特許 6704767 医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6704767

(24)【登録日】2020年5月15日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C08G 65/30 20060101AFI20200525BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 8/39 20060101ALI20200525BHJP

   A61K 8/86 20060101ALI20200525BHJP

   C08G 65/28 20060101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   C08G65/30

   A61K47/10

   A61K8/39

   A61K8/86

   C08G65/28

【請求項の数】2

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2016-64398(P2016-64398)

(22)【出願日】2016年3月28日

(65)【公開番号】特開2016-204637(P2016-204637A)

(43)【公開日】2016年12月8日

【審査請求日】2019年2月6日

(31)【優先権主張番号】特願2015-83704(P2015-83704)

(32)【優先日】2015年4月15日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002288

【氏名又は名称】三洋化成工業株式会社

(72)【発明者】

【氏名】森 絵美

(72)【発明者】

【氏名】芥川 貴司

【審査官】 藤井 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−２３３１４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−１８８６１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−０５１７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１２１２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１４０２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−１１３２３９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０８Ｇ ６５／００−６７／０４

Ａ６１Ｋ ８／００−８／９９、４７／００−４７／６９

Ｃ０８Ｌ １／００−１０１／１４

Ｃ０８Ｋ ３／００−１３／０８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で表されるポリエーテル（Ｅ）を含む医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物の製造方法であって、下記工程（１）〜（３）を順に行うカリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計が３０ｐｐｍ未満であり、アルデヒド含量が１００ｐｐｍ以下である医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物の製造方法。
工程（１）：水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種のアルカリ金属化合物（Ａ）の存在下、メタノール又はグリコール（Ｂ）にエチレンオキサイドを開環付加反応する
工程（２）：リン酸及び／又は有機酸（Ｃ１）を含有するｐＨ調整剤（Ｃ）で中和する
工程（３）：二酸化炭素を含有する圧縮流体を、接触させた後、圧縮流体を分離除去する
ＲＯ−（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_n−Ｈ （１）
［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表し、ｎは４〜１００，０００の数である。］

【請求項2】

接触させる際の圧縮流体の圧力が１ＭＰａ〜１００ＭＰａであり、かつ圧縮流体の温度が０℃〜１７０℃である請求項１記載の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

一般的にポリエチレングリコールはエチレングリコール及びジエチレングリコール等の
活性水素を２個以上有する化合物に、エチレンオキサイドを付加重合することにより製造される。その際、ポリエチレングリコールが製造される工程で、少量の低分子化合物として低級アルデヒドが副生される。精製していない粗ポリエチレングリコール中に含有するアセトアルデヒド等の低級アルデヒドは、不快な臭気や味を発生させ、またアレルギーの原因物質であるため、除去する必要がある。
アルデヒドなどの副生物を抑制する観点から、蒸留した原料を使用する方法（特許文献１）や、遠心式薄膜分子蒸留機を使用し精製する方法（特許文献２）がなされてきた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特表２００７−５１４０２８号公報

【特許文献2】特開２００３−１１３２３９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、上記の問題点を解決するためになされたものであり、経時的にアルデヒド等のカルボニル化合物の発生を抑制し、優れた製品安定性を有する医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者は上記の目的を達成すべく検討を行った結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は、
下記一般式（１）で表されるポリエーテル（Ｅ）を含む医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物であって、カリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計が３０ｐｐｍ未満である医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物；
二酸化炭素を含有する圧縮流体を、前記ポリエーテル（Ｅ）に接触させて、ポリエーテル組成物中のカリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計をポリエーテル組成物の重量に基づいて３０ｐｐｍ未満に低減する工程を有するポリエーテル組成物の製造方法である。
ＲＯ−（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ｎ−Ｈ （１）
［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表し、ｎは４〜１００，０００の数である。］

【発明の効果】

【0006】

本発明におけるポリエーテル（Ｅ）は、熱劣化しにくく、熱劣化処理後においても臭気の発生が少ないという効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】ポリエーテル（Ｅ）の精製に用いた実験装置のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明のポリエーテル（Ｅ）は、一般式（１）で表されるポリエーテルである。
一般式（１）におけるＲは、水素原子又はメチル基である。不純物低減の観点から、水素原子であることが好ましい。本発明の一般式（１）におけるＲは、水素原子又はメチル基以外の場合、アルデヒドの発生量が多くなり、ｐＨ低下などの問題が生じる。

