特許 6705817 ６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6705817

(24)【登録日】2020年5月18日

(45)【発行日】2020年6月3日

(54)【発明の名称】６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/24 20060101AFI20200525BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/24CSP

【請求項の数】9

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2017-523678(P2017-523678)

(86)(22)【出願日】2016年6月8日

(86)【国際出願番号】JP2016067114

(87)【国際公開番号】WO2016199824

(87)【国際公開日】20161215

【審査請求日】2019年4月15日

(31)【優先権主張番号】62/172,958

(32)【優先日】2015年6月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000149837

【氏名又は名称】富士フイルム富山化学株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】内田 哲郎

(72)【発明者】

【氏名】上原 さゆり

(72)【発明者】

【氏名】仲 崇良

(72)【発明者】

【氏名】大久保 裕介

(72)【発明者】

【氏名】小林 勇太

(72)【発明者】

【氏名】古関 優

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−００６４０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０４１４７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１０−２４１８０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 第６版 化学便覧 応用化学編Ｉ 日本化学会編，丸善株式会社，２００３年 １月３０日，第１７８頁

【文献】 北村 光孝，多形現象のメカニズムと多形制御−医薬、アミノ酸、無機化合物から包接結晶まで−，株式会社 アイピーシー，２０１０年 ８月１０日，第４−６頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドおよび溶媒を含む懸濁液を調製する工程、および、
（２）（１）工程で得られる懸濁液に臭素を添加する工程、
を含む、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造方法であって、
（１）工程で得られる懸濁液に含まれる水の含有率が、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドに対して５％（ｗ／ｗ）未満であり、
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドに含まれる３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの含有率が、３００ｐｐｍ未満である、製造方法。

【請求項2】

さらに、
（３）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶を得る工程、
を含む、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

さらに、
（３）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶を得る工程、
（４）（３）工程で得られる結晶に塩基を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの塩を得る工程、および、
（５）（４）工程で得られる塩に酸を反応させ、粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．１、２１．４、２５．２、２５．７、２７．１および２８．８°の回折角度を有する６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶を得る工程、
を含む、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

（４）工程で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種以上の塩基であり、
（５）工程で使用される酸が、塩酸、硝酸および硫酸から選ばれる一種以上の酸である、請求項３に記載の製造方法。

【請求項5】

（１）工程で使用される３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドが、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの無水物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項6】

（４）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶に塩基を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの塩を得る工程、および、
（５）（４）工程で得られる塩に酸を反応させ、粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．１、２１．４、２５．２、２５．７、２７．１および２８．８°の回折角度を有する６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶を得る工程、
を含む、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造方法。

【請求項7】

（４）工程で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種以上の塩基であり、
（５）工程で使用される酸が、塩酸、硝酸および硫酸から選ばれる一種以上の酸である、請求項６に記載の製造方法。

【請求項8】

３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの無水物。

【請求項9】

粉末Ｘ線回折において、２θで表される１１．９、１３．２、２３．９および２６．７°の回折角度を有する、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの無水物の結晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法に関する。また、本発明は、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの無水物に関する。さらに、本発明は、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの含有率が低減された６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドに関する。

【背景技術】

【0002】

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称することもある。）は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である。化合物Ａは、たとえば、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリル（以下、化合物Ｂと称することもある。）から製造される（特許文献１、２）。
一方、化合物Ｂは、たとえば、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、化合物Ｃと称することもある。）を臭素化して得られる６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、化合物Ｄと称することもある。）から製造される（特許文献３）。
また、化合物Ｃは、たとえば、アミノマロンアミドから製造される（特許文献４）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２００９／０４１４７３号パンフレット

【特許文献2】国際公開第０１／６０８３４号パンフレット

【特許文献3】特許第５５５９６０４号公報

【特許文献4】特許第５７３９６１８号公報

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

化合物Ａを医薬の原薬として用いる場合、高純度の化合物Ａを提供することが望まれる。
本発明者らの検討の結果、化合物Ａには、不純物として、化合物Ｃが含まれていた。
本発明の課題は、高純度の化合物Ａの製造に用いられる、不純物の含有率が低減された化合物Ｄおよびその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0005】

このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ｃに無水物が存在すること、および、化合物Ｄに結晶多形が存在することを見出した。また、化合物Ｃの臭素化反応工程において、反応系内の水の含有率を低減させることによって、反応率が向上し、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ｄが得られることを見出した。さらに、化合物Ｃの臭素化反応工程において、化合物Ｄの結晶を一旦単離することによって、化合物Ｃの含有率が極めて少ない化合物Ｄを製造できることを見出した。そして、得られた化合物Ｄを用いることによって、化合物Ｃの含有率が極めて少ない化合物Ａを製造することができることを見出し、本発明を完成した。

【0006】

【化1】

【0007】

本発明は、以下を提供する。

【0008】

［１］ （１）化合物Ｃおよび溶媒を含む懸濁液を調製する工程、および、（２）（１）工程で得られる懸濁液に臭素を添加する工程、を含む、化合物Ｄの製造方法であって、（１）工程で得られる懸濁液に含まれる水の含有率が、化合物Ｃに対して５％（ｗ／ｗ）未満であり、化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率が、３００ｐｐｍ未満である、製造方法。
［２］ さらに、（３）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する化合物Ｄの結晶（以下、Ａ型結晶と称することもある）を得る工程、を含む、［１］に記載の製造方法。
［３］ さらに、（３）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する化合物Ｄの結晶を得る工程、（４）（３）工程で得られる結晶に塩基を反応させ、化合物Ｄの塩を得る工程、および、（５）（４）工程で得られる塩に酸を反応させ、粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．１、２１．４、２５．２、２５．７、２７．１および２８．８°の回折角度を有する化合物Ｄの結晶（以下、Ｂ型結晶と称することもある）を得る工程、を含む、［１］に記載の製造方法。
［４］ （４）工程で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種以上の塩基であり、（５）工程で使用される酸が、塩酸、硝酸および硫酸から選ばれる一種以上の酸である、［３］に記載の製造方法。
［５］ （１）工程で使用される化合物Ｃが、化合物Ｃの無水物である、［１］〜［４］のいずれか一に記載の製造方法。

【0009】

［６］ （４）粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する化合物Ｄの結晶に塩基を反応させ、化合物Ｄの塩を得る工程、および、（５）（４）工程で得られる塩に酸を反応させ、粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．１、２１．４、２５．２、２５．７、２７．１および２８．８°の回折角度を有する化合物Ｄの結晶を得る工程、を含む、化合物Ｄの製造方法。
［７］ （４）工程で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種以上の塩基であり、（５）工程で使用される酸が、塩酸、硝酸および硫酸から選ばれる一種以上の酸である、［６］に記載の製造方法。

【0010】

［８］ 粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、２０．１、２３．７、２６．７、２７．５および２８．１°の回折角度を有する、化合物Ｄの結晶であって、化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率が、３００ｐｐｍ未満である、結晶。
［９］ 粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．１、２１．４、２５．２、２５．７、２７．１および２８．８°の回折角度を有する、化合物Ｄの結晶であって、化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率が、３００ｐｐｍ未満である、結晶。

【0011】

［１０］ 化合物Ｃの無水物。
［１１］ 粉末Ｘ線回折において、２θで表される１１．９、１３．２、２３．９および２６．７°の回折角度を有する、化合物Ｃの無水物の結晶。
［１２］ 化合物Ｃの含有率が、５ｐｐｍ未満である、化合物Ａ。

【0012】

本発明は、さらに、以下を提供する。
［Ａ］ 粉末Ｘ線回折において、２θで表される１６．７、２３．７、２６．４、２６．７、２９．０および３１．５°の回折角度を有する、化合物Ｄの結晶（以下、Ｃ型結晶と称することもある）であって、化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率が、３００ｐｐｍ未満である、結晶。
［Ｂ］ 化合物Ｃの含有率が５ｐｐｍ未満である化合物Ａを含む、医薬組成物。

