特許 6703989 呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製への阻害活性を有するピペリジン置換三環式ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6703989

(24)【登録日】2020年5月13日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製への阻害活性を有するピペリジン置換三環式ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20200525BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200525BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20200525BHJP

   C07D 491/147 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   C07D487/04 142

   C07D487/14

   C07D491/147CSP

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61P11/00

   A61P31/14

【請求項の数】16

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2017-529310(P2017-529310)

(86)(22)【出願日】2015年12月7日

(65)【公表番号】特表2017-536393(P2017-536393A)

(43)【公表日】2017年12月7日

(86)【国際出願番号】EP2015078796

(87)【国際公開番号】WO2016091791

(87)【国際公開日】20160616

【審査請求日】2018年12月5日

(31)【優先権主張番号】14196789.3

(32)【優先日】2014年12月8日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ターリ，アブデラ

(72)【発明者】

【氏名】ヴォンドヴィル，サンドリーヌ，マリー，ヘレン

(72)【発明者】

【氏名】ヨンカーズ，ティム，ヒューゴ，マリア

(72)【発明者】

【氏名】ラボイソン，ピエール，ジャン−マリー，ベルナルド

(72)【発明者】

【氏名】デーミン，サミュエル，ドミニク

(72)【発明者】

【氏名】フ，リリ

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１５８７７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１９６６８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３４５２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０１００２２８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 New England Journal of Medicine，２０１４年 ８月２１日，371(8)，711-722

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, Database accession no. RN 1381372-67-3，Retrieved from STN，２０１２年 ７月 ４日，(3-fluorophenyl)[2-[5,6,7,8-tetrahydro-9-hydroxy-7-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-piperidinyl]-methanone

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, Database accession no. RN 1381495-88-0，Retrieved from STN，２０１２年 ７月 ５日，(4-methylphenyl)[2-[5,6,7,8-tetrahydro-9-hydroxy-7-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-piperidinyl]-methanone

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）：

【化1】

（式中、
ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルである；ここで、各ヘテロシクリル^１は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルから選択された１もしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシもしくはハロである）の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩であって、
但し、前記化合物は、
（３−フルオロフェニル）［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジニル］−メタノン、および
（４−メチルフェニル）［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジニル］−メタノン
を除く、化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項2】

ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、ピロリジニルもしくはモルホリニルである；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素である、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項3】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項4】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項5】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項6】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項7】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項8】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項9】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである；ｎは、１である；およびＸは、ＮＲ_４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項10】

前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項11】

前記化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項12】

以下：
Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｐ１）

【化2】

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｐ３）

【化3】

Ｎ−（５−メチル−４−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｐ７）

【化4】

Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（Ｐ１５）

【化5】

Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）−メタンスルホンアミド（Ｐ２６）

【化6】

および
Ｎ−（２−（２−（５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（Ｐ２７）

【化7】

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項13】

薬学的に許容される担体と治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩とを含む医薬組成物。

【請求項14】

治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が薬学的に許容される担体と緊密に混合される、請求項１３に記載の医薬組成物の調製方法。

【請求項15】

医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項16】

呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製への阻害活性を有する新規な置換三環式ピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明は、そのような新規の化合物、これらの化合物を含む組成物および呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療に使用するための化合物の調製にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトＲＳＶもしくは呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児および小児期の下気道疾患の主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、そしてほぼ全ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を誘引する可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが多く、結果として著しく高い死亡率となる。

【0003】

所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を回避することはない。したがって、２つの亜型、ＡおよびＢしか存在しないにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。

【0004】

現在のところ、３種の薬剤のみが、ＲＳＶ感染に対しての使用に承認されている。１番目の薬剤は、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシド類縁体であるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は制限される。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活剤である他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、予防法で使用することが意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。

【0005】

安全でかつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活化ワクチンは、疾患を防御できず、実際には、その後の感染期間中に、疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが、ある程度の成果を伴って試されている。ＲＳＶ複製に対して有効で無毒でかつ投与し易い薬剤が必要なことは明白である。経口投与され得る、ＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することは、特に好ましいであろう。

【0006】

抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１１／１６３５１８号パンフレット、国際公開第２０１３／０９６６８１号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１５８７７６号パンフレットに開示されている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）：

【化1】

（式中、
ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルである；ここで、各ヘテロシクリル^１は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルから選択された１もしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシもしくはハロである）の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0008】

上記の定義において使用される際：
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
− Ｃ_１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；および
− （ＣＯ）もしくは（Ｃ＝Ｏ）は、カルボニルを表す。

【0009】

本明細書で使用する用語「本発明の化合物」は、どちらも「式（Ｉ）の化合物」と呼ばれる式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。

【0010】

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

【0011】

上記および下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」および「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体形態およびその互変異性体形態を含むものとする。

【0012】

上記または下記の記載において、用語「立体異性体」、「立体異性体形」または「立体異性体化学的異性体型」は、互換的に使用される。

【0013】

本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、即ち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物を含む。

【0014】

その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に既知である。

【0015】

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。

【0016】

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体は、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

【0017】

式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体型で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【0018】

したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということになる。

【0019】

念のために明記すると、式（Ｉ）の化合物は、その自然もしくは非自然同位体形のいずれかにある上記の原子を含有し得る。この点において、言及し得る本発明の実施形態には、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその化合物のいずれかの分子に関して同位体濃縮もしくは標識されていない実施形態；および（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮もしくは標識されている実施形態が含まれる。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮もしくは標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１４Ｎ、^１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮もしくは標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。

【0020】

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。

【0021】

逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

【0022】

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。

【0023】

式（Ｉ）の興味深い化合物は、次の制限：
ａ）ｎは、０である；または
ｂ）ｎは、１である；または
ｃ）ｎは、２である；または
ｄ）Ｒ^１は、水素である、または
ｅ）Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；または
ｆ）Ｒ^１は、もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである；または
ｇ）Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；または
ｈ）Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；または
ｉ）Ｒ^２は、二環式複素環であるキナゾリニルであり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；または
ｊ）Ｒ^３は、水素である、または
ｋ）Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である；または
ｌ）Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである；または
ｍ）Ｘは、ＣＨ_２Ｏであり、Ｚは、ＣＨ_２である；または
ｎ）Ｘは、ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｚは、ＣＨ_２である）である；または
ｏ）ヘテロシクリル^１は、ピロリジニルである；または
ｐ）ヘテロシクリル^１は、モルホリニルである
のうちの１つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。

【0024】

第１実施形態では、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）：
（式中、
ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、ピロリジニルもしくはモルホリニルである；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素である）の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【0025】

第１群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、水素である）の化合物である。

【0026】

第２群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である）の化合物である。

【0027】

第３群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、水素である）の化合物である。

【0028】

第４群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である）の化合物である。

【0029】

第５群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0030】

第６群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0031】

第７群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0032】

第８群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0033】

第９群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0034】

第１０群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0035】

第１１群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である。

【0036】

第１２群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である。

【0037】

第１３群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２Ｏであり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0038】

第１４群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである；ｎは、１である；およびＸは、ＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｚは、ＣＨ_２である）である）の化合物である。

