発明の水性液剤において、水溶性高分子は、限定するものではないが、水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。水溶性高分子は、増粘剤又は粘稠剤として水性液剤に一般的に使用されるものであれば、特に限定されず、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）等のポリビニル系高分子化合物；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系高分子化合物；及びキサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の天然高分子が挙げられる。本発明の水性液剤は、上記した水溶性高分子を１種単独で含んでもよく、また２種以上の組合せを含んでもよい。

【0045】

水溶性高分子の濃度は、限定するものではないが、例えば０．０５ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．２ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．３ｗ／ｖ％〜０．７ｗ／ｖ％である。

【0046】

１つの実施形態において、本発明の水性液剤はポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、又は天然高分子を含む。他の実施形態において、水溶性高分子は、好ましくはセルロース系高分子化合物又は天然高分子、更に好ましくはセルロース系高分子化合物である。また、他の実施形態において、本発明の水性液剤はポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物及び天然高分子から選択される少なくとも２種の水溶性高分子を含む。

【0047】

１つの実施形態において、ポリビニル系高分子化合物はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はカルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）であり、粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはポリビニルアルコール又はカルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）であり、より好ましくはポリビニルアルコールである。これらのポリビニル系高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0048】

１つの実施形態において、セルロース系高分子化合物は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよく、粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、より好ましくはカルボキシメチルセルロースである。これらのセルロース系高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0049】

１つの実施形態において、ＣＭＣの塩はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。ＣＭＣ及びその塩はいずれか一方を単独で使用してもよく、又はこれらを組み合わせて使用してもよい。

【0050】

１つの実施形態において、ＣＭＣ及び／又はその塩の濃度は、例えば０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．２ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．３ｗ／ｖ％〜０．７ｗ／ｖ％である。

【0051】

１つ実施形態において、セルロース系高分子化合物はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣの濃度は、例えば、０．０１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％である。

【0052】

１つの実施形態において、天然高分子は、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムであってもよく、粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはキサンタンガム又はヒアルロン酸ナトリウムであり、より好ましくはヒアルロン酸ナトリウムである。これらの天然高分子は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0053】

１つの実施形態において、天然高分子はヒアルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸ナトリウムの濃度は、例えば、０．０１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％である。

【0054】

他の実施形態において、本発明の水性液剤は、増粘剤又は粘稠剤として少なくとも１種のポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子又は天然高分子を含み、実質的に他の増粘剤又は粘稠剤を含まず、粘度低下抑制剤としてブリモニジン及び／又はその塩及びクロルヘキシジングルコン酸塩の組合せを含み、粘度低下を抑制させる他の成分を実質的に含まない。粘度低下を抑制させる他の成分として、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。

【0055】

１つの実施形態において、ポリビニル系高分子はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。ＰＶＡの濃度は、例えば、０．０１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％である。

【0056】

１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％、水溶性高分子（例えばセルロース系高分子、一例としてＣＭＣ及び／又はその塩）を０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％含有する。他の実施形態において、本発明の水性液剤は、ブリモニジン酒石酸塩を０．０７ｗ／ｖ％〜０．１５ｗ／ｖ％（好ましくは０．０９ｗ／ｖ％〜０．１２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％）、水溶性高分子を０．２ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％（好ましくは０．３ｗ／ｖ％〜０．７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％）、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を０．００２ｗ／ｖ％〜０．００７ｗ／ｖ％（好ましくは０．００２ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２５ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％）を含有する。

【0057】

１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％、水溶性高分子（例えばセルロース系高分子、一例としてＨＰＭＣ；天然高分子、一例としてヒアルロン酸；又はポリビニル系高分子、一例としてＰＶＡ）を０．０１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を０．００１ｗ／ｖ％〜０．０１ｗ／ｖ％含有する。他の実施形態において、本発明の水性液剤は、ブリモニジン酒石酸塩を０．０７ｗ／ｖ％〜０．１５ｗ／ｖ％（好ましくは０．０９ｗ／ｖ％〜０．１２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％）、水溶性高分子を０．０３ｗ／ｖ％〜１．３ｗ／ｖ％（好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％）、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を０．００２ｗ／ｖ％〜０．００７ｗ／ｖ％（好ましくは０．００２ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２５ｗ／ｖ％〜０．００５ｗ／ｖ％）を含有する。

