特許 6704535 ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6704535

(24)【登録日】2020年5月14日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用

(51)【国際特許分類】

   C07J 9/00 20060101AFI20200525BHJP

   C07J 41/00 20060101ALI20200525BHJP

   C07J 43/00 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20200525BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   C07J9/00CSP

   C07J41/00

   C07J43/00

   A61K31/575

   A61K31/661

   A61P27/12

   A61P43/00 123

   A61K47/54

【請求項の数】13

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2019-552560(P2019-552560)

(86)(22)【出願日】2018年1月25日

(65)【公表番号】特表2020-503379(P2020-503379A)

(43)【公表日】2020年1月30日

(86)【国際出願番号】CN2018074120

(87)【国際公開番号】WO2018137683

(87)【国際公開日】20180802

【審査請求日】2019年6月24日

(31)【優先権主張番号】201710061039.8

(32)【優先日】2017年1月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710868274.6

(32)【優先日】2017年9月22日

(33)【優先権主張国】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】519228739

【氏名又は名称】中山大学中山眼科中心

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 奕志

(72)【発明者】

【氏名】王 延▲東▼

(72)【発明者】

【氏名】李 小林

(72)【発明者】

【氏名】▲羅▼ 志

(72)【発明者】

【氏名】沈 良

(72)【発明者】

【氏名】候 ▲麗▼娟

(72)【発明者】

【氏名】文 欣欣

(72)【発明者】

【氏名】▲賀▼ ▲海▼▲鷹▼

(72)【発明者】

【氏名】黎 健

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ 曙▲輝▼

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１０５５２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１４−２０５６５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／０２９１９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００１５７４０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００９６８６４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０５９０２５１５（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−１２０３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 DIKUSAR,E.A. et al.，Synthesis of some terpene-alcohol sterol and plant phenol esters of 4,5-dichiloroisothazol-3-carboxylic acid，Chemistry of Natural Compounds，２００３年，Vol.39, No.2，pp.186-187

【文献】 WIELAND, H. et al.，Uber die nebensterine der here. IV. Kryptosterin，Liebigs Ann. Chem.，１９３７年，Vol.529，pp.68-83

【文献】 STOKES,W.M.，The separation of the compounds of the lanosterol group present in "isocholesterol" by chromatography of the p-iodobenzoates-I131 and benzoates，Archives of Biochemistry and Biophysics，１９５７年，Vol.67，pp.272-279

【文献】 Registry(STN)[online]，２００８年 ７月２７日，CAS登録番号 1036372-64-1

【文献】 CAPlus(STN)[online]AN 1989:574521，１９８９年，CAS登録番号：123191-87-7,123212-62-4,123212-63-5，参考：Nauchni Trudove(1987)，Vol.25，pp.41-46，PAPANOV,G.et al.,Synthesis of monochloroacetates and aminoesters of triterpenic acids and sterols

【文献】 TESTA,B. et al.，Hydrolysis in drug and prodrug metabolism，２００３年，pp.1-9，419-534，Chapter1，Chapter8

【文献】 GRAY,A.P. et al.，Steroid antifertility agents. Ionic complexes of basic derivatives for prolonged action，Journal of Medicinal Chemistry，１９７８年，Vol.21, No.7，pp.712-715

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で示される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体であって、

【化1】

式中、
Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_２は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル−Ｏ−及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_３は１又は３個のＲによって任意に置換された６〜１０員アリール、６〜１０員アリール−Ｃ_１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル−から選択されるが、Ｒ_３はフェニル及び

【化2】

ではなく；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いは１、２又は３個のＲ’によって任意に置換されたＣ_１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され；
前記５〜１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項2】

式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で示される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体であって、

【化3】

式中、
Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_２は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル−Ｏ−及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_３は１又は３個のＲによって任意に置換された６〜１０員アリール、６〜１０員アリール−Ｃ_１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル−から選択されるが、Ｒ_３はフェニル及び

【化4】

ではなく；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＦ_３及びＣＨ_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され、；
前記５〜１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項3】

Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換された

【化5】

から選択される請求項１又は２に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項4】

Ｒ_１は

【化6】

から選択される請求項３に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項5】

Ｒ_２は

【化7】

から選択される請求項１又は２に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項6】

Ｒ_３は１又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルから選択されるが、Ｒ_３はフェニル及び

【化8】

ではない請求項１又は２に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項7】

Ｒ_３は１又は３個のＲによって任意に置換された

【化9】

から選択されるが、Ｒ_３はフェニルを含まない請求項６に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項8】

式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で示される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体であって、

【化10】

式中、
Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_２は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル−Ｏ−及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_３は

【化11】

から選択される；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いは１、２又は３個のＲ’によって任意に置換されたＣ_１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され；
前記５〜１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される
化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【請求項9】

下記式で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその幾何異性体若しくは立体異性体。

【化12】

【請求項10】

有効治療量の有効成分としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項11】

眼科疾患治療用医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。

【請求項12】

前記眼科疾患治療用医薬は、白内障を治療するための医薬である請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

前記白内障を治療するための医薬は白内障薬の点眼液である請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月２５日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１００６１０３９．８、及び２０１７年９月２２日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０８６８２７４．６の優先権を主張し、それらの内容が本願に取り入れる。

【0002】

本発明は式（I）、（II）、（III）II及び）で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体に関し、かつ眼科疾患を治療するための医薬の製造における応用に関する。

