特許 6703583 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6703583

(24)【登録日】2020年5月12日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】高活性抗新生物薬及び抗増殖剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20200525BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20200525BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20200525BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61P37/02

   A61P35/02

   A61P37/06

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P17/02

   A61P35/00

   A61K39/395 N

   A61K47/68

   A61K47/55

   A61K45/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】14

【外国語出願】

【全頁数】161

(21)【出願番号】特願2018-202981(P2018-202981)

(22)【出願日】2018年10月29日

(62)【分割の表示】特願2016-503044(P2016-503044)の分割

【原出願日】2014年3月14日

(65)【公開番号】特開2019-94324(P2019-94324A)

(43)【公開日】2019年6月20日

【審査請求日】2018年11月28日

(31)【優先権主張番号】61/798,772

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/861,374

(32)【優先日】2013年8月1日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/949,795

(32)【優先日】2014年3月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/911,354

(32)【優先日】2013年12月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513102268

【氏名又は名称】ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｇ１ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ、コープランド、ストラム

(72)【発明者】

【氏名】ジョン、エマーソン、ビージ

(72)【発明者】

【氏名】パトリック、ジョセフ、ロバーツ

(72)【発明者】

【氏名】フランシス、ハビエル、タバレス

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０６１１５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１５２２４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２０７１４３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７−６９

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／１４

Ｃ０７Ｄ ４８７／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｒｅｃｔ

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ｔ

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ヒトにおけるＢ細胞癌の治療のための医薬組成物。

【請求項2】

前記Ｂ細胞癌がＢ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記Ｂ細胞リンパ腫がホジキンリンパ腫である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記Ｂ細胞リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記非ホジキンリンパ腫が、ろ胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小型リンパ性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、小型細胞リンパ性リンパ腫、縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾臓周縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫または原発性流出リンパ腫から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記Ｂ細胞癌がＢ細胞白血病である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記Ｂ細胞白血病が、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病または有毛細胞白血病である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

化合物ＧＧ

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ヒトにおけるＢ細胞癌の治療のための医薬組成物。

【請求項9】

前記Ｂ細胞癌がＢ細胞リンパ腫である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記Ｂ細胞リンパ腫がホジキンリンパ腫である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記Ｂ細胞リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記非ホジキンリンパ腫が、ろ胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小型リンパ性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、小型細胞リンパ性リンパ腫、縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾臓周縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫または原発性流出リンパ腫から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記Ｂ細胞癌がＢ細胞白血病である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記Ｂ細胞白血病が、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病または有毛細胞白血病である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１３年３月１５日に出願の米国仮特許出願番号第６１／７９８,７７２号、２０１３年８月１日に出願の米国仮特許出願番号第６１／８６１,３７４号、２０１３年１２月３日に出願の仮米国特許出願番号第６１／９１１,３５４号、及び２０１４年３月７日に出願の米国特許出願番号第６１／９４９,７９５号に関連し、かつ、これらの利益を主張するものである。これらの出願の全部が、全ての目的のために参照事項としてここに包含される。

【0002】

政府の利益
米国政府は、本発明に対して、アレルギー及び感染症学会により与えられる承認番号５Ｒ４４ＡＩ０８４２８４号の支持に基づく権利を有する。

【0003】

本発明は、改良された化合物及び選択された癌及び高増殖性異常症を治療する方法の領域に関する。

【背景技術】

【0004】

癌は、無制御な成長及び広がりによって分類される一群の疾病である。２０１３年、アメリカ合衆国においては、約１６０万件の癌が新たに診断されることが予想され、米国内では５００，０００人以上がこの疾病で死亡することが予想され、これは１日当たり約１，６００人である。癌データ２０１３、米国癌学会。

【0005】

全ての癌は、細胞成長及び分裂を支配する遺伝子の異常が関与している。全ての癌がその特性を共有しているが、癌は、その組織又は細胞型によっては大きな違いがあり、その特定の遺伝子が下方制御又は上方制御され、その細胞サイクルの特徴に関係し、あらゆる細胞表面レセプタは、成長、新陳代謝の変化のタイプを加速し、その薬剤は、癌細胞が、治療的に許容可能な作用を伴って反応する。

【0006】

したがって、癌研究の重要な目標の一つは、ある特定のターゲット癌に対して高い活性を示す薬剤を特定することにある。

【0007】

非癌性細胞過剰増殖は、同様の問題を示す。リンパ様腫瘍は概して、前駆体リンパ性腫瘍及び成熟Ｔ細胞、Ｂ細胞又は自然のキラー細胞（ＮＫ）腫瘍に分類される。

【0008】

慢性白血病は、おそらく血液及び骨髄に原発性徴候を示す疾患であり、リンパ腫は典型的には、延髄外部位に見られ、その続発性の事象が血液又は骨中に見られる。成熟Ｂ細胞異常症の一部は、優位な免疫分泌徴候を示す。２０１３年には、７９，０００以上の新しいリンパ腫の症例が推定された。

【0009】

リンパ腫は、白血球の一種であるリンパ球の癌である。リンパ腫は、ホジキン又は非ホジキンに分類される。

【0010】

４８，０００以上の白血病の新しい症例が、２０１３年に予想された。それらは、細胞型及び成長速度に従い４つの主なグループに分類される：急性リンパ性（ＡＬＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、急性脊髄性（ＡＭＬ）、及び慢性脊髄性（ＣＭＬ）。

【0011】

Ｆｒａｎｃｉｓ Ｔａｖａｒｅｓによって出願されＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社に譲渡された国際出願公報ＷＯ２０１２／０６１１５６号は、ＣＤＫ阻害物質を記載する。
また、ラクタムキナーゼ阻害剤を対象とした、Ｆｒａｎｃｉｓ Ｔａｖａｒｅｓによって出願されＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社に譲渡された国際出願公報ＷＯ２０１３／１４８７４８を参照されたい。
従って、特定の癌及び細胞過剰増殖に対する活性の高い化合物への、継続した必要性が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、選択された癌、腫瘍、高増殖性状態若しくは、炎症性又はさらにここに記載される免疫不全を有するホスト、典型的にはヒト、を治療するための、ここに記載される化合物又はその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ又は同位体的変種の有効量の、任意に医薬品組成物中の、使用を含む。

【0013】

開示された化合物の一部は、Ｔ細胞増殖やＢ細胞増殖やＮＫ細胞増殖に対して高活性である。

【0014】

異常症の非限定的な例としては、Ｔ細胞増殖に関与する異常症、末梢寛容の維持、Ｔｈ２細胞の不適当な分化に関与する異常症、Ｔ及び／又はＢ細胞の成熟又は生残性、ナチュラルキラー細胞の発現、又はＢ細胞中の免疫グロブリンクラススイッチング作用の調節が挙げられる。

【0015】

一実施形態では、本発明の化合物/方法は、Ｔ、Ｂ又はＮＫ異常細胞増殖、癌又は異常症を治療するための他の治療と組み合わせて、用いられる。

【0016】

第２の治療は、免疫療法でもよい。例えば、化合物は、抗体、放射性薬剤、又は罹病又は異常増殖細胞に化合物を向けるその他のターゲッティング薬剤に接合されてもよい。

【0017】

別の実施形態では、化合物は、他の製薬又は生物学的薬剤（たとえば抗体）と組み合わせて用いられることにより、複合又は共働アプローチで治療の有効性を増加させる。一実施形態では、化合物を、典型的に不活化自動反応性Ｔ細胞で免疫化に関与するＴ細胞ワクチン投与で用いることにより、病原性自動反応性Ｔ細胞個体群を排除することができる。

【0018】

別の実施形態では、化合物は、ここに記載される内因性Ｔ細胞上及び悪性細胞上の特定の抗原に同時に結合するようにデザインされる抗体である二重特異性Ｔ 細胞誘導（ＢｉＴＥ）と組み合わせて用いられ、２つのタイプの細胞を結合する。
要約すると、本発明は、以下の特徴を含む：
Ａ）Ｔ細胞癌及びその他のＴ細胞媒介異常症の治療のための化学療法剤としての使用のための、選択的化合物、方法及び組成物。
Ｂ）Ｂ細胞癌及び他のＢ細胞媒介異常症の治療のための、化学療法剤としての使用のための選択的化合物、方法及び組成物。
Ｃ）免疫抑制剤及び抗炎症薬としての使用のための選択的化合物、方法及び組成物
Ｄ）自己免疫異常症に対する使用のための選択的化合物、方法及び組成物。
Ｅ）内科治療で使用するための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びプロドラッグ。
Ｆ）Ｔ細胞癌及びその他のＴ細胞媒介異常症に対する使用のための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びそれらのプロドラッグ。
Ｇ）Ｂ細胞癌及びＢ細胞媒介異常症に対する使用のための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びそれらのプロドラッグ。
Ｈ）免疫不全又は炎症状態の治療で使用するための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びそれらのプロドラッグ。
Ｉ）自己免疫不全の治療で使用するための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びそれらのプロドラッグ。
Ｊ）有効量のここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物を含む、治療製品の作製のための方法。
Ｋ）治療使用のために意図される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの薬剤を製造する方法。
Ｌ）１つ以上の他の治療薬と組み合わせた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の使用のために選択された化合物、方法及び組成物。
及び
Ｍ）他の１つ以上の付加的な治療薬と組み合わせて使用するための、ここに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩及びそれらのプロドラッグ。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】ここに記載された発明において有用なＲ^２化合物の典型的な実施形態を例示する図である。

【図2】ここに記載された発明において有用なＲ^２化合物の典型的な実施形態を例示する図である。

【図3】ここに記載された発明において有用なＲ^２化合物の典型的な実施形態を例示する図である。

【図4A-4C】ここに記載された発明において有用な化合物のコア構造の典型的な実施形態を例示する図である。

【図5A-5D】ここに記載された発明において有用な化合物のコア構造の典型的な実施形態を例示する図である。

【図6A-6C】ここに記載された発明において有用な化合物のコア構造の典型的な実施形態を例示する図である。

【図7A-7B】ここに記載された発明において有用な化合物のコア構造の典型的な実施形態を例示する図である。

【図8A-8F】ここに記載された発明において有用な化合物のコア構造の典型的な実施形態を例示する図である。

【図9】図９は、ＰＤ０３３２９９１（丸）又は化合物Ｔ（表１；正方形）で処理したＳｕｐＴ１細胞（ヒトＴ細胞リンパ芽球性白血病）の細胞増殖を示すグラフである。ＳｕｐＴ１細胞を、Ｃｏｓｔｅｒ社（米国マサチューセッツ州テュークスバリー）３０９３号、９６ウェル組織培養処理白壁/透明底板、に播種した。 １０μＭから１ｎＭへの９点ドーズ応答希釈物系列を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（ＣＴＧ； Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン、アメリカ合衆国）を用いて、製造者の推奨に従い、細胞生存能力を４日間後に測定した。 プレートは、ＢｉｏＴｅｋ社（米国バーモント州Ｗｉｎｏｏｓｋｉ）のＳｙｎｇｅｒｇｙ２マルチモードプレートリーダで読み込まれた。 可変モル濃度から相対発光量（ＲＬＵ）をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ社の（カリフォルニア州ＬａＪｏｌｌａ）プリズム５統計ソフトウェアを用いてデータを分析し、各化合物についてＩＣ５０を決定した。

【図10】図１０は、化合物Ｑ（表１；丸）又は化合物ＧＧ（表１；正方形）で処理したＳｕｐＴ１細胞（ヒトＴ細胞リンパ芽球性白血病）の細胞増殖を示すグラフである。 ＳｕｐＴ１細胞を、Ｃｏｓｔｅｒ社（米国マサチューセッツ州テュークスバリー）３０９３号、９６ウェル組織培養処理白壁/透明底板、に播種した。 １０μＭから１ｎＭへの９点ドーズ応答希釈物系列を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（ＣＴＧ； Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン、アメリカ合衆国）を用いて、製造者の推奨に従い、細胞生存能力を４日間後に測定した。 プレートは、ＢｉｏＴｅｋ社（バーモント州Ｗｉｎｏｏｓｋｉ）のＳｙｎｇｅｒｇｙ２マルチモードプレートリーダで読み込まれた。 可変モル濃度から相対発光量（ＲＬＵ）をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ社の（カリフォルニア州ＬａＪｏｌｌａ）プリズム５統計ソフトウェアを用いてデータを分析し、各化合物についてＩＣ５０を決定した。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、特定の癌及び高増殖性状態に対して高活性である化合物及び方法を含む。
特に、造血細胞、特に、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞の、癌及び増殖異常症を治療するための、化合物及び方法が、提供される。
また、炎症性異常症、自己免疫状態及び免疫不全を治療するために選択された活性化合物も、有用である。

【0021】

Ｉ．活性化合物
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ、又は、その薬理学的に許容される塩、の化合物又はこれらの化合物の使用に関し：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｘ-で、ｘは１、２，３、又は４、または-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｚ-で、ｚは２，３又は４であり;
各Ｘは、独立してＣＨ又はＮであり;
各Ｘ’は、独立してＣＨ又はＮであり;
Ｘ’’は、独立してＣＨ_２、Ｓ又はＮＨであり、構成部分が安定５員環となるよう配置され；
Ｒ、Ｒ^８及びＲ^１１は、独立してＨ、Ｃ_１-Ｃ_３のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル;
−（アルキレン）_ｍ-Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ-アリール、−（アルキレン）_ｍ、-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(０)-ＮＲ^３Ｒ^４;
−（アルキレン）_ｍ-０-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ- Ｓ(０)_ｎ-Ｒ^５、又は−（アルキレン）_ｍ-Ｓ(０)_ｎ-ＮＲ^３Ｒ^４であり、これらのいずれかは、価電子（ｖａｌａｎｃｅ）で与えられる１つ以上のＲ基で任意に独立に置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基を任意に組み合せて環を形成してもよい;
各Ｒ^１は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にＯ又はＮヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の２つのＲ^１，のものは、環原子と共に、任意に結合される３-８員環を形成し;
ｙは、０、１、２，３又は４であり;
Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４;−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アルキル;−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ(Ｏ)_ｎ-Ｒ^５、又は−（アルキレン）_ｍ-Ｓ(Ｏ)_ｎ-ＮＲ^３Ｒ^４であり、 これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ｍは０又は１、ｎは０、１又は２であり;
Ｒ^３及びＲ^４はその発生毎に、独立して以下の通りである：
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル
これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ^５及びＲ^５*はその発生毎に、独立して以下の通りである：
(i)水素又は
(ｉｉ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく；
Ｒ^ｘは、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ-ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-アルキレン-ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ(Ｏ)_ｎ-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-ＣＮ、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（Ｓ）-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（Ｓ）-ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ（Ｓ）-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-ＳＯ_２-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-ＳＯ_２-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-ＳＯ_２-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-Ｃ（Ｓ）-ＯＲ^５、又は−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３）-ＳＯ_２-Ｒ^５であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の１つ以上でさらに独立して置換されてもよい：
−（アルキレン）_ｍ-ＣＮ、−（アルキレン）_ｍ-ＯＲ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（Ｏ）_ｎ-Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（=Ｓ）Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ^５*、−（アルキレン）_ｍ-ＯＣ（=Ｏ）Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（Ｓ）-ＯＲ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ(Ｏ)-Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ（Ｓ）-Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｃ（Ｓ）-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-ＳＯ_２-ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−ＳＯ_２Ｒ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−ＳＯ_２ＮＲ^３*Ｒ^４*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ(Ｏ)-ＯＲ^５*、−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−Ｃ（Ｓ）-ＯＲ^５*、又は−（アルキレン）_ｍ-Ｎ（Ｒ^３*）−ＳＯ_２Ｒ^５*、の１つ以上でさらに独立して置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり、ｍは０又は１であり;
Ｒ^３*及びＲ^４*は、独立してその発生毎に以下の通りであり：（ｉ）水素又は
(ｉｉ)アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく
又は
Ｒ^３*及びＲ^４*は、それらに結合される窒素原子と共に組合せられて、価電子によって与えられる１つ以上のＲ^ｘ基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ^６はＨ又は低級アルキル、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(０)-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-０-Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（０）ｎ-Ｒ^５、又は−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（０）_ｎ-ＮＲ^３Ｒ^４であり、これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ^１０は
(ｉ) ＮＨＲ^Ａであり、
ここで、Ｒ^Ａは非置換又は置換Ｃ_１-Ｃ_８アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、-ＴＴ-ＲＲ、Ｃ_１-Ｃ_８シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ以上含むシクロアルキルであり；
ＴＴは、非置換又は置換Ｃ_１-Ｃ_８アルキル又はＣ_３-Ｃ_８シクロアルキルリンカーであり;
そして、ＲＲはヒドロキシル、非置換又は置換Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、アミノ、非置換又は置換Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、非置換又は置換ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ_６-Ｃ_１０アリール、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ_３-Ｃ_１０炭素環、又は、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり；
又は
（ｉｉ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ^１２又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｒ^１３、ここで、Ｒ^１２はＮＨＲ^Ａ又はＲ^Ａであり、Ｒ^１３はＲ^Ａであり;又はその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ又はアイソトープ変種、たとえば、一部又は全部に重水素を導入した形態である。

【0022】

ある態様では、化合物は式Ｉ又は式ＩＩであり、Ｒ^６は不在である。
ある態様では、化合物は、式ＩＩＩであり：変種は、式ＩおよびＩＩの化合物及びその薬理学的に許容される塩と定義される。

【化2】

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ある態様では、Ｒ^ｘは、さらに置換されない。
ある態様では、Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４であり、；
−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-Ｒ^５−（アルキレン）_ｍ-Ｓ(Ｏ)_ｎ-Ｒ^５又は−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（Ｏ）_ｎ-ＮＲ^３Ｒ^４のいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ｍは０又は１、ｎは０、１又は２である。
ある態様では、Ｒ^８は、水素又はＣ_１-Ｃ_３アルキルである。
ある態様では、Ｒは、水素又はＣ_１-Ｃ_３アルキルである。
ある態様では、Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アルキル又は−（アルキレン）_ｍ-ＯＲ^５であり、
これらのいずれかは、価電子で与えられる１つ以上のＲ^ｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲ^ｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ある態様では、Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アルキル又は−（アルキレン）_ｍ-ＯＲ^５であり、さらなる置換はない。
ある態様では、Ｒ^２におけるｍは、１である。
更なる態様では、Ｒ^２のアルキレンは、メチレン基である。