【0058】

［重量比］
１つの実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜１５：０．０１〜０．１であり、好ましくは１：２〜１０：０．０２〜０．０７、より好ましくは１：３〜７：０．０２〜０．０５である。この例において、水性液剤は、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む（浸透圧比：０．９〜１．１、ｐＨ：６．７〜７．５）。

【0059】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比は１：０．１〜１５：０．０１〜０．１であり、好ましくは１：０．２〜１２：０．０２〜０．０７、より好ましくは１：０．５〜１０：０．０２〜０．０５である。この例において、水性液剤は、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む（浸透圧比：０．９〜１．１、ｐＨ：６．７〜７．５）。

【0060】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：０．０１〜０．１であり、好ましくは１：０．０２〜０．０７であり、より好ましくは１：０．０２〜０．０５である。

【0061】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子との重量比は、１：１〜１５で、好ましくは１：２〜１０で、より好ましくは１：３〜７である。

【0062】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子との重量比は、１：０．１〜１５で、好ましくは１：０．２〜１２で、より好ましくは１：０．５〜１０である。

【0063】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、クロルヘキシジングルコン酸塩と、水溶性高分子との重量比は、１：３０〜５００で、好ましくは１：６０〜３３０で、より好ましくは１：９０〜２３０である。

【0064】

他の実施形態において、本発明の水性液剤における、クロルヘキシジングルコン酸塩と、水溶性高分子との重量比は、１：１０〜５００である。

【0065】

［粘度］
本発明の水性液剤の粘度は、限定するものではないが、配合された水溶性高分子によって付与される。１つの実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、少なくとも１種の水溶性高分子の配合によって調整される。１つの実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、ＣＭＣ及び／又はその塩の配合によって調整される。他の実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、ＣＭＣ及び／又はその塩と本明細書に記載の他の水溶性高分子との組合せの配合によって調整される。

【0066】

本発明の水性液剤の粘度は、限定するものではないが、２５℃、回転速度５０ｒｐｍにて、１．０ｍＰａ・ｓ以上３０ｍＰａ・ｓ未満である。１つの実施形態において、調製後の水性液剤の２５℃、回転速度５０ｒｐｍでの粘度は、１．０ｍＰａ・ｓ以上１５ｍＰａ・ｓ未満である。１つの実施形態において、調製後の水性液剤の２５℃での粘度は、１．５ｍＰａ・ｓ以上１０ｍＰａ・ｓ未満、２．０ｍＰａ・ｓ以上８．０ｍＰａ・ｓ未満である。

【0067】

［粘度安定性］
本発明の水性液剤の粘度安定性の程度は、水性液剤を６０℃で４週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該４週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出される。１つの実施形態において、水性液剤を６０℃で４週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該４週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、８０％以上である。該粘度安定性は、好ましくは８３％以上、より好ましくは８５％以上、更により好ましくは９０％以上、最も好ましくは９２％以上である。

【0068】

［粘度低下抑制の程度］
１つの実施形態において、粘度低下抑制の程度は、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を配合した水溶性高分子含有水性液剤についての粘度安定性と、ブリモニジン及び／又はその塩もクロルヘキシジングルコン酸塩も配合していないこと除いて同一の水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度安定性との差で表される。当該粘度低下抑制の程度は、１０％以上、１２％以上、１５％以上又は２０％以上であることが好ましい。

【0069】

他の実施形態において、粘度低下抑制の程度は、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方を配合した水溶性高分子含有水性液剤についての粘度安定性と、ブリモニジン及び／又はその塩もクロルヘキシジングルコン酸塩も配合していないこと除いて同一の水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度安定性との差で表される。当該粘度低下抑制の程度は、８％以上、１０％以上、１２％以上又は１４％以上であることが好ましい。

【0070】

［製剤形態］
本発明の水性液剤の製剤形態は、限定するものではないが、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等、様々な用途の局所投与製剤が挙げられる。１つの実施形態として、本発明の水性液剤は眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用であり、好ましくは眼科用である。

