特許 6707126 経口投与用球状吸着炭を含む錠剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6707126

(24)【登録日】2020年5月21日

(45)【発行日】2020年6月10日

(54)【発明の名称】経口投与用球状吸着炭を含む錠剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/44 20060101AFI20200601BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20200601BHJP

   A61P 1/00 20060101ALN20200601BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20200601BHJP

【ＦＩ】

   A61K33/44

   A61K9/20

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/46

   A61K47/32

   A61K47/10

   A61K47/26

   !A61P1/00

   !A61P43/00

【請求項の数】6

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2018-509377(P2018-509377)

(86)(22)【出願日】2017年3月29日

(86)【国際出願番号】JP2017013050

(87)【国際公開番号】WO2017170764

(87)【国際公開日】20171005

【審査請求日】2018年9月6日

(31)【優先権主張番号】特願2016-74580(P2016-74580)

(32)【優先日】2016年4月1日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001100

【氏名又は名称】株式会社クレハ

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100131705

【弁理士】

【氏名又は名称】新山 雄一

(72)【発明者】

【氏名】町 佳樹

(72)【発明者】

【氏名】神谷 洋平

(72)【発明者】

【氏名】小野 佐市

(72)【発明者】

【氏名】小西 麻由

(72)【発明者】

【氏名】嶋田 紘尚

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−０３６７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２８５３８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１２１２０２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ３１／３３−３３／４４，４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

添加剤、及び経口投与用球状吸着炭を含む錠剤であって、
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、
前記錠剤における前記添加剤の含有量は１〜３５重量％であり、
前記添加剤が、アルギン酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カラギーナン、クインスシードガム、ジェランガム、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、マクロゴール６０００、エチルセルロース、寒天、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択される結着用添加剤であることを特徴とする、錠剤。

【請求項2】

添加剤、及び経口投与用球状吸着炭を含む錠剤であって、
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下であり、
前記錠剤における前記添加剤の含有量は１〜３５重量％であり、
前記添加剤が、アルギン酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カラギーナン、クインスシードガム、ジェランガム、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、マクロゴール６０００、エチルセルロース、寒天、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択される結着用添加剤であることを特徴とする、錠剤。

【請求項3】

添加剤、及び経口投与用球状吸着炭を含む錠剤であって、
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下であり、
前記錠剤における前記添加剤の含有量は１〜３５重量％であり、
前記添加剤が、アルギン酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カラギーナン、クインスシードガム、ジェランガム、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、マクロゴール６０００、エチルセルロース、寒天、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択される結着用添加剤であることを特徴とする、錠剤。

【請求項4】

前記経口投与用球状吸着炭が、球状活性炭である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項5】

前記球状活性炭の平均粒子径が、０．０２〜１ｍｍである、請求項４に記載の錠剤。

【請求項6】

（１）アルギン酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カラギーナン、クインスシードガム、ジェランガム、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、マクロゴール６０００、エチルセルロース、寒天、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択される結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、
（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び
（３）得られた成形体を乾燥する工程、
を含む錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口投与用球状吸着炭を含む錠剤及びその製造方法に関する。本発明によれば、優れた収率を示す錠剤の製造方法を提供することができる。

【背景技術】

【0002】

経口投与用吸着剤は、経口的な服用が可能で、消化管内で有害物質を吸着することによって、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる（特許文献１）。この経口投与用球状吸着炭が、有害物質の吸着という薬理効果を発揮するためには、経口投与用球状吸着炭の球形を維持し、そしてその細孔構造を維持することが重要である。この経口投与用球状吸着炭は、例えば商品名「クレメジン（登録商標）カプセル２００ｍｇ」及び「クレメジン（登録商標）細粒分包２ｇ」（以下「クレメジン」と称する）として販売されている。

【0003】

腎臓病患者に対するクレメジンの１日あたりの投与量は６ｇであり、それを３回に分けて服用するため、１回あたりの服用量は２ｇである。クレメジンの細粒剤２ｇの体積は約４ｃｍ^３であり、服用する体積は決して少なくない。そのため、４ｃｍ^３の細粒剤を服用する場合、球状活性炭が水に溶解しないため口腔内にジャリジャリ感が残り、嫌悪感を抱く患者も存在していた。
一方、クレメジンのカプセル剤の場合は、口腔内のジャリジャリ感は発生しない。しかしながら、カプセル剤中に球状活性炭以外のデッドボリュームができるため、細粒剤の体積と比較するとカプセル剤の体積は約１．５倍（約６ｃｍ^３）に増加する。具体的には、約０．６１３ｃｍ^３の体積のカプセル剤を、一回に１０カプセルずつ服用しなければならず、服用量の多さを訴える患者も存在していた。
また、細粒剤のジャリジャリ感を解消するため、又はカプセル剤の服用量の多さのため、多量の水と一緒でないと細粒剤やカプセル剤を服用することができない患者も多数存在する。腎臓病患者、又は腎不全患者の中には、水分摂取量を制限されている患者が存在し、それらの患者が、細粒剤又はカプセル剤などを服用する際には、できる限り少量の水と一緒の服用が求められるので、多量の水の助けを本来的に必要としている患者には、大きな苦痛が伴うことになる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特公昭６２−１１６１１号公報

