特許 6707074 ナノ構造体およびその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6707074

(24)【登録日】2020年5月21日

(45)【発行日】2020年6月10日

(54)【発明の名称】ナノ構造体およびその用途

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/06 20060101AFI20200601BHJP

   A61K 51/12 20060101ALI20200601BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20200601BHJP

【ＦＩ】

   A61K51/06

   A61K51/12

   A61P35/00

   A61K9/51

   A61K47/32

   A61K47/34

【請求項の数】13

【全頁数】63

(21)【出願番号】特願2017-501494(P2017-501494)

(86)(22)【出願日】2015年3月27日

(65)【公表番号】特表2017-509708(P2017-509708A)

(43)【公表日】2017年4月6日

(86)【国際出願番号】EP2015056739

(87)【国際公開番号】WO2015144891

(87)【国際公開日】20151001

【審査請求日】2018年3月5日

(31)【優先権主張番号】14162399.1

(32)【優先日】2014年3月28日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512245791

【氏名又は名称】スパゴ ナノメディカル アクチエボラグ

【氏名又は名称原語表記】Ｓｐａｇｏ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃａｌ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】アクセルソン，オスカー

(72)【発明者】

【氏名】ベックストレーム，サニア

(72)【発明者】

【氏名】ペトラ ジュニア，ロドリーゴ

【審査官】 横田 倫子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０４１６２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／００９５６９９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１８０７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Biomaterials, 2013, Vol.34 No.33, p.8114-8121

【文献】 Journal of Nanomaterials (Web), 2013, Vol.2013 No.6, p.1-12(ARTICLE ID 148578)

【文献】 カレントテラピー, 2008, Vol.26 No.5, p.384-390

【文献】 Bioconjugate Chemistry，２０１１年，22，p.931-937

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ５１／０６

Ａ６１Ｋ ９／５１

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ５１／１２

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

中心部が６〜９０ｎｍの計算直径（Ｄ_ｃ）を有しかつ周辺部がＤ_ｈ＝Ｄ_ｃ＋２Ｔ_ｐとなるように推定厚さ（Ｔ_ｐ）を有する中心部と周辺部とを含む、８〜１００ｎｍの流体力学的直径（Ｄ_ｈ）を有する球状ナノ構造体において、
前記中心部が、
（ｉ）モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、前記モノマー残基の少なくとも３０個数％が架橋して、それにより前記架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および／または
（ｉｉ）モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも３０％である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部がキレート化基を含み、前記キレート化基の少なくとも４個が少なくとも１個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基が−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択され、
前記周辺部が、前記中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、前記合成ポリマー材料が、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性であり、
前記周辺部が、Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９（式中、ｍ＝２〜１００であり、Ｒ^９はＨまたは低級アルキルであり、かつＡは前記高分子骨格に結合される基であり、Ａは、
−ＯＳｉ（Ｒ^１０）_２（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＯＳｉ（ＯＲ^１１ａ）（ＯＲ^１１ｂ）（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、同一であるかまたは異なっており、かつ前記高分子骨格への共有結合、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から独立して選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１０−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｎ＝１〜５である）、
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎ＝１〜５である）、
−ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｏ＝２〜５である）、
−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、ｏ＝２〜５である）、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、ｏ＝２〜５である）、および
−ＳＸ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、Ｘは独立して無またはＯであり、かつｎ＝１〜５である）
からなる群から選択される）からなる群から選択される合成高分子材料を含み、
前記中心部と前記周辺部との間の境界の１ｎｍ^２当たり０．５〜２個の結合されたＡ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９基が存在し、
前記ナノ構造体にキレート化された放射性核種をさらに含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項2】

請求項１に記載のナノ構造体において、前記キレート化基が、
＞Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
＞Ｃは、前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたはその一部を形成する炭素原子を表す）
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項3】

請求項１または２に記載のナノ構造体において、前記モノマー残基が、構造（Ｒ^３Ｏ）（Ｒ^４Ｏ）（Ｒ^５Ｏ）Ｓｉ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓｉ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）（ＯＲ^８）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は以上に定義した通りであり、かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、負電荷、Ｈ、および低級アルキルからなる群から独立して選択されるかまたは前記高分子骨格への結合であり、かつｎ＝１〜５であり、その結果として、前記高分子骨格は−Ｏ−Ｓｉ結合により形成されたものであり、ケイ素原子は前記構造中のケイ素原子である）を有するモノマー残基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項4】

請求項１乃至３の何れか１項に記載のナノ構造体において、前記分岐高分子骨格が、ポリエチレンイミン、修飾ポリエチレンイミン、超分岐ポリオール、および超分岐トリアジンからなる群から独立して選択されることを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項5】

請求項１乃至４の何れか１項に記載のナノ構造体において、前記中心部の前記分岐高分子骨格がポリエチレンイミンであり、かつ前記周辺部が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９（式中、ｎ＝１〜５であり、ｍ＝２〜１００であり、Ｒ^９はＨまたは低級アルキルである）を含み、かつ前記キレート化基がＤＯＴＡ基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項6】

請求項１乃至５の何れか１項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が^９０Ｙを含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項7】

請求項１乃至５の何れか１項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が^９９ｍＴｃ^３＋を含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項8】

請求項１乃至５の何れか１項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が^１７７Ｌｕを含むことを特徴とする、ナノ構造体。

【請求項9】

請求項１乃至８の何れか１項に記載のナノ構造体を含む組成物において、前記ナノ構造体の数平均分子量が５００００〜３００００００００Ｄａであり、かつ平均流体力学的直径が８〜１００ｎｍであることを特徴とする、組成物。

【請求項10】

請求項９に記載の組成物において、前記ナノ構造体の１０個数％以下が８ｎｍ未満であることを特徴とする、組成物。

【請求項11】

請求項９または１０に記載の組成物において、前記ナノ構造体の中心部が各放射性核種に利用可能な少なくとも４個のキレート化基を含むことを条件として平均数比（結合放射性核種）：ナノ構造体が０．１〜２００００であることを特徴とする、組成物。

【請求項12】

請求項９乃至１１の何れか１項に記載の組成物において、イメージングおよび／または放射線療法に使用するためのものであることを特徴とする、組成物。

【請求項13】

請求項９乃至１２の何れか１項に記載の組成物を調製するためのキットにおいて、６〜７．５のｐＨおよび５００〜２０００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する水性緩衝液に溶解された請求項１乃至８の何れか１項に記載の複数のナノ構造体を含むことを特徴とする、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、全身放射線療法および癌イメージングの用途を有する生体不活性キレート化性高分子ナノ構造体に関する。

【背景技術】

【0002】

癌治療のゴールドスタンダードは手術である。手術だけでは治癒しない場合、化学療法と放射線治療とを含む集学的レジメンが使用される。現在の全癌患者の約半数は、放射線療法単独または他の治療との組合せの何れかで治療される。外部ビームとして送達される放射線は、腫瘍に放射線損傷を引き起こす比較的単純かつ実用的な方法を提供する。外部放射線の強度、位置、およびタイミングの良好な制御および調整は可能であるが、この技術に関連する欠点としてビーム経路内の正常組織の破壊、さらには腫瘍周囲組織の損傷が挙げられる。周囲健常組織を損傷するリスクがあるため、深部に位置する腫瘍および生命維持器官に隣接して位置する腫瘍に対する外部放射線療法には反対意見がある。さらに、組織を透過するために、多くの場合、高放射線量が必要である。さらに、効率を良くするために、多くの場合、外部放射線療法では患者は長期にわたり毎日通院する必要がある。

【0003】

腫瘍に放射性物質を内部送達する全身放射線療法は、外部放射線療法に関連する上述した欠点の多くに解決策を提供する。

【0004】

現在の診療で全身放射線療法に最も一般的に使用される放射性核種はβ放射粒子である。０．１〜２．２ＭｅＶのエネルギーを有するβ放射体は、小〜大クラスターの腫瘍細胞を治療するのに理想的である（Ｍｉｌｅｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３）。最大組織透過範囲（１〜１０ｍｍ）およびクロスファイア効果、すなわち、かかるエネルギーのβ粒子のより長い経路長に沿って細胞を間接的に死滅させる能力は、新生血管系にごく近接する腫瘍細胞の標的化を可能にする。^１３１Ｉなどの放射性核種は、甲状腺癌治療の場合のように単独で使用されるか、または腫瘍標的化放射免疫療法を可能にするためにモノクローナル抗体もしくはペプチドにコンジュゲートされる。^９０Ｙを用いたイブリツモマブチウエキサン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））および^１３１Ｉを併用したトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））は、両方ともＢリンパ球を標的としてＢ細胞非ホジキンリンパ腫を治療する認可された放射免疫療法レジメンの２つの例である（Ｓｈａｒｋｅｙ ａｎｄ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１１，３：３）。

【0005】

α放射体の臨床使用はあまり一般的ではないが、いくつかは臨床的可能性を示す。例として、α放射体^２２３Ｒａ（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））は、転移骨癌の治療のために最近ＦＤＡにより認可された（Ｓｈｉｒｌｅｙ ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，Ｄｒｕｇｓ，２０１４）。

【0006】

ナノテクノロジーの最近の進歩は、癌の検出およびスクリーニング、ｉｎ ｖｉｖｏでの分子および細胞のイメージング、さらには治療剤の送達のために設計された新規なナノ担体の開発をもたらした。しかしながら、多数の刊行物で癌治療剤のためのナノサイズ担体が扱われているにもかかわらず、臨床試験に至ったものは比較的少なく、ＦＤＡにより認可されているものはごく少数にすぎない（Ｔａｕｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ２０１２，１６４）。薬剤媒体として使用されるナノ構造体の中では、リポソームが最も確立されている。それぞれドキソルビシンおよびダウノルビシンの２つのリポソーム製剤であるＤｏｘｉｌ（登録商標）およびＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）は、それぞれ１９９５年および１９９６年に認可された。リポソームと比較して、高分子薬剤担体は、安定性がより高く、サイズ分布がよりシャープであり、かつ物理化学的性質および薬剤放出性がより制御可能であるため、薬剤担体として有利なはずである。癌治療剤としてＦＤＡにより認可された高分子材料のリストには、ペグ化タンパク質、たとえばＯｎｃａｓｐａｒ（登録商標）およびＺｉｎｏｓｔａｔｉｎ Ｓｔｉｍａｌｍｅｒ（登録商標）（ＳＭＡＮＣＳ）ならびにアルブミンに結合されたパクリタキセルであるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみが挙げられている（Ｖｅｎｄｉｔｔｏ ａｎｄ Ｓｚｏｋａ Ｊｒ．，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．２０１３，６５：１）。

【0007】

放射線療法に適した放射性核種の他、メディカルイメージングに好適な放射性核種、またはその両方に適した放射性核種を用いる全身放射線療法のために設計された担持ナノ担体は、癌ケアにおいてナノ担体のセラノスティック用途の可能性をもたらす。約７５〜３６０ｋｅＶの範囲内のエネルギーを有するγ放射体は、γ検出器および単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に適しており、一方、５１１ｋｅＶのγ光子を生成する高エネルギー陽電子放射核種は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に適用可能である（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ．１９９１，６７：４）。セラノスティックナノ担体を形成する取組みは、Ｌｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１２，２：１２にレビューされている。

【0008】

本発明は、放射性同位体療法および癌診断の用途を有する球状生体不活性キレート化性高分子ナノ構造体に関する。以下の文献例は、本発明の範囲内であるとは決してみなすべきではない関連する背景情報の刊行物の例である。

【0009】

国際公開第２００９／１２４３８８号パンフレットには、本発明に係る中心部と共通したいくつかの特徴を備えた共有結合架橋ポリマーマトリックスコアを有するハイドロゲルシステムが開示されている。しかしながら、それには本発明に係るナノ構造体よりもかなり大きいマイクロビーズが記載されているため、本発明者らの範囲から外れる。

【0010】

米国特許出願公開第２０１４０００４０４８号明細書には、いくつかの実施形態で本開示に提示されたナノ構造体と同じように中心部と周辺部とを有するナノ構造体が記載されているが、周辺部は本発明に有利なランダムポリマーではなく明確なデンドリティック構造を含む。

【0011】

たとえば、化学療法剤を担持するように設計されたコア−シェル構造を有する材料は、一般に本発明の用途に適しておらず、たとえば米国特許第８５９２０３６号明細書にはナノ構築物が記載されているが、中心部が生分解性であるため、本発明の範囲から外れる。

【0012】

欧州特許第１５００６７０号明細書には、ある特定の実施形態で本発明と共通した特徴を有する材料が記載されているが、架橋度が低いため、本発明の範囲から外れる。

【0013】

国際公開第２００３／０８９１０６Ａ２号パンフレットの構造体は、いくつかの実施形態で構造体の中心部が分岐している材料を対象としているが本発明の範囲から外れる。それらはまた周辺部を有するが、構造体は本発明の中核をなすキレート化基を有するという特徴が欠如している。

【0014】

さらに、文献（たとえば、Ｏｃａｌ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０１４，４０：４、国際公開第２００９１１５５７９号パンフレット、国際公開第２０１１／０７８８０３号パンフレット）に記載のいくつかの方法は、担持された治療剤の速放または遅放を可能にする生分解性材料を含む。生分解性はナノ構造体から放射性同位体の望ましくなくかつ無制御な損失を引き起こして重要器官の放射線損傷を引き起こすおそれがあるが、本発明に提示された構造体は生体不活性である。

【0015】

いくつかのナノ粒子系放射線送達剤が当技術分野で公知である（たとえば、Ｔｉｎｇ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０、Ｌｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１２，２：１２）。いくつかの方法は、分子相互作用を介して腫瘍標的化送達を可能にする抗体またはペプチドなどのバイオコンジュゲートにナノ構造体を結合した能動標的化材料を含む。腫瘍特異的標的の発現は比較的少なくかつ不均一であるため、能動標的化法は、多くの場合、腫瘍部位への治療剤の不十分な送達により制限される。さらに、非腫瘍原性細胞上での標的タンパク質の発現は全身毒性をもたらす可能性がある。ときには、バイオコンジュゲートの導入は肝臓取込みの増加をもたらす。

【0016】

文献で提案されたナノ担体、たとえば、リポソーム系ナノ担体（Ｍａｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２００９，３０：１１）を含む放射線療法の手法の多くは、ナノ担体への放射性同位体の組込みまたはカプセル化または共有結合を１つ以上の化学ステップにより行わなければならないという欠点を抱えている。これは一般に望ましくない。なぜなら、通常、放射性同位体は第三者により供給され、制限された実験室施設を備えた病院でナノ担体に組み込まれるであろうからである。本発明に係る材料は、多価カチオン形、より具体的には、それぞれ＋２、＋３、または＋４の荷電を有する放射性同位体イオンで供給されたときの同位体に迅速に結合可能であることによりこれを克服する。米国特許出願公開第２００４０２５８６１４号明細書には、担体に放射性同位体を共有結合した材料が開示されている。本発明では、放射性同位体は、共有結合とは対照的に静電相互作用によりナノ担体に結合できるように選択されるため、治療剤の調製をより単純かつよりユーザーフレンドリーに行うという利点を有する。したがって、上述した特許出願の材料は本発明の範囲から外れる。

【0017】

また、文献に挙げられたナノ担体とされているものを含む放射性同位体療法の手法の多くは、ナノ担体が１００ｎｍ超であることから真のナノ担体ではないという欠点を抱えており、しかもそのサイズが大きいため放射性同位体が腫瘍組織に効果的に送達されないという欠点を抱えている。本発明に開示された材料は、腎臓を介して排出されて損傷の誘発および／または生体からの損失を生じる閾値超であると同時に、欠損毛細血管を介する漏出および細胞内マトリックスを介する拡散および腫瘍細胞への放射能の送達を行うのに十分な程度に小さい（直径１００ｎｍ未満の）ナノ担体またはナノ材料に焦点を当てている。国際公開第２００４／０４０９７２号パンフレットは、１００ｎｍ超の担体の一例であるため、本発明の範囲から外れる。さらに、ナノサイズ材料が腫瘍標的化放射線担体として好適である理論的根拠は、血管透過性・滞留性亢進（ＥＰＲ）効果に関連する。ＥＰＲ効果は、健常組織の毛細血管が３〜４ｎｍ超の分子を実質上透過しないのに対して成長の速い腫瘍組織の毛細血管がかなり漏れやすいという事実に基づく。その他に、固形腫瘍は機能的リンパ管を欠如している傾向がある。これらの特徴が相まってほとんどの固形腫瘍からの溢出ナノ材料の除去が制限される。ＥＰＲ媒介薬剤標的化は、標的組織の病理学的性質、すなわち漏出性亢進およびリンパ液排出不良に排他的に依拠するため、腫瘍受動標的化として一般に参照される。

【0018】

決して特定または限定するものではないが、ＥＰＲ効果は本発明に係る材料の有利な腫瘍送達性の基礎であると考えられる。

【発明の概要】

【0019】

先行技術よりも優れている本明細書に開示されたナノ構造体のいくつかの利点は、癌の診断、腫瘍標的化療法の遂行、さらには療法に対する反応のモニタリングにナノ構造体を使用可能な「セラノスティック」用途を含む。本発明により利用される受動標的化法は、より大きい腫瘍塊、さらにはより小さい腫瘍負荷および転移疾患の治療および検出を可能にする。開示されたナノ構造体は、より多くの有効用量を腫瘍に送達して放射線量の低減、さらには全身化学療法および外部ビーム放射線療法でよく見られる一般毒性および周囲組織損傷の抑制を可能にする。本発明に係る設計は、病院での管理および取扱いの単純化を可能にして臨床診療の有用性を改善する。

【0020】

本発明の第１の主要な態様は、中心部が６〜９０ｎｍの計算直径（Ｄ_ｃ）を有しかつ周辺部がＤ_ｈ＝Ｄ_ｃ＋２Ｔ_ｐとなるように推定厚さ（Ｔ_ｐ）を有する中心部と周辺部とを含む、８〜１００ｎｍの流体力学的直径（Ｄ_ｈ）を有する球状ナノ構造体に関し、
前記中心部は、
（ｉ）モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、モノマー残基の少なくとも３０個数％が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および／または
（ｉｉ）モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも３０％である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部はキレート化基を含み、キレート化基の少なくとも４個は少なくとも１個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基は−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択され、
前記周辺部は、中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、合成ポリマー材料は、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性である。

【0021】

本発明の第２の主要な態様は、前記ナノ構造体を生産するプロセスである。その最広義の意味では、それは、最初に、最終的には前記ナノ構造体の前記中心部を構成することになる球状ナノサイズポリマーエンティティーを形成または取得するステップ（００１）と、順不同で続いて、場合により前記モノマーがすでにキレート化基または前記キレート化基の前駆体を有するときは最初のステップ（００３）に含まれていてもよい、複数のキレート化基を導入するステップ（００２）と、順不同で続いて、最初のステップの生成物を前記周辺部の前駆体に接触させるステップ（００４）とを含む。

【0022】

本発明の第３の主要な態様は、第１の主要な態様に係るナノ構造体または第２の主要な態様に従って得られたナノ構造体が放射性核種、特に治療用途および／または診断用途の放射性核種と組み合わされた組成物に関する。

【0023】

本発明の第４の主要な態様は、本発明の第３の主要な態様に係る組成物を得る方法に関する。

【0024】

本発明の第５の主要な態様は、診断手順および／または放射線療法手順のためのイメージング剤および／または放射線療法剤としての、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む複数の前記ナノ構造体を含む組成物の使用に関する。イメージングおよび／または療法のための放射性核種を含む複数の前記ナノ構造体を含む組成物は、診断、放射線療法の遂行、さらには放射線療法に対する反応のモニタリングのための使用可能である。