【0071】

本発明の眼科用の水性液剤は、限定するものではないが、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ用剤、注射剤等が挙げられる。本発明の水性液剤は、点眼剤がとりわけ好ましい。また、本発明の点眼剤の形態は、限定するものではないが、水溶液剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられるが、好ましくは、水溶液剤である。

【0072】

［用途]
１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、緑内障を治療するためのものである。

【0073】

［その他の添加剤］
本発明の水性液剤は、前記成分の他に、必要に応じて、防腐剤又は保存剤（クロルヘキシジングルコン酸塩以外）、緩衝剤、キレート剤、清涼化剤、等張化剤などの任意の添加剤を更に含有してもよい。

【0074】

防腐剤又は保存剤としては、限定するものではないが、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。これらの追加の防腐剤又は保存剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0075】

他の実施形態において、水性液剤は、防腐剤又は保存剤としてクロルヘキシジングルコン酸塩を含み、実質的に他の防腐剤又は保存剤を含まない。

【0076】

緩衝剤としては、限定するものではないが、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。１つの実施形態において、緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤であり、好ましくはホウ酸及びホウ酸ナトリウムの組合せである。

【0077】

緩衝剤は、限定するものではないが、水性液剤に十分な緩衝能を付与するために一般的に使用される量で配合され、１つの実施形態において、緩衝剤の含有量は、例えば０．０１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％である。

【0078】

キレート剤としては、限定するものではないが、エデト酸塩、クエン酸又はその塩が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【0079】

清涼化剤としては、限定するものではないが、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【0080】

等張化剤としては、限定するものではないが、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及びこれらの水和物が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【0081】

［その他薬理成分］
１つの実施形態において、水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、緑内障に対して治療効果を示す他の薬理成分を含んでもよい。このような他の薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩などの副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物などの抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩などの交感神経刺激薬；チモロールマレイン酸塩などのβ遮断剤；ベタキソロール塩酸塩などのβ１遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩などのα１・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩などのα１遮断薬が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【0082】

他の実施形態において、水性液剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び／又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない。

【0083】

［ｐＨ］
本発明の水性液剤のｐＨについては、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、ｐＨは６．７〜７．５であるが、より粘度安定性を向上させるという観点からは、好ましくはｐＨ６．７〜７．３、より好ましくはｐＨ６．９〜７．１、更に好ましくはｐＨ７．０である。

【0084】

［浸透圧・浸透圧比］
本発明の水性液剤の浸透圧については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、浸透圧は２５０〜３５０ミリオスモルである。また、本発明の水性液剤の浸透圧比については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、浸透圧比は０．８５〜１．１５である。より粘度安定性を向上させるという観点からは、好ましくは浸透圧比０．９〜１．１、更に好ましくは浸透圧比１．０である。浸透圧は、常法に従って調整される。１つの実施形態において、浸透圧は、水性液剤に等張化剤として薬学上許容される塩を配合することにより調整される。

【0085】

［点眼回数]
点眼剤は、限定するものではないが、１回数滴を、１日１回又は複数回点眼される。１つの実施形態において、点眼剤は、１回１滴を１日２回点眼される。点眼剤は、用法及び用量に応じて配合される各成分の濃度は適宜設定される。

【0086】

２．水性液剤の粘度低下を抑制する方法
本発明の第２の態様は、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含む、水性液剤の粘度低下を抑制する方法に関する。

【0087】

１つの実施形態において、水溶性高分子を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との両方を共存させることを含む、水性液剤の粘度低下を抑制する方法に関する。

【0088】

当該方法は、例えば、該水性液剤に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を配合することにより実施されるが、ブリモニジン及び／又はその塩、及びクロルヘキシジングルコン酸塩のそれぞれの成分における添加順序は特に限定されない。配合する際の各成分は、限定するものではないが、固体又は液体である。

【0089】

本発明の水性液剤の粘度低下を抑制する方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明の水性液剤の粘度低下を抑制する方法において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、前記「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0090】

３．粘度低下抑制剤
本発明の第３の態様は、水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有する粘度低下抑制剤に関する。

