6702686 表現型推定システム及び表現型推定プログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6702686

(24)【登録日】2020年5月11日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】表現型推定システム及び表現型推定プログラム

(51)【国際特許分類】

   G16B 20/20 20190101AFI20200525BHJP

【ＦＩ】

   G16B20/20

【請求項の数】7

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2015-200797(P2015-200797)

(22)【出願日】2015年10月9日

(65)【公開番号】特開2017-73052(P2017-73052A)

(43)【公開日】2017年4月13日

【審査請求日】2018年9月19日

(73)【特許権者】

【識別番号】599126800

【氏名又は名称】株式会社エムティーアイ

(73)【特許権者】

【識別番号】503168256

【氏名又は名称】株式会社スタージェン

(74)【代理人】

【識別番号】100114306

【弁理士】

【氏名又は名称】中辻 史郎

(72)【発明者】

【氏名】鎌谷 直之

【審査官】 渡邉 加寿磨

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１９４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／００２５８６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２０１５−７９８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−３４７００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１３２７４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／１２７３７９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ１６Ｂ ５／００ − ９９／００

Ｇ１６Ｃ １０／００ − ９９／００

Ｇ０６Ｑ １０／００ − ９９／００

Ｇ１６Ｈ １０／００ − ８０／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

所定の質的表現型に影響を与える座位における各アレルの比率または各遺伝型の比率と、前記質的表現型に関する遺伝型間のオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定する発現率算定手段と、
対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付手段と、
前記対象となる遺伝型について、前記発現率算定手段で算出された前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定する推定手段と、
前記推定手段による推定結果を出力する出力手段と
を備え、
前記推定手段は、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現率と前記質的表現型の母比率との大小関係が前記母比率の区間の範囲内で反転しないことを条件に、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現傾向を推定する
ことを特徴とする表現型推定システム。

【請求項2】

前記所定の質的表現型に複数の座位が影響する場合に、前記発現率算定手段は、それぞれの座位の遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定し、
前記対象遺伝型受付手段は、前記複数の座位における遺伝型の組合せを対象の遺伝型の組合せとして受け付け、
前記推定手段は、前記対象となる遺伝型の組合せについて前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定する
ことを特徴とする請求項１に記載の表現型推定システム。

【請求項3】

前記発現率算定手段は、前記遺伝型における特定のアレル頻度と、異なる遺伝型における前記質的表現型に関する遺伝型間のオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定することを特徴とする請求項１又は２に記載の表現型推定システム。

【請求項4】

量的表現型に影響を与える座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて前記量的表現型を分類する分類手段と、
対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付手段と、
前記分類手段による分類結果を用い、前記対象となる遺伝型を含む場合の前記量的表現型の推定値の分布を評価し、該推定値の分布を母平均と比較して前記量的表現型の発現傾向を推定する推定手段と、
前記推定手段による推定結果を出力する出力手段と
を備えたことを特徴とする表現型推定システム。

【請求項5】

前記分類手段は、前記相加性がない場合に対応する第１の分類、前記座位が単独で前記相加性がある場合に対応する第２の分類、前記座位が複数で前記相加性がある場合に対応する第３の分類のいずれかに前記量的表現型を分類し、
前記推定手段は、前記分類結果に応じて異なる演算処理を行って前記推定値の分布を評価する
ことを特徴とする請求項４に記載の表現型推定システム。

【請求項6】

コンピュータに、
対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付ステップと、
所定の質的表現型に影響を与える座位における各アレルの比率または各遺伝型の比率と、前記質的表現型に関する遺伝型間のオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定する発現率算定ステップと、
前記対象となる遺伝型について、前記発現率算定ステップで算出された前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定する推定ステップと、
前記推定ステップによる推定結果を出力する出力ステップと
を実行させ、
前記推定ステップは、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現率と前記質的表現型の母比率との大小関係が前記母比率の区間の範囲内で反転しないことを条件に、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現傾向を推定する
ことを特徴とする表現型推定プログラム。

【請求項7】

コンピュータに、
量的表現型に影響を与える座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて前記量的表現型を分類する分類ステップと、
対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付ステップと、
前記分類ステップによる分類結果を用い、前記対象となる遺伝型を含む場合の前記量的表現型の推定値の分布を評価し、該推定値の分布を母平均と比較して前記量的表現型の発現傾向を推定する推定ステップと、
前記推定ステップによる推定結果を出力する出力ステップと
を実行させることを特徴とする表現型推定プログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この発明は、人や動植物等の遺伝型に基づいて表現型を推定する表現型推定システム及び表現型推定プログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

従来、人や動植物等のゲノム配列や遺伝子を解析する技術が開発されている（例えば特許文献１参照。）。かかるゲノム配列や遺伝子解析により形質に関連する座位における遺伝型等の情報が特定されれば、特定された一つの、あるいは複数の座位の遺伝型の情報によりどのような表現型が現れるかを推定可能になると期待されている。ここで形質とは、個体に関する、ゲノム配列や遺伝子以外の任意の属性であり、特定の病気のあるなし、身体的特徴、検査結果など様々な対象を含む。表現型とは特定の形質に属する具体的な属性である。例えば、糖尿病が形質であり、「糖尿病である」「糖尿病でない」はそれぞれが形質に属する表現型である。これらは質的形質であるが、身長などは量的形質である。身長は形質であるが「身長176.3 cm」は表現型である。以下、一般に質的形質については主として、任意の特定の疾患について述べるが、必ずしもそれに限るわけではなく、例えば、眼の色、血液型などの疾患と関係が無い場合も含む。