【0023】

ある態様では、Ｒ^２は、以下の通りである：

【化3】

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Ｒ^２*は、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-（アルキレン）_ｍ-、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-（アルキレン）_ｍ-、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（Ｏ）_２−（アルキレン）_ｍ-及び−（アルキレン）_ｍ-ＮＨ-（アルキレン）_ｍ-であり
ここで、各ｍは、独立して０又は１であり；
Ｐは、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒ^ｘ１は、独立して、−（アルキレン）_ｍ-（Ｃ(Ｏ)）_ｍ-（アルキレン）_ｍ-（Ｎ（Ｒ^ｎ））_ｍ-（アルキル）_ｍ、ここで各ｍは、独立して０又は１であるが、少なくとも一つのｍは１、−（Ｃ(Ｏ)）-Ｏ-アルキル、−（アルキレン）_ｍ-シクロアルキル、ここでｍは０又は１、-Ｎ（Ｒ^ｎ）-シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ-ヘテロシクリル、ここでｍは０又は１、又は、-Ｎ（Ｒ^ｎ）-ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロシクリル、-Ｓ(Ｏ)_２−（アルキレン）_ｍ、ここでｍは、１又は２であり、、 ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルであり、 そして、２個のＲ^ｘ１は、Ｐに結合する原子（これは同じ原子でもよい）と共に、環を形成することができ；ｔは、０、１又は２である。
ある態様では、各Ｒ^ｘ１は、非置換のアルキル、ハロゲン又はヒドロキシによって任意に置換されるのみである。
ある態様では、Ｒ^ｘ１は、水素又は非置換のＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。
ある態様では、少なくとも１つのＲ^ｘ１は、−（アルキレン）_ｍ-ヘテロシクリルであり、ここで、ｍは０又は１である。

【0024】

ある態様では、Ｒ^２は：

【化4】

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ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある態様では、Ｒ^２は：

【化5】

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ある態様では、Ｒ^２は：

【化6】

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ある態様では、Ｒ^２は：

【化7】

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ここで、
Ｒ^２*は、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｍ-Ｏ-（アルキレン）_ｍ-、−（アルキレン）_ｍ-Ｃ(Ｏ)-（アルキレン）_ｍ-、−（アルキレン）_ｍ-Ｓ（Ｏ）_２−（アルキレン）_ｍ-及び−（アルキレン）_ｍ-ＮＨ-（アルキレン）_ｍ-であり
ここで、各ｍは、独立して０又は１であり；
Ｐは、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
Ｐ１は、４員〜６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒ^ｘ２は、独立して水素又はアルキルであり；
ｓは０、１又は２である。

【0025】

ある態様では、Ｒ^２は：

【化8】

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ある態様では、Ｐ１は、少なくとも１つの窒素を含む。
ある態様では、前述の全ての態様におけるＲ^２*のあらゆるアルキレンは、さらに置換されない。
ある態様では、Ｒ^２は、図１〜３に示される構造から選択される。

【0026】

ある態様では、Ｒ^２は

【化9】

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【0027】

ある態様では、化合物は、一般式Ｉを有し、より具体的には図４〜８の一般構造の一つを有し、そこでは変数はあらかじめ定義されている通りである。
ある態様では、化合物は、一般式Ｉａを有する：

【化10】

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ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ及びｙは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉａを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉａを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉａを有し、Ｒ^２は：

【化11】

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ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉａを有し、Ｒ^２は：

【化12】

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ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、 Ｒ^ｘ１は、水素又は非置換のＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、 及び
Ｒ^２*は、あらかじめ定義されている通りである。

【0028】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｂを有する：

【化13】

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ここで、Ｒ^２及びＲは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｂを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｂを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｂを有し、Ｒ^２は：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｂを有し、Ｒ^２は：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0029】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｃを有する：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^２及びＲは、あらかじめ定義されているものである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｃを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｃを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｃを有し、Ｒ^２は：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｃを有し、Ｒ^２は：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0030】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｄを有する：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^２及びＲは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｄを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｄを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｄを有し、Ｒ^２は：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｄを有し、Ｒ^２は：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*は、あらかじめ定義されているものである。

【0031】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｅを有する：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｅを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｅを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｅを有し、Ｒ^２は：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｅを有し、Ｒ^２は：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0032】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｆを有する

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｆを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｆを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｆを有し、Ｒ^２は：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｆを有し、Ｒ^２は：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0033】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｇを有する：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｇを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｇを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｇを有し、Ｒ^２は：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｇを有し、Ｒ^２は：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0034】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｈを有する：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｈを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｈを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｈを有し、Ｒ^２は：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は、式Ｉｈを有し、Ｒ^２は：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0035】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｉを有する：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｉを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｉを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｉを有し、Ｒ^２は：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２*、Ｒ^ｘ１及びｔは、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｉを有し、Ｒ^２は：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２*はあらかじめ定義されている通りである。

【0036】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｊを有する：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｊを有し、Ｒはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｊを有し、ＲはＨである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｊを有し、Ｒ^２は：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｊを有し、Ｒ^２は：

【化39】

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ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｊを有し、ＲはＨであり、両方のＸはＮである。

【0037】

ある実施形態では、化合物は、次の構造を有する：

【化40】

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ある実施形態では、化合物は式Ｉｋを有し、Ｒ^２は：

【化41】

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ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｋを有し、Ｒ^２は：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0038】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｌを有する：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｌを有し、Ｒ^２は：

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、
化合物は式Ｉｌを有し、Ｒ^２は：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0039】

ある実施形態では、化合物は、式Ｉｍを有する：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｍを有し、Ｒ^２は：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｍを有し、Ｒ^２は：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0040】

ある実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有する：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有し、Ｒ^２は：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有し、Ｒ^２は：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0041】

ある実施形態では、化合物は、式ＩＩｂを有する：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

ある実施形態では、化合物は式Ｉｍを有し、Ｒ^２は：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
ある実施形態では、化合物は式Ｉｍを有し、Ｒ^２は：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｐ^*は、４員〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0042】

ある態様では、活性化合物は以下の通りである：

【化55】

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【0043】

同位体置換物
本発明は、同位体の量が自然の存在率より多くなるよう、すなわち富化され、望ましい原子の同位体で置換する、化合物及び化合物の使用を含む。同位元素は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有している、すなわち、中性子の数が異なるが陽子の数は同じである原子である。

【0044】

一般例として、及び、限定なしで、水素の同位体、たとえば、重水素（^２Ｈ）及び三重水素（^３Ｈ）が、ここに記載されたいずれの構造においても、用いられてよい。代替的に又は付加的に、炭素の同位体、例えば、^１３Ｃ及び^１４Ｃを用いてもよい。好ましい同位体的置換は、水素に対して重水素を分子の１つ以上の位置で用いて、薬剤の性能を向上させることである。重水素は、代謝の間に、結合切断の位置（α-重水素反応速度同位体効果）、又は、結合切断の部位の隣接又はその近傍（β-重水素反応速度同位体効果）に結合することができる。

【0045】

重水素等の同位体による置換は、より大きな代謝安定性から得られた一定の治療利点の余裕を与え、たとえば、インヴィヴォ半減期が伸び、又は必要用量が削減される等である。代謝分解の部位において水素を重水素で置換すれば、その結合での代謝の速度を低減することができ、又は代謝を排除することができる。

【0046】

水素原子が存在できる化合物のあらゆる位置では、水素原子は、軽水素（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）及び三重水素（^３Ｈ）を含む水素のあらゆる同位体となり得る。したがって、ここにおける化合物への言及は、文脈がそうでないと明らかに指図しない限り、全ての潜在的な同位体的形態をカバーする。

【0047】

用語「同位元素標識化」類似体は、「重水素化類似体」、「^１３Ｃ標識化類似体」又は「重水素化/^１３Ｃ標識化類似体」の類似体のことをいう。用語「重水素化類似体」は、ここに記載した化合物であって、それによってＨ-同位体、すなわち水素/軽水素（^１Ｈ）は、Ｈ同位体、すなわち重水素（^２Ｈ）に置換されるものを意味する。重水素置換は、一部または全体でなされてもよい。一部の重水素置換とは、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素によって置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、着目するあらゆる位置で、９０、９５又は９９ ％又はそれ以上に同位体中に濃縮される。
ある実施形態では、望ましい位置で９０、９５又は９９ ％に濃縮される重水素である。
本発明の範囲内に含まれ、ここに開示された治療及び組成物の方法に使用可能な、更に具体的な化合物は、下記の表１に列挙される構造を含み得る。

【0048】

表１：抗新生物薬及び抗増殖剤の典型的な非限定的な構造

【表1】

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【0049】

定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に用いられる以下の用語は、以下の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲にて用いられているように、文脈が明らかに指図しない限り、単数形「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数指示物を含む。標準化学物質用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ （２００７） Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５^ｔｈ Ｅｄ．Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考図書の中に見出されてもよい。本発明の実施には、特に明記しない限り、有機合成化学、質量分析、クロマトグラフィーの準備及び分析法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学といった従来法を用いることにする。有機化学の従来法は、Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ: Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ６^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｍ．Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ， ２００７に含まれるそれらを含む。

【0050】

用語「アルキル」は、単独で又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」等の他の用語と共に用いられる場合、１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のラジカルを含む。「低級アルキル」ラジカルは、１〜約６個の炭素原子を有する。このラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。用語「アルキレン」は、架橋二価直鎖及び分枝のアルキルラジカルを含む。その例としては、プロピレンで、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等を含む。

【0051】

用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜約１２の直鎖又は分枝のラジカルを含む。「低級アルケニル」ラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有している。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配向又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。

【0052】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ、２〜約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のラジカルを意味する。「低級アルキニル」ラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する。このラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニル等が挙げられる。

【0053】

アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等。の１つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。

【0054】

用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ-アルキルアミノ」及び「Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ」を含み、ここでは、アミノ基は、１つのアルキルラジカル、及び２つのアルキルラジカルで、それぞれ独立して置換される。

【0055】

「低級アルキルアミノ」ラジカルは、窒素原子に結合される炭素数１〜６の１，２アルキルラジカルを有する。適切なアルキルアミノラジカルとしては、Ｎ-メチルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、Ｎ.Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ等が挙げられる。

【0056】

「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子の任意の１つ以上が、上述のように１つ以上のハロで置換されるラジカルを含む。その例としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル）及びパーハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルを含む。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ラジカル内にヨウ化、ブロモ、クロル又はフルオロ原子を有していてもよい。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子の二つ以上又は異なるハロラジカルの組合せを有していてもよい。「低級ハロアルキル」は、１-６個の炭素原子を有するラジカルを含む。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、フルオロ原子で置換される全ての水素原子を有するアルキルラジカルを意味する。その例としては、トリフロロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。

【0057】

「アリール」という用語は、単独あるいは併用で、１個又は２個の環を含む炭素環式の芳香族システムを意味し、これら環は、融合により互いに結合されてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニル等の芳香族ラジカルを含む。

【0058】

さらなる好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の置換基を１つ以上有してもよい。アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の官能基１つ以上で任意に置換されてもよい。

【0059】

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」という用語は、飽和及び部分飽和異種原子含有環ラジカルを含み、この異種原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択されてもよい。ヘテロシクロ環は、単環６〜８員環ならびに５〜１６員二環式環構造を含む（架橋融合及びスピロ融合二環式環構造を含んでもよい）。それは、-Ｏ-Ｏ-.-Ｏ-Ｓ-又は-Ｓ-Ｓ-部分を有する環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等の、１〜３個の置換基を有してもよい。

【0060】

飽和ヘテロシクロ基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む飽和３−、６−員ヘテロ単環基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基［例えばモルホリニル］；１〜２つの硫黄原子及び１〜３つの窒素原子を含んでいる飽和３〜６会員を有するヘテロ単環基［例えばチアゾリジニル］を挙げることができる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

【0061】

部分的に飽和及び飽和ヘテロシクロ基の特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３-ジヒドロベンゾ［１、４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリル、１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリル、２,３,４,４ａ,９,９ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-３-アザ-フルオレニル、５，６，７-トリヒドロ−、１，２、４−トリアゾロ［３，４-ａ］イソキノリル、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサゾリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３-ジヒドロ-１Ｈ-１λ’-ベンゾ［ｄ］イソチアゾール-６-イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

【0062】

また、ヘテロシクロ基は、ラジカルを含んでおり、その場合、ヘテロシクロラジカルは、芳香属炭化水素基と融合/縮合され；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基、たとえば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１、５-ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基［例えばベンゾオキサゾリル（ベンゾキサジアゾリル）］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；及び１〜２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合ヘテロシクロ基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジオキシニル２、３-ジヒドロベンゾ［１，４］及びジヒドロベンゾフリル］が挙げられる。

【0063】

用語「ヘテロアリール」は、基Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むアリール環系を意味し、環の窒素及び硫黄原子は任意に酸化され窒素原子は任意に四級化される。

【0064】

その例としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロモノシクリル基、たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ-１，２，４-トリアゾリル、１Ｈ-１,２，３-トリアゾリル、２Ｈ-１,２，３-トリアゾリル］；酸素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環基、たとえば、ピラニル、２-フリル、３-フリル等；硫黄原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環基、たとえば、２-チエニル、３-チエニル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環基、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４-オキサジアゾリル、１,３，４-オキサジアゾリル、１，２，５-オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４-チアジアゾリル、１,３，４-チアジアゾリル、１，２，５-チアジアゾリル］を挙げることができる。

【0065】

用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されるアルキルラジカルのことを意味する。その例としては、ピリジルメチル及びチエニルエチルが挙げられる。

【0066】

「スルホニル」という用語は、単独で用いられるか、又は、たとえばアルキルスルホニルなど、他の用語に関連づけられるかどうかにかかわらず、それぞれ二価のラジカル-ＳＯ_２-を意味する。

【0067】

用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられるか、又は、たとえば「カルボキシアルキル」など、他の用語に関連づけられるかどうかにかかわらず、-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを意味する。

【0068】

「カルボニル」という用語は、単独で用いられるか、又は、たとえば「アミノカルボニル」など、他の用語に関連づけられるかどうかにかかわらず、-Ｃ(Ｏ)−を意味する。

【0069】

用語「アミノカルボニル」は、式-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ_２のアミド基を意味する。

【0070】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキルラジカルを含む。その例としては、ピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが挙げられる。

【0071】

用語「アリールアルキル」には、アリール置換アルキルラジカルが含まれる。その例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されてもよい。

【0072】

用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の飽和炭素環基を含む。低級シクロアルキル基は、Ｃ_３-Ｃ_６環を含む。その例としては、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、たとえばハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。

【0073】

用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを含む。「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルは、１〜６つの炭素原子を有するアルキルラジカルに結合されるシクロアルキルラジカルである。その例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。前記ラジカルにおけるシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシでさらに置換されてもよい。

【0074】

用語「シクロアルケニル」は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。その例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。

【0075】

用語「含む」とは、両端がオープンであることを意味し、指示要素を含むが他の要素を除外しないことが含まれる

【0076】

ここで用いられる用語「オキソ」は、二重結合で結合される酸素原子を想定している。
ここで用いられる用語「ニトロ」は、-ＮＯ_２を想定する。ここで用いられる用語「シアノ」は、-ＣＮを想定する。

【0077】

ここで用いられる例では、「プロドラッグ」という用語は、生体内でホストに投与された際に、ペアレントドラッグに変換される化合物を意味する。ここで用いられる例では、用語「ペアレントドラッグ」は、ここに記載されるいずれかの異常症を治療するために有用な、又は、ホスト、典型的にはヒトにおいて、ここに記載されるあらゆる生理学的又は病理学的異常症に関連して根底にある原因又は症状をコントロールする又は向上させるために有用な、本明細書に記載した化合物のいずれかのことを意味する。プロドラッグは、ペアレントドラッグの特性を改良する又はペアレントの製薬学上又は薬物動態上の特性を向上させることを含んだ、望ましい効果を達成するために、用いることができる。全てここに含まれるとみなされるペアレントドラッグの、インヴィヴォ生成の条件を調節することに関しての選択を提供するような、プロドラッグストラテジーが存在する。プロドラッグストラテジーの非限定的な例は、除去可能な基又は基の除去可能な部分の共有結合性結合を含み、たとえば、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、アミド亜リン酸エステル誘導体、アミド化、低下、酸化処理、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ又はスルホン誘導体、カルボニル化又は無水物等である。

【0078】

用語「ホスト」は、個体のことをいい、好ましくはヒト等の哺乳類のことをいう。用語「ホスト」は、家畜化された動物、たとえば猫、イヌ等、家畜類（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、実験動物（例えば、マウス、サル、ウサギ、ラット、モルモット等）及び鳥類、を含んでいてもよい。

【0079】

選択された癌、腫瘍、高増殖性状態及び炎症性並びに免疫異常症の治療の方法
特定の態様では、本発明は、選択された癌、腫瘍、高増殖性状態若しくは、炎症性又は免疫不全を有するホスト、典型的にはヒト、を治療するための、ここに記載される化合物又はその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ又は同位体的変種の有効量の、任意に医薬品組成物中の、使用を含む。開示された化合物の一部は、Ｔ細胞増殖に対して高活性である。Ｔ細胞癌及び異常増殖に対して薬剤が不足する場合を考えると、この使用の確認は、これらの疾病に対する内科治療における実質的な改善を示す。

【0080】

Ｔ細胞、Ｂ細胞やＮＫ細胞の異常増殖は、癌、増殖異常症及び炎症性/免疫疾病等の広範囲にわたる疾病を引き起こし得る。これらの異常症のいずれかに罹患しているホスト、たとえばヒトを、有効量のここに記載される化合物で治療することにより、症状の減少（苦痛緩和剤）又は根底にある疾病の減少（疾患抑制剤）を達成することができる。

【0081】

その例としては、Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫を含み、これは非限定的に例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ポジティブ、ＡＬＫネガティブ未分化大細胞型リンパ腫、又は原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、たとえば菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋陽性Ｔリンパ球増殖性疾患；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋陽性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ-デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小さな/媒体ＣＤ４＋陽性Ｔ細胞リンパ腫及びリンパ腫丘疹症；成人Ｔ細胞白血病/リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾型ガンマ-デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球リンパ腫；鼻型ＮＫ/Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；たとえば固形臓器又は骨髄移植の後に発現するリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性疾患；進行性ＮＫ細胞白血病；（慢性活性ＥＢＶ感染に関連した）幼児期の浸透性ＥＢＶ+ Ｔ細胞リンパ組織増殖性疾病；種痘様水疱症状リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病/リンパ腫；腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎状Ｔ細胞リンパ腫を挙げることができる。