【0039】

第１５群の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0040】

第１６群の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である。

【0041】

式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書の以下で考察する反応スキームにしたがって有機化学の分野において既知の合成方法、または当業者であれば習熟している修飾および誘導体化を使用して調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されている、または当技術分野で既知の所定の方法（標準の参考文献に開示されているこれらの方法など）により、調製されてもよい。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが必要である、および／または望ましい場合がある。これは、当業者であれば周知の慣習的保護基によって達成できる。

【0043】

特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、通常技量の化学者ならば既知である。

【0044】

一般スキーム１〜４は、本発明の化合物を調製するために使用した方法について記載する。これらのスキームに記載した一般的方法は、さらに本発明の追加の化合物を調製するためにも使用できる。

【0045】

出発物質Ｉは、好ましくは（Ｓ）立体配置を有する環状窒素に隣接する炭素原子上のカルボキシル基を有する保護（ＰＧ）ピペリジンである。このピペリジンは、さらに様々な基で置換することができる。ピペリジン環状窒素上の保護基は、好ましくはＢＯＣもしくはＣＢＺであり、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載された方法を使用する合成中に導入または除去することができる。スキーム１では、Ｎ−保護の環式アミノ複素環Ｉ上のカルボン酸基は、最初に離脱基により活性化される。代表的な離脱基は、アルキルエステル（例えば、メチルもしくはエチルエステル）であり、これらはカルボン酸の非水性もしくは低水性の酸性条件下での適切なアルコールを用いた処理によって、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのヨウ化メチルを用いた処理によって生成される。または、この酸は、標準のペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用して、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドとして活性化できる。この酸がエステルもしくはＷｅｉｎｒｅｂアミドＩＩとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの付加が実施される。アセトニトリルおよび強塩基、例えばリチウムもしくはナトリウムハキサメチルジシラジド（ｈａｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（ＬｉＨＭＤＳ）またはアルキルリチウム塩基、例えばｎＢｕＬｉから生成されたアニオンは、エステルもしくはＷｅｉｎｒｅｂアミドと反応させると、シアノケトンＩＩＩを生成する。シアノケトンと酢酸ヒドラジン塩との反応は、次にアミノピラゾール中間体ＩＶを生成する。これは、様々な側鎖を備える三環式複素環ＶＩの様々な縮合反応を通しての形成における重要な中間体である。アミノピラゾールＩＶの環式ケト−エステルＶを用いた縮合は、三環式類縁体ＶＩを生成する。高温下でのＶＩの純粋ＰＯＣ１_３を用いた処理（一部の場合は、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンなどの有機塩基が反応を改善できる）によって塩化物ＶＩＩが得られる。ＰＯＣｌ_３条件下では、酸性不安定性保護基、例えばＢＯＣは、典型的には除去されるが、これが部分的である場合は、例えばジオキサン中の４ＮのＨＣｌなどの酸を用いたさらなる処理を使用して残留しているＢＯＣ保護物質を除去することができる。他の保護基が利用される場合は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載された手順を使用すると保護基を除去できる。ＶＩＩ上の橋頭窒素に隣接する塩化物の置換は、ＩＸを生じさせるために典型的には室温で、求核試薬ＶＩＩＩを用いて実施されてよい。典型的な求核試薬ＶＩＩＩは、例えばトリエチルアミンなどの塩基の非存在下または存在下で反応させることができるアミンであろう（スキーム１）。

【化2】

【0046】

化合物ＸＩは、本明細書に開示した実施形態にしたがって、アミノ基ＩＸを有する化合物および複素環ハライド化合物Ｘから合成することができる。この反応は、塩基および第８〜１０族の遷移金属触媒の存在下で実施されてよい。Ｎ−複素環アミン化合物を生成するための複素環ハライド化合物とアミンとの間の反応の１つの例は、スキーム２に表すことができる。手短には、複素環ハライドＸ化合物は、Ｎ−アリルアミン化合物を形成するために、塩基およびキレートリガンド（ＬＬ）を含む第８〜１０族の遷移金属（Ｍ）錯体の存在下でアミン化合物ＩＸと反応させられる。特定の実施形態では、第８〜１０族の遷移金属は、パラジウム、白金およびニッケルのうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、第８〜１０族の遷移金属は、パラジウムである。または、この縮合は、例えばアルコールなど、好ましくはメトキシエタノールなどのプロトン性溶媒中で、例えばジ−イソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下において実施されてよい。

【0047】

本発明の方法において使用する複素環化合物は、式Ｘの任意の複素環化合物であってよい。
Ｈｅｔ−Ｙ 式Ｘ

【0048】

式Ｘの化合物中の、式（Ｉ）の化合物について定義したような、任意選択的に置換された好ましい複素環基は、以下である。

【化3】

【0049】

式Ｘ中では、Ｙは、任意のハライド原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または当技術分野において既知である任意の硫黄含有離脱基（例えば、トリフレート、スルホネート、トシレートなど）であってよい。本発明の方法では、塩化物が特に好ましい（スキーム２）。

【化4】

【0050】

ＩＸ上のシクロアミノアルキル環中の未保護ＮＨは、ＸＩＶを提供するために、ＨＡＴＵ／ジ−イソプロピル−エチルアミンを使用した酸ＸＩＩのペプチドカップリングまたは塩化チオニルもしくはオキサリルを使用した酸性塩化物ＸＩＩＩの生成のいずれかの標準手順を使用してアシル化され、次に例えばジ−イソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下で化合物ＩＸに付加される（スキーム３）。

【化5】

【0051】

高温での酸（酢酸）の存在下でのβ−アセチル環状ケトンＸＶ（例えば、２−アセチルシクロヘキサノン）を使用したアミノピラゾールＩＶのまた別の縮合は、中間体ＸＶＩおよびＸＶＩＩの混合物をもたらす。この混合物中の保護基の除去は、これが酸性不安定性保護基である場合、例えばＢＯＣは、典型的にはＴＦＡを用いて、またはＢＯＣ保護物質を除去するために使用できる無機酸、例えばジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いて除去される。他の保護基が利用される場合は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載された手順を使用すると保護基を除去することができる。遊離アミンＸＶＩＩＩおよびＸＩＸは、最終化合物であるＸＸおよびＸＸＩを調製するためのスキーム２に記載されたように様々な複素環によってアルキル化される（スキーム４）。

【化6】

【0052】

式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、さらに式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を、当技術分野で既知の基変換反応により相互変換させることによって調製することもできる。

【0053】

出発物質および中間体の幾つかは既知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で既知の従来の反応手順にしたがって調製することができる。

【0054】

前述の方法で調製される式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当技術分野で既知の分割法にしたがって互いに分離することができる。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されてよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリによって遊離される。式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。

【0055】

式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症として、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、そして特に、ヒトおよびウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされるそれらの感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらにＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、薬物動態的に有利な特徴を示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、その特性として、許容できる半減期、ＡＵＣ値およびピーク値、ならびに例えば不十分な速やかな発現および組織保持などの不都合な事象の不在が挙げられる。

【0056】

本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、ウイルス産生量減少アッセイにおいても実証される可能性がある。本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｖｏ抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に記載されたコトンラットを用いる試験モデルで実証される可能性がある。