【0003】

例えば、特定の疾患について遺伝の影響があるならば、個人の特定の座位（一つであろうと複数であろうと）の遺伝型から発症のリスクを計算して平均の発症率と比較し、発症のリスクが平均よりも高い、あるいは平均よりも低い、といった情報を提供することができる。ここで、ある形質に属する質的表現型が「ある疾患がある・ない」などの場合、「疾患がある」比率を発現率という。また、母集団での発現率を母比率とよぶ。

【0004】

また、疾患の発症や薬剤の効果や副作用などのような質的表現型に限らず、身長や検査値などの量的表現型についても遺伝型からの推定が期待される。このように、遺伝型から各種表現型を推定することができれば、疾患の予防や治療方針の決定、生活習慣の改善などに非常に有益である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２００９−１２５００９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、従来の技術では、遺伝型から表現型を精度よく推定することは困難であった。質的表現型では、例えば上述のように「発症のリスクが平均よりも何倍高い、あるいは平均よりも何分の1低い」といった形で推定結果を得ることが望ましいが、平均のリスクを正確に知ること自体が困難なことも多く、実際は対象者のリスクが平均よりも高いにも関わらず誤って平均よりも低いと推定してしまう危険がある。このように、誤った推定結果を導くと、誤った対処により深刻な事態を引き起こしかねない。このため、特に健康管理や医療においては、推定の精度を向上し、その信頼性を高めることが非常に重要な課題となっている。

【0007】

また、量的表現型については、形質が量的であることから、遺伝型がどの程度の影響を与えているかを判別することが困難であり、推定と結果の開示の手法自体が確立されていないのが実状である。このため、量的表現型に対する推定をいかにしておこなうかが課題となっている。

【0008】

なお、これらの課題は、人の遺伝型を健康管理や医療に利用する場合に限らず、例えば動植物の遺伝型から表現型を推定する場合にも同様に生ずる課題である。

【0009】

本発明は、上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、人や動植物等の遺伝型に基づいて表現型を精度よく推定する表現型推定システム及び表現型推定プログラムを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上述した課題を解決し、目的を達成するため、本発明は、所定の質的表現型に影響を与える座位における各アレルの比率または各遺伝型の比率と、前記質的表現型と遺伝型に関するオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について、前記質的表現型の発現率を算定する発現率算定手段と、対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付手段と、前記対象となる遺伝型について前記発現率算定手段で算出された前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定する推定手段と、前記推定手段による推定結果を出力する出力手段とを備え、前記推定手段は、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現率と前記質的表現型の母比率との大小関係が前記母比率の区間の範囲内で反転しないことを条件に、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現傾向を推定することを特徴とする。

【0012】

また、本発明は、上記発明において、前記所定の質的表現型に複数の座位が影響する場合に、前記発現率算定手段は、それぞれの座位の遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定し、前記対象遺伝型受付手段は、前記複数の座位における遺伝型の組合せを対象の遺伝型の組合せとして受け付け、前記推定手段は、前記対象となる遺伝型の組合せについて前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定することを特徴とする。

【0013】

また、本発明は、上記発明において、前記発現率算定手段は、前記遺伝型における特定のアレル頻度と、異なる遺伝型における前記質的表現型に関する遺伝型間のオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定することを特徴とする。

【0014】

また、本発明は、量的表現型に影響を与える座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて前記量的表現型を分類する分類手段と、対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付手段と、前記分類手段による分類結果を用い、前記対象となる遺伝型を含む場合の前記量的表現型の推定値の分布を評価し、該推定値の分布を母平均と比較して前記量的表現型の発現傾向を推定する推定手段と、前記推定手段による推定結果を出力する出力手段とを備えたことを特徴とする。

【0015】

また、本発明は、上記発明において、前記分類手段は、前記相加性がない場合に対応する第１の分類、前記座位が単独で前記相加性がある場合に対応する第２の分類、前記座位が複数で前記相加性がある場合に対応する第３の分類のいずれかに前記量的表現型を分類し、前記推定手段は、前記分類結果に応じて異なる演算処理を行って前記推定値の分布を評価することを特徴とする。

【0016】

また、本発明の表現型推定プログラムは、コンピュータに、対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付ステップと、所定の質的表現型に影響を与える座位における各アレルの比率または各遺伝型の比率と、前記質的表現型と遺伝型に関するオッズ比と、前記質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、前記遺伝型の各々について前記質的表現型の発現率を算定する発現率算定ステップと、前記対象となる遺伝型について、前記発現率算定ステップで算出された前記母比率の区間における前記質的表現型の発現率の分布を評価し、前記質的表現型の発現傾向を推定する推定ステップと前記推定ステップによる推定結果を出力する出力ステップとを実行させ、前記推定ステップは、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現率と前記質的表現型の母比率との大小関係が前記母比率の区間の範囲内で反転しないことを条件に、前記対象となる遺伝型における前記質的表現型の発現傾向を推定することを特徴とする。

【0017】

また、本発明の表現型推定プログラムは、コンピュータに、量的表現型に影響を与える座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて前記量的表現型を分類する分類ステップと、対象となる遺伝型の入力を受け付ける対象遺伝型受付ステップと、前記分類ステップによる分類結果を用い、前記対象となる遺伝型を含む場合の前記量的表現型の推定値の分布を評価し、該推定値の分布を母平均と比較して前記量的表現型の発現傾向を推定する推定ステップと、前記推定ステップによる推定結果を出力する出力ステップとを実行させることを特徴とする。

【発明の効果】

【0018】

本発明によれば、遺伝型に基づいて質的表現型を精度よく推定することができる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、本実施例に係る質的表現型の推定についての説明である。