【発明の効果】

【0013】

本発明の製造方法は、高純度の化合物Ａの製造に用いられる、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ｄの製造方法として有用である。
本発明の化合物ＤのＡ型結晶は、高品質な化合物Ａを製造するための中間体として有用である。
本発明の化合物ＤのＢ型結晶は、高品質な化合物Ａを製造するための中間体として有用である。
本発明の化合物Ｃの無水物は、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ｄを製造するための原料として有用である。
本発明の化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ａは、高品質な医薬の原薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】化合物ＤのＡ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。

【図2】化合物ＤのＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。

【図3】化合物ＤのＢ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。

【図4】化合物ＤのＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。

【図5】化合物ＤのＣ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。

【図6】化合物ＤのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。

【図7】化合物Ｃの無水物の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。

【図8】化合物Ｃの無水物の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。

【図9】化合物Ｃの水和物の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。

【図10】化合物Ｃの水和物の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。

【0016】

本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、以下の意味を有する。
化合物Ａとは、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである。
化合物Ｂとは、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルである。
化合物Ｃとは、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである。
化合物Ｄとは、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドである。
なお、化合物Ａ〜Ｄには、互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含する。

【0017】

脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。

【0018】

ケトン類としては、たとえば、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオノニトリルが挙げられる。
スルホキシド類としては、たとえば、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。

【0019】

一般に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における波数（ｃｍ^−１）の値は、±２ｃｍ^−１の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「波数Ｙ」というときは、特に記載した場合を除き、「波数（（Ｙ−２）〜（Ｙ＋２））ｃｍ^−１」を意味する。従って、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークの波数が完全に一致する結晶だけでなく、吸収ピークの波数が±２ｃｍ^−１の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。

【0020】

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°」を意味する。従って、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。

【0021】

［化合物Ｃの水和物]
化合物Ｃは、たとえば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）、第26巻、第283〜286頁、1983年または特開2010-241806号公報に記載の方法で製造することができる。これらは、含水溶媒から化合物Ｃを析出させる方法である。
化合物Ｃは、種々の有機溶媒に対して難溶性であり、抽出などの操作によって単離することは難しい。そのため、化合物Ｃは、たとえば、含水溶媒中、中和晶析などの方法によって単離される。
本発明者らが検討した結果、含水溶媒から単離される化合物Ｃは、水和物であった。

【0022】

［化合物Ｃの無水物]
化合物Ｃの無水物は、これまで全く知られていない、新規な化合物である。
化合物Ｃの無水物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される11.9、13.2、23.9および26.7°の回折角度を有することを特徴とする。
また、化合物Ｃの無水物の結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1710、1678および1643cm^-1に特徴的なピークを有することを特徴とする。

【0023】

化合物Ｃの無水物は、たとえば、化合物Ｃの水和物の懸濁液を加熱撹拌することによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、エーテル類、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、化合物Ｃの水和物に対して1〜10倍量（v/w）であればよく、2〜4倍量（v/w）が好ましい。
反応温度は、40〜100℃であればよく、60〜80℃が好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間であればよく、5分間〜5時間が好ましい。

【0024】

この反応には、塩基を添加してもよい。
使用される塩基としては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの有機塩基が挙げられ、ピリジンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物Ｃの水和物に対して1〜3倍モルであればよく、1.5〜2.5倍モルが好ましい。

【0025】

［化合物Ｄ]
化合物Ｄは、たとえば、特許文献３に記載の方法で製造することができる。
特許文献３には、化合物Ｃの臭素化反応における、反応時間と生成率が記載されている。
反応開始1時間後の生成率が最も大きく、その値は、82〜86％であった。
これまで知られていた化合物Ｃは、水和物である。そのため、化合物Ｃの臭素化反応には、化合物Ｃの水和物が用いられていた。後述するように、化合物Ｃの水和物を用いて臭素化反応を行う場合、得られる化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率は、300ppm以上である。
化合物Ｃの水和物から、化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物Ｄを製造することは、難しい。