【0057】

さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0058】

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単一剤形である。

【0059】

例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油およびアルコールなどの通常の液体医薬担体；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んでもよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液またはこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製することができる。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用することにより調製することができる。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよび／または所望の組成物の調製に有用となるように選択することができる。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与することができる。式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。

【0060】

投与の容易さおよび投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量および大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。

【0061】

経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースおよびリン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなど）および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。

【0062】

経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製されてもよい。

【0063】

本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲の比較的高濃度で有効に使用することができる。

【0064】

低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグリフレーバー、またはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である。好ましくは、製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使用される。

【0065】

式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射による、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。または、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末形で存在してよい。

【0066】

式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。

【0067】

一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

【0068】

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。

【0069】

また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物との組み合わせも、医薬として使用できる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する生成物に関する。種々の薬剤が薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンベータまたは腫瘍壊死因子アルファと組み合わされてもよい。

【0070】

下記では、本発明を以下の非限定の実施例に関して例証しよう。

【実施例】

【0071】

実験の部
略語
（Ｍ＋Ｈ）^＋ プロトン化分子イオン
ａｑ．水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｒ 広域
ＣＨ_３Ｃｌ クロロホルム
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＣＨ_３ＯＨ メタノール
ＣＨ_３ＯＮａ メタノール酸ナトリウム
ｄ 二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸アセチル
ＨＯＡｃ 酢酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ：質量対電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分間
Ｎ_２ 窒素
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ パラジウム（ＩＩ）酢酸塩
Ｐｈ フェニル
ｑ 四重項
ＲＴ 室温
ｓ 一重項
ｓａｔ 飽和した
Ｔ 三重項
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0072】

ＮＭＲ
多数の化合物に対して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計上または３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。

【0073】

Ａ．式（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の中間体および化合物の化学合成
Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ１

【化7】

工程１：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボキシレート２の合成
炭酸カリウム（１０８．５０ｇ、７８５．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸１（９０ｇ、３９２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ヨードメタン（８３．５８ｇ、５８８．８２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた。生じた混合物を水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると、中間体２（９０ｇ、収率：８５％）が得られた。
ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0074】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３の合成
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣＨ_３ＣＮ（１．３０ｍＬ、２４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２２．６１ｍＬ、２２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（５ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。生じた混合物を２時間撹拌した。次に混合物を−７８℃へ冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨＯＡｃ（５ｍＬ、７６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。この溶液を室温に加温した。溶媒は真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると、粗中間体３（４ｇ、収率：６９％）が得られた。
ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0075】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４
ヒドラジン水和物（１００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）を中間体３（８０ｇ、３１７．７０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒は真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると、中間体４（８０ｇ、収率：７６％）が得られた。
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，１４Ｈ）１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．８５（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．９３（ｍ，２Ｈ）４．９５−５．２２（ｍ，２Ｈ）１０．８６−１１．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0076】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５
アミノ−ピラゾロ−ピリミジン−ｂｏｃ−ピペリジン４（３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中に溶解させた。次に、メチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．２ｍＬ、２２．５６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６．４５ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３時間還流撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、３時間撹拌した。生じた白色沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、ＤＩＰＥ（６０ｍＬ）中で粉末化すると白色粉末が得られたので、これを白色沈殿物とともに集めると純粋物質５（３．８２ｇ、純度１００％、収率９１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３２−１．４８（ｍ，１１Ｈ）１．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）１．６４−１．８０（ｍ，５Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ）．

【0077】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート６
オキソ−ピラゾロ−ピリミジン−ｂｏｃ−ピペリジン５（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（１５ｍＬ）中に不活性雰囲気下で加えた。次にＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（０．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で撹拌した。６時間後、トルエンで揮発性物質を共蒸発させた。粗物質を最小量のＡＣＮ中に溶解させ、注意深く氷水（およそ２５０ｍＬ）中に注入した。生じた沈殿物を濾過した。
固体をＤＣＭ中に溶解させ、真空中で蒸発させてＥｔ_２Ｏで粉末化すると粘着性の褐色個体６（３．１ｇ、純度９０％、収率：８０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９１．

【0078】

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−［９−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート７
クロロ−ピラゾロ−ピリミジン−ｂｏｃ−ピペリジン６（６．５ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解させた。モルホリン（７．３２ｍＬ、８３．１４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を５０℃で３日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させて蒸発させると、薄茶色の粉末７（５．５ｇ、純度９３％、収率８０％）が得られた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，５Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ）３．７２−３．７９（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）．

【0079】

工程７：９−（モルホリン−４−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン８
モルホリノ−ピラゾロ−ピリミジン−ｂｏｃ−ピペリジン７（４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡ（３．９ｍＬ、５０．９５ｍｍｏｌ、５．６当量）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。揮発性物質を４０℃の減圧下で除去した。その後、粗物質を水中に溶解させ、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を用いて連続的に塩基性化し、ＤＣＭで抽出して水で洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させて蒸発させた。粗物質をＥｔ_２Ｏ中で粉末化すると淡黄色固体としての中間体８（２．６ｇ、純度１００％、収率８４％）が得られた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝３４２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８７，９．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．８５（ｍ，３Ｈ）１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）．

【0080】

工程８：Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ１
ａ）５−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルクロリド９の合成

【化8】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル−スルホンメチルアミド安息香酸９−ａ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で塩化チオニル（０．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。生じた混合物は、室温で２時間および５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中でトルエンを用いて２回共蒸発させた。粗中間体９（５００ｍｇ、収率９２％）を次の工程でそのまま使用した。

【0081】

ｂ）モルホリノ−ピラゾロ−ピリミジン−ピペリジン８（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。次にトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルクロリド９（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。生じた混合物は、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として化合物Ｐ１（３５ｍｇ、純度９７％、収率６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３．
^１Ｈ ＮＭＲ（３８０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５３−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｓ，４Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，４Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0082】

この化合物のまた別のバッチ（３３３ｍｇ）をＳＦＣによって精製すると、２種の鏡像異性体（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２および（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ３が得られた。

【0083】

４−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ４の合成

【化9】

【0084】

６−メチルキナゾリン−４−オール１０−ｂの合成

【化10】

工程１：２−アミノ−５−メチル安息香酸１０−ａ（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた。反応混合液を１００℃へ６時間加熱した。固体を濾過によって収集し、エタノールで数回洗浄すると、中間体１０−ｂ（４．５ｇ、７６％）が得られた。
ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0085】

工程２：４−クロロ−６−メチルキナゾリン１０の合成
中間体１０−ｂ（２．１ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中に溶解させた。塩化オキサリル（１．９７ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃へ３時間加熱した。溶媒を蒸発させると、中間体１０（１．５ｇ、５８％）が得られた。
ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0086】

工程３：４−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ４の合成
中間体８（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。次に４−クロロ−６−メチルキナゾリン１０（７８．４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ｐ４（２１ｍｇ、純度１００％、収率１５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６０−１．８５（ｍ，８Ｈ）２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，５Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，４Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）．