【図2】図２は、表現型推定システムのシステム構成を示す図である。

【図3】図３は、質的表現型推定部の処理手順を示すフローチャートである。

【図4】図４は、図３に示したリスク評価処理の処理手順を示すフローチャートである。

【図5】図５は、量的表現型推定部の処理手順を示すフローチャートである。

【図6】図６は、i座位の座位による効果の母平均からの偏位とアレル頻度の関係についての説明図である。この場合は単独座位の場合を考えるのでi=1としてよい。

【図7】図７は、表現型推定プログラムの実施例である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

以下に、添付図面を参照して、本発明に係る表現型推定システム及び表現型推定プログラムの好適な実施例を詳細に説明する。

【実施例】

【0022】

図１は、本実施例に係る質的表現型の推定についての説明である。図１では、説明を簡明にするため、単独座位が疾患の発症に影響する場合を例に説明を行い、複数座位が影響する場合については後述する。

【0023】

まず、疾患の発症に影響する座位の２つのアレルをＡ，ａとする。また、２つのアレルのうち、ａを注目するアレルとする。この場合、遺伝型ＡＡ，Ａａ，ａａの中に含まれるアレルａの数は、それぞれ０，１，２となる。

【0024】

本実施例に係る表現型推定システムは、対象の疾患についての遺伝型Ａａの遺伝型ＡＡに対するオッズ比ｒ₁と、遺伝型ａａの遺伝型Ａａに対するオッズ比ｒ₂と、aアレル頻度ｐと、リスク（疾患発症リスク）の母平均ｍとを入力として用いる。

【0025】

リスクの母平均ｍは、対象の疾患の有病率や罹患率などから推定する。このリスクの母平均ｍを一意に特定することは困難なことも多いが、疫学調査やメタ解析により、例えば９５％信頼区間など、区間推定値として得ることは比較的容易である。そこで、表現型推定システムは、区間として推定されたリスクの母平均ｍを用いる。

【0026】

表現型推定システムは、ｒ₁、ｒ₂、ｐ、ｍを用い、各遺伝型のリスクを求める。遺伝型リスクｄ₁は、遺伝型ＡＡである場合のリスク、すなわち発症確率である。同様に、遺伝型リスクｄ₂は、遺伝型Ａａである場合の発症確率であり、遺伝型リスクｄ₃は、遺伝型ａａである場合の発症確率である。なお、ｄ₁〜ｄ₃の算定処理については追って詳述する。

【0027】

さらに、表現型推定システムは、推定の対象とする個人の遺伝型について入力を受け付ける。そして、個人の遺伝型に対応する遺伝型リスクの母平均ｍに対する比率を相対リスク（疾患発症という表現型の発現率）として算定する。

【0028】

表現型推定システムは、相対リスクを母平均ｍの区間の範囲内においてそれぞれ算定し、相対リスクの母平均ｍに対する分布を示すグラフを生成する。図１に示したグラフは、横軸が母平均ｍの区間であり、縦軸が相対リスクである。

【0029】

表現型推定システムは、母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以下であれば、個人のリスクは平均よりも低いとの推定結果を出力する。また、母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以上であれば、個人のリスクは平均よりも高いとの推定結果を出力する。

【0030】

しかしながら、母平均ｍの区間内において、相対リスクが１をまたぐ、すなわち、母平均ｍの区間内で相対リスクと母平均との大小関係が反転するならば、表現型推定システムは、「個人のリスクの判別が適切に行えない」との推定結果を出力する。
このように相対リスクが１をまたぐことがあることは知られていなかった。しかし、発明者は、プログラムを作成し、シミュレーションを繰り返すことにより相対リスクを計算するという実験を鋭意重ねた結果、複数座位の場合、相対リスクが1をまたぐことが稀に有ることを発見した。

【0031】

母平均ｍの区間は、その範囲内に母平均ｍの実際の値が含まれる可能性が高いことを示すものであり、換言するならば、母平均ｍの実際の値は区間内のどこに位置するかを特定できない。従って、区間内において相対リスクが１をまたぐ場合には、母平均ｍの実際の値によって相対リスクが高いか低いか定まり、いずれであるかを識別できないのである。

【0032】

なお、相対リスクが１となる母平均ｍの値は特定可能であるので、「母平均ｍの実際の値がこの範囲であれば個人のリスクは平均よりも低く、この範囲であれば個人のリスクは平均よりも高い」との推定結果を出力することは可能である。

【0033】

このように、本実施例に係る表現型推定システムは、リスクの母平均ｍの区間推定値を用い、区間内における個人の相対リスクの分布を評価し、その結果に応じて確実に相対リスクの高低が判別できることを条件に相対リスクの高低を推定結果として出力する。そして、相対リスクの高低が不正確となる場合には、その旨を推定結果として出力するので、個人の相対リスクを精度よく推定し、信頼性を向上することができる。

【0034】

次に、表現型推定システムのシステム構成について説明する。図２は、表現型推定システムのシステム構成を示す図である。図２に示すように、表現型推定システムは、表現型推定装置２０にデータベース１０（記憶手段）及び遺伝型分析装置３０を接続した構成を有する。表現型推定装置２０とデータベース１０との間や、表現型推定装置２０と遺伝型分析装置３０との間には、所定のネットワークを介してもよい。