【特許文献2】特開２００６−８６０２号公報

【特許文献3】国際公開２０１２／１２１２０２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

前記の課題を解決するために、経口投与用球状吸着炭を錠剤とすることが考えられる。しかしながら、経口投与用球状吸着炭は、一般の薬物と異なり、圧縮等による打錠成形が不可能であった（特許文献２）。すなわち、経口投与用球状吸着炭は、ガラスと同様に非常に硬く、変形性に乏しく脆い性質を有しているために、打錠成形すると、経口投与用球状吸着炭が破壊されて球形を維持できなかった。
本発明者らは、薄膜形成能を示す粒子製剤用添加剤を用いる練合法により、実用に供することのできる経口投与用球状吸着炭を含む錠剤を製造できることを見出した（特許文献３）。しかしながら、練合法を用いて錠剤を製造した場合、球状活性炭の収率が低かった。また、練合法で得られた錠剤は、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が低かった。なお、練合法で得られた錠剤は、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着量が顆粒剤又はカプセル剤と比較すると低下することがあった。
従って、本発明の目的は、経口投与用球状吸着炭の収率が高く、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が高い錠剤及びその製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者は、経口投与用球状吸着炭の収率が高く、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が高い錠剤及びその製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、圧縮成形法により錠剤を製造することにより、経口投与用球状吸着炭の収率を飛躍的に改善し、更に、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性も飛躍的に向上した錠剤を得られることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］添加剤、及び経口投与用球状吸着炭を含む錠剤であって、前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であることを特徴とする、錠剤、
［２］添加剤、及び経口投与用吸着炭を含む錠剤であって、前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下であることを特徴とする、錠剤、
［３］添加剤、及び経口投与用吸着炭を含む錠剤であって、前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下であることを特徴とする、錠剤。
［４］前記添加剤が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、及び糖アルコール類からなる群から選択される結着用添加剤である、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、
［５］前記経口投与用球状吸着炭が、球状活性炭である、［１］〜［４］のいずれかに記載の錠剤、
［６］前記球状活性炭の平均粒子径が、０．０２〜１ｍｍである、［５］に記載の錠剤、及び
［７］（１）アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、及び糖アルコール類からなる群から選択される結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び（３）得られた成形体を乾燥する工程、を含む錠剤の製造方法、
に関する。

【発明の効果】

【0007】

本発明の経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を含む錠剤の製造方法によれば、使用する経口投与用球状吸着炭の収率を改善することができる。また、本発明の製造方法によって得られた経口投与用球状吸着炭を含む錠剤は、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の局在を防ぎ、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が向上している。従って、得られた錠剤の硬度が改善された。なお、上記錠剤は、優れたＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着能を示し得る。すなわち、本発明の錠剤の製造方法によれば、特許文献３に記載の練合法と比較して、錠剤の製造方法における経口投与用球状吸着炭の収率を改善すること、及び硬度を改善することができ、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着能を改善することも期待し得る。
本発明の錠剤によれば、カプセル剤と比較して、体積を減少させることが可能であり、服用性が改善された錠剤を提供することができる。即ち、カプセル剤の場合、約０．６１３ｃｍ^３の体積のカプセル剤を、一回に１０カプセルずつ服用しなければならず、服用量の多さを訴える患者も存在していたのに対し、本発明の錠剤では、カプセル剤の場合の６５％（約４ｃｍ^３）まで体積を減少させることができ、服用性が向上している。また、本発明の錠剤によれば、細粒剤と比較してジャリジャリ感などの服用性の欠点を改善した錠剤を提供することができる。本発明の錠剤によれば、経口投与用球状吸着炭の球形が維持され、細孔構造が破壊されず、経口投与用吸着剤の機能を十分発揮することのできる錠剤を提供することが可能である。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】本発明の錠剤において、錠剤の体積率を解析する３つの立方体の位置を、上面（Ａ）及び側面（Ｂ）から模式的に示した図である。

【図2】本発明の製造方法で得られた錠剤（Ａ）及び従来の練合法で得られた錠剤（Ｂ）における添加剤の局在を示したＸ線ＣＴ顕微鏡（ｎａｎｏ３ＤＸ）の解析像である。

【図3】本発明の錠剤において、添加剤の体積率を解析する５つの角柱の位置を、上面（Ａ）及び側面（Ｂ）から模式的に示した図である。

【図4】本発明の錠剤における添加剤の体積率を、上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合の変化を示したグラフである。

【図5】練合法による球状活性炭の撹拌造粒機への残存（Ａ）及び成形型への付着（Ｂ）を示した写真である。

【図6】添加剤の体積率を解析ソフトＩｍａｇｅＪによって計算する場合の、添加剤と球状活性炭との区分を、２５６段階の明度の情報を基に行うことを示したグラフ及び写真である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

