特許 6703987 噴霧可能な鎮痛剤組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6703987

(24)【登録日】2020年5月13日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】噴霧可能な鎮痛剤組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20200525BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20200525BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61K31/192

   A61K31/196

   A61K31/405

   A61K31/407

   A61K9/08

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61K47/34

   A61K47/10

   A61P29/00

【請求項の数】2

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2017-525026(P2017-525026)

(86)(22)【出願日】2015年11月4日

(65)【公表番号】特表2017-533921(P2017-533921A)

(43)【公表日】2017年11月16日

(86)【国際出願番号】US2015058927

(87)【国際公開番号】WO2016077111

(87)【国際公開日】20160519

【審査請求日】2018年10月29日

(31)【優先権主張番号】62/077,581

(32)【優先日】2014年11月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512159867

【氏名又は名称】アケリオス セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブユックティムキン，セルベット

(72)【発明者】

【氏名】ブユックティムキン，ナーディル

(72)【発明者】

【氏名】イェーガー，ジェームズ・エル

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５３２８７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−３３６０６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−３０６４３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−００７５８４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４５／００−４５／０８

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ２９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

噴霧可能な澄明溶液であって、溶液の総重量に対し、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を１から１０重量％の範囲の量、
乳酸ラウリルを１から５重量％の範囲の量、
乳酸を０．５から５重量％の範囲の量、
モノラウリン酸グリセリルを２から５重量％の範囲の量、
プロピレングリコールを５から３０重量％の範囲の量、
ＨＬＢ値が１２以上のアルコキシル化アルコールを０から７％の範囲の量、ならびに
残部として、水およびエタノールの混合物をそれぞれの重量比が０．３：１から２．６：１の範囲で含む噴霧可能な澄明溶液。

【請求項2】

ケトプロフェンを５重量％、
乳酸ラウリルを３重量％、
乳酸を１．５重量％、
モノラウリン酸グリセリルを３重量％、
ＨＬＢ値が約１５．７であり、且つ式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは平均値２０である）で表される、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを３重量％、
プロピレングリコールを１０重量％、および残部として水−エタノールの混合物をそれぞれの重量比が１．７で含む、請求項１に記載の噴霧可能な澄明溶液。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１１月１０日に出願された米国仮出願第６２／０７７，５８１号の利益を主張するものである。

【0002】

本発明は、鎮痛剤組成物に関する。より詳細には、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する噴霧可能な組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、鎮痛および解熱作用を持つ既知の医薬品である。ＮＳＡＩＤは、肉離れ／捻挫のような疼痛および不快感、発熱、関節リウマチのような炎症、関節痛などを治療するために使用される。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、噴霧剤またはエアゾール剤として適用可能なＮＳＡＩＤの局所投与剤形を提供するものである。

【0005】

噴霧可能な鎮痛製剤は、乳酸ラウリル、乳酸およびモノラウリン酸グリセリルと共に、水およびエタノールの混合物に溶解した非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する。得られたエタノール水溶液は、長時間の鎮痛に有用である。

【0006】

任意選択的に、該エタノール水溶液は、プロピレングリコール、ＨＬＢ値が１２以上の非イオン性界面活性剤およびセルロースエーテル、架橋アクリル酸アルキルなどのような増粘剤を含有することができる。

【0007】

好ましいＮＳＡＩＤは、プロピオン酸誘導体であるケトプロフェン、イブプロフェンおよびナプロキセンであり、同様に、酢酸誘導体であるジクロフェナク、インドメタシンおよびエトドラクである。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図2】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。

【図3】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図4】噴霧用組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性、ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｓｗｉｓｓ Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｍｉｋａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、Ｆｕｇ、スイス、４％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。

