特許 6705725 細胞分離装置および培養装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6705725

(24)【登録日】2020年5月18日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】細胞分離装置および培養装置

(51)【国際特許分類】

   C12M 3/06 20060101AFI20200525BHJP

   B01D 63/02 20060101ALI20200525BHJP

【ＦＩ】

   C12M3/06

   B01D63/02

【請求項の数】10

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2016-175946(P2016-175946)

(22)【出願日】2016年9月8日

(65)【公開番号】特開2018-38339(P2018-38339A)

(43)【公開日】2018年3月15日

【審査請求日】2019年3月13日

(73)【特許権者】

【識別番号】595145050

【氏名又は名称】株式会社日立プラントサービス

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】特許業務法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】渋谷 啓介

(72)【発明者】

【氏名】近藤 健之

【審査官】 飯室 里美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０８６７２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１１−１５６１６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−０１２８３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１６−１１６４６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｍ

Ｂ０１Ｄ ６３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、
前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、
前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、
前記切替機構は、
複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、
アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記一方の端部および前記他方の端部を回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替える
ことを特徴とする細胞分離装置。

【請求項2】

一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、
前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、
前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、
前記切替機構は、
複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、
アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記フィルタを回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替える
ことを特徴とする細胞分離装置。

【請求項3】

一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、
前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、
前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、
前記切替機構は、
複数ある前記フィルタが一直線上に並行に配置されており、
アクチュエータにより一直線上に並行に配置された前記フィルタを前記一直線上に移動させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替える
ことを特徴とする細胞分離装置。

【請求項4】

請求項１または請求項２において、
前記切替機構は、
複数ある前記フィルタと同数の前記第１連通部および前記第２連通部を有し、複数ある前記フィルタの全てが一組の前記第１連通部および前記第２連通部と接続されており、
前記第１連通部と接続された第１の流路、または前記第１連通部に設けられた第１の切替弁と、
前記第２連通部と接続された第２の流路、または前記第２連通部に設けられた第２の切替弁と、
前記第１の切替弁および前記第２の切替弁を動作させる切替弁アクチュエータと、を有し、
前記切替弁アクチュエータにより前記第１の切替弁および前記第２の切替弁を作動させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替える
ことを特徴とする細胞分離装置。

【請求項5】

請求項１から請求項４のうちのいずれか１項において、
前記フィルタの下部がカバーで覆われていることを特徴とする細胞分離装置。

【請求項6】

請求項１から請求項５のうちのいずれか１項において、
複数ある前記フィルタが全て一つの前記容器に収容されていることを特徴とする細胞分離装置。

【請求項7】

請求項１から請求項６のうちのいずれか１項において、
前記フィルタが中空糸膜モジュールであることを特徴とする細胞分離装置。

【請求項8】

請求項１から請求項７のうちのいずれか１項において、
前記容器の下部に、前記フィルタによってろ過されたろ過液を前記容器の外部に排出する排出口が設けられていることを特徴とする細胞分離装置。

【請求項9】

一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有する細胞分離装置と、
培養液を収容する培養槽と、
前記細胞分離装置内に圧力を発生させる圧力発生装置と、
一方の開口端部が前記培養槽内に配置され、他方の開口端部が前記第１連通部と接続された第１の流路と、
一方の開口端部が前記第２連通部と接続され、他方の開口端部が前記圧力発生装置と接続された第２の流路と、を有し、
前記切替機構は、
複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、
アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記フィルタを回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替える
ことを特徴とする培養装置。

【請求項10】

請求項９において、
前記第１の流路および前記第２の流路が共にフレキシブルな材料で形成されていることを特徴とする培養装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、細胞分離装置およびこれを有する培養装置に関する。

【背景技術】

【0002】

動物細胞を培養して抗体タンパク質などの有用物質を生産したり、微生物や植物細胞を培養して抗生物質や生理活性物質などの有用物質を生産したりすることができる。動物細胞や微生物などの生体細胞を培養する培養方法として、回分培養（Batch Culture）、流
加培養（Fed-Batch Culture）、高密度流加培養（Concentrated Fed-Batch Culture）、
連続培養（Perfusion Culture）、高密度連続培養（Concentrated Perfusion Culture）
がある。

【0003】

一般的に、培地のコストは高いので、生産性向上のためには、培地の単位体積あたりの生体細胞密度を高くしたいという意向がある。生体細胞密度を高くすることのできる培養方法として、前記した高密度流加培養および高密度連続培養が挙げられる。生体細胞を高密度に維持するためには、培養液中の培養細胞と溶液とを分離して、溶液のみを培養槽から抜き出し、新たな培地を供給する操作が必須であり、これまでにこの操作を行うための種々の細胞分離手段が開発されている。

【0004】

細胞分離手段としては、例えば、重力沈降法、遠心分離法、超音波凝集法、ろ過分離法などがある。これらの中でも、ろ過分離法は、装置構成が簡単であり、工業規模で生産を行う場合、比較的スケールアップが行い易いという利点がある。

【0005】

ろ過分離法を用いた発明が、例えば、特許文献１に記載されている。この特許文献１には、中空糸型分離膜の束を収容した容器が、細胞懸濁液が入った容器と、廃液容器と、回収容器と接続されている旨が図示され、説明されている。特許文献１に記載されている中空糸型分離膜の束を収容した容器は、中空糸モジュールなどと呼称されることがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２０１５−１２８３７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、特許文献１に記載されている発明を含め、ろ過分離法には、ろ過膜の目詰まりが実質的に不可避であり、培養液中の培養細胞と溶液とを分離する分離操作を長期間実施することは困難であるという問題がある。

【0008】

本発明は前記状況に鑑みてなされたものであり、培養液中の培養細胞と溶液とを分離する分離操作を長期間実施することのできる細胞分離装置および培養装置を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

前記課題を解決した本発明に係る細胞分離装置は、一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、前記切替機構は、複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記一方の端部および前記他方の端部を回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替えることとした。
また、本発明に係る細胞分離装置は、一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、前記切替機構は、複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記フィルタを回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替えることとした。
さらに、本発明に係る細胞分離装置は、一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有し、前記切替機構は、複数ある前記フィルタが一直線上に並行に配置されており、アクチュエータにより一直線上に並行に配置された前記フィルタを前記一直線上に移動させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替えることとした。