〔１〕経口投与用球状吸着炭を含む錠剤
本発明の経口投与用球状吸着炭を含む錠剤は、結着用添加剤を含む。前記結着用添加剤は、好ましくはアルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、及び糖アルコール類からなる群から選択される。また、前記経口投与用球状吸着炭は、好ましくは球状活性炭である。

【0010】

《経口投与用球状吸着炭》
経口投与用球状吸着炭は、医療用に使用することが可能な経口投与用球状吸着炭である限り、特に限定されるものではないが、経口投与用球状活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球状活性炭が好ましい。なお、本明細書においては、経口投与用球状吸着炭の例示として、球状活性炭を用いて説明することがある。
例えば、本発明の錠剤に含まれる球状活性炭の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、０．０２〜１ｍｍが好ましく、０．０３〜０．９０ｍｍがより好ましく、０．０５〜０．８０ｍｍが更に好ましい。また、前記球状活性炭の粒径（直径）の範囲は、０．０１〜２ｍｍであることが好ましく、０．０２〜１．５ｍｍであることがより好ましく、０．０３〜１ｍｍであることが更に好ましい。
「球状活性炭」とは、ＢＥＴ比表面積が１００ｍ^２／ｇ以上であるものを意味するが、本発明に用いる球状活性炭のＢＥＴ比表面積は５００ｍ^２／ｇ以上が好ましく、７００ｍ^２／ｇ以上がより好ましく、１３００ｍ^２／ｇ以上が更に好ましく、１６５０ｍ^２／ｇ以上が特に好ましい。

【0011】

錠剤に含まれる経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）の形態は、その細孔構造を維持し、有害物質の吸着という薬理効果を発揮するために、経口投与用球状吸着炭の球形を維持することが好ましい。すなわち、毒性物質の吸着能、例えば選択吸着率は、直径、平均粒子径、比表面積、及び特定の細孔直径範囲における細孔容積などに影響を受けることから、経口投与用球状吸着炭が破損しておらず、直径、又は平均粒子径に影響する球形が維持され、比表面積や細孔容積に影響する細孔構造が維持されていることが望ましい。更に、球形を維持することにより、便秘などの副作用を防ぐこともできる。

【0012】

《添加剤》
本発明の錠剤に用いられる添加剤は、結着用添加剤を含む。結着用添加剤を含むことによって、均一性が高く、そして優れた強度の錠剤を得ることができる。
本発明の錠剤は、添加剤として前記結着用添加剤を含むことを特徴とするものであるが、結着用添加剤以外の添加剤（以下、「その他の添加剤」と称することがある）を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤は、添加剤として、結着用添加剤及びその他の添加剤を含んでもよく、また結着用添加剤のみを含むものでもよい。換言するならば、本発明に用いる添加剤は、結着用添加剤及びその他の添加剤からなるものでもよく、結着用添加剤からなるものでもよい。

【0013】

（添加剤の含有量）
経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）と添加剤との重量比は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば添加剤は、好ましくは１〜３５重量％であり、より好ましくは１．５〜３５重量％であり、更に好ましくは２〜３５重量％である。経口投与用球状吸着炭と添加剤との重量比が前記の範囲であると、均一性の高い錠剤を得ることができる。添加剤の量が少なすぎる場合、錠剤の形成が困難になることがある。また、添加剤が多すぎると、錠剤の体積が大きくなり、錠剤の服用量が多くなることがある。

【0014】

《錠剤の体積率の均一性》
本発明の錠剤は、その錠剤内における体積率が均一である。すなわち、本発明の錠剤は、一般的な化合物を有効成分とする錠剤と比較した場合、経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を有効成分として含んでいるため、図１等から明らかなように、経口投与用球状吸着炭同士の間に空隙が存在する。この空隙が密である部分及び空隙が粗である部分が存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。換言すると、錠剤内において、経口投与用球状吸着炭及び添加剤からなる体積率のバラツキが存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。すなわち、錠剤の体積率が均一であることにより、錠剤の硬度及び摩損度などを向上させることができる。