【背景技術】

【0003】

白内障は、目の疾患であり、眼球内の水晶体で発生し、水晶体の混濁が白内障と通称されている。加齢、遺伝、代謝異常、外傷、放射線、中毒及び局所栄養失調などは、水晶体嚢膜に損傷を与え、その透過性を高め、バリア機能を喪失させ、或いは水晶体の代謝を混乱させ、水晶体タンパク質を変性させて、濁りを形成することがある。眼球の水晶体が透明から不透明に変わり、目が太陽光を受けることに影響を与えると、目の視力状況が影響される。眼球の混濁が軽い時に、視力への影響が小さいが、混濁の程度が徐々に深くなると、視力への影響も大きくなり、重度の場合は失明になってしまう。白内障は、最もよく見かけられる失明性眼疾患の一つであり、失明の主な原因でもある。白内障の形成メカニズムは未だ明らかになっていないので、医薬品治療は今まで突破的な進展を遂げていない。よって、現在、確定された唯一の有効な治療は外科的治療である。

【0004】

白内障手術の継続的な進歩は、白内障の治療に大いに役立ちましたが、外科的治療の治癒率は依然として発生率を遥かに下回っており、そして深刻な合併症を発生する恐れがある。一方、白内障の外科治療のコストは非常に高く、先進国でも白内障は医療保険システムに大きな負担をかける。従って、医薬品による防止と治療は決定的な役割を果たす。現在、白内障の治療のための医薬は、１）カタリン（ＣＡＴＡＬＩＮ、カリーユニ、ピレノキシン）、ファコリジン、ベンダザックリジンなどのアルドースレダクターゼ阻害剤；２）グルタチオン、タウリン、アスピリンなどの抗酸化損傷医薬；３）ビタミン、カロチノイドなどの栄養代謝系医薬；４）Shihu Yeguang Wan（石斛夜光丸）、Qiju Dihuang Wan（杞菊地黄丸）、Shijueming san（石决明散）などの漢方薬複方を含む。しかし、白内障治療のためのこれらの医薬品は、長期臨床試験によって、症状を元に戻すことができず、白内障の症状の悪化を遅らせることにより、白内障を治療することができることが確認された。同時に、中国が高齢化社会に突入するにつれて、白内障患者の数が増加しており、白内障医薬品への需要がより緊急になる。よって、臨床的には、安全性があり、治療効果がよく、眼内浸透力が強く、性質が安定的である新しいタイプの眼科用外用抗白内障薬への需要が非常に緊急である。

【0005】

ラノステロールは、水晶体内に富化されている両親媒性分子であり、ラノステロールシンターゼ（ＬＳＳ）のコレステロールへの合成途中の肝心な環化反応によって合成され、水晶体タンパク質の異常集まりを低減させ、改めて規則的に配列させて、水晶体を透明に回復させる。従来の研究では、水晶体にラノステロールシンターゼを検出できると表明されている。また、Ｓｈｕｍｉｙａ白内障ラットの研究によれば、ラノステロールシンターゼとファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ１（ＦＤＦＴ１）とのホモ接合変異特異的組み合わせは、水晶体内のコレステロールレベルを低減させ、白内障を引き起こす。同時に、本発明者らの最近の研究で、ラノステロールは、予め形成された水晶体タンパク質凝集体をインビトロ及び細胞レベルで有意に減少させることができることを見出した。体内レベルでも、ラノステロールは、白内障の病状を逆転させ、水晶体をクリアかつ透明に変化させることが確認されており、当該結果は、最近Ｎａｔｕｒｅ雑誌に掲載され、世界的な注目を集めており、白内障の予防と治療のための新規分子となる。

【化1】

【0006】

カリーユニ点眼液は、日本参天製薬株式会社により生産され、初期老人性白内障の治療のための医薬であり、その有効成分の構造式が以下の通りである。

【化2】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】中国特許出願ＣＮ２０１７１００６１０３９．８

【特許文献2】中国特許出願ＣＮ２０１７１０８６８２７４．６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、式（I）、（II）及び（III）で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。

【化3】

【課題を解決するための手段】

【0009】

式中、
ｍは０又は１であり、ｍが０である場合、構造単位

【化4】

が存在せず；
ｎは０又は１であり；
Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_２は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル−Ｏ−及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換された６〜１０員アリール、６〜１０員アリール−Ｃ_１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル−から選択されるが、Ｒ_３はフェニル及び

【化5】

ではなく；
Ｒ_４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２から選択され、或いはＲ_４は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_５はＨ、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６はＨ、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＳＨ又はＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いはＲ_７は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、フェニル及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、Ｒ_７とＲ_６とが互いに結合して、１、２又は３個のＲによって任意に置換された１つの３〜１０員環を形成し；
或いは、Ｒ_７とＲ_４とが互いに結合して、１、２又は３個のＲによって任意に置換された１つの３〜１０員環を形成し；
或いは、Ｒ_７が同時にＲ_４とＲ_６と互いに結合して、１、２又は３個のＲによって任意に置換された１つの３〜１０員環を形成し；
Ｒ_８はＨ及びＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ_９はＨ及びＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いは１、２又は３個のＲ’によって任意に置換されたＣ_１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され；
前記５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ヘテロアルキルにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。

【0010】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＦ_３及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0011】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換された

【化6】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_１は

【化7】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0012】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_２は

【化8】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0013】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルから選択されるが、Ｒ_３はフェニル及び

【化9】

ではなく、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0014】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換された