【0082】

一実施形態では、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種を有効量で用いて、リンパ腫又はリンパ性若しくは骨髄球性増殖疾患又は異常症のホスト（たとえばヒト）を治療することができる。例えば、ここに記載される化合物を、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫に罹患するホストに投与してもよい。例えば、ホストは、非ホジキンリンパ腫に罹患し得るものであり、これは例えば非限定的な例として：エイズ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット状リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ性白血病／小型リンパ性リンパ腫；悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫；ろ胞性リンパ腫；肝脾ガンマ-デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；周縁帯リンパ腫；鼻型Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経原発悪性リンパ腫；Ｔ細胞白血病；伸展型リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；又はワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。

【0083】

代替的には、ホジキンリンパ腫のホスト、たとえばヒトを治療するために、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種を、有効量で、用いてもよく、このホジキンリンパ腫の非限定的な例としては：結節性硬化古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞実質ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または、結節性リンパ球優位型ＨＬが挙げられる。

【0084】

代替的には、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種を、特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖疾患に罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いてもよく、この特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖疾患の非限定的な例としては：多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ろ胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小型細胞リンパ性リンパ腫；縦隔大細胞型B細胞リンパ腫；節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾臓周縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性流出リンパ腫；又はリンパ腫肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；脾臓リンパ腫／分類不能な白血病；脾臓びまん性赤色鞘小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性プラズマ細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞/組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症に関係したＤＬＢＣＬ；高齢者のＥＢウィルス+（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、レッグタイプ；ＡＬＫ+大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；プラズマ芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８に関係する多中心で発生する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；カースルマン病；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の間の特徴中間種に分類できないＢ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の間の特徴中間種に分類できないＢ細胞リンパ腫、が挙げられる。

【0085】

一実施形態では、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、白血病に罹患したホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。例えば、ホストは、リンパ性又は骨髄性由来の急性又は慢性白血病に罹患し得るものであり、その非限定的な例としては：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬの亜型）；大顆粒リンパ性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病が挙げられる。一実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病に罹患し、これには例えば、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最低の細胞成熟を伴う/伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球白血病（Ｍ３又はＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球増加症［Ｍ４Ｅ］を伴うＭ４又はＭ４亜型）；単球白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられる。

【0086】

別の実施形態では、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、自己免疫疾患に罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。その非限定的な例としては：急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；円形脱毛症；筋萎縮性側索硬化症（ないし筋萎縮性側索硬化症；ルーゲーリック病；運動ニューロン疾患）；強直性脊椎炎；抗リン脂質症候群；抗合成酵素抗体症候群；アトピー性アレルギー；過敏性皮膚炎；自己免疫性無形成性貧血；自己免疫性関節炎；自己免疫性心筋症；自己免疫性腸疾患；自己免疫性顆粒球減少；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性副甲状腺機能低下症；自己免疫性内耳病；自己免疫リンパ組織増殖性症候群；自己免疫性心筋炎；自己免疫性膵臓炎；自己免疫性末梢神経障害；自己免疫性卵巣障害；自己免疫性多腺性内分泌症候群；自己免疫性黄体ホルモン皮膚炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺疾患；自己免疫性蕁麻疹；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性脈管炎；バロー病／バロー同心円硬化症；ベーチェット病；ベルガー病；ビッカースタッフ脳炎；ブラウ症候群；水疱性類天疱瘡；癌；キャッスルマン病；セリアック病；シャーガス病；慢性炎症性脱髄性多発性神経炎；慢性炎症性脱髄性多発性神経炎；慢性閉塞性肺疾患；慢性再発性多病巣性骨髄炎；チャーグストラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡；コーガン症候群；寒冷凝集素症；補体成分２欠損症；接触皮膚炎；頭蓋動脈炎；クレスト症候群；クローン病；クッシング症候群；皮膚白血球破砕性血管炎；デゴス病；ダーカム病；疱疹状皮膚炎；皮膚筋炎；真正糖尿病タイプ１；びまん性皮膚全身性硬化症；円板状紅斑性狼瘡；ドレスラー症候群；薬剤誘発性自己免疫疾患；湿疹；子宮内膜症；付着部炎関連関節炎；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸炎；好酸球性肺炎；後天性表皮水疱症；結節性紅斑；胎児赤芽球症；本態性混合型クリオグロブリン血症；エヴァンス症候群；外因性及び内因性反応性気道病（喘息）；進行性骨化性線維異形成症；線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）；胃炎；消化管類天疱瘡；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン‐バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本脳症；橋本甲状腺炎；溶血性貧血；ヘノッホシェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡）；化膿性汗腺炎；ヒューズストーヴィン症候群；低ガンマグロブリン血症；特発性炎症性脱髄疾患；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫性糸球体腎炎；免疫性腎炎；免疫性間質性肺炎；封入体筋炎；炎症性大腸疾患；間質性膀胱炎；若年性特発性関節炎、別名、若年性慢性関節リウマチ；川崎病；ランバートイートン筋無力症候群；白血球破砕性脈管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ルポイド肝炎、別名、自己免疫肝炎；紅班性狼瘡；マジード症候群；顕微鏡的多発血管炎；ミラーフィッシャー症候群；混合型結合織病；限局性強皮症；ムッハハーベルマン病、別名、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；メニエール病；ナルコレプシー；視神経脊髄炎（またデビック病）；神経ミオトニー；眼性瘢痕性類天疱瘡；眼球クローヌス筋硬直症候群；オード甲状腺炎；回帰性リウマチ；ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌関連小児自己免疫性神経精神医学的疾患）；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）；パリーロンベルク症候群；扁平部炎；パーソネージターナー症候群；尋常天疱瘡；静脈周囲脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；進行性炎症性神経病；乾癬；乾癬性関節炎；赤芽球癆；壊疽性膿皮症；ラスムッセン脳炎；レイノー現象；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；下肢静止不能症候群；後腹膜線維化症；リウマチ熱；慢性関節リウマチ；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；硬化性胆管炎；血清病；シェーグレン症候群；脊椎関節症；スティッフパーソン症候群；スティル病；亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）；スザック症候群；スイート症候群；シデナム舞踏病；交感性眼炎；全身性エリテマトーデス；高安動脈炎；側頭動脈炎（別名「巨細胞性動脈炎」）；血小板減少症；トローザハント症候群；横断性脊髄炎；潰瘍性大腸炎；未分化型結合織病；未分化型脊椎関節症；蕁麻疹様脈管炎；脈管炎；白斑；例えばエプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘-帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）等のウィルス病；又はウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。。ある実施形態では、自己免疫性疾患は、喘息、食物アレルギー、過敏性皮膚炎及び鼻炎からのアレルギーを含むアレルギーの状態のことである。

【0087】

さらに別の実施形態では、ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、免疫系に関与する病に罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。一例では、ここに開示される化合物は、移植臓器拒絶（例えば、同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病）を防止するために用いられてもよい。

【0088】

ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、乾癬（例えば尋常性乾癬）、過敏性皮膚炎、皮膚発疹、皮層刺激、皮膚感作（例えば接触皮膚炎又はアレルギー性接触性皮膚炎）等の皮膚疾患に罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。例えば、ある医薬を含む特定の物質が、局所的な塗布の場合に、皮膚感作を引き起こし得る。ある実施形態では、皮膚疾患は、ここに開示される化合物と組み合わせて当該技術分野で知られている化合物の局所投与によって治療される。

【0089】

ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）を伴う脊髄性異形成、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、高好酸球症候群（ＨＥＳ）、浸透性マストセル病（ＳＭＣＤ）等の増殖状態を伴うホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。

【0090】

ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、炎症性疾患に罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。炎症性疾患の例としては、目の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、結膜炎又は関連病）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻及び副鼻洞を含む上気道、たとえば鼻炎又は副鼻腔炎、又は気管支炎、慢性閉塞性肺疾患を含む下気道、等）、心筋炎及び他の炎症性疾患等の炎症性ミオパシーが挙げられる。

【0091】

ここに開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は同位体的変種は、脳卒中又は心停止等の炎症性虚血イベントに罹患するホスト、たとえばヒトを治療するために、有効量で用いられてもよい。

【0092】

別の実施形態では、ここに提供される化合物は、原発性骨髄線維症、ポスト真性多血症骨髄線維症、ポスト本態性血小板血症骨髄線維症、及び続発性急性骨髄性白血病の治療のために有用である。別の実施形態では、ここに提供される化合物は、原発性骨髄線維症、ポスト真性多血症骨髄線維症及びポスト本態性血小板血症骨髄線維症を含む中リスク又は高リスク骨髄線維症の患者を治療するために用いられてもよい。ある実施形態では、治療しようとするホスト（例えば、ヒト）が、骨髄増殖性疾患の１つ以上の治療法に対して、非反応性又は耐性を示すことを決定する。特定の実施形態では、ここに記載される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物を、有効量でホストに投与することを含む、治療を必要とするホストの骨髄増殖性の腫瘍を治療する方法が、ここに提供される。

【0093】

併用療法
本発明の一つの態様では、ここに開示される化合物は、有益的、追加的又は協力的効果のため、他の治療療法と組み合わせて有益に投与することができる。

【0094】

一実施形態では、本発明の化合物/方法は、Ｔ、Ｂ又は癌又は疾患を含むＮＫ異常細胞増殖を治療するための他の治療と組み合わせて用いられる。第２の治療は、免疫療法でもよい。下記の更に詳細に論じられるように、化合物は、抗体、放射性薬剤、又は罹病又は異常増殖細胞に化合物を向けるその他のターゲッティング薬剤に接合されてもよい。別の実施形態では、化合物は、他の製薬又は生物学的薬剤（たとえば抗体）と組み合わせて用いられることにより、複合又は共働アプローチで治療の有効性を増加させる。一実施形態では、化合物は、病原性自己反応性Ｔ細胞個体群を排除するための不活化自己反応性Ｔ細胞との免疫化が典型的には関与するＴ細胞ワクチン投与に用いられてもよい。別の実施形態では、化合物は、ここに記載される内因性Ｔ細胞上及び悪性細胞上の特定の抗原に同時に結合するようにデザインされる抗体である二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ）と組み合わせて用いられ、２つのタイプの細胞を結合する。

【0095】

一実施形態では、付加的な治療は、単クローン抗体（ＭＡｂ）である。ＭＡｂの一部は、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に生成される抗体と同様に、これらのＭＡｂは、癌細胞表面を「コーティング」し、免疫系によるその破壊を誘発する。このタイプのＦＤＡ認可のＭＡｂは、非ホジキンリンパ腫細胞上に見出されるＣＤ２０抗原をターゲットにするリツキシマブ、及び、Ｂ-細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞上に見出されるＣＤ５２抗原をターゲットにするアレムツズマブを含む。リツキシマブは、直接細胞死（アポトーシス）を誘発し得る。ＭＡｂの他のグループは、免疫細胞の表面上のレセプタに結合して、免疫細胞が癌細胞を含む身体自体の組織を攻撃することを防止する信号を抑制することにより、抗癌免疫性応答を刺激する。他のＭＡｂは、腫瘍成長のために必要であるタンパク質の作用を阻害する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍血管の発現を促進する腫瘍の微小環境において、腫瘍細胞及び他の細胞によって分泌されるタンパク質である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）をターゲットにする。
ベバシズマブに結合されれば、ＶＥＧＦは、その細胞レセプタと相互作用することができず、新しい血液血管の成長に至るシグナリングを防止する。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮生長因子レセプタ（ＥＧＦＲ）をターゲットにし、トラスツズマブはヒト上皮生長因子レセプタ２（ＨＥＲ-２）をターゲットにする。細胞表面に生長因子レセプタを結合するＭＡｂは、ターゲットのレセプタが通常の生育促進信号を送ることを防止する。それらは、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して、腫瘍細胞を破壊する。癌治療ＭＡｂの他のグループは、免疫複合体である。イムノトキシン又は抗体-薬剤接合体と呼ばれることもあるこれらのＭＡｂは、植物等の細胞死滅物質、又は細菌毒素、化学療法剤薬剤又は放射性分子に結合される抗体から成る。抗体は、癌細胞の表面上のその特定の抗原に接着し、細胞死滅物質は細胞に吸収される。このように作用するＦＤＡ認可の複合ＭＡｂは、ＣＤ２０抗原をターゲットにして、放射性イットリウム９０をＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞に供給する^９０Ｙ-イブリツモマブチウキセタン；ＣＤ２０抗原をターゲットにして放射性沃素１３１を非ホジキンリンパ腫細胞に供給する^１３１Ｉ-トシツモマブ；及びＨＥＲ-２分子をターゲットにして、細胞増殖を抑制する薬剤ＤＭ１を、転移乳癌細胞が発現しているＨＥＲ-２に供給するアドトラスツズマブエムタンシン、を含む。

【0096】

二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又はキメラ抗原リセプター（ＣＡＲ）を介して癌細胞を認識するために設計されるＴ細胞による免疫療法は、癌細胞の割出し及び非/遅い割出し亜細胞を除去する能力のある、特に期待されるアプローチである。

【0097】

二重特異性抗体は、免疫エフェクター細胞の表面上のターゲット抗原及び活性化レセプタを同時に認識することにより、癌細胞を死滅させるために免疫エフェクター細胞を向け直す機会を提供する。他のアプローチとしては、細胞内シグナリングドメインに対する細胞外抗体を融合することによるキメラ抗原リセプターの生成が挙げられる。キメラ抗原リセプター設計Ｔ細胞は、ＭＨＣ-非依存的方法で、特異的に腫瘍細胞を死滅させることができる。

【0098】

汎用の抗癌医薬品は、以下を含む：ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））又はリポソーム型ビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ-Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（登録商標））、エルアスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））又はＰＥＧ-Ｌ-アスパラギナーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ又はＯｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ-１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６‐メルカプトプリン（６-ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、プレドニソン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇ１ｅｅｖｅｃ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ペルツズマブ（ＰｅｒｊｅｔａＴＭ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、カーフィルゾミブ（ＫｙｐｒｏｌｉｓＴＭ）、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ジフ-アフリバーセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））及びカボザンチニブ（ＣｏｍｅｔｒｉｑＴＭ）。

【0099】

ＡＭＬを治療するために用いられる現行の化学療法薬は、シタラビン（シトシンアラビノシド又はａｒａ-Ｃ）及びアンスラサイクリン薬剤（例えばダウノルビシン/ダウノマイシン、イダルビシン及びミトキサントロン）である。ＡＭＬを治療するために用いることができる他の化学療法薬剤は、以下を含む：

【0100】

クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２-ＣｄＡ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、トポテカン、エトポシド（ＶＰ- １６）、６‐チオグアニン（６-ＴＧ）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、コルチコステロイド薬剤、たとえばプレドニソン又はデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、メトトレキセート（ＭＴＸ）、６‐メルカプトプリン（６-ＭＰ）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。

【0101】

ＣＬＬ及び他のリンパ腫のための現行の化学療法薬は、以下を含む：フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））等のプリン類似体、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））及びクラドリビン（２-ＣｄＡ、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、並びに、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））及びベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））を含むアルキル化剤。
ときにＣＬＬに用いられる他の薬剤としては、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、メトトレキセート、オキサリプラチン、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ- １６）及びシタラビン（ａｒａ-Ｃ）が挙げられる。他の薬剤としては、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））及びイブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））が挙げられる。

【0102】

ＣＭＬのための現行の化学療法剤としては、インターフェロン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、化学療法薬剤ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、シタラビン（アラック）、ブスルファン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））及びビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））が挙げられる。オマセタキシン（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））は、使用中にＴＫＩの一部に耐性を示すＣＭＬを治療するために承認された化学療法薬剤である。

【0103】

ＣＭＭＬは現在、デフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（登録商標））、イダルビシンと共にシタラビン、トポテカンと共にシタラビン、及びフルダラビンと共にシタラビン、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバメート、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））及びデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））で治療される、。

【0104】

エリスロポイエチン（Ｅｐｏ（登録商標）又はＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標））は、赤血球生産を促進する成長因子であり、一部の患者に対して赤血球の輸血を回避することに役立つことができる。エリスロポイエチンを、白血球に対する成長因子（Ｇ-ＣＳＦ、ニューポジェン（登録商標）又はフィルグラスチム）と組み合わせることで、エリスロポイエチンへの患者の応答を向上させることが、最近見出された。ダーベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））は、エリスロポイエチンの長時間作用型である。それは、同様に作用するが、頻度を少なくすることができる。オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、インターロイキン-１１又はＩＬ-１１）は、化学療法剤の後血小板生産を刺激するため及び他の病に対して用いられてもよい。

【0105】

多発性骨髄腫の治療法は、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、プレドニソン及びメチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ-ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））及びハイドロコーチゾンを含む。

【0106】

ホジキン病の治療法は、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））：抗ＣＤ-３０、リツキシマブ、アドリアマイシン（登録商標）、（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）を含む。

【0107】

非ホジキン病のための単クローン抗体は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））（ＣＤ５２抗原）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））及びレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））を含む。

【0108】

Ｂ細胞リンパ腫認可治療法は、以下を含む：びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫：ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニソン）、さらに単クローン抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）。この療法は、Ｒ-ＣＨＯＰとして知られており、通常約６ヵ月間与えられる。
原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫：Ｒ-ＣＨＯＰ
ろ胞性リンパ腫：単一の化学療法薬剤（たとえばベンダムスチン又はフルダラビン）又は例えばＣＨＯＰ又はＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン）等の薬剤の組合せのいずれかの、化学療法を併用したリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）療法。放射性単クローン抗体、イブリツモマブ（ゼバリン）及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）は、可能な治療オプションでもある。さらに集中的な化学療法が認容できない患者に対して、単独でリツキシマブ、よりマイルドな化学療法薬剤（たとえばクロラムブシル又はシクロホスファミド）。
慢性リンパ性白血病/小型リンパ性リンパ腫：Ｒ-ＣＨＯＰ。
マントル細胞リンパ腫：フルダラビン、クラドリビン又はペントスタチン；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）及びレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）及びイブルチニブ（イムブルビカ）。
節外性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連のリンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫：リツキシマブ；クロラムブシル又はフルダラビン又はＣＶＰ等の組合せ、しばしばリツキシマブに加える。
節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫：単一の化学療法薬剤（たとえばベンダムスチン又はフルダラビン）又は例えばＣＨＯＰ又はＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン）等の薬剤の組合せのいずれかの、化学療法を併用したリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）療法。
放射性単クローン抗体、イブリツモマブ（ゼバリン）及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）は、可能な治療オプションでもある。さらに集中的な化学療法が認容できない患者に対して、単独でリツキシマブ、よりマイルドな化学療法薬剤（たとえばクロラムブシル又はシクロホスファミド）。
脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫：リツキシマブ；ＨｅｐＣ抗ウイルスを有する患者：バーキット-リンパ種：メトトレキセート；ハイパーＣＶＡＤ−シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン（別名アドリアマイシン）、及びデキサメタゾン。過程Ｂは、メトトレキセート及びシタラビンから成る；ＣＯＤＯＸ-Ｍ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、高用量メトトレキサート/イホスファミド、エトポシド及び高用量シタラビン；エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びプレドニソン（エポック）リンパ形質細胞性リンパ腫-リツキシマブ
有毛細胞白血病−クラドリビン（２-ＣｄＡ）又はペントスタチン；リツキシマブ；インターフェロンアルファ
Ｔ細胞リンパ腫の現行の治療法は、以下を含む：
前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫/白血病−シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、エルアスパラギナーゼ、メトトレキセート、プレドニソン及び、ときに、シタラビン（ａｒａ-Ｃ）。脳及び脊髄へ広がるリスクがあるため、メトトレキセート等の化学療法薬剤は、脊髄液にも与えられる。皮膚リンパ腫：ゲムシタビンリポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）；メトトレキセート；クロラムブシル；シクロホスファミド；ペントスタチン；エトポシド；テモゾロマイド；プララトレキサート；Ｒ-ＣＨＯＰ。
血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫：プレドニソン又はデキサメタゾン。
節外性ナチュラルキラー/Ｔ細胞リンパ腫、鼻型タイプ：ＣＨＯＰ
未分化大細胞型リンパ腫：ＣＨＯＰ；プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）等のターゲットの薬剤又はロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、又はアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）およびデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ）等の免疫療法薬剤、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫−メトトレキセート；リツキシマブ。