【0010】

また、本発明に係る培養装置は、一方の端部に外部と連通する開口部を有する第１連通部を備え、他方の端部に外部と連通する開口部を有する第２連通部を備えた容器と、前記容器内において複数並列に配置され、前記第１連通部および前記第２連通部と接続されるフィルタと、前記フィルタを任意に切り替えて、前記第１連通部、前記フィルタおよび前記第２連通部を連通させる切替機構と、を有する細胞分離装置と、培養液を収容する培養槽と、前記細胞分離装置内に圧力を発生させる圧力発生装置と、一方の開口端部が前記培養槽内に配置され、他方の開口端部が前記第１連通部と接続された第１の流路と、一方の開口端部が前記第２連通部と接続され、他方の開口端部が前記圧力発生装置と接続された第２の流路と、を有し、前記切替機構は、複数ある前記フィルタが回転軸を中心とした同一円周上に並行に配置されており、アクチュエータにより前記回転軸を中心に前記フィルタを回転させて、前記第１連通部および前記第２連通部が連通するフィルタを切り替えることとした。

【発明の効果】

【0011】

本発明に係る細胞分離装置および培養装置は、培養液中の培養細胞と溶液とを分離する分離操作を長期間実施することができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】本実施形態に係る細胞分離装置の構成を説明する概略側面図である。

【図2】本実施形態における第１連通部、フィルタおよび第２連通部の一構成例を示す一部切欠き図である。

【図3】フィルタの配置位置を示す細胞分離装置の平面図である。

【図4】本実施形態に係る培養装置の構成を説明する概略構成図である。

【図5】本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。

【図6】本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。

【図7】本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。

【図8】本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。

【図9】本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、適宜図面を参照して、本発明に係る細胞分離装置および培養装置の一実施形態について詳細に説明する。
〔細胞分離装置〕
図１は、本実施形態に係る細胞分離装置１の構成を説明する概略側面図である。
図２は、本実施形態における第１連通部、フィルタおよび第２連通部の一構成例を示す一部切欠き図である。
図１に示すように、細胞分離装置１は、主に、容器２と、フィルタ３と、切替機構４と、を有する。
この細胞分離装置１は、ろ過分離法を適用した培養装置１００（図４参照）の一部を成し、培養液Ｍ中の培養細胞と溶液とを分離して、溶液のみを抜き出す役割を果たす。ここで、本明細書において、培養細胞とは、培養液Ｍで培養された細胞をいう。培養液Ｍとは、培養細胞を培養するための溶液をいう。培養液Ｍは、培養する細胞に応じて適宜調製したものや市販されているものを用いることができ、特定のものに限定されない。培養対象となる細胞としては、例えば、動物細胞、植物細胞、昆虫細胞、細菌、酵母、真菌や藻類などが挙げられるが、有用物質を生産することのできる細胞であればどのようなものでもよく、これらに限定されない。なお、有用物質としては、例えば、抗体や酵素などのタンパク質、低分子化合物や高分子化合物などの生理活性物質が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。細胞分離装置１によって分離された溶液には、細胞を増殖させる栄養成分や、細胞が増殖する際に生成し、分泌されたアンモニアや乳酸などの老廃物が含まれている。以下、細胞分離装置１によって分離された溶液を「ろ過液」と呼称することがある。また、有用物質は、細胞内に分泌される場合もあるが、細胞外に分泌され、ろ過液Ｆに含まれている場合もある。本実施形態においては、有用物質が細胞外に分泌されてろ過液Ｆに含まれる場合について主に説明する。

【0014】

（容器）
容器２は、一方の端部５に外部と連通する開口部を有する第１連通部６を備え、他方の端部７に外部と連通する開口部を有する第２連通部８を備えている。つまり、図１に示す例では、容器２は、第１連通部６と第２連通部８を１セット（一対）備えている。後記するように、第１連通部６には、第１の流路４０が接続されて培養槽２０（図４参照）と連通し、第２連通部８は、第２の流路５０が接続されて圧力発生装置３０と連通する。なお、第１連通部６および第２連通部８は、前記した開口部を備えた所謂ホースニップルのような形状を有する管継手６ａおよび管継手８ａとすることができる（図２参照）。すなわち、第１の流路４０は、第１連通部６に差し込んで接続され、第２の流路５０は、第２連通部８に差し込んで接続される。管継手６ａおよび管継手８ａは、第１の流路４０や第２の流路５０と接する面に、これらが脱落するのを防止する凹凸が設けられていてもよい。第１連通部６および第２連通部８の開口部の口径は、第１の流路４０の内径や第２の流路５０の内径と同程度とするのが好ましい。なお、第１の流路４０、第２の流路５０、培養槽２０および圧力発生装置３０については後記する。

【0015】

一方の端部５および他方の端部７はそれぞれ容器２の本体２１に対して着脱可能な蓋部材であってもよい。ただし、容器２は、培養時に培養液Ｍへの雑菌などの混入を防止するため、第１連通部６および第２連通部８以外は容器２の内外が通じないようにする。容器２は、例えば、ステンレスやアルミニウムなどの金属製、ポリプロピレンやポリスチレンなどのプラスチック製、またはガラス製などとすることができる。容器２は、本体２１が図示しない支持部材により、施設の壁部または支柱に固定されているのが好ましい。また、容器２の下部にはろ過液Ｆを容器２外に排出するための排出口９を有しているのが好ましい。排出口９は、容器２内にろ過液Ｆが残らないようにするため、容器２の底部、すなわち他方の端部７の直上に設けるのが好ましい。

【0016】

（フィルタおよび切替機構）
本実施形態におけるフィルタ３は、培養細胞は透過させずに培養液Ｍの溶液のみが透過可能な孔径を有する限外ろ過膜を用いた構造体である。従って、フィルタ３は、培養液Ｍの溶液のみを透過させ、培養液Ｍ中の培養細胞とろ過液Ｆとを分離することができる。
本実施形態において、フィルタ３は、容器２内において複数並列に配置されており、容器２の第１連通部６および第２連通部８と順繰りに接続されている。

【0017】

切替機構４は、フィルタ３を任意に切り替えて、第１連通部６、フィルタ３および第２連通部８を連通させる役割を果たす。切替機構４は、第１連通部６と、フィルタ３と、第２連通部８とを接続させるため、第１連通部６とフィルタ３との接合部分、および第２連通部８とフィルタ３との接合部分にＯリングなどのシール材１１が設けられている。シール材１１は、フィルタ３に設けてもよいし、第１連通部６や第２連通部８に設けてもよい。切替機構４は、シール材１１が設けられているので、切替機構４によってフィルタ３を任意に切り替えた後、アクチュエータ（図示せず）で容器２の第１連通部６および第２連通部８をフィルタ３に押し付けることにより気密性が得られる。なお、このような、フィルタ３への第１連通部６および第２連通部８の押し付けや、フィルタ３の切替時に前記した押し付けを解除する場合に使用するアクチュエータとしては、例えば、電気モータや油圧ポンプ、エアシリンダなどが挙げられる。しかし、アクチュエータは、これらに限定さ
れるものではなく、第１連通部６および第２連通部８のそれぞれに接続できてこれらに押圧力を付与できるものであればどのようなものも用いることができる。