【化10】

から選択されるが、Ｒ_３はフェニルではなく、他の変量は本発明に定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は

【化11】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0015】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及び−ＣＨ_２−ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0016】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_５はＨ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0017】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_６はＨ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0018】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７はＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いはＲ_７は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、フェニル、

【化12】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0019】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７はＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＳＨ、ＣＨ_３Ｓ−、

【化13】

から
選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0020】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７とＲ_４とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化14】

であり、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0021】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７とＲ_６とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化15】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0022】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７は同時にＲ_４とＲ_６と互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化16】

から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0023】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_８はＨ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0024】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_９はＨ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。

【0025】

本発明は、さらに式（I）、（II）及び（II）で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。

【化17】

式中、
ｍは０、１、２、３、４、５或６から選択され、ｍが０である場合、構造単位

【化18】

が存在せず；
ｎは０、１、２或３から選択され；
Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_２は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル−Ｏ−、５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換された６〜１０員アリール、６〜１０員アリール−Ｃ_１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル−から選択され；
Ｒ_４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_５はＨ、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６はＨ、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いはＲ_７は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、Ｒ_７とＲ_６とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し；
或いは、Ｒ_７とＲ_４とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し；
或いは、Ｒ_７は同時にＲ_４とＲ_６と互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し；
Ｒ_８はＨ、Ｃ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ_９はＨ、Ｃ_１−３アルキルから選択され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＯＯＨから選択され、或いはＣ_１−３アルキルから選択され；
前記５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ヘテロアルキルにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。

【0026】

本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_３ＣＨ_２−から選択される。

【0027】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_１は１、２又は３個のＲによって任意に置換された

【化19】

から選択される。

【0028】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_１は

【化20】

から選択される。

【0029】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_２は

【化21】

から選択される。

【0030】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、キノリルから選択される。

【0031】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は１、２又は３個のＲによって任意に置換された

【化22】

から選択される。

【0032】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_３は

【化23】

から選択される。

【0033】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７はＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−から選択され、或いはＲ_７は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、フェニル、

【化24】

から選択される。

【0034】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７はＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＳＨ、ＣＨ_３Ｓ−、

【化25】

から選択される。

【0035】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７とＲ_４とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化26】

から選択される。

【0036】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７とＲ_６とが互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化27】

から選択される。

【0037】

本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ_７は同時にＲ_４とＲ_６と互いに結合して、１つの３〜１０員環を形成し、前記３〜１０員環は

【化28】

から選択される。

【0038】

本発明のさらなるいくつかの様態は、前記変量を任意に組み合わせてからなるものである。

【0039】

本発明は、さらに下式で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。

【化29-1】

【化29-2】

【化29-3】

【化29-4】

【0040】

本発明は、さらに有効治療量の有効成分としての前記化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組合物を提供する。

【0041】

本発明は、さらに眼科疾患医薬の製造における前記化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは前記組成物の応用を提供する。

【0042】

本発明のいくつかの様態において、前記眼科疾患医薬は、白内障を治療するための医薬である。

【0043】

本発明のいくつかの様態において、前記白内障を治療するための医薬は白内障薬の点眼液である。

【0044】

技術効果
本発明の化合物は、ラノステロールの新規なプロドラッグとして、良好な浸透性を有し、かつ体内でラノステロールに効果的に転化して、ラノステロールの医薬利用率を大幅に向上させる。

【0045】

定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。

【0046】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。

【0047】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。

【0048】

塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換される。

【0049】

本発明の一部化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和物形態が含まれる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和の形態と同等であり、すべて本発明の本発明の範囲内に含まれる。

【0050】

本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、（−）-と（＋）-ペア鏡像体、（Ｒ）-と（Ｓ）-鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）-異性体、（Ｌ）-異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。

【0051】

別途の説明がない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。

【0052】

別途の説明がない限り、用語「シス‐トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環を構成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じされたものを指す。

【0053】

別途の説明がない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子に２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ、分子の間に互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。

【0054】

別途の説明がない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋を表し、「（DL）」又は「(±) 」は、ラセミ体を表す。

【0055】

別途の説明がない限り、楔形実線結合

【化30】

と楔形破線結合

【化31】

で１つの立体中心の絶対配置を表し、ストレート実線結合

【化32】

とストレート破線結合

【化33】

で立体中心の相対配置を表し、波線

【化34】

で楔形実線結合

【化35】

又は楔形破線結

【化36】

を表し、或いは波線

【化37】

でストレート実線結合

【化38】

及びストレート破線結合

【化39】

を表す。

【0056】

本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。別途の説明がない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）は、プロトン移動による相互変換を含み、例えばケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、ある結合性電子の再組織化による互いへの変換を含む。そのうち、ケト−エノール異性の具体的な実例は、ペンタン−１，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換である。

【0057】

別途の説明がない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

【0058】

別途の説明がない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体間の相対百分率の差又は２つのエナンチオマー間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％であると、異性体過剰率又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。

【0059】

キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）-と（Ｓ）-異性体およびＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する（例えば、アミンによりカルバメートを生成する）。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。また、例えば、重水素によって置換されて、重水素化医薬が形成される。重水素と炭素とが構成する結合は、普通の水素と炭素とが構成する結合より強く、重水素化医薬は、重水素化されない医薬と比較して、毒性の副作用を低下させ、医薬安定性を増加し、治療効果を増加し、医薬の生物半減期などを延長できるという優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。