【0035】

データベース１０は、表現型基礎データ１１及び遺伝型データ１２を蓄積している。表現型基礎データ１１は、各種表現型について、表現型の種別、母比率や母平均、関連座位などを示すデータである。表現型の種別とは、例えば、疾患の名称などであり、表現型を特定するとともに、質的表現型であるか量的表現型であるか、アレルの効果に相加性があるか否かを示す。質的表現型の母比率については区間推定値、量的表現型の母平均については母集団における期待値を用いる。なお、質的表現型の確率、例えば疾患の発症のリスクについては母平均を用いる。この場合の母平均は、発症している状態を「１」、発症していない状態を「０」とした母比率に一致する。関連座位は、表現型に影響を与える座位である。関連座位は、表現型によって単独である場合と複数である場合がある。

【0036】

遺伝型データ１２は、複数の表現型基礎データ１１のうち、少なくともいずれか１つで関連座位として示された座位の遺伝型についてのデータである。遺伝型データ１２は、座位を特定するデータに加え、注目アレルとその頻度、影響を与える表現型についてのオッズ比など表現型の推定に用いる各種データを含む。なお、複数の質的表現型に影響を与える場合には、それぞれの質的表現型についてのオッズ比を遺伝型データ１２に含めておく。

【0037】

遺伝型分析装置３０は、被験者となる個人から提出されたサンプルを用い、被験者の遺伝型を分析する装置である。分析の対象となるのは、表現型の推定に使用する１又は複数の座位である。遺伝型分析装置３０は、分析により得られた遺伝型を表現型推定装置２０に送信する。複数の座位について分析を行った場合には、複数の遺伝型の組合せが表現型推定装置２０に送信されることになる。また、遺伝型分析装置３０は、表現型推定装置２０から表現型の推定結果を受信し、被験者に対して出力する。遺伝型分析装置３０は必ずしも本システムに含まれている必要はなく、外部の信頼できる遺伝型分析装置により得られた遺伝型を入力、あるいは送信する場合もある。

【0038】

表現型推定装置２０は、遺伝型から表現型を推定する装置であり、質的表現型推定部２１及び量的表現型推定部２２を有する。質的表現型推定部２１は、質的表現型の推定を行う処理部であり、遺伝型リスク算定部２１ａ、相対リスク算定部２１ｂ及びリスク評価部２１ｃを有する。

【0039】

遺伝型リスク算定部２１ａは、対象となる質的表現型に影響を与える座位について、ｒ₁、ｒ₂、ｐ、ｍを用い、各遺伝型の遺伝型リスクｄ₁〜ｄ₃を算定する処理を行う。ｒ₁、ｒ₂、ｐ、ｍは、データベース１０から取得する。

【0040】

相対リスク算定部２１ｂは、遺伝型分析装置３０から受信した遺伝型と、遺伝型リスク算定部２１ａが算定した遺伝型リスクｄ₁〜ｄ₃とを用い、個人の遺伝型によって定まるリスクの母平均ｍに対する比率を相対リスクとして算定する。

【0041】

リスク評価部２１ｃは、相対リスクの母平均ｍに対する分布を評価し、質的表現型の発現傾向を推定する処理部である。具体的には、リスク評価部２１ｃは、母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以下であれば、「個人のリスクは平均よりも低い」との推定結果を出力する。また、母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以上であれば、「個人のリスクは平均よりも高い」との推定結果を出力する。低い、高いだけではなく平均に比較した相対的なリスクを出力してもよい。そして、母平均ｍの区間内において、相対リスクが１をまたぐ、すなわち、母平均ｍの区間内で相対リスクと母平均との大小関係が反転するならば、リスク評価部２１ｃは、「個人のリスクの判別が適切に行えない」との推定結果を出力する。あるいは相対リスクが１をまたぐ母平均ｍの値を出力してもよい。リスク評価部２１ｃは、推定結果を遺伝型分析装置３０に送信し、遺伝型分析装置３０から被験者に出力させる。

【0042】

量的表現型推定部２２は、量的表現型の推定を行う処理部であり、量的表現型分類部２２ａ、相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂ、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃ及び非相加性パターン変量評価部２２ｄを有する。

【0043】

量的表現型分類部２２ａは、対象となる量的表現型を関連座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて分類する処理部である。具体的には、量的表現型分類部２２ａは、「関連座位が単独で相加性がある」、「関連座位が複数で相加性がある」、「相加性がない」のいずれかに量的表現型を分類する。

【0044】

量的表現型の分類結果が「関連座位が単独で相加性がある」であるならば、相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂが量的表現型の発現傾向を推定する。量的表現型の分類結果が「関連座位が複数で相加性がある」であるならば、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃが量的表現型の発現傾向を推定する。そして、量的表現型の分類結果が「相加性がない」であるならば、非相加性パターン変量評価部２２ｄが量的表現型の発現傾向を推定する。

【0045】

相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂ、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃ及び非相加性パターン変量評価部２２ｄは、演算の手法はそれぞれ個別であるが、遺伝型分析装置３０から受信した遺伝型を含む場合の量的表現型の推定値の分布の標準偏差を計算し、表現型の母平均からの偏位を求め、個人の表現型の推定値と母平均とを比較して大小傾向を判定する。

【0046】

相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂ、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃ及び非相加性パターン変量評価部２２ｄは、判定した大小傾向を推定結果として遺伝型分析装置３０に送信し、遺伝型分析装置３０から被験者に出力させる。

【0047】

次に、質的表現型推定部２１の処理手順について説明する。図３は、質的表現型推定部２１の処理手順を示すフローチャートである。

【0048】

まず、遺伝型リスク算定部２１ａは、対象となる表現型について表現型基礎データ１１をデータベース１０から読み出す。遺伝型リスク算定部２１ａは、読み出した表現型基礎データ１１の関連座位の数をｎとし、母平均ｍの区間を１００の部分区間に分割する。部分区間は区間番号ｊ（１≦ｊ≦１００）により識別する。また、ｎ個の関連座位については、座位番号ｉ（１≦ｉ≦ｎ）により識別する。