【0087】

４−（２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ５の合成

【化11】

中間体８（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中に溶解させた。次に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（１６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１日間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させて蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として化合物Ｐ５（１０１ｍｇ、純度１００％、収率３６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６７−１．９６（ｍ，８Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，４Ｈ）５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）．

【0088】

Ｎ−（５−メチル−４−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ７の合成

【化12】

【0089】

工程１：４−（２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ６の合成
中間体２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１２の合成

【化13】

【0090】

５−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１２−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸１２−ａ（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）および尿素（３９．７３ｇ、６６１．５４ｍｍｏｌ）を１６０℃へ加熱し、６時間撹拌し、反応混合物を１００℃へ冷却し、４０ｍＬのＨ_２Ｏを加えた。得られた懸濁液を１０分間撹拌するに任せ、室温に冷却した。沈殿物を濾過して取り出し、０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を１００℃へ５分間加熱すると白色沈殿物が形成された。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ＝７へ中和し、白色固体を濾過して取り出した。得られた固体を水で洗浄し、高温酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて粉末化し、室温に冷却した。濾液を収集し、真空下で乾燥させると中間体１２−ｂ（６．４ｇ、収率：４９％）が得られた。
ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0091】

２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１２の合成
ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の中間体１２−ｂ（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（２．２６７ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。混合物を注意深くクラッシュアイスの上方に注入した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７へ中和した。生じた混合物はＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると中間体１２（９５０ｍｇ、収率：６８％）が得られた。
ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0092】

工程１：４−（２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ６の合成
中間体８（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中に溶解させた。次に、２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン（２８１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合液を５０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物は逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ｐ６（１１０ｍｇ、純度１００％、収率２４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６７−１．９５（ｍ，７Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８０−２．８４（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ，４Ｈ）５．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ）．

【0093】

工程２：Ｎ−（５−メチル−４−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ７の合成
化合物Ｐ６（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を密閉管中の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。メタンスルホンアミド（３４．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．３当量）および酢酸パラジウム（１２．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．３当量）を次に加えた。反応混合物は、１０分間、マイクロ波内で１２０℃へ加熱した。次にデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）に通して濾過し、ＤＣＭですすぎ洗いした。溶液を減圧下で蒸発させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ｐ７（３０ｍｇ、純度１００％、収率２９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４４−１．９２（ｍ，８Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｍ，Ｊ＝１２．４０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，４Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７２Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）．

【0094】

Ｎ−（６−メチル−４−（２−（９−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ９の合成

【化14】

工程１：４−（２−（１−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ８の合成
中間体８（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。次に２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン１３（９３．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５６当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させて蒸発させた。粗物質をＤＩＰＥおよびＡＣＮの混合物中で再結晶化させると白色沈殿物が得られたので、これを濾過すると化合物Ｐ８（６０ｍｇ、純度１００％、収率４１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６６−１．７７（ｍ，６Ｈ）１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｓ，２Ｈ）２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４８（ｍ，５Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，４Ｈ）４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ）５．９９−６．０３（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）．

【0095】

工程２：Ｐ９の合成
化合物Ｐ８（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を密閉管中の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。メタンスルホンアミド（４０．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．３当量）および酢酸パラジウム（１４．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．３当量）を次に加えた。反応混合物は、２０分間にわたりマイクロ波内で１００℃へ加熱し、次にダイカライトの上方で濾過し、ＤＣＭですすぎ洗いした。溶液を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
生成物留分を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中で粉末化すると、白色粉末として化合物Ｐ９（２０ｍｇ、純度１００％、収率１６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７．
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７２−１．８２（ｍ，６Ｈ）１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５３，５．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．５０（ｍ，５Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，４Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）．

【0096】

４−（２−（１−（５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ−［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１０の合成

【化15】

中間体８（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中に溶解させた。４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注いだ。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるシリカカラム上で精製した。生成物留分を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉末化すると、化合物１８（２３０ｍｇ、純度１００％、収率８１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５６−１．８６（ｍ，８Ｈ）２．０１−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，５Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．８３−３．９７（ｍ，１Ｈ）５．８１−５．９３（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）．

【0097】

４−（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１１の合成

【化16】

４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン１４の合成

【化17】

工程１：５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン１４−ｂの合成
ｎ−ブタノール（１８０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸１４−ａ（９．００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（２２．８４ｇ、２１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒は真空下で蒸発させた。残留物をエタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空中の４５℃で１時間乾燥させると、中間体１４−ｂ（９ｇ、収率：９１％）が得られた。

【0098】

工程２：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン１４の合成
トリエチルアミン（２９．３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３３１ｇ、２．１６ｍｏｌ）中の中間体１４−ｂ（８．００ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を２時間還流させた。溶媒は真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を氷（２００ｇ）に加えた。分離した有機層を水（１×１００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）および塩水（１×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上に通して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １／０〜１／１）によって精製すると、中間体１４（７．９７ｇ、９１．３８％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８９−８．０６（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）

【0099】

４−（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１１の合成
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の中間体８（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン１４（１２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。生じた混合物を５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、氷水溶液中に注入した。生じた混合物を氷が溶けるまで撹拌し、次にＤＣＭで１回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるシリカゲル上で直接的に精製した。生成物留分を蒸発させると、淡黄色粉末としての化合物Ｐ１１（１２２ｍｇ、純度１００％、収率５１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５３８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６１−１．９５（ｍ，８Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0100】

４−（２−（１−（５−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１２の合成

【化18】

２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の中間体８（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メトキシキナゾリン（１２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷で冷やした水中に注入した。生じた乳状溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるシリカゲル上で精製した。生成物留分を蒸発させると、淡黄色固体として化合物Ｐ１２の粉末（１１０ｍｇ、純度１００％、収率５０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５００．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ｄ ｐｐｍ １．６５−１．８６（ｍ，８Ｈ）２．０５−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ，４Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）．

【0101】

４−（２−（１−（６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１３の合成

【化19】

４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン１５の合成

【化20】

【0102】

工程１：６−ヨード−５−メチルキナゾリン−４−オール１５−ｂの合成
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の６−アミノ−３−ヨード−２−メチル安息香酸１５−ａ（３５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（５９．０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。沈殿物を濾過して取り出してエタノールで洗浄すると、中間体７９−ｂ（２１ｇ、収率５２％）が得られた。

【0103】

工程２：５−メチル−６−ビニルキナゾリン−４−オール１５−ｃの合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１５−ｂ（１５．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１０．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１．７４ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。溶媒は真空下で蒸発させた。残留物は、Ｈ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物は、ＳＹＮＥＲＧＩ（溶離液：ＴＦＡ水／アセトニトリル ３０／７０（ｖ／ｖ））上の高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物留分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。ｐＨは、飽和ＮａＨＣＯ_３で７に調整した。水性濃縮液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を真空下で濃縮すると、中間体１５−ｃ（３ｇ、収率２９％）が得られた。

【0104】

工程３：６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−オール１５−ｄの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１５−ｃ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１１．５ｍＬ）の溶液は、触媒としてのＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）を用いて１５時間室温（５０ｐｓｉ）で水素化した。Ｈ_２（３２．５０ｍｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１５−ｄ（２．１ｇ、収率６６％）が得られた。