【0025】

本発明の第６の主要な態様は、第１の主要な態様に係るナノ構造体または第２の主要な態様に従って得られたナノ構造体と、いくつかの実施形態ではさらにイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種とを含むキットに関する。

【0026】

用語の定義
本明細書で用いられる「ナノ構造体」という用語は、ナノ範囲内、すなわち１００ｎｍまでの合計サイズを有するエンティティーを意味する。本明細書で用いられる場合、この用語は、無機コアと有機コーティングとを一般に有する「コア−シェルナノ粒子」または単なる「ナノ粒子」として参照されることが多い構造を除外する。

【0027】

本明細書で用いられる「球状」という用語は、短軸が長軸の半分以上、すなわち、構造体の中心（重点）を通る最長軸が同一の点を通る最短軸の長さの２倍以下であるような形状を記載することを意味する。この定義を限定するものではなく説明のための図解図として図１を参照されたい。

【0028】

本明細書で用いられる「球状ナノ構造体」という用語は、本質的に球状の形態または形状を有する以上で考察したナノ構造体を意味する。これは、フレーク、ロッド、チューブ、トロイド、チェーン、リボンなどの形状が除外されることを意味する。

【0029】

本明細書で用いられる「流体力学的直径」という用語は、粒子と同一の速度で拡散する仮想のハードスフェアの直径、すなわち、ストークス・アインシュタインの式に従って拡散係数から計算される均等なハードスフェアの直径を意味する。この用語は、「ストークス直径」または「ストークス・アインシュタイン直径」としても知られる。水和および形状はスフェアの挙動に含まれる。一方、拡散係数は、たとえば、動的光散乱（ＤＬＳ）技術により得られた時間依存光散乱データから計算される。ナノ構造体の拡散係数を測定する他の技術的方法が当業者に公知であり、代替的に使用しうる。その場合、測定はＤＬＳ測定を基準にする必要がある。比較として、ウシ血清アルブミンは、ｐＨ７かつ室温の水性生理食塩水中でＤＬＳにより６．５ｎｍの流体力学的直径を有すると測定される。数平均、体積平均、または散乱強度平均が使用されるかに依存して、計算値はいくらか異なりうる。体積平均は、材料のバルクが有する粒子サイズを示すため、一般に最も有用である。本明細書で参照される平均直径は、ｐＨ７かつ室温の水性生理食塩水中で測定された体積平均を意味する。

【0030】

本明細書で用いられる「ＤＬＳ」という用語は、粒子サイズ測定方法の動的光散乱の頭字語であり、光子相関分光または準弾性光散乱としても参照されうる。本明細書および特許請求の範囲に規定された所与のＤＬＳサイズは、特に他に明記されていない限り、１５０ｍＭ ＮａＣｌに対応するイオン強度を有する生理食塩水とも呼ばれる中性水性溶液中２５℃で測定されたサンプルの体積平均ピークの最大位置を意味する。

【0031】

「計算直径」という用語は、ナノ構造体の構築後に一般に測定できない直径、たとえば、本発明に係る中心部の直径を意味する。それは、流体力学的直径、密度、および化学組成のような測定可能な性質から当業者に自明な方法で計算される。他の選択肢として、中心部の前駆体のサイズに関する知見から、または前記ナノ構造体の分子モデル、たとえばコンピューターモデルを構築して全直径へそれらの寄与を計算することにより、計算可能である。前記中心部の直径は、前記中心部と前記周辺部との間の全境界にわたる推定平均直径または計算平均直径と解釈すべきである。

【0032】

「計算厚さ」という用語は、ナノ構造体の構築後に一般に測定できない厚さ、たとえば、本発明に係る周辺部の厚さを意味する。それは、流体力学的直径、密度、および化学組成のような測定可能な性質から当業者に自明な方法で計算される。他の選択肢として、周辺部の前駆体のサイズに関する知見から、または前記ナノ構造体の分子モデル、たとえばコンピューターモデルを構築して全直径へそれらの寄与を計算することにより、計算可能である。前記周辺部の厚さは、前記中心部と前記周辺部との間の全境界にわたる推定平均厚さまたは計算平均厚さと解釈すべきである。

【0033】

「モノマー」とは、同類（および任意選択で他類）の他の分子に共有結合してポリマー、すなわちいくつかのモノマー残基で構成された高分子を形成しうる分子のことである。「モノマー残基」という用語は、より大きいポリマーに組み込まれた１モノマー単位に由来する原子を意味する。

【0034】

「架橋」とは、ポリマー中の２つの異なる鎖間の結合を意味する。それは、ポリマーの形成時に添加された多官能性モノマー（すなわち架橋剤）の反応により一般に形成される。架橋はまた、たとえば、放射線処理、化学的手段、または熱により導入しうる。

【0035】

「架橋」という用語は、少なくとも１つの架橋を形成した後に形成された構造体を意味する。

【0036】

「分岐点」とは、ポリマー鎖が２つ以上の分岐枝に分岐するツリー状ポリマー中の位置のことである。

【0037】

本明細書で用いられる「高分子骨格」という用語は、多分岐ツリー状構造体または複数の架橋を有するネットワーク構造体の何れかを形成する共有結合原子群を意味する。かかる高分子骨格は、共有結合を介して好適なモノマーおよび／またはオリゴマー（すなわち、少数のモノマー残基からなる分子複合体）を結合することにより形成される。典型的なモノマーは、Ｊ．Ｒ．Ｆｒｉｅｄ，“Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ １９９５などの高分子化学の教科書に見いだしうる。モノマーのいくつかの例は、スチレン、プロピレン、エチレン、テトラフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、ジフルオロエチレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリルアミド、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＨ（式中、ｐは１〜１０である）、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、Ｎ−ビニルピロリドン、およびシリコーン前駆体、たとえば（ＣＨ_３ＣＯＯ）_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２である。ポリマー骨格のいくつかの例は、マッチングモノマー対、たとえば、テレフタル酸＋１，４ジアミノベンゼン、テレフタル酸＋エチレングリコール、およびＨＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＨ＋Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２（式中、ｐおよびｑは独立して１〜１０である）から形成される。２〜１０モノマー単位が結合されたオリゴマーは前駆体として使用可能である。以上のモノマーの群が結合されたものとは異なるオリゴマーのいくつかの例は、環式または多環式のシラン、たとえば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、２，４、６，８−テトラメチルシクロテトラシロキサン、およびデカメチルシクロペンタシロキサンである。典型的な架橋剤は、Ｊ．Ｒ．Ｆｒｉｅｄ，“Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ １９９５などの高分子化学の教科書に見いだしうる。架橋剤のいくつかの例は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビス（アクリルアミド）、Ｏ，Ｏ’−メチレンビス（アクリル酸）、エピクロロヒドリン、ジビニルベンゼン、１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン、１，３−フェニレンジイソシアネート、３，３”−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、１，４−ブタンジオールジビニルエーテル、テトラエトキシシラン、オリゴシリケート、たとえば、メタシリケートまたはシルセキオキサン、オルガノシラン、たとえば、ビス（トリエトキシシリル）メタン、ビス（トリエトキシシリル）エタン、ビス（トリエトキシシリル）プロパン、ビス（トリエトキシシリル）ブタン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、およびプロピルトリエトキシシランである。

【0038】

高分子骨格は、ナノ構造体の中心部の骨格を構成する。材料は、重合プロセスのランダム性によりほとんどの場合に同一ではないが、より多くの類似した分岐パターン、架橋位置、および分子量の混合物になることを当業者であれば認識している。

【0039】

本発明に係る中心部の高分子骨格との関連で「分岐」という用語は、従来のデンドリマーとそれほど大きく組成は異なっていないが、より規則性の少ないアーキテクチャーかつ多くの場合により低い分岐度を示す高分子材料を意味する。分子は、複数の分岐枝を含むフラクタル構造を有する。それらは、伝統的なデンドリマーに必要なステップワイズ反応および精製の時間のかかる段階を伴うことなくワンポット合成で形成される（Ｐｅｌｅｓｈａｎｋｏ，Ｓ．ａｎｄ Ｔｓｕｋｒｕｋ，Ｖ．Ｖ．，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００８，３３：５２３）。この用語は、いわゆる多分岐高分子骨格およびいわゆる超分岐高分子骨格の両方を含む。しかしながら、本発明に係る基準では、分岐高分子骨格は分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも３０％であるモノマー残基を含む。

【0040】

「キレート化基」という用語は、正荷電イオンの静電結合で水と優位に競合する能力を有する化学基を意味する。単一のキレート化基はそれほど強く結合しないが、それらのいくつかが正荷電イオンを取り囲めば相乗的結合強化が起こる。これはキレート化と呼ばれる。

【0041】

「キレート化を可能にするように配置された」という表現は、正荷電イオンの相乗的結合強化が起こりうるように以上に定義されたいくつかのキレート化基が配置されることを意味する。これは、同一の正荷電イオンに結合できるように少なくともいくつかが近接するような密度で多数のキレート化基がランダムポリマーに組み込まれるときは統計的手段により、またはキレート化基がすでにごく近接した位置にあるときはプリフォーム単位を組み込むことにより、得ることが可能である。後者の例は、周知のキレート化剤ＤＯＴＡである。

【0042】

本明細書で用いられる「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ａｔｔａｃｈｅｄ）」、「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ）」、および「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）」という用語は同義であり、その意味は当業者に周知である。

【0043】

本明細書で用いられる「独立して選択される」という用語は、その用語の前に挙げられた異なる各成分が他の挙げられた成分の選択とは独立してまたは個別にその用語の後に続く群から選択されることを意味する。

【0044】

「ジェミナルビスホスホネート基」という用語は、１個の炭素原子により分離された２個のホスホネート基を意味する。すなわち、ホスホネート基は同一の炭素原子に結合される。かかるジェミナルビスホスホネート基を含む化合物は、多くの場合、１，１−ビスホスホネート（または１，１−ジホスホネート）として参照される。ジェミナルビスホスホネート基のホスホネート基は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ホスホネート基は、それぞれ、式−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）を有する。

【0045】

「放射性核種」という用語は、放射性崩壊してα線、β線、および／またはγ線の放射をもたらす化学元素の不安定形を意味する。

【0046】

本明細書で用いられる場合、「イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種」という表現は、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）を意味する。「イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0047】

本明細書で用いられる場合、「イメージングのための放射性核種」という表現は、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）を意味する。「イメージングのための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0048】

本明細書で用いられる場合、「ＰＥＴイメージングのための放射性核種」という表現は、銅−６２（^６２Ｃｕ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）を意味する。「ＰＥＴイメージングのための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0049】

本明細書で用いられる場合、「ＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種」という表現は、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、およびタリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）を意味する。「ＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0050】

本明細書で用いられる場合、「放射線療法のための放射性核種」という表現は、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）を意味する。「放射線療法のための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0051】

本明細書で用いられる場合、「ＰＥＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種」という表現は、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）を意味する。「ＰＥＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0052】

本明細書で用いられる場合、「ＳＰＥＣＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種」という表現は、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）を意味する。「ＳＰＥＣＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種」という表現はまた、以上に挙げた放射性核種の２つ以上の組合せを包含する。

【0053】

本明細書で用いられる「生体不活性」という用語は、生体適合性である材料、すなわち、哺乳動物および哺乳動物細胞に無害であると同時にヒトにおいてｉｎ ｖｉｖｏで１週間以上にわたり分解安定性（１０％未満の分解）である材料を意味する。

【0054】

本明細書で用いられる「オキシシラン」という用語は、ケイ素原子に結合された１個以上の酸素原子を有する任意の有機化合物を意味する。その例は、限定されるものではないが、

である。

【0055】

本明細書で用いられる「オルガノシラン」という用語は、１つ以上の炭素−ケイ素結合を含有する有機化合物を意味する。

【0056】

「炭化水素」および「炭化水素鎖」という用語は、本明細書では、水素と炭素とからなる有機残基を表すために用いられる。炭化水素は、完全飽和でありうるかまたは１つ以上の不飽和を含みうる。本発明に係る炭化水素は、１〜５０の任意の数の炭素原子を含有しうる。

【0057】

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直線または分岐の炭化水素鎖の完全飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を意味する。アルキル基は、本明細書では、１〜１５個の炭素原子を有しうる。典型的なアルキル基としては、なんら限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0058】

本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。

【0059】

本明細書で用いられる「低級アルコール」という用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルコールを意味する。

【0060】

数値範囲：本明細書で用いられる場合は常に、特に明記されていない限り、「１から８まで」または「１〜８」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を意味し、たとえば、「１個から８個までの炭素原子」および「１〜８個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの８個以下の炭素原子からなりうることを意味する。しかしながら、当業者には明らかないくつかの例外が存在する。特に、ナノ構造体のＰ／Ｎモル比またはＳｉ／Ｐモル比などのモル比に関して、直径またはサイズに関して、ｐＨに関して、時間に関して、濃度に関して、オスモル濃度に関して、または温度に関して範囲が本明細書に与えられる場合は常に、範囲は上限および下限を含めてその範囲内に含まれるすべての小数も含む。

【0061】

本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒは低級アルキルである）、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミルオキシ、ｉｓｏ−アミルオキシなどを意味する。本発明に係るアルコキシ基は任意選択で置換されていてもよい。

【0062】

本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、完全非局在化π電子系を有する炭素環式（すなわち、炭素のみ）環または２つ以上の縮合環（すなわち、２個の隣接する炭素原子を共有する環）を意味する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。本発明に係るアリール基は、任意選択で置換されていてもよく、たとえば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオなどであってもよい。アリールオキシは、任意選択で置換されていてもよい。

【0063】

本明細書で用いられる場合、「アシル」という用語は、官能基ＲＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは有機残基である）を意味する。

【0064】

本明細書で用いられる「コンジュゲート」という用語は、蛍光マーカー、色素、スピン標識、放射性マーカー、ペプチド、生物学的レセプターのリガンド、キレート、酵素阻害剤、酵素基質、抗体または抗体関連構造体である分子エンティティーを意味する。たとえば、この主題の背景に関しては、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ２００８，ＩＳＢＮ ９７８−０−１２−３７０５０１−３を参照されたい。

【図面の簡単な説明】

【0065】

【図1】図１は、球状形状の説明のための図解図である。

【図2】図２は、距離Ｄ_ｈ、Ｄ_ｃ、およびＴ_ｐをどのように測定するかを例示するナノ構造体の概略図である。

【図3】図３は、ランダム配置キレート化基（ストーク上の半円）がどのように前記中心部に分布して偶然に多荷電カチオンの良好な結合部位を形成しうるかを例示する。

【図4】図４は、プリフォームキレート化剤（ストーク上の円）がどのように前記中心部に組み込まれうるかを例示する。

【図5】図５は、白色で標示された中心部と黒色で標示された周辺部の共有結合線状ポリマー鎖とを備えたナノ構造体を例示する。

【図6】図６は、白色で標示された中心部と黒色で標示された周辺部の共有結合分岐ポリマー鎖とを備えたナノ構造体を例示する。

【図7】図７は、白色で標示された中心部と黒色で標示された周辺部の共有結合架橋ポリマー鎖とを備えたナノ構造体を例示する。

【図8】図８は、ナノ構造体の生産に使用しうるプロセスの概略図である。

【図9】図９は、シロキサン関連ＦＴＩＲピークおよび１１４℃での加熱時間に対するピーク強度の変化を示す。

【図10】図１０は、ホスホネート関連ＦＴＩＲピークおよび１１４℃での加熱時間に対するピーク強度の変化を示す。

【図11】図１１は、ＰＥＧ−シラン（９−１２）モノマー（黒線）および加熱ＰＥＧ−シラン（９−１２）モノマー（黒破線）のＦＴＩＲスペクトルを示す。

【図12】図１２は、ＰＥＧ−シランモノマーを７時間加熱した後の規格化ピーク強度を示す。それらは、２８６８ｃｍ^−１（対称ＣＨ_２伸縮に帰属される）で同一ピーク強度を与えるように規格化される。

【図13】図１３は、１３０ｍｏｌ％ＰＥＧ９〜１２で被覆してから空の被覆ナノ粒子をウラニルアセテートと共に室温で２４時間撹拌することによりウラニルアセテートが充填されたナノ構造体のＴＥＭ像である。ナノ構造体濃度２９．２ｍＭ Ｐ。Ｐ／Ｕ比１０でウラニル担持。ｐＨ＝２．９７。Ｔｒｉｓ緩衝液でｐＨを９．０７に調整。ＧＰＣ保持時間：１３．１１。アルブミン保持時間：１２．５２。ＤＬＳ ｄ_Ｈ＝６．５６±１．７８ｎｍ。ナノ構造体は球状でありかつ約６ｎｍの直径を有することがＴＥＭ像により示される。ナノ構造体の中央の暗円はウラニル担持コアナノ粒子に帰属され、かつ白色環はＰＥＧコーティングとして解釈される。

【発明を実施するための形態】

【0066】

本発明の第１の主要な態様は、以上に記載のように定義され測定される流体力学的直径Ｄ_ｈが約数ナノメートル前後のサイズ範囲内、たとえば、８〜１００ｎｍまたは８〜５０ｎｍまたは８〜２０ｎｍである球状構造体（これ以降ではナノ構造体と呼ぶ）を扱う。

【0067】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜１００ｎｍである。

【0068】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜５０ｎｍである。

【0069】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍである。

【0070】

本発明のいくつかの実施形態では、限定されるものではないが、静脈内イメージング剤および／または放射線療法剤として使用するための組成物での使用が例として挙げられ、ナノ構造体の平均流体力学的直径は、８〜１００ｎｍまたは８〜５０ｎｍまたは８〜２０ｎｍである。

【0071】

前記ナノ構造体は、複数の前記ナノ構造体として一般に調製および／または使用される。

【0072】

本発明に係るナノ構造体を含む組成物は、常に複数の前記ナノ構造体を含有するであろう。また、それらは、統計的尺度、たとえば、限定されるものではないが、平均直径、分子量、単分散性指数、密度、濃度、またはサイズの尺度、たとえば、分子量に対する公称カットオフ値を有するある特定の校正フィルターを通り抜けるパーセントなどにより特徴付け可能である。

【0073】

本発明に係るナノ構造体の有用なサイズ範囲は、ヒトなどの生物の腎臓の生理機能により以下の制限を受ける。８ｎｍ超の流体力学的直径を有するコンパクト構造体は、腎臓を介する排泄を無視しうるため、たとえば静脈内注射による投与後、長期にわたり血流中を循環しうる（Ｖｅｎｔｕｒｏｌｉ ａｎｄ Ｒｉｐｐｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００５，２８８）。長期循環性は本発明の第４の態様に有利である。本発明に係るナノ構造体の本発明に有用なサイズの上限は、本発明の第５の態様で以下に記載されるように、生物の体内で血流から腫瘍組織中に浸透する必要性により設定される。腫瘍組織にペイロードを送達するための種々のマイクロ構築物およびナノ構築物に関する膨大な文献が存在するが、組織中の耐拡散性が高く、直径１００ｎｍ超のエンティティーではかなり高く、本発明の第５の態様に有用なものとするには、腫瘍に局所送達される用量が少なすぎるため、この目的では小さいエンティティーを使用することがより有利であることを本発明の発明者らは見いだした。