【0018】

（切替機構の一態様）
前記した切替機構４には幾つかの態様があり、それらについては後述するが、以下にその中の一態様について説明する。
切替機構４は、容器２内に複数並列に配置されたフィルタ３を任意に切り替えるため、フィルタ３は容易に切り替えることができるものであることが好ましい。このような観点から、フィルタ３は、例えば、図２に示すような中空糸膜モジュール３ａであるのが好ましい。

【0019】

図２に示すように、中空糸膜モジュール３ａは、内部を培養液Ｍが通流する中空糸膜３ｂと、中空糸膜３ｂの開口部３ｃ、３ｃを開口させたまま保持する中空糸開口端部３ｄ、３ｄと、を有する。なお、中空糸開口端部３ｄは、中空糸膜３ｂを束状に集め、開口部３ｃ近傍の周面に樹脂などを塗布し、接着させて固化させたものであってもよい。中空糸開口端部３ｄ、３ｄの外端面にはそれぞれ有底円筒状のアウタ部材３ｈ、３ｉが取り付けられており、中空糸開口端部３ｄとの間で所定のスペース３ｊ、３ｋを確保できるようになっている。また、アウタ部材３ｈの底部の中央部分には、スペース３ｊと第１連通部６とを連通するための開口部３ｎが設けられている。アウタ部材３ｉの底部の中央部分にも同様に、スペース３ｋと第２連通部８とを連通するための開口部３ｐが設けられている。さらに、このアウタ部材３ｈ、３ｉの外表面にはそれぞれ気密性を得るため、Ｏリングなどのシール材１１が設けられている。また、中空糸膜モジュール３ａはカバー３ｆを有している。カバー３ｆについては後記する。

【0020】

このような構成としているので、第１連通部６から導入された培養液Ｍがスペース３ｊに一旦導入されることにより、中空糸膜３ｂの各開口部３ｃに、均一に培養液Ｍを導入できる。そして、開口部３ｃから中空糸膜３ｂ内に培養液Ｍが導入されると、培養細胞を中空糸膜３ｂ外に透過させることなく、培養液Ｍの溶液のみを中空糸膜３ｂ外に透過する。なお、この態様のようにフィルタ３として中空糸膜モジュール３ａを用いる場合、図１および図２に示すように、中空糸膜３ｂの一部が容器２内の空間に露出しているものが好ましい。このようにすると、中空糸膜３ｂを透過したろ過液Ｆを容器２内に貯留することができる。なお、図１および図２では、アウタ部材３ｈとカバー３ｆの間やアウタ部材３ｈとアウタ部材３ｉにこれらを支える支持部材などを図示していないが、これらの部材の間にそのような支持部材を設けて支えてもよい。このようにすると、フィルタ３が高強度となるだけでなく、ハンドリング性が向上するので好ましい。ろ過されなかった培養細胞は、中空糸膜３ｂ、スペース３ｋ、第２の流路５０および圧力発生装置３０内に貯留され、後述するように、圧力発生装置３０によって培養槽２０に返送される。

【0021】

さらに、図１に示すように、前記した複数のフィルタ３は、全て一つの容器２に収容されていることが好ましい。このようにすると、フィルタ３を切り替える際などに雑菌などが混入するのを防止できる。
また、フィルタ３で分離したろ過液Ｆは容器２内の下方に溜まる。従って、他のフィルタ３によって分離されたろ過液Ｆが未使用のフィルタ３ｅ（図１参照）に付着するのを防止するため、フィルタ３の下部はカバー３ｆで覆われていることが好ましい。このカバー３ｆは、例えば、合成樹脂や金属などで形成することができるが、廃棄を容易とするため、合成樹脂製とするのが好ましい。なお、フィルタ３の下部をカバー３ｆで覆った場合、ろ過液Ｆはカバー３ｆ内を満たした後、カバー３ｆの上端を越えてから容器２に貯留されることになる。なお、カバー３ｆ内の殆どの容積は中空糸膜モジュール３ａで占められているため、カバー３ｆ内に残存するろ過液Ｆの量は多くなく、これによる有用物質の減収量は特に問題となるものではない。

【0022】

ここで、図３は、フィルタ３の配置位置を示す細胞分離装置１の平面図である。図３に示すように、複数（図３では５本）あるフィルタ３を容器２内において、回転軸１２を中心とした同一円周上に、平行に配置している。なお、フィルタ３は、図１および図３に示す如く、培養液Ｍの導入方向が垂直となるように、すなわち、水平面に対して長手方向が鉛直となるように配置することができる。また、フィルタ３は、図６および図８に示すように、培養液Ｍの導入方向が水平となるように、すなわち、水平面に対して長手方向が平行となるように配置することができる。この態様については後述する。

【0023】

切替機構４は前記したように、図示しないアクチュエータでフィルタ３の押し付けを解除する。そして、図１に示すように、電気モータなどのアクチュエータ１３により回転軸１２を中心に一方の端部５および他方の端部７をＡ方向に回転させ、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替える。回転方向は図中Ａ方向とは逆の方向でもよい。なお、前記した一方の端部５とは、図１および図２中、上側に配置される蓋部材であり、他方の端部７とは図１および図２中、下側に配置される蓋部材である。つまり、この態様では、上下の蓋部材をアクチュエータ１３により一体に回転させる。

【0024】

アクチュエータ１３は、一方の端部５および他方の端部７にそれぞれ設けることもできるが、図１に示すように、一方の端部５および他方の端部７を回転軸１２で連結して固定する態様とすることができる。このようにすると、一つのアクチュエータ１３で一方の端部５および他方の端部７を同時に回転させることができるので、省エネルギー化および制御の簡素化の観点で好ましい。

【0025】

また、この態様においては、図１および図２に示すように、フィルタ３の位置決めを行う位置決め部材１４、１５が、容器２内の一方の端部５および他方の端部７にそれぞれ近接させて設けられている。位置決め部材１４、１５は、容器２内の所定の位置にフィルタ３を配置（嵌合）するための複数の取り付け穴部１４ａ、１５ａを有している。取り付け穴部１４ａ、１５ａはそれぞれ、アウタ部材３ｈ、３ｉの形状、外径に則した形状、開口径を有している。フィルタ３は、アウタ部材３ｈ、３ｉを取り付け穴部１４ａ、１５ａに嵌め込むことにより固定されている。取り付け穴部１４ａへのアウタ部材３ｈの嵌め込みや、取り付け穴部１５ａへのアウタ部材３ｉの嵌め込みに替えて、それぞれを螺着や融着、接着などしてもよい。この場合、これらの部材の固定がより確実に行われるので、ろ過中にフィルタ３が取り付け穴部１４ａ、１５ａから外れるおそれもないので好ましい。