【0009】

ｎはエチレンオキシ基の平均付加モル数を表し、４〜１００，０００の数である。なお、ｎは整数であるとは限らず、少数の場合もある。
ｎは、反応性の観点から好ましくは２０〜１，０００の数であり、更に好ましくは４５〜３００の数である。

【0010】

本発明の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物は、カリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計がポリエーテル組成物の重量に基づいて３０ｐｐｍ未満である。カリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計は、経時安定性の観点から、好ましくは２０ｐｐｍ未満、更に好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に好ましくは８ｐｐｍ未満である。

【0011】

ナトリウムイオンの含量及びカリウムイオンの含量の測定方法は、ＩＣＰ発光分析法による。
＜ＩＣＰ発光分析法によるポリエーテル中のナトリウムイオン及びカリウムイオン含量の測定方法＞
ＩＣＰ発光分析法には、ＩＣＰ発光分析装置（ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｖａｒｉａｎ７３０−ＥＳ）を用いて分析した。超純水で１０００倍に希釈した試料をＩＣＰ発光分析装置で定量した。測定波長は、ナトリウムが５８９．５９２ｎｍであり、カリウムが７６６．４９１ｎｍであった。この時、ナトリウム及びカリウムを超純水で、５０、１００、２００、５００ｐｐｂに希釈したものを検量線として用いた。

【0012】

また本発明の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物に含まれるアルデヒド含量は臭気、味及び安全性の観点から、ポリエーテル組成物の重量に基づいて好ましくは１００ｐｐｍ以下、更に好ましく１０ｐｐｍ以下、特に好ましく５ｐｐｍ以下、最も好ましく１ｐｐｍ以下である。

【0013】

アルデヒドの含有量は、フクシン亜硫酸試薬溶液を用いた発色法により下記測定条件で測定した値である。
（アルデヒド含量測定）
塩基性フクシン２００ｍｇを７０〜９０℃の湯１２０ｍｌに溶かし、２５℃になるまで放冷した後、無水亜硫酸ソーダ２ｇを水２０ｍｌに溶かした溶液及び塩酸２ｍｌを加え、水を加えて２００ｍｌとする。使用前少なくとも２５℃で１時間は放置し、これをフクシン亜硫酸試薬溶液とする。
測定試料約４０ｇを精秤し、１００ｍｌメスフラスコに蒸留水（２５℃）を加えて充分溶解する。この溶液１ｍｌを共栓試験管に正確に採り、これにフクシン亜硫酸試薬溶液５ｍｌを加え密栓混合し、３０分間放置する。この溶液について波長５６２ｎｍの吸光度測定を行う。別にホルマリン濃度既知の標準試料を同様の操作により発色させ検量線を作成し、この検量線より試料のアルデヒド含量を定量する。

【0014】

本発明における医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物とは、医薬品用又は化粧品用並びにそれらの添加剤として、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、基剤、結合剤、光沢化剤、コーティング剤、湿潤剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、賦形剤、粘稠剤、崩壊剤、溶剤及び溶解補助剤等が挙げられる。

【0015】

本発明のポリエーテル（Ｅ）の数平均分子量は反応性の観点から好ましくは２００〜２２，０００であり、更に好ましくは４００〜２０，０００である。
この測定法は、第１６改正日本薬局方「マクロゴール」の平均分子量試験に準ずる。

【0016】

本発明の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物は２５℃で固体である場合、取り扱いの観点から、粉砕し、フレーク状、粉末状、顆粒状及びブロック状等の粉体にすることが好ましい。

【0017】

取り扱いの観点から、粒径５００μm以下の粉体を好ましくは６２重量％以下含有し、更に好ましくは６０重量％以下含有する。粒径の測定は、ＪＩＳ Ｚ８８１５−１９９４に準拠して測定され、例えば、内径１５０ｍｍ、深さ４５ｍｍのふるい｛目開き（μｍ）：７１０、５００、３００、１５０及び１０６｝を、目開きの狭いふるいを下にして重ね、一番上の最も目開きの広い７１０μｍのふるいの上に、測定試料５０ｇを入れ、ふるい振動機にて１０分間ふるい、各ふるいの上に残った測定試料の重量を測定し、最初の測定試料の重量に基づく各ふるいの上に残った測定試料の重量％を求めることによって測定することができる。