【0074】

本発明の主目的は、腫瘍に放射性同位体を選択的に送達するためにＥＰＲ効果に依拠するが、ある特定の障害が克服されれば、本発明に係るナノ構造体の特異的標的化を利用することが企図されうる。現在のナノ担体の特異的腫瘍標的化は、たとえば、腫瘍特異的標的の発現が比較的少なくかつ不均一であるうえに非腫瘍原性細胞上の標的タンパク質の発現に起因して全身毒性のリスクがあることが理由で問題があるが、この分野は急速に発展しつつある。したがって、将来的には、本発明に係るナノ構造体中への特異的腫瘍標的化基の導入により健常組織への悪影響が低減されて抗腫瘍治療活性およびイメージング有効性の両方が向上しうると考えられる。かかる考えられる腫瘍標的化基としては、限定されるものではないが、ペプチド、ペプトイド、タンパク質、抗体、ＤＮＡ断片、ＲＮＡ断片、およびＰＮＡ断片が挙げられる。

【0075】

本発明に係るナノ構造体は、中心部と中心部に結合されてそれを取り囲む周辺部とを有する。中心部および周辺部は前記ナノ構造体の全体を構成する。中心部の一般的形状は球状であるが、中心部と周辺部との間の境界は入り組んでいてもよい。中心部の直径（Ｄ_ｃ）および周辺部の厚さ（Ｔ_ｐ）は、以上に記載の全直径へのそれらの相対寄与率に基づいて計算可能である。

【0076】

実際には、ナノ構造体を生体不活性にするために、中心部を取り囲む周辺部の厚さを１ナノメートル以上とする。また、周辺部が中心部のすべての面上に存在するため、これは全直径に２倍寄与するであろう。したがって、
Ｄ_ｈ＝Ｄ_ｃ＋２Ｔ_ｐ （式１）
Ｔ_ｐ＝（Ｄ_ｈ−Ｄ_ｃ）／２ （式２）
である。

【0077】

Ｄ_ｈ、Ｄ_ｃ、およびＴ_ｐがどのように測定されるかは図２に示される。

【0078】

本発明は８〜１００ｎｍの全流体力学的直径を有するナノ構造体を扱うため、中心部の好適な計算サイズは６〜９０ｎｍまたは６〜４５ｎｍまたは６〜１５ｎｍであり、かつ周辺部の厚さ（Ｔ_ｐ）の好適な範囲は式２に従う。

【0079】

いくつかの実施形態では、前記流体力学的直径Ｄ_ｈは８〜２０ｎｍであり、中心部の計算直径Ｄ_ｃは６〜１５ｎｍであり、かつ周辺部の厚さは１〜２．５ｎｍである。

【0080】

本発明の第５の態様に有用なものとするために、周辺部は生体系との相互作用から保護するように中心部をカバーしなければならない。この被覆を得るために用いられる技術的解決策に依存して、この必要条件はさまざまな方法で定量的に説明されうる。

【0081】

前記周辺部が、前記中心部の表面から外側に延在する線状ポリマー、たとえばＡ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９基（式中、Ａ、ｍ、およびＲ^９は以下に定義される通りである）を含む場合、０．１〜３μｍｏｌ／ｍ^２または０．５〜２μｍｏｌ／ｍ^２の表面密度が好適である。これとの関連で参照される表面積は、前記中心部と前記周辺部との間の境界の面積である。

【0082】

いくつかの実施形態では、前記周辺部は、０．５〜２μｍｏｌ／ｍ^２の表面密度で前記中心部に共有結合されたＡ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９を含む。

【0083】

前記周辺部が分岐ポリマー残基を含む場合、表面密度の範囲は同一であるが各個別の分岐ポリマーの分岐枝の数で除算されたものが適用されるため、たとえば、それぞれ１ヶ所で分岐するポリマー（これ以降では２分岐ポリマーと呼ぶ）が表面に共有結合された周辺部の場合、０．０５〜１．５μｍｏｌ／ｍ^２または０．２５〜１．０μｍｏｌ／ｍ^２の表面密度が好適である。同様に、ｎ分岐ポリマーが表面に共有結合された周辺部の場合、０．１／ｎ〜３／ｎμｍｏｌ／ｍ^２または０．５／ｎ〜２．０／ｎμｍｏｌ／ｍ^２の表面密度が好適である。

【0084】

前記周辺部が架橋ポリマーを含む場合、前記周辺部の表面密度を以上のように定めるのは適切ではなく、前記周辺部が中心部をカバーすることかつ前記周辺部の厚さが１ｎｍ未満の場所が存在しないことが要件となる。

【0085】

周辺部の表面密度は一般に直接測定可能ではなく、他のパラメーターから計算しなければならない。多くの場合、全流体力学的直径ならびに中心部の計算サイズおよび中心部の密度または周辺部の密度および組成に関するデータから当業者に周知の方法に従って計算しなければならない。

【0086】

前記中心部は、複数のキレート化基を含むかまたはそれらで修飾された架橋および／または分岐高分子骨格を含む。前記高分子骨格は、単一のモノマーのホモポリマーまたは２種以上の異なるモノマーのコポリマーでありうる。本質的にすべての分子エンティティーが同一ですべて分子的に明確に規定された構造を有するデンドリマーもしくはアルボロールなどのカスケードポリマーまたはタンパク質などの高分子とは対照的に、本発明はランダムポリマーを含む中心部を扱う。この方法の利点は、明確に規定された分子エンティティーを有する前記中心部の場合、６ｎｍの所望の最小サイズを達成可能であるが、そうするために非常にコストがかかりかつ厄介であることにある。例としてはデンドリマーＰＡＭＡＭ−Ｇ７が挙げられであろう。これは、供給業者によれば、８．１ｎｍの流体力学的直径を有し、研究サンプル１００ｍｇ当たり約＄７８５０のコストがかかる。本発明に係るランダムポリマーの典型的な材料コストは、これの１％未満である。市販品として入手可能と思われる最大のデンドリマーはＰＡＭＡＭ−Ｇ１０であり、１３．５ｎｍの流体力学的直径を有すると明記されており、本発明に係るナノ構造体の前記中心部の所望のサイズ範囲６〜９０ｎｍの下側部分に達するにすぎない。

【0087】

本発明に係る高分子骨格は、高分子化学に関する書籍（たとえば、Ｆｒｉｅｄ，“Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ １９９５）の何れにも見いだされる多数の周知のモノマーから構築可能である。いくつかの例は、限定されるものではないが、ポリアルケン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、ポリジメチルシロキサン（シリコーン）、ポリオルガノシラン、ポリアミン、たとえばポリエチレンイミン、または炭水化物、特に高分岐構造体または架橋構造体である。

【0088】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格はポリエチレンから誘導される。

【0089】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格はポリスチレンから誘導される。

【0090】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格はポリアクリル酸から誘導される。

【0091】

前記中心部の重合度（モノマー残基の平均数）は、当技術分野で公知のようにプロセスパラメーターを操作することにより所望のサイズの生成物が得られるように調整される。重合度によりサイズを記述することは流体力学的直径により記述するよりも有用性は低いが、構造体を概念化する別の方法である。範囲は限定としてではなく参照として含まれる。たとえば、１ｇ／ｍｌに近い密度を有するポリマーの場合、典型的な重合度はモノマー数１００〜２００００００の範囲内である。

【0092】

重合前にモノマーを混合することによりまたはポリマーを互いにグラフトすることにより任意の化学的適合性モノマーの組合せで２、３、または数種の前記ポリマー骨格を混合することが考えられる。

【0093】

ネットワーク構造を有する高分子骨格を達成する確立された方法は、重合プロセスに二官能性または多官能性モノマーの部分を組み込んで架橋を導入するものである。本発明で用いられる高架橋度および／または高分岐度の利点は、前記中心部を剛性にして種々の塩濃度の媒体中で膨張しにくくすることである。膨張は、組織中への材料の拡散能に影響を及ぼすおそれがあると共に、多くの場合、たとえば、キレート化基がポリマー中にランダムに分布する場合、前記多荷電カチオンへの材料のキレート化能の望ましくない低下をもたらすおそれもある。典型的な架橋剤として列挙されるのは、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−メチレンビス（アクリルアミド）、エピクロロヒドリン、ジビニルベンゼン、１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン、１，３−フェニレンジイソシアネート、３，３’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、ビス（トリメトキシシリル）メタン、ビス（トリメトキシシリル）エタン、および１，４−ブタンジオールジビニルエーテルである。

【0094】

本発明に係る前記中心部の前記ポリマーの架橋度または分岐度は、ランダムポリマーでは著しく高く、たとえば、平均で１モノマー当たり１超の架橋、すなわち、＞１００％架橋もしくは分岐、または５０％架橋もしくは分岐、または３０％架橋である。３００〜４００％程度に高度なものであってもまたは６００％未満であるがそれに近いものであっても、本発明に係るいくつかの高分子骨格で企図されうる。前記中心部を生成するために使用されるモノマーとして架橋能または分岐能を有するモノマーを使用したとしても、実際にはその能力のすべてが発揮されるとは限らないであろうから、架橋能または分岐能を有する残基のいくつかは前記中心部の構造中に残るであろうことは、当業者には明らかである。ポリマーの文献には、多くの場合、架橋度が実際に達成された架橋であるかまたはその能力であるかが明記されていない。本開示では、架橋能の場合には「％添加架橋剤」および実際の測定値の場合には「％達成架橋」を明確に明記することにより、本発明者らが何れの場合を参照しているが明記されている。

【0095】

いくつかの実施形態では、前記中心部は、６００％の添加架橋剤に対応する架橋能を有する６個の基がモノマー中に存在しかつ２００％〜５００％の達成架橋に対応してそれらの基のうちの２〜５個が実際に架橋を形成するホモポリマーを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、添加架橋剤パーセントは３０％〜１００％である。

【0097】

いくつかの実施形態では、達成架橋度は３０％〜１００％である。

【0098】

いくつかの実施形態では、達成分岐度は３０％〜１００％である。

【0099】

いくつかの実施形態では、達成架橋度は２００％〜４００％である。

【0100】

いくつかの実施形態では、添加架橋剤パーセントは５００％〜６００％である。

【0101】

本発明のいくつかの実施形態に有利でありうる特に１つの骨格は、トリアルコキシオルガノシランＲ^１２−Ｓｉ（ＯＲ^１３）_３（式中、Ｒ^１２はＨまたは有機残基であり、かつＲ^１３は独立して低級アルキルまたはアリールである）の縮合重合により形成される。かかる骨格は、高い極性、したがって水との相溶性を有し、架橋度は、生成時にプロセスパラメーターにより制御可能である。２個以上のトリアルコキシシリル基が存在するモノマーを使用すると有利でありうる。

【0102】

本発明のいくつかの実施形態では、モノマー中に２個のアルコキシシラン基が存在する。

【0103】

本発明のいくつかの実施形態では、前記アルコキシシランは１〜１０個の炭素原子または３〜９個の炭素原子により分離される。

【0104】

本発明のいくつかの実施形態では、前記アルコキシシランは７個の炭素原子により分離される。

【0105】

本発明のいくつかの実施形態では、２個のホスホネート基が基Ｒ^１２の一部である。

【0106】

本発明のいくつかの実施形態では、前記２個のシランは７個の炭素原子により分離され、かつ２個のホスホネート基が基Ｒ^１２の一部である。

【0107】

本発明のいくつかの実施形態では、前記シランは、一般構造：
｛（Ｒ^１）（Ｒ^２）ＰＯ｝_２−（Ｃ）｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）｝｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１７）（ＯＲ^１８）（ＯＲ^１９）｝
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
ｎ＝１〜５である）
を有する。

【0108】

いくつかの実施形態では、前記モノマー残基は、構造（Ｒ^３Ｏ）（Ｒ^４Ｏ）（Ｒ^５Ｏ）Ｓｉ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓｉ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）（ＯＲ^８）（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、および高分子骨格への結合からなる群から独立して選択され、かつｎ＝１〜５である）を有するモノマー残基を含み、および
前記モノマー残基は、−Ｏ−Ｓｉ結合（式中、ケイ素原子は以上の構造中のケイ素原子である）により前記高分子骨格に組み込まれる。

【0109】

重合に対する以上のモノマー中のトリアルコキシシランの反応性は、Ｒ^{１４〜１９}基のアイデンティティーによって異なる。本発明者らは、これが生成時の分子サイズの制御の決定的因子であることを見いだすと共に、メチルおよびエチル、特に後者が本発明に係る構造体の生成に好適であることを見いだしたが、任意の他の低級アルキル基、アリール、シリルアミド、アシル、フッ化シリル、または塩化シリルを使用することが考えられる。

【0110】

本発明のいくつかの実施形態では、前記モノマー中のＲ^{１４〜１９}はエチル基である。

【0111】

Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ結合を介してトリアルコキシシランを互いに結合しうる多種多様な方法が存在する。ダイマー構造エレメント、さらには線状エレメント、分岐エレメント、および環状エレメントが公知である（Ｆｅｓｓｅｎｄｅｎ ａｎｄ Ｆｅｓｓｅｎｄｅｎ，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，１８）。また、種々のサイズのケイ素−酸素ケージ構造が文献から周知であり（Ｈａｎｓｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００４，６７５）、また、残留アルコキシ基または遊離シラノール基もさまざまな程度で存在しうる。なんら限定的に解釈されるものではないが、かかる構造体中に存在しうるいくつかの構造エレメントは、

（式中、Ｒは任意の有機残基である）
である。

【0112】

分岐構造は、モノマー中に２ヶ所以上の反応性位置を有することにより形成可能である（Ｐｅｌｅｓｈａｎｋｏ ａｎｄ Ｔｓｕｋｒｕｋ，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００８，３３）。

【0113】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格は分岐モノマー残基を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格は、２つ以上の他のモノマーに末端結合するモノマー残基を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、前記高分子骨格は、ポリエチレンイミン、修飾ポリエチレンイミン、超分岐ポリオール、および超分岐トリアジンからなる群から選択される分岐ポリマー骨格を含む。

【0116】

分岐ランダムポリマーの周知の例は、アジリジンの重合により形成されたポリエチレンイミンである。ポリエチレンイミンは、第１級、第２級、および第３級アミノ基の混合物を含有し、以下のスキームに示されるように分岐ランダム構造を有する。描かれた厳密な構造は、本発明をなんら限定するものではなく単なる典型例と解釈すべきである。本発明にきわめて重要なビスホスホネートなどのキレート化基は、以下で詳述されるように第１級および／または第２級アミノ基に結合しうる。

【0117】

本発明のいくつかの実施形態では、前記高分子骨格はポリエチレンイミンである。

【0118】

本発明のいくつかの実施形態では、前記高分子骨格は４０〜６０％の分岐度を有するポリエチレンイミンである。

【0119】

典型的なポリエチレンイミン構造フラグメントを以下に示す。ここで、鎖線結合は高分子ネットワークが継続することを表す。

【0120】

本発明のいくつかの実施形態に有利でありうる構造体の例は、限定されるものではないが、−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択されるキレート化基で修飾されたポリエチレンイミンをベースとする分岐高分子骨格が前記中心部に含まれるものである。カルボキシレート形でキレート化基を導入するのに有用な方法は、以下のスキーム１に示されるようにアミド結合を介してＤＯＴＡキレート化剤を導入するものである。

【0121】

ポリエチレンイミンをベースとするナノ構造体の生体不活性特性をさらに最適化するために、カルボキシレートなどのいくつかの負荷電基を導入して生理的ｐＨで全ナノ構造体を中性にすることが可能である。これを行う確立された方法は、無水コハク酸で処理することによりカルボキシレートを導入するものである（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２０１３，３８０７）。

【0122】

以下でさらに詳述される前記周辺部は、前記中心部の外側部分に共有結合された複数のポリエチレングリコール残基を含む。結合は、当業者に周知のように多くの形態をとりうる。この主題の背景に関しては、たとえば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，２^ｎｄ ｅｄ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ２００８を参照されたい。前記ポリエチレングリコール残基を前記中心部に結合するいくつかの具体的方法は以下の通りである。

（式中、Ｒは、前記周辺部への結合に好適な窒素原子を有する前記中心部であり、ｎ＝６〜１００、ｍ＝１〜１０、Ｑ＝ＯまたはＮＨであり、かつ前記周辺部と前記中心部との間の共有結合はボールド体で記されている。Ｒ^１はＨまたは低級アルキルである。）

【0123】

分岐構造と架橋構造との任意の混合物もまた本発明で考慮される用途に有用である。限定されるものではないが、その例はグルタルアルデヒドの付加により架橋された超分岐ポリエチレンイミンである。

【0124】

前記キレート化基のうちの少なくとも４個は、１個以上の多荷電カチオンのキレート化を可能にするように配置されて各ナノ構造体中に存在する。４個以上のキレート化基は、多荷電カチオンのキレート化に有利な事前組織化共有結合単位をすでに形成して、任意選択で間にスペーサー基を有して１つ以上の共有結合により高分子骨格に結合しうるか（図４参照）、または前記キレート化基は、前記中心部全体にランダムに分布して、前記多荷電カチオンのキレート化を可能にするように配置される確率に依拠しうる（図３参照）。確率に依拠する場合、キレート化能を有するキレート化基のクラスターを形成する適正な確率が得られるように大過剰のキレート化基を中心部に組み込むことが必要である。

【0125】

キレート化基、たとえばビスホスホネート構造Ｒ^３Ｒ^４Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）を高分子骨格中に組み込んで多荷電カチオンに結合させると前記カチオンに強く結合することを本発明者らは発見した。

【0126】

ホスホネート基は、完全にそのエステル形で存在し、完全もしくは部分加水分解を受けてその酸形になり、その後、周囲媒体のｐＨ値に応じて一部もしくは全部がある程度イオン化されうるか、またはそれらの任意の混合物でありうる。前記ホスホネート基を含むナノ構造体は、中性または塩基性ｐＨで最もよく前記多価カチオンに結合する。このことから、金属イオンの結合に重要な役割を果たすのは、少なくとも部分的にまたはいくらかまたはさらには完全に加水分解されたホスホネートのアニオン形であることが示唆される。ホスホン酸エステルまたはホスホン酸だけでなくホスホン酸アミドもまた、材料の一部として企図しうるかまたは出発材料として使用しうる。

【0127】

キレート化基の数は、前記中心部のモノマー残基の数により決定され、ちょうど４個から多数に至るまでの範囲内でありうる。前記中心部が種々のサイズを有する場合、どれほど多くのモノマー、ひいてはどれほど多くのキレート化基を前記中心部に実際に充填しうるかを例として表１に示すが、これらに限定されるものではない。簡潔にするために、モノマーフラグメントの典型的な分子量を２００ｇ／ｍｏｌとして選択し、仮想の材料の密度を１ｇ／ｍｌに設定したが、これらに限定されるものではない。

【0128】

事前組織化基を前記ポリマーネットワークに結合する場合、膨大な数の公知のキレート化基から選択可能であり、最もよく知られているはＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、およびＤＯＴＡであるが、たとえば、Ｗａｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０の図２および３には、本発明に有用と思われる多数の事前組織化キレート化剤が示されている。その多くは当業者に自明な方法で前記高分子骨格に共有結合可能である。キレート化に有利な共有結合単位の具体例は、限定されるものではないが、周知のキレート化剤ＤＯＴＡであり、これは以下に示されるようにアミド結合を介してポリマーネットワークに共有結合可能である。ここで、Ｒは前記中心部である。