【図5】皮膚透過性に対するイブプロフェン含有噴霧用組成物中のプロピレングリコールの影響および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図6】透過促進剤としてＢｒｉｊ５８を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図7】透過促進剤としてラウリン酸プロピレングリコールを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図8】透過促進剤としてカプリル酸プロピレングリコールを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図9】透過促進剤としてモノラウリン酸ソルビタンを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図10】透過促進剤として様々なＢｒｉｊ誘導体を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図11】２５℃または４０℃で３カ月間保存した後、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図12】５％ナプロキセンナトリウム塩およびＢｒｉｊ５８を使用し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。

【図13】２．５％ナプロキセンナトリウム塩およびＢｒｉｊ５８を使用し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。

【図14】ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を含有または非含有にて、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図15】ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびＢｒｉｊ５８を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。

【図16】クリーム状組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。

【図17】噴霧用組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性、ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｓｗｉｓｓ Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｍｉｋａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、Ｆｕｇ、スイス、４％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。

【図18】Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な濃度でプロピレングリコールおよび乳酸を含有し、噴霧用組成物として適用したジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性および市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。

【図19】Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な濃度でプロピレングリコールおよび乳酸を含有し、噴霧用組成物として適用したジクロフェナクジエチルアミンの皮膚透過性および市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。

【図20】様々な濃度のプロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロース系増粘剤を含有するケトプロフェン組成物の皮膚透過性を示す棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の局所用組成物は、澄明で噴霧可能なエタノール水溶液であり、その中に溶解された非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する。好ましいＮＳＡＩＤは、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ナブメトン、ジクロフェナクなどのような酢酸誘導体であり、医薬として許容し得るそれらの塩を含み、同様に、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンなどのようなプロピオン酸誘導体であり、医薬として許容し得るそれらの塩を含む。

【0010】

噴霧用組成物中の活性成分として使用されるのに適当である例示的なＮＳＡＩＤの塩は、前述の酢酸誘導体の医薬として許容し得る塩であり、例えば、インドメタシンナトリウム、インドメタシンメグルミンなどのようなインドメタシンの塩、トルメチンナトリウムなどのようなトルメチンの塩、ケトロラックトロメタミンなどのようなケトロラックの塩、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミンなどのようなジクロフェナクの塩であり、同様に、前述のプロピオン酸誘導体の医薬として許容し得る塩であり、例えば、イブプロフェンリシン、イブプロフェンメチルグルカミンなどのようなイブプロフェンの塩、ナプロキセンピペラジン、ナプロキセンナトリウムなどのようなナプロキセンの塩、フェノプロフェンカルシウムなどのようなフェノプロフェンの塩である。

【0011】

さらに、適当な例示は、アスピリンのようなＮＳＡＩＤであり、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカムなどのようなエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸などのようなフェナム酸誘導体およびセレコキシブなどのような選択的ＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤであり、医薬として許容し得るそれらの塩を含む。

【0012】

好ましくは、前記エタノール水溶液は、前記ＮＳＡＩＤを、溶液の総重量に対し、約１から約１０重量％の範囲の量で含有し、好ましくは約５重量％の量で含有する。

【0013】

また、該溶液中に存在する乳酸ラウリル（Ｃ_１５Ｈ_３０Ｏ_３）は、下記式のラウリルアルコールと乳酸とのエステルである。

【0014】

【化1】

【0015】

好ましくは、該溶液中の乳酸ラウリルは、溶液の総重量に対し、約１から約５重量％の範囲の量で存在し、より好ましくは約３重量％の量で存在する。

【0016】

さらに、前記エタノール水溶液は、乳酸（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ_３；２−ヒドロキシプロパン酸）を、溶液の総重量に対し、好ましくは約０．５から約５重量％の範囲の量で含有し、より好ましくは約１．５重量％の量で含有し、モノラウリン酸グリセリル（Ｃ_１５Ｈ_３０Ｏ_４；ドデカン酸２，３−ジヒドロキシプロピルエステル）を、溶液の総重量に対し、好ましくは約２から約５重量％の範囲の量で含有し、より好ましくは約３重量％の量で含有する。任意選択的に、プロピレングリコール（Ｃ_３Ｈ_８Ｏ_２；プロパン−１，２−ジオール）が、溶液の総重量に対し、好ましくは約５から約３０重量％の範囲の量で存在してよく、より好ましくは約１０重量％の量で存在してよい。