【0060】

「任意」又は「任意に」とは、その後に記述する事件や状況が出現する可能性があるが、必須に出現する必要がなく、かつ当該記述は、前記事件や状況が発生する場合、及び前記事件や状況が発生しない場合を含む。

【0061】

用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含むことができ、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。

【0062】

任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２個のＲに置換された場合、上記基は、多くとも２個のＲに任意に置換されてよく、かついずれの状況においてもＲは独立に選択される。さらに、置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。

【0063】

一つの連結基の数が０である場合、例えば、-（ＣＲＲ）０-は、前記連結基が単一結合であることを表す。

【0064】

そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ-Ｌ-Ｚの中でＬは、単一結合を表す場合、当該構造が実にＡ-Ｚであることを表す。

【0065】

一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。１つの置換基が１つの環上の複数の原子に結合できる場合、当該置換基は当該環上の任意の原子に結合できる。

【0066】

例えば、構造単位

【化40】

は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上の任意の１つの位置で置換できることを表す。挙げられた置換基がどの原子を介して置換される基に結合していることを明記していない場合、当該置換基は、その任意の原子をを介して結合することができ、例えば、ピリジルは、置換基として、ピリジン環上の任意の１つ炭素原子を介して置換される基に結合することができる。挙げられた連結基がその結合方向を示さない場合、その結合方向は任意である。例えば、

【化41】

において、連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読み取り順序と同じ方向に環Ａと環Ｂに接続して、

【化42】

を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に環Ａと環Ｂに接続して、

【化43】

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変体の組合せは、そのような組合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、＝Ｏ、＝Ｓ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｃ（＝Ｓ）-、-Ｓ（＝Ｏ）、-Ｓ（＝Ｏ）２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含む。

【0067】

別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数に定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。

【0068】

別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族の）のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に第四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環または二重環、または７、８、９または１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。

【0069】

ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾルリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカルヒドロキノリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３-ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３-オキサジアゾリル、１，２，４-オキサジアゾリル、１，２，５-オキサジアゾリル、１，３，４-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロ環式化合物の実例はさらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。

【0070】

別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、フェニル）のものであることができ、単置換、二重置換または多置換されたものであることができ、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン基）または多価（例えばメテニル）のものであることができ、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ_１-Ｃ_１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ_１−１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選択され；Ｃ_３−１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選択される。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、２-プロペニル、ブテニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２、４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。

【0071】

別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む）に位置することができる。用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルを指す。実例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３が挙げられる。

【0072】

別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１-（１，２，５、６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフランインドール-３-イル、テトラヒドロチオフェン-２-イル、テトラヒドロチオフェン-３-イル、１-ピペラジニル及び２-ピペラジニルを含む。

【0073】

別途の説明がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ_２Ｆ）または多置換されたものであることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチリデン基）のものであることができる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。

【0074】

別途の説明がない限り、「アルケニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含む。

【0075】

別途の説明がない限り、「アルキニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素三重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。

【0076】

別途の説明がない限り、シクロアルキルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、すべての炭素原子が飽和であり、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルキルの実例としては、シクロプロピル、ノルボルネニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。

【0077】

別途の説明がない限り、シクロアルケニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素二重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルケニルの実例としては、シクロペンテニル、シクロヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0078】

別途の説明がない限り、シクロアルキニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基は、環の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素三重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。

【0079】

別途の説明がない限り、「シクロアルケンアルキル」又は「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニルによって置換されたアルキルを表す。

【0080】

別途の説明がない限り、「シクロアルケンアルキル」又は「シクロアルキニルアルキル」は、シクロアルキニルによって置換されたアルキルを表す。

【0081】

別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、単置換ハロゲン化アルキル又は多置換ハロゲン化アルキルを含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途の説明がない限り、ハロゲン化アルキルの実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。

【0082】

「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する上記アルキルを表す。別途の説明がない限り、Ｃ_１−６アルコキシは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ及びＳ-ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１個ないし３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。

【0083】

用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル-オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリルおよび６-キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環系の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。

【0084】

別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２-ピリジンオキシメチル、３-（１-ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。

【0085】

用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トシレート、ｐ-ブロモベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。

【0086】

用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９-フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１-ビス-（４’-メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ-ブチルのようなアルキル；アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９-フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。

【0087】

本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0088】

本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩中を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ_２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを表し；ＣＳ_２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ラノステロールプロドラッグ０２６は本発明の化合物８、即ち実施例８を表す。

【0089】

化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（R）ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。

【図面の簡単な説明】

【0090】

【図1】スリットランプを使用して、亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギの白内障モデルに対するラノステロール及びそのプロドラッグ026点眼液の効用を観察した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。

【図2】亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障モデルにおいて、投与後４２日に各群の体外水晶体透明度の検出結果を比較した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。グリッドは2.12×2.12 mmである。

【図3】亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障モデルにおいて、投与後４２日に各群の水晶体のグルタチオンペルオキシダーゼ（Glutathione peroxidase, GSH-PX）活性の検出結果を比較した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。V.S NC：**はp＜0.01を表し、*はp＜0.05を表し；V.S MC：＃＃はp＜0.01を表し、＃はp＜0.05を表し；V.S PC：++はp＜0.01を表し、+はp＜0.05を表す。

【図4】スリットランプを使用して、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルに対するラノステロール及びそのプロドラッグ026点眼液の効用を観察した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。