【0091】

１つの実施形態において、粘度低下抑制剤は、水溶性高分子を含有する水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有している。

【0092】

粘度低下抑制剤は、限定するものではないが、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。

【0093】

本発明の粘度低下抑制剤において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は「１．水性液剤」の欄に記載ものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明の粘度低下抑制剤において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、前記「１．水性液剤」の欄に記載ものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0094】

４．水性液剤の製造方法
本発明の第４の態様は、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を、薬学上許容される水性媒体に混合する工程を含む、水性液剤の製造方法に関する。「薬学上許容される水性媒体」は、眼への局所適用に使用可能な水性媒体を意味し、限定するものではないが、精製水であってよい。１つの実施形態において、前記配合工程は、水溶性高分子（例えばＣＭＣ）と精製水を配合し、次いで、ブリモニジン及び／又はその塩、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を配合してもよい。前記製造方法は、限定するものではないが、追加の添加成分を配合する工程を更に含んでよい。前記製造方法は、限定するものではないが、滅菌処理する工程を更に含んでよい。１つの実施形態において、滅菌処理はフィルター濾過である。

【0095】

本発明の水性液剤の製造方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は「１．水性液剤」の欄に記載ものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明の水性液剤の製造方法において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、前記「１．水性液剤」の欄に記載ものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0096】

５．ブリモニジン及び／又はその塩の含有量低下を抑制する方法
本発明の第５の態様は、ブリモニジン及び／又はその塩を含有する水性液剤中に、水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量低下を抑制する方法に関する。

【0097】

［配合順序］
１つの実施形態において、水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量低下を抑制する方法は、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とを含有する水性液剤に、クロルヘキシジングルコン酸塩を配合して、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることを含む。

【0098】

前記含有量低下を抑制する方法は、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることにより実施され、該方法において、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を水性液剤に配合する順序は特に限定されない。配合する際の各成分は、限定するものではないが、固体又は液体である。

【0099】

［含有量低下抑制の程度］
１つの実施形態において、含有量低下抑制の程度は、保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量を、保管前の当該水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量で除して算出される値で表すことができる（［保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量］／［保管前の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量］×１００）。当該含有量低下抑制の程度は、９８％以上、好ましくは９８．５％以上、より好ましくは９９％以上である。

【0100】

［含有量低下抑制剤］又は［安定化剤］
第５の態様の１つ実施形態として、水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の「含有量低下抑制剤」又は「安定化剤」であって、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含む前記含有量低下抑制剤又は安定化剤が提供される。前記含有量低下抑制剤又は安定化剤は、限定するものではないが、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。１つの実施形態において、含有量低下抑制剤又は安定化剤は、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有している。

【0101】

本発明に係る水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の「含有量低下を抑制する方法」、「含有量低下抑制剤」又は「安定化剤」において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明の含有量低下を抑制する方法において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、前記「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0102】

６．ｐＨの安定化方法
本発明の第６の態様は、水溶性高分子を含有する水性液剤に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、水溶性高分子を含む水性液剤におけるｐＨの安定化方法を提供する。

【0103】

［配合順序］
１つの実施形態において、水溶性高分子を含む水性液剤におけるｐＨの安定化方法は、
水溶性高分子を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合して、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることを含む。

【0104】

前記ｐＨの安定化方法は、ブリモニジン及び／又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることにより実施され、該方法において、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を水性液剤に配合する順序は特に限定されない。配合する際の各成分は、限定するものではないが、固体又は液体である。

【0105】

［水溶性高分子］
本発明のｐＨの安定化方法において、水溶性高分子の濃度は、限定するものではないが、例えば０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり、好ましくは１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２ｗ／ｖ％〜４ｗ／ｖ％である。

【0106】

１つの実施形態において、水溶性高分子は、好ましくはポリビニル系高分子化合物である。ポリビニル系高分子化合物は、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はカルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）であり、水性液剤のｐＨ安定化の観点から、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ある。これらのポリビニル系高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。１つの実施形態において、ポリビニル系高分子化合物はＰＶＰである。