【0109】

適切な化学療法剤の非限定的な例のさらに全体的なリストとしては、放射性分子、細胞障害抗体又は細胞毒性薬剤と呼ばれる毒物が挙げられ、これには細胞、薬剤及びリポソームの生存度に有害なあらゆる薬剤又は化学療法剤化合物を含む他のベシクルを含む。適切な化学療法剤の非限定的な例としては、
１-デヒドロテストステロン、５‐フルオロウラシルダカルバジン、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗分裂剤、シスジクロロジアミンプラチナ(ＩＩ)（ＤＤＰ）シスプラチン）、
ジアミノジクロロプラチナ、アンスラサイクリン、抗生物質、アンチメタボライ、アスパラギナーゼ、ＢＣＧライブ（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルマスティン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、複合エストロゲン、シクロホスファミド、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、ダウノルビシンクエン酸塩、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、ドラセトロンメシル酸塩、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチンα、エルウィニア属エルアスパラギナーゼ、エストロゲンエステル、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロマイド、エチニルエストラジオール、エチドロン酸、エトポシドシトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα-２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド酢酸塩、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリカマイシン、カルマスティン注入によるポリフェプロサン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テニポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオテパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられる。

【0110】

ここに開示される化合物と組み合わせて投与されてもよい付加的な治療薬剤は、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、２-メトキシエストラジオール、フィナスネート、バタラニブ、バンデタニブ、アフリバーセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、オブリメルセン、プリチデプシン、タルマピモド、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドマイド、サリドマイド、シンバスタチン及びセレコキシブを含んでもよい。

【0111】

本発明の一つの態様では、ここに記載される化合物は、少なくとも１つの免疫抑制因子と併用される。

【0112】

免疫抑制因子は、例えばシクロスポリン等のカルシニューリン阻害剤又は例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））等のアスコマイシン、タクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、バイオリムス-７、バイオリムス-９、ラパログ、例えばアザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐレセプタモジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類似物、抗ＩＬ-８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニソン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ブレキナルナトリウム、１５-デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾリビン、メトトレキセート、デキサメタゾン、ピメクロリムス（Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、抗ＬＦＡ-１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））、エンリモマブ、ＡＢＸ-ＣＢＬ、抗胸せん細胞免疫グロブリン、シプリズマブ及びエファリズマブから成る群より選択されてもよい。

【0113】

自己免疫不全を治療するためにときに用いられる薬剤は、以下を含む：メチルプレドニゾロン経口薬、ケナログ注射、Ｍｅｄｒｏｌ経口薬、Ｍｅｄｒｏｌ（パック）経口薬、Ｄｅｐｏ-Ｍｅｄｒｏｌ注射、プレドニソロン経口薬、Ｓｏｌｕ-Ｍｅｄｒｏｌ注射、Ｓｏｌｕ-Ｍｅｄｒｏｌ静注、Ｃｏｒｔｅｆ経口薬、ハイドロコーチゾン経口薬、コルチゾン経口薬、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ注射、Ｏｒａｐｒｅｄ経口薬、Ｏｒａｐｒｅｄ ＯＤＴ経口薬、酢酸メチルプレドニゾロン注射、ベタメタゾン酢酸エステル＆リン酸ナトリウム注射、Ｖｅｒｉｐｒｅｄ ２０経口薬、Ｓｏｌｕ-Ｍｅｄｒｏｌ（ＰＦ）注射、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム静注、Ｓｏｌｕ-Ｍｅｄｒｏｌ（ＰＦ）静注、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム注射、Ｓｏｌｕ-Ｃｏｒｔｅｆ注射、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ経口薬、Ｍｉｌｌｉｐｒｅｄ経口薬、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ関節内注射、ハイドロコーチゾン芝コハク酸塩注射、プレドニソロンリン酸ナトリウム経口薬、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ＰＦ）静注、フロウ-Ｐｒｅｄ経口薬、トリアムシノロンｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ注射、Ａ-Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ注射、Ａ-Ｍｅｔｈａｐｒｅｄ注射、Ｍｉｌｌｉｐｒｅｄ ＤＰ経口薬、酢酸プレドニゾロン経口薬、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ病巣内注射、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ＰＦ）注射、ハイドロコーチゾンコハク酸エステルナトリウム（ＰＦ）注射、Ｓｏｌｕ-Ｃｏｒｔｅｆ（ＰＦ）注入及び０．９ ％のＮａＣｌ中のデキサメタゾン静注。

【0114】

薬剤接合体
一実施形態では、ここに記載される目的のための活性化合物の活性は、罹病又は異常増殖している細胞をターゲットにする又は活性、デリバリー、薬物動態学又は他の有益な特性を改良する薬剤への接合を通して、増大させてもよい。

【0115】

たとえば、化合物は抗体-薬剤接合体（ＡＤＣ）として投与されてもよい。特定の実施形態では、ここに記載される選択化合物は、抗体又は抗体フラグメントとの接合又は組合せで投与されてもよい。抗体のフラグメントが、化学又は遺伝子のメカニズムによって生成されてもよい。一実施形態では、抗体フラグメントは、フラグメントを結合する抗原である。例えば、フラグメントを結合している抗原は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２又はＦｖから選択されてもよい。一実施形態では、抗体フラグメントは、Ｆａｂである。
一価のＦ（ａｂ）フラグメントは、１つの抗原結合部位を有する。一実施形態では、抗体は二価の（Ｆａｂ'）２フラグメントであり、これはＳ‐Ｓ結合によって結合される領域を結合する２つの抗原を有する。一実施形態では、抗原フラグメントは、（Ｆａｂ’）である。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントへの還元により、他の分子への接合のために有用なフリーなスルフヒドリル基を有する２つの一価のＦａｂ’フラグメントを生成する。

【0116】

一実施形態では、ここに記載される選択化合物は、Ｆｖフラグメントとの接合又は組合せで投与されてもよい。Ｆｖフラグメントは、ＩｇＧ及びＩｇＭクラス抗体の酵素の分割から製造される最も小さなフラグメントである。Ｆｖフラグメントは、ＶＨ及びＶＣ領域から製造される抗原結合部位を有するが、それらはＣＨ１及びＣＬ領域を有しない。ＶＨ及びＶＬ鎖は、非共有結合的相互作用によって、Ｆｖフラグメント内に一緒に保持される

【0117】

一実施形態では、ここに記載される選択化合物は、ＳｃＦｖ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ビス-ｓｃＦｖ、低分子化抗体、Ｆａｂ２又はＦａｂ３抗体フラグメントから成る群より選択される抗体フラグメントと組み合わせて投与されてもよい。

【0118】

一実施形態では、抗体フラグメントはＳｃＦｖである。遺伝子工学方法は、柔軟なペプチドに結合されるＶＨ及びＶＬドメインを含むＦｖタイプフラグメントである単一鎖状可変フラグメント（ＳｃＦｖ）の生産を可能にする。リンカーが少なくとも１２残留基の長さの場合、ＳｃＦｖフラグメントは一次単一遺伝子性である。Ｖ-ドメイン及びリンカー長の配向を操作することにより、生成するＦｖ分子リンカー形態を変えることができ、これは３〜１１残留基の長さに生成したｓｃＦｖ分子であり、官能性Ｆｖドメインに折り畳むことができない。二価二重特異性抗体を生成するために、これらの分子は、第２のｓｃＦｖ分子と結合されてもよい。一実施形態では、ここに記載される選択化合物と組み合わせて投与される抗体フラグメントは、二価二重特異性抗体である。リンカー長が３残留基より短い場合、ｓｃＦｖ分子は三重特異性抗体又は四重特異性抗体に関連づけられる。一実施形態では、抗体フラグメントは三重特異性抗体である。一実施形態では、抗体フラグメントは四重特異性抗体である。多価ｓｃＦｖは、抗体フラグメントのオフ率を低減する２つのさらなるターゲット抗原と結合することにより、それらの標的抗原に対して、その一価の対応物よりも大きな官能性結合親和力を有する。一実施形態では、抗体フラグメントは低分子化抗体である。低分子化抗体は、集合して二価ダイマーになるｓｃＦｖ-ＣＨ３融合タンパクである。一実施形態では、抗体フラグメントはビス-ｓｃＦｖフラグメントである。ビス-ｓｃＦｖフラグメントは二重特異性である。２つの異なる可変ドメインを有する小型化されたＳｃＦｖフラグメントを生成することにより、これらのビス-ｓｃＦｖ分子が、２つの異なるエピトープに同時に結合することが可能になる。

【0119】

一実施形態では、ここに記載される選択化合物は、二重特異性ダイマー（Ｆａｂ２）又は三重特異性ダイマー（Ｆａｂ３）との接合又は組合せで投与される。また、遺伝学的方法を用いて、二重特異性Ｆａｂダイマー（Ｆａｂ２）及び三重特異性Ｆａｂトリマー（Ｆａｂ３）を生成する。これらの抗体フラグメントは、一度に２つ（Ｆａｂ２）又は３つ（Ｆａｂ３）の異なる抗原を結合することができる。

【0120】

一実施形態では、ここに記載される選択化合物は、ｒＩｇＧ抗体フラグメントとの接合又は組合で投与される。ｒＩｇＧ抗体フラグメントとは、還元ＩｇＧ（７５，０００ダルトン）又は半ＩｇＧのことをいう。それは、ヒンジ領域Ｓ‐Ｓ結合だけを選択的に還元した生成物である。いくつかのＳ‐Ｓ結合がＩｇＧの中に発生するが、ヒンジ領域中Ｓ‐Ｓ結合は、最もアクセス容易で、特に２-メルカプトエチルアミン（２-ＭＥＡ）等のマイルドな還元剤で最も容易に還元可能である。半ＩｇＧは、抗体固定化又は酵素標識の接合のためのターゲット可能な曝露ヒンジ領域スルフヒドリル基をターゲットにする目的で、頻繁に調製される。

【0121】

別の実施形態では、ここに記載される選択された活性化合物は、放射性同位体に結合されて、周知当該技術分野で方法を用いて有効性を増加させることができる。Ｔ、Ｂ又はＮＫ異常細胞に対して有用であるあらゆる放射性同位体は、接合体に取り込まれてもよく、たとえば、非限定的に、^１３１Ｉ、^１２３Ｉ、^１９２Ｉｒ、^３２Ｐ、^９０Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２２６Ｒａ、^９０Ｙ、^２４１Ａｍ、^２５２Ｃｆ、^６０Ｃｏ又は^１３７Ｃｓが挙げられる。

【0122】

リンカー化学が、薬剤接合体の有効性及び許容度に重要となり得ることが、指摘される。チオエーテルにリンクされたＴ-ＤＭ１は、二硫化物リンカーバージョンに対する血清安定性を上昇させ、エンドソームの分解を経ると考えられ、細胞毒薬剤の細胞内発散をもたらし、それにより、有効性及び許容度を改良する。Ｂａｒｇｉｎｅａｒ，Ｍ.Ｆ. ａｎｄ Ｂｕｄｍａｎ，Ｄ.Ｒ.，Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ-ＤＭ1；Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， Ｔｈｅ Ｏｐｅｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ， １ ：２５−３０， ２００９を参照。

【0123】

初期の及び最近の抗体-薬剤接合体、論述中の薬剤、リンカー化学の例、並びに、
本発明に使用可能な製品の発現のターゲットの種類は、以下のレビューに見出すことができる。
Ｃａｓｉ， Ｇ． ａｎｄ Ｎｅｒｉ， Ｄ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ： ｂａｓｉｃ ｃｏｎｃｅｐｔｓ， ｅｘａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １６１（２）：４２２−４２８， ２０１２， Ｃｈａｒｉ， Ｒ．Ｖ．， Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔｏ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇｓ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ４１（１）：９８−１０７， ２００８， Ｓａｐｒａ， Ｐ． ａｎｄ Ｓｈｏｒ， Ｂ．， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， １３８（３）：４５２−６９， ２０１３， Ｓｃｈｌｉｅｍａｎｎ， Ｃ． ａｎｄ Ｎｅｒｉ， Ｄ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．， １７７６（２）： １７５−９２， ２００７， Ｓｕｎ, Ｙ．， Ｙｕ， Ｆ．， ａｎｄ Ｓｕｎ， Ｂ．Ｗ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｙａｏ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ， ４４（９）：９４３−５２， ２００９， Ｔｅｉｃｈｅｒ， Ｂ．Ａ．， ａｎｄ Ｃｈａｒｉ， Ｒ．Ｖ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ： ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １７（２０）：６３８９−９７， ２０１１， Ｆｉｒｅｒ， Ｍ．Ａ．， ａｎｄ Ｇｅｌｌｅｒｍａｎ， Ｇ．Ｊ．， Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｓｉｄｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． Ｏｎｃｏｌ， ５：７０， ２０１２， Ｖｌａｃｈａｋｉｓ， Ｄ． ａｎｄ Ｋｏｓｓｉｄａ， Ｓ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ： ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｌｅｔｔｅｒｂｏｘ， Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍａｔｈ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｅｄ．， ２０１３； ２０１３：２８２３９８， Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｊｕｎ １９， Ｌａｍｂｅｒｔ， Ｊ．Ｍ．， Ｄｒｕｇ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ， Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ７６（２）：２４８−６２， ２０１３， Ｃｏｎｃａｌｖｅｓ， Ａ．， Ｔｒｅｄａｎ， Ｏ．， Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ， Ｃ． ａｎｄ Ｄｕｍｏｎｔｅｔ， Ｃ， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ： ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ （Ｔ−ＤＭ１）， Ｂｕｌｌ． Ｃａｎｃｅｒ， ９９（１２）： １１８３− １１９１ ， ２０１２， Ｎｅｗｌａｎｄ， ＡＭ， Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ： ａ ＣＤ−３０−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ， ３３（１）：９３−１０４， ２０１３， Ｌｏｐｕｓ， Ｍ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ＤＭｌ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．， ３０７（２）： １１３−１１８， ２０１１，Ｃｈｕ， Ｙ．Ｗ． ａｎｄ Ｐｏｉｓｏｎ， Ａ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ−ｃｅｌｌ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ， Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ， ９（３）：３５５−３６８， ２０１３， Ｂｅｒｔｈｏｌｊｏｔｔｉ， Ｉ．， Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ−−ａ ｎｅｗ ａｇｅ ｆｏｒ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｃｈｉｍｉａ， ６５（９）： ７４６−７４８， ２０１１， Ｖｉｎｃｅｎｔ， Ｋ．Ｊ．， ａｎｄ Ｚｕｒｉｎｉ， Ｍ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｆｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ， ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｊ．， ７（１２）： １４４４−１４５０， ２０１２，
Ｈａｅｕｗ， Ｊ．Ｆ．， Ｃａｕｓｓａｎｅｌ， Ｖ．， ａｎｄ Ｂｅｃｋ， Ａ．， Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ， ｄｒｕｇ−ａｒｍｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ ｃａｎｃｅｒ， Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．， ２５（１２）： １０４６−１０５２， ２００９ 及び Ｇｏｖｉｎｄａｎ， Ｓ．Ｖ．， ａｎｄ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， Ｄ．Ｍ．， Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ．， １２（７）：８７３−８９０， ２０１２。

【0124】

医薬品組成物及び用量型
ここに記載される活性化合物又はそれらの塩又はプロドラッグは、所望された治療結果を達成するあらゆる適切なアプローチを用いて、ホストに投与することができる。

【0125】

投与される活性化合物の量及びタイミングは、無論、治療されているホスト、監督する医学専門家の指導、曝露の時間経過、投与の方法、特定の活性化合物の薬物動態特性、及び処方している医師の判断によって定められる。したがって、ホストの多様性のため、以下の用量はガイドラインであり、そして、医師は、ホストに適切であると考える治療を達成するため、化合物のドーズを漸増することができる。要求される治療の程度の考慮において、医師は、ホストの年齢及び体重、既存の疾病の存在、ならびに他の疾病の存在等、様々な因子のバランスをとることができる。医薬組成物は、後で更に詳しく議論されるエ全身、局所、経口、静脈、皮下、経皮、頬、舌下、内大動脈、鼻腔内、経静脈又はエアゾール投与、を非限定的に含む、投与のあらゆる望ましいルートに対して調製可能である。

【0126】

ここに記載されるあらゆる活性化合物の治療的に有効な用量は、患者のコンディション、大きさ及び年齢ならびにデリバリーのルートに応じて、医師によって決定される。１つの非限定された実施形態では、約０．１〜約２００ｍｇ/ｋｇの用量が、治療有効性を有しており、この全ての重量が、活性化合物の重量に基づいて計算され、それは塩が用いられる場合を含んでいる。ある実施形態では、用量は、約１μＭと、５、１０、２０、３０又は４０μＭとの間までの活性化合物の血清中濃度を提供するために必要な化合物の量とすることができる。ある実施形態では、約１０ｍｇ/ｋｇ〜約５０ｍｇ/ｋｇの用量を、経口薬投与のために用いることができる。典型的には、約０．５ｍｇ/ｋｇ〜５ｍｇ/ｋｇの用量を、筋肉内投与のために用いることができる。ある実施形態では、用量は、約１μｍｏｌ/ｋｇ〜約５０μｍｏｌ/ｋｇとしてもよく、又は任意に、静脈又は経口投与のための化合物につき、約２２μｍｏｌ/ｋｇ〜約３３μｍｏｌ/ｋｇとしてもよい。経口薬用量の形態は、活性材料のあらゆる適切な量を含むことができ、たとえば錠剤当たり５ｍｇから５０、１００、２００又は５００ｍｇまでを含み、又はその他の固体投与形態であってもよい。