【0018】

本発明の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物はいかなる方法で製造されてもよいが、通常、以下の方法等で製造することができる。アルカリ金属化合物（Ａ）の存在下、メタノール又はグリコール（Ｂ）にエチレンオキサイドを反応温度９０〜１９０℃で開環付加反応した後、１３０℃〜１５０℃において、６．７ｋＰａ以下の減圧条件で５時間、脱エチレンオキサイド工程を行い、粗ポリエーテルを得ることができる。
その後、ｐＨ調整を行うことで医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物を製造する方法等が例示できる。エチレンオキサイドの添加方法は特に限定されず、一度に全量を加えてもよいし、複数回に分割して添加してもよい。通常、開環付加反応における圧力は、安全性の観点から−０．１ＭＰａＧ〜０．５ＭＰａＧであることが好ましい。

【0019】

アルカリ金属化合物（Ａ）としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はナトリウムメチラート等が挙げられる。これらは１種類でもよいし２種類以上を併用してもよい。開環付加反応を複数回に分けて行う場合は、反応ごとに異なる種類の化合物を使用してもよい。これらのうち、アルカリ金属化合物（Ａ）としては、反応性の観点から水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。

【0020】

アルカリ金属化合物（Ａ）の使用量は、反応性の観点からメタノール又はグリコール（Ｂ）１ｍｏｌに対して、好ましくは１〜１００ｍｍｏｌであり、更に好ましくは１〜１０ｍｍｏｌである。

【0021】

グリコール（Ｂ）としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、これらのモノメチルエーテル及びこれらのエチレンオキサイド付加物からなる群から選ばれる少なくとも１種が挙げられる。

【0022】

本発明におけるｐＨ調整には、ｐＨ調整剤（Ｃ）を使用することができる。ｐＨ調整剤（Ｃ）としては、リン酸及び／又は有機酸（Ｃ１）等が挙げられる。
リン酸及び／又は有機酸（Ｃ１）としては、リン酸；有機カルボン酸［蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸等］が挙げられる。これらのうち、安定性の観点からリン酸、シュウ酸及びクエン酸が好ましい。
ｐＨ調整剤（Ｃ）は、前記の（Ｃ１）を水で希釈してもよく、１０〜９５重量％に希釈したものが好ましい。

【0023】

ｐＨ調整は、リン酸及び／又は有機酸（Ｃ１）を含有するｐＨ調整剤（Ｃ）を加えて行い、中和後のポリエチレングリコール５重量％水溶液のｐＨが経時での安定性の観点から好ましくは５．５〜７．５であり、更に好ましくは６．５〜７．５である。ｐＨはポリエチレングリコール５重量％水溶液を用いて測定したものである。

【0024】

本発明のポリエーテル組成物の製造方法は、二酸化炭素を含有する圧縮流体を、一般式（１）で表されるポリエーテル（Ｅ）に接触させて、ポリエーテル組成物中のカリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計をポリエーテル組成物の重量に基づいて３０ｐｐｍ未満に低減する工程を有する製造方法である。
カリウムイオンの含量とナトリウムイオンの含量の合計を３０ｐｐｍ未満に低減する工程には、精製の工程等がある。

【0025】

精製の工程は、ｐＨ調整をする前であっても、ｐＨ調整をした後であっても、さらにはミキサー粉砕した後であっても構わないが、精製の効率の観点からｐＨ調整をした後、若しくはミキサー粉砕した後に行われることが好ましい。
また精製の方法はいかなる方法でも構わないが、二酸化炭素を含有する圧縮流体を用いて、カリウムイオン、ナトリウムイオン及びアルデヒド等を抽出する方法が好ましい。二酸化炭素を含有する圧縮流体を用いて抽出する方法では効率よく精製でき、またカリウムイオン、ナトリウムイオン及びアルデヒド以外に残存触媒や過酸化物等の不純物の除去もできる。

【0026】

二酸化炭素を含有する圧縮流体を用いた精製方法としては、二酸化炭素を含有する圧縮流体を、前記ポリエーテル（Ｅ）に接触させる方法であり、精製効率の観点から、ポリエーテルと圧縮流体とを混合する工程と、混合物から圧縮流体を分離除去する工程とを有する方法が好ましい。