【0026】

［化合物ＤのＡ型結晶]
化合物ＤのＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される5.5、20.1、23.7、26.7、27.5および28.1°の回折角度を有することを特徴とする。
また、化合物ＤのＡ型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1673、1644、1595および1560cm^-1に特徴的なピークを有することを特徴とする。

【0027】

化合物ＤのＡ型結晶は、たとえば、化合物Ｃの臭素化工程で得られる反応混合物に貧溶媒を添加することによって得ることができる。
貧溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい貧溶媒としては、アルコール類、エーテル類および水が挙げられ、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび水がより好ましい。
貧溶媒を添加する温度は、10〜50℃であればよく、20〜50℃が好ましく、30〜50℃がより好ましい。

【0028】

特許文献３には、化合物Ｃの臭素化工程で得られる反応混合物に、60〜70℃で、水を添加する製造方法が記載されている。添加温度が60〜70℃である場合、得られる結晶は、Ｂ型結晶であることが、本発明者らによって見出された。また、添加温度が20〜50℃である場合、得られる結晶は、Ａ型結晶であることが、本発明者らによって見出された。

【0029】

化合物ＤのＡ型結晶は、後述する化合物ＤのＢ型結晶を含んでいてもよい。また、化合物ＤのＣ型結晶を含んでいてもよい。
前記したとおり、化合物Ｃの水和物を用いて臭素化反応を行う場合、得られる化合物ＤのＡ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率は、300ppm以上である。

【0030】

［化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＡ型結晶]
化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＡ型結晶は、たとえば、化合物Ｃおよび溶媒を含む懸濁液に含まれる水の含有率を、化合物Ｃに対して5％（w/w）未満となるように調製して、化合物Ｃの臭素化反応を行い、得られる反応混合物に貧溶媒を添加することによって得ることができる。
貧溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい貧溶媒としては、アルコール類、エーテル類および水が挙げられ、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび水がより好ましい。
貧溶媒を添加する温度は、10〜50℃であればよく、30〜50℃が好ましい。
化合物ＤのＡ型結晶は、化合物ＤのＢ型結晶を含んでいてもよい。また、化合物ＤのＣ型結晶を含んでいてもよい。
化合物Ｃの含有率は、300ppm未満であればよく、200ppm未満であることが好ましく、100ppm未満であることが、より好ましく、50ppm未満であることが、さらに好ましい。

【0031】

化合物ＤのＡ型結晶は、化合物Ｄに含有される化合物Ｃを効率的に除去することができる性質を有する。そのため、化合物Ｃから化合物Ｄを製造する工程において、化合物ＤのＡ型結晶を一旦単離することによって、化合物Ｃの含有率が少ない化合物Ｄを製造することが可能になる。

【0032】

化合物ＤのＡ型結晶は、室温で放置することにより、後述する化合物ＤのＣ型結晶へ変化した。化合物ＤのＡ型結晶を長期間保存することは、難しい。

【0033】

［化合物ＤのＢ型結晶]
化合物ＤのＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される7.1、21.4、25.2、25.7、27.1および28.8°の回折角度を有することを特徴とする。
また、化合物ＤのＢ型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1660、1644および1581cm^-1に特徴的なピークを有することを特徴とする。

【0034】

化合物ＤのＢ型結晶は、たとえば、特許文献３に記載の方法で製造することができる。具体的には、化合物Ｃの臭素化工程で得られる反応混合物に貧溶媒を添加することによって得ることができる。
貧溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい貧溶媒としては、アルコール類、エーテル類および水が挙げられ、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび水がより好ましい。
貧溶媒を添加する温度は、50〜90℃であればよく、50〜70℃が好ましく、60〜70℃がより好ましい。