【図5】紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルにおいて、投与後４２日に各群の体外水晶体透明度の検出結果を比較した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。グリッドは2.12×2.12 mmである。

【図6】紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルにおいて、投与後４２日に各群の水晶体のグルタチオンペルオキシダーゼ（Glutathione peroxidase, GSH-PX）活性の検出結果を比較した。NC：正常対照群（Normal control group）；MC：モデル対照群（Model control group）；PC：陽性対照群（Positive control group）；LT：ラノステロール点眼液処置群（Lanosterol eye drops treatment group）；026：ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群（Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group）。V.S NC：**はp＜0.01を表し、*はp＜0.05を表し；V.S MC：＃＃はp＜0.01を表し、 ＃はp＜0.05を表し；V.S PC：++はp＜0.01を表し、+はp＜0.05を表す。

【発明を実施するための形態】

【0091】

以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲において、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。

【0092】

参考例１：セグメント ＢＢ−１

【化44】

【化45】

【0093】

工程1：化合物BB-1の合成。
混合物BB-1-1を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件Column: Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D., 3μm; 移動相: A: CO₂ B:エタノール(0.05% ジエタノールアミン); グラジエント: ５分間でBが5%から40%までになり，B 40%で2.5分間行い、その後B 5%で2.5分間行った; 流速: 2.5mL/min; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm）によって分離して、化合物BB-1を得た。¹H NMR ¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 5.06-5.15 (m, 1H), 5.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 3.24 (dd, J=11.5, 4.5 Hz, 1H), 1.64-2.09 (m, 15H), 0.77-1.57 (m, 29H), 0.65-0.72 ppm (m, 3H)。

【0094】

実施例1

【化46】

【化47】

【0095】

工程1：化合物1-1の合成
化合物BB-1（1.00 g，2.34 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、0℃に冷却し、その後にジクロロりん酸フェニル（1.48 g，7.02 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（1.72 g，14.04 mmol）を添加し、窒素ガス保護下で室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水でクエンチし、有機相を分離して減圧下で回転乾燥し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0~5%）によって分離して、目的化合物1-1を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38 - 1.11 (m, 7H), 1.08 - 0.99 (m, 7H), 0.93 - 0.85 (m, 11H), 0.68 (s, 3H)。

【0096】

工程2：化合物1の合成
化合物1-1（500 mg，0.8316 mmol）をジクロロメタン (10 mL) に溶解させ、０℃に冷却し、その後にL-アラニンメチル塩酸塩（348.23 mg，2.49 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（609.59 mg，4.99 mmol）を添加し、室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0~5%）によって分離して、目的化合物1を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 2.89-2.88 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H)。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.02 (br d, J=9.5 Hz, 6H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.08 (m, 7H), 0.99 (t, J=5.8 Hz, 4H), 1.03 (br s, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 14H), 0.67 (s, 3H)。

【0097】

実施例2

【化48】

【化49】

【0098】

工程1：化合物2の合成
化合物BB-1（500 mg，1.17 mmol）をジクロロメタン（10.00 mL）に溶解させ、室温で撹拌しながらピリジン-３-カルボン酸（288.08 mg，2.34 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（555.23 mg，2.69 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（328.76 mg，2.3 mmol）を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0~5%）によって分離して、目的化合物2を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 5.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 2.10 - 1.67 (m, 17H), 1.56 - 1.16 (m, 10H), 1.05 (d, J=5.0 Hz, 7H), 0.98 - 0.86 (m, 10H), 0.70 (s, 3H)。

【0099】

実施例3

【化50】

【化51】

【0100】

工程1：化合物3-1の合成
実施例2の工程１を参考して、化合物3-1を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5
.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.90 (br d, J=5.
3 Hz, 2H), 2.04 - 1.61 (m, 15H), 1.58 - 1.29 (m, 18H), 1.20 - 0.80 (m, 20H), 0.7
4 - 0.63 (m, 3H)。

【0101】

工程2：化合物3の合成
化合物3-1 (200.00 mg, 0.3425 mmol)をジクロロメタン (5.00 mL) に溶解させ、０℃に冷却し、その後に塩化水素の酢酸エチル溶液 (0.5 M, 10.00 mL)をゆっくり添加し、反応を室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒である塩酸を回転乾燥し、分離して、目的化合物3を得た。¹H NMR (METHANOL-d₄, 400MHz): δ = 5.07-5.15 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 1.17-2.17 (m, 30H), 0.88-1.13 (m, 14H), 0.71-0.81 ppm (m, 3H).

【0102】

実施例4

【化52】

【化53】

【0103】

工程1：化合物4の合成.
化合物BB-1 (200.00 mg, 0.4687 mmol) をジクロロメタン（10.00mL）に溶解させ、室温で4-ジメチルアミノピリジン（68.71 mg，0.5624 mmol）、4-ニトロ安息香酸（93.99 mg， 0.5624 mmol）及び1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(107.82 mg, 0.5624 mmol)を添加し、混合液を室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0~5%）によって分離して、目的化合物4を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.20-8.25 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 1.08-2.05 (m, 29H), 0.99 (d, J=4.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.64 ppm (s, 3H)。

【0104】

実施例5

【化54】

【化55】

【0105】

工程1：化合物5の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物5を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 5H), 1.71-1.91 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 6H), 1.49-1.57 (m, 5H), 1.12-1.39 (m, 7H), 1.02 (d, J=8.5 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.80-0.87 (m, 6H), 0.64 ppm (s, 3H)。

【0106】

実施例6

【化56】

【化57】

【0107】

工程1：化合物6-1の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 6-1を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.19-7.25 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39-4.63 (m, 2H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.73-2.01 (m, 8H), 1.39-1.69 (m, 16H), 1.32 (s, 9H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.95-1.14 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.75 (d, J=7.0 Hz, 6H), 0.61 ppm (s, 3H).