【0026】

本体２１と位置決め部材１４、１５とは螺着などの任意の固定手段により、着脱自在に、かつ気密性をもって固定されている。位置決め部材１４と一方の端部５は、Ｏリングなどのシール材１１を介して気密性を保ちつつ摺動可能に取り付けられており、位置決め部材１５と他方の端部７も、Ｏリングなどのシール材１１を介して気密性を保ちつつ摺動可能に取り付けられている（図１参照）。

【0027】

前記したように、一方の端部５および他方の端部７は、図示しないアクチュエータにより互いが近接する方向に圧力が付与されるようになっている。よって、ろ過時には、一方の端部５および他方の端部７を近接させ、一方の端部５と位置決め部材１４の間でシール材１１を押し潰すと共に、他方の端部７と位置決め部材１５との間でシール材１１を押し潰し、気密性を高めつつこれらを固定する。

【0028】

フィルタ３の切り替え時には、当該アクチュエータによる圧力の付与を解除し、一方の端部５および他方の端部７が、それぞれ位置決め部材１４と位置決め部材１５に設けられているシール材１１と離れない程度に少しだけ離間する方向に動かす。そして、アクチュエータ１３を駆動させ、回転軸１２に固定されている一方の端部５および他方の端部７を
、回転軸１２を中心に所定角度だけ回転させる。このようにすると、ろ過時および切り替え時にも気密性が確保されるので、雑菌の混入を防止できる。なお、フィルタ３の切り替え時に、フィルタ３内に残った培養細胞がろ過液に混入しないようにするため、後記するように、圧力発生装置３０（図４参照）を駆動させてフィルタ３内の圧力を高め、フィルタ３内に残存する培養液Ｍを培養槽２０に戻してから、フィルタ３の切り替えを行う。

【0029】

フィルタ３と位置決め部材１４、１５との間にもそれぞれＯリングなどのシール材１１が設けられているのが好ましい。このようにすると、一方の端部５および他方の端部７を回転させた場合であっても培養液Ｍやろ過液Ｆが容器２外に漏洩するのを防ぐことができ、また、容器２外から雑菌が混入するのを防ぐことができる。

【0030】

〔培養装置〕
次に、本実施形態に係る培養装置について説明する。図４は、本実施形態に係る培養装置の構成を説明する概略構成図である。
図４に示すように、本実施形態に係る培養装置１００は、前記した本実施形態に係る細胞分離装置１に加えて、培養槽２０と、圧力発生装置３０と、第１の流路４０と、第２の流路５０とを有する。
なお、以下の説明では、細胞分離装置１と培養装置１００との間で同様の構成要素については同じ符号を付し、詳細な説明は省略する。

【0031】

（培養槽）
培養槽２０は、培養液Ｍを収容する容器である。培養槽２０は、ガラス製、金属製、プラスチック製などから選択される任意の材料を用いて、任意の容量で形成されたものを用いることができる。培養槽２０は、空気、酸素、窒素や炭酸ガスなどのガス供給設備、温水冷水供給設備、蒸気供給設備および給排水設備を具備している（いずれも図示せず）。培養槽２０内に張り込まれた培養液Ｍは、駆動用モータ２１により駆動される攪拌機２２で攪拌され、均一に混合される。培養に必要な酸素は、常法により酸素含有ガスを槽底部に配置されたスパージャなどの散気手段（図示せず）から液中に供給する液中通気法および槽上部の気相部に通気する上面通気法の二つの方法により供給される。

【0032】

培養槽２０は、培養液Ｍの性状を計測する計測手段２３を具備しており、溶存酸素濃度、溶存炭酸ガス濃度、ｐＨ、温度、アンモニア濃度、乳酸濃度およびグルタミン濃度の計測値を得る。なお、計測手段２３については、実装置では検出項目毎または制御項目毎に１つの検出手段を用いるが、図４では簡略化のため１つのみ示した。また、培養槽２０は、液面計２４を具備しており、培養液Ｍの液面高さを測定することで、培養槽２０内の培養液Ｍの液量を管理している。

【0033】

また、培養槽２０は、液中および上面への通気系統はそれぞれの供給ガスを制御する個別操作手段（図示せず）を具備している。この個別操作手段は、液中および上面に供給する空気、酸素、炭酸ガスの各ガスについての流量制御機能と供給量計測機能を具備している。また、この個別操作手段により供給ガスの組成および通気量を制御する。
供給ガスの組成および通気量の制御の一例として、本実施形態では、空気を一定量で通気し、培養液ＭのｐＨに対応して炭酸ガスを混合することが挙げられる。炭酸ガス濃度の制御はｐＨを制御量とし、炭酸ガス流量を操作因子とする通常の比例制御で実施することができる。

【0034】

散気手段による培養液Ｍ中への通気は、供給ガスを制御する個別操作手段によりその組成および通気量を制御することができる。散気手段による培養液Ｍ中への通気の一例として、本実施形態では、培養液Ｍの溶存酸素濃度を制御量とし、酸素通気量を操作因子とすることが挙げられる。

【0035】

また、培養槽２０は、圧力計Ｐ２の計測結果をもとに、圧力調整弁（図示せず）およびポンプ（図示せず）によって一定の圧力に保持されている。通常は外部からの雑菌などの侵入を防ぐため、圧力調整弁およびポンプによって培養槽２０内はゲージ圧で０．０１〜０．０５ＭＰａに加圧されている。

【0036】

また、培養槽２０は、培養槽２０外からの雑菌の混入を防ぐ構成とする。例えば、培養槽本体２５と培養槽蓋材２６とをＯリングなどのシール材（図示せず）を介して接合させることが挙げられる。また、培養槽２０において前記した計測手段２３や散気手段（図示せず）を貫通させた箇所は、シーリング剤などで隙間を塞ぐことが挙げられる。