【0035】

また、化合物ＤのＢ型結晶は、たとえば、化合物ＤのＡ型結晶またはＣ型結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、貧溶媒を添加することによって得ることができる。
貧溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい貧溶媒としては、アルコール類、エーテル類および水が挙げられ、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび水がより好ましい。
貧溶媒を添加する温度は、50〜90℃であればよく、50〜70℃が好ましい。

【0036】

さらに、化合物ＤのＢ型結晶は、酸および塩基を用いて、後述する製造方法によっても得ることができる。
化合物ＤのＢ型結晶は、化合物ＤのＡ型結晶を含んでいてもよい。また、化合物ＤのＣ型結晶を含んでいてもよい。

【0037】

［化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＢ型結晶]
化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＢ型結晶は、たとえば、化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＡ型結晶を用いて、後述する製造方法によって得ることができる。
化合物Ｃの含有率は、300ppm未満であればよく、200ppm未満であることが好ましく、100ppm未満であることが、より好ましく、50ppm未満であることが、さらに好ましく、20ppm未満であることが、特に好ましい。
化合物ＤのＢ型結晶は、化合物Ｄに含有される化合物Ｃを効率的に除去することができる性質を有する。そのため、化合物Ｃから化合物Ｄを製造する工程において、化合物ＤのＢ型結晶を一旦単離することによって、化合物Ｃの含有率が少ない化合物Ｄを製造することが可能になる。
また、化合物ＤのＢ型結晶は、保存安定性に優れ、高品質な化合物Ａを製造するための中間体として有用である。

【0038】

［化合物ＤのＣ型結晶]
化合物ＤのＣ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される16.7、23.7、26.4、26.7、29.0および31.5°の回折角度を有することを特徴とする。
また、化合物ＤのＣ型結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1664および1568cm^-1に特徴的なピークを有することを特徴とする。
化合物ＤのＣ型結晶は、たとえば、化合物ＤのＡ型結晶を室温で放置することにより、製造することができる。
放置時間は、1週間〜1年であればよい。
化合物Ｃの含有率が低減された化合物ＤのＡ型結晶を用いて、化合物Ｃの含有率が低減された化合物ＤのＣ型結晶を製造することができる。

【0039】

［化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ａ]
本発明の製造方法で製造された化合物Ｄを用いて、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ａを製造することができる。具体的には、化合物Ｃの含有率が300ppm未満である化合物ＤのＢ型結晶を用いて、化合物Ｃの含有率が5ppm未満である化合物Ａを製造することができる。

【0040】

次に本発明の製造方法について説明する。

【0041】

［製造方法１］

【化2】

【0042】

（１）
（１）工程は、化合物Ｃおよび溶媒を含む懸濁液を調製する工程である。
溶媒としては、たとえば、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、化合物Ｃに対して1〜10倍量（v/w）であればよく、2〜4倍量（v/w）が好ましい。

【0043】

これまで知られていた化合物Ｃは、水和物であった。
化合物Ｃの臭素化工程においては、懸濁液に含まれる水の含有率が、化合物Ｃに対して5％（w/w）未満であればよく、3％（w/w）未満であることが好ましく、2％（w/w）未満であることがさらに好ましく、1％（w/w）未満であることが特に好ましい。
水の含有率が5％（w/w）未満である懸濁液を調製する方法としては、たとえば、
（１−ａ）化合物Ｃの無水物を用いる方法、および／または、
（１−ｂ）反応系内で水の含有率を低減させる方法、
が挙げられる。

【0044】

（１−ａ）
化合物Ｃの無水物は、たとえば、前記の製造方法または実施例に記載の方法で製造することができる。
化合物Ｃの無水物は、反応系内で製造してもよい。
化合物Ｃの無水物は、単離してもよいが、単離しなくてもよい。