【0027】

二酸化炭素を含有する圧縮流体を、前記ポリエーテル（Ｅ）に接触させる際に、圧縮流体中の二酸化炭素濃度及び圧縮流体の圧力は、抽出できるならいかなる濃度及び圧力であっても構わない。より効率的に抽出するために、二酸化炭素濃度はポリエーテルの重量に基づいて１重量％以上が好ましく、より好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０重量％以上、特に好ましくは３０重量％以上である。二酸化炭素濃度は１重量％以下では抽出効率が低くなる恐れがある。
また圧縮流体の圧力は１．０ＭＰａ〜１００ＭＰａが好ましく、より好ましくは３．０ＭＰａ〜５０ＭＰａ、更に好ましくは５．０ＭＰａ〜３０ＭＰａ、特に好ましくは７．０ＭＰａ〜２０ＭＰａである。圧力が１．０ＭＰａより小さい場合、抽出効率が低くなる恐れがある。一方圧力が１００ＭＰａより大きい場合、設備上、大型化が困難になる恐れがある。

【0028】

また、圧縮流体の温度は０℃〜１７０℃が好ましい。より好ましくは１０℃〜１５０℃、更に好ましくは２０℃〜１４０℃、特に好ましくは３０℃〜１３０℃である。温度が０℃より低い場合、抽出効率が悪くなる恐れがある。一方、温度が１７０℃より高い場合は、樹脂が分解する恐れがある。

【0029】

ポリエーテル（Ｅ）と、抽出物を含有した圧縮流体とを分離する工程では分離ができれば、いかなる方法であっても構わない。分離する方法としてはフィルターでろ過する方法等が挙げられる。
分離後、減圧して常圧に戻し、精製されたポリエーテル（Ｅ）を得ることができる。

【0030】

このような精製方法に用いる装置について図面を用いて説明する。
図１は、本発明における、ポリエーテル（Ｅ）の精製に用いた実験装置のフローチャートである。
ポリエーテル（Ｅ）と二酸化炭素を含有する圧縮流体の混合方法としては、まず、ポリエーテル（Ｅ）を加圧ろ過槽（Ｔ１）に仕込んだ後、圧縮流体をボンベＢ１からポンプＰ１を通じて、バルブＶ１を開くことにより加圧ろ過槽（Ｔ１）に導入し、圧縮流体が液状又は超臨界状態となる圧力及び温度となるよう調整し、混合物を得る。次いでトラップＴ２に通じるバルブＶ２を開くことにより大気圧まで減圧膨張させ、圧縮流体を気化させて除き、一方でフィルターＦ１にてポリエーテル（Ｅ）を捕捉することで精製されたポリエーテル（Ｅ）が得られる。

【0031】

本発明のポリエーテル組成物の製造方法は、ポリエーテル組成物の熱劣化がしにくい、及び臭気の発生が少ないという観点から、好ましくは医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物の製造方法である。

【0032】

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0033】

＜実施例１＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール６０ｇ（０．６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド１８０５．８ｇ（４０．９ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして２４０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、ポリエチレングリコール（１ａ）を得た。

【0034】

続いて、図１の実験装置において、加圧ろ過槽Ｔ１に上記で得たポリエチレングリコール（１ａ）を２５０部仕込んで密閉した後、ボンベＢ１、ポンプＰ１、バルブＶ１より二酸化炭素を導入し、１５ＭＰａ、４０℃に調整してバルブＶ１を閉じた。１５ＭＰａ、４０℃を１０分間維持した後、バルブＶ２を開いて圧力を大気圧まで減圧した。この間、抽出されたアルデヒド等を含む二酸化炭素をトラップ槽Ｔ２に排出すると共に、精製されたポリエチレングリコールをフィルターＦ１に捕捉し、これを７１０μｍの篩で分級し、ポリエーテル（Ｅ−１）を得た。このとき、アルデヒド含有量は０．５ｐｐｍであり、またナトリウム含量は７ｐｐｍ、カリウム含量は１ｐｐｍであり、粒径５００μｍ以下の粉体は、６０重量％であった。

【0035】

＜実施例２＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール６０ｇ（０．６ｍｏｌ）、水酸化カリウム０．１９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド１８０５．８ｇ（４０．９ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして３０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）し、粉砕されたポリエチレングリコール（２ａ）を得た。

【0036】

続いて、実施例１においてポリエチレングリコール（１ａ）２５０部をポリエチレングリコール（２ａ）２５０部に変更した以外は実施例１と同様にしてポリエーテル（Ｅ−２）を得た。このとき、アルデヒド含有量は０．５ｐｐｍであり、またナトリウム含量は２ｐｐｍ、カリウム含量は５ｐｐｍであり、粒径５００μｍ以下の粉体は、６４重量％であった。