【0127】

本発明の特定の実施形態に従い、ここに開示された方法で、ここに記載される薬学的に活性化合物は、固体として、又は、液体として経口で投与されてもよく、又は筋内に、静注で、又は、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして吸入によって投与することができる。

【0128】

また、ある実施形態では、化合物又は塩は、リポソーム型懸濁液として、吸入、静注、又は筋内に投与することができる。吸入で投与する場合は、活性化合物又は塩は、あらゆる望ましい粒子サイズを有する複数の固体粒子又は液滴の形態とすることができ、このサイズはたとえば、約０．０１、０．１または０．５〜約５、１０、２０ミクロン以上としてもよく、任意に約１〜約２ミクロンとしてもよい。本発明の中に開示される化合物は、たとえば経口薬又は静脈ルートで投与されるときに、良好な薬物動態及び薬力学特性を実証した。

【0129】

医薬組成物は、ここに記載される活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を、あらゆる薬理学的に許容されるキャリア中に、含むことができる。溶液が要求される場合、水溶性化合物又は塩のために選択すべきキャリアは、水であってもよい。水溶性化合物又は塩に関して、有機ビヒクル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの混合物が、適切となり得る。後者の例では、有機ビヒクルは、相当量の水を含むことができる。溶液のいずれの場合でも、当該技術分野で人々に知られている適切な方法で、その後に殺菌ができ、例示としては、０．２２ミクロンフィルタによる濾過が挙げられる。殺菌に引き続き、溶液を、適切な容器、例えば発熱物質を除去されたガラスバイアルに分配することができる。その分配は、任意に無菌方法によりなされる。
殺菌されたクロージャを、その後バイアル上に置くことができ、望ましい場合は、バイアルの内容物を凍結乾燥することができる。

【0130】

活性化合物又はそれらの塩に加えて、医薬組成物を、他の添加剤、例えばｐＨ調整剤等を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤は、例えば塩酸等の酸、塩基、又は、たとえば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等のバッファを含む。さらに、この配合は、抗菌防腐剤を含むことができる。有用な抗菌防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。製剤が、マルチドーズ使用のために設計されるバイアル内に置かれた際に、抗菌防腐剤が典型的に用いられる。ここに記載される医薬組成物を、当該技術分野で周知の技術を用いて凍結乾燥することができる。

【0131】

経口薬投与に対しては、医薬品組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、錠剤、カプセル、粉体等の形態をとることができる。たとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びアラビアゴム等の結着剤と共に、デンプン（例えば、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）等の様々な崩壊剤及び特定の錯ケイ酸塩に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含んでいる錠剤を用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルカムパウダー等の平滑剤は、目的物を錠剤にするために、しばしば非常に有用である。類似したタイプの固体の組成物は、柔らかい及び堅い充填ゼラチンカプセル内で、フィラーとして用いられてもよい。材料は、ラクトース又はラクトースならびに高分子量ポリエチレングリコールもこの点について含む。
水性懸濁液や万能薬が経口薬投与のために望ましい場合は、ここにホスト要件を開示する化合物は、様々な甘味料、香料、色素、乳化剤及び／又は沈澱防止剤、ならびに、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びその様々な類似の組合せとしてこの希釈液と混合することができる。

【0132】

ここに記載される構成要件のさらに別の実施形態では、ここに記載される活性化合物又はその塩を含んだ注射可能な、安定した、無菌の製剤が、密封容器内の単位用量形態で提供される。

【0133】

この化合物又は塩は、凍結乾燥物の形態で提供され、どちらが、適切な薬理学的に許容されるキャリアで戻し、ホストへの注入のために適切な液状製剤を形成する。化合物又は塩が実質的に水不溶性である場合、生理的に容認可能な十分な量の乳化剤を、水性キャリア中に化合物又は塩を乳化させるに十分な量で用いることができる。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン類及びレシチンが含まれる。

【0134】

ここに提供されている付加的な実施形態は、ここに開示される活性化合物のリポソーム型製剤を含む。リポソーム型懸濁液を形成するための技術は、当該技術分野に周知である。化合物が従来のリポソーム技術を用いた水可溶性塩である場合、同じものが、脂肪小胞に取り込まれることができる。そのような場合、活性化合物が水溶性であるため、活性化合物は、リポソームの親水性中心部又はコア内に実質的に同伴され得る。用いられる脂質層はあらゆる従来の組成物とすることができ、コレステロールを含んでもよいし、コレステロールを含まなくてもよい。着目の活性化合物が水不溶性で、従来のリポソーム形成技術を再び用いている場合は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に、塩が実質的に同伴され得る。いずれの場合においても、生成されるリポソームは、標準音波処理及びホモジナイゼーション技術を使用して、サイズを小さくすることができる。ここに開示される活性化合物を含むリポソーム型製剤を凍結乾燥して、凍結乾燥物を生成することができ、これは、水等の薬理学的に許容されるキャリアで戻して、リポソーム型懸濁液を再生させることができる。

【0135】

また、投与のために適切な医薬組成物が、吸入によるエアゾールとして提供される。これらの製剤は、ここに記載される望ましい化合物又はその塩の溶液又は懸濁液、又は、化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。望ましい製剤を小型のチャンバ内に配置して、霧化することができる。

【0136】

噴霧療法は、圧搾空気により又は超音波エネルギーにより、化合物又は塩を含んだ複数の液滴又は固体粒子を形成することにより、実現できる。液滴又は固体粒子は、たとえば約０．５〜約１０ミクロン、任意に約０．５〜約５ミクロンまでの範囲の粒子サイズを有していてもよい固体粒子は、微粒子化等、当該技術分野で知られるあらゆる適切な方法で、固体物質又はその塩を処理することによって得ることができる。任意に、固体粒子又は液滴のサイズは、約１〜約２ミクロンとしてもよい。この点で、商業的噴霧器は、この目的を達成するために利用できる。化合物は、米国特許第５,６２８,９８４号に記載の方法で、吸入可能な粒子のエアゾール懸濁液を介して投与でき、その開示の全体は、参照事項として本願に包含される。

【0137】

エアゾールとして投与のために適切な薬学的製剤が液体の形態である場合、製剤は、水を含むキャリア中に、水溶性活性化合物を含むことができる。噴霧療法を受ける際に、望まれた粒径範囲の液滴を形成するために十分に製剤の表面張力を下げる、界面活性剤が含まれていてもよい。

【0138】

用語「薬理学的に許容される塩」は、ここで用いられる例では、健全な医学判断の範囲内で、ホスト（例えば、ヒトホスト）との接触で使用するために適切であり、不当な毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、合理的な有益性/危険性の比に相応し、かつそれらの意図された使用に有効であり、、並びに、可能ならここに開示されたホスト要件の化合物の両性イオンを形成する、塩のことをいう。

【0139】

したがって、用語「塩」とは、ここに開示された化合物の、無機及び有機酸付加塩のことをいう。これらの塩は、当該技術分野で知られているあらゆる手段で調製されてもよく、その非限定的な例としては、化合物の最終的な分離及び精製の間、インシチュウに調製することができ、又は精製化合物をその遊離塩基形態で適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、そして、塩を分離することによりこのように形成することができる。

【0140】

ここに開示された構成要件の化合物が塩基性化合物であるため、これらは、様々な無機及び有機酸との間に多種多様な異なる塩を形成することができる。塩基性化合物の酸付加塩は、十分な量の所望の酸に遊離塩基型を接触させて、従来からの方法で塩を生成することにより、調製される。遊離塩基型は、塩基に塩型を接触させ、従来からの方法で遊離塩基を分離することにより、再生してもよい。遊離塩基型は、極性溶媒中の溶解性等、特定の物性が、それらのそれぞれの塩型と異なってもよい。薬理学的に許容される塩基付加塩は、たとえばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物又は有機アミン等、金属又はアミンで形成されてもよい。カチオンとして用いられる金属の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられる。適切なアミンの非限定的な例としては、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎメチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。

【0141】

酸性化合物の塩基付加塩は、十分な量の所望の塩基に遊離酸性型を接触させて、従来からの方法で塩を生成することにより、調製される。遊離酸性型は、酸に塩型を接触させ、従来の方法で遊離酸を分離することにより、再生してもよい。遊離酸性型は、極性溶媒中の溶解性等、特定の物性が、それらのそれぞれの塩型と異なってもよい。

【0142】

塩は、無機酸の硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸エステル、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、モノリン酸水素、リン酸二水素、メタ燐酸塩、ピロ燐酸、クロライド、臭化物、ヨウ化物等、例えば塩化水素、窒素、リン、硫酸の、臭化水素、ヨウ化水素、リン等から調製可能である。

【0143】

代表的な塩としては、臭化水素酸塩（塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は、脂肪族モノ及びジカルボキシル酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から調製することもできる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニルアセタート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。

【0144】

薬理学的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の、アルカリ及びアルカリ土類金属ベースのカチオンを含むことができるとともに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等が非限定的に含まれる無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。アルギネート、グルコナート、ガラクツロネート等のアミノ酸の塩も想定される。例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。これは参照事項として本願に包含される。

【0145】

合成
開示された化合物は、以下の汎用のスキームによって製造されてもよい。

【0146】

【化56】

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スキーム１：スキーム１では、Ｒｅｆ-１は、国際出願公報ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１号であり；Ｒｅｆ-２は、Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ.；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３６００であり；Ｒｅｆ-３は、Ｐｒｅｓｓｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｈｕｆｎｅｒ，Ａ．Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ２００４，１３５，１０１５である。

【0147】

【化57】

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スキーム２：スキーム２では、Ｒｅｆ-１は、国際出願公報ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１号であり；Ｒｅｆ-４は、国際特許公開ＷＯ２００５／０４０１６６Ａ１号であり；Ｒｅｆ-５は、Ｓｃｈｏｅｎａｕｅｒ，Ｋ ａｎｄ Ｚｂｉｒａｌ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８３，２４，５７３である。

【0148】

【化58】

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スキーム３：スキーム３では、Ｒｅｆ-１は、国際出願公報ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１号である。

【0149】

【化59】

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スキーム４

【0150】

【化60】

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スキーム５

【0151】

【化61】

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スキーム６：

【0152】

【化62】

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スキーム７：

【0153】

【化63】

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スキーム８：スキーム８では、Ｒｅｆ-１は、国際出願公報ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１号であり；Ｒｅｆ-２は、国際出願公報ＷＯ２００５／０４０１６６Ａ１号であり；Ｒｅｆ-３は、Ｓｃｈｏｅｎａｕｅｒ，Ｋ ａｎｄ Ｚｂｉｒａｌ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８３，２４，５７３である。

【0154】

代替的には、ラクタムは、強酸及び脱水剤の存在下で、カルボン酸を保護されたアミンと反応させることにより発生することができ、この強酸及び脱水剤は、強酸無水物として１つの部分で共存する。強力な酸無水物の非限定的な例としては、トリフルオロ酢酸無水物、トリブロモ酢酸無水物、トリクロロ酢酸酸無水物又は混合無水物が挙げられる。

【0155】

脱水剤は、カルボジイミドベースの化合物であってもよく、この非限定的な例としては、ＤＣＣ（Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はＤＩＣ（Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルカルボジイミド）が挙げられる。Ｎ-保護基を除去するために、付加的なステップが必要となる場合があり、その方法は当業者に知られている。

【0156】

他のアミン中間体及び最終的なアミン化合物は、当業者により合成することができる。この化学反応は、保護及び脱保護が可能な反応性官能性を含む試薬を用いることができ、本発明の時に当業者に知られていることが、理解されよう。Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照のこと。

【実施例】

【0157】

中間体Ｂ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、１Ａ、ＩＥ及び１ＣＡが、Ｔａｖａｒｅｓ，Ｆ．Ｘ．及びＳｔｒｕｍ，Ｊ．Ｃ．の方法に従って合成された。これについては米国特許第８,５９８,１８６号、発明の名称「ＣＤＫ阻害剤（原文：CDK Inhibitors）」を参照されたい。Ｔａｖａｒｅｓ，Ｆ．Ｘ．及びＳｔｒｕｍ，Ｊ．Ｃ．に付与された米国特許第８,５９８,１８６号、発明の名称「ＣＤＫ阻害剤（原文：CDK Inhibitors）」、Ｔａｖａｒｅｓ，Ｆ．Ｘ．の国際特許公開ＷＯ２０１３／１６３２３９号、発明の名称「ラクタムの合成(Synthesis of Lactams)」、及びＴａｖａｒｅｓ，Ｆ．Ｘ．の国際特許公開ＷＯ２０１３／１４８７４８号、発明の名称「ラクタムキナーゼ阻害剤（原文：Lactam Kinase Inhibitors）」が、参照事項として本願に包含される。

【0158】

実施例１
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ２クロロピリミジン-４イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成、化合物１

【化64】

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５-ブロモ-２、４-ジクロロピリミジン（３．２ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）のエチルアルコール（８０ｍｌ）溶液を、ヒューニッヒの塩基（３．０ｍｌ）に添加し、その後、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）-１，２-エチレンジアミン（２．５ｇ、０．０１５６モル）のエチルアルコール（２０ｍｌ）溶液を添加した。内容物を２０時間終夜撹拌した。
溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、層が分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートが提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351 (M + H).

【0159】

実施例２
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成、化合物２

【化65】

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アセタール（０．７７８ｍｌ、５．４３ｍモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．７５７ｍｌ、５．４３ｍモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメート（１．２６５ｇ、３．６ｍモル）に加えた。内容物を脱ガスし、その後窒素でパージした。その後これに、ＣｕＩ（２９ｍｇ）を添加した。反応混合物を加熱して、４８時間還流させた。冷却の後、内容物をＣＥＬＩＴＥ^ＴＭ上で濾過し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（0- ３０ ％）を用いて得られた残基のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートが提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M + H).

【0160】

実施例３
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成、化合物３

【化66】

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結合製品（２．１ｇ、０．００５２６モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ固体（７．０ｇ）を添加した。内容物は６５度に加熱し２時間それを維持した。濃縮に続いて、酢酸エチル/ヘキサン（０-５０ ％）を用いたカラムクロマトグラフィーを行い、薄い茶色の液体（１．１ｇ）として、薄い色の茶色の液体（１．１ｇ）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートが提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M + H).

【0161】

実施例４
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−（２-クロロ-６-ホルミル-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）エチル］カルバメートの合成、化合物４

【化67】

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前のステップからのアセタール（９００ｍｇ）に、ＡｃＯＨ（８．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）を添加した。反応物を、１６時間室温で撹拌した。濃縮の後、酢酸エチル/ヘキサン（０〜 ６０ ％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−（２-クロロ-６-ホルミル-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）エチル］カルバメートが発泡体（０．５１０ｇ）として提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ESI) 325 (M + H).

【0162】

実施例５
７-［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸の合成、化合物５

【化68】

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ＤＭＦ（４ｍｌ）中の前のステップからのアルデヒド（０．９４０ｇ）に、オキソン（１．９５ｇ、１．１ｅｑ）を加えた。内容物を、室温で７時間撹拌した。ヘキサン/酢酸エチル（０〜１００ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、７-［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸（０．５４５ｇ）が提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341(M + H).

【0163】

実施例６
メチル７-［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸塩の合成、化合物６

【化69】

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前のステップからの２-クロロ-７-プロピル-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸（０．５４５ｇ、０．００１５６モル）のトルエン（３．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の溶液に、ＴＭＳ-ジアゾメタン（１．２ｍｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後に、ＴＭＳ-ジアゾメタンの過剰分を酢酸（３ｍｌ）でクエンチし、反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル（０〜７０ ％）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル７-［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸塩を、オフホワイトの固体（０．５２ｇ）として提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H) 4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18 (m, 9H) LCMS (ESI) 355 (M + H).

【0164】

実施例７
クロロ三環系アミドの合成、化合物７

【化70】

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ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の前のステップからのメチル７-［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸塩（０．５０ｇ、０．００１４モル）に、ＴＦＡ（０．８３０ｍｌ）を添加した。内容物を、室温で１時間撹拌した。真空下の濃縮により、トルエン（５ｍｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．５ｍｌ）中に、懸濁された粗アミノエステルが提供された。内容物は、加熱され２時間還流された。濃縮の後、ヘキサン/酢酸エチル（0- ５０ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、望ましいクロロ三環アミド（０．２６０ｇ）が提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H) 4.33 (m, 2H), 3.64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M + H).

【0165】

実施例８
クロロ-Ｎ-メチル三環アミドの合成、化合物８

【化71】

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ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のクロロ三環ラクタム、化合物７（１８５ｍｇ、０．０００８３モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５５ ％の分散物、５２ｍｇ）を添加した。
１５分間撹拌した後、沃化メチル（62μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。内容物を、室温で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍｌ）の添加の後に、飽和ＮａＨＣＯ_３が加えられ、酢酸エチルが続いて添加された。有機層を分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮を行い、Ｎ−メチル化アミドが定量収率で提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H). LCMS (ESI) 237 (M + H).

【0166】

実施例９
１-メチル-４-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペラジンの合成、化合物９

【化72】

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ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５-ブロモ-２-ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３ｍモル）に、Ｎ-メチルピペラジン（２．９６ｇ、１．１ｅｑ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｍｌ、２６．７ｍモル）を加えた。内容物を、９０度で２４時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍｌ）の添加の後、水（１００ｍｌ）を添加し、層が分離した。乾燥の後濃縮して、（０〜１０％）ＤＣＭ/メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製された粗製品が提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).

【0167】

実施例１０
５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物１０

【化73】

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酢酸エチル（１００ｍｌ）及びエチルアルコール（１００ｍｌ）中の１-メチル-４-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペラジン（３．４ｇ）に、１０ ％のＰｄ/Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、その後、反応物を、水素（１０ｐｓｉ）の存在下で終夜撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ^ＴＭを通しての濾過の後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ（０〜５％）中のＤＣＭ/７Ｎアンモニアを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製品を精製して、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミン（２．２ｇ）が提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).