【0045】

（１−ｂ）
反応系内で水の含有率を低減させる方法としては、たとえば、化合物Ｃの水和物および溶媒を含む懸濁液を調製した後、脱水剤を反応させる方法、加熱撹拌する方法および／または共沸脱水を行う方法などが挙げられる。
脱水剤としては、たとえば、シリカゲル、活性アルミナおよびモレキュラシーブなどが挙げられる。
共沸脱水に用いる溶媒としては、たとえば、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブチルアルコール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの炭化水素類；アセトニトリル；ピリジンならびにニトロメタンなどが挙げられる。

【0046】

（２）
（２）工程は、（１）工程で得られる懸濁液に臭素を添加する工程である。
臭素の使用量は、化合物Ｃに対して1〜10倍モルであればよく、1.0〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜1.5倍モルがより好ましい。
反応温度は、0〜150℃であればよく、50〜100℃が好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間であればよく、5分間〜5時間が好ましい。
懸濁液に含まれる水の含有率を5％（w/w）未満にすることにより、反応率が向上し、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ｄを製造することができる。

【0047】

本発明の製造方法は、さらに以下の工程を含むことが好ましい。

【0048】

（３）
（３）工程は、化合物ＤのＡ型結晶を得る工程である。
化合物ＤのＡ型結晶は、化合物Ｄに含有される化合物Ｃを効率的に除去することができる性質を有する。そのため、化合物Ｃから化合物Ｄを製造する工程において、化合物ＤのＡ型結晶を一旦単離することによって、化合物Ｃの含有率が少ない化合物Ｄを製造することが可能になる。
化合物ＤのＡ型結晶は、たとえば、（２）工程で得られる反応混合物に貧溶媒を添加することによって得ることができる。
貧溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい貧溶媒としては、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、トルエンおよび水がより好ましい。
貧溶媒を添加する温度は、10〜50℃であればよく、30〜50℃が好ましい。
化合物ＤのＡ型結晶は、化合物ＤのＢ型結晶を含んでいてもよい。また、化合物ＤのＣ型結晶を含んでいてもよい。

【0049】

（４）
（４）工程は、（３）工程で得られる結晶に塩基を反応させ、化合物Ｄの塩を得る工程である。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、水が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ｄの結晶に対して1〜10倍量（v/w）であればよく、1〜5倍量（v/w）が好ましい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、化合物Ｄの結晶に対して1〜10倍モルであればよく、1.0〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜1.5倍モルがより好ましい。
反応温度は、0〜100℃であればよく、5〜50℃が好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間であればよく、5分間〜5時間が好ましい。
化合物Ｄの塩は、単離してもよいが、単離せずに次の工程に使用することが好ましい。

【0050】

（５）
（５）工程は、（４）工程で得られる塩に酸を反応させ、化合物ＤのＢ型結晶を得る工程である。
化合物ＤのＢ型結晶は、化合物Ｄに含有される化合物Ｃを効率的に除去することができる性質を有する。そのため、化合物Ｃから化合物Ｄを製造する工程において、化合物ＤのＢ型結晶を単離することによって、化合物Ｃの含有率が少ない化合物Ｄを製造することが可能になる。
化合物ＤのＢ型結晶は、（４）工程で得られる塩に酸を反応させることによって得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、水が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ｄの塩に対して1〜10倍量（v/w）であればよく、1〜5倍量（v/w）が好ましい。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硝酸および硫酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物Ｄの塩に対して1〜10倍モルであればよく、1.0〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜1.5倍モルがより好ましい。

【0051】

反応温度は、50〜90℃であればよく、50〜70℃が好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間であればよく、5分間〜5時間が好ましい。
化合物ＤのＢ型結晶は、化合物ＤのＡ型結晶を含んでいてもよい。また、化合物ＤのＣ型結晶を含んでいてもよい。

【0052】

上記の製造方法によって得られる化合物ＤのＢ型結晶は、化合物Ｃの含有率が300ppm未満である、結晶である。この結晶を用いることにより、化合物Ｃの含有率が5ppm未満である化合物Ａを製造することができる。