【0015】

本発明の錠剤の体積率の均一性は、例えば、以下の方法によって特定することが可能である。すなわち、錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定することができる。
錠剤は、図１に示すように、真球状の丸剤を除いて、扁平な形状を有する。図１（Ａ）は、上面から見た扁平な錠剤を示し、そして図１（Ｂ）は、側面から見た扁平な錠剤を示している。上面から錠剤を見た場合、錠剤は図１（Ａ）のような円形、又は楕円形、四角形、若しくは長方形などの形状を示すことが多いが、錠剤は通常対称な形態を有しており、図１（Ａ）の正方形の破線で示すように「上面から見た錠剤の中心の立方体」を特定することが可能である。また、扁平な錠剤を側面から見た場合、図１（Ｂ）に示すように扁平方向の長さを３等分に分けた分割体とすることができ、それぞれの分割体において、破線で示すように、「扁平方向の長さの中央に位置する立方体」を特定することができる。従って、「扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる３つの立方体」を特定することができる。なお、錠剤が真球状の丸剤の場合、扁平方向を任意の方向として、「扁平方向の長さの中央」及び「上面から見た錠剤の中心」などを特定することができる。
前記の３つの立方体について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡によって解析し、それぞれ立方体の体積率を計算することができる。そして、得られた３つの立方体の体積率の相対標準偏差を計算し、相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定する。
なお、錠剤の扁平方向の長さが、６ｍｍ未満の場合、１辺２ｍｍからなる３つの立方体は、一部重複することがある。しかしながら、３つの立方体が重複する場合であっても、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差を計算することは可能であり、それらの相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定することができる。
前記体積率の相対標準偏差は、好ましくは４．７％以下であり、更に好ましくは４．５％以下である。相対標準偏差が小さいほど、均一性が向上し、錠剤の硬度又は摩損度などを改善することができる。よって、前記体積率の相対標準偏差の下限は、０％以上が最も好ましく、実用上は、０．１％以上となり得、０．３％以上でもよく、０．４％以上でもよい。前記体積率の相対標準偏差の範囲は、例えば、０．１〜５％でよく、０．３〜４．７％でもよく、０．４〜４．５％でもよい。

【0016】

《添加剤の局在の均一性》
本発明の錠剤は、その錠剤内における添加剤の分布が均一であり、すなわち従来の球状活性炭を含む錠剤と比較して、本発明の錠剤は添加剤の体積率の均一性が優れている。例えば、図２（Ｂ）に示すように、従来の練合法で得られた球状活性炭を含む錠剤は、添加剤が錠剤上部の表面に近い部分に偏在しており（添加剤を白色で示している）、添加剤の均一性が低い。添加剤が偏在している場合、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。換言すると、錠剤内において、添加剤の体積率のバラツキが存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。すなわち、添加剤の体積率が均一であることにより、錠剤の硬度及び摩損度などを向上させることができる。

【0017】

本発明の添加剤の体積率の均一性は、例えば、以下の方法によって特定することが可能である。錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下である場合に、添加剤の分布の均一性が高いと判定することができる。すなわち、本発明の錠剤においては、５つの角柱において、添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００以下である。一方、従来の錠剤においては、５つの角柱において、添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００を超えるため、錠剤の硬度又は摩損度などが低下する。
錠剤は、図３に示すように、真球状の丸剤を除いて、扁平な形状を有する。図３（Ａ）は、上面から見た扁平な錠剤を示し、そして図３（Ｂ）は、側面から見た扁平な錠剤を示している。上面から錠剤を見た場合、錠剤は図３（Ａ）のような円形、又は楕円形、四角形、若しくは長方形などの形状を示すことが多いが、錠剤は通常対称な形態を有しており、図３（Ａ）のＣの正方形の破線で示すように「上面から見た場合の中心部の角柱」を特定することが可能である。また、図３（Ａ）のＮ、Ｅ、Ｓ、及びＷの正方形の破線で示す「中心から四方に延伸した直線の端部に位置する角柱」を特定することが可能である。また、扁平な錠剤を側面から見た場合、図３（Ｂ）の破線で示すように、前記角柱は錠剤の扁平方向の上面から下面にわたり位置するものである。従って、「上面から見た場合の中心部の角柱」及び「錠剤の中心から四方に延伸した直線の端部に位置する角柱」を特定することができる。
前記の５つの角柱について、上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡によって解析し、それぞれ角柱の添加剤の体積率を計算することができる。そして、角柱の任意の位置において、１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率を計算し、１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値を求めることが可能である。
本発明において、１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００以下である場合に、添加剤の分布の均一性が高いと判定することができるが、前記最大値及び最小値の比は好ましくは９９以下であり、より好ましくは９８以下であり、更に好ましくは９６以下である。最大値及び最小値の比が小さいほど、添加剤の均一性が向上し、錠剤の硬度又は摩損度などを改善することができる。よって、最大値及び最小値の比の下限は、１以上が最も好ましく、実用上は、２以上となり得、４以上でもよく、６以上でもよい。最大値及び最小値の比の範囲は、例えば、１〜１００でよく、２〜９９でもよく、４〜９８でもよく、６〜９６でもよい。
なお、錠剤の形状によっては、Ｃの位置の角柱と比較して、Ｎ、Ｅ、Ｓ、及びＷの位置の角柱の高さが低くなることがあるが、この場合１ｍｍ^３当たりの添加剤体積率が測定できる上面から下面までの添加剤体積率を求めることによって、「添加剤体積率の最大値及び最小値の比」を計算することが可能である。