【0037】

（圧力発生装置）
圧力発生装置３０は、細胞分離装置１内を陽圧にしたり、陰圧にしたりするための圧力を発生させる装置である。なお、圧力発生装置３０は、細胞分離装置１と圧力発生装置３０の間に配設される第２の流路５０内にも同様に圧力を発生させ、細胞分離装置１と培養槽２０の間に配設される第１の流路４０内にも同様に圧力を発生させる。圧力発生装置３０としては、例えば、ダイアフラムポンプを用いるのが好ましいが、圧力を発生させることができればこれに限定されることなくどのようなものも用いることができる。なお、ダイアフラムポンプは、容積移送式ポンプの一種であり、ゴム、熱可塑性樹脂またはフッ素樹脂製ダイアフラムの往復運動と任意の逆止弁とを組み合わせて流体を移送する。ダイアフラムポンプは、ピストンではなく、ダイアフラム（隔膜）を上下させるので、異物などが混入せず、クリーンな動作が可能である。

【0038】

（第１の流路および第２の流路）
第１の流路４０は、一方の開口端部４１が培養槽２０内に配置され、他方の開口端部４２が第１連通部６（図２参照）と接続される。なお、図４において、第１の流路４０は、第１連通部６と接続された流路部材４０ａと、培養槽２０に設けられた流路部材４０ｂと、をコネクタ４０ｃで接続した様子を示している。そして、流路部材４０ａには弁Ｖ１が設けられており、流路部材４０ｂには弁Ｖ２が設けられている。このようにすると、例えば、流路部材４０ａが劣化等した場合に、当該流路部材４０ａをコネクタ４０ｃから取り外して、新しい流路部材４０ａに交換することができる。

【0039】

第１の流路４０には、ろ過時に培養液Ｍに対して圧力を印加する圧力ポンプ１０が設けられていてもよい。例えば、図４に示すように、流路部材４０ｂに圧力ポンプ１０が設けられていてもよい。圧力ポンプ１０としては、例えば、シリンジポンプ、ペリスタポンプ、エアポンプ、圧力ボンベなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。第１の流路４０は１本の流路材で構成することができる。その場合、弁の数は１つでよい。

【0040】

また、第２の流路５０は、一方の開口端部５１が第２連通部８と接続され、他方の開口端部５２が圧力発生装置３０と接続される。第２の流路５０には弁（図示せず）を設けてもよいし、設けなくてもよい。
前記した弁Ｖ１、Ｖ２は、細胞培養に用いられている一般的なものを用いることができ、これらを適宜開閉することで溶液の移送を行うことができる。これらの弁Ｖ１、Ｖ２の開閉動作および溶液の移送については後述する。

【0041】

第１の流路４０および第２の流路５０は、ケイ素樹脂やフッ素樹脂のようなフレキシブルな材料を用いて形成されたものであるのが好ましいが、前記した各要素を接続することができればどのような材料で形成したものも用いることができる。なお、第１の流路４０および第２の流路５０をフレキシブルな材料で形成すると、例えば、前記した切替機構４
のように、一方の端部５および他方の端部７を回転させる場合であっても、柔軟性を有しているので容易にこれらの回転に追従することができる。また、この場合、順繰りに全てのフィルタ３を使用したら、使用した全てのフィルタ３を新しいものに交換するので、一方の端部５および他方の端部７の回転角度は１回転未満となる。一方の端部５および他方の端部７の回転角度が１回転未満であれば、フレキシブルな材料で形成した第１の流路４０および第２の流路５０が捻じれて流路内が閉塞されることもない。なお、流路部材４０ｂは金属製や硬質な樹脂製などのフレキシブルではない材料で作製したものであってもよい。

【0042】

（制御装置）
細胞分離装置１および培養装置１００は、有線または無線で制御装置Ｃと接続されている。制御装置Ｃは、切替機構４によるフィルタ３の切り替えや、計測手段２３で計測した培養液Ｍの性状に基づく溶存酸素量などの各種成分の調整、培地槽２０から培養液Ｍへの液体培地の添加、圧力発生装置３０の制御などを行う。制御装置Ｃは、これらの制御および動作を行うのに必要なプログラムが格納されたハードディスクドライブなどの記憶手段を有するコンピュータにより具現できる。

【0043】

（培地槽）
培養装置１００は、細胞培養に必要な液体培地が収容された培地槽６０を有している。培地槽６０は、第３の流路６１およびこの第３の流路６１上に設けられた弁Ｖ３を介して培養槽２０と接続されている。本実施形態においては、細胞分離装置１によって培養液Ｍからろ過液Ｆとして取り除かれた液量と同量の液体培地を当該培地槽６０から培養槽２０内に供給する。培地槽６０は、例えば、ステンレスやアルミニウムなどの金属製、ポリプロピレンやポリスチレンなどのプラスチック製の他に、ガラス製などとすることができる。

【0044】

また、培地槽６０は、圧力計Ｐ３の計測結果をもとに、圧力調整弁（図示せず）およびポンプ（図示せず）によって一定の圧力に保持されている。通常は外部からの雑菌などの侵入を防ぐため、圧力調整弁およびポンプによって培地槽６０内はゲージ圧で０．０１〜０．０５ＭＰａに加圧され、陽圧となっている。

【0045】

（ろ過貯槽）
本実施形態に係る培養装置１００は、ろ過貯槽７０を有しているのが好ましい。ろ過貯槽７０は、第４の流路７１およびこの第４の流路７１上に設けられた弁Ｖ４を介して細胞分離装置１の容器２の下部にある排出口９と接続されている。ろ過貯槽７０は、細胞分離装置１によって分離されたろ過液Ｆを一時的に収容する。ろ過貯槽７０は、例えば、ステンレスやアルミニウムなどの金属製、ポリプロピレンやポリスチレンなどのプラスチック製の他に、ガラス製などとすることができる。

【0046】

また、ろ過貯槽７０は、圧力計Ｐ４の計測結果をもとに、圧力調整弁（図示せず）およびポンプ（図示せず）によって一定の圧力に保持されている。通常は外部からの雑菌などの侵入を防ぐため、圧力調整弁およびポンプによってろ過貯槽７０内はゲージ圧で０．０１〜０．０５ＭＰａに加圧されている。

【0047】

（精製装置）
本実施形態に係る培養装置１００は、精製装置８０を有しているのが好ましい。精製装置８０は、第５の流路８１およびこの第５の流路８１上に設けられた弁Ｖ５を介してろ過貯槽７０と接続されている。精製装置８０は、ろ過貯槽７０から移送されてきたろ過液Ｆに含まれている、培養細胞によって産生された有用物質を精製する。

【0048】

精製装置８０としては、例えば、アフィニティークロマトグラフ、高速液体クロマトグラフ、イオン交換クロマトグラフ、ゲルろ過クロマトグラフなどを用いることができる。なお、精製装置８０はこれらの中から選択されたいずれか１種のみを使用することができるが、必要に応じて２種以上を併用することもできる。