【0017】

溶液の残部は、水およびエタノールで構成されており、好ましくはそれぞれの重量比が約０．３：１から約２．６：１で存在し、より好ましくはそれぞれの重量比が約１：１で存在する。

【0018】

前記エタノール水溶液は、任意の成分として、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値が１２以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。好ましい非イオン性界面活性剤は、アルコキシル化アルコールである。特に好ましいものは、式：ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは平均１０である）と表記され、ＨＬＢ値が約１５．７のセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである。

【0019】

前述の澄明なエタノール水溶液は、最初にＮＳＡＩＤと乳酸ラウリル、乳酸およびモノラウリン酸グリセリルとを混合し、その後、得られた混加物に室温でプロピレングリコールを徐々に加え、続いて水およびエタノールの分割量を交互に加えて溶解させて調製する。所望により、非イオン性界面活性剤は、水およびエタノールを加える前に混合物に加えられる。

【0020】

本発明を具体化する例示的な組成物の皮膚透過性試験は、ダーマトームで採取したヒト女性（４６歳）死体の背部皮膚片（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃａｒｅ、Ａｕｒｏｒａ、ＣＯ；厚さ２５０マイクロメートル）を取り付けたＦｒａｎｚセル（体積３．６５ｍＬ、表面積０．５５ｃｍ^２）を用い、加熱／撹拌ブロック（ｈｅａｔｉｎｇ／ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ）を使用して３５℃にて実施された。レセプターコンパートメントにはアジ化ナトリウムを添加した生理食塩水（ｐＨ７．４）を満たした。各溶液に対し、２回または３回繰り返し試験を行った（２５μＬおよび対照２５ｍｇ）。試料採取量は３００μＬであった。各試料の除去後、新たな緩衝液と入れ替えた。試料採取は、２、４、６および２４時間の時点で行われた。試料の定量分析は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行われた。

【0021】

各対照は、ＮＳＡＩＤ含有ゲルであった：Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）ゲル（２．５％ケトプロフェン；Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）ゲル（５％イブプロフェン；ＤＤＤ Ｌｔｄ．、英国）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）ゲル（１０％ナプロキセン遊離酸；Ｓｙｎｔｅｘ、トルコ）、Ｓｗｉｓｓ Ｒｅｌｉｅｆ（商標）噴霧用ゲル（４％ジクロフェナクナトリウム；Ｍｉｋａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、スイス）およびＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル（１％ジクロフェナクナトリウム；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ）。

【0022】

ケトプロフェン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表１および表２ならびに図１に示されている。

【0023】

【表1】

【0024】

【表2】

【0025】

上記データによって、噴霧用組成物はケトプロフェン含有ゲル組成物よりもケトプロフェンの皮膚透過性が良好であり、皮膚透過性はＨＬＢ値が１５．７であるアルコキシル化アルコールによってさらに向上し得ることが示されている。

【0026】

ナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３および表４ならびに図２に示されている。

【0027】

【表3】

【0028】

【表4】

【0029】

上記データによって、ナプロキセン含有噴霧用組成物はＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）１０％ナプロキセンゲルよりもナプロキセンの皮膚透過性が良好であることが示されている。水の含有率が増加してもナプロキセン透過性は低下しなかった。

【0030】

イブプロフェン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表５および表６ならびに図３に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７２歳ヒト男性のものであったことを除き、ケトプロフェン噴霧用組成物およびナプロキセン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0031】

【表5】

【0032】

【表6】

【0033】

上記データによって、イブプロフェン含有噴霧用組成物はＩｂｕｌｅｖｅ（登録商標）イブプロフェンゲルよりもイブプロフェンの皮膚透過性が良好であることが示されている。

【0034】

ジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表７および表８ならびに図４に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、ケトプロフェン噴霧用組成物およびナプロキセン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0035】