【0108】

工程2：化合物6の合成.
実施例3の工程２を参考して、化合物 6を得た。¹H NMR (METHANOL-d₄, 400MHz): δ = 7.25-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 5.00 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 4.50 (br dd, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 4.25 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.03 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1H), 1.98 (br s, 5H), 1.40-1.74 (m, 15H), 1.12- 1.29 (m, 7H), 0.91-0.96 (m, 3H), 0.56-0.86 ppm (m, 17H).

【0109】

実施例7

【化58】

【化59】

【0110】

工程1：化合物7の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物7を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.0, 4.5 Hz, 1H),1.65-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.05-1.50 (m, 10H), 0.98 (d, J=7.5 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (br d, J=6.5 Hz,3H), 0.80-0.83 (m, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).

【0111】

実施例8

【化60】

【化61】

【0112】

工程1：化合物8の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 8を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 10.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz,1H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 1.68-2.13 (m, 16H), 1.13-1.64 (m, 13H), 1.07 (d, J=3.0Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.72 ppm (s, 3H).

【0113】

実施例9

【化62】

【化63】

【0114】

工程1：化合物9の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 9を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.8, 11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.66 (m, 17H), 1.58 - 1.16 (m, 12H), 1.03 (d, J=14.6 Hz, 6H), 0.97 - 0.83 (m, 9H), 0.70 (s, 3H).

【0115】

実施例10

【化64】

【化65】

【0116】

工程1：化合物10の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 10を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 (s, 1H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.16 (m, 17H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 16H), 0.62 (s, 3H).

【0117】

実施例11

【化66】

【化67】

【0118】

工程1：化合物11-1の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 11-1を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.13 - 4.92 (m, 2H), 4.48 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.74 (m, 8H), 1.69 - 1.47 (m, 13H), 1.38 (s, 12H), 1.34 (br d, J=7.0 Hz, 5H), 1.20 - 0.72 (m, 18H), 0.62 (s, 3H).

【0119】

工程2：化合物11の合成.
実施例3の工程２を参考して、化合物 11を得た。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 5.12 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.73 (m, 13H), 1.77 - 1.58 (m, 11H), 1.49 - 1.20 (m, 7H), 1.17 - 0.85 (m, 16H), 0.80 - 0.64 (m, 3H)。

【0120】

実施例12

【化68】

【化69】

【0121】

工程1：化合物12の合成.
反応瓶に、2-ヒドロキシ安息香酸 (632.35 mg, 3.51 mmol) をジクロロメタン (10.00 mL)に溶解させ、オキサリルクロリド(594.03 mg, 4.68 mmol)を反応瓶に滴下し、25 ℃で2.0時間撹拌し、反応液を回転乾燥して粗品を得た。当該粗品を改めてジクロロメタン(20.00 mL) に溶解させ、化合物BB-1 (500.00 mg, 1.17 mmol) 及びトリエチルアミン(710.35 mg, 7.02 mmol) を反応液に添加し、25℃で10.0時間撹拌した。反応液に水 (100 mL)を添加し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、回転乾燥して、粗品を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物12を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 1H), 3.84 - 3.57 (m, 1H), 2.04 - 1.61 (m, 17H), 1.60 (s, 3H), 1.49 - 1.05 (m, 11H), 1.01 - 0.82 (m, 13H), 0.74 (s, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 3H)

【0122】

実施例14

【化70】

【化71】

【0123】

工程1：化合物14の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 14を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.63-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.25-1.50 (m, 7H), 1.01-1.19 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).

【0124】

実施例15

【化72】

【化73】

【0125】

工程1：化合物15の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物 15を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 7H), 1.37-1.55 (m, 7H), 1.02-1.37 (m, 7H), 0.98 (d, J=5.0 Hz, 6H), 0.81-0.90 (m,9H), 0.64 ppm (s, 3H).
¹⁹F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -63.06 ppm (br s, 3F).

【0126】

実施例16

【化74】

【化75】

【0127】

工程1：化合物16の合成.
実施例2の工程１を参考して、化合物16を得た。¹H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.72-7.81 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m,1H), 1.60-2.04 (m, 16H), 1.40-1.56 (m, 7H), 1.04-1.35 (m, 6H), 0.97 (d, J=9.0 Hz, 6H), 0.81-0.89 (m, 9H), 0.63 ppm (s, 3H).
¹⁹F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -150.84--103.14 ppm (m, 1F).