【0107】

１つの実施形態において、ＰＶＡの濃度は、例えば、０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり、好ましくは１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２ｗ／ｖ％〜４ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは３ｗ／ｖ％である。

【0108】

［重量比］
１つの実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が１：１〜５０：０．０１〜０．１であり、好ましくは１：１０〜５０：０．０２〜０．０７、より好ましくは１：２０〜４０：０．０２〜０．０５である。この例において、水性液剤は、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む（浸透圧比：０．９〜１．１、ｐＨ：６．７〜７．５）。

【0109】

［ｐＨ安定化の程度］
１つの実施形態において、ｐＨの安定化の程度は、６０℃にて２週間保管した後の水性液剤のｐＨと、保管前の当該水性液剤のｐＨとの差で表すことができる。当該ｐＨ安定化の程度は、ｐＨの差が１．０以内、好ましくは０．５以内、より好ましくは０．３以内である。

【0110】

［ｐＨの安定化剤］
第６の態様の１つの実施形態として、水溶性高分子を含む水性液剤用の「ｐＨの安定化剤」であって、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有するｐＨの安定化剤が提供される。前記ｐＨの安定化は、限定するものではないが、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。１つの実施形態において、ｐＨの安定化剤は、ブリモニジン及び／又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する。

【0111】

本発明に係る水性液剤における「ｐＨの安定化方法」、又は「ｐＨの安定化剤」において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は、第６の態様として明記したものを除き、「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明のｐＨの安定化方法、又はｐＨの安定化剤において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、第６の態様として明記したものを除き、前記「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0112】

７．緑内障の治療方法
本発明の第７の態様は、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤を、その必要のある対象の眼に投与することを含む、緑内障の治療方法を提供する。

【0113】

［投与方法］
１つの実施形態において、ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤は、点眼により、その必要のある対象者の眼に投与される。

【0114】

本発明に係る緑内障の治療方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩について、それらの種類、濃度、重量比、粘度、粘度安定性、粘度低下抑制の程度、製剤形態、用途等は「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。また、本発明の緑内障の治療方法において、水性液剤に配合可能なその他の添加剤及び薬理成分、ｐＨ、浸透圧、浸透圧比、点眼回数等についても、前記「１．水性液剤」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用し得る。

【0115】

以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

【実施例】

【0116】

試験例１．粘度安定性試験（１）
［水性液剤の調製］
表１に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

【表1】

ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）： 第一工業製薬（株）製
クロルヘキシジングルコン酸塩： 大日本住友製薬（株）製

【0117】

［加速劣化試験］
０．２２μｍフィルターで濾過した水性液剤５ｍＬを、５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを卓上恒温恒湿器（ＮＳＴ−８０、ナガノサイエンス（株））に入れ、遮光条件下、６０℃で４週間保管した。

【0118】

［粘度測定］
水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］は、日局一般試験法に定める粘度測定法 第２法 回転粘度計法（ＴＶＥ−２５形粘度計（コーンプレート）、ＴＶＥ−２５Ｌ、東機産業（株））に従って、２５℃、回転速度５０ｒｐｍにて測定した。なお、コーンロータは０．８°×Ｒ２４（ロータコード：００）を用いた。粘度測定は、前記加速劣化試験の前後に実施した。水性液剤の粘度安定性（％）を下記式に従って算出した。
［数１］
粘度安定性［％］＝保管後の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］／保管前の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］×１００

【0119】

［試験結果］
得られた粘度安定性の結果を表１に示す。ＣＭＣを含有する水性液剤（０１処方）の粘度は、加速劣化試験前は５．６８１［ｍＰａ・ｓ］であり、加速劣化試験後は３．９５６［ｍＰａ・ｓ］であった。０１処方の粘度安定性は６９．６％（＝３．９５６［ｍＰａ・ｓ］／５．６８１［ｍＰａ・ｓ］×１００）であり、７０％を下回った。

【0120】

０１処方にブリモニジン酒石酸塩を配合した０２処方の粘度安定性は８７．４％（＝４．９７９［ｍＰａ・ｓ］／５．６９８［ｍＰａ・ｓ］×１００）であり、０１処方の粘度安定性と比べて、粘度安定性の向上が認められた。この結果は、ブリモニジン酒石酸塩が水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度を安定化させることを示す。