【0049】

精製装置８０で精製された有用物質は、任意の溶出液で溶出され、図示しない回収容器に回収される。また、精製装置８０に用いた洗浄バッファーや平衡化バッファーは、図示しない廃棄容器に貯留され、所定の廃棄処理を行った後に廃棄される。なお、精製装置８０は、内部の圧力を検出する圧力計Ｐ５を備えていてもよい。

【0050】

なお、前記した第３〜５の流路６１、７１、８１および弁Ｖ３〜Ｖ５はいずれも細胞培養に一般的に用いられるものを使用することができる。例えば、前記したいずれの弁も開閉弁、ボール弁、クランプ弁、電磁弁、電動弁などとすることができる。また、第３〜５の流路上には、圧力の変動を和らげる緩衝槽（図示せず）を設けることもできる。

【0051】

〔細胞分離装置および培養装置の動作の一例〕
前記した本実施形態に係る細胞分離装置１およびこれを有する培養装置１００の動作の一例について説明する。
これらの装置の動作の一例として、具体的には、（１）培養工程および培養液移送工程、（２）ろ過工程および培養液返送工程、（３）ろ過液移送工程およびフィルタ切替工程、（４）精製工程、（５）培地移送工程が挙げられる。なお、本実施形態に係る培養装置１００は、前記（１）〜（５）の全ての工程を行い、細胞分離装置１は、前記（２）および（３）の工程を行う。

【0052】

（１）培養工程および培養液移送工程
はじめに、弁Ｖ１〜Ｖ５を閉状態としたまま、培養槽２０で細胞を培養する（培養工程）。
培養開始から所定の日数が経過したら、または、培養液Ｍ中の培養細胞の濃度が所定値以上になったら、弁Ｖ３を閉状態とし、弁Ｖ２および弁Ｖ１を開状態とする。前記したように、培養槽２０内は陽圧となっているので、その圧力により培養液Ｍが第１の流路４０を介して細胞分離装置１に移送される（培養液移送工程）。このとき、必要に応じて培養槽２０に設けられたポンプおよび圧力調整弁を駆動させて培養槽２０内をさらに陽圧としたり、細胞分離装置１に設けられたダイアフラムポンプなどの圧力発生装置３０を駆動させて細胞分離装置１内を陰圧にしたりすると、細胞分離装置１への培養液Ｍの移送を迅速に行うことができる。

【0053】

（２）ろ過工程および培養液返送工程
次いで、培養槽２０上部の気相部に通気する前記したガス供給設備を駆動し、弁Ｖ１を開状態とし、細胞分離装置１に移送された培養液Ｍに対して圧力を印加して、第１の流路４０内およびフィルタ３内の圧力を細胞分離装置１内の圧力より高い状態とする。このようにすると、培養液Ｍの溶液のみがフィルタ３を透過してろ過液Ｆとなり、培養細胞はフィルタ３を透過できずにフィルタ３内の培養液Ｍ中に残存することになる（ろ過工程）。なお、培養槽２０上部の気相部に通気するガス供給設備を駆動する代わりに、圧力ポンプ１０を用いてもよい。
このようにして所定の液量または所定の時間、培養液Ｍからろ過液Ｆと培養細胞とを分離した後、弁Ｖ３および弁Ｖ４を閉状態とし、弁Ｖ１および弁Ｖ２を開状態とする。そして、圧力発生装置３０を駆動させてフィルタ３内の圧力を高め、フィルタ３内に残存する培養液Ｍを培養槽２０に戻す（培養液返送工程）。なお、フィルタ３内に残存する培養液Ｍは、ろ過前と比較して、培養細胞の濃度が高くなっている。これを必要回数繰り返すことにより、培養槽２０内の培養細胞を高濃度にすることができる。

【0054】

（３）ろ過液移送工程およびフィルタ切替工程
細胞分離装置１によってろ過されたろ過液Ｆは、細胞分離装置１内に一時的に貯留される。このろ過液Ｆには、培養細胞が産生した有用物質および培養細胞が生成した老廃物などが含まれている。
細胞分離装置１内に貯留されたろ過液Ｆが所定量になったら、弁Ｖ１および弁Ｖ２を閉状態とし、弁Ｖ４を開状態とする。そして、圧力発生装置３０により細胞分離装置１内を陽圧としたり、ろ過貯槽７０に設けたポンプおよび圧力調整弁を駆動させてろ過貯槽７０内を陰圧としたりして、細胞分離装置１内のろ過液Ｆをろ過貯槽７０内に移送する（ろ過液移送工程）。

【0055】

ここで、細胞分離装置１で培養細胞とろ過液Ｆとの分離を行っていると、フィルタ３が目詰まりし、ろ過をスムーズに行うことができなくなる。これは、例えば、細胞分離装置１に設けた圧力計Ｐ１で圧力変動をモニタリングすることによって把握できる。細胞分離装置１内の圧力が所定の値に達したら、切替機構４を作動させ、使用していない新しいフィルタ３に切り替える（フィルタ切替工程）。図１および図４に示す例では、切替機構４は、電気モータなどのアクチュエータ１３により回転軸１２を中心に一方の端部５および他方の端部７を軸まわりに回転させてフィルタ３を切り替える。
なお、新しいフィルタ３への切り替えは、所定の期間を経過したときに行うこととしてもよい。また、圧力計Ｐ１で圧力変動をモニタリングしてフィルタ３を切り替える態様と、所定の期間を経過した後にフィルタ３を切り替える態様とを併用することもできる。

【0056】

（４）精製工程
ろ過液Ｆをろ過貯槽７０内に移送して所定量となったら、弁Ｖ４を閉状態とし、弁Ｖ５を開状態とする。そして、ろ過貯槽７０に設けたポンプおよび圧力調整弁を駆動させてろ過貯槽７０内を陽圧としたり、精製装置８０に設けたポンプおよび圧力調整弁を駆動させて精製装置８０内を陽圧としたりする。また、これと共に、目的とする有用物質を溶出することのできる溶出液を精製装置８０内に通流させる。このようにすることによって、ろ過液Ｆに含まれている有用物質を精製する（精製工程）。
有用物質の精製が終了したら、精製装置８０内を洗浄する洗浄バッファーや精製装置８０を平衡化する平衡化バッファーを精製装置８０内に通流させ、次回の精製工程に備える。