【0049】

遺伝型リスク算定部２１ａは、母平均の区間番号ｊを「１」に初期化し（ステップＳ１０１）、関連座位の座位番号ｉを「１」に初期化する（ステップＳ１０２）。その後、遺伝型リスク算定部２１ａは、座位番号ｉの遺伝型について遺伝型データ１２をデータベース１０から読み出し、注目アレルの頻度ｐと遺伝型のオッズ比ｒ₁，ｒ₂を特定する。そして、遺伝型リスク算定部２１ａは、ｒ₁、ｒ₂、ｐ、ｍから、区間番号ｊにおける座位番号ｉの遺伝型リスクｄ₁，ｄ₂，ｄ₃を算定する（ステップＳ１０３）。なお、ここで使用するｍは、母平均の区間推定値のうち、区間番号ｊの部分区間に対応する値である。例えば、区間番号ｊの部分区間における最大の値を用いればよい。

【0050】

ステップＳ１０３の後、遺伝型リスク算定部２１ａは、座位番号ｉ＝ｎであるか否かを判定する（ステップＳ１０４）。座位番号ｉがｎ未満であるならば（ステップＳ１０４；Ｎｏ）、遺伝型リスク算定部２１ａは、座位番号ｉをインクリメントし（ステップＳ１０５）、ステップＳ１０３に移行する。

【0051】

座位番号ｉ＝ｎであるならば（ステップＳ１０４；Ｙｅｓ）、相対リスク算定部２１ｂは、区間番号ｊにおける座位番号１〜ｎの遺伝型リスクを用い、区間番号ｊにおける相対リスクを算定し（ステップＳ１０６）、算定した相対リスクを記憶する（ステップＳ１０７）。

【0052】

ステップＳ１０７の後、相対リスク算定部２１ｂは、区間番号ｊ＝１００であるか否かを判定する（ステップＳ１０８）。区間番号ｊが１００未満であるならば（ステップＳ１０８；Ｎｏ）、相対リスク算定部２１ｂは、区間番号ｊをインクリメントし（ステップＳ１０９）、ステップＳ１０２に移行する。

【0053】

区間番号ｊ＝１００であるならば（ステップＳ１０８；Ｙｅｓ）、リスク評価部２１ｃは、区間番号１〜１００の相対リスクをプロットし、グラフを生成する（ステップＳ１１０）。そして、リスク評価部２１ｃは、母平均ｍの区間推定値に対する相対リスクの分布を評価し、質的表現型の発現傾向を推定するリスク評価処理を行い（ステップＳ１１１）、処理を終了する。

【0054】

次に、図３のステップＳ１０３に示した遺伝型リスクの算定について詳細に説明する。遺伝型ＡＡ，Ａａ，ａａに対応した遺伝型リスクをｄ₁，ｄ₂，ｄ₃とすれば、オッズ比ｒ₁，ｒ₂は次のような関係にある。

【数1】

【数2】

また、Hardy-Weinberg平衡を満たすとすれば、次の関係が成立する。

【数3】

【0055】

これらの関係から、ｄ₁，ｄ₃を消去してまとめると、ｄ₂についての３次式になり、カルダノ法を用いてｄ₂を求めることができる。

【0056】

具体的には、遺伝型リスク算定部２１ａは、あらかじめ次の値を計算する。

【数4】

【数5】

【数6】

【数7】

【0057】

２つのオッズ比 r₁ 、r₂ がともに１であるときは、遺伝型リスク算定部２１ａは、

【数8】

の値を結果とする。

【0058】

r₁＝１かつr₂≠１であれば、遺伝型リスク算定部２１ａは、

【数9】

を計算し、遺伝型リスク（ｄ₁，ｄ₂，ｄ₃）を次の値とする。

【数10】

【0059】

r₁≠１かつr₂＝１であれば、遺伝型リスク算定部２１ａは、

【数11】

を計算し、遺伝型リスク（ｄ₁，ｄ₂，ｄ₃）を次の値とする。

【数12】

【0060】

残るr₁≠１かつr₂≠１の場合には、遺伝型リスク算定部２１ａは、まずｄ₂に関する３次方程式の係数Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄を使い、３次方程式

【数13】

の根を、カルダノ法を用いて計算する。３次方程式を解いた場合、３重根の場合を除いて、解は次の３つのケースが考えられる。
（１）２つの実数根でそのうち１つは重根
（２）１つの実数根と２つの複素数根
（３）３つの異なる実数根

【0061】

しかし、上述したオッズ比ｒ₁，ｒ₂の関係と、Hardy-Weinberg平衡に基づく関係とを用いてｄ₂に関する３次方程式を求め、係数Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄を定めると、 (１)(２)(３)のどのケースでも少なくとも１つ開区間（０，１）内の根が存在する。その値をｄ₂とする。

【0062】

カルダノ法で計算された開区間（０，１）の値ｄ₂を用い、

【数14】

【数15】

から遺伝型リスク（ｄ₁，ｄ₂，ｄ₃）が得られる。

【0063】

次に、図３のステップＳ１０６に示した相対リスクの算定について詳細に説明する。相対リスク算定部２１ｂは、ステップＳ１０６において、区間番号ｊにおける相対リスクＰ_s／ｍを算定する。ここで、Ｐ_sは個人のリスクであり、関連座位が複数あるならば、各関連座位の遺伝型リスクを統合したリスクとなる。