【0053】

次に、本発明を試験例、参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0054】

水分は、水分測定装置CA-100（三菱化学アナリテック社）で測定した。
赤外吸収スペクトルは、Spectrum One(パーキンエルマー社)で測定した。

【0055】

高速液体クロマトグラフィーの測定条件を以下に示す。
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Develosil ODS-HG-5、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：21％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分

【0056】

粉末Ｘ線回折の測定条件を以下に示す。
使用Ｘ線：CuKα
加電圧：40kV
加電流：40mA
走査範囲：2θ=2〜40°
測定時間：20分

【0057】

試験例１
化合物Ｃの臭素化工程において、反応系内の水分値と化合物Ｃの残存率との関係を調べた。
化合物Ｃの無水物(10.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(25mL)懸濁液に、水(0、0.1、0.31、0.50または1.0mL)およびピリジン(9.3mL)を加え、70〜80℃で臭素(13.8g)を加えた。同温度で2時間撹拌し、60〜70℃でトルエン(5mL)を加えた。反応混合物を47℃まで冷却し、水(30mL)を加えた後、10℃まで冷却した。固形物を濾取し、化合物Ｄを得た。
化合物Ｄの結晶形を赤外吸収スペクトルから判定した。
化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。
結果を以下に示す。

【0058】

【表1】

【0059】

水の添加量が10％（No.5）であるとき、反応混合物中の未反応の化合物Ｃは15.8％であり、収率は65％であり、得られた化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率は500ppmであった。
一方、水の添加量が低減するにしたがって、未反応の化合物Ｃおよび化合物Ｃの含有率は低減した。
水の添加量と化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率は、相関した。原料として、化合物Ｃの水和物を用いる場合、化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率が多いことは、明らかである。
反応系内の水の含有率を低減させることによって、反応率が向上し、化合物Ｃの含有率が低減された化合物Ｄが得られることが明らかになった。

【0060】

試験例２
化合物ＤのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶をポリ袋2重で包装し、60℃、相対湿度75％の条件下で保存した。経時的にサンプリングし、赤外吸収スペクトルを測定して結晶形を判定した。結果を以下に示す。

【表2】

【0061】

Ａ型結晶は、Ｃ型結晶に変化した。Ｂ型結晶およびＣ型結晶は、変化しなかった。
Ｂ型結晶およびＣ型結晶は、安定であった。

【0062】

試験例３
化合物Ｃの含有率が多い化合物Ｄを用いて、化合物Ｄの結晶形と化合物Ｃの残存率との関係を調べた。
試験化合物として、参考例２の化合物Ｄを用いた。試験化合物に含まれる化合物Ｃの含有率は、5039ppmである。
試験化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加熱溶解させた後、水を加えて化合物Ｄの結晶を製造した（実施例２および３）。
化合物Ｄに含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。
結果を以下に示す。

【0063】

【表3】

【0064】

Ａ型結晶の化合物Ｃの除去率は、99％であり、Ｂ型結晶の除去率は、77％であった。Ａ型結晶およびＢ型結晶は、化合物Ｄに含有される化合物Ｃを効率的に除去した。特に、Ａ型結晶は、化合物Ｃを効率的に除去した。

【0065】

参考例１

特開2010-241806号公報の実施例1に記載の方法に準じて行った。
水酸化ナトリウム13.7g、85％リン酸19.7gおよび水600mLを混合し、リン酸緩衝液を得た。このリン酸緩衝液にアミノマロンアミド100gを加え、20〜30℃で水酸化ナトリウム34.2gの水105mL溶液および40％グリオキサール水溶液130gを1時間かけて同時に加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に濃塩酸25mLを加え、85℃に加熱し、濃塩酸60mLを加え、15℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（化合物Ｃ）118gを得た。
得られた化合物Ｃは、水和物であった。
水分：8.5％
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：7.88-8.10(3H,m),8.69(1H,s).
赤外吸収スペクトルを図９に示す。
粉末Ｘ線回折のパターンを図１０および表４に示す。