【0018】

（Ｘ線ＣＴ顕微鏡）
本発明における錠剤の体積率及び添加剤の体積率を解析するＸ線ＣＴ顕微鏡は、材料、又は錠剤などの試料の内部を、サブミクロンレベルの高分解能で平面的（２Ｄ）、又は立体的（３Ｄ）に観察できる装置である。材料、又は錠剤などの微細構造を高い分解能で解析することができる。例えば、本実施例に記載のように、球状活性炭及び添加剤からなる錠剤の体積率を解析したり、添加剤のみの体積率を解析することも可能である。
Ｘ線ＣＴ顕微鏡としては、市販の「ｎａｎｏ３ＤＸ（高分解３ＤＸ線顕微鏡：株式会社リガク」及び「三次元計測Ｘ線ＣＴ装置ＴＤＭシリーズ：ヤマト科学株式会社」を用いることができる。前記装置は１μｍ以下の高い分解能を有し、装置付属のソフト、又は画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪ等を用いて、錠剤の体積率、又は添加剤体積率を計算することができる。

【0019】

（結着用添加剤）
本発明の錠剤に用いられる結着用添加剤は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、糖アルコール類、又はそれらの組み合わせを含む。結着用添加剤が経口投与用球状吸着炭に被覆され、その結着用添加剤がそれぞれの経口投与用球状吸着炭を結合させる本発明の錠剤は、１０５Ｎ以上の硬度を有している。

【0020】

（その他の添加剤）
以下に結着用添加剤以外の添加剤（その他の添加剤）として用いることのできる添加剤について説明する。
一般に、医薬品に用いる添加剤は、「医薬品添加物事典２０１６」に記載されており、例えば賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤及び結合剤などを挙げることができる。賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤の機能は、必ずしも単一ではなく、例えば賦形剤として分類される結晶セルロースは、多くの場合崩壊剤としての機能もあり、また直接打錠法においては成形性を向上させるための結合剤としての機能も有している。従って、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤のそれぞれの機能は重複している場合がある。下記に賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤の例を挙げるが、その他の添加剤として、これらの添加剤に分類されない添加剤を用いてもよい。
賦形剤は、主として、増量（増量剤）又は希釈（希釈剤）のために用いられる添加剤であり、具体的にはデンプン、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、又は三ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
また、結合剤は、主薬や増量剤に結合力を与え、成形するために用いられる添加剤であり、剤形を維持し、包装工程や輸送時の破損を防止し、そして機械的強度を高めるために用いられるものである。具体的には、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、粉末セルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、完全アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント、精製ゼラチン、ポリビニルアルコール、又はポビドン等を挙げることができる。
更に、崩壊剤は、錠剤を服用した場合、消化管内で湿潤して製剤を微粒子まで崩壊、及び分散させるために用いられる添加剤である。具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、粉末セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
滑沢剤は、打錠において、粉体の流動性、充填性、付着性、及び成形性などの諸性質を改善する機能を有する添加剤であり、錠剤の品質と製造効率の向上のために用いられるものである。具体的には、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸等を挙げることができる。
界面活性剤は、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、コレステロール、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、セトマクロゴール１０００、セバシン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリオレイン酸ソルビタン、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエタン硫酸エステルアンモニウム液、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２ Ｅ．Ｏ．）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（７０％）、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、ラウリルジメチルアミンオキシド液、ラウリルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル又はリン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル（８ＭＯＬ）等を挙げることができる。

【0021】

（結着用添加剤の含有量）
経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）と結着用添加剤との重量比は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、本発明の錠剤における結着用添加剤の含有量は、好ましくは１重量％以上であり、より好ましくは１．５重量％以上であり、更に好ましくは２重量％以上である。結着用添加剤の量が少なすぎる場合、得られる錠剤の硬度が低下することがある。結着用添加剤の上限は、限定されるものではないが、結着用添加剤は、好ましくは３５重量％以下であり、より好ましくは３０重量％以下であり、更に好ましくは２５重量％以下である。結着用添加剤が多すぎると、錠剤の体積が大きくなり、錠剤の服用量が多くなることがある。本発明の錠剤における結着用添加剤の含有量の範囲は、得られる錠剤の硬度が１０５Ｎ以上になりやすい点から、好ましくは１〜３５重量％（あるいは、１〜３０重量％でも１〜２５重量でもよい。）であり、より好ましくは１．５〜３０重量％（あるいは、１．５〜２５重量％でも１．５〜２０重量％でもよい。）であり、更により好ましくは２〜２５重量％（あるいは、２〜２０重量％でも２〜１７重量％でもよい。）である。
また、本発明の錠剤は、添加剤としてその他の添加剤を含んでもよいが、結着用添加剤とその他の添加剤との重量比も、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、好ましくは結着用添加剤１００重量部に対して、その他の添加剤は好ましくは１００００重量部以下であり、より好ましくは１０００重量部以下であり、更に好ましくは１００重量部以下であり、最も好ましくは５０重量部以下である。その他の添加剤の量が多すぎると、得られる錠剤の硬度が低下することがある。なお、上記重量比の下限は特に限定されず、結着用添加剤１００重量部に対して、その他の添加剤の含有量は、例えば、０．１重量部以上でよく、１重量部以上でもよく、１０重量部以上でもよい。