【0121】

０１処方にクロルヘキシジングルコン酸塩を０．００２５ｗ／ｖ％及び０．００５ｗ／ｖ％配合した０３処方及び０５処方の粘度安定性はそれぞれ８０．７％（＝４．６７７［ｍＰａ・ｓ］／５．７９３［ｍＰａ・ｓ］×１００）及び８３．６％（＝４．８０３［ｍＰａ・ｓ］／５．７４６［ｍＰａ・ｓ］×１００）であり、０１処方の粘度安定性と比べて、粘度安定性の向上が認められた。これらの結果は、クロルヘキシジングルコン酸塩が水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度を安定化させることを示す。

【0122】

０１処方にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸塩のいずれか一方のみを配合した処方（０２処方、０３処方及び０５処方）では、９０％を超える粘度安定性は示されなかった。また、０１処方、０３処方及び０５処方の結果から、粘度安定性の向上幅は、クロルヘキシジングルコン酸塩の配合量を増やすほど小さくなった。しかしながら、０５処方にブリモニジンを配合した０６処方の粘度安定性は、０５処方と比べると９％も向上し、粘度安定性は９２．６％（＝５．３０３［ｍＰａ・ｓ］／５．７２６［ｍＰａ・ｓ］×１００）となり、９０％を上回った。同様の結果が、０３処方にブリモニジンを配合した０４処方でも得られた。即ち、０４処方の粘度安定性は０３処方と比べると１０．９％も向上し、粘度安定性は９１．６％（＝５．２４９［ｍＰａ・ｓ］／５．７２８［ｍＰａ・ｓ］×１００）となり、９０％を上回った。

【0123】

これらの結果は、ブリモニジン酒石酸塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との併用が、水溶性高分子を含有する水性液剤に、優れた粘度安定性を付与すること示し、並びに、水溶性高分子を含有する水性液剤に両成分を配合することにより、優れた粘度安定性を有する水性液剤が提供されることを示す。

【0124】

製造例
本発明の水性液剤の具体的態様として、表２〜５に示す組成の水性液剤が挙げられる。なお、表２〜５において、各含有成分の含有量の単位は「ｇ」である。

【0125】

【表2】

【0126】

【表3】

【0127】

【表4】

【0128】

【表5】

【0129】

試験例２．粘度安定性試験（２）
［水性液剤の調製］
表６に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

【表6】

ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）： 日本合成化学工業（株）製
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）： 信越化学工業（株）製
クロルヘキシジングルコン酸塩： 大日本住友製薬（株）製

【0130】

［加速劣化試験及び粘度測定］
試験例１と同様に操作した。

【0131】

［試験結果］
得られた粘度安定性の結果を表６に示す。ＨＰＭＣを含有する水性液剤である０７処方の粘度安定性は、８４．３％（＝３．７６９［ｍＰａ・ｓ］／４．４７３［ｍＰａ・ｓ］×１００）であった。一方、ＨＰＭＣを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を含有した水性液剤である０８処方及び０９処方の粘度安定性は、それぞれ９１．７％（＝３．８９８［ｍＰａ・ｓ］／４．２５１［ｍＰａ・ｓ］×１００）及び９１．６％（＝３．７９２［ｍＰａ・ｓ］／４．１４１［ｍＰａ・ｓ］×１００）であった。０８処方及び０９処方の粘度安定性は９０％を上回った。これらの結果は、ＨＰＭＣを含有する水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合すると、優れた粘度安定性を付与すること示している。

【0132】

また、ＰＶＡ、ブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を含有する水性液剤である１０処方の粘度安定性は、１００．０％（＝２．４４９［ｍＰａ・ｓ］／２．４４８［ｍＰａ・ｓ］×１００）あった。この水性液剤が優れた粘度安定性を有すること示している。