【0128】

生物活性テスト
実験例一：医薬の体内眼部への浸透及び医薬のラノステロールへの転化の研究
本研究は、ニュージーランド白ウサギ（体重は２ｋｇを超え、年齢は１２週間を超える）を実験動物とし、全ての化合物研究で２匹のニュージーランド白ウサギを使用し、各ウサギの左右両眼にそれぞれ５０μＬの点眼液を添加し、３つの眼を使用して房水サンプルを収集し、他の１つの眼をバックアップとして使用した。点眼液の処方は、１．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５規格）、２０．５％ポロキサマー（Ｐ４０７規格）、１．６％ポロキサマー（Ｐ１８８規格）であり、化合物は５ｍＭの濃度で調製され、点眼剤は均一な懸濁液である。点眼液をウサギの眼に点眼した後に、投与後０．５、２、４及び６時間に前房液を採取し、毎回に採用されたサンプルの体積を５０μＬ超えないようにし、毎回にサンプルを採取する場合、動物を軽度麻酔し、時間点あたり３つのサンプルを採取した。採取された房水サンプルは、採取後直ちにドライアイス中に保存するか、又は−８０±１０℃の冷蔵庫に保存した。サンプルの採取が終わった後に、動物は安楽死させる。サンプルについて、三連四重極型質量スペクトロスコピー（ＡＰＩ４０００）を用いて化合物濃度を分析した。表１及び表２は、体内ＤＭＰＫ分析・検出方法を示し、表３〜表９は化合物ラノステロール（原薬）及びプロドラッグ化合物の滴眼（１眼あたり２５０ｎＭ）後の房水中の薬物濃度を示す。

【0129】

結果から示されるように、ラノステロールそのもの、及びその本発明プロドラッグ化合物は、いずれも角膜からまたは他の手段を介して房水に浸透することができる。また、プロドラッグ化合物は、浸透途中で原薬のラノステロールに転化し、房水中にもっと高いラノステロール濃度及び暴露量を示した。

【0130】

【表1】

【0131】

【表2】

【0132】

【表3】

【0133】

【表4】

【0134】

【表5】

【0135】

【表6】

【0136】

【表7】

【0137】

【表8】

【0138】

【表9】

【0139】

実験例二：亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障モデルに対するラノステロール点眼液及びそのプロドラッグの薬力学的研究

【0140】

１、実験動物
新生児のニュージーランドウサギＰ７日齡、普通レベル、一腹当たり５匹の幼兎に対して１匹の母ウサギを配給して哺乳した。

【0141】

２、群分け及び処置
実験幼兎は、ランダムに５群に分けられ、群毎に５匹の幼兎を有した。
１）正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＮＣ）：Ｐ１０日に幼兎の首へ生理食塩水０．２５ｍｌを皮下注射したが、Ｐ１５日後に投与しなかった。
２）モデル対照群（Ｍｏｄｅｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＭＣ）：Ｐ１０日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液（生理食塩水の中に溶解されている）を２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で皮下注射し、Ｐ１５日の後に４２日間連続して、１日３回、薬物を含有しないブランクの点眼剤を使用して右眼に点眼した。
３）陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＰＣ）：Ｐ１０日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液（生理食塩水の中に溶解されている）を２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で皮下注射し、Ｐ１５日の後に４２日間連続して、１日３回、カリーユニ点眼液（日本参天製薬株式会社）を使用して右眼に点眼した。
４）ラノステロール点眼液処置群（Ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ， ＬＴ）：Ｐ１０日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液（生理食塩水の中に溶解されている）を２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で皮下注射し、Ｐ１５日の後に４２日間連続して、１日３回、ラノステロール点眼液を使用して右眼に点眼した。
５）ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液処置群（Ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌｐｒｏｄｒｕｇ ０２６ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ， ０２６）：Ｐ１０日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液（生理食塩水の中に溶解されている）を２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で皮下注射し、Ｐ１５日の後に４２日間連続して、１日３回、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液を使用して右眼に点眼した。

【0142】

３、実験検査
１）スリットランプ写真撮影：亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギの各群に対して、投与前、投与後７日、１４日、２１日及び４２日にスリットランプ観察を行った；
２）体外水晶体の透明度検査：最終日に、動物の眼球を解剖し、嚢を含む水晶体を完全に分離し、そして水晶体を方眼紙（２．１２×２．１２ｍｍ）の上に置き、撮影して、水晶体を透過した方眼紙の明瞭度を示した。
３）グルタチオンペルオキシダーゼ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ， ＧＳＨ−ＰＸ）の活性検出：ＧＳＨ−ＰＸ活性検出キット（南京建成生物工程研究所）の説明書に提供された方法を参照して、分離された各群のうさぎの水晶体のＧＳＨ−ＰＸ活性を検出した。実験データは、ＳＰＳＳ統計ソフトウェアを用いてＯｎｅ−Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ分析を行い、ＬＳＤ法によって各群間の比較を行った。統計的差異レベルはｐ＜０．０５であった。

【0143】

４、実験結果
１）スリットランプ観察：図１は、亜セレン酸ナトリウムが新生児のニュージーランドウサギの水晶体に白内障が発生するように誘導したことを示した。スリットランプ観察において、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液の投与後４２日（図１−Ｉ）では、投与前（図１−Ｊ）と比較して、白内障の症状が明らかに軽減した。カリーユニ点眼液の投与前後（図１−Ｅ、１−Ｆ）及びラノステロール点眼液の投与前後（図１−Ｇ、１−Ｈ）は、白内障の症状変化が明らかではなかった。
２）体外水晶体の透明度検査：図２は、亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障モデルが投与後４２日に各群の水晶体の透明度を比較した。各写真の左側は左眼水晶体であり（左眼は自己対照として投与されない）、右側は右眼水晶体である（右眼は異なる群によって投与される）。ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液の投与後４２日に、右眼水晶体の透明度は自己左眼の透明度より明らかに高く、ＭＣ群の水晶体の透明度よりも明らかに高かったが、ＮＣ群の透明度より低かった。ＬＴ群は、右眼に投与した後に水晶体の透明度が明らかな変化がなかった。
３）ＧＳＨ−ＰＸ活性検出：投与後４２日に各群の水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性検出結果（図３を参照）によれば、亜セレン酸ナトリウムを皮下注射した後、ウサギの眼水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性が明らかに低下し、ＮＣ群と比較して統計的差異がある（ｐ＜０．０１）と示された。ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液及び陽性対照薬のカリーユニ点眼液は、水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性を向上することができ、ＭＣ群と比較して統計的差異があり（ｐ＜０．０１）、かつ０２６の方が、カリーユニより明らかである（ｐ＜０．０１）と示された。ラノステロール点眼液が水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性に対する影響は、明らかに０２６及びカリーユニに及ばなく、ＭＣ群と比較して統計的差異がない（ｐ＞０．０５）と示された。