【0022】

〔２〕錠剤の製造方法
本発明の錠剤の製造方法は、（１）アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、及び糖アルコール類からなる群から選択される結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び（３）得られた成形体を乾燥する工程、を含む。
本発明の錠剤の製造方法において使用する「結着用添加剤」は、前記「〔１〕経口投与用球状吸着炭を含む錠剤」の項に記載の結着用添加剤を用いることができる。

【0023】

《被覆工程（１）》
被覆方法（１）は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルメロース、カルメロースカルシウム、ガティガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、クインスシードガム、グルコマンナン、コポリビドン、ジェランガム、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、エチルセルロース、メチルセルロース、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒天、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、結晶セルロースカルメロースナトリウム、酸化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、糖類、及び糖アルコール類からなる群から選択される結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に噴霧し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する。被覆方法としては、噴霧法を用いる。噴霧法としては、トップスプレー方式、接線スプレー方式、ボトムスプレー方式又は側方スプレー方式等を挙げることができる。
例えばトップスプレー方式の場合、結着用添加剤及びその他添加剤を溶媒に溶解し、スプレー液を調製する。そして例えば経口投与用球状吸着炭を転動流動コーティング装置又は流動層造粒装置に投入し、上部からスプレー液を噴霧する。
スプレー液に用いる溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品添加物として使用可能なすべての有機溶媒を使用することができるが、例えば、水、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン又はキシレン等を挙げることができる。また、界面活性剤は特に限定されるものではないが、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、コレステロール、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、セトマクロゴール１０００、セバシン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリオレイン酸ソルビタン、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエタン硫酸エステルアンモニウム液、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２ Ｅ．Ｏ．）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（７０％）、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、ラウリルジメチルアミンオキシド液、ラウリルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル又はリン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル（８ＭＯＬ）等を挙げることができる。
溶媒量に対する結着用添加剤の量は、結着用添加剤が経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に、ほぼ均一に被覆される限りにおいて、特に限定されるものではないが、溶媒に対して、結着用添加剤が好ましくは０．０１〜１００ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１〜５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは１〜１５ｗ／ｖ％である。

【0024】

《圧縮成形工程（２）》
圧縮成形工程（２）は、前記被覆された経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に溶媒を添加し、そして圧縮成形する。例えば、被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、圧縮成形後、乾燥することによって、強度が１０５Ｎ以上の錠剤を得ることができる。
溶媒としては、有機溶媒、水、又はそれらの混合液を挙げることができる。有機溶媒及び水の混合液における有機溶媒と水との容量比は、特に限定されるものではないが、好ましくは５：９５〜９５：５であり、より好ましくは１５：８５〜８５：１５であり、更に好ましくは３０：７０〜７０：３０である。前記範囲であることにより、水を、経口投与用球状吸着炭を被覆している結着用添加剤に浸透させることができる。

【0025】

（有機溶媒）
前記製造方法に用いることのできる有機溶媒は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン又はキシレン等を挙げることができる。

【0026】

《乾燥工程（３）》
本発明の錠剤の製造方法においては、得られた成形体を乾燥する。乾燥方法は、成形体の溶媒が蒸発する限り限定されるものではないが、例えば、凍結乾燥、減圧乾燥、送風乾燥、自然乾燥、又は加熱乾燥を挙げることができる。
例えば、加熱乾燥の場合、加熱温度は、特に限定されないが、例えば５０〜２００℃が好ましく、８０〜１８０℃が好ましい。加熱時間も特に限定されるものではないが、好ましくは１０分〜３時間であり、より好ましくは３０分〜２時間である。
しかしながら、加熱温度が高い場合、加熱時間を短くすることが可能であり、当業者は加熱温度と加熱時間とを適宜決定することができる。
また、乾燥工程（３）によって得られる錠剤の水分含量は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．１〜１０重量％である。

【実施例】

【0027】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

【0028】

《製造例１：多孔性球状炭素質物質の製造》
特許第３５２２７０８号（特開２００２−３０８７８５号公報）の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、８０〜９０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、５０ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、９００℃で１７０分間賦活処理して多孔性球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で４７０℃で３時間１５分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で９００℃で１７分間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。こうして得られた多孔性球状炭素質物質を、以下の薬理試験例において、球状活性炭として使用した。
得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１３００ｍ^２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０８ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝３５０μｍ；
全酸性基＝０．６７ｍｅｑ／ｇ；
全塩基性基＝０．５４ｍｅｑ／ｇ；
圧壊強度＝３１．２ＭＰａ；及び
２ＭＰａの圧力をかけたときの歪率＝０．７％。