【0129】

いくつかの実施形態では、キレート化に有利な前記共有結合単位として、アミド結合を介してポリマーネットワークに結合されたＤＯＴＡが使用される。

【0130】

前記キレート化基が中心部にランダム分布する場合、カルボキシレート、ホスフェート、ホスホネート、またはスルホネートのような酸性基が有用である。

【0131】

いくつかの実施形態では、前記キレート化基は、−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。

【0132】

いくつかの実施形態では、前記キレート化基は、
＞Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
＞Ｃは、前記中心部の前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたは前記中心部の前記架橋、分岐、または分岐高分子骨格の一部を形成する炭素原子を表す）
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含む。

【0133】

ポリアクリレート骨格に前記キレート化基を組み込む場合、短いリンカーを介して前記キレート化基をアミド窒素に結合することが考えられる。かかる材料の構造フラグメントの典型的な例は、限定されるものではないが、以下の構造である。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で先に定義した通りであり、ｎは１〜５であり、かつ鎖線結合はフラグメントがポリマーに属することを表す。また、ビスホスホネートを炭素骨格に直接結合することも考えられる。

【0134】

ポリスチレンまたはポリビニルピリジンのようなポリ芳香族物質をベースとする骨格も想定可能である。その場合、ビスホスホネートなどのキレート化基は芳香族系に結合される。また、ポリビニルピロリジノンのようなポリアミドも考えられる。

【0135】

いくつかの実施形態では、前記キレート化基は、複数のホスホネート基−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、アルキル、またはアリールから独立して選択される）を含む。Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つがＨである場合、得られるホスホン酸はｐＨ依存的にイオン化される。

【0136】

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、負電荷、Ｈ、またはメチルである。

【0137】

いくつかの実施形態では、前記ホホネート基は、１，１−ビスホスホネートとも呼ばれるジェミナルビスホスホネートとしてペアワイズに組み込まれる。

【0138】

ビスホスホネート基を分離する炭素原子、すなわち介在炭素原子には高分子骨格への１つ以上の結合が存在する。特に興味深いのは、タイプ（Ｒ^２０Ｒ^２１Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈまたはアルキルまたはアリールから独立して選択され、かつＲ^２０およびＲ^２１の少なくとも１つは、材料の高分子骨格に結合可能な基である）の構造である。Ｒ^２０およびＲ^２１の１つのみがかかる基である場合、残りの基は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^２２（式中、Ｒ^２２は低級アルキルである）、または低級アルキルから選択される。

【0139】

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ^２０は−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−（式中、カルボニル基は高分子骨格への結合を形成する）であり、かつＲ^２１はＨまたはＯＨであり、かつｎ＝１〜５である。これらの実施形態のいくつかでは、ｎ＝１である。

【0140】

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳｉＯ_３（式中、ｎ＝１〜５であり、かつシランは後で本明細書に詳述されるようにＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成により高分子骨格の一部である）である。

【0141】

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１は両方とも、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳｉＯ_３（式中、ｎ＝３であり、かつシランは以上のように前記高分子骨格の一部である）である。

【0142】

また、本明細書に記載の化合物の成分または出発材料としてホスホン酸エステルまたはホスホン酸の代わりにホスホン酸のアミド、塩化物、またはフッ化物を使用することも考えられる。ホスホネートは、その遊離形でもしくはエステルとしてもしくはアミドとして存在しうるか、またはそれらの任意の混合物でありうる。

【0143】

本発明のいくつかの実施形態では、ホスホネートは、遊離ホスホネートと前記ホスホネートのメチルエステルとの混合物である。

【0144】

ポリエチレン骨格に前記キレート化基を組み込む場合、前記キレート化基を炭化水素ネットワークに直接結合するかまたは第１級もしくは第２級アミン窒素などのヘテロ原子の初期導入を介して短いリンカーにより結合することが考えられる。キレート化基がジェミナルビスホホネートである場合のかかる材料の構造フラグメントの典型的な例は、限定されるものではないが、以下の構造である。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で先に定義した通りであり、ｎは１〜５であり、かつＲは前記ポリエチレンイミンの高分子骨格である。

【0145】

周辺部の目的は、全ナノ構造体に生体不活性であるという特性を付与すること、すなわち、哺乳動物、たとえばヒトなどの生物と相互作用しないようにすることである。ナノ構造体は、前記生物に導入されたときに材料の一部の損失を回避すべく実質的になんら分解されないことが望ましい。

【0146】

前記ナノ構造体の前記周辺部は、合成高分子材料および炭水化物材料からなる群から選択される高分子材料を含み、前記高分子材料は親水性かつ生体不活性であり、前記高分子材料はさらに電気的中性または双性イオン性であり、かつ前記高分子材料は前記中心部に共有結合される。前記周辺部は、線状、分岐、または架橋ポリマーを含みうる（図５〜７を参照されたい）。

【0147】

いくつかの実施形態では、前記周辺部は、Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９からなる群から独立して選択される高分子材料を含み、式中、ｎ＝２〜１００であり、かつＲ^９はＨまたは低級アルキルであり、かつＡは前記高分子骨格に結合されるかまたは組み込まれた基であり、かつ前記基は、
−ＯＳｉ（Ｒ^１０）_２（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から選択され、かつｍ＝２〜５である）、
−ＯＳｉ（ＯＲ^１１）_２（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｒ^１１は高分子骨格への共有結合、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から独立して選択され、かつｍ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１１−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｒ^１１は以上の通りであり、かつｍ＝２〜５である）、
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｒ^１１は以上の通りであり、かつｍ＝２〜５である）、
−（ＣＨ_２）_ｍ（式中、ｍ＝２〜５である）、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍ＝２〜５である）、および
−ＳＸ_２−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｘは独立して無またはＯであり、かつｍ＝２〜５である）
からなる群から選択される。

【0148】

いくつかの実施形態では、周辺部は、共有結合、線形、中性、合成、生体不活性、親水性のポリマーを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、周辺部は、ポリエチレングリコールの共有結合誘導体を含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、周辺部は、メチル末端ポリエチレングリコールの共有結合誘導体を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、周辺部は、ポリエチレングリコールの共有結合分岐誘導体を含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、周辺部は、ポリエチレングリコールの共有結合分岐誘導体、たとえば、

（式中、Ｒは前記中心部であり、かつｍは独立して３〜１００である）
を含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、前記周辺部は双性イオン性である。すなわち、全体で電気的中性になるように１：１の比で複数の正電荷および負電荷を含有する。

【0154】

いくつかの実施形態では、前記周辺部は架橋ポリアクリルアミドを含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、前記周辺部はデキストランを含む。

【0156】

本発明の第２の主要な態様は、前記ナノ構造体を生産するプロセスである。かかるプロセスの概略図は図８に示される。その最広義の意味では、それは、最初に最終的には前記ナノ構造体の前記中心部を構成することになる球状ナノサイズポリマーエンティティーを形成または取得するステップ（図８の００１）と、順不同で続いて、前記モノマーがすでにキレート化基または前記キレート化基の前駆体を有するときは最初のステップ（図８の００３）に含まれていてもよい、複数のキレート化基を導入するステップ（図８の００２）と順不同で続いて、最初のステップの生成物を前記周辺部の前駆体に接触させるステップ（図８の００４）とを含む。任意選択で、３つのステップは、化学的に異なるが、同一の反応槽内で同時に行いうる。プロセスの１つ以上の例では、限外濾過またはなんらかの他のサイズ選択方法によるサイズ選択ステップまたは精製ステップが組み込まれる（図８の００５）。ステップ（図８の００４）は、ときにはステップ（図８の００２）の前に行いうる。良品質の生成物を得るためにプロセスで使用される反応槽からの空気を排除することが一般に有益である。プロセス装置への窒素ガスの充填は空気を排除する有用な方法である。

【0157】

複数のキレート化基、たとえばビスホスホネートを含むナノサイズポリマーグロビュールは、既存のポリマーグロビュール（図８の重合ステップ００１により得られたもの）にグラフトすることにより（図８の００２）またはビスホスホネートなどのキレート化基を含むモノマー混合物を重合することにより（図８の００３）得られる。何れの高分子骨格が望ましいかに依存して、多種多様な重合開始剤を企図可能である。スチレンおよびアクリレートのような不飽和モノマーの場合、種々のラジカル開始剤、たとえば、ベンゾイルペルオキシドもしくはアゾビスイソブチロニトリルまたはそれらの水溶性アナログが好ましい。本発明の好ましい一実施形態のトリアルコキシシラン系モノマーの場合、重合を行うために自発的な加水分解および縮合を用いるかまたは酸もしくは塩基の触媒作用を用いることが可能である。

【0158】

多くの場合、ステップ００３では溶媒が望ましく、当業者であれば多種多様な溶媒を想定可能であるが、毒性溶媒を避けることが望ましいことから、水および低級アルコール、たとえば、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、または１，３−プロパンジオールが好ましい。多くの場合、溶媒の混合物を用いて生成物の収率および品質を最適化することが望ましい。

【0159】

プロセスのいくつかの実施形態では、低級アルコール中の５〜２５％の水の混合物がステップ００３で使用される。

【0160】

プロセスのいくつかの実施形態では、エタノール中、１−もしくは２−プロパノール中、または１，２−もしくは１，３−プロパンジオール中、またはエチレングリコール中の５〜２５％の水の混合物がステップ００３で使用される。

【0161】

本発明のいくつかの実施形態では、室温よりも高い温度、たとえば、４０〜１３０℃または８０〜１２０℃または１００〜１２０℃の温度をステップ００３で用いることが有利であることが見いだされた。低級アルコールを使用する場合、所望の反応温度を達成するために密閉耐圧容器を用いて作業することが必要である。

【0162】

ステップ００３の継続時間は、高分子骨格および開始モードに依存して、数秒間〜数日間の範囲内でありうる。本発明の好ましい一実施形態では、トリアルコキシシランの場合、６時間〜４８時間または１２〜３６時間または約２４時間をステップ００３で用いると有利であることが判明した。

【0163】

本発明のいくつかの実施形態では、ステップ００３の条件は、１０５〜１１５℃の温度および２０〜３０時間の継続時間である。

【0164】

本発明のいくつかの実施形態では、ステップ００３の条件は、１０５〜１１５℃の温度および３０〜６０時間の継続時間である。

【0165】

本発明のいくつかの実施形態では、ステップ００３の条件は、最初に９０〜１００℃の温度で４０〜５０時間、次いで１０５〜１１５℃でさらに２０〜３０時間である。

【0166】

工程００３のモノマー濃度は、何れの高分子骨格が望ましいかに依存して、モル濃度条件〜溶媒フリー条件の範囲内でありうる。しかしながら、本発明の好ましい一実施形態では、トリアルコキシシランの場合、１０ｍＭ〜５００ｍＭまたは２０〜１００ｍＭ、特に４０〜８０ｍＭのモノマー濃度で作業すると有利であることが判明した。

【0167】

本発明のいくつかの実施形態では、ステップ００３の条件は、最初に９０〜１００℃の温度で２０〜５０時間、続いて１０５〜１２５℃で２０〜３０時間、および４０〜６０ｍＭのモノマー濃度である。

【0168】

高分子骨格へのビスホスホネート試薬のグラフト化を含むステップ００２では、条件がいくらか異なる。特に、温度および濃度の要件はより緩やかである。液体水に適合可能な温度、たとえば室温で任意選択で共溶媒を混合して水中のポリエチレンイミンの溶液から始めて、反応性エステル中間体を形成可能な化合物、たとえばＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩の存在下、カップリング剤、たとえばＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’’−エチルカルボジイミドの存在下、室温などの温度で、１〜４８時間、たとえば２０〜２４時間にわたり、前記ポリエチレンイミンと反応可能なビスホスホネート、たとえば３，３−ビス（ジメトキシホスホリル）プロパン酸に接触させると、高分子骨格にグラフトされたビスホスホネートを有する材料が生成されることを本発明者らは見いだした。

【0169】

サイズ選択ステップ（００５）は、望ましくないほど大きいまたは小さいエンティティーを除去するためにナノ構造体の溶液に対して行われる。出発材料および反応混合物からの溶媒残留物もまた、この段階で除去される。限外濾過は、特にタンジェンシャルフロー濾過または透析濾過と一般に記される形態で使用される場合、好ましい精製方法である。やや大きい細孔のフィルターに溶液を通すことにより望ましくないほど大きいナノ構造体および／または凝集体を除去することが好ましい（ステップ００５ａ）。かかるフィルターの好ましい公称カットオフ値は、０．２μｍ、１０００ｋＤａ、または３００ｋＤａである。ステップ００５ｂでは、所望の材料がより小さい細孔サイズのフィルター上に捕集される。ステップ００５ｂでの好ましい細孔サイズは、３００ｋＤａ、１００ｋＤａ、５０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または１０ｋＤａに公称カットオフ値を有するが、ただし、３００ｋＤａフィルターがステップ００５ｂで使用される場合、ステップ００５ａで使用されるフィルターはより大きい細孔を有していなければならない。

【0170】

出発材料が狭いサイズ分布を有する場合、サイズ選択ステップ（００４）は必要ではないことがありうる。

【0171】

本発明のいくつかの実施形態では、プロセスステップ００２または００３から得られた溶液は、最初に５００ｋＤａフィルターに通され（ステップ００４ａ）、続いて１００ｋＤａフィルター上に捕集される（ステップ００４ｂ）。

【0172】

本発明のいくつかの実施形態では、プロセスステップ００２または００３から得られた溶液は、最初に３００ｋＤａフィルターに通され（ステップ００４ａ）、続いて１００ｋＤａフィルター上に捕集される（ステップ００４ｂ）。

【0173】

ステップ００１、００２、または００３からの未反応モノマーまたは溶媒残留物をさらに除去するために、ステップ００４ｂの後、数回にわけて水を用いて材料を洗浄することが有利である。

【0174】

それほど拡張性はないが、スピンフィルターまたは透析などの他の限外濾過方法も使用可能である。

【0175】

所望のサイズ範囲の粒子はまた、サイズ排除クロマトグラフィー（ゲル濾過とも呼ばれる）により選択しうる。

【0176】

任意選択で、前記ナノ構造体はステップ００７で精製しうる。ステップ００７は、いくつかのサブステップ００７ａ、００７ｂなど、順不同のサブステップ００７ｘを有しうる。

【0177】

精製ステップ００７ｘの好ましい一方法は、前記周辺部の未反応前駆体を除去するための少量のシリカによる処理である。

【0178】

本発明のいくつかの実施形態では、ステップ００７ｘは、フィルター上に材料を捕集するさらに他の透析濾過を含む。

【0179】

痕跡量の内毒素（死滅細菌の残留物）などの親油性不純物を除去する後続の精製ステップ００７ｘもまた追加しうる。

【0180】

プロセスのいくつかの実施形態では、ステップ００６の生成物は活性炭で処理される。

【0181】

プロセスのいくつかの実施形態では、ステップ００６の生成物は、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはＰＶＤＦフィルターに通される。

【0182】

プロセスのいくつかの実施形態では、ステップ００６の生成物は固定化ポリミキシンＢで処理される。

【0183】

いくつかの実施形態では、球状ナノ構造体は、
１）構造
｛（Ｒ^１）（Ｒ^２）ＰＯ｝_２−（Ｃ）｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）｝｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１７）（ＯＲ^１８）（ＯＲ^１９）｝
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
ｎ＝１〜５である）
で示されるジシランの加水分解重合により中心部を形成するステップと、
２）前記中心部への前記周辺部の共有結合を促進する条件下で前記中心部を周辺部の前駆体に接触させるステップと
を含む、プロセスにより生産しうる。

【0184】

本発明の第３の主要な態様では、前記ナノ構造体は放射性核種をキレート化する。

【0185】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体（本発明の第１の態様に係るもの）の流体力学的直径は８〜１００ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0186】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜１００ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0187】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜１００ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体は放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0188】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜５０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0189】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜５０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0190】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜５０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体は放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0191】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はＰＥＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0192】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0193】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0194】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はトリカチオン形（^９９ｍＴｃ^３＋）のテクネチウム−９９ｍなどのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0195】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体は放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0196】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はイットリウム−９０（^９０Ｙ）をキレート化する。

【0197】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0198】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はテクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0199】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の流体力学的直径は８〜２０ｎｍであり、かつ前記ナノ構造体はルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）などのイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0200】

いくつかの実施形態では、本発明の第１の態様に係る前記ナノ構造体の中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化する、ポリアルケン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、ポリジメチルシロキサン（シリコーン）、ポリオルガノシラン、ポリアミン、たとえばポリエチレンイミン、または炭水化物から誘導される。

【0201】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、イメージングのための放射性核種をキレート化する、ポリアルケン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、ポリジメチルシロキサン（シリコーン）、ポリオルガノシラン、ポリアミン、たとえばポリエチレンイミン、または炭水化物から誘導される。

【0202】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、放射線療法のための放射性核種をキレート化する、ポリアルケン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、ポリジメチルシロキサン（シリコーン）、ポリオルガノシラン、ポリアミン、たとえばポリエチレンイミン、または炭水化物から誘導される。

【0203】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格はポリオルガノシランであり、かつ前記ナノ構造体はガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0204】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格はポリオルガノシランであり、かつ前記ナノ構造体はテクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種をキレート化する。

【0205】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格はポリオルガノシランであり、かつ前記ナノ構造体はイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種をキレート化する。

【0206】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種をキレート化するポリオルガノシランである。

【0207】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種をキレート化するポリオルガノシランである。

【0208】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は高分子骨格を含み、前記高分子骨格は、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）などのイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化するポリオルガノシランである。

【0209】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化する分岐ポリマー骨格を含む。

【0210】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、イメージングのための放射性核種をキレート化する分岐ポリマー骨格を含む。

【0211】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、放射線療法のための放射性核種をキレート化する分岐ポリマーを含む。

【0212】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのためのキレート化放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0213】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などＳＰＥＣＴイメージングのためのキレート化放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0214】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、イットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のためのキレート化放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0215】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのためのキレート化放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のためのキレート化放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0216】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などＳＰＥＣＴイメージングのためのキレート化放射性核種およびイットリウム−９０（９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0217】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の前記中心部は、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）などイメージングおよび／または放射線療法のためのキレート化放射性核種を含むポリエチレンイミンを含む分岐ポリマー骨格を含む。

【0218】

いくつかの実施形態では、前記中心部は、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化し、前記周辺部は、Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９（式中、ｍ＝２〜１００であり、かつＲ^９はＨまたは低級アルキルであり、かつＡは前記高分子骨格に結合されるかまたは組み込まれた基であり、かつ前記基は、
−ＯＳｉ（Ｒ^１０）_２（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＯＳｉ（ＯＲ^１１）_２（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１１は高分子骨格への共有結合、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から独立して選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１０−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｍ＝２〜５である）、
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）ｍ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｍ＝２〜５である）、
−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍ＝２〜５である）、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍ＝２〜５である）、かつ
−ＳＸ_２−（ＣＨ_２）_ｍ−（式中、Ｘは独立して無またはＯであり、かつｍ＝２〜５である）
からなる群から選択される）からなる群から独立して選択される高分子材料を含む。

【0219】

複数の前記ナノ構造体を含むいくつかの実施形態では、各前記ナノ構造体にキレート化された放射性核種の平均数は０．１〜２００００／ナノ構造体であり、前記放射性核種はイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種である。

【0220】

複数の前記ナノ構造体を含むいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の平均分子量は５００００〜３００００００００Ｄａであり、前記ナノ構造体はイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種をキレート化し、ただし、前記ナノ構造体の平均流体力学的直径は８〜１００ｎｍである。