【表7】

【0036】

【表8】

【0037】

上記データによって、ジクロフェナク含有噴霧用組成物はジクロフェナクの濃度が比較的高い噴霧用ゲル組成物よりもジクロフェナクの皮膚透過性が良好であることが示されている。

【0038】

イブプロフェン噴霧用組成物におけるプロピレングリコールの影響は、７２歳ヒト男性の死体の皮膚を用いて検討された。試験結果は、以下の表９および表１０ならびに図５に示されている。

【0039】

【表9】

【0040】

【表10】

【0041】

上記データによって、噴霧用組成物中のプロピレングリコールはイブプロフェンの皮膚透過性を向上したことが示されている。

【0042】

ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤として非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）を用いて得られた試験結果は、以下の表１１および表１２ならびに図６に示されている。

【0043】

【表11】

【0044】

【表12】

【0045】

上記データによって、Ｂｒｉｊ５８の添加は水の含有率の増加に役立つことが示されている。すべての処方において同程度の透過挙動を認めたが、ＫｅＳ７３はわずかに高い透過性を示した。ＫｅＳ７３ａはわずかに濁っていた。

【0046】

ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてラウリン酸プロピレングリコールを用いて得られた試験結果は、以下の表１３および表１４ならびに図７に示されている。

【0047】

【表13】

【0048】

【表14】

【0049】

ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７４の処方のみ澄明な溶液であった。上記データによって、ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７４の処方においてほぼ同じ透過挙動を認めたことが示されている。

【0050】

ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてカプリル酸プロピレングリコールを用いて得られた試験結果は、以下の表１５および表１６ならびに図８に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0051】

【表15】

【0052】

【表16】

【0053】

上記データによって、すべての処方において同程度の透過挙動を認めたことが示されている。

【0054】

ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてモノラウリン酸ソルビタンを用いて得られた試験結果は、以下の表１７および表１８ならびに図９に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0055】

【表17】

【0056】

【表18】

【0057】

ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７８の処方のみ澄明な溶液であった。上記データによって、ＫｅＳ７８の透過性はＫｅＳ４７よりわずかに低かったことが示されている。

【0058】

ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤として様々なＢｒｉｊ誘導体を用いて得られた試験結果は、以下の表１９および表２０ならびに図１０に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0059】

【表19】

【0060】

【表20】

【0061】

上記データによって、該非イオン性界面活性剤を含有するすべての処方では、同程度の透過挙動を示しつつ、水の含有率を増加させることが可能であることが示されている。

【0062】

２５℃または４０℃で３カ月間保存した後のケトプロフェン噴霧用組成物の透過性を示す試験結果は、以下の表２１および表２２ならびに図１１に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0063】

【表21】

【0064】

【表22】

【0065】

上記データによって、３カ月保存後、いずれの処方においても同程度の透過挙動を認めたことが示されている。

【0066】

５％ナプロキセンナトリウムおよびＢｒｉｊ５８を使用したナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表２３および表２４ならびに図１２に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0067】

【表23】

【0068】

【表24】

【0069】

上記データによって、水および乳酸の含有率を減少させることで、エタノールの含有率を増加させた処方を調製することが示されている。乳酸の減量およびＢｒｉｊ５８の添加によって、皮膚透過性が低下した。析出物がＮａｐＳ２２ａおよびＮａｐＳ２４で認められた。

【0070】

２．５％ナプロキセンナトリウムおよびＢｒｉｊ５８を使用したナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表２５および表２６ならびに図１３に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0071】

【表25】

【0072】

析出物がＮａｐＳ０５、ＮａｐＳ２５、ＮａｐＳ２６およびＮａｐＳ２８で認められた。

【0073】

【表26】

【0074】

上記データによって、ナプロキセン含有率を２．５％に減少させることで、皮膚透過性が著しく低下したことが示されている。

【0075】

イブプロフェン噴霧用組成物中のミリスチン酸イソプロピルの影響について検討した。試験結果は、以下の表２７および表２８ならびに図１４に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0076】