【0064】

相対リスク算定部２１ｂは、座位番号ｉの遺伝型リスク（ｄ₁，ｄ₂，ｄ₃）の値を用い、個人のリスクをＰ_i＝ｄ_kとする。ｄ_kは、個人の遺伝型（ＡＡ，Ａａ，ａａ）に応じて遺伝型リスク（ｄ₁，ｄ₂，ｄ₃）から定まる値である。

【0065】

座位番号ｉ＝１，２，…，ｎを統合した個人リスクＰ_sについては、次のような関係式が得られる。

【数16】

この式から、個人リスクのオッズ値は

【数17】

の関係が成り立ち、個人リスクＰ_sは、

【数18】

により得られる。相対リスク算定部２１ｂは、このＰ_sを区間番号ｊにおける母平均ｍの値で除算し、相対リスクとして出力する。

【0066】

次に、図３のステップＳ１１１に示したリスク評価処理について詳細に説明する。図４は、図３に示したリスク評価処理の処理手順を示すフローチャートである。リスク評価部２１ｃは、まず、母平均ｍの区間内（１≦ｊ≦１００）において、相対リスクが１をまたぐ部分があるか否かを判定する（ステップＳ２０１）。

【0067】

母平均ｍの区間内で、相対リスクが１をまたぐ部分があるならば（ステップＳ２０１；Ｙｅｓ）、リスク評価部２１ｃは、相対リスクが１をまたぐときの母平均ｍの値を二分法で計算して示すが、リスク判別不適と判定し、「個人のリスクの判別が適切に行えない」との推定結果を出力して（ステップＳ２０５）、リスク評価処理を終了する。

【0068】

母平均ｍの区間内で、相対リスクが１をまたぐ部分がなければ（ステップＳ２０１；Ｎｏ）、リスク評価部２１ｃは、母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以下であるか否かを判定する（ステップＳ２０２）。

【0069】

母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以下であるならば（ステップＳ２０２；Ｙｅｓ）、リスク評価部２１ｃはリスク低と判定し、「被験者の個人のリスクは平均よりも低い」との推定結果を出力して（ステップＳ２０４）、リスク評価処理を終了する。

【0070】

母平均ｍの区間内において、常に相対リスクが１以上であるならば（ステップＳ２０２；Ｎｏ）、リスク評価部２１ｃはリスク高と判定し、「被験者の個人のリスクは平均よりも高い」との推定結果を出力して（ステップＳ２０３）、リスク評価処理を終了する。

【0071】

次に、量的表現型推定部２２の処理手順について説明する。図５は、量的表現型推定部２２の処理手順を示すフローチャートである。まず、量的表現型分類部２２ａは、対象となる表現型について表現型基礎データ１１をデータベース１０から読み出す。

【0072】

量的表現型分類部２２ａは、対象となる表現型の種別を特定し（ステップＳ３０１）、アレルの効果に相加性があるか否かを判定する（ステップＳ３０２）。アレルの効果に相加性がなければ（ステップＳ３０２；Ｎｏ）、量的表現型分類部２２ａは、対象の表現型を「相加性がない」に分類し、ステップＳ３０６に移行する。

【0073】

ステップＳ３０６では、非相加性パターン変量評価部２２ｄが量的表現型の発現傾向を推定し、推定結果を出力して処理を終了する。

【0074】

アレルの効果に相加性があるならば（ステップＳ３０２；Ｙｅｓ）、量的表現型分類部２２ａは、対象の表現型の関連座位が単独であるか否かを判定する（ステップＳ３０３）。関連座位の数が単独であるならば（ステップＳ３０３；Ｙｅｓ）、量的表現型分類部２２ａは、対象の表現型を「関連座位が単独で相加性がある」に分類し、ステップＳ３０４に移行する。一方、関連座位の数が複数であるならば（ステップＳ３０３；Ｎｏ）、量的表現型分類部２２ａは、対象の表現型を「関連座位が複数でアレルに相加性がある」に分類し、ステップＳ３０５に移行する。

【0075】

ステップＳ３０４では、相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂが量的表現型の発現傾向を推定し、推定結果を出力して処理を終了する。そして、ステップＳ３０５では、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃが量的表現型の発現傾向を推定し、推定結果を出力して処理を終了する。

【0076】

次に、量的表現型の発現傾向の推定について、詳細に説明する。まず、相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂによる推定について説明する。相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂは、線形モデルの一つの係数β₁、aアレル頻度ｐ、単独座位の遺伝型により変化する値Xを用いる。Xは、相加性がある場合には遺伝型（ＡＡ，Ａａ，ａａ)におけるアレルａの数となり、０，１，２のいずれかをとる。この単独座位によるQへの効果β₁Xを座位の効果と呼ぶ。

【0077】

Xが観察された時のQを変数Ｑ₁とする。

【0078】

Ｑ₁の期待値をＥ（Ｑ₁）とする。相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂは、Ｅ（Ｑ₁）と母集団の平均値（母平均）Ｅ（Ｑ）との差Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）を計算する。これは観察された座位の効果の平均からの偏位を表す変数である。

【0079】

この差（偏位）Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）はこの座位の遺伝型によって異なる。
ｘ＝０であれば、
Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）＝−２ｐβ₁
ｘ＝１であれば、
Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）＝β₁（１−２ｐ）
ｘ＝２であれば、
Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）＝２β₁（１−ｐ）
で偏位が計算される。

【0080】

この偏位をＥ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）の分散２β₁²p(1-p)の平方根（即ち標準偏差）で割った値を、標準化された偏位という。