【0105】

工程４：４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン１５の合成
中間体１５−ｄ（１．８０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２０ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６０ｍＬ）の混合物を２時間還流させた。溶媒は真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を氷（２００ｇ）中に滴下した。分離した有機層は水（１×１００ｍＬ）、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）および塩水（１×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １／０〜５／１）によって精製すると、中間体１５（１．４３４ｇ、６８．９４％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）

【0106】

工程５：４−（２−（１−（６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリンＰ１３の合成
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の中間体８（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン１５（１３１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を５０℃で６日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注入した。生じた乳状溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層は、水、塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるシリカゲル上で精製した。生成物留分を蒸発させると、白色粉末としての化合物Ｐ１３（７０ｍｇ、純度１００％、収率３１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１９−１．３３（ｍ，３Ｈ）１．６３−１．９４（ｍ，８Ｈ）２．１６−２．４１（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，５Ｈ）５．３２−６．４７（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0107】

Ｎ−（２−（２−（９−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１４の合成

【化21】

工程１：２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−オール１６の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体５（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この反応液を５日間撹拌した。反応混合物を次に真空中で蒸発させ、ＤＩＰＥ中で粉末化した。生じた沈殿物を濾過すると、純粋な標的中間体１６（３００ｍｇ、純度１００％、収率８２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２７３．

【0108】

工程２：Ｎ−（２−（２−（９−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１４の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１６（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（３０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（６２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水でクエンチした。生じた混合物はＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させた。粗物質を予備的ＨＰＬＣによって精製すると、純粋な標的化合物Ｐ１４（７０ｍｇ、純度１００％、収率１３％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５４−１．８０（ｍ，８Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，４Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．２３（ｓ，１Ｈ）．

【0109】

Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１５の合成

【化22】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１７の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体６（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（５．１ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１週間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させて蒸発させた。粗物質をＥｔ_２Ｏ中で粉末化し、真空中で蒸発させると、薄茶色の粉末として中間体１７（７００ｍｇ、純度１００％、収率８５）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３４−１．４４（ｍ，１１Ｈ）１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６９−１．８４（ｍ，５Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｓ，６Ｈ）３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ）５．３４−５．４３（ｍ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）．

【0110】

工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−アミン１８の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、６当量）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に真空中で蒸発させた。残留物を水中に溶解させ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、中間体１８（５５ｍｇ、純度９１％、収率７５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３００．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ，３Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．７３−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，６Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）．

【0111】

工程３：Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１５の合成
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（１６５．４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチした。生じた混合物をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるシリカカラム上で精製すると、化合物Ｐ１５（２６０ｍｇ、純度１００％、収率８４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，６Ｈ）３．２３（ｍ，Ｊ＝１３．３０，７．８０，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

【0112】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−アミンＰ１６の合成

【化23】

２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の中間体１８（３６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（２６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量、０．６３７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３日間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、固体を純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるシリカゲル上で精製した。留分を真空中で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中で粉末化して蒸発乾固させると、化合物Ｐ１６（２３０ｍｇ、純度１００％、収率４２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５４−１．９４（ｍ，８Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．６０−５．６８（ｍ，１Ｈ）６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0113】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ１７の合成

【化24】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１９の合成
密閉管中のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体６（１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸ナトリウム（２０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）およびパラジウムテトラキス（１１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物をマイクロ波下で５０分間１４０℃へ加熱し、ダイカライトの上方に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いした。有機層は、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、次に塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるシリカカラム上で精製し、生成物留分を収集して蒸発乾固させると、所望の中間体１９（４３８ｍｇ、純度１００％、収率８０％）として白色粉末が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３２−１．４５（ｍ，１１Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ，５Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，３Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）．

【0114】

工程２：２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン２０の合成
中間体１９（４３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液中に溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次にＮａ_２ＣＯ_３の氷冷飽和溶液に注入し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、中間体２０（３００ｍｇ、純度１００％、収率９５％）が得られた。粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２５７．

【0115】

工程３：Ｎ−（４−メチル−２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ１７の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２０（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（１６１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるカラム上で精製した。留分を真空中で蒸発させると、淡黄色粉末として化合物Ｐ１７（１９４ｍｇ、純度１００％、収率７０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１−２．０６（ｍ，９Ｈ）２．３３（ｓ，４Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．４６（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）．

【0116】

２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ−［５，１−ｂ］キナゾリンＰ１８の合成

【化25】

２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の中間体２０（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を５０℃で１日間撹拌し、次に室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の氷冷飽和溶液に注入した。生じた混合物をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるシリカゲル上で精製した。生成物留分を真空中で蒸発させると、淡黄色粉末としての標的化合物Ｐ１８（１９４ｍｇ、純度１００％、収率８４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９−１．８９（ｍ，８Ｈ）２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）５．５６−５．７０（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．４０−８．５２（ｍ，２Ｈ）．

【0117】

Ｎ−（２−（２−（９−（アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１９の合成

【化26】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２１
中間体６（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を密閉管中のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアンモニア（７Ｍ）中に溶解させた。生じた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を次に室温に冷却し、真空中で蒸発させた。粗物質は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるカラム上で直接的に精製した。生成物留分を蒸発させると、白色粉末としての純粋な中間体２１（１２０ｍｇ、純度１００％、収率２８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３５−１．４４（ｍ，１１Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，５Ｈ）２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７７−３．００（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．

【0118】

工程２：２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−アミン２２の合成
中間体２１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を次にＮａ_２ＣＯ_３の氷冷飽和溶液に注入し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、粘性固体としての所望の中間体２２（８０ｍｇ、純度１００％、収率９１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２７２．

【0119】

工程３：Ｎ−（２−（２−（９−（アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ１９の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２２（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を備えるカラム上で精製した。生成物留分を蒸発させると、白色粉末としての標的化合物Ｐ１９（６２ｍｇ、純度１００％、収率４３％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４０５Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．７２（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１０−６．１７（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．９７（ｍ，１Ｈ）．

【0120】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２０の合成

【化27】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３の合成
エタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２当量、２．１４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０当量、４．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を次に周囲温度へ冷却し、真空中で濃縮した。粗物質をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中に取り上げ、室温で１時間撹拌した。固体を濾過で取り出し、オーブン内で乾燥させると、白色固体として中間体２３（２．４５ｇ、９４％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３１−１．４８（ｍ，１１Ｈ）１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ）２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．１８−５．３９（ｍ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）

【0121】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体２３（２．０３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量、４．８ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を不活性雰囲気下の７０℃で１０分間撹拌した。次にＰＯＣｌ_３（３当量、１．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、粗物質はトルエンで２回共蒸発させた。粗物質を次にＮａＨＣＯ_３の冷却飽和水溶液で取り上げた。生じた混合物を１０分間撹拌した。この溶液をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させて濃縮すると、中間体２４（２．１ｇ、収率９８％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0122】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２５の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２４（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（５当量、１．５ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で加熱した。３時間後、この溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（水性）溶液で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を０％〜１０％のＭｅＯＨおよびＤＣＭから出発する勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、暗色油として中間体２５（１．０６ｇ、７０％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0123】