【0168】

実施例１１
ｔｅｒｔ-ブチル４−（６アミノ３-ピリジル）ピペラジン-１-カルボン酸塩の合成、化合物１１

【化74】

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この化合物は、国際特許公開ＷＯ２０１０／０２０６７５Ａ１号に記載されているように調製された。

【0169】

実施例１２
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］カルバメートの合成、化合物１２

【化75】

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０℃に冷却されたジオキサン（１００ｍｌ）中のベンジルＮ−［１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-プロピル］カルバメート（１１．０ｇ、０．０４６４モル）に、ジフェニルホスホリルアジド（１０．９９ｍｌ、１．１ｅｑ）を添加した後、ＤＢＵ（８．３２ｍｌ、１．２ｅｑ）を添加した。内容物を、室温に加温し、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の添加の後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）で分離し、洗浄した。その後有機層を真空下で乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中のこの中間体に、アジ化ナトリウム（７．５４ｇ）を加え、その後、内容物を９０度で２時間加熱した。酢酸エチル及び水の添加の後、層は分離された。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮して、油分を提供し、この油分を、ヘキサン/酢酸エチル（０〜７０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートを無色の油分として６．９ｇ提供した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のベンジルＮ−［１−（アジドメチル）-２メチル-プロピル］カルバメート（６．９ｇ、０．０２６３モル）に、トリフェニルホスフィン（７．５９ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。内容物を、２０時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、さらに６時間撹拌し、酢酸エチルを添加して層が分離された。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０ ― １０ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製品を精製して、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートを黄色油として提供した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のベンジルＮ−［１−（アミノメチル）-２メチル-プロピル］カルバメート（４．６５ｇ、０．０１９モル）に、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加した後、ジｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（５．１５ｇ、１．２ｅｑ）を添加した。１６時間撹拌した後に、酢酸エチルを添加し、層は分離した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、シリカゲルカラム上でヘキサン/酢酸エチル（０〜４０％）を用いて粗製品を精製し、中間体Ａ、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］カルバメート）（６．１ｇ）を提供した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H). LCMS (ESI) 337 (M + H).

【0170】

実施例１３
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチル-ペンチル］カルバメートの合成、化合物１３

【化76】

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ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のベンジルカルバミン酸Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）-３-メチルブチル］（６．３ｇ、０．０２５モル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍｌ、１．２ｅｑ）を添加した後、０度のメタン塩化スルホニル（２．１３ｍｌ、１．１ｅｑ）を添加した。３時間撹拌した後に、水（１００ｍｌ）を添加して、有機層が分離された。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチル-ペンチル］メタンスルホン酸塩が得られ、これは直接次のステップに用いられた。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、上記の反応からの粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチル-ペンチル］メタンスルホン酸塩に、アジ化ナトリウム２．４３ｇを添加した。その後、反応物混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮して、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）-３-メチルブチル］カルバメートを提供した。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した後、トリフェニルホスフィン７．２１ｇを添加し、窒素の存在下で１６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、さらに６時間撹拌し、酢酸エチルを添加して層が分離された。
硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、粗製品を、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０-１０ ％）を用いてカラムに通し、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）-３-メチルブチル］カルバメート（４．５ｇ）を提供した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のベンジルＮ−［１−（アミノメチル）-３-メチルブチル］カルバメート（４．５ｇ、０．０１８モル）に、２ＮのＮａＯＨ（１８ｍｌ）を添加した後、ジｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（４．１９ｇ、１．０７ｅｑ）を添加した。１６時間撹拌した後に、酢酸エチルを添加し、層は分離した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、粗製品を次のステップのために取った。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).

【0171】

実施例１４
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｒ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］カルバメートの合成、化合物１４

【化77】

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化合物１３のために記載される合成ステップに類似した合成ステップを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｒ）-１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートから化合物１４を合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は、化合物１２の分析データと一致していた。

【0172】

実施例１５
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］カルバメートの合成、化合物１５

【化78】

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化合物１３のために記載される合成ステップに類似した合成ステップを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）-１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートから化合物１５を合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は、化合物１２の分析データと一致していた。

【0173】

実施例１６
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ）-１−（アミノメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１６

【化79】

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ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ-ブチルカルバミン酸Ｎ−［（１Ｓ）-１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-プロピル］カルバメート（６．３ｇ、０．０２５モル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍｌ、１．２ｅｑ）を添加した後、０度のメタン塩化スルホニル（２．１３ｍｌ、１．１ｅｑ）を添加した。３時間撹拌した後に、水（１００ｍｌ）を添加して、有機層が分離された。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、粗［（２ｓ）-２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］メタンスルホン酸塩が、次のステップのために直接とられた。ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の、上記の反応からの粗［（２ｓ）-２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］メタンスルホン酸塩に、アジ化ナトリウム（２．４３ｇ）が添加された。その後、反応物混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮して、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）-３-メチルブチル］カルバメートを提供した。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した後、トリフェニルホスフィン（７．２１ｇ）を添加し、反応物は窒素下で１６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、さらに６時間撹拌し、酢酸エチルを添加して層が分離された。硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮の後、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０ ― １０ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製品を精製して、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）-３-メチルブチル］カルバメート（４．５ｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 203 (M + H).

【0174】

実施例１７
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｒ）-１−（アミノメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１７

【化80】

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化合物１６のために記載されたと類似した合成シーケンスを用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｒ）-１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-プロピル］カルバメートから、化合物１７が合成された。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は、化合物１６の分析データと一致していた。

【0175】

実施例１８
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２ｓ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチル-ペンチル］カルバメートの合成、化合物１８

【化81】

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化合物１３のために記載されたと類似した合成シーケンスを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）-１−（ヒドロキシメチル）-３-メチルブチル］カルバミン酸から化合物１８が合成された。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は、化合物１３の分析データと一致していた。

【0176】

実施例１９：
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-２-フェニルエチル］カルバメートの合成、化合物１９

【化82】

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化合物１３のために記載されたと類似した合成シーケンスを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル］カルバメートから、化合物１９が合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 9 H) 3.11 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 - 5.01 (m, 2 H) 6.81 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 7.69 (d, J=8.49 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 371 (M + H).

【0177】

実施例２０
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチル-ペンチル］カルバメートの合成、化合物２０

【化83】

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化合物１３のために記載されたと類似した合成シーケンスを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）-１−（ヒドロキシメチル）-２メチル-ブチル］カルバメートから、化合物２０が合成された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 9 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).

【0178】

実施例２１
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３、３-ジメチルブチル］カルバメートの合成、化合物２１

【化84】

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化合物１３のために記載されたと類似した合成シーケンスを用いて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）-１−（ヒドロキシメチル）-２，２-ジメチルプロピル］カルバメートから、化合物２１が合成された。
LCMS (ESI) 351.

【0179】

実施例２２
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバメートの合成、化合物２２

【化85】

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ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のベンジルＮ−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸（１０．０ｇ、０．０３８１モル）の溶液に、ジｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（９．１５ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。そして、内容物を室温で１６時間撹拌した。
酢酸エチル及び水を、その後添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバメート（１３．１ｇ）を提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 17 H) 1.76 - 2.06 (m, 2 H) 3.09 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.63 (d, J=17.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 6 H). LCMS (ESI) 363 (M + H).

【0180】

実施例２３
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバメートの合成、化合物２３

【化86】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバメートと類似した方法で、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバミン酸を合成した。
LCMS (ESI) 349 (M + H).

【0181】

実施例２４
２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成、化合物２４

【化87】

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ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の５-ブロモ-２-ニトロピリジン（１．２ｇ、５．９ｍモル）に、１−（４-ピペリジル）ピペリジン（１．０ｇ、５．９ｍモル）及びトリエチルアミン（０．９９ｍｌ、７．１ｍモル）を添加した。内容物は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ マイクロ波システムにより、１２０℃で３時間加熱された。その後、ＤＣＭ/メタノール（０-２０ ％）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗反応物を精製して、２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンを、油（４５７ｍｇ）として提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, J=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.47 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H)

【0182】

実施例２５
５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジン-２-アミンの合成、化合物２５

【化88】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジン-２-アミンを調製した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 261 (M + H).

【0183】

実施例２６
４−［１−（６-ニトロ-３-ピリジル）-４-ピペリジル］モルホリンの合成、化合物２６

【化89】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、４−［１−（６-ニトロ-３-ピリジル）-４-ピペリジル］モルホリンが合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 3.52 (s, 4 H) 4.04 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).

【0184】

実施例２７
５-（４-モルホリノ-１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物２７

【化90】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-（４-モルホリノ-１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンが調製された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).

【0185】

実施例２８
４−［１−（６-ニトロ-３-ピリジル）-４-ピペリジル］チオモルホリンの合成、化合物２８

【化91】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、４−［１−（６-ニトロ-３-ピリジル）-４-ピペリジル］チオモルホリンが合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.22 Hz, 1 H)

【0186】

実施例２９
５-（４-チオモルホリノ-１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物２９

【化92】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-（４-チオモルホリノ-１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンが調製された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H)

【0187】

実施例３０
２-ニトロ-５-（１-ピペリジル）ピリジンの合成、化合物３０

【化93】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、２-ニトロ-５-（１-ピペリジル）ピリジンが合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, J=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H).

【0188】

実施例３１
５-（１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物３１

【化94】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-（１-ピペリジル）ピリジン-２-アミンを調製した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 178 (M + H).

【0189】

実施例３２
４−（６-ニトロ-３-ピリジル）チオモルホリンの合成、化合物３２

【化95】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、４−（６-ニトロ-３-ピリジル）チオモルホリンが合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H).

【0190】

実施例３３
５-チオモルホリノピリジン-２-アミンの合成、化合物３３

【化96】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-チオモルホリノピリジン-２-アミンが調製された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 196 (M + H).

【0191】

実施例３４
ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）-５-（６-ニトロ-３-ピリジル）-２、５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-カルボン酸塩の合成、化合物３４

【化97】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）-５-（６-ニトロ-３-ピリジル）-２、５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-カルボン酸塩が合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (d, J=32.21 Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H).

【0192】

実施例３５
ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）-５-（６アミノ３-ピリジル）-２、５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-カルボン酸塩の合成、化合物３５

【化98】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）-５-（６アミノ３-ピリジル）-２、５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-カルボン酸塩が調製された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (d, J=31.91 Hz, 11 H) 1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,1 H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H). LCMS (ESI) 291 (M + H).

【0193】

実施例３６
Ｎ,Ｎ-ジメチル-１−（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペリジン-４-アミンの合成、化合物３６

【化99】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペリジン-4-アミンが合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1 H).

【0194】

実施例３７
５-［４−（ジメチルアミノ）-１-ピペリジル］ピリジン-２-アミンの合成、化合物３７

【化100】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-［４−（ジメチルアミノ）-１-ピペリジル］ピリジン-２-アミンが調製された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).

【0195】

実施例３８
４−（６-ニトロ-３-ピリジル）モルホリンの合成、化合物３８

【化101】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、４−（６-ニトロ-３-ピリジル）モルホリンが合成された。

【0196】

実施例３９
５-モルホリノピリジン-２-アミンの合成、化合物３９

【化102】

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５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-モルホリノピリジン-２-アミンが調製された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H).

【0197】

実施例４０
５-（４-イソブチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物４０

【化103】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、１-イソブチル-４-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペラジンは合成され、その後、これは、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で５-（４-イソブチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンに変換された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 235 (M + H).

【0198】

実施例４１
５-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成、化合物４１

【化104】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、１-イソプロピル-４-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペラジンが合成され、その後、これは、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンに変換された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).

【0199】

実施例４２
５-［（２Ｒ,６Ｓ）-２，６-ジメチルモルホリン-４-イル］ピリジン-２-アミンの合成、化合物４２

【化105】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、（２Ｓ,６Ｒ）-２、６-ジメチル-４-（６-ニトロ-３-ピリジル）モルホリンが合成され、これはその後、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-［（２Ｒ,６Ｓ）-２、６-ジメチルモルホリン-４-イル］ピリジン-２-アミンに変換された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 208 (M + H).

【0200】

実施例４３
５-［（３Ｒ,５Ｓ）-３，５-ジメチルピペラジン-１-イル］ピリジン-２-アミンの合成、化合物４３

【化106】

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２-ニトロ-５-［４−（１-ピペリジル）-１-ピペリジル］ピリジンの合成に用いられたと同様の方法で、（３Ｓ,５Ｒ）-３，５-ジメチル-１-（６-ニトロ-３-ピリジル）ピペラジンが合成され、これはその後、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミンの合成に用いられたと同様の方法で、５-［（３Ｒ,５Ｓ）-３，５-ジメチルピペラジン-１-イル］ピリジン-２-アミンに変換された。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J=10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 207 (M + H).

【0201】

実施例４４
化合物４４の合成

【化107】

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【0202】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメート

【化108】

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エチルアルコール（１００ｍｌ）中の中間体Ａの溶液を、圧力ボンベ内の１０ ％のＰｄ/Ｃ（０．７ｇ）を使用して３０ｐｓｉの水素の下で７時間水素化した。ＣＥＬＩＴＥ^ＴＭを通した反応物混合物の濾過の後、有機層を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−（２-アミノ-３メチルブチル）カルバメート（３．８ｇ）を提供した。エチルアルコール（１００ｍｌ）中の５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン（７．１１ｇ、０．０３１２モル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．４５ｍｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ-ブチルＮ−（２-アミノ-３メチルブチル）カルバメート（６．３１ｇ、０．０３１２モル）を添加した。反応物混合物を、室温で２０時間撹拌した。真空下での濃縮の後、酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮した。粗製品を、ヘキサン/酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートを提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 - 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.94 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).

【0203】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］-３-メチルブチル］カルバメート

【化109】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートについて記載する薗頭の条件で、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートのホスティングにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］-３-メチルブチル］カルバメートを合成し、その後続いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成について記載されているように、ＴＢＡＦを処理した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.21 - 1.26 (m, 12 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 6 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).

【0204】

７-［１−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸

【化110】

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ＴＨＦ中のｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートの溶液に、ＴＢＡＦを添加し、内容物を加熱して３時間還流した。酢酸エチル及び水をその後添加し、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下でその後濃縮した。この粗反応物に酢酸/水（９:１）を添加し、内容物を、室温で１２時間撹拌した。真空下での濃縮の後、飽和ＮａＨＣＯ_３及び酢酸エチルを添加した。
有機層を分離し、乾燥し、その後真空下で濃縮した。このように得られた粗反応生成物を、ＤＭＦ中に溶解し、その後オキソンを添加し、内容物を３時間撹拌した。酢酸エチルの添加の後、ＣＥＬＩＴＥ^ＴＭを通して反応物混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製品を、ヘキサン/酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて、７-［１−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸を提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.99 - 2.23 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.47 - 4.71 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).

【0205】

化合物４４
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の７-［１−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸（０．０５０ｇ、０．０００１３モル）に、ＤＩＣ（３２．７ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。内容物を、２時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を添加し、さらに撹拌を３０分間続けた。過剰な酸を中和する飽和ＮａＨＣＯ_３の添加の後、酢酸エチルを添加し、有機層を分離して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、その後真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（0- １００ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製品を精製し、製品を提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H).

【0206】

実施例４５
化合物４５の合成

【化111】

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化合物１４を１０ ％のＰｄ/Ｃで水素化して、中間体、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｒ）-２-アミノ-３-メチルブチル］カルバメートを提供し、これは次いで、化合物４４について記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンで処理され、化合物４５が提供された。分析データは、ラセミ体（中間体１Ａ）のために報告されたものと一致している。

【0207】

実施例４６
化合物４６の合成

【化112】

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化合物１５を、１０ ％のＰｄ/Ｃで水素化して、中間体のｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２-アミノ-３-メチルブチル］カルバメートを提供し、これはその後、化合物４４に対して記載されたと類似の反応条件を用いて５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンで処理され、化合物４６を提供した。分析データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は、ラセミ体化合物４４のために報告されたものと一致していた。

【0208】

実施例４７
化合物４７の合成

【化113】

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ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４４（８０ｍｇ、０．０００３０モル）の溶液に、油（４０ｍｇ）中の水素化ナトリウムの６０ ％の分散物を添加した。１５分間の撹拌の後、沃化メチル（３７μＬ、２ｅｑ）を添加した。内容物を、室温で３０分間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、酢酸エチルがそれに続いた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮し、製品を提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=13.76, 1.17 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.68 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.32, 3.51 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).

【0209】

実施例４８
化合物４８の合成

【化114】

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【0210】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメート

【化115】

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圧力ボンベ内の５０ｐｓｉの水素で覆い、エチルアルコール中１０ ％のＰｄ/Ｃで、化合物１８を水素化し、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２-アミノ-４メチルペンチル］カルバメートを提供し、これは次いで、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンと反応させて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメートを提供した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 11 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 3.28 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 4.21 - 4.42 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M + H).

【0211】

【化116】

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トルエン（３６ｍｌ）及びトリエチルアミン（７．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメート（５．０ｇ、１２．３ｍモル）の溶液に、３、３-ジエトキシプロプ-１-イン（２．８ｍｌ、１９．７ｍモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１ｇ、１．２３ｍモル）、及びトリフェニルアルシン（３．８ｇ、１２．３ｍモル）を窒素下で添加した。内容物を、７０度で２４時間加熱した。室温に冷却後、反応物混合物をＣＥＬＩＴＥ^ＴＭでろ過し、その後、真空下で濃縮した。粗製品を、ヘキサン/酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンを提供した。
LCMS (ESI) 455 (M + H).

【0212】

【化117】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載したと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（１Ｓ）-１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-３-メチルブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=13.91, 3.07 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.31, 4.13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.90 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (M + H) 397.

【0213】

化合物４４に対して記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、化合物４８が合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.82 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=13.32, 5.42 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.47, 4.10 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H)

【0214】

実施例４９
化合物４９の合成

【化118】

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化合物４９は、化合物４７に対して記載されたと類似の方法で合成された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.82 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.56 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.32, 4.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H).

【0215】

実施例５０
化合物５０の合成

【化119】

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【0216】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチル-ペンチル］カルバメート

【化120】

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圧力容器内で５０ｐｓｉの水素下で、１０ ％のＰｄ/Ｃを用いて化合物２０を水素化し、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２-アミノ-３メチルペンチル］カルバメートを提供し、これを、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンと反応させて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチル-ペンチル］カルバメートを提供した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.44 - 1.54 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407.

【0217】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-３-メチル-ペンチル］カルバメート

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-３-メチル-ペンチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.76 - 0.89 (m, 6 H) 1.03 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.25 - 1.42 (m, 11 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 5.52 - 5.56 (m, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).