【0066】

【表4】

【0067】

参考例２

特許文献３の実施例１に記載の方法に準じて行った。
参考例１で得られた化合物Ｃ30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3gを加えた後、80〜100℃で臭素41.4gを加え、同温度で3時間撹拌した。60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の化合物ＤのＢ型結晶30.5g（純度：99.4％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：7.88-8.10(3H,m),8.69(1H,s).
赤外吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例３と同様であった。
化合物ＤのＢ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。化合物Ｃの含有率は、5039ppmであった。

【0068】

実施例１

参考例１に記載の方法で得られた化合物Ｃの水和物10.0g、ピリジン9.2mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド24mLの混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、化合物Ｃの無水物8.5gを得た。
水分：0.12％
赤外吸収スペクトルを図７に示す。
粉末Ｘ線回折のパターンを図８および表５に示す。

【0069】

【表5】

【0070】

実施例２

参考例２に記載の方法で得られた化合物ＤのＢ型結晶20.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mL懸濁液に50℃で活性炭素0.2gを加え、同温度で30分間撹拌した。同温度で不溶物を濾去し、濾滓をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLで洗浄した。濾液と洗液を併せ、50℃で水60mLを加えた後、1時間30分間を要して10℃まで冷却した。固形物を濾取し、化合物ＤのＡ型結晶17.3gを得た。
化合物ＤのＡ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。化合物Ｃの含有率は、54ppmであった。
赤外吸収スペクトルを図１に示す。
粉末Ｘ線回折のパターンを図２および表６に示す。

【0071】

【表6】

【0072】

実施例３

参考例２に記載の方法で得られた化合物ＤのＢ型結晶20.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mL懸濁液に50℃で活性炭素1.0gを加え、同温度で40分間撹拌した。同温度で不溶物を濾去し、濾滓をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLで洗浄した。濾液と洗液を併せ、50℃で水60mLを加えた後、1時間30分間を要して10℃まで冷却した。固形物を濾取し、化合物ＤのＢ型結晶18.4gを得た。
化合物ＤのＢ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。化合物Ｃの含有率は、1164ppmであった。
赤外吸収スペクトルを図３に示す。
粉末Ｘ線回折のパターンを図４および表７に示す。

【0073】

【表7】

【0074】

実施例４

化合物Ｃの無水物101gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド253mL懸濁液にピリジン91.9gを加えた後、65〜88℃で臭素142gを加え、同温度で1時間30分間撹拌した。反応混合物を5分割した。そのうちの一つに、70〜75℃でトルエン100mLを加えた後、38〜45℃で水80mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の化合物ＤのＡ型結晶26.1gを得た。
赤外吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と同様であった。
化合物ＤのＡ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。化合物Ｃの含有率は、100ppm未満であった。

【0075】

実施例５

実施例４に記載の方法で得られた化合物ＤのＡ型結晶26.1gの水120mL懸濁液に、室温で25％水酸化ナトリウム水溶液12mLを加えた。反応混合物に活性炭素1.00gを加え、60〜65℃で45分間撹拌した。不溶物を濾去した後、60〜63℃で塩酸8.2mLを加えた。反応混合物を室温まで冷却し、2〜10℃で1時間撹拌した。固形物を濾取し、化合物ＤのＢ型結晶19.2gを得た。
赤外吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例３と同様であった。
化合物ＤのＢ型結晶に含まれる化合物Ｃの含有率をHPLCを用いて測定した。化合物Ｃの含有率は、50ppm未満であった。

【0076】

実施例６

実施例２に記載の方法で得られた化合物ＤのＡ型結晶を用いて、特許第５５５０３４７号公報および特許第５５５９６０４号公報に記載の方法に従って、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（化合物Ａ）を得た。
得られた化合物Ａに含まれる化合物Ｃの含有率は、5ppm未満であった。

【産業上の利用可能性】

【0077】

本発明の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造方法は、不純物の含有率が極めて少ない６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造のための原料の製造方法として有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】