【0144】

５、結論
前記結果は、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液が、亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障症状を軽減し、水晶体の透明度及び水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性を向上させることを示唆している。

【0145】

実験三、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルに対するラノステロール点眼液及びそのプロドラッグの薬力学的研究
１、実験動物
ニュージーランド大人のウサギ２．０−２．５ ｋｇ、普通レベル、雌雄問わず、合計２５匹。

【0146】

２、群分け及び処置
実験動物は、ランダムに５群に分けられ、群毎に５匹を有した。
１）正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＮＣ）：正常に飼育し、投与しなかった。
２）モデル対照群（Ｍｏｄｅｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＭＣ）：３１３ ｎｍ紫外線で２４時間照射してモデルを作成し、その後に４２日間連続して、１日３回、薬物を含有しないブランクの点眼剤を使用して右眼に点眼した。
３）陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ＰＣ）：３１３ ｎｍ紫外線で２４時間照射してモデルを作成し、その後に４２日間連続して、１日３回、カリーユニ点眼液（日本参天製薬株式会社）を使用して右眼に点眼した。
４）ラノステロール点眼液処置群（Ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ， ＬＴ）：３１３ ｎｍ紫外線で２４時間照射してモデルを作成し、その後に４２日間連続して、１日３回、ラノステロール点眼液を使用して右眼に点眼した。
５）ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液処置群（Ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌｐｒｏｄｒｕｇ ０２６ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ， ０２６）：３１３ ｎｍ紫外線で２４時間照射してモデルを作成し、その後に４２日間連続して、１日３回、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液を使用して右眼に点眼した。

【0147】

３、実験検査
１）スリットランプ写真撮影：各群に対して、それぞれモデル作成後の投与前、投与後７日、１４日、２１日及び４２日にスリットランプ観察を行った；
２）体外水晶体の透明度検査：最終日に、動物の眼球を解剖し、嚢を含む水晶体を完全に分離し、そして水晶体を方眼紙（２．１２×２．１２ｍｍ）の上に置き、撮影して、水晶体を透過した方眼紙の明瞭度を示した。
３）グルタチオンペルオキシダーゼ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ， ＧＳＨ−ＰＸ）の活性検出：ＧＳＨ−ＰＸ活性検出キット（南京建成生物工程研究所）の説明書に提供された方法を参照して、分離された各群のうさぎの水晶体のＧＳＨ−ＰＸ活性を検出した。実験データは、ＳＰＳＳ統計ソフトウェアを用いてＯｎｅ−Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ分析を行い、ＬＳＤ法によって各群間の比較を行った。統計的差異レベルはｐ＜０．０５であった。

【0148】

４、実験結果
１）スリットランプ観察：図４は紫外線がニュージーランドウサギの水晶体に白内障が発生するように誘導したことを示した。スリットランプ観察において、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液の投与後４２日（図４−Ｉ）では、投与前（図４−Ｊ）と比較して、白内障の症状が明らかに軽減した。カリーユニ点眼液の投与前後（図４−Ｅ、４−Ｆ）及びラノステロール点眼液の投与前後（図４−Ｇ、４−Ｈ）は、白内障の症状変化が明らかではなかった。
２）体外水晶体の透明度検査：図５は、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルが投与後４２日に各群の水晶体の透明度を比較した。各写真の左側は左眼水晶体であり（左眼は自己対照として投与されない）、右側は右眼水晶体である（右眼は異なる群によって投与される）。ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液の投与後４２日に、右眼水晶体の透明度は自己左眼の透明度より明らかに高く、ＭＣ群の水晶体の透明度よりも明らかに高かったが、ＮＣ群の透明度より低かった。ＬＴ群は、右眼に投与した後に水晶体の透明度が明らかな変化がなかった。
３）ＧＳＨ−ＰＸ活性検出：投与後４２日に各群の水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性検出結果（図６を参照）によれば、紫外線を照射した後に、ウサギの眼水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性が明らかに低下し、ＮＣ群と比較して統計的差異がある（ｐ＜０．０１又はｐ＜０．０５）と示された。ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液及び陽性対照薬のカリーユニ点眼液は、水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性を向上することができ、ＭＣ群と比較して統計的差異があり（ｐ＜０．０１）、かつ０２６の方が、カリーユニより明らかである（ｐ＜０．０５）と示された。ラノステロール点眼液が水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性に対する影響は、明らかに０２６及びカリーユニに及ばなく、ＭＣ群と比較して統計的差異がない（ｐ＞０．０５）と示された。

【0149】

５、結論
前記結果は、ラノステロールプロドラッグ０２６点眼液が、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障症状を軽減し、水晶体の透明度及び水晶体ＧＳＨ−ＰＸ活性を向上させることを示唆している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】