【0221】

本発明の第４の態様では、放射性核種を含むナノ構造体を含む組成物を得る方法が提供され、その際、本発明の第１の態様に係る複数のナノ構造体を少なくとも１種の放射性核種に接触させる。

【0222】

本発明の第５の主要な態様では、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む複数の前記ナノ構造体を含む組成物が、診断手順および／または放射線療法手順のためのイメージング剤および／または放射線療法剤として使用される。イメージングおよび／または療法のための放射性核種を含む複数の前記ナノ構造体を含む組成物は、診断、放射線療法の遂行、さらには放射線療法に対する反応のモニタリングのための使用可能である。

【0223】

本明細書に記載のイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む前記組成物は、漏出性微小血管系を特徴とする任意の疾患、障害、および／または病態、たとえば、癌または炎症病態の治療および／または診断を企図可能である。

【0224】

本発明に係るイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含むナノ構造体の組成物は、限定されるものではないが、ヒトおよび／または他の霊長動物、哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、および／またはイヌなどの商業関連の哺乳動物を含む）、および／またはトリを含む種において、疾患、障害、および／または病態の治療、軽減、改善、緩和、発症遅延、進行阻害、重症度低減、組合せ療法の副作用の低減、および／または１つ以上の症状もしくは特徴の出現の低減のために使用しうる。

【0225】

本発明のこの態様はまた、本発明に係るイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む組成物を癌に罹患している被験体に投与する方法に関する。かかる方法は、所望の結果（すなわち、癌の治療、軽減、改善、緩和、発症遅延、進行阻害、重症度低減、組合せ療法の副作用の低減、および／または１つ以上の症状もしくは特徴の出現の低減）を達成するのに必要な量および時間でイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む治療上有効量の本発明に係るナノ構造体を被験体に投与することを含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む前記ナノ構造体の前記組成物は、軟組織腫瘍の診断および／または治療のために使用しうる。

【0227】

いくつかの実施形態では、イメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む前記ナノ構造体の前記組成物は、転移疾患の診断および／または治療のために使用しうる。

【0228】

いくつかの実施形態では、イメージングのための放射性核種を含む前記ナノ構造体の組成物の投与は疾患の診断のために使用され、その後、放射線療法のための放射性核種を含む前記ナノ構造体の前記組成物の投与は軟組織腫瘍の治療のために使用される。

【0229】

本発明に係るナノ構造体をｉｎ−ｖｉｖｏで使用するには、当業者に周知の最も適正な規範に従って薬理学的に許容可能な方法により組成物として製剤化することが必要である。本発明によれば、ナノ構造体を含む組成物は、漏出性微小血管系を含む組織へのナノ構造体の送達が確保されるように必要とする被験体に投与しうる。かかる投与によりナノ構造体は血液またはリンパ液の循環に確実に入りうる。したがって、好ましい投与形態は、非経口、具体的には静脈内注射であるが、経口、経真皮、経粘膜、腹腔内、頭蓋内、眼内、硬膜外、髄腔内、鼻腔内、局所、経直腸、経腟、経肺などの他の投与経路が企図される。

【0230】

非経口投与は液状製剤を必要とすることが多い。水は、本発明に係るナノ構造体を溶液中に取り込む好ましい溶媒であるが、溶液中での安定性を改善するために１種以上の共溶媒または添加剤を０．１〜１０％添加しうる。許容可能な共溶媒は、エタノールもしくはグリセロールのようなアルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルアルコールのような生体適合性ポリマー、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリジノンである。マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、または他の糖もしくは糖アルコールのような１種以上の浸透圧調整剤を添加することが有利でありうる。製剤は体液と等浸透圧であることが望ましい。好ましくは、静脈内使用の溶液は、２７０〜２０００ｍＯｓｍまたは２８０〜１０００ｍＯｓｍまたは２８０〜５００ｍＯｓｍまたは特に２８０〜３００ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。前記添加剤の多くはまた、凍結保護剤の機能を発揮してフリーズドライ後の再構成の効率を向上させうる。また、電解質を添加して注射溶液の生理学的作用を低減することが有利でありうる。好ましい電解質は、ナトリウム、カルシウム、および／またはマグネシウムの非毒性塩の組合せであろう。注射可能な溶液のｐＨを調整することが好ましく、注射に好適な任意の緩衝剤を企図可能であるが、好ましいのはＴｒｉｓ−ＨＣｌである。

【0231】

経直腸投与可能な製剤または経直腸投与される製剤は、生物学的流体と本質的に等浸透圧、典型的には２９０ｍＯｓｍでありうる。浸透ポテンシャルは、塩化ナトリウムまたはマンニトールなどの低分子浸透圧調整剤を添加することにより調整される。製剤は、対象の結腸の部分を満たすのに十分な体積であり、フリーフロー液体でありうるか、または取扱いの改善のために高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような粘度調整添加剤を有しうる。大量の液体を必要とすることなく大きい体積を達成するために泡または起泡性の調製物として製剤化しうる。

【0232】

いくつかの実施形態では、組成物は非経口注射に供すべく製剤化される。

【0233】

いくつかの実施形態では、組成物は静脈内注射に供すべく製剤化される。

【0234】

いくつかの実施形態では、組成物は停留浣腸のように液体形態で直腸投与に供すべく製剤化される。

【0235】

ナノ構造体またはその成分、たとえば放射性核種の厳密な投与量は治療される患者を考慮して医師が決定しうることは、分かるであろう。一般に、投与量および投与は、有効量の本発明のコンジュゲートを治療されている患者に提供するように調整される。本明細書で用いられる場合、「有効量」とは所望の生物学的反応を引き起こすのに必要な量を意味する。当業者であれば分かるであろうが、有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される放射性核種、標的組織、投与経路などの因子に依存してさまざまでありうる。考慮しうる追加の因子としては、疾患状態の重症度、治療される患者の年齢、体重、および性別、食事、投与時間、および投与頻度、放射性核種の組合せ、ならびに放射線療法に対する耐性／反応が挙げられる。

【0236】

任意の組成物に対して、治療上有効用量は、計算により、細胞培養アッセイで、または動物モデル、一般に、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタで、初期に推定可能である。動物モデルはまた、望ましい濃度範囲および投与経路を達成するためにも使用される。次いで、かかる情報は、ヒトにおいて有用な投与用量および投与経路を決定するために使用可能である。組成物の治療有効性および毒性、たとえば、ＥＤ５０およびＬＤ５０は、細胞培養または実験動物で標準的な薬学的手順により決定可能である。毒性作用と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現可能である。

【0237】

任意のイメージング目的に対して任意の放射性核種を企図可能であるが、本発明では、診断イメージング用途に特に適した好適な半減期で好適なタイプの放射線を放射する基準を満たす放射性核種が好ましい。診断用途の理想的な放射性同位体は、比較的短い半減期を有するものならびにＰＥＴおよび／またはＳＰＥＣＴなどのイメージング技術により検出される高透過性放射線を有するものである。放射性核種の半減期は、患者において標的組織中への蓄積を可能にすると同時に非標的器官を介するクリアランスを可能にするものでなければならない。イメージングは、放射線療法に使用されるナノ構造体の診断のイメージング、その治療効果のモニタリング、またはその位置および用量のモニタリングを含む。ナノ構造体でイメージングを行うための放射性同位体の取込みは、被験体においてナノ構造体のｖｉｖｏ追跡および線量測定を可能にするという利点を有する。たとえば、ナノ構造体の生体内分布および／または排除を研究しうる。ナノ構造体の生体内分布または排除の理解を深めることにより患者の治療を変更しうる。たとえば、より多いまたはより少ないナノ構造体を被験体の治療に使用する必要がありうる。腫瘍中へのナノ構造体の蓄積が非常に良好な場合、前記放射性核種を含むより少量の前記ナノ構造体が必要とされうる。特定の患者において蓄積が不十分な場合、より多くのナノ構造体が必要とされうるか、または担当医はまったく異なる治療に頼りうる。

【0238】

いくつかの実施形態では、イメージングのための放射性核種を含むナノ構造体の組成物は、被験体のイメージングに使用される。

【0239】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングのための放射性核種は、３価カチオン形（^９９ｍＴｃ^３＋）のテクネチウム−９９ｍを含み、被験体のイメージングに使用される。

【0240】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングのための放射性核種は、ＰＥＴイメージングのための放射性核種を含み、被験体のイメージングに使用される。

【0241】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングのための放射性核種は、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）を含み、被験体のイメージングに使用される。

【0242】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングのための放射性核種は、ＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種を含み、被験体のイメージングに使用される。

【0243】

いくつかの実施形態では、使用されるイメージング技術は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）である。

【0244】

いくつかの実施形態では、使用されるイメージング技術は単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）である。

【0245】

任意の放射性核種を放射線療法に使用可能であるが、本発明では、放射線療法用途に特に適した好適な半減期で好適なタイプの放射線を放射する基準を満たす放射性核種が好ましい。治療用途の理想的な放射性核種は、β放射体およびα放射体などの低透過性放射線を有するものである。放射性医薬品の形態の放射性同位体が標的部位に達した場合、放射エネルギーは標的部位にのみ堆積され、近傍の正常組織は最低限で照射される。異なる放射性同位体からの放射粒子のエネルギーおよび組織内のそれらの範囲、さらにはそれらの半減期はさまざまであろう。また、最も適切な放射性同位体は、用途、疾患、および疾患組織のアクセス性に依存して異なるであろう。

【0246】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中の放射線療法のための放射性核種は、放射線療法のための放射性核種を含み、被験体を治療するために使用される。

【0247】

本発明のいくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中の放射線療法のための放射性核種は、イットリウム−９０（^９０Ｙ）を含み、被験体を治療するために使用される。

【0248】

診断イメージングおよび治療を組み合わせた目的のために多くの放射性核種を想定可能であるが、しかしながら、好適な半減期を有する好適なタイプの放射線を放射する基準を満たす放射性核種は、本発明に係る診断イメージングおよび治療を組み合わせた用途に特に適している。診断イメージングおよび治療の用途の理想的な放射性核種は、β放射体およびα放射体などの低透過性放射線を有するものと、ＰＥＴおよび／またはＳＰＥＣＴなどのイメージング技術により検出される高透過性放射線を有する放射性核種との組合せである。高透過性放射線および低透過性放射線の両方を放射する放射性核種もまた企図されうる。１種もしくは複数種の放射性核種の半減期は、患者において標的組織中への蓄積を可能にすると同時に非標的器官を介するクリアランスを可能にするものでなければならない。

【0249】

いくつかの実施形態では、イメージングおよび／または療法のための放射性核種を含むナノ構造体の組成物は、被験体のイメージングおよび／または療法のために使用される。

【0250】

いくつかの実施形態では、前記放射性核種の非放射性同位体、さらにはイメージングおよび／または療法のための放射性核種を含むナノ構造体の組成物は、被験体のイメージングおよび／または療法のために使用される。

【0251】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種は、ＰＥＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種を含み、イメージングおよび／または放射線療法のために使用される。

【0252】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のＰＥＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種は、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）を含み、イメージングおよび／または放射線療法のために使用される。

【0253】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種は、ＳＰＥＣＴイメージングおよび放射線療法のための放射性核種を含み、イメージングおよび／または放射線療法のために使用される。

【0254】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種は、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）を含み、イメージングおよび／または放射線療法のために使用される。

【0255】

いくつかの実施形態では、前記ナノ構造体の組成物中のイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種は、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）を含み、イメージングおよび／または放射線療法のために使用される。

【0256】

本発明の第６の態様によれば、複数の前記ナノ構造体はキットで提供される。キットは、典型的には、本発明に係る粒子の使用説明書を含む。使用説明書は、たとえば、本発明に係るナノ構造体の生産および必要とされる被験体への本発明に係る構造体の投与などに関するプロトコルを含むことができ、かつ／またはその条件を記述することができる。キットは、一般に、個々の成分および試薬の一部または全部が分離されて含まれうるように１つ以上の槽または容器を含むであろう。キットはまた、商業販売のために比較的厳重に密閉して個々の容器を取り囲む手段、たとえば、プラスチックボックスを含みうる。バーコードなどの識別子は、キット内もしくはキット上にまたはキットに組み込まれた槽もしくは容器の１つ以上に存在しうる。識別子は、品質管理または在庫管理の目的でキットをユニークに識別可能である。

【0257】

本発明の第６の主要な態様のいくつかの実施形態では、本発明は、
− ａ．複数のナノ構造体と、
− ｂ．１種以上のｐＨ調整剤を含む６〜７．５のｐＨおよび５００〜２０００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する水性緩衝液と、
− ｃ．カチオン形の放射性核種を含有する組成物と
を含むキットに関する。

【0258】

前記キットのいくつかの実施形態では、前記キットは放射性核種を含むナノ構造体を調製するためのものであり、前記放射性核種はキットとは独立して提供される。したがって、前記キットは、
− ａ．複数のナノ構造体と、
− ｂ．１種以上のｐＨ調整剤を含む６〜７．５のｐＨおよび５００〜２０００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する水性緩衝液と
を含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、放射性核種を含有する組成物は、特定の放射性核種の特性に依存して貯蔵状態であるかまたは製造業者から配達される。

【0260】

放射性核種がたとえば陽電子放射体^６４Ｃｕである場合、前記放射性核種は、（凍結乾燥）塩または水性溶液の形態で使用直前にサイクロトロン施設から治療または診断の現場に直接配達される。放射性核種含有ナノ構造体の投与前、キットのパーツａ、ｂ、およびｃを混合し、および好ましくはキットに付属する簡易検査手順を用いて結合効率を検査する。投与後、患者はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャンを受けうる。最適可視化は投与の１〜２４時間後に達成されうる。

【0261】

本明細書に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは放射線療法のための放射性核種を含む。

【0262】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットオブパーツはイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種を含む。

【0263】

本発明のいくつかの実施形態では、キットはイメージングのための放射性核種を含む。

【0264】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットはテクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのイメージングのための放射性核種を含む。

【0265】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットはＰＥＴイメージングのための放射性核種を含む。

【0266】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットはガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種を含む。

【0267】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットはＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種を含む。

【0268】

開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットはテクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種を含む。

【0269】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種を含む。

【0270】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、ＰＥＴイメージングのための放射性核種および放射線療法のための放射性核種を含む。

【0271】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）などのＰＥＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種を含む。

【0272】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、ＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種および放射線療法のための放射性核種を含む。

【0273】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）などのＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種およびイットリウム−９０（^９０Ｙ）などの放射線療法のための放射性核種を含む。

【0274】

以上に記載の開示されたキットのいくつかの実施形態では、キットは、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）などのイメージングおよび放射線療法のための放射性核種を含む。

【実施例】

【0275】

実施例１ａ：
中心部Ｘａを生成するための１，１−ビス（トリエトキシシリルプロピル）−１，１−ビス（ジメチルホスホナト）メタン（化合物１）の重合
化合物１（６４０．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、欧州特許出願公開第２５７２７３６Ａ１号明細書の実施例１に記載されるように合成した）を三口丸底フラスコ内で２０ｍｌの水性８０％エチレングリコールに溶解させた。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を３回繰り返した。その後、反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌した。透明溶液を室温に冷却した後、０．４５μｍ滅菌フィルター（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に通して濾過した。
実施例１ａ１．ＧＰＣ保持時間：１４．１６分
・０．５ｍｇ／ｍｌのアルブミン（ニワトリ卵白由来）溶液で得られたサイズ：ＤＬＳ＝７．０ｎｍ＆ＧＰＣピーク保持時間＝１２．５２分。
・ＧＰＣ保持時間−Ｓｕｐｅｒｏｓｅ１２ １０／３００ＧＬ、１００ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ３、ｐＨ＝７．４、流量１ｍｌ／分。

【0276】

実施例１ｂ：中心部Ｘｂを生成するための化合物１の低速重合
２０ｍｌの中心部Ｘａを三口丸底フラスコ内で３２ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水と混合した。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を３回繰り返した。その後、反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌した。化合物１（５．１２６ｇ、８ｍｏｌ）を１２８ｍｌのエチレングリコールに溶解させ、シリンジポンプを用いて１００ｍＭリンの最終濃度まで反応フラスコに注入した。ポンプ注入設定は２００μｌ／分、選択シリンジサイズは５０、および使用注入シリンジは５０ｍｌであった。１時間当たり１５分間のみ溶液を注入するようにタイマーをポンプに接続した。反応混合物を１２２℃の設定温度で４９時間撹拌加熱した。反応フラスコ内の実際の温度は、１００℃（０ｍｌの化合物１溶液の添加時）、１０３℃（５０ｍｌの化合物１溶液の添加後）、１０６℃（１００ｍｌの化合物１溶液の添加後）、１１２℃（すべての化合物１溶液の添加後）であった。透明溶液を室温に冷却した後、速度５．０でＷａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗポンプを用いてＷｈａｔｍａｎガラスマイクロファイバーフィルター（直径５０ｍｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に通して濾過した。
実施例１ｂ１．ＧＰＣ保持時間：１４．０２分

【0277】

実施例１ｃ：中心部Ｘｃを生成するための１，１−ビス（トリエトキシシリルプロピル）−１，１−ビス（ジメチルホスホナト）メタン（化合物１）の重合
化合物１（４８．３６ｇ、７５ｍｍｏｌ、欧州特許出願公開第２５７２７３６Ａ１号明細書の実施例１に記載されるように合成した）を８００ｍｌのエチレングリコールに溶解させ、次いで、油循環用の温度コントローラー（Ｈｕｂｅｒ ｍｉｎｉｓｔａｔ２４０）を備えたジャケット付き２Ｌ反応器内で２００ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を３回繰り返した。反応混合物を１２０℃で３３時間撹拌加熱した。透明溶液を室温に冷却した後、ＭｉｌｌｉＱ水で２Ｌに希釈した。１Ｍ Ｔｒｉｚｍａ塩基でｐＨを７．４に調整し、溶液を０．２μｍ殺菌迅速フローフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）に通して濾過した。
実施例１ｃ１．ＧＰＣ保持時間：１０．２８分
ＤＬＳ流体力学的直径：１５．３ｎｍ
・０．５ｍｇ／ｍｌのアルブミン（ニワトリ卵白由来）溶液で得られたサイズ：ＤＬＳ＝７．０ｎｍ＆ＧＰＣピーク保持時間＝１２．５２分。
ＧＰＣ保持時間−Ｓｕｐｅｒｏｓｅ１２ １０／３００ＧＬ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３、ｐＨ＝７．４、流量１ｍｌ／分。

【0278】

実施例２：中心部Ｘへのポリ（エチレンオキシド）−シランの周辺部の付加。
一般的手順：水性８０％エチレングリコール中の中心部Ｘ（２０ｍｌ、１００ｍＭ Ｐ）を三口丸底フラスコ内に配置し、３回の真空−窒素サイクルにより溶液を脱ガスした。その後、溶液を１１４℃に撹拌加熱した。次いで、個々の実施例２ａ〜ｅで以下に明記される周辺部のトリアルコキシシラン−ＰＥＧ前駆体の溶液をシリンジポンプにより添加した。ポンプ注入設定は１５０μｌ／分、選択シリンジサイズは５０、および使用注入シリンジは５ｍｌであった。反応混合物を１１４℃で６時間撹拌加熱した。