【0057】

（５）培地移送工程
また、このようにして細胞分離装置１により培養液Ｍからろ過液Ｆとして溶液が取り除かれると、培養槽２０内の培養液Ｍの液面高さが低下する。そのため、本実施形態においては、前記した液面計２４によってこれを検出すると、制御装置Ｃは、図示しないアクチュエータにより弁Ｖ３を開状態とし、弁Ｖ２を閉状態とする。そして、培地槽６０に設けたポンプおよび圧力調整弁を駆動させて培地槽６０内を陽圧とすると共に、培養槽２０に設けた圧力調整弁を駆動させて、培地槽６０から培養槽２０に液体培地を移送する（培地移送工程）。
そして、液面計２４によって、培養槽２０内の培養液Ｍの液面が所定の高さになったことが検出されたら、制御装置Ｃは、図示しないアクチュエータにより弁Ｖ３を閉状態とする。また、これと共に、培地槽６０に設けたポンプを停止して、培地槽６０から培養槽２０への液体培地の供給を停止する。
次いで、再び前記（１）に戻って同様の操作を繰り返す。

【0058】

これを複数回行った後、培養液Ｍ中の老廃物の濃度が高くなるなどして細胞培養を行うことができなくなったり、培養細胞の増殖率が低下したり、有用物質の産生効率が低下したりしたら、細胞培養を中止し、培養液Ｍを全てろ過して有用物質を精製する。
そして、常法により各槽、流路、弁などを洗浄または交換し、次回の細胞培養に備える
。

【0059】

このように、本実施形態に係る細胞分離装置１および培養装置１００を用いて、前記した一連の操作を繰り返し行うと、フィルタ３が目詰まりする前に新しいフィルタ３に切り替えるので、培養液Ｍ中の培養細胞の濃度を高めつつ、ろ過液Ｆに含まれている有用物質を継続的かつ長期的に精製することができる。つまり、本実施形態に係る細胞分離装置１および培養装置１００は、培養液Ｍ中の培養細胞と溶液とを分離する分離操作を長期間実施することができる。

【0060】

なお、有用物質によっては、細胞外に分泌されずに細胞内に分泌（内包）されるものがある。そのような場合は、本実施形態に係る細胞分離装置１および培養装置１００を用いて培養細胞を高密度に含む培養液Ｍを得た後、遠心分離機（図示せず）などを用いて培養細胞を濃縮し、任意の手法により細胞膜などを破壊して有用物質を抽出すればよい。この場合であっても、本実施形態に係る細胞分離装置１および培養装置１００は、培養細胞を培養する際に、培養液Ｍ中の培養細胞と溶液とを分離する分離操作を長期間実施することができる。

【0061】

次に、図５から図９を参照して、本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様について説明する。ここで、図５から図９は、本実施形態に係る細胞分離装置および培養装置の切替機構の他の態様を説明する概略構成図である。
なお、前記した切替機構の一態様と、以下に説明する切替機構の他の態様とにおいて同じ構成要素については同一の符号を付し、詳細な説明は省略する。

【0062】

（切替機構の他の態様）
細胞分離装置１および培養装置１００の切替機構４の他の態様として次のものが挙げられる。
例えば、図５および図３に示すように、切替機構４Ａは、容器２内において、複数あるフィルタ３を、回転軸１２を中心とした同一円周上に平行に配置する。
具体的には、容器２内において、一方の端部５および他方の端部７のそれぞれに近接させて円盤状の位置決め部材１４、１５が設けられている。これらの位置決め部材１４、１５の一方の面にはフィルタ３を位置決めして固定する取り付け穴部１４ａ、１５ａが複数設けられている。また、取り付け穴部１４ａ、１５ａは、回転軸１２を中心とした同一円周上に設けられている。そして、取り付け穴部１４ａ、１５ａは、これらが設けられている面を相対させ、且つ相対する取り付け穴部１４ａ、１５ａの位置を合致させて、回転中心に配置される回転軸１２に固定されている。

【0063】

なお、この態様の場合、一方の端部５および他方の端部７は、螺着などの任意の固定手段により、本体２１との間で気密性をもって固定されている。また、位置決め部材１４、１５は、本体２１の内壁との間で、軸まわりに回転が許容される程度の若干の隙間をもって設置されている。そして、本体２１が図示しない支持部材により、施設の壁部または支柱に固定されている。さらに、回転軸１２は、これを回転させるアクチュエータ１３と接続されている。フィルタ３は、相対する位置決め部材１４、１５の取り付け穴部１４ａ、１５ａに嵌め込まれて固定されている。

【0064】

このような構成としているので、切替機構４Ａは、アクチュエータ１３を駆動させて回転軸１２と共に容器２内の位置決め部材１４、１５を回転させると、これに固定されているフィルタ３も回転軸１２を中心とした同一円周上をＢ方向に回転することになる。
つまり、このような態様とすることにより、切替機構４Ａは、回転軸１２を中心にフィルタ３を回転させて、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替えることができる。

【0065】

また、この態様のさらなる変形例として、切替機構４Ｂは、例えば、図６に示すように、相対する回転板を水平面に対して垂直に設置することもできる。この場合、位置決め部材１４、１５が固定される回転軸１２は水平面に対して並行に設置される（便宜上、この態様を「横向き」ということもある。）。フィルタ３として中空糸膜モジュール３ａを用いた場合、位置決め部材１４、１５に固定された中空糸膜モジュール３ａは、培養液Ｍの流路が水平面に対して並行となる。

【0066】

この変形例では、容器２の上方に切替機構４Ｂを横向きに設けているので、切替機構４Ｂは、回転軸１２を中心に位置決め部材１４、１５を回転させると、これに固定されているフィルタ３も回転軸１２を中心とした同一円周上をＤ方向に回転することになる。
つまり、このような態様とすることにより、切替機構４Ｂは、回転軸１２を中心にフィルタ３を回転させて、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替えることができる。

【0067】

なお、この変形例においては、好ましくは、回転するフィルタ３が最も低くなる位置で一方の端部５に第１連通部６を設けると共に、他方の端部７に第２連通部８を設ける。そして、この位置で第１連通部６、フィルタ３および第２連通部８を連通させてろ過を行うと、フィルタ３でろ過されたろ過液Ｆを新しいフィルタ３ｅ（図６において図示せず）に接触させることなく容器２の下方に流下させることができる。従って、この態様の場合、カバー３ｆを設けることを要しない。

【0068】

この変形例における容器２は任意の形状とすることができる。例えば、一方の端部５が配置される一方の面２７の形状、および他方の端部７の配置される他方の面２８の形状を共に、卵形、長円形、楕円形などのオーバル形状とすることが挙げられる。また、この場合において、一方の面２７の面積を小さくし、他方の面２８の面積を大きくしてもよい。そして、これらを周壁２９で密閉すると、図６に示すように、容器２は、一方の面２７から他方の面２８に向かうにつれて容器２の底部が低くなる。従って、容器２の底部が最も低くなる他方の面２８の近傍に排出口９を設けると、ろ過液Ｆを細胞分離装置１外に排出し易くなるので好ましい。