【0037】

＜実施例３＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール４５ｇ（０．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．３５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド３１５７．２ｇ（７１．６ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして２４０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、ポリエチレングリコール（３ａ）を得た。

【0038】

続いて、実施例１においてポリエチレングリコール（１ａ）２５０部をポリエチレングリコール（３ａ）２５０部に変更した以外は実施例１と同様にしてポリエーテル（Ｅ−３）を得た。このとき、アルデヒド含有量は１．０ｐｐｍであり、またナトリウム含量は７ｐｐｍ、カリウム含量は２ｐｐｍであり、粒径５００μｍ以下の粉体は、６１重量％であった。

【0039】

＜実施例４＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール６０ｇ（０．６ｍｏｌ）、水酸化カリウム０．１９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド１９５３．６ｇ（４４．４ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして３０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）し、粉砕されたポリエチレングリコール（２ａ）を得た。

【0040】

続いて、実施例１においてポリエチレングリコール（１ａ）２５０部をポリエチレングリコール（２ａ）２５０部に変更した以外は実施例１と同様にしてポリエーテル（Ｅ−２）を得た。このとき、アルデヒド含有量は０．５ｐｐｍであり、またナトリウム含量は５ｐｐｍ、カリウム含量は３ｐｐｍであり、粒径５００μｍ以下の粉体は、６４重量％であった。

【0041】

＜比較例１＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール６０（０．６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド１８０５．８ｇ（４０．９ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして６０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）し、粉砕されたポリエーテル（Ｈ−１）を得た。このとき、アルデヒド含有量は２５０ｐｐｍであり、ナトリウム含量は３５ｐｐｍ、カリウム含量は８ｐｐｍでありまた粒径５００μｍ以下の粉体は、５６重量％であった。

【0042】

＜比較例２＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール４５ｇ（０．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．３５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド３１５７．２ｇ（７１．６ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして２４０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）し、粉砕されたポリエーテル（Ｈ−２）を得た。このとき、アルデヒド含有量は２５５ｐｐｍであり、ナトリウム含有量は３３ｐｐｍ、カリウム含量は９ｐｐｍであり、粒径５００μｍ以下の粉体は、６１重量％であった。

【0043】

＜ポリエチレングリコールの熱劣化処理方法＞
実施例１〜３、比較例１で作製したポリエチレングリコールをスターラーチップが入ったスクリュー管に２０ｇ入れて、７０℃に温調したウォーターバス中で、大気存在下で回転速度２５０ｒｐｍ、２３時間撹拌を行い熱劣化したポリエチレングリコールを作製した。

【0044】

製造直後及び熱劣化させたポリエーテルの臭気及びｐＨ測定し、その結果を表１に示す。

【0045】

＜臭気評価＞
試料を製造直後、７０ｍＬマヨネーズ瓶に３０ｇを入れて密栓し、４０℃で１時間静置した後の臭気男女各５名のパネラーが以下の基準で評価した。全１０名の評点の平均値により、臭気の評価とする。数値が少ないほど臭気が少ないことを示す。
［評価基準］
０：ほとんど臭気なし
１：僅かに臭気あり
２：明らかに臭気あり
３：臭気が強い
４：非常に臭気が強い

【0046】

＜ｐＨ測定＞
ｐＨはポリエーテル５重量％水溶液のｐＨを測定した。なお、ポリエチレングリコールの製造直後と熱劣化後においてポリエチレングリコール５重量％水溶液のｐＨの差が低いほど、製品安定性に優れていることを示す。

【0047】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0048】

本発明の医薬品用又は化粧品用のポリエーテル組成物は、熱劣化しにくく、熱劣化処理後においても臭気の発生が少なく、医薬品用又は化粧品用並びにそれらの添加剤等への応用が可能である。

【符号の説明】

【0049】

Ｔ１：抽出槽（最高使用圧力２０ＭＰａ、最高使用温度１００℃）
Ｔ２：ろ液回収槽
Ｆ１：セラミックフィルター（メッシュ：０．５μｍ）
Ｂ１：二酸化炭素ボンベ
Ｐ１：二酸化炭素ポンプ
Ｖ１、Ｖ２：バルブ

【図1】