【0133】

試験例３．粘度安定性試験（３）
表７に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

【表7】

ＨＡ（ヒアルロン酸ナトリウム）： 生化学工業（株）製
クロルヘキシジングルコン酸塩： 大日本住友製薬（株）製

【0134】

［加速劣化試験］
調製した水性液剤５ｍＬを、５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを卓上恒温恒湿器（ＮＳＴ−８０、ナガノサイエンス（株））に入れ、遮光条件下、６０℃で２週間保管した。

【0135】

［粘度測定］
試験例１と同様に操作した。

【0136】

［試験結果］
得られた粘度安定性の結果を表７に示す。ＨAを含有する水性液剤である１１処方の粘度安定性は、７５．４％（＝１．５１８［ｍＰａ・ｓ］／２．０１４［ｍＰａ・ｓ］×１００）であった。一方、ＨAを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を含有した水性液剤である１２処方の粘度安定性は、９３．０％（＝１．９０５［ｍＰａ・ｓ］／２．０４９［ｍＰａ・ｓ］×１００）であった。これらの結果は、ＨAを含有する水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合すると、優れた粘度安定性を付与すること示している。

【0137】

試験例４．ブリモニジン含有量に対する安定性試験
表８に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

【表8】

ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）： 第一工業製薬（株）製
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）： 信越化学工業（株）製
ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）： 日本合成化学工業（株）製
ＨＡ（ヒアルロン酸ナトリウム）： 生化学工業（株）製
クロルヘキシジングルコン酸塩： 大日本住友製薬（株）製

【0138】

［加速劣化試験］
各水性液剤５ｍＬを、５ｍＬ容のポリエチレン容器に充填して密封し、６０℃で２週間暗所に保管した。

【0139】

［含有量試験］
保管後の水性液剤を下記条件でＨＰＬＣに供し、ブリモニジンの含有量を分析した。

【0140】

＜ＨＰＬＣの条件＞
・試料溶液の作製
各水性液剤を２ｍＬ正確に量り、精製水を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。
・標準溶液の作製
ブリモニジン酒石酸塩標準品を１０ｍｇ精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
・液体クロマトグラフィーによる測定
試料溶液及び標準溶液２５μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。

【0141】

（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、Φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製
カラム温度：４０℃
面積測定時間：６０分
移動相Ａ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：８４／８／８）の混液
移動相Ｂ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：４０／３０／３０）の混液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を表９に示すように変えて直線濃度勾配制御する。
洗浄液：アセトニトリル／水（容積比：１／１）の混液
注入量：２５μＬ
流量：１．０ｍＬ

【0142】

【表9】

【0143】

［試験結果］
得られた結果を表１０に示す。ブリモニジン酒石酸塩及び水溶性高分子であるＣＭＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＡまたはＨＡを配合した各処方（１３処方、１５処方、１７処方、１９処方）と、これらにクロルヘキシジングルコン酸塩を加えた処方（１４処方、１６処方、１８処方、２０処方）とを比較すると、クロルヘキシジングルコン酸塩を加えた処方の方が、高い残存率［％］（＝［保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の含有量］／［保管前のブリモニジン及び／又はその塩の含有量］×１００）を示した。これらの結果は、ブリモニジン酒石酸塩及び水溶性高分子を含有する水性液剤に、クロルヘキシジングルコン酸塩を配合することにより、ブリモニジンの分解が抑制され、優れた安定性を示すブリモニジン及び／又はその塩を含有する水性液剤が提供できることを示している。

【0144】

試験例５．ｐＨに対する安定性試験
表１０に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

【表10】

ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）： ＢＡＳＦジャパン（株）製

【0145】

［加速劣化試験］
試験例３と同様に操作した。

【0146】

［ｐＨ測定］
水性液剤のｐＨはガラス電極を用いてｐＨ計により測定した。

【0147】

［試験結果］
得られた結果を表１０に示す。ＰＶＰを含有する水性液剤である２１処方では、６０℃で２週保管することによって、ｐＨの低下が認められた。これに反して、ＰＶＰを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を配合した水性液剤である２２処方では、ｐＨの低下が抑制されていた。これらの結果は、水溶性高分子を含有する水性液剤に、ブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸塩を配合することにより、ｐＨの優れた安定性を有する水性液剤が提供できることを示している。