【表27】

【0077】

【表28】

【0078】

上記データによって、噴霧用組成物へのミリスチン酸イソプロピルの添加は、イブプロフェンの皮膚透過性をさらに向上させることはなかったことが示されている。

【0079】

イブプロフェン噴霧用組成物中のミリスチン酸イソプロピルおよびＢｒｉｊ５８の影響について検討した。試験結果は、以下の表２９および表３０ならびに図１５に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が４６歳ヒト男性の背部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0080】

【表29】

【0081】

【表30】

【0082】

上記データによって、Ｂｒｉｊ５８の添加が処方中の水の含有率を増加させることに役立つが、噴霧用組成物へのミリスチン酸イソプロピルおよびＢｒｉｊ５８の添加は、イブプロフェンの皮膚透過性をさらに向上させることはなかったことが示されている。

【0083】

２種類のジクロフェナクの影響を検討した。ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンを使用したジクロフェナククリーム状組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３１および表３２ならびに図１６に示されている。ダーマトームで採取した死体の皮膚は７９歳ヒト男性の背部から得たものであった。

【0084】

【表31】

【0085】

【表32】

【0086】

上記データによって、ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンのクリームの処方における皮膚透過性は同程度であったことが示されている。

【0087】

ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンを使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３３および表３４ならびに図１７に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の背部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0088】

【表33】

【0089】

【表34】

【0090】

上記データによって、ジクロフェナク含有噴霧用組成物は、ジクロフェナクの濃度が比較的高い噴霧用ゲル組成物よりもジクロフェナクの皮膚透過性が良好であったことが示されている。

【0091】

ジクロフェナク皮膚透過性に対するプロピレングリコール、Ｂｒｉｊ５８および乳酸の影響を検討した。ジクロフェナクナトリウム、Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な含有率のプロピレングリコールおよび乳酸を使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３５および表３６ならびに図１８に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0092】

【表35】

【0093】

組成物ＤｃＳ１２は濁っていた。

【0094】

【表36】

【0095】

プロピレングリコールをより高い含有率になるよう添加すると、水の含有率は増加するが、処方ＤｃＳ１２では析出を生じた。上記データによって、乳酸の含有率が低いジクロフェナク噴霧用組成物は、ジクロフェナクの皮膚透過性レベルが低いことが示されている。

【0096】

ジクロフェナクの皮膚透過性に対するプロピレングリコール、Ｂｒｉｊ５８および乳酸の影響を検討した。ジクロフェナクジエチルアミン、Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な含有率のプロピレングリコールおよび乳酸を使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３７および表３８ならびに図１９に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0097】

【表37】

【0098】

組成物ＤｃＳ１３、ＤｃＳ１３ａおよびＤＣＳ１５は濁っていた。

【0099】

【表38】

【0100】

処方ＤｃＳ１３、ＤｃＳ１３ａおよびＤｃＳ１５は濁っていた。上記データによって、Ｂｒｉｊ５８を含有することでジクロフェナクの皮膚透過性が低下したことが示された。

【0101】

ケトプロフェンの皮膚透過性に対するプロピレングリコールおよび増粘剤の影響を検討した。ケトプロフェン、様々な含有率のプロピレングリコールならびに増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース（１００センチポアズ）およびヒドロキシプロピルセルロース（１５０−４００センチポアズ）を使用したケトプロフェン噴霧用処方を用いて得られた試験結果は、以下の表３９および表４０ならびに図２０に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。

【0102】

【表39】

【0103】

【表40】

【0104】

すべての上記処方では澄明な溶液が得られた。上記データによって、ＫｅＳ８４、ＫｅＳ８５およびＫｅＳ８９のすべては、ＫｅＳ４７と比較して透過性が著しく向上したことが示されている。プロピレングリコールの含有率が低いＫｅＳ８６は、ＫｅＳ４７と同程度の透過性を示した。

【0105】

前述の考察および実施例は、例示として受け取られるべきであり、限定するものではない。依然として本発明の精神および範囲に対する他の変更は可能であり、それらの変更は、当業者には容易に思いつくことである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】