工程４：４−（２−（ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−８−イル）モルホリン２６の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体２５（１．０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（３当量、０．５７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗物質をＮａ_２ＣＯ_３の冷却した飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体２６（７４０ｍｇ、８２％、純度９０％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0124】

工程５：Ｎ−（４−メチル２−（２−（８−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２０の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２６（１２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．５当量、０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸９−ａ（１．２当量、１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２当量、２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、固体を濾過して取り出し、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中に溶解させ、さらにＨＰＬＣ上で精製すると、化合物Ｐ２０（５３ｍｇ、２６％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１４．４３，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）２．２３−２．３２（ｍ，４Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｍ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0125】

４−（２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）モルホリンＰ２１の合成

【化28】

２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の中間体２６（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロ−５−メチル−キナゾリン１１（１．３１当量、１２８．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３当量、０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で４８時間加熱した。真空中で濃縮した後、粗物質をＨＰＬＣ上で精製すると、白色固体として化合物Ｐ２１（５６ｍｇ、２３％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．４８−３．６２（ｍ，６Ｈ）３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ）５．４６−５．６４（ｍ，１Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）

【0126】

２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ２２の合成

【化29】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２７の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２４（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（５当量、０．８７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発させた後、粗物質をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を０％〜１０％のＭｅＯＨおよびＤＣＭから出発する勾配を用いるカラムクロマトグラフィー溶出によって精製すると、暗色油として中間体２７（５５０ｍｇ、６１％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0127】

工程２：２−（ピペリジン−２−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２８の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２７（５２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６当量、０．５６ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物にＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を収集し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させて蒸発させると中間体２８（２６０ｍｇ、６８％、純度８６％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0128】

工程３：２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ２２の合成
２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）中の中間体２８（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に中間体１１（１．５当量、２２６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３当量、０．４１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を次に真空中で濃縮し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ｐ２２（１７０ｍｇ、４５％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．２４−１．３７（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９７（ｍ，５Ｈ）１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７０−３．４４（ｍ，８Ｈ）３．５３−４．２３（ｍ，５Ｈ）５．２２−６．３９（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．５１−８．６４（ｍ，１Ｈ）

【0129】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（１０−モルホリノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２３の合成

【化30】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１０−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２９の合成
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−オキソシクロ−ヘプタンカルボキシレート（０．６６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。生じた混合物を還流させながら３時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で蒸発させ、ＤＩＰＥ中で粉末化した。生じた沈殿物を濾過すると、白色粉末として中間体２９（６５０ｍｇ、純度１００％、収率９０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３５−１．４５（ｍ，１１Ｈ）１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．８３（ｍ，５Ｈ）２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．８６（ｍ，５Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）１１．８０−１２．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0130】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３０の合成
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体２９（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＯＣｌ_３（０．４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１日間撹拌し、次に室温に冷却し、トルエンで２回共蒸発させた。残留物を最小量のＡＣＮ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３の氷冷飽和溶液中に注入した。生成物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、中間体３０（５７０ｍｇ、純度１００％、収率９８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５．

【0131】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１０−モルホリノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３１の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３０（５７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（５当量、０．６２ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。残留物を水中で粉末化し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過すると、薄茶色粉末として中間体３１（６００ｍｇ、純度９１％、収率９４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４５６．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３４−１．４６（ｍ，１１Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，３Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．８８（ｍ，３Ｈ）２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）．

【0132】

工程４：４−（２−（ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−１０−イル）モルホリン３２の合成
中間体３１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液中に溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次にＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液に注入し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、中間体３２（２９０ｍｇ、純度８４％、収率６２％）が得られた。粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５６．

【0133】

工程５：Ｎ−（４−メチル−２−（２−（１０−モルホリノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２３の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３２（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水でクエンチした。生じた沈殿物を一晩撹拌し、その後に濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させた。固体を集め、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるカラム上で精製すると、所望の化合物Ｐ２３（８８ｍｇ、純度１００％、収率４６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２−１．９０（ｍ，１０Ｈ）１．９３−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．４１（ｍ，４Ｈ）２．８６−３．０９（ｍ，７Ｈ）３．１５−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，４Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

【0134】

４−（２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−１０−イル）モルホリンＰ２４の合成

【化31】

２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）中の中間体３２（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（１５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で５日間撹拌し、次に室温に冷却し、氷水中に注いだ。この混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、蒸発させた。残留物を次にＡＣＮ中で再結晶化させると、化合物Ｐ２４（８０ｍｇ、純度１００％、収率２４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６５−１．９３（ｍ，１０Ｈ）２．２４−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．８８−２．９０（ｍ，４Ｈ）２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ，５Ｈ）５．５５−５．７０（ｍ，１Ｈ）６．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）．

【0135】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−５，７−ジヒドロフロ「３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２５の合成

【化32】

工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（４−（メトキシカルボニル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３３の合成
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（０．５４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｃＯＨ（１．０７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を還流させながら２時間撹拌し、その後に室温に冷却した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液中に注入した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、標的中間体３３（７００ｍｇ、純度１００％、収率９５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．

【0136】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３４の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（３０％）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で蒸発させ、ＤＩＰＥ中で粉末化した。生じた沈殿物を濾過すると、白色粉末として純粋な標的中間体３４（６４０ｍｇ、純度１００％、収率９９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．７２−２．８７（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ）４．９５−５．００（ｍ，２Ｈ）５．３３（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）１２．４０−１２．９９（ｍ，１Ｈ）

【0137】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３５の合成
無水ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体３４（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＯＣｌ_３（０．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２日間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下でトルエンとともに（３回）共蒸発させた。残留物を次にＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液に注入し、氷を用いて冷却し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、標的中間体３５（７００ｍｇ、純度８５％、収率９５％）が得られた。粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７９．

【0138】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−モルホリノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３６の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３５（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。生じた混合物を５０℃で６５時間撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、粘性固体として中間体３６（２５０ｍｇ、純度８３％、収率３１％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．

【0139】

工程５：８−モルホリノ−２−（ピペリジン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３７の合成
中間体３６（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液に溶解させた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次に氷で冷却したＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液に注入した。生じた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、粘性固体として中間体３７（１３０ｍｇ、収率６７％）が得られた。
粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０．

【0140】

工程６：Ｎ−（４−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２５の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３７（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（１０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。分留を蒸発させて予備的ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体として化合物Ｐ２５（４０ｍｇ、純度１００％、収率１８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４１．
^１Ｈ ＮＭＲ（３７０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ｐｐｍ １．５１−１．７２（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，４Ｈ）３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）５．５１−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．４６（ｍ，１Ｈ）．

【0141】

Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ−［１，５ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）−メタンスルホンアミドＰ２６およびＮ−（２−（２−（５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ−［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ２７の合成

【化33】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０およびｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４１の合成
不活性雰囲気下の脱気トルエン中のＶｉｅｈｅ塩３８（３６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に１−メチル−２−ピペリドン（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。生じた混合物を還流するまで３０分間加熱した。次にＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）中に溶解したピラゾロ−ピリミジン−ｂｏｃ−ピペリジン４（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を次に硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２種の異性体の混合物が得られた。この混合物をＳＦＣによって分離すると、中間体４０（４５ｍｇ、純度１００％、収率１５％）および中間体４１（４０ｍｇ、純度１００％、収率１２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．
４０：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３−１．４６（ｍ，１１Ｈ）１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｓ，６Ｈ）３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ）５．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）．
４１：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３−１．４６（ｍ，１１Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓ，６Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）．