【0218】

７-［（１Ｓ）-１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-ブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化122】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載したと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（１Ｓ）-１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-ブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.06 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=14.05, 3.22 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 397 (M + H).

【0219】

化合物４４に対して記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５０を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.91, 4.83 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=7.91, 4.10 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).

【0220】

実施例５１
化合物５１の合成

【化123】

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化合物４７と同様の方法で、化合物５１を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.68 (d, J=13.76 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.39 Hz, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H).

【0221】

実施例５２
化合物５２の合成

【化124】

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【0222】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３、３-ジメチルブチル］カルバメート

【化125】

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圧力容器内、５０ｐｓｉ、水素下で１０％のＰｄ/Ｃを用いて、化合物２１を水素化して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２-アミノ-３、３-ジメチルブチル］カルバメートを提供し、次いでこれを、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンと反応させて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３、３-ジメチルブチル］カルバメートを提供した。
LCMS (ESI) 407 (M + H).

【0223】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-３、３-ジメチルブチル］カルバメート

【化126】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-３、３-ジメチルブチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 455 (M + H).

【0224】

７-［（１Ｓ）-１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２、２-ジメチルプロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化127】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載したと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（１Ｓ）-１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２、２-ジメチルプロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 397 (M + H).

【0225】

中間体１Ａについて記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、中間体１Ｆを合成した。
LCMS (ESI) 279 (M + H).

【0226】

実施例５３
化合物５３の合成

【化128】

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中間体１ＣＡについて記載したと同様の方法で、化合物５３を合成した。
LCMS (ESI) 293 (M + H).

【0227】

実施例５４
化合物５４の合成

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0228】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２-フェニルエチル］カルバメート

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

圧力容器内の５０ｐｓｉの水素下で１０ ％のＰｄ/Ｃを用いて、化合物２１を水素化し、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２-アミノ-２-フェニルエチル］カルバメートを提供し、次いでこれを、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンと反応させて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２-フェニルエチル］カルバメートを提供した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.29 - 3.50 (m, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 7.10 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H).

【0229】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２-フェニルエチル］カルバメート

【化131】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（２Ｓ）-２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２-フェニルエチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.90 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M + H).

【0230】

７-［（１Ｓ）-２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-１-フェニルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化132】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（１Ｓ）-２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-１-フェニルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 417 (M + H).

【0231】

化合物５４
化合物４４について記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５４を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 299 (M + H).

【0232】

実施例５５
化合物５５の合成

【化133】

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【0233】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ）-１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］-２メチル-プロピル］カルバメート

【化134】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用い、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及び中間体Ｅを使用して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ）-１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.56 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).

【0234】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ）-１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］-２メチル-プロピル］カルバメート

【化135】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ）-１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.34 - 1.36 (m, 9 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 3.34 - 3.82 (m, 6 H) 4.53 - 4.77 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=15.37, 6.59 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).

【0235】

７-［（２Ｓ）-２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化136】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸に対して記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（２Ｓ）-２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 10 H) 4.14 (dd, J=13.61, 3.95 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=13.61, 1.32 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).

【0236】

化合物５５
化合物４４について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５５を合成した。
LCMS (ESI) 265 (M + H).

【0237】

実施例５６
化合物５６の合成

【化137】

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５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及び化合物１７を用いて、出発原料として化合物５６を合成し、続いて、化合物５５に関しての合成ステップの同様のシーケンスを行った。
分析データは、その鏡像異性体（化合物５５）について記載されたものと一致していた。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H).

【0238】

実施例５７
化合物５７の合成

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメート

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用い、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及びｔｅｒｔ-ブチルカルバミン酸Ｎ−（２-アミノ-２メチル-プロピル）を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 379 (M + H).

【0240】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメート

【化140】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたものと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H) 1.31 - 1.45 (m, 15 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.76 (m, 4 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.33 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H).

【0241】

７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化141】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6 H) 4.06 (s, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 9.23 (s, 1H). LCMS (ESI) 369 (M + H).

【0242】

化合物５７
化合物４４について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５７を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 251 (M + H).

【0243】

実施例５８
化合物５８の合成

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート

【化143】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用いて、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及び中間体Ｋを使用して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 - 1.54 (m, 17 H) 2.23 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 3.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).

【0245】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート

【化144】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いたものと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.17 - 1.54 (m, 17 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.36 (d, J=6.73 Hz, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.72 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 467 (M + H).

【0246】

７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化145】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載したものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 409 (M + H).

【0247】

化合物５８
化合物４４について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５８を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS 291 (M + H).

【0248】

実施例５９
化合物５９の合成

【化146】

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【0249】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメート

【化147】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載したと類似の反応条件を用い、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及び中間体Ｌを使用して、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 3.25 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.18 (t, J=6.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).

【0250】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメート

【化148】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたものと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［［１−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 453 (M + H).

【0251】

７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化149】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 395 (M + H).

【0252】

化合物５９
化合物４４について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物５９を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 277 (M + H).

【0253】

実施例６０
化合物６０の合成

【化150】

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【0254】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメート

【化151】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートについて記載されたと類似の反応条件を用い、５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジン及び中間体Ｂを用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメートを合成した。分析データは、Ｌ-エナンチオマーについて記載されたものと一致している。

【0255】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメート

【化152】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成に用いられたものと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-４-メチル-ペンチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 12 H) 1.38 - 1.46 (m, 11 H) 1.70 (m, 1H) 3.24 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 4.86 (br s., 1H), 5.65 (s, 1 H) 5.85 (br s., 1H) 6.94 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).

【0256】

７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-３-メチルブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化153】

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-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-３-メチルブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。分析データは、Ｌ-異性体について記載されたものと一致していた。

【0257】

化合物６０
化合物４４のために記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物６０を合成した。分析データは、Ｌ-異性体について記載されたものと一致していた。

【0258】

実施例６１
化合物６１の合成

【化154】

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ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の化合物６０（１００ｍｇ、０．０００２４モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０ ％分散物）（２７．６ｍｇ、３ｅｑ）を添加した。１５分間の撹拌の後、沃化メチル（３０、２ｅｑ）を添加した。内容物を、室温で３０分間撹拌した。
飽和ＮａＨＣＯ_３の添加の後、酢酸エチルを添加した。有機層の分離の後、硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮により、製品を提供した。分析データは、化合物４９と同様だった。

【0259】

実施例６２
化合物６２の合成

【化155】

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【0260】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ,２Ｓ）-２-［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］カルバメート

【化156】

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ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-３-メチルブチル］カルバメートに対して記載されたと類似の反応条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ,２Ｓ）-２-アミノシクロペンチル］カルバメートを５-ブロモ２、４−ジクロロピリミジンで処理することにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ,２Ｓ）-２-［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 391 (M + H).

【0261】

ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ,２Ｓ）-２-［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート

【化157】

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（２Ｓ）-Ｎ２-［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］-４-メチル-ペンタン-１，２-ジアミンの合成に用いられたものと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［（１Ｓ,２Ｓ）-２-［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメートを合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, 6 H) 1.28 (s, 9 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 439 (M + H).

【0262】

７-［（１Ｓ,２Ｓ）-２-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸

【化158】

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７-［１−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチル］-２メチル-プロピル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸に対して記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、７-［（１Ｓ,２Ｓ）-２-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 381 (M + H).

【0263】

化合物６２
化合物４４に対して記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物６２を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).

【0264】

実施例６３
化合物６３の合成

【化159】

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窒素下、ジオキサン（２．０ｍｌ）中のクロロ三環系ラクタム（０．０５０ｇ、０．２２５ｍモル）に、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミン（０．０５２ｇ、１．２ｅｑ、０．２７０ｍモル）を添加した後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ）及びナトリウム-ｔｅｒｔ--ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２４ｍモル）を添加した。フラスコの内容物を、１０分間脱ガスし、その後１００度で１２時間加熱した。粗反応物をシリカゲルカラム上に充填し、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（0- １５ ％）で溶出して、所望の製品（２６ｍｇ）を提供した。ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（１０ ％）中に溶解されたこの化合物に、イソプロパノール（２ｅｑ）中の３ＮのＨＣｌを添加し、反応物を終夜撹拌した。真空下での濃縮により、塩酸塩を提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 11.13 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (br m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (brm, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H).

【0265】

実施例６４
化合物６４の合成

【化160】

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窒素下、ジオキサン（３．５ｍｌ）中のクロロ三環系ラクタム（０．０７５ｇ、０．３３８ｍモル）に、ｔｅｒｔ-ブチル４−（６アミノ３-ピリジル）ピペラジン-１-カルボン酸塩（０．０９８ｇ、１．０５ｅｑ）を添加し、続いて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）及びｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（４５ｍｇ）を添加した。内容物を、加熱して１１時間還流した。粗反応物をシリカゲルカラム上に充填し、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出して、所望の製品（３２ｍｇ）を提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).

【0266】

実施例６５
化合物６５の合成

【化161】

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１０ ％のＤＣＭ/ＭｅＯＨ中の化合物６４（２３ｍｇ）の溶液に、イソプロパノール中のＨＣｌの３Ｍ溶液１０ｍｌを添加した。
内容物を、１６時間撹拌した。
反応物混合物を濃縮し、塩酸塩を提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).

【0267】

実施例６６
化合物６６の合成

【化162】

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窒素の下のジオキサン（３．５ｍｌ）中のクロロＮメチル三環系アミド（０．０８０ｇ、０．３３８ｍモル）に、ｔｅｒｔ-ブチル４−（６アミノ３-ピリジル）ピペラジン-１-カルボキシレート０．１０２ｇ（１．１ｅｑ）を添加し、続いて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）及びｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（４５ｍｇ）を添加した。内容物を、加熱して１１時間還流した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン/メタノール（０〜５％）の溶出剤で、粗製品を精製し、所望の製品（４４ｍｇ）を提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M + H)

【0268】

実施例６７
化合物６７の合成

【化163】

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化合物６６（３２ｍｇ）に、イソプロパノール中の３ＮのＨＣＬ（１０ｍｌ）を添加し、内容物を、終夜室温で１６時間撹拌した。
濃縮により、塩酸塩が提供された。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H).

【0269】

実施例６８
化合物６８の合成

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、化合物６８を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.16 (dd, J=14.64, 6.73 Hz, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=7.90, 3.81 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=9.08, 1.46 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H). LCMS (ESI) 507 (M + H) .

【0270】

実施例６９
化合物６９の合成

【化165】

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化合物６３に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物６９を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.79 (m, 8 H) 4.00 (dd, J=13.61, 4.54 Hz, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 2 H) 11.76 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 421 (M + H).

【0271】

実施例７０
化合物７０の合成

【化166】

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化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７０を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。キャラクタリゼーションデータ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は、化合物７１に対して報告されたものと一致していた。

【0272】

実施例７１
化合物７１の合成

【化167】

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化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７１を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.79 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=14.49, 7.17 Hz, 1 H) 3.18 - 3.84 (m, 10 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2 H) 11.80 (s, 1 H) LCMS (ESI) 407 (M+H).

【0273】

実施例７２
化合物７２（化合物ＵＵＵ）の合成

【化168】

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化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７２を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.18 - 3.81 (m, 10 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.43 (s, 2 H) 11.77 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M+H).

【0274】

実施例７３
化合物７３の合成

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７３を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 - 3.81 (m, 8 H) 4.01 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 9.22 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

【0275】

実施例７４
化合物７４の合成

【化170】

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化合物６３に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７４を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.42 - 1.70 (m, 3 H) 2.77 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.07 - 4.14 (m, 10 H) 4.95 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

【0276】

実施例７５
化合物７５の合成

【化171】

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化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７５を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=84.61 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.13 - 3.55 (m, 8 H) 3.69 (d, J=78.17 Hz, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

【0277】

実施例７６
化合物７６の合成

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６３に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７６を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 2.78 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.84 (m, 8 H) 4.01 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 10.96 - 11.55 (m, 2 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).

【0278】

実施例７７
化合物７７の合成

【化173】

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化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物７７を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.83 - 0.88 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.40 - 1.71 (m, 3 H) 3.28 - 3.83 (m, 8 H) 4.00 (d, J=3.22 Hz, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.40 (s, 2 H) 11.59 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

【0279】

実施例７８
化合物７８の合成

【化174】

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０．０６０ｇ（０．２０５ｍモル）の化合物５０に、５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-アミン（３５．４２ｍｇ、０．９ｅｑ）を添加し、次いで、１，４-ジオキサン（３ｍｌ）を添加した。窒素による脱気の後、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ）及びｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（２４ｍｇ）を添加した。その後内容物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ内で、９０度で３時間加熱した。その後反応物を、シリカゲルカラム上に充填し、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶出させて、精製した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.75 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 2.77 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 2.94 - 3.90 (m, 10 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.98 - 11.74 (m, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M + H).

【0280】

実施例７９
化合物７９の合成

【化175】

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化合物７８に対して記載したと同様の方法で、化合物７９を合成し、次いで、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.75 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.75 (m, 10 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

【0281】

実施例８０
化合物８０の合成

【化176】

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化合物７８に対する記載されたものと同様の方法で、化合物８０を合成した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.11 - 3.84 (m, 8 H) 3.98 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).

【0282】

実施例８１
化合物８１の合成

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 - 3.77 (m, 8 H) 3.97 (dd, J=13.91, 4.54 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.29 (s, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

【0283】

実施例８２
化合物８２の合成

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 3.15 - 3.87 (m, 10 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 2 H) 9.25 (s, 2 H) 9.88 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

【0284】

実施例８３
化合物８３の合成

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で化合物８３を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (s, 9 H) 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.86 (m, 10 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

【0285】

実施例８４
化合物８４の合成

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物８４を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 6.06 - 6.09 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.61 Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).

【0286】

実施例８５
化合物８５の合成

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物８５を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.21 (s, 4 H) 3.35 - 3.67 (m, 5 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.48 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.77 (br, s., 1H). LCMS (ESI) 441 (M + H).

【0287】

実施例８６
化合物８６の合成

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載たものと同様の方法で、化合物８６を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 3.15 - 3.92 (m, 9 H) 4.10 - 4.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.67 (s, 2 H) 11.91 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (ESI).

【0288】

実施例８７
化合物８７の合成

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８６と同様の方法で、化合物８７を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。キャラクタリゼーションデータ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は、鏡像異性体化合物８６に対して得られたものと同様であった。

【0289】

実施例８８
化合物８８の合成

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物８８を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.78 (s, 6 H) 3.40 - 3.53 (m, 6 H) 3.64 - 3.73 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 2 H) 11.62 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).

【0290】

実施例８９
化合物８９（化合物Ｔとも呼ばれる）の合成

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物８９を合成し、そして、ＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 447 (M + H).

【0291】

実施例９０
化合物９０（化合物Ｑとも呼ばれる）の合成

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載たものと同様の方法で、化合物９０を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).

【0292】

実施例９１
化合物９１（化合物ＺＺとも呼ばれる）の合成

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様のコンディションを使用して化合物９１を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.79 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).

【0293】

実施例９２
化合物９２の合成

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物９２を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).

【0294】

実施例９３
化合物９３の合成

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物９３を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.66 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 11.31 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).

【0295】

実施例９４
化合物９４の合成

【化190】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を使用して、化合物９４を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 6 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 420 (M+H).

【0296】

実施例９５
化合物９５の合成

【化191】

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化合物７８に対して記載されたものと同様のコンディションを使用して、化合物９５を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 5 H) 3.65 (dd, J=21.67, 5.56 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.17 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

【0297】

実施例９６
化合物９６の合成

【化192】

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化合物７８に対して記載されたものと同様のコンディションを使用して、化合物９６を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.20 (m, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M+H).

【0298】

実施例９７
化合物９７（化合物ＩＩＩとも呼ばれる）の合成

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を使用して、化合物９７を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (d, J=5.27 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.75 - 4.15 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H). LCMS (ESI) 461 (M+H).

【0299】

実施例９８
化合物９８の合成

【化194】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物９８を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.90 (m, 6 H) 7.24 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M+H).

【0300】

実施例９９
化合物９９の合成

【化195】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物９９を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). 11.35 (br s., 1H). LCMS (ESI) 448 (M+H).

【0301】

実施例１００
化合物１００の合成

【化196】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１００を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 11.37 (br s., 1H). LCMS (ESI) 418 (M + H).

【0302】

実施例１０１
化合物１０１（化合物ＷＷとも呼ばれる）の合成

【化197】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０１を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 4 H) 3.65 - 3.99 (m, 5 H) 7.23 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.50 (br s., 1H). LCMS (ESI) 503 (M + H).

【0303】

実施例１０２
化合物１０２（化合物ＨＨＨとも呼ばれる）の合成

【化198】

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化合物１０２を合成し、次いで、化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、ＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.63 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). 11.41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 501 (M + H).

【0304】

実施例１０３
化合物１０３の合成

【化199】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０３を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 436 (M + H).

【0305】

実施例１０４
化合物１０４の合成

【化200】

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化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０４を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.77 - 3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 11.36 (s, 1H). LCMS (ESI) 447 (M + H).

【0306】

実施例１０５
化合物１０５の合成

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０５を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.46 (br s., 1H). LCMS (ESI) 519 (M + H).

【0307】

実施例１０６
化合物１０６の合成

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０６を合成し、続いて、化合物６５に対して記載されたデブロッキングステップを行い、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.25 - 3.69 (m, 5 H) 4.46 (s, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H). LCMS (ESI) 431 (M + H).

【0308】

実施例１０７
化合物１０７（化合物ＹＹとも呼ばれる）の合成

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の条件を用いて、化合物１０７を合成し、そしてＨＣｌ塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.29 - 3.71 (m, 10 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.67 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 11.43 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 461 (M + H).

【0309】

実施例１０８
化合物１０８の合成

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の方法で、化合物１０８を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。分析データは、鏡像異性体化合物７５に対して記載されたものと一致していた。

【0310】

実施例１０９
化合物１０９の合成

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４及び６５に対して記載されたものと同様の方法で、化合物１０９を合成し、そしてこれは、ＨＣｌ塩として回収された。分析データは、鏡像異性体化合物７５に対して記載されたものと一致していた。

【0311】

実施例１１０
化合物１１０の合成

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物１１０を合成し、そして、その後、その塩酸塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.78 (d, J=3.81 Hz, 4 H) 3.10 - 3.20 (m, 4 H) 3.47 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.98 - 4.14 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.97 (br s., 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H).

【0312】

実施例１１１
化合物１１１の合成

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８に対して記載されたものと同様の方法で、化合物１１１を合成し、そして、その後、その塩酸塩に変換した。
¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).