【数19】

この値によって、個人の遺伝型から推定された個人の表現型が母平均より大きいか小さいか、およびその程度はどのくらいかを評価することができる。相加性単独座位パターン変量評価部２２ｂは、この評価の結果を推定結果として出力する。

【0081】

次に、相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃによる推定について説明する。複数座位の遺伝型による効果が相加的に量的表現型Ｑに影響すると仮定し、多変量線形モデル
Ｑ＝β₀＋β₁Ｘ₁＋β₂Ｘ₂＋・・・＋β_nＸ_n＋ε
を仮定する。εの平均は０とする。そして、その期待値は

【数20】

で、これを母平均とする。また、座位番号ｉのＸ_iが観察値ｘ_iの時の表現型をＱ_iとし、

【数21】

がＱ_iの期待値になる。なお、ｘ_iは座位番号ｉのＸ_iの観察値である。

【0082】

座位番号ｉでのＱ_iの期待値の母平均からの偏位は、次のような式で計算できる。ここで、ｐ_iは座位番号ｉのaアレル頻度である。
Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）＝β_i（ｘ_i−２ｐ_i）

【0083】

全ての座位についてこの偏位を合計した値が、全座位の効果の和の期待値Ｅ（Ｑ_s）の母平均からの偏位である。すなわち、

【数22】

となる。

【0084】

全座位の効果の和に定数項β₀を加えた変数Ｑ_eの分散Ｖ（Ｑ_e）（全座位の効果の分散に等しい）は

【数23】

となる。そこで、標準化された、個人の量的表現型推定値と母平均との偏位は次のように計算できる。

【数24】

相加性複数座位パターン変量評価部２２ｃは、この値を評価に用い、母平均より大きいか小さいか、またはそれに加え、その程度はどのくらいかを推定結果として出力する。

【0085】

次に、アレルの効果についての非相加性パターン変量評価部２２ｄによる推定について説明する。非相加性パターン変量評価部２２ｄは、量的表現型Ｑの多変量線形モデル
Ｑ＝β₀＋β₁Ｘ₁＋β₂Ｘ₂＋・・・＋β_nＸ_n＋ε
を用いる。相加性複数座位パターンの場合と同様にi座位の遺伝型を観察した上での量的表現型を変数Ｑ_iとし、推定値Ｅ（Ｑ_i）を、座位番号ｉの遺伝型（ＡＡ，Ａａ，ａａ）毎に次の記号で表すこととする。
Ｅ（Ｑ_i｜ＡＡ）＝μ_AA
Ｅ（Ｑ_i｜Ａａ）＝μ_Aa
Ｅ（Ｑ_i｜ａａ）＝μ_aa
ただし、μ_AA, μ_Aa, μ_aaは座位により異なるが、ここでは座位を示すiは省略した。相加性がない場合、遺伝型ＡＡの場合、Ｘ_iは、相加性がある場合と同様に０とする。また、相加性がない場合、遺伝型ａａのＸ_iは、相加性がある場合と同様に２とする。しかし、相加性がない場合、遺伝型Ａａの遺伝型値Ｘ_iは、

【数25】

の値をとる。ここで座位を示すiは省略してある。

【0086】

非相加性パターン変量評価部２２ｄ、まず、各座位（座位番号ｉ）の遺伝型を観察した場合の表現型Ｑ_iの期待値の母集団の平均からの偏位
Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）
を計算するが、座位番号ｉの遺伝型によって、計算法が異なる。

【0087】

遺伝型ＡＡであれば、
Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）＝−２Ｄ₁ｐ_i−（Ｄ₁＋Ｄ₂−２Ｄ₁）ｐ_i²
遺伝型Ａａであれば、
Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）＝Ｄ₁−２Ｄ₁ｐ_i−（Ｄ₁＋Ｄ₂−２Ｄ₁）ｐ_i²
遺伝型ａａであれば、
Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）＝Ｄ₁＋Ｄ₂−２Ｄ₁ｐ_i−（Ｄ₁＋Ｄ₂−２Ｄ₁）ｐ_i²
となる。この時のｐ_iはi座位におけるaアレル頻度、Ｄ₁，Ｄ₂は次の値である。
Ｄ₁＝μ_Aa−μ_AA
Ｄ₂＝μ_aa−μ_Aa
ただし、μ_AA, μ_Aa, μ_aaは座位により異なるが、ここでは座位を示すiは省略した。即ち、Ｅ（Ｑ_i）はi座位の遺伝型によって変化するが、その期待値は
N_i=2 ｐ_i (1-ｐ_i) D₁+ｐ_i² D₂である。

【0088】

この偏位をすべての座位iについて合計すると次のように、すべての座位の遺伝型を観察した場合の表現型の推定値の母平均からの偏位Ｅ（Ｑ_s）−Ｅ（Ｑ）が求まる。

【数26】

【0089】

Ｅ（Ｑ_i）は元々変数ではなく値である。しかし、i座位の観察された遺伝型によって決まるx_iが変化することにより異なった値を取る。従って、Ｅ（Ｑ_i）をX_iの変数として見ることが可能である。このようにＥ（Ｑ_i）をX_iの変数として見た場の分散は偏位Ｅ（Ｑ_i）−Ｅ（Ｑ）の分散と同じなので、全座位についてこの分散を加えると、

【数27】

となる。ここでD1_i、D2_iはi座位におけるD₁, D₂である。そして、

【数28】

が標準化された個人の量的表現型推定値と母平均の偏位として得られる。非相加性パターン変量評価部２２ｄは、この偏位を評価に用い、母平均より大きいか小さいか、およびその程度はどのくらいかを推定結果として出力する。