【0069】

（切替機構の他の態様）
細胞分離装置１および培養装置１００の切替機構４の他の態様として次のものが挙げられる。
例えば、図７に示すように、切替機構４Ｃは、容器２内において、複数あるフィルタ３を一直線上に並行に配置する。
具体的には、容器２内において、一方の端部５および他方の端部６のそれぞれに近接させて矩形状の固定板１４ｃ、１５ｃが設けられている。固定板１４ｃ、１５ｃは、前記した位置決め部材１４、１５と同様、一方の面にフィルタ３を位置決めして固定する取り付け穴部１４ａ、１５ａが複数設けられている。そして、固定板１４ｃ、１５ｃは、相対する取り付け穴部１４ａ、１５ａの位置を合致させて固定部材１６、１６で固定されている。このようにすると、切替機構４Ｃの強度が向上するので好ましい。なお、固定部材１６、１６による位置決め部材１４、１５の固定は、この態様に限らず他の態様でも行うことができる。

【0070】

固定板１４ｃ、１５ｃは、これを移動させる移動手段（図示せず）と接続されている。移動手段としては、例えば、電動モータに接続されたラック・アンド・ピニオン構造やエアシリンダを挙げることができる。従って、移動手段を駆動させて固定板１４ｃ、１５ｃを一直線上に移動させると、これに固定されているフィルタ３も一直線上に移動することになる。
つまり、このような態様とすることにより、切替機構４Ｃは、移動手段により一直線上に並行に配置されたフィルタ３を一直線上にＥ方向に移動させて、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替えることができる。

【0071】

また、この態様のさらなる変形例として、切替機構４Ｄは、例えば、図８に示すように、相対する固定板１４Ｄ、１５Ｄを水平面に対して垂直に設置することもできる。フィルタ３として中空糸膜モジュール３ａを用いた場合、固定板１４Ｄ、１５Ｄに固定された中空糸膜モジュール３ａは、培養液Ｍ（図８において図示せず）の流路が水平面に対して平行となる。すなわち、切替機構４Ｄが横向きとなる。
つまり、このような態様とすることにより、切替機構４Ｄは、移動手段により一直線上に並行に配置されたフィルタ３を一直線上にＧ方向に移動させて、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替えることができる。
この態様においては、前記したように、複数あるフィルタ３を一直線上に並行に配置しているので、第１連通部６、フィルタ３および第２連通部８を連通させてろ過を行うと、フィルタ３でろ過されたろ過液Ｆを新しいフィルタ３ｅ（図８において図示せず）に接触させることなく容器２の下方に流下させることができる。従って、この態様の場合もカバー３ｆを設けることを要しない。また、固定板１４Ｄと固定板１５Ｄを図示しない固定部材で連結して固定してもよい。このようにすると、切替機構４Ｄの強度が向上するので好ましい。

【0072】

この変形例における容器２は任意の形状とすることができる。例えば、図８に示すように、一方の端部５が配置される一方の面２７の形状、および他方の端部７の配置される他方の面２８の形状を共に六角形とすることが挙げられる。前記したように、例えば、一方の面２７の面積を小さくし、他方の面２８の面積を大きくしてもよい。そして、これらを周壁２９で密閉すると、図８に示すように、容器２は、一方の面２７から他方の面２８に向かうにつれて容器２の底部２９ａが低くなる。従って、容器２の底部２９ａが最も低くなる他方の面２８の近傍に排出口９を設けると、ろ過液Ｆを細胞分離装置１外に排出し易くなるので好ましい。

【0073】

（切替機構の他の態様）
細胞分離装置１および培養装置１００の切替機構の他の態様として次のものが挙げられる。
例えば、図９に示すように、切替機構４Ｅは、容器２内に複数のフィルタ３と、これと同数の第１連通部６および第２連通部８と、を有している。そして、容器２内のフィルタ３の全てが一組の第１連通部６および第２連通部８と接続されている。
さらに、第１の切替弁４Ｅ１が、第１連通部６と接続された第１の流路４０、または第１連通部６に設けられている。また、第２の切替弁４Ｅ２が、第２連通部８と接続された第２の流路５０、または第２連通部８に設けられている。なお、図９においては、第１の切替弁４Ｅ１は第１の流路４０に設けられており、第２の切替弁４Ｅ２は第２の流路５０に設けられている様子を示している。前記したように、第１の切替弁４Ｅ１は第１連通部６に設けられていてもよいし、第２の切替弁４Ｅ２は第２連通部８に設けられていてもよい（いずれも図示せず）。

【0074】

第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２は、これらを動作させる電気モータやエアポンプなどのアクチュエータ（図示せず）と接続されている。そして、アクチュエータを駆動させてフィルタ３ごとに一組の第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２を同期的に作動させ、第１連通部６および第２連通部８に連通するフィルタ３を切り替える。
つまり、ろ過を行うフィルタ３のみ第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２を同期的に作動させて開状態とし、ろ過を行っていないフィルタ３は第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２を同期的に作動させて閉状態とする。このようにすることで、ろ過を行っているフィルタ３のみ第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２と連通し、培養液Ｍのろ過を行うことができる。なお、ろ過を行っていないフィルタ３とは、新しいフ
ィルタ３ｅ、およびろ過に使用され、切替機構４Ｅによって切り替えられたフィルタ３（使用済みのフィルタ３）をいう。

【0075】

そして、ろ過を行っているフィルタ３が目詰まりし、培養液Ｍのろ過が困難になったら、ろ過が困難になったフィルタ３と接続されている第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２を同期的に作動させて閉状態とし、新しいフィルタ３ｅの第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２を同期的に作動させて開状態とする。このようにすると、新しいフィルタ３ｅと第１の切替弁４Ｅ１および第２の切替弁４Ｅ２とが連通し、当該新しいフィルタ３ｅで培養液Ｍのろ過を行うことができる。

【0076】

以上、本発明に係る細胞分離装置および培養装置について実施形態により詳細に説明したが、本発明は前記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施形態は本発明を分かり易く説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることも可能である。また、それぞれの実施形態の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。

【符号の説明】

【0077】

１ 細胞分離装置
２ 容器
３ フィルタ
３ａ 中空糸膜モジュール
３ｆ カバー
４、４Ａ〜４Ｅ 切替機構
４Ｅ１ 第１の切替弁
４Ｅ２ 第２の切替弁
５ 一方の端部
６ 第１連通部
７ 他方の端部
８ 第２連通部
１２ 回転軸
１３ アクチュエータ
４０ 第１の流路
５０ 第２の流路
１００ 培養装置
Ｆ ろ過液
Ｍ 培養液

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】