【0279】

実施例２ａ：周辺部は２−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン、６〜９ＥＧ単位から誘導される。
１０１６μｌの１００％エチレングリコール中の２−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン（９０％、６〜９ＥＧ単位、５０８μｌ、１ｍｍｏｌ、６５６ｍＭ）からなる溶液を４６．４ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。
実施例２ａ１．ＧＰＣ保持時間（生成物）：１４．２７分

【0280】

実施例２ｂ：周辺部はメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；９０％９〜１２ＥＧ単位から誘導される。
１２３２μｌの１００％エチレングリコール中のメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン（９０％９〜１２ＥＧ単位、６１６μｌ、１ｍｍｏｌ、５４１ｍＭ）の溶液を４５．８ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。
実施例２ｂ１．ＧＰＣ保持時間（生成物）：１４．３７分
実施例２ｂ２．ＧＰＣ保持時間（生成物）：１４．６５分

【0281】

２ｃ．予言的実施例：周辺部はメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；１６ＥＧ単位から誘導される。
２６ｍｌのエチレングリコールおよび１，４ジオキサン（１１：１５）の混合物に溶解されたメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；１６ＥＧ単位（１ｍｍｏｌ、３８ｍＭ）の溶液を２１．７ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。この場合、反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌加熱する。

【0282】

実施例２ｄ：周辺部はメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；４４ＥＧ単位から誘導される。
２６ｍｌのエチレングリコールおよび１，４ジオキサン（１１：１５）の混合物に溶解されたメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；４４ＥＧ単位（２．１３３ｇ、１ｍｍｏｌ、３８ｍＭ）の溶液を２１．７ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。この場合、反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌加熱した。
ＧＰＣ保持時間（生成物）：１３．０５分

【0283】

実施例２ｅ：周辺部はメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリエトキシシラン、４４ＥＧ単位から誘導される。
２６ｍｌのエチレングリコール：１，４ジオキサン（１１：１５）の混合物に溶解されたメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリエトキシシラン、４４ＥＧ単位（２．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ、３８ｍＭ）の溶液を２１．７ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。ポンプ注入設定は１５０μｌ／分、選択シリンジサイズは５０、および使用注入シリンジは５０ｍｌであった。この場合、反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌加熱した。
ＧＰＣ保持時間（生成物）：１３．１６分

【0284】

２ｆ．予言的実施例：周辺部はメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；４４ＥＧ単位と２−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン；６〜９ＥＧ単位との組合せから誘導される。
水性８０％エチレングリコール中の中心部Ｘ（２０ｍｌ、１００ｍＭ Ｐ）を三口丸底フラスコ内に配置し、反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより溶液を脱ガスする。この手順を３回繰り返す。その後、溶液を１１４℃の温度に撹拌加熱する。次いで、２６ｍｌのエチレングリコール：１，４ジオキサン（１１：１５）の混合物に溶解されたメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；４４ＥＧ単位（２．１３３ｇ、１ｍｍｏｌ、３８ｍＭ）の溶液を２１．７ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。ポンプ注入設定は１５０μｌ／分にすべきであり、選択シリンジサイズは５０および使用注入シリンジは５０ｍｌである。反応混合物を１１４℃で２４時間撹拌加熱する。次いで、５０８μｌの１００％エチレングリコール中の２−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン（９０％６〜９ＥＧ単位、２５４μｌ、０．５ｍｍｏｌ、６５６ｍＭ）の溶液を１０．７ｍＭの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。ポンプ注入設定は１５０μｌ／分にすべきであり、選択シリンジサイズは５０および使用注入シリンジは５ｍｌである。反応混合物を１１４℃で６時間撹拌加熱する。

【0285】

実施例３：ナノ構造体に付着するが共有結合されない周辺部モノマーを除去するためのナノ構造体のシリカゲル処理。
実施例２ｂからのナノ構造体を三口丸底フラスコ内に配置し、真空−窒素のサイクルを３回行うことにより溶液を脱ガスした。その後、溶液を１１４℃の温度に撹拌加熱した。窒素ガス流量を増加させてわずかな外圧を生成し、２５０ｍｇのシリカゲル（細孔サイズ６０Å、粒子サイズ４０〜６３μｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を三口丸底フラスコに添加した。反応混合物を１１４℃で１時間撹拌加熱した。透明溶液を室温に冷却した後、０．４５μｍ滅菌フィルター（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に通して濾過した。
実験１：０．３７ｍｍｏｌ化合物１。１．７９ｍｍｏｌ ＰＥＧ９〜１２。ＩＣＰによる予想Ｓｉ／Ｐ比３．３９。ＩＣＰによる最終Ｓｉ／Ｐ比１．７１、添加ＰＥＧの７０％が除去されたことを示唆する。３３６ｍｏｌ％ＰＥＧ除去。１４２％ｍｏｌ ＰＥＧ残留。
実験２：１．１２ｍｍｏｌ化合物１。１．７９ｍｍｏｌ ＰＥＧ９〜１２。ＩＣＰによる予想Ｓｉ／Ｐ比１．８０。ＩＣＰによる最終Ｓｉ／Ｐ比１．４５、添加ＰＥＧの４４％が除去されたことを示唆する。７０ｍｏｌ％ＰＥＧ除去。９０ｍｏｌ％ＰＥＧ残留。

【0286】

実施例４：実施例２に従って合成されたナノ構造体の限外濾過
実施例２からのナノ構造体の溶液をＭｉｌｌｉＱ Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨをｐＨ２からｐＨ７．０〜７．５に調整した。溶液を３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離した。捕集透過物を５０ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｉｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して、ナノ構造体を結合しなかった遊離ＰＥＧ−シランモノマーおよび小さい架橋ＰＥＧ−シランオリゴマーを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、１５分、１０分、５分、５分、および５分であった。
実験１：１．１２ｍｍｏｌ化合物１。１．８０ｍｍｏｌ ＰＥＧ９〜１２。ＩＣＰによる予想Ｓｉ／Ｐ比１．８０６。ＩＣＰによる最終Ｓｉ／Ｐ比１．６４６、添加ＰＥＧの２０％が除去されたことを示唆する。３２ｍｏｌ％ＰＥＧ除去。１２９％ｍｏｌ ＰＥＧ残留。洗浄後の収率（ＩＣＰによる）：Ｐ：２０．７％。
ＧＰＣ保持時間（生成物）：１２．８２分
実験２：１．１２ｍｍｏｌ化合物１。１．８０ｍｍｏｌ ＰＥＧ９〜１２。ＩＣＰによる予想Ｓｉ／Ｐ比１．８０６。ＩＣＰによる最終Ｓｉ／Ｐ比１．６３４、添加ＰＥＧの２１％が除去されたことを示唆する。３４ｍｏｌ％ＰＥＧ除去。１２７％ｍｏｌ ＰＥＧ残留。洗浄後の収率（ＩＣＰによる）：Ｐ：２７．５％。
ＧＰＣ保持時間（生成物）：１３．２０分

【0287】

実施例４ｂ．ナノ構造体を含有する溶液の限外濾過および透析濾過
実施例１ｃに従って合成された１Ｌのナノ構造体を５ＬのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。ナノ構造体を含有する溶液を３００ｋＤａ Ｃｅｎｔｒａｍａｔｅ Ｔシリーズカセット（Ｐａｌｌ）に通してタンジェンシャルフロー濾過により濾過し、１００ｋＤａ Ｃｅｎｔｒａｍａｔｅ Ｔシリーズカセット（Ｐａｌｌ）上で捕集した。
４ｂ１：７５ｍｍｏｌ化合物１。濾過後の収率（ＩＣＰによる）：Ｐ：２９％。
ＧＰＣ保持時間（生成物）：１０．３２分
ＤＬＳ流体力学的直径：１２．７ｎｍ

【0288】

実施例５：ナノ構造体のイットリウム−８９担持および限外濾過による精製。
塩化イットリウム六水和物（５２１．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１７２ｍＭの濃度になるように１０ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水に溶解させた。実施例４に従って限外濾過した１０ｍｌのナノ構造体の溶液を撹拌し、６００μｌの１７２ｍＭ塩化イットリウム六水和物溶液を撹拌下で１００μｌのアリコートに添加した。溶液を室温で２４時間混合した。その後、溶液を３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離した。捕集透過物を１００ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して遊離イットリウムイオンを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水を添加し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で捕集保持物の濾過を５分間行った。捕集保持物の最終体積は約５ｍｌである。
１．１２ｍｍｏｌ化合物１。１．８０ｍｍｏｌ ＰＥＧ９〜１２。０．１１４ｍｍｏｌ Ｙ。洗浄後の収率（ＩＣＰ）Ｐ：４６．９％ Ｙ：４５．９％。実施例４および５の洗浄後の全収率Ｐ：１２．９％。
Ｙ添加後のＧＰＣピーク。ＧＰＣ保持時間：１０．５８分（生成物）、１８．５４分（塩）
限外濾過後のＧＰＣピーク。ＧＰＣ保持時間：１０．７６分（生成物）。１８．５４分のピーク高さの低減から遊離イットリウムイオンの９９％が除去されたことが示唆される。

【0289】

実施例６：塩化カルシウムの存在下でのナノ構造体のイットリウム−８９担持および限外濾過による精製。
塩化イットリウム六水和物（５２１．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１７２ｍＭの濃度になるように１０ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水に溶解させた。塩化カルシウム（１９０．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１７２ｍＭの濃度になるように１０ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水に溶解させた。１１６μｌの１７２ｍＭ塩化カルシウム溶液（１９．７μｍｏｌ Ｃａ）を実施例４に従って限外濾過した１０ｍｌのナノ構造体の溶液に添加し、混合物を５６℃に撹拌加熱した。１７５μｌの１７２ｍＭ塩化イットリウム六水和物溶液（３０．１μｍｏｌ）を撹拌下で添加した。溶液を５６℃で１時間混合した。透明溶液を室温に冷却した後、３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離した。捕集透過物を１００ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して遊離イットリウムイオンを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水を添加し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で捕集保持物の濾過を５分間行った。捕集保持物の最終体積は約５ｍｌである。
限外濾過後の収率（添加出発材料と比較）（ＩＣＰによる）：Ｐ：５．８％。Ｓｉ：６．２％。Ｙ：２３．９％。
Ｙ添加後のＧＰＣピーク。ＧＰＣ保持時間：１１．００分（生成物）、１８．６８分（塩）
限外濾過後のＧＰＣピーク。ＧＰＣ保持時間：１０．９８分（生成物）、１８．５７分（塩）。１８．５７分のピーク高さの低減から遊離イットリウムイオンの９６％が除去されたことが示唆される。

【0290】

実施例７：ナノ構造体Ｘ中に担持された他の金属イオン。
実施例７ａ：ナノ構造体Ｘ中に担持されたルテチウム。
実施例２ａのナノ構造体の溶液（１８ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ Ｐ）を１８ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。塩化ルテチウム六水和物（６６９．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１７２ｍＭの濃度になるように１０ｍｌの水性４０％エチレングリコールに溶解させた。塩化ルテチウム溶液（５６８μｌ、９７．７μｍｏｌ）をナノ構造体Ｘｂに添加し、室温で２４時間撹拌した。ｐＨ＝１．９３。１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨを７．３１に調整した。透明溶液を３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離した。捕集透過物を１００ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して遊離ルテチウムイオンを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、５分、５分、３分、３分、および３分であった。捕集保持物の最終体積は約６ｍｌであった。
組成（ＩＣＰ、モル比）：Ｐ／Ｌｕ＝７．０４、Ｐ／Ｓｉ＝１．５３、Ｓｉ／Ｌｕ＝１０．７９。
収率（％）：Ｐ＝１７．１、Ｌｕ＝２９．６。
ＧＰＣ保持時間：１１．４２分（生成物）、１８．６９分（塩）。

【0291】

実施例７ｂ：ナノ構造体Ｘ中に担持されたウラン。
実施例２ｂのナノ構造体の水溶液（７２ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ Ｐ）を７２ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した（ｐＨ＝２．３２）。６ｍｌのこの溶液を２ｗｔ％の酢酸ウラニル（２１．８μｍｏｌ）と共に室温で１８時間撹拌した。溶液を６ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。透明溶液を３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離した。捕集透過物を５０ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して遊離ウランイオンを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、１５分、１０分、５分、５分、および５分であった。捕集保持物の最終体積は７ｍｌであった。
ＧＰＣ保持時間：１３．１１分（生成物）

【0292】

実施例７ｃ：ナノ構造体Ｘ中に担持されたバリウム。
１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いて実施例２ａのナノ構造体Ｘａの溶液（２０ｍｌ、２ｍｍｏｌ Ｐ）を５．１５にｐＨ調整した。溶液を反応フラスコ内に配置し、反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより脱ガスした。この手順を３回繰り返した。硝酸バリウム（３８．４ｍｇ、１４６．９μｍｏｌ）を１７３ｍＭの濃度になるように０．８４７ｍｌの水性４０％エチレングリコールに溶解させた。硝酸バリウム溶液（８４７μｌ、１４６．９μｍｏｌ）をナノ構造体Ｘａに添加し、室温で１１２時間撹拌した。その後、溶液を１００℃に加熱し、エチレングリコール：９９．５％エタノール（４ｍｏｌ：５ｍｏｌ）の１８３１μｌの混合物中の架橋剤テトラエチルオルトシリケートの溶液（６６９μｌ、３．０ｍｍｏｌ）にシリンジポンプにより注入した。２時間当たり１５分間のみ溶液を注入するようにタイマーをポンプに接続した。ポンプ注入設定は１５０μｌ／分、選択シリンジサイズは１００、および使用注入シリンジは２ｍｌであった。反応混合物を１００℃で４８時間、続いて１１４℃で２４時間撹拌加熱した。室温に冷却した後、透明溶液を２５ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。ｐＨ＝３．４４。１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨを７．０６に調整した。溶液を１００ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で６０分間遠心分離した。捕集透過物を１０ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移動し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離して遊離バリウムイオンを除去した。ＭｉｌｌｉＱ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、３０分、３０分、１５分、１５分、および１５分であった。捕集保持物の最終体積は１７ｍｌであった。
組成（ＩＣＰ、モル比）：Ｓｉ／Ｐ＝１．４２、Ｐ／Ｂａ＝１０．６７、Ｓｉ／Ｂａ＝１５．１２。
ＧＰＣ保持時間：１４．２６分（生成物）

【0293】

実施例７ｄ：中心部Ｘｃ中に担持されたガリウム。
実施例１ｃのナノ構造体の溶液（５ｍｌ、０．３２４ｍｍｏｌ Ｐ）を６４．７４ｍＭ ＰになるようにＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。ガリウム標準（１０００ｍｇ／Ｌ、Ｆｌｕｋａ）を３．２ｍＭの濃度になるようにＭｉｌｌｉＱ水に溶解させた。ガリウム溶液（９２０μｌ、１３．２μｍｏｌ）を中心部Ｘｃに添加し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨを７．４に調整した。透明溶液を１０ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）に移し、３５００ｒｐｍおよび２５℃で１５分間遠心分離した。ＭｉｌｌｉＱ水を保持物に添加し、捕集保持物の濾過を行った。後の遠心分離時間は１５分であった。捕集保持物の最終体積は約３ｍｌであった。
組成（ＩＣＰ、モル比）：Ｐ／Ｇａ＝２７．４７、Ｐ／Ｓｉ＝０．９２６、Ｓｉ／Ｇａ＝２９．６７
収率（％）：Ｐ＝１００％（Ｇａ＝８０％）。
ＧＰＣ保持時間：１０．２３分（生成物）、１９．１７分（塩）。

【0294】

実施例８ａ：イットリウム−８９含有ナノ構造体の安定性測定
イットリウム含有ナノ構造体を１ｍＭイットリウムの濃度になるようにＭｉｌｌｉＱ水で希釈した。１５０μｌのナノ構造体溶液を１５０μｌの１ｍＭ ＥＤＴＡ ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５と混合し、室温で１時間放置した。１００μｌの混合物を取り出してＸＸＸ−ｐｒｅというラベルを付けた。残りの２００μｌの溶液を０．５ｍｌ Ａｍｉｃｏｎ １０ｋＤａスピンフィルターに入れて、１３．４ｋｒｐｍで１０分間遠心分離した。１００μｌの透過物を取り出してＸＸＸ−ｐｏｓｔというラベルを付けた。サンプル中のイットリウム濃度ｘｘｘ−ｐｒｅおよびｘｘｘ−ｐｏｓｔをＩＣＰ−ＡＥＳにより決定した。以下の式を用いてイットリウム安定性を計算した。ここで、計算安定性は、ＥＤＴＡ処理後にナノ構造体中に残留するイットリウムの％を意味する。

Ｘｂ−２ａのナノ構造体。イットリウム安定性９４．６％。
Ｘｃのナノ構造体。イットリウム安定性９８．８５±０．７５％。

【0295】

実施例８ｂ：ガリウム含有ナノ構造体の安定性測定
安定性測定の手順は実施例８ａの場合と同じであった。Ｘｃのナノ構造体。ガリウム安定性９１．９±２．８％。

【0296】

実施例９：実施例１、２、４、５、７のナノ構造体の特徴付け。

【0297】

実施例１０：粘度
実施例２ｂの周辺部を有するナノ構造体Ｘｂの溶液に１０Ｐ／Ｙの担持量で５．９ｍＭイットリウムを担持した。毛管粘度計で粘度を測定した。イットリウム担持ナノ構造体の測定粘度は１．６０３±０．０７０ｍＰａ・ｓであった。

【0298】

実施例１１：裸のナノ構造体を形成する化合物１の架橋および加熱によるＰＥＧ−シラン周辺部の化学修飾を裏付ける証拠。
実施例１１ａ：ＦＴＩＲは加熱による化合物１の化学修飾の指標となる。
８０％水性エチレングリコール中の化合物１を実施例１ａのときと同じように１１４℃で２０時間加熱し、いくつかの時間点でフーリエ変換赤外分光法により分析した。８９８ｃｍ^−１（Ｃ−Ｃ炭化水素骨格振動）のピークが等しいピーク高さを与えるようにＦＴＩＲピークを規格化した。シロキサン基の関連ピーク波数は、１１０１ｃｍ^−１（Ｓｉ−ＯＥｔ）、１０７０ｃｍ^−１（Ｓｉ−ＯＥｔ）、９５４ｃｍ^−１（Ｓｉ−ＯＥｔ）、および８３５ｃｍ^−１（Ｓｉ−ＯＨ）であった。これらのすべてのピークでピーク強度の減少が経時的に観測されたことから、エトキシシラン基の数およびヒドロキシルシラン基の数が減少することが示唆され、このことは架橋ポリマーネットワークを形成する化合物１の架橋と一致する。架橋終了後、２５〜３５％の未反応エトキシシラン基、さらには少量のヒドロキシシランが残留する。これは３９０〜４５０％の架橋度に対応する。図９を参照されたい。

【0299】

ホスホネート基の関連ピーク波数は、１２４６ｃｍ^−１（Ｒ−Ｐ＝Ｏ（ＯＣＨ_３）_２ Ｐ−Ｏ振動）、１０２３ｃｍ^−１（Ｐ−ＯＭｅ）、１０１３ｃｍ^−１（Ｐ−ＯＨ）、７９１ｃｍ^−１（Ｐ−ＯＭｅ）、および７５７ｃｍ^−１（Ｐ−ＯＭｅ）であった。これらのすべてのピークでピーク強度の減少が経時的に観測されたことから、メトキシホスホネート基の数が減少することが示唆される。１０１３ｃｍ^−１のピークはシランピークとオーバーラップしたため、ヒドロキシホスホネート基の存在は示唆されたが、定量できなかった。架橋終了後、１０〜５０％の未反応メトキシホスホネート基が残留する。図１０を参照されたい。