【0142】

この反応をより大きな規模（１ｇの中間体４）で実施し、混合物は次の工程でそのまま使用した。

【0143】

工程２：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５ａ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−アミド４２およびＮ，Ｎ，９−トリメチル−２−（ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−アミン４３の合成
中間体４０および中間体４１の混合物（７３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液中に溶解させ、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次にＮａ_２ＣＯ_３の氷冷飽和溶液に注入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、中間体４２および中間体４３の混合物（４２３ｍｇ、収率７６％）が得られた。
粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３１５．

【0144】

工程３：Ｎ−（２−（２−（９−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５ａ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）−メタンスルホンアミドＰ２６およびＮ−（２−（２−（５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドＰ２７の合成
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体４２および中間体４３（４２３ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（３７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（７６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗物質は、純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２種の生成物の混合物が得られた。この混合物をＳＦＣによって分離すると、化合物Ｐ２６（１１０ｍｇ、純度１００％、収率１５％）および化合物Ｐ２７（２５０ｍｇ、純度１００％、収率３５％）が白色粉末として得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５２６．
Ｐ２６：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．２８（ｍ，４Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．６６−４．１４（ｍ，１Ｈ）５．１７−５．６６（ｍ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
Ｐ２７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｓ，２Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｓ，６Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，４．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0145】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタン−スルホンアミドＰ２８の合成

【化34】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４４の合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に、エチル３−オキソテトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（０．５５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｃＯＨ（１．０７ｍＬ、１８．６９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を還流させながら２時間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉末化した。沈殿物を濾過すると、中間体４４（６７５ｍｇ、純度１００％、収率９６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３１−１．４７（ｍ，１１Ｈ）１．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９６（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0146】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４５の合成
不活性雰囲気下のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の中間体４４（６７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を、７０℃で８時間および室温で２日間撹拌した。反応混合物は、トルエンで２回共蒸発させ、最小量のＡＣＮ中に溶解させ、次に氷で冷却したＮａＨＣＯ_３の飽和溶液中注入した。生じた沈殿物を３０分間撹拌して濾過した。混合物をジクロロメタン中に溶解させ、減圧下で蒸発させると、中間体４５（７４１ｍｇ、純度８９％、収率９３％）として褐色の粘性粗物質が得られた。粗物質は、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．

【0147】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４６の合成
中間体４５（７４１ｍｇ、純度８９％、１．６８ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。モルホリン（５当量、０．７４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１日間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）、次に塩水で１回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。粗物質を次に水中で粉末化して濾過すると、緑色粉末として中間体４６（４５０ｍｇ、純度９２％、収率６０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３２−１．４５（ｍ，１１Ｈ）１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−３．０３（ｍ，３Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，４Ｈ）３．８２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）．

【0148】

工程４：９−モルホリノ−２−（ピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン４７の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．０９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合液を室温で１日間撹拌し、次に減圧下で蒸発させ、水中に溶解させた。水層をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると、薄茶色の粉末として中間体４７（６０ｍｇ、純度８５％、収率７７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３４４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ，３Ｈ）２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，４Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）．

【0149】

工程５：Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ２８の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体４７（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸（１２０．２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質は純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるシリカカラム上で精製した。
生成物留分を濃縮し、ＤＩＰＥ／ＡＣＮ（３／１）中で再結晶化すると、白色結晶として化合物Ｐ２８（３５ｍｇ、純度１００％、収率１４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．０１（ｓ，１Ｈ）１．４６−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．９０−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３８（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｓ，１Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．５１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ，３Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0150】

２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ２９の合成

【化35】

２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の中間体４７（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（２４６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で５日間撹拌し、次に室温に冷却し、氷水中に注いだ。沈殿物を濾過した。固体をＤＣＭ中に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を次にＡＣＮ中で再結晶化させると、白色結晶として化合物Ｐ２９（１３６ｍｇ、純度１００％、収率３２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．
^１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，４Ｈ）３．８１−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0151】

２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ３０の合成

【化36】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４８の合成
エタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２．４ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、２．１当量）および酢酸（４．１ｍＬ、１０当量）を加えた。この溶液を還流させながら４時間撹拌した。溶液を次に真空中で濃縮し、ジイソプロピルエーテル中で粉末化した。固体を濾過で取り出し、オーブン内で乾燥させると、白色粉末として中間体４８（１．９５ｇ、７２％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｓ，２Ｈ）２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９６（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｓ，１Ｈ）

【0152】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４９の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体４８（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、オキシ塩化リン（３．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で滴下した。生じた混合物を次に７０℃へ加熱し、１６時間撹拌した。溶液を次に真空中で濃縮し、トルエンで２回共蒸発させた。粗物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）溶液で洗浄した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体４９（２．１ｍｇ、９７％、純度７３％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0153】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート５０の合成
２−メトキシエタノール（８０ｍＬ）中の中間体４９（２．１ｇ、純度７３％、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、５当量）を室温で滴下した。生じた混合物を５０℃へ加熱した。１６時間後、溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、０％から出発して１０％までのＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油として中間体５０（１．７ｇ、９７％、純度７０％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

工程４：９−モルホリノ−２−（ピペリジン−２−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン５１の合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体５０（１．７ｇ、純度７０％、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、３当量）を不活性雰囲気下の室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を次に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に調整した。合わせた有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体５１（８００ｍｇ、６０％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４０−１．６３（ｍ，４Ｈ）１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）

【0155】

工程５：２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ３０の合成
２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）中の中間体５１（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、３当量）および４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加えた。生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗物質をＨＰＬＣによって精製すると、白色固体として化合物Ｐ３０（８０ｍｇ、４３％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４８−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．８９（ｍ，５Ｈ）３．３３−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．７４（ｍ，４Ｈ）３．９３−４．００（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）

【0156】

２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ３１の合成

【化37】

密閉管中の中間体５１（３０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）および２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１２（９３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。生じた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。この溶液を次に真空中で濃縮し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。粗物質を次にＨＰＬＣ上で精製すると、化合物Ｐ３１（２５０ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ，４Ｈ）３．５２−３．７６（ｍ，６Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）

【0157】

Ｎ−（５−メチル−４−（２−（９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３２の合成

【化38】

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｐ３１（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル中のメタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．５当量）および酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。溶液は、マイクロ波反応装置内で１０分間、１１０℃まで加熱した。この溶液をダイカライトに通して濾過し、真空中で濃縮してＨＰＬＣ上で精製すると、白色固体として化合物Ｐ３２（２５ｍｇ、２８％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．４０−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ）３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）６．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ）．

【0158】

２−（１−（２−エトキシ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰ３３の合成

【化39】

エタノール（５ｍＬ）中の化合物Ｐ３１（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．３６ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却するに任せ、溶媒を蒸発させた。生じた残留物はジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物Ｐ３３（３０ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４２０Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ）１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．３２−３．４３（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）５．４７−５．５６（ｍ，１Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）

【0159】

Ｎ−（４−メチル−２−（２−（９−モルホリノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドＰ３４の合成