【0313】

実施例１１２
化合物１１２の合成

【化208】

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化合物６４に対して記載されたものと同様の実験条件を用いて、化合物１１２を合成した。

【0314】

実施例１１３
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ２クロロピリミジン-４イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成、化合物１１３

【化209】

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５-ブロモ-２、４-ジクロロピリミジン（１２．８０ｇ、０．０５４モル）のエチルアルコール（２５０ｍｌ）溶液を、ヒューニッヒの塩基（１２．０ｍｌ）に添加し、その後、Ｎ−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-１，２-エチレンジアミン（１０ｇ、０．０６２４モル）のエチルアルコール（８０ｍｌ）溶液を添加した。内容物を２０時間終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（８００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を添加し、各層に分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートが提供された。
LCMS (ESI) 351 (M + H).

【0315】

実施例１１４
ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成、化合物１１４

【化210】

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トルエン（４２ｍｌ）中のｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメート（５ｇ、１４．２３ｍモル）及びトリエチルアミン（８．３３ｍｌ）に、窒素下で、トリフェニルアルシン（４．３９ｇ）３、３-ジエトキシプロプ-１-イン（３．２４ｍｌ）及びＰｄｄｂａ（１．２７ｇ）を添加した。
内容物を、７０度で２４時間加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した後、ヘキサン/酢酸エチル（０〜２０％）を用いて、粗反応物をカラムに充填し、所望の製品（３．９ｇ）を提供した。ヘキサン/酢酸エチル（０〜３０％）を用いて、得られた残留物のカラムクロマトグラフィーを行い、ｔｅｒｔ-ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートを提供した。
LCMS (ESI) 399 (M + H).

【0316】

実施例１１５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成、化合物１１５

【化211】

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ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の化合物１１４（３．９ｇ、０．００９７６モル）の溶液に、ＴＢＡＦ（６８．３ｍｌ、７ｅｑ）を添加した。内容物を、４５度で２時間加熱した。濃縮に続いて、酢酸エチル/ヘキサン（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーを行い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートを、薄い色の茶色の液体（１．１ｇ）として提供した。
¹HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M+H).

【0317】

実施例１１６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ６-（ジエトキシメチル）-５ヨードピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成、化合物１１６

【化212】

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アセトニトリル（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメート（０．１ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）に、１、３-ジヨード-５、５-ジメチルヒダントイン（９５ｍｇ、１ｅｑ）及び固体ＮａＨＣＯ_３（６３ｍｇ、３ｅｑ）を添加した。反応物を、１６時間室温で撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（０-５０ ％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、製品を精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ６-（ジエトキシメチル）-５ヨードピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートを、淡黄色の固体（０．０３ｇ）として提供した。
LCMS (ESI) 525 (M + H).

【0318】

実施例１１７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成、化合物１１７

【化213】

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ジオキサン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ６-（ジエトキシメチル）-５ヨードピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメート（０．１ｇ、０．１９ｍモル）に、２-メチルフェニルボロン酸（２８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）及び水（０．３ｍｌ）中のリン酸カリウム（２５０ｍｇ）を添加した。反応物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ内において、９０℃で３時間加熱した。粗反応物を、シリカゲル上に充填し、ヘキサン/酢酸エチル（０〜３０ ％）を用いてカラム処理をし、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメート（０．０６ｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 489 (M + H).

【0319】

実施例１１８
７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１１８

【化214】

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ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメート（０．８５ｇ、１．７４ｍモル）に、水（１．５ｍｌ）を添加した。反応物を、１６時間室温で撹拌した。その後粗反応物を、真空下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）の添加の後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮し、粗中間体、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-ホルミル-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートを提供した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のこの粗中間体に、オキソン（１．３ｇ）を添加した。
２．５時間の撹拌の後、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し、その後真空下で濃縮して粗製品を提供し、これを、ヘキサン/酢酸エチル（０〜５０ ％）を用いてシリカゲル上でカラム処理して、７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸（０．１１２ｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 431 (M + H).

【0320】

実施例１１９
化合物１１９の合成

【化215】

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ＤＣＭ（４．１ｍｌ）中の７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸（０．１ｇ、０．２６１ｍモル）に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加し、続いて、Ｎ、Ｎ’-ジイソプロピルカルボジイミド（０．０８１ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。３時間の撹拌の後、ＴＦＡ（０．７２３ｍｌ）を添加した。その後、さらに３０分、撹拌を続けた。反応物混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。その後ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮して、粗製品を提供し、これを、ヘキサン/酢酸エチル（０-１００ ％）を用いてカラム処理して、クロロ三環系アミド、化合物１１９（０．６５ｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 313 (M + H).

【0321】

実施例１２０
化合物１２０の合成

【化216】

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窒素の下のジオキサン（２．５ｍｌ）の中にクロロ三環系アミド（０．０４０ｇ、０．１２８ｍモル）（化合物１１９）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（１６ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ）及び４-モルホリノアニリン（２２．７ｍｇ、１ｅｑ）を添加した。反応物混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ内において、９０℃で３．０時間加熱した。粗反応物をシリカゲルカラム上に充填し、その後内容物をＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０-６ ％）で溶出させ、製品（１０ｍｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 455 (M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.23 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 8H), 7.11 - 7.31 (m, 4 H) 7.31 - 7.48 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.95 (m, 2 H) 8.05 - 8.21 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.85 - 10.01 (m, 1 H).

【0322】

実施例１２１
化合物１２１の合成

【化217】

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Ｎメチル-２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）中のクロロ三環系アミド（０．０２４ｇ）（化合物１１９）に、トランス-４-アミノシクロヘキサノール（０．０７６８ｍモル、２６．５４ｍｇ、３ｅｑ）及びヒューニッヒの塩基（０．４ｍｌ）を添加した。反応物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ容器内で、１５０℃で１．２時間加熱した。粗反応物を、シリカゲルカラム上に充填し、内容物をＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０-１０ ％）で溶出させて、製品（２１ｍｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 392(M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppｍ １．２３ （ｄ，J＝８．７８Ｈz，４Ｈ）１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0323】

実施例１２２
７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１２２

【化218】

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７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 341 (M + H).

【0324】

実施例１２３
化合物１２３の合成

【化219】

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クロロ三環系アミド（化合物１１９）の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、クロロ三環系アミド（化合物１２３）を合成した。
LCMS (ESI) 223 (M + H).

【0325】

実施例１２４
化合物１２４の合成

【化220】

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クロロ三環系アミド（ＮＭＰ（１．５ｍｌ）中の化合物１２３（０．０３５ｇ、０．００１５７モル））に、ヒューニッヒの塩基（０．３ｍｌ）を添加し、続いて、トランス-４-アミノシクロヘキサノール（５４．２ｍｇをの添加した。反応物混合物を、１５０℃で１．５時間加熱した。粗反応物をシリカゲルカラム上に充填し、カラムをＤＣＭ/ＭｅＯＨ（０〜１０ ％）で溶出させて、製品（５ｍｇ）を提供した。
LCMS (ESI) 302 (M + H).

【0326】

実施例１２５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１２５

【化221】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、５-ブロモ-２、４−-ジクロロピリミジンをｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸Ｎ−（２-アミノ-２メチル-プロピル）で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) (M+H) 379.

【0327】

実施例１２６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１２６

【化222】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを３、３-ジエトキシプロプ-１-インでＰｄｄｂａ等の触媒の存在下で処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) (M+H) 427.

【0328】

実施例１２７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１２７

【化223】

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合成ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３- ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートに対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートをＴＢＡＦで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］-２メチル-プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) (M+H) 427.

【0329】

実施例１２８
７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１２８

【化224】

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７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 369 (M + H).

【0330】

実施例１２９
化合物１２９の合成

【化225】

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クロロ三環系アミド、化合物１１９、の合成に対して記載されたものと同様の手順を用いて、クロロ三環系アミド、化合物１２９、を合成した。
LCMS (ESI) 251 (M + H).

【0331】

実施例１３０
化合物１３０の合成

【化226】

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化合物１２４に関してのものと同様の実験条件を用いて、クロロ三環系アミン化合物１２９をトランス-４-アミノシクロヘキサノールで処理することにより、化合物１３０を合成した。
LCMS (ESI) 330 (M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 - 1.34 (m, 4 H) 1.47 - 2.05 (m, 10 H) 3.09 (m, 1H) 3.51 (d, J = 2.91 Hz, 2 H) 3.57 (m, 1H) 4.50 (br. s., 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H).

【0332】

実施例１３１
ベンジルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］プロピル］カルバメートの合成、化合物１３１

【化227】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）プロピル］カルバメートで５-ブロモ-２、４−-ジクロロピリミジンを処理することにより、ベンジルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) (M+H) 413.

【0333】

実施例１３２
ベンジルＮ−［１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］プロピル］カルバメートの合成、化合物１３２

【化228】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ベンジルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］プロピル］-カルバメートを、Ｐｄｄｂａ等の触媒の存在下、３、３-ジエトキシプロプ-１-インで処理することにより、ベンジルＮ−［１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］プロピル］カルバメートを調製した。
LCMS (ESI) (M+H) 461.

【0334】

実施例１３３
カルバミン酸ベンジルＮ−［１−［［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］メチル］プロピル］の合成、化合物１３３

【化229】

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合成ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３ ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートに対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ＴＢＡＦでベンジルＮ−［１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］プロピル］カルバメートを処理することにより、ベンジルＮ−［１−［［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］メチル］プロピル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) (M+H) 461.

【0335】

実施例１３４
７-［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１３４

【化230】

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７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、７-［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 403 (M + H).

【0336】

実施例１３５
化合物１３５の合成

【化231】

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ジクロロメタン中の７-［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の溶液に、ＨＢｒを添加し、反応物を、４５度で３時間撹拌した。濃縮の後、２ＮのＮａＯＨを添加し、反応物を塩基性化し（ｐＨ = ８．０）、続いて、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加した。その後Ｂｏｃ_２Ｏを添加し（１．２ｅｑ）、反応物を１６時間撹拌した。その後、粗反応物混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、その後、真空下で濃縮した。粗製品にジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、続いてＤＩＣ及びＤＭＡＰを加えた。２時間の撹拌の後、ＴＦＡを加え、内容物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化させた。その後酢酸エチルを加え、その後有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（０〜１００ ％）によるカラムクロマトグラフィーを行い、望ましいクロロ三環系コア、化合物１３５、を提供した。
LCMS (ESI) 251 (M + H).

【0337】

実施例１３６
化合物１３６の合成

【化232】

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化合物１２４に関しての同様の実験条件を用いて、クロロ三環系アミン（化合物１３５）をトランス-４-アミノシクロヘキサノールで処理することにより、化合物１３６を合成した。
LCMS (ESI) 330 (M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 - 0.95 (m, 3 H) 1.35 - 1.92 (m, 10 H) 3.66 (br. m., 3 H) 4.17 (br. s., 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.62 (br. s., 1 H).

【0338】

実施例１３７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］シクロペンチル］カルバメートの合成、化合物１３７

【化233】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、５-ブロモ-２、４−-ジクロロピリミジンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルバメートで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］シクロペンチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 405 (M+H).

【0339】

実施例１３８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルバメートの合成、化合物１３８

【化234】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］メチル］シクロペンチル］カルバメートを、Ｐｄｄｂａ等の触媒の存在下、３、３-ジエトキシプロプ-１-インで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 453 (M+H).

【0340】

実施例１３９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］メチル］シクロペンチル］カルバメートの合成、化合物１３９

【化235】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートをＴＢＡＦで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］メチル］シクロペンチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 453 (M+H).

【0341】

実施例１４０
７-［［１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１４０

【化236】

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７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、７-［［１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 395 (M + H).

【0342】

実施例１４１
化合物１４１の合成

【化237】

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クロロ三環系アミド、化合物１１９、の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、クロロ三環系コア、化合物１４１、を合成した。
LCMS (ESI) 277 (M + H).

【0343】

実施例１４２
化合物１４２の合成

【化238】

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化合物１２４に関して同様の実験条件を用いて、クロロ三環系アミン、化合物１４１、を、トランス-４-アミノシクロヘキサノールで処理することにより、化合物１４２を合成した。
LCMS (ESI) 356 (M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 - 1.32 (m, 8 H) 1.60 - 2.09 (m, 8 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.35 (s, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 4.51 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.58 (s, 1 H).

【0344】

実施例１４３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメートの合成、化合物１４３

【化239】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１-アミノシクロペンチル）メチル］カルバメートで５-ブロモ-２、４−-ジクロロピリミジンを処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 405 (M+H).

【0345】

実施例１４４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートの合成、化合物１４４

【化240】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４イル］アミノ］エチル］カルバメートの合成に対して記載されたと同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートを、Ｐｄｄｂａ等の触媒の存在下、３、３-ジエトキシプロプ-１-インで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 453 (M+H).

【0346】

実施例１４５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］シクロペンチル］メチル］カルバメートの合成、化合物１４５

【化241】

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合成ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］エチル］カルバメートに対して記載された同様の実験条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２-クロロ-５-（３、３-ジエトキシプロプ-１-イニル）ピリミジン-４-イル］アミノ］-２メチル-プロピル］カルバメートをＴＢＡＦで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［２-クロロ-６-（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル］シクロペンチル］メチル］カルバメートを合成した。
LCMS (ESI) 4534 (M+H).

【0347】

実施例１４６
７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成、化合物１４６

【化242】

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７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチル］-２-クロロ-５-（ｏ-トリル）ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸の合成に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、７-［２−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-1,1-ジメチルエチル］-２-クロロ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６カルボン酸を合成した。
LCMS (ESI) 395 (M + H).

【0348】

実施例１４７
化合物１４７の合成

【化243】

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クロロ三環系アミド、化合物１１９、に対して記載されたものと同様の実験手順を用いて、クロルトリシクリックアミド、化合物１４７、を合成した。
LCMS (ESI) 277 (M + H).

【0349】

実施例１４８
化合物１４８の合成

【化244】

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化合物１２４に関しての同様の実験条件を用いて、クロロ三環系アミン、化合物１４７、をトランス-４-アミノシクロヘキサノールで処理することにより、化合物１４８を合成した。
LCMS (ESI) 356 (M + H). ¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 - 1.35 (m, 8 H) 1.45 - 1.95 (m, 8 H) 3.10 (m, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H).

【0350】

実施例１４９
化合物１４９の合成

【化245】

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ステップ１：Ａ． Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ． （ＪＯＣ， ２０１１， ７６， ７１３２−７１４０）の方法に従い、化合物５９を、Ｂｏｃ保護する。
ステップ２：Ｂｏｃ保護された化合物５９を、ＣＯ_２（１気圧）の下、ＤＭＩ中の５ｍｏｌ％ ＮｉＣｌ_２（Ｐｈ_３）_２、０．１ｅｑトリフェニルホスフィン、３ｅｑ Ｍｎ、０．１ｅｑヨウ化テトラエチルアンモニウムで、２５℃で２０時間処理して、ハロゲン化アリール誘導体をカルボン酸に変換する。
ステップ３：ステップ２からのカルボン酸を、標準的な条件を用いて、対応する酸塩化物に変換する。
ステップ４：ステップ３からの酸塩化物を、Ｎメチルピペラジンと反応させて、対応するアミドを生成する。
ステップ５：ステップ４からのアミドを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、ターゲット化合物を生成する。
化合物１４９を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン-メタノール勾配で溶出させて、精製して、化合物１４９を提供する。
化合物１１９〜１４７のそれぞれ及び様々なＲ^８、Ｒ^１及びＺの定義を含む対応する各化合物は、水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキル又は他のハロゲン化物と反応してもよく、これにより、化合物１２０の合成に対して上記したように、アミンによる反応物への前に所望のＲ置換を挿入して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、IV又はＶの所望の製品を生成させてもよい。

【0351】

実施例１５０
細胞増殖の阻害
図９は、ＰＤ０３３２９９１（丸）又は化合物Ｔ（表１；正方形）で処理したＳｕｐＴ１細胞（ヒトＴ細胞リンパ芽球性白血病）の細胞増殖を示すグラフである。図１０は、化合物Ｑ（表１；丸）又は化合物ＧＧ（表１；正方形）で処理したＳｕｐＴ１細胞（ヒトＴ細胞リンパ芽球性白血病）の細胞増殖を示すグラフである。ＳｕｐＴ１細胞を、Ｃｏｓｔｅｒ社（米国マサチューセッツ州テュークスバリー）３０９３号、９６ウェル組織培養処理白壁/透明底板、に播種した。１０μＭから１ｎＭへの９点ドーズ応答希釈物系列を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（ＣＴＧ； Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン、アメリカ合衆国）を用いて、製造者の推奨に従い、細胞生存能力を４日間後に測定した。プレートは、ＢｉｏＴｅｋ社（バーモント州Ｗｉｎｏｏｓｋｉ）のＳｙｎｇｅｒｇｙ２マルチモードプレートリーダで読み込まれた。
可変モル濃度から相対発光量（ＲＬＵ）をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ社の（カリフォルニア州ＬａＪｏｌｌａ）プリズム５統計ソフトウェアを用いてデータを分析し、各化合物についてＩＣ５０を決定した。

【0352】

実施例１５１
Ｔ細胞及びＢ-細胞特異的癌細胞における細胞増殖の阻害
ＳｕｐＴ１（ヒトＴ細胞リンパ芽球性白血病）及びダウディ細胞（バーキットリンパ腫患者からのヒトＢ-リンパ芽細胞）を用いて、表１にリストされる化合物に対して、細胞増殖の阻害のための検証を行った。図９及び１０及び実施例１５０は、ＥＣ_５０がどのように計測されたかについて説明するものである。検証された大部分の化合物は、ＳｕｐＴ１ Ｔ細胞リンパ芽球白血病細胞系統に対して大きな阻害を示した。ＳｕｐＴ１ Ｔ細胞リンパ芽球白血病細胞増殖の阻害のために必要な、被検証化合物のＥＣ_５０の範囲は、９．３ｎＭ〜３０３７ｎＭであった。また、化合物の多くが、Ｂ細胞リンパ芽細胞系統（ダウディ細胞）の阻害に対して、大きな作用を示した。ダウディ細胞Ｂ細胞リンパ芽細胞増殖の阻害のために必要な、被検証化合物のＥＣ_５０の範囲は、１１１ｎＭ〜３３４５ｎＭであった。

【0353】

表２：癌細胞における細胞増殖の阻害

【表2】

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【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4A】

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【図4B】

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【図4C】

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【図5A】

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【図5B】

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【図5C】

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【図5D】

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【図6A】

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【図6B】

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【図6C】

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【図7A】

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【図7B】

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【図8A】

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【図8B】

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【図8C】

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【図8D】

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【図8E】

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【図8F】

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【図9】

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【図10】

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