【0300】

実施例１１ｂ：ＦＴＩＲは加熱によるＰＥＧ−シランモノマーの化学修飾の指標となる。
ＰＥＧ−シランモノマー２−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン；９０％６〜９ＥＧ単位（ＰＥＧ６〜９）およびメトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン；９０％９〜１２ＥＧ単位（ＰＥＧ９〜１２）のＦＴＩＲスペクトルと、１１４℃で７時間加熱した水性８０％エチレングリコール中のＰＥＧ−シランモノマーのＦＴＩＲスペクトルとを比較した。これらの物質は、波数１０９３ｃｍ^−１（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）、１０８３ｃｍ^−１（Ｓｉ−Ｏ−ＣＨ_３）、１０４０ｃｍ^−１（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）、および８４８ｃｍ^−１（Ｓｉ−ＯＨ）のピークが化学的に異なることが、ＦＴＩＲスペクトルから示された。ＰＥＧ−シランモノマーを加熱した場合、１０９３ｃｍ^−１および１０４０ｃｍ^−１にピークが現れたことから、開鎖シロキサンＳｉ−Ｏ−Ｓｉ基の存在が示唆される。加熱ＰＥＧ−シランモノマーで８４８ｃｍ^−１のピークの出現はＳｉ−ＯＨ基の存在を示唆し、一方、加熱後の１０８３ｃｍ^−１のピークの消失はＰＥＧ−シランモノマーのＳｉ−ＯＣＨ_３メトキシシラン基の損失を示唆する。こうしたＳｉ−ＯＣＨ_３メトキシシラン基の消失およびＳｉ−Ｏ−Ｓｉ基の出現は、ＰＥＧ−シランから中心部への共有結合の形成で予想されるものである。図１１および図１２を参照されたい。

【0301】

実施例１２：ウランが担持されたナノ構造体ＸのＴＥＭイメージング
ナノ構造体をＭｉｌｌｉＱ水で３０倍希釈し、グロー放電に付されたカーボン４００メッシュ銅グリッド上に３μｌのサンプルを適用した。サンプルをＵＡＲ−ＥＭＳでネガティブ染色した。続いて、グリッドを超純水で洗浄し、１００ｋｅＶ加速電圧で動作するＦＥＩ Ｔｅｃｎａｉ１０電子顕微鏡を用いてイメージングを行った。２ｋ×２ｋ Ｖｅｌｅｔａ ＣＣＤカメラ（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｓｏｆｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて画像を取得した。８ｎｍ超の直径を有するいくつかの球状ナノ構造体が観測された。ナノ構造体は中心部（暗色コア）と周辺部（白色環）とを含有する。図１３を参照されたい。

【0302】

実施例１３：ｉｎ ｖｉｖｏ：マウスモデルでの薬動学的試験。
ナノ構造体Ｘの溶液を２０μｍｏｌ Ｙ／ｋｇまたは２０μｍｏｌ Ｌｕ／ｋｇおよび１０ｍｌ／ｋｇでマウスに５秒間静脈内投与^＊した（ｎ＝２／試験アイテム）。投与後、動物を血液サンプル採取に付した。実験終了時、腎臓および肝臓を捕集した。イットリウムまたはルテチウムおよびケイ素の含有率に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより注入ナノ構造体溶液、血漿サンプル、および消化組織サンプルを分析した。

【0303】

周辺部が欠如しているナノ構造体を含有する陰性対照例は、長い血中循環時間を得るために周辺部が重要であることを示す。

【0304】

ナノ構造体Ｘのごく一部は腎臓に分布する。

【0305】

実施例１４：ラットモデルでの排泄試験
ラットへの静脈内注射後のナノ構造体Ｘの溶液の排泄パターンを調べた。ナノ構造体溶液を１０μｍｏｌ Ｙ／ｋｇおよび３．３ｍｌ／ｋｇで２０秒間静脈内投与した。次いで、ラットを個別の代謝ケージに２４時間（Ｎ＝３）または７２時間（Ｎ＝３）入れた。２匹の動物を対照動物として使用し、投与しなかった。試験全体にわたり２４時間ごとに尿および糞便を捕集した。尿および糞便のサンプル採取の終了後、膀胱に残留する尿ならびに結腸および腸に残留する糞便を捕集した。イットリウム、ケイ素、およびリンの含有率に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより注入ナノ構造体溶液を分析した。イットリウムおよびケイ素の含有率に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより尿および糞便のサンプルを分析した。

【0306】

ナノ構造体Ｘは主に糞便を介して排出され、尿を介する排泄は最小限に抑えられた。

【0307】

１５．予言的実施例。アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｉ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、またはジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）によるナノ構造体の放射性種担持。
実施例２ｂの周辺部を有する２０ｍｌの空のナノ構造体Ｘｂ（出発材料２ｍｍｏｌ Ｐ）を調製し、実施例５に従って３００ｋＤａ〜５０ｋＤａで限外濾過し、および１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基を用いて７．０〜７．５にｐＨ調整する。ナノ構造体溶液を２０ｍＭ Ｐに希釈する。４ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水に１４３．８ｎｇのイットリウム−９０を溶解させることにより水中の０．４μＭカチオンイットリウム−９０溶液を調製する。２８３．２ｎｇのルテチウム−１７７（または０．４μＭのカチオンアクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、またはジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ））を４ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水に溶解させることにより、水中の０．４μＭカチオンルテチウム−１７７溶液を調製する。

【0308】

磁気撹拌子を用いてそれぞれ室温または５０℃で４ｍｌの空のナノ構造体（２０ｍＭ Ｐ）と４ｍｌの放射性核種溶液（０．４μＭ）とを１時間混合することにより、ナノ構造体＋放射性核種の混合溶液１および２を調製する。したがって、混合溶液は１０ｍＭ Ｐおよび０．２μＭ放射性核種（５００００Ｐ／放射性核種）を含有するであろう。

【0309】

次のように各溶液を濾過する。すなわち、１時間後、３５００ｒｐｍおよび２５℃で３０分間遠心分離される３００ｋＤａスピンフィルター（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）２０、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）によりナノ構造体を濾過する。透過物を１０ｋＤａスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、３５００および２５℃で３０分間遠心分離する。ＭｉｌｌｉＱ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行う。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、１０分、１０分、および１０分である。残留保持物をＭｉｌｌｉＱ水で４ｍｌに希釈する。

【0310】

１６．予言的実施例。アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、またはジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）を含有するナノ構造体の安定性の測定。
実施例１５の各ナノ構造体Ｘ／放射性核種の溶液に対して、２５０μｌ溶液を２５０μｌ ＭｉｌｌｉＱ水またはラット血漿と混合し、室温で６時間または２４時間インキュベートする（４サンプル／実施例１５の溶液）。インキュベーション後、各サンプルに対して１００μｌの混合物を取り出してｘｘｘ−ｐｒｅというラベルを付ける。２００μｌの溶液を０．５ｍｌ Ａｍｉｃｏｎ １０ｋＤａスピンフィルターに入れて、１３．４ｋｒｐｍで１０分間遠心分離する。１００μｌの透過物を取り出してｘｘｘ−ｐｏｓｔというラベルを付ける。ｘｘｘ−ｐｒｅおよびｘｘｘ−ｐｏｓｔでα線、β線、またはγ線を測定する。以下の式を用いて放射性核種安定性（濾過後にナノ構造体中に残留する放射性核種の％）を計算する。

【0311】

１７．予言的実施例。９０Ｙ担持ナノ構造体を用いた固形腫瘍の治療
非密封放射線源を用いた治療の規格を満たしかつ国内規制に基づいてライセンスが付与された施設で、放射性核種を用いた療法を行う。調製および投与の手順に従事する者は、放射性核種を使用するための所要の資格を有して適切な認可を受けていなければならない。放射性核種の調製および投与に使用される使い捨て可能な装置はすべて、放射性廃棄物として処分しなければならず、残った放射性核種は、認可された放射性崩壊物受取り機関に戻さなければならない。

【0312】

放射性種担持ナノ構造体の調製：ナノ構造体を調製する者は、プラスチック手袋、使い捨て可能な防水性ガウン、および目の保護具を着用しなければならない。準備の手順は、少なくとも１ｃｍの厚さのパースペックスシールドまたは鉛担持パースペックスシールドを用いて掴持ツールの鉗子およびトングにより行われる。ナノ構造体は、単回用量の^９０Ｙ担持ナノ構造体を生成するために必要とされる非放射性成分、さらには配合緩衝溶液をボトル中および空の反応バイアル中に含有するキットとして供給される。放射性成分である担体フリーの医薬グレードの^９０Ｙは、製造業者からの注文により個別に入手される。担体フリーの^９０Ｙは、キットに付属する詳細な使用説明書に従って、提供された空の反応バイアル中でナノ構造体および緩衝液に添加される。調製のすべての段階で滅菌技術が使用される。担持後、ナノ構造体は２〜８℃で貯蔵され、８時間以内に投与される。

【0313】

投与：放射性種担持ナノ構造体の投与前、投与に供される溶液の活性を測定する。^９０Ｙ担持ナノ構造体は、三方バルブラインを介して直接にまたはシールドされた遠隔注入システムを用いて静脈内注入として投与される。ラインフィルターが使用される。注入後、放射性医薬剤の全用量を確実に投与するために、少なくとも１０ｍｌの塩化ナトリウム（０．９％）溶液を用いてラインをフラッシュする。注入が終了し、適正な時間（２０〜３０分間）にわたり副作用の観察が行われた後、患者は解放される。注入された放射性核種の半減期は短いため、周囲への有意なリスクを伴わず、患者は投与直後に解放可能である。

【0314】

１８．予言的実施例。^９９ｍＴｃ^３＋担持ナノ構造体を用いた固形腫瘍の診断イメージング
γイメージングのためのキットとして供給された^９９ｍＴｃ^３＋担持ナノ構造体の調製および投与は、放射線療法のための^９０Ｙ担持ナノ構造体の調製および投与と同じように殺菌状態で行われる。しかしながら、γ放射放射性核種を取り扱う場合、ある特定の対策および規制が患者および作業者の安全ガイドラインに適合化される。調製された^９９ｍＴｃ^３＋担持ナノ構造体は、静脈カテーテル注入として注入され、続いて、正常生理食塩水を用いてフラッシュされる。イメージングは注入の１〜１２時間後に行われる。

【0315】

実施例１９：ｉｎ−ｖｉｖｏ実験、腫瘍へのＹの局在化。
あらかじめ不死化腫瘍細胞系ＰＣ−３が接種されたマウス（Ｎ＝３）に実施例Ｘｂ−２ｂのナノ構造体を１０μｍｏｌ Ｙ／ｋｇ^＊、および２．５ｍｌ／ｋｇで静脈内投与した。腫瘍は約直径７ｍｍであった。２４時間後、動物を屠殺し、腫瘍を捕集した。イットリウム、ケイ素、およびリンの含有率に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより注入試験アイテムを分析した。イットリウムおよびケイ素の含有率に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより消化腫瘍サンプルを分析した。Ｙの注射された用量のうちの０．８％の一部分は、２４時間後の腫瘍に見いだされた。

【0316】

^＊溶液を中性（ｐＨ７．４）になるように配合し、電解質平衡させ（１．４ｅｑ．ＣａＣｌ_２添加／ｅｑ．Ｙ）、かつ血液と等浸透圧にした（マンニトール添加）。

【0317】

２０．予言的実施例。キレート化基としてＤＯＴＡおよび周辺部としてポリ（エチレングリコール）を有するポリエチレイミン系分岐中心部を備えたナノ構造体の調製。
ｍ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（平均Ｍｗ５０００ｇ／ｍｏｌ、約１００モノマー単位、１００ｍｇ、２０μｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解させ、その後、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩（Ｍｗ２１７ｇ／ｍｏｌ、１０ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｍｗ１９２ｇ／ｍｏｌ、１０ｍｇ、５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間撹拌状態にする。次いで、この溶液にポリエチレンイミンを添加する（水中５０重量％、Ｍｗ３０００００、ｐＨ７で測定された流体力学的直径３４ｎｍ、一ナノ構造体では３６３１ｎｍ^２の「表面積」に対応するため、１ＰＥＧ／ｎｍ^２の被覆にするには５ｎｍｏｌ（＝１．５ｍｇ）のＰＥＩが必要とされる）。反応混合物を２日間撹拌状態にする。ＤＯＴＡ−モノ−ＮＨＳ−トリス（ｔ−Ｂｕエステル）ＨＰＦ_６塩（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，ＵＳＡ、Ｍｗ８１５、０．８ｍｇ、１μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２日間撹拌する。材料のζ電位を測定し、必要に応じてζ電位がゼロに近くになるまで少量の無水コハク酸を添加する。

【0318】

実施例２１：実施例２ａのナノ構造体への放射性^９０Ｙの結合。
イットリウム−９０を１５０μＬの水性溶液として送達した。また、許容レベルの放射能を達成するために、この溶液を水中４００ｍＬの０．４μＭイットリウム−８９で希釈した。この希釈液は実験アウトカムを妨害していないと考えられた。この溶液のうちの４ｍＬの溶液を実施例２ｂのナノ構造体の４ｍＬの溶液と２０ｍＭリンの濃度で混合した。これを２回行い、一方の混合物は続いて室温（ｒ．ｔ．）で１時間撹拌し（溶液１）、他方は５０℃で１時間撹拌した（溶液２）。両方の溶液でβ線が観測された。このために、１００μＬのアリコートを採取して２０ｍＬに希釈し、信頼性のある測定を行うのに適切なレベルの放射線を得た。結果は表６に示される。

【0319】

１５ｍＬ１０ｋＤａスピンフィルターを用いて両方の溶液を濾過した。実用上の制約から、溶液を１０００ｇで１時間濾過し、透過物を除去し、保持物を１５ｍＬに希釈した。また、もう１回濾過を行った。この濾過もまた１０００ｇで行い、２０分後に終了と判断した。この最後の洗浄および濾過ステップは３回繰り返した。濾過後、残留溶液を４ｍＬに希釈し、１００μＬのアリコートを再度採取して２０ｍＬに希釈し、β線を測定した。測定された活性は表７に示される。

【0320】

溶液は表６の２倍の濃度であるため、活性を比較するために２で除算した。溶液１の測定は表６の１２８分後に行ったため、イットリウム−９０の速い減衰を考慮して、数値を２．５９×１０^５ｃｐｍに補正しなければならない。これは元の溶液の８１．２％である。溶液２の測定は最初の表１の８８分後に行ったため、この場合の補正活性は３．０４×１０^５ｃｐｍである。これは元の溶液の９１．３％である。ブランクも測定したが５５．１ｃｐｍであったため、無視しうると判断した。

【0321】

翌日、２５０μＬの溶液１または２を２５０μＬの水またはヒト血漿に添加することにより８つの混合物を作製した。次いで、これらの混合物を６時間または２４時間インキュベートし、表８に示されるようにラベルを付けた。

【0322】

インキュベーション後、１００μＬを取り出して２０ｍＬに希釈し、濾過前測定のためのサンプルを得た。３００μＬの混合物を０．５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ １０ｋＤａスピンフィルターに通して濾過した。また、１００μＬの濾液を採取して２０ｍＬに希釈し、濾過後にサンプルを得た。すべてのサンプルの測定を行った。結果は表９に示される。次いで、各溶液の放射性同位体の安定性を計算可能であり、それも与えられている。

【0323】

表９に示されるように、濾過後および濾過前のサンプル間の差は著しく大きい。計算された放射性同位体安定性は、ほとんどすべての場合で１００％に近い。濾過前および濾過後のサンプルは互いに１時間以内で測定したため、崩壊の調整は行わなかった。溶液２ａの場合のみ、濾過後にサンプルでいくらか有意な活性が測定されたが、この異常についての説明はなく、測定誤差と思われる。しかしながら、この例外でさえも９９．６％の放射性同位体安定性を与える。

【0324】

放射性同位体イットリウム−９０は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから０．０５Ｍ ＨＣｌ中の塩化イットリウム（ＩＩＩ）として入手した。比放射能は５００Ｃｉ／ｍｇであった。冷塩化イットリウム（ＩＩＩ）はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。β線はＢｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６５００液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。サンプルは２０分間処理し、２回の実験の平均値が与えられる。

【0325】

具体的な実施形態
１．中心部が６〜９０ｎｍの計算直径（Ｄ_ｃ）を有しかつ周辺部がＤ_ｈ＝Ｄ_ｃ＋２Ｔ_ｐまたはＴ_ｐ＝（Ｄ_ｈ−Ｄ_ｃ）／２となるように推定厚さ（Ｔ_ｐ）を有する中心部と周辺部とを含む、８〜１００ｎｍの流体力学的直径（Ｄ_ｈ）を有する球状ナノ構造体であって、
前記中心部が、
（ｉ）モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、モノマー残基の少なくとも３０個数％が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および／または
（ｉｉ）モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも３０％である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部がキレート化基を含み、キレート化基の少なくとも４個が少なくとも１個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基が−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択され、
前記周辺部が、中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、合成ポリマー材料が、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性である、球状ナノ構造体。

【0326】

２．実施形態１に記載の球状ナノ構造体であって、
（ｉ）架橋高分子骨格がモノマー残基を含み、モノマー残基の少なくとも５０個数％が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成し、および／または
（ｉｉ）分岐高分子骨格がモノマー残基を含み、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも５０％である、球状ナノ構造体。

【0327】

３．実施形態１または２に記載の球状ナノ構造体であって、Ｒ^１およびＲ^２が独立して負電荷、Ｈ、またはメチルである、球状ナノ構造体。

【0328】

４．実施形態１〜３の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、８〜５０ｎｍの流体力学的直径を有する、球状ナノ構造体。

【0329】

５．実施形態１〜４の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、８〜２０ｎｍの流体力学的直径を有する、球状ナノ構造体。

【0330】

６．実施形態１〜５の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、流体力学的直径Ｄ_ｈが８〜２０ｎｍであり、中心部の推定直径Ｄ_ｃが６〜１５ｎｍであり、かつ周辺部の厚さが１〜２．５ｎｍである、球状ナノ構造体。

【0331】

７．実施形態１〜６の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記キレート化基がジェミナルビスホスホネート基を含む、球状ナノ構造体。

【0332】

８．実施形態１〜７の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記キレート化基が、
＞Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
＞Ｃは、前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたはその一部を形成する炭素原子を表す）
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含む、球状ナノ構造体。

【0333】

９．実施形態１〜７の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記キレート化基が、複数のホスホネート基
−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、アルキル、またはアリールから独立して選択され、ただし、Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つがＨである場合、得られるホスホン酸はｐＨ依存的にイオン化される）
を含む、球状ナノ構造体。

【0334】

１０．実施形態１〜９の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、ホスホネートを含み、ホスホネートが遊離ホスホネートと前記ホスホネートのメチルエステルとの混合物である、球状ナノ構造体。

【0335】

１１．実施形態１〜１０の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、架橋ポリマー骨格がポリエチレンから誘導される、球状ナノ構造体。

【0336】

１２．実施形態１〜１０の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、架橋ポリマー骨格がポリスチレンから誘導される、球状ナノ構造体。

【0337】

１３．実施形態１〜１０の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、架橋ポリマー骨格がポリアクリル酸から誘導される、球状ナノ構造体。