【0090】

次に、「関連座位が単独で相加性がある」場合を例に、アレル頻度pと座位による効果の母平均からの偏位の関係を説明する。図６は、アレル頻度pと座位による効果の母平均からの偏位の関係についての説明図である。

【0091】

図６の横軸はアレルａの頻度ｐである。図のＱ_iは、ここでは単独座位の場合を考えるのでi=1とする。座位による効果の、母平均からの偏位Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）は３つの遺伝型について、次の式で与えられる。

【数29】

Xへの係数β₁＝１とすると、遺伝型ＡＡ，Ａａ，ａａの場合、それぞれ−２ｐ，１−２ｐ，２（１−ｐ）である。座位の効果の和に定数項β₀を加えた変数Ｑ_eの分散はＶ（Ｑ_e）＝２β₁²ｐ（１−ｐ)の式より２ｐ（１−ｐ）が得られる。縦軸の０，１，２より傾き−２で右に伸びた３つの直線は、β₁＝１のときそれぞれ遺伝型ＡＡ，Ａａ，ａａの場合の偏位Ｅ（Ｑ₁）−Ｅ（Ｑ）を示す。内側の楕円は１ＳＤ（推定量の標準偏差の１倍）を、外側の楕円は２ＳＤ（標準偏差の２倍）を示している。この図から、特定のｐの時の各遺伝型の場合の偏位と標準偏差との関連が変化することがわかる。例えば、ｐ＝０．３の時を図に示すが、ＡＡ，Ａａの遺伝型値の母平均からの偏位は −１ＳＤ，＋１ＳＤの間に収まり、 ａａでは＋２ＳＤを超える。
以上の分析により単一座位であっても量的表現型の母平均からの偏位を考えることは有意義であることが示された。

【0092】

これまでの説明では、表現型推定システムを例示して説明を行ったが、本発明は表現型推定プログラムとして実施することも可能である。図７は、表現型推定プログラムの実施例である。図７に示したコンピュータ４０は、ＣＰＵ４１、メモリ４２、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）４３、インタフェースボード４４を有する。

【0093】

ＨＤＤ４３は、磁気ディスクに質的表現型推定プログラム、量的表現型推定プログラム、表現型基礎データ及び遺伝型データを保持する。コンピュータ４０が質的表現型推定プログラムや量的表現型推定プログラムをメモリ４２に展開して実行すると、質的表現型推定プロセス４２ａや量的表現型推定プロセス４２ｂが実行されることとなる。質的表現型推定プロセス４２ａ及び量的表現型推定プロセス４２ｂは、図２に示した質的表現型推定部２１及び量的表現型推定部２２にそれぞれ対応する処理を行なう。

【0094】

このように、コンピュータ４０は、質的表現型推定プログラムや量的表現型推定プログラムを読み出して実行することで、表現型推定装置として動作することができる。なお、各プロセスが使用するデータはインタフェースボード４４を介して外部から取得することができ、また、各プロセスが出力するデータはインタフェースボード４４を介して外部に出力することができる。インタフェースボード４４には、ディスプレイ、キーボード、カメラなどの各種インタフェースデバイスが接続される。なお、図７ではＨＤＤにプログラムを格納する場合を例に説明したが、ＣＤ（Compact Disc）など任意の記録媒体をプログラムの格納先として用いることができる。

【0095】

上述してきたように、本実施例に係る表現型推定システムは、所定の質的表現型に影響を与える座位における各アレルまたは各遺伝型の比率と、質的表現型の母比率の区間推定値とを用い、遺伝型の各々について質的表現型の発現率を算定し、対象となる遺伝型について母比率の区間における質的表現型の発現率の分布を評価することで質的表現型の発現傾向を推定し、推定結果を出力する。このため、遺伝型に基づいて質的表現型を精度よく推定することができる。

【0096】

また、本実施例に係る表現型推定システムは、量的表現型に影響を与える座位の数とアレルの効果の相加性の有無とに基づいて量的表現型を分類し、分類結果を用いて対象となる遺伝型を含む場合の量的表現型の推定値の分布を評価し、該推定値の分布を母平均と比較して量的表現型の発現傾向を推定し、推定結果を出力するする。このため、遺伝型に基づいて量的表現型を精度よく推定することができる。

【0097】

なお、本実施例は発明を限定するものではなく、適宜変形して実施することができる。例えば、データベース１０、表現型推定装置２０及び遺伝型分析装置３０の機能を備えた単一の装置として実施してもよい。

【0098】

また、疾患のリスクに限らず、各種形質の発現について本発明を適用することができる。さらに、人の遺伝型に限らず、動植物など任意の生体の遺伝型から表現型を推定することができる。

【産業上の利用可能性】

【0099】

以上のように、本発明に係る表現型推定システム及び表現型推定プログラムは、遺伝型に基づいて表現型を精度よく推定することに適している。

【符号の説明】

【0100】

１０ データベース
１１ 表現型基礎データ
１２ 遺伝型データ
２０ 表現型推定装置
２１ 質的表現型推定部
２１ａ 遺伝型リスク算定部
２１ｂ 相対リスク算定部
２１ｃ リスク評価部
２２ 量的表現型推定部
２２ａ 量的表現型分類部
２２ｂ 相加性単独座位パターン変量評価部
２２ｃ 相加性複数座位パターン変量評価部
２２ｄ 非相加性パターン変量評価部
３０ 遺伝型分析装置
４０ コンピュータ
４１ ＣＰＵ
４２ メモリ
４２ａ 質的表現型推定プロセス
４２ｂ 量的表現型推定プロセス
４３ ＨＤＤ
４４ インタフェースボード

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】