【化40】

無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体５１（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−安息香酸９−ａ（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を純粋ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配を備えるシリカカラム上で精製すると、白色粉末として化合物Ｐ３４（５０ｍｇ、３４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５６．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３２０Ｋ）δ ｐｐｍ １．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５３（ｍ，３Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，４Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）８．１３−８．３０（ｍ，１Ｈ）

【0160】

９−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリンＰ３５および５−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリンＰ３６の合成

【化41】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５２およびｔｅｒｔ−ブチル２−（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５３の合成
エタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（１．５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アセチルシクロヘキサノン（０．８５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸（３．２ｍＬ、１０当量）を加えた。生じた混合物を還流させながら４時間撹拌した。溶液を次に真空中で濃縮し、ジ−イソプロピルエーテル中で粉末化した。固体を濾過して取り出し、オーブン内で乾燥させると、中間体５２および中間体５３の混合物（２ｇ、９６％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0161】

工程２：９−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン５４および５−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン５５の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体５２および中間体５３の混合物（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１０当量）を不活性雰囲気下で室温で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を次に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に調整した。合わせた有機物を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体５４および中間体５５の混合物（１９００ｍｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0162】

工程３：９−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリンＰ３５および５−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリンＰ３６の合成
２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）中の中間体５４および中間体５５の混合物（１８００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ、３当量）および４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加えた。生じた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗物質（１．４ｇ、純度５０％、Ｐ３５／Ｐ３６の比率は６０／４０である）をＨＰＬＣによって精製すると化合物Ｐ３５および化合物Ｐ３６の混合物がラセミ混合物として得られたので、これをさらにＳＦＣによって精製すると鏡像異性的に純粋な化合物Ｐ３７（１２０ｍｇ、２０％）、Ｐ３８（１２２ｍｇ、２１％）、Ｐ３９（８０ｍｇ、１５％）およびＰ４０（８３ｍｇ、１６％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
Ｐ３５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０１−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
Ｐ３６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）

【0163】

Ｎ−（５−メチル−４−（２−（８−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成

【化42】

工程１：４−（２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）モルホリン５６の合成
中間体２６（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２５ｍＬ）中に溶解させた。次に２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１１（１．４６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合液を５０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物は逆相ＨＰＬＣによって精製すると、中間体５６（１６０ｍｇ、純度２３％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５０５．

【0164】

工程２：Ｎ−（５−メチル−４−（２−（８−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成
中間体５６（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を密閉管中の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。メタンスルホンアミド（５６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５１．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）および酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）を次に加えた。反応混合物は、１０分間、マイクロ波内で１１０℃へ加熱した。次に混合物をダイカライトに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ洗いした。溶液を減圧下で蒸発させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ｐ４１（４０ｍｇ、２５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ＮＭＲ：１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．５９−３．７３（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，４Ｈ）３．８８（ｍ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｍ，Ｊ＝３．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ，１Ｈ）９．９７−１１．２３（ｍ，１Ｈ）

【0165】

Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミンＰ４２の合成

【化43】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ジメチルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５７の合成
（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド３８（３．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（７５ｍＬ）中に溶解させ、１−メチル−２−ピロリドン（１．０８４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温の不活性雰囲気下で加えた。この溶液を８０℃へ加温し、赤色溶液が観察されるまで１時間にわたり撹拌した。溶液を室温に冷却し、次にＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体４（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に滴下し、この溶液を室温で１時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、０％〜１０％のＭｅＯＨおよびＤＣＭの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体５７（５３０ｍｇ、２０％、純度８２％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0166】

工程２：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン５８の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体５７（５３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を次に真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を用いてｐＨ＝７へ調整した。混合物を次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体５８（３２０ｍｇ、８８％、純度９０％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0167】

工程３：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミンＰ４２の合成
２−メトキシエタノール（５０ｍＬ）中の中間体５８（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン１１（５１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。生じた混合物を５０℃で撹拌した。１６時間後、この溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で３回洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、ＨＰＬＣ上で精製すると、化合物Ｐ４２（３５ｍｇ、９％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，４２０Ｋ）δ ｐｐｍ １．４４−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，６Ｈ）３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．６６（ｍ，４Ｈ）５．４９−５．５９（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）

【0168】

Ｂ．薬理学的実施例
Ｂ．１．抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて音響液滴吐出によって充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％のＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９連続の４倍希釈液を作成し、四分円につき同一化合物濃度を作成した。アッセイは、１０μＬの培養培地を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによって開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用することによって実施した。次に、培養培地中に希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）を含み、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から使用許諾を受けた遺伝子組換えウイルスである。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（細胞３，０００個／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染および偽感染の対照は、各試験に含まれた。ウェルは１体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞は５％のＣＯ２雰囲気下の３７℃でインキュベートした。ウイルス暴露３日後に、社内開発ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞内のＧＦＰ発現を測定することによりウイルス複製を定量した。ＥＣ５０はＧＦＰ発現に対する５０％阻害濃度であると定義された。並行して、化合物を３日間、一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内でインキュベートし、ＨｅＬａ細胞内の化合物の細胞毒性はＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ５０は細胞毒性に対する５０％濃度であると定義した。

【0169】

【表1】

【0170】

Ｃ．組成物のデータの裏付けのない実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体形態およびその互変異性体に関する。

【0171】

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
Ｃ．１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで

【0172】

本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

【0173】

Ｃ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性化合物の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの残りの水を含有するように調製する。

【0174】

Ｃ．３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中の１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。

【0175】

Ｃ．４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで

【0176】

本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

【0177】

穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載した本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）：

【化44】

（式中、
ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはベンジルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルである；ここで、各ヘテロシクリル^１は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルから選択された１もしくは２つの置換基で置換されている；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシもしくはハロである）の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］
（式中、
ｎは、整数０、１もしくは２である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ_２ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
Ｚは、ＣＨ_２、ＯもしくはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）である；
およびＸもしくはＺの少なくとも１つは、ＣＨ_２である；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノもしくはヘテロシクリル^１である；
ヘテロシクリル^１は、ピロリジニルもしくはモルホリニルである；
Ｒ^２は、フェニル−（ＣＯ）−（式中、フェニルは、水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている）である；
または、Ｒ^２は、シノリニル、キナゾリニルもしくはキノキサリニルから選択される二環式複素環であり、前記二環式複素環は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシおよびＣ_１〜４アルキルスルホニルアミノからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている；および
Ｒ^３は、水素である）の化合物
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２Ｏであり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［４］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、０である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［７］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［８］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ヘテロシクリル^１である；ｎは、２である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、Ｏである）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［９］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである；ｎは、１である；およびＸは、ＮＲ_４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである）であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［１０］
前記化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［１１］
前記化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである；ｎは、１である；およびＸは、ＣＨ_２であり、Ｚは、ＣＨ_２である）の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［１２］
薬学的に許容される担体と治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
［１３］
治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物が薬学的に許容される担体と緊密に混合される、上記［１２］に記載の医薬組成物の調製方法。
［１４］
医薬品として使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療において使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物または上記［１０］に記載の医薬組成物。