【0029】

《製造例２：多孔性球状炭素質物質の製造》
特開２００５−３１４４１６号公報の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質（表面改質球状活性炭）を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
脱イオン交換水２２０ｇ、及びメチルセルロース５８ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０５ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１８４ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．６８ｇ、及びポロゲンとして１−ブタノール６３ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を２００ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて１−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、９０℃において１２時間減圧乾燥させ、平均粒子径１８０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約９０ｍ^２／ｇであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温したのち、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理したのち、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１７６３ｍ^２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０５ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝１１１μｍ（Ｄｖ５０）；
全酸性基＝０．５９ｍｅｑ／ｇ；
全塩基性基＝０．６１ｍｅｑ／ｇ；
嵩密度＝０．５０ｇ／ｃｍ^３；
圧壊強度＝４３６．５ＭＰａ；及び
２ＭＰａの圧力をかけたときの歪率＝０．２％。
なお、本明細書においては、製造例２において得られた球状活性炭を用いて、錠剤を作製した実施例を記載していないが、製造例１において得られた球状活性炭と同様に、本発明の錠剤を得ることができる。

【0030】

《参考例１》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３５．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１５ｍｍの錠剤を得た。
表２に被覆品の回収率を示す。被覆品の回収率（％）は、得られた被覆品量／被覆品の理論量×１００で計算される。上記回収率が高いほど、経口投与用球状吸着炭の収率が向上する。
得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0031】

【表1】

【0032】

【表2】

【0033】

《参考例２》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品７５１．７８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0034】

【表3】

【0035】

【表4】

【0036】

《参考例３》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１２．５ｇを得た。得られた被覆品をテフロン（登録商標）製の成形型（直径１２ｍｍ、深さ１０．２ｍｍ、Ｒ１６ｍｍ）に充填し、水を被覆品１ｇに対して０．９ｍＬの割合で添加後、上部を撹拌機に取付けた成形棒で軽く圧縮して錠剤表面を整え、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表６に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0037】

【表5】

【0038】

【表6】

【0039】

《実施例４》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５００．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．９ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表８に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0040】

【表7】

【0041】

【表8】

【0042】

《参考例５》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０６．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表１０に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0043】

【表9】

【0044】

【表10】

【0045】

《参考例６》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５６４．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表１２に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0046】

【表11】

【0047】

【表12】

【0048】

《参考例７》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３０．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（２：８）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表１４に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0049】

【表13】

【0050】

【表14】

【0051】

《参考例８》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品４９７．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表１６に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0052】

【表15】

【0053】

【表16】

【0054】

《参考例９》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１８．１ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．０ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表１８に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0055】

【表17】

【0056】

【表18】

【0057】

《参考例１０》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３７．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表２０に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0058】

【表19】

【0059】

【表20】

【0060】

《参考例１１》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２５．２ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．３ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表２２に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0061】

【表21】

【0062】

【表22】

【0063】

《参考例１２》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品６２２．６ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して０．６ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表２４に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0064】

【表23】

【0065】

【表24】

【0066】

《参考例１３》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４８．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表２６に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0067】

【表25】

【0068】

【表26】

【0069】

《参考例１４》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２４．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表２８に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0070】

【表27】

【0071】

【表28】

【0072】

《参考例１５》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４３．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表３０に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0073】

【表29】

【0074】

【表30】

【0075】

《実施例１６》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３１．９ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表３２に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0076】

【表31】

【0077】

【表32】

【0078】

《参考例１７》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４３．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表３４に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0079】

【表33】

【0080】

【表34】

【0081】

《参考例１８》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０２．９ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表３６に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0082】

【表35】

【0083】

【表36】

【0084】

《参考例１９》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１５．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表３８に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0085】

【表37】

【0086】

【表38】

【0087】

《参考例２０》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３０．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４０に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0088】

【表39】

【0089】

【表40】

【0090】

《参考例２１》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５５２．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４２に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0091】

【表41】

【0092】

【表42】

【0093】

《実施例２２》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品４９０．６ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４４に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0094】

【表43】

【0095】

【表44】

【0096】

《参考例２３》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４５．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４６に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0097】

【表45】

【0098】

【表46】

【0099】

《参考例２４》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１６．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．０ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表４８に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0100】

【表47】

【0101】

【表48】

【0102】

《参考例２５》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３３．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表５０に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0103】

【表49】

【0104】

【表50】

【0105】

《参考例２６》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２０．７ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（２：８）を被覆品１ｇに対して０．９ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。
表５２に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0106】

【表51】

【0107】

【表52】

【0108】

《比較例１》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを撹拌造粒機（ＶＧ−０１）に入れ、撹拌させながらプルラン２５ｇを精製水６００ｍＬに溶解させた溶液を５分で加え、その後１０分間練合し、練合物を回収した。表５３に練合物の回収率を示す。

【0109】

《比較例２》
製造例１で得られた球状活性炭２０ｇ、プルラン１．２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．１８ｇを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水２４ｍＬを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物（スラリー）を成形型（直径１２ｍｍ、深さ１０．２ｍｍ）に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。成形型ごと乾燥を行うことにより、錠剤を得た。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５４に示す錠剤の体積率及び表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0110】

≪比較例３≫
製造例１で得られた球状活性炭２０ｇ、プルラン９．３６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．４０ｇを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水２８ｍＬを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物（スラリー）を成形型（直径１２ｍｍ、深さ１０．２ｍｍ）に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。成形型ごと乾燥を行うことにより、錠剤を得た。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表５５に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。