【0338】

１４．実施形態１〜１０の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、架橋ポリマー骨格が炭化水素ネットワークから誘導される、球状ナノ構造体。

【0339】

１５．実施形態１４に記載の球状ナノ構造体であって、炭化水素ネットワークが架橋ポリエチレンを含む、球状ナノ構造体。

【0340】

１６．実施形態１４に記載の球状ナノ構造体であって、炭化水素ネットワークが架橋ポリスチレンを含む、球状ナノ構造体。

【0341】

１７．実施形態１〜１６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、前記中心部がホモポリマーを含み、６００％の架橋剤の添加に対応してモノマー中に架橋能を有する６個の基が存在し、かつ２００〜５００％の架橋が達成されることに対応してそのうちの２〜５個が実際に架橋を形成する、球状ナノ構造体。

【0342】

１８．実施形態１〜１６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、添加される架橋剤のパーセントが３０〜１００％である、球状ナノ構造体。

【0343】

１９．実施形態１〜１６または１７の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、達成される架橋度が３０〜１００％である、球状ナノ構造体。

【0344】

２０．実施形態１〜１６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、達成される分岐度が３０〜１００％である、球状ナノ構造体。

【0345】

２１．実施形態１〜１６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、達成される架橋度が２００〜４００％である、球状ナノ構造体。

【0346】

２２．実施形態１〜１６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、添加される架橋剤の％が５００〜６００％である、球状ナノ構造体。

【0347】

２２．実施形態１〜２１の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、高分子骨格がトリアルコキシオルガノシランＲ^１２−Ｓｉ（ＯＲ^１３）_３（式中、Ｒ^１２はＨまたは有機残基であり、かつＲ^１３は独立して低級アルキルまたはアリールである）の縮合重合により形成されたものである、球状ナノ構造体。

【0348】

２３．実施形態２２に記載の球状ナノ構造体であって、モノマー中に２個のアルコキシシラン基が存在する、球状ナノ構造体。

【0349】

２４．実施形態２３に記載の球状ナノ構造体であって、前記アルコキシシランが１〜１０個の炭素原子により分離されている、球状ナノ構造体。

【0350】

２５．実施形態２３または２４に記載の球状ナノ構造体であって、前記アルコキシシランが３〜９個の炭素原子により分離されている、球状ナノ構造体。

【0351】

２６．実施形態２３〜２５の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、前記アルコキシシランが７個の炭素原子によりが分離されている、球状ナノ構造体。

【0352】

２７．実施形態２３〜２６の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、２個のホスホネート基がＲ^１２基の一部である、球状ナノ構造体。

【0353】

２８．実施形態２３〜２７の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、前記２つのアルコキシシランが７個の炭素原子により分離されており、かつ２個のホスホネート基はＲ^１２基の一部である、球状ナノ構造体。

【0354】

２９．実施形態２３〜２８の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、高分子骨格を形成するモノマーが一般構造：
｛（Ｒ^１）（Ｒ^２）ＰＯ｝_２−（Ｃ）｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）｝｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１７）（ＯＲ^１８）（ＯＲ^１９）｝
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
ｎ＝１〜５である）
を有する、球状ナノ構造体。

【0355】

３０．実施形態１〜２９の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記モノマー残基が、構造（Ｒ^３Ｏ）（Ｒ^４Ｏ）（Ｒ^５Ｏ）Ｓｉ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓｉ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）（ＯＲ^８）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、および高分子ネットワークへの結合からなる群から独立して選択され、かつｎ＝１〜５であり、その結果として、高分子骨格は−Ｏ−Ｓｉ結合により形成されたものであり、ケイ素原子は以上の構造中のケイ素原子である）を有するモノマー残基を含む、球状ナノ構造体。

【0356】

３１．実施形態３０に記載の球状ナノ構造体であって、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８がすべてエチル基である、球状ナノ構造体。

【0357】

３２．実施形態２９〜３１の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、ｎ＝３である、球状ナノ構造体。

【0358】

３３．実施形態１〜３２の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、分岐高分子骨格を形成するモノマー残基が、ポリエチレンイミン、修飾ポリエチレンイミン、超分岐ポリオール、および超分岐トリアジンからなる群から独立して選択される、球状ナノ構造体。

【0359】

３４．実施形態３３に記載の球状ナノ構造体であって、分岐高分子骨格を形成するモノマー残基がポリエチレンイミンである、球状ナノ構造体。

【0360】

３５．実施形態３５に記載の球状ナノ構造体であって、ポリエチレンイミンが４０〜６０％の分岐度を有する、球状ナノ構造体。

【0361】

３６．実施形態３４または３５に記載の球状ナノ構造体であって、ポリエチレンイミンが、−ＣＯＯＲ^１、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択されるキレート化基で修飾される、球状ナノ構造体。

【0362】

３７．実施形態３４〜３６に記載の球状ナノ構造体であって、カルボキシレートなどの負荷電基の数が生理的ｐＨで全ナノ構造体を中性にするように導入可能である、球状ナノ構造体。

【0363】

３８．実施形態１〜３７の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記周辺部が電気的中性の合成ポリマー材料を含む、球状ナノ構造体。

【0364】

３９．実施形態１〜３８の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記周辺部が、Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９（式中、ｍ＝２〜１００であり、かつＲ^９はＨまたは低級アルキルであり、かつＡ、ｍ、およびＲ^９は、前記高分子骨格に結合される基であり、Ａは、
−ＯＳｉＲ^１０（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＯＳｉ（ＯＲ^１１）_２（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１１は高分子骨格への共有結合、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_８炭化水素からなる群から独立して選択され、かつｏ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１０−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｎ＝１〜５である）、
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎ＝２〜５である）、
−ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、Ｒ^１０は以上の通りであり、かつｏ＝２〜５である）、
−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、ｏ＝２〜５である）、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｏ−（式中、ｏ＝２〜５である）、および
−ＳＸ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、Ｘは独立して無またはＯであり、かつｎ＝１〜５である）
からなる群から選択される）からなる群から選択される合成高分子材料を含む、球状ナノ構造体。

【0365】

４０．実施形態３９に記載の球状ナノ構造体であって、前記中心部と前記周辺部との間の境界の１ｎｍ^２当たり０．５〜２個の結合されたＡ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９基が存在する、球状ナノ構造体。

【0366】

４１．実施形態３９または４０に記載の球状ナノ構造体であって、前記中心部と前記周辺部との間の境界の１ｍ^２当たり０．５〜２μｍｏｌの結合された前記Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９基が存在する、球状ナノ構造体。

【0367】

４２．実施形態３９〜４１の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、Ａ−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９が中心部に共有結合される、球状ナノ構造体。

【0368】

４３．実施形態１〜３７の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記周辺部が双性イオン性合成ポリマー材料を含む、球状ナノ構造体。

【0369】

４５．実施形態１〜４３の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、キレート化基が、アミド結合を介して高分子骨格に結合されたＤＯＴＡを含む、球状ナノ構造体。

【0370】

４６．実施形態１〜２２および３０の何れかに記載の球状ナノ構造体であって、前記モノマー残基が、構造（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）Ｃ（Ｐ＝Ｏ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２））_２
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^２０は、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−（ここで、カルボニル基が高分子骨格への結合を形成する）であり、
Ｒ^２１は、ＨまたはＯＨであり、かつ
ｎ＝１〜５である）
を有するモノマー残基を含む、球状ナノ構造体。

【0371】

４７．実施形態４６に記載の球状ナノ構造体であって、ｎ＝１である、球状ナノ構造体。

【0372】

４８．実施形態４６または４７に記載の球状ナノ構造体であって、Ｒ^２０およびＲ^２１が独立して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳｉＯ_３（式中、ｎ＝１〜５である）であり、かつシランがＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成により前記高分子骨格の一部である、球状ナノ構造体。

【0373】

４９．実施形態４８に記載の球状ナノ構造体であって、Ｒ^２０およびＲ^２１が独立して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳｉＯ_３（式中、ｎ＝３である）である、球状ナノ構造体。

【0374】

５０．実施形態１〜４９の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、前記周辺部が、共有結合された線形、中性、合成、生体不活性、親水性のポリマーを含む、球状ナノ構造体。

【0375】

５１．実施形態１〜５０の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、周辺部がポリエチレングリコールの共有結合誘導体を含む、球状ナノ構造体。

【0376】

５２．実施形態５１に記載の球状ナノ構造体であって、周辺部がメチル末端ポリエチレングリコールの共有結合誘導体を含む、球状ナノ構造体。

【0377】

５３．実施形態５１または５２に記載の球状ナノ構造体であって、周辺部がポリエチレングリコールの共有結合分岐誘導体を含む、球状ナノ構造体。

【0378】

５４．実施形態５３に記載の球状ナノ構造体であって、ポリエチレングリコールの共有結合分岐誘導体が、

（式中、Ｒは前記中心部であり、かつｍは独立して３〜１００である）
である、球状ナノ構造体。

【0379】

５５．実施形態１〜４９の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、周辺部が架橋ポリアクリルアミドを含む、球状ナノ構造体。

【0380】

５６．実施形態１〜４９の何れか１つに記載の球状ナノ構造体であって、周辺部がデキストランを含む、球状ナノ構造体。

【0381】

５７．実施形態１〜５６の何れか１つに記載の球状ナノ構造体を含む組成物であって、前記ナノ構造体の数平均分子量が５００００〜３００００００００Ｄａであり、かつ平均流体力学的直径が８ｎｍ超である、組成物。

【0382】

５８．実施形態５７に記載の組成物であって、平均分子量が５００００〜５０００００００Ｄａである、組成物。

【0383】

５９．実施形態５７または５８に記載の組成物であって、前記ナノ構造体の平均流体力学的直径が８〜１００ｎｍである、組成物。

【0384】

６０．実施形態５７〜５９の何れか１つに記載の組成物であって、前記ナノ構造体の平均流体力学的直径が８〜５０ｎｍである、組成物。

【0385】

６１．実施形態５７〜６０の何れか１つに記載の組成物であって、前記ナノ構造体の平均流体力学的直径が８〜２０ｎｍである、組成物。

【0386】

６２．実施形態５７〜６１の何れか１つに記載の組成物であって、ナノ構造体の１０個数％以下が８ｎｍ未満である、組成物。

【0387】

６３．実施形態５７〜６２の何れか１つに記載の組成物であって、ナノ構造体の１個数％以下が８ｎｍ未満である、組成物。

【0388】

６４．実施形態５７〜６３の何れか１つに記載の組成物であって、ナノ構造体の０．１個数％以下が８ｎｍ未満である、組成物。

【0389】

６５．実施形態５７〜６４の何れか１つに記載の組成物であって、前記哺乳動物に前記組成物が静脈内投与された後、２４時間以内にナノ構造体の１０重量％以下が哺乳動物の尿中に排出される、組成物。

【0390】

６６．実施形態５７〜６５の何れか１つに記載の組成物であって、前記哺乳動物に前記組成物が静脈内投与された後、２４時間以内にナノ構造体の１重量％以下が哺乳動物の尿中に排出される、組成物。

【0391】

６７．実施形態５７〜６６の何れか１つに記載の組成物であって、前記哺乳動物に前記組成物が静脈内投与された後、２４時間以内にナノ構造体の０．１重量％以下が哺乳動物の尿中に排出される、組成物。

【0392】

６８．実施形態５７〜６７の何れか１つに記載の組成物であって、前記哺乳動物がマウス、ラット、またはヒトである、組成物。

【0393】

６９．実施形態５７〜６８の何れか１つに記載の組成物であって、前記組成物が、ナノ構造体の他に薬学的に許容可能な担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物である、組成物。

【0394】

７０．実施形態５７〜６９の何れか１つに記載の組成物であって、前記ナノ構造体にキレート化された少なくとも１種の放射性核種をさらに含む、組成物。

【0395】

７１．実施形態７０に記載の組成物であって、中心部が各放射性核種に利用可能な少なくとも４個のキレート化基を含むことを条件として平均数比（結合放射性核種）：ナノ構造体が０．１〜２００００／ナノ構造体である、組成物。

【0396】

７２．実施形態７０または７１に記載の組成物であって、前記放射性核種がイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む、組成物。

【0397】

７３．実施形態７２に記載の組成物であって、イメージングおよび／または放射線療法のための前記放射性核種が、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）からなる群から選択される、組成物。

【0398】

７４．実施形態７２または７３に記載の組成物であって、前記放射性核種がイメージングのための放射性核種を含む、組成物。

【0399】

７５．実施形態７４に記載の組成物であって、前記放射性核種がＰＥＴイメージングのための放射性核種を含む、組成物。

【0400】

７６．実施形態７５に記載の組成物であって、ＰＥＴイメージングのための前記放射性核種がガリウム−６８（^６８Ｇａ）である、組成物。

【0401】

７７．実施形態７４に記載の組成物であって、前記放射性核種がＳＰＥＣＴイメージングのための放射性核種を含む、組成物。

【0402】

７８．実施形態７７に記載の組成物であって、ＳＰＥＣＴイメージングのための前記放射性核種がトリカチオン形（^９９ｍＴｃ^３＋）のテクネチウム−９９ｍである、組成物。

【0403】

７９．実施形態７２〜７８の何れか１つに記載の組成物であって、前記放射性核種が放射線療法のための放射性核種を含む、組成物。

【0404】

８０．実施形態７９に記載の組成物であって、放射線療法のための前記放射性核種がイットリウム−９０（^９０Ｙ）である、組成物。

【0405】

８１．実施形態７２または７３に記載の組成物であって、イメージングおよび／または放射線療法のための前記放射性核種がルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）である、組成物。

【0406】

８２．実施形態７０〜８１の何れか１つに記載の組成物であって、請求項６９に従属する場合、医薬組成物が非経口注射に供すべく製剤化される、組成物。

【0407】

８３．実施形態７０〜８１の何れか１つに記載の組成物であって、請求項６９に従属する場合、医薬組成物が静脈内注射に供すべく製剤化される、組成物。

【0408】

８４．実施形態７０〜８１の何れか１つに記載の組成物であって、請求項６９に従属する場合、医薬組成物が直腸投与に供すべく製剤化される、組成物。

【0409】

８５．実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の組成物であって、軟組織腫瘍を診断および／または治療する方法に使用するための組成物。

【0410】

８６．実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の組成物であって、転移疾患を治療および／または診断する方法に使用するための組成物。

【0411】

８７．軟組織腫瘍の診断および／または治療に供すべく医薬組成物を生産するための、実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の組成物の使用。

【0412】

８８．転移疾患の診断および／または治療に供すべく医薬組成物を生産するための、実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の組成物の使用。

【0413】

８９．軟組織腫瘍の診断および／または治療に供すべく医薬組成物を生産するための、実施形態１〜５６の何れか１つに記載の球状ナノ構造体と放射性核種との使用。

【0414】

９０．転移疾患の診断および／または治療に供すべく医薬組成物を生産するための、実施形態１〜５６の何れか１つに記載の組成物と放射性核種との使用。

【0415】

９１．実施形態８８または９０に記載の使用であって、前記放射性核種がイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種を含む、使用。

【0416】

９２．実施形態８９〜９１の何れか１つに記載の使用であって、前記放射性核種が、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）からなる群から選択される、使用。

【0417】

９３．腫瘍および／または転移疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、実施形態１〜５６の何れか１つに記載の治療上有効量の球状ナノ構造体と放射性核種とを患者に投与することを含む、方法。

【0418】

９４．実施形態９３に記載の方法であって、前記放射性核種がイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種である、方法。

【0419】

９５．実施形態９４に記載の方法であって、前記放射性核種が、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）からなる群から選択される、方法。

【0420】

９６．腫瘍の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の治療上有効量の組成物を投与することを含む、方法。

【0421】

９７．実施形態９３〜９６の何れか１つに記載の方法であって、前記腫瘍が軟組織腫瘍である、方法。

【0422】

９８．実施形態１〜５６の何れか１つに記載の診断上有効量の球状ナノ構造体と放射性核種とを患者に投与することを含む、被験体において腫瘍の存在を診断する方法。

【0423】

９９０．実施形態９８に記載の方法であって、前記放射性核種がイメージングおよび／または放射線療法のための放射性核種である、方法。

【0424】

１００．実施形態９９に記載の方法であって、前記放射性核種が、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）、銅−６２（^６２Ｃｕ）、銅−６４（^６４Ｃｕ）、銅−６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム−６７（^６７Ｇａ）、ガリウム−６８（^６８Ｇａ）、ホルミウム−１６６（^１６６Ｈｏ）、インジウム−１１１（^１１１Ｉｎ）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ）、ルテチウム−１７７（^１７７Ｌｕ）、ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）、レニウム−１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（^１８８Ｒｅ）、ルビジウム−８２（^８２Ｒｂ）、サマリウム−１５３（^１５３Ｓｍ）、ストロンチウム−８９（^８９Ｓｒ）、テクネチウム−９９ｍ（^９９ｍＴｃ^３＋）、タリウム−２０１（^２０１Ｔｌ）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ）、イットリウム−８６（^８６Ｙ）、イットリウム−９０（^９０Ｙ）、およびジルコニウム−８９（^８９Ｚｒ）からなる群から選択される、方法。

【0425】

１０１．実施形態７０〜８４の何れか１つに記載の診断上有効量の組成物を投与することを含む、被験体において腫瘍の存在を診断する方法。

【0426】

１０２．実施形態９８〜１０１の何れか１つに記載の方法であって、前記腫瘍が軟組織腫瘍である、方法。

【0427】

１０３．請求項１〜５６の何れか１項に記載のナノ構造体と少なくとも１種の放射性核種とを接触させることを含む、実施形態７０〜８６の何れか１つに記載の組成物を得る方法。

【0428】

１０４．６〜７．５のｐＨおよび５００〜２０００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する水性緩衝液に溶解された請求項１〜５６の何れか１項に記載の複数のナノ構造体を含む、実施形態５７〜６９の何れか１つに記載の組成物を調製するためのキット。

【0429】

１０５．６〜７．５のｐＨおよび５００〜２０００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する水性緩衝液に溶解された請求項１〜５６に記載の複数のナノ構造体と放射性核種とを含む、実施形態７０〜８６の何れか１つに記載の組成物を調製するためのキット。

【0430】

１０６．実施形態１０５に記載のキットであって、放射性核種が溶液中でカチオン形で存在する、キット。

【0431】

１０７．実施形態１０４〜１０６の何れか１つに記載のキットであって、水性緩衝液がｐＨ調整剤を含む、キット。

【0432】

１０８．実施形態１０７に記載のキットであって、ｐＨ調整剤が、酢酸塩、重炭酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、およびプロピオン酸塩からなる群から選択される、キット。

【0433】

１０９．実施形態１０４〜１０８の何れか１つに記載のキットであって、浸透圧調整剤をさらに含む、キット。

【0434】

１１０．実施形態１０９に記載のキットであって、浸透圧調整剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、およびグリセロールからなる群から選択される、キット。

【0435】

１１１．以下のステップ：
１）構造
｛（Ｒ^１）（Ｒ^２）ＰＯ｝_２−（Ｃ）｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１４）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）｝｛（ＣＨ_２）_ｎＳｉ（ＯＲ^１７）（ＯＲ^１８）（ＯＲ^１９）｝
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、負電荷、Ｈ、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
ｎ＝１〜５である）
で示されるジシランの加水分解重合により中心部を形成するステップと、
２）前記中心部への前記周辺部の共有結合を促進する条件下で前記中心部を周辺部の前駆体に接触させるステップと
を含む、プロセスにより生産される、球状ナノ構造体。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】