【0111】

【表53】

【0112】

比較例１の練合法では、図５に示すように球状活性炭が、混合機に残存したり、成形型へ付着するため、８７．８％の収率であったが、参考例１の製造方法においては、球状活性炭の収率が１００．２％と飛躍的に改善された。

【0113】

《Ｘ線ＣＴ顕微鏡での錠剤の体積率の解析》
参考例１で得られた２ロットの錠剤、及び比較例２で得られた３ロットの錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ｎａｎｏ３ＤＸ（株式会社リガク）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。

線源：Ｍｏ
電圧：５０ｋＶ
電流：２４ｍＡ
画素サイズ：８．６４μｍ／ｖｏｘｅｌ
撮影枚数：１２００枚
撮影時間：約３時間

付属の解析ソフトを用い、３分割した錠剤の上部、中部、及び下部における１辺２ｍｍの立方体の体積率を求めた。比較例２で得られた３ロットの錠剤の３つの立方体の体積率の相対標準偏差（ＲＳＤ）は、５．５％、７．１％、及び５．３％と高かった。一方、参考例１で得られた２ロットの錠剤の３つの立方体の体積率のＲＳＤは、１．０％及び２．４％であり、本発明の錠剤は、高い均一性を有していた（表５４）。

【0114】

実施例４、１６、及び２２並びに参考例２、３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６で得られた各１ロットの錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ＴＤＭ１０００Ｈ−ＩＩ（２Ｋ）（ヤマト科学株式会社）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。

線源：Ｗ
電圧：５０ｋＶ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例２、３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）
電流：０．０８０ｍＡ（参考例２）、０．０８５ｍＡ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）
画素サイズ：１７．５μｍ／ｖｏｘｅｌ（参考例２）、１２．７μｍ／ｖｏｘｅｌ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）
撮影枚数：７００〜１５００枚（錠剤の厚さに合わせて任意に設定）
撮影時間：２０分（参考例２）、１０分（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）

解析ソフトＩｍａｇｅＪを用い、３分割した錠剤の上部、中部、及び下部における１辺２ｍｍの立方体の体積率を求めた。得られた画像における２５６段階の明度の情報を基に、大津の方法による自動閾値計算によって球状活性炭及び添加剤と空隙を分け、この画像を２ｍｍの厚さに相当する数だけ積算した時の球状活性炭及び添加剤のピクセル数の割合を体積率とした（表５４）。

【0115】

【表54】

【0116】

《Ｘ線ＣＴ顕微鏡での錠剤の添加剤体積率の解析》
実施例４、１６、及び２２並びに参考例１〜３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６で得られた錠剤、及び比較例２、３で得られた錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ＴＤＭ１０００Ｈ−ＩＩ（２Ｋ）（ヤマト科学株式会社）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。

線源：Ｗ
電圧：４０ｋＶ（参考例１、比較例２）、５０ｋＶ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例２、３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６、比較例３）
電流：０．０９５ｍＡ（参考例１、比較例２）、０．０８０ｍＡ（参考例２、比較例３）、０．０８５ｍＡ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）
画素サイズ：１５．９μｍ／ｖｏｘｅｌ（参考例１）、１４．４μｍ／ｖｏｘｅｌ（比較例２）、１７．５μｍ／ｖｏｘｅｌ（参考例２、比較例３）、１２．７μｍ／ｖｏｘｅｌ（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）
撮影枚数：７００〜１５００枚（錠剤の厚さに合わせて任意に設定）
撮影時間：３０分（参考例１、比較例２）、２０分（参考例２、比較例３）、１０分（実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６）

参考例１の錠剤、実施例４、１６、及び２２並びに参考例３、５〜１５、１７〜２１、及び２３〜２６の錠剤及び比較例２の錠剤に対してはそれぞれ１個、参考例２及び比較例３の錠剤に対してはそれぞれ３個に対し、図３のＣ、Ｎ、Ｅ、Ｓ、及びＷの５つの角柱の添加剤の体積率を解析ソフトＩｍａｇｅＪによって計算した。得られた画像における２５６段階の明度の情報を基に、球状活性炭に相当する明度のピクセル数の分布が正規分布を取ることから、その明度の平均値に標準偏差の２．５倍を加えた値以上の明度のものを添加剤と定義し、そのピクセル数の割合を添加剤面積率、この画像を所定の厚さに相当する数だけ積算した時の添加剤のピクセル数の割合を添加剤体積率とした（図６）。各角柱における添加剤体積率の最大値と最小値の値、及び５つの角柱における最大値と最小値の比を表５５に示す。また、比較例２の位置Ｃにおける添加剤面積率及び体積率の上面から下面にかけての変動を図４に示す。
図４に示すように、従来の練合法で得られた錠剤の添加剤体積率は、錠剤の上面から下面の間で大きく変動していた。

【0117】

【表55】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】