特許 6707560 アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6707560

(24)【登録日】2020年5月22日

(45)【発行日】2020年6月10日

(54)【発明の名称】アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/12 20060101AFI20200601BHJP

   C07D 231/14 20060101ALI20200601BHJP

   C07D 405/04 20060101ALN20200601BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALN20200601BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20200601BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20200601BHJP

   A61P 13/08 20060101ALN20200601BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20200601BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/12 A

   C07D231/14

   !C07D405/04

   !A61K31/4155

   !A61P43/00 111

   !A61P35/00

   !A61P13/08

   !C07B61/00 300

【請求項の数】20

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2017-552929(P2017-552929)

(86)(22)【出願日】2016年4月8日

(65)【公表番号】特表2018-516857(P2018-516857A)

(43)【公表日】2018年6月28日

(86)【国際出願番号】FI2016050220

(87)【国際公開番号】WO2016162604

(87)【国際公開日】20161013

【審査請求日】2019年3月5日

(31)【優先権主張番号】20150111

(32)【優先日】2015年4月9日

(33)【優先権主張国】FI

(73)【特許権者】

【識別番号】300046083

【氏名又は名称】オリオン コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ライチネン、イルポ

(72)【発明者】

【氏名】カルヤライネン、オスカリ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５１１８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０８４４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１３１４０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｖ）：

【化1】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

【化2】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化3】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させて、式（III）：

【化4】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを生成する工程；
ｂ）メタノール溶媒中で式（III）の化合物を触媒量のＨＣｌ水溶液で処理する工程；
ｃ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；ならびに
ｄ）式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法。

【請求項2】

ａ）式（Ｉ）：

【化5】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化6】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させる工程；
ｂ）アセトニトリル相を単離する工程；
ｃ）冷却したアセトニトリル相に水を添加する工程；
ｄ）沈殿した式（III）；

【化7】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを単離する工程；
ｅ）式（III）の化合物をメタノール溶媒中、触媒量のＨＣｌ水溶液で処理する工程；
ｆ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；
ｇ）水を混合物に添加する工程；ならびに
ｈ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

工程ａ）において式（II）の化合物の量に対する使用されるＰｄ（ＯＡｃ）₂の量が約０．５〜約２、または約０．６〜約０．８モル％である請求項１または２記載の製造方法。

【請求項4】

Ｐｄ（ＯＡｃ）₂対トリフェニルホスフィンのモル比が１：３である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項5】

塩基が炭酸カリウムである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項6】

工程ａ）での反応温度が約６０〜約７５℃、または７０±３℃である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項7】

工程ａ）が窒素気流下で行われる請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項8】

塩基が工程ｃ）の前に単離されたアセトニトリル相に添加される請求項２〜７のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項9】

塩基がアンモニア水である請求項８記載の製造方法。

【請求項10】

工程ｃ）の後の混合物の温度が１０〜４０℃、または２０±５℃である請求項２〜９のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項11】

工程ａ）の反応時間が１〜８時間、または２〜４時間である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項12】

工程ｅ）において式（III）の化合物の量に対する使用されるＨＣｌの量が約０．０５〜約０．２、または約０．０７〜約０．１０モル当量である請求項２〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項13】

工程ｅ）での反応温度が０〜２０℃、または１０±５℃である請求項２〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項14】

工程ｅ）の反応時間が１〜８時間、または２〜４時間である請求項２〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項15】

工程ｆ）で使用される塩基がアンモニア水である請求項２〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項16】

工程ｇ）の後の混合物の温度が１０〜２０℃である請求項２〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項17】

工程ｈ）における単離が０〜５℃で行われる請求項２〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項18】

式（Ｖ）：

【化8】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（III）：

【化9】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルをメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌ水溶液で処理する工程；
ｂ）塩基を添加して混合物を中和する工程；
ｃ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法。

【請求項19】

ａ）式（III）：

【化10】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルをメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌ水溶液で処理する工程；
ｂ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；
ｃ）水を混合物に添加する工程；
ｄ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む請求項１８記載の製造方法。

【請求項20】

式（１Ａ）：

【化20】

の化合物の製造方法であって、
式（Ｖ）の化合物を請求項１〜１９のいずれか１項により製造し、
ｉ）式（Ｖ）：

【化21】

の化合物を、式（VI）：

【化22】

の化合物と反応させ、式（VII）：

【化23】

の化合物を生成する工程；
ｊ）式（VII）の化合物を式（VIII）：

【化24】

の化合物と反応させ、式（IX）：

【化25】

の化合物を生成する工程；ならびに
ｋ）式（IX）の化合物を還元して式（１Ａ）の化合物を生成する工程
を含む製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１Ａ）などのカルボキサミド構造を有するアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）などのそれらの重要な中間体の改善された製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

式（１Ａ）の化合物、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、およびその誘導体は、特許文献１に開示されている。式（１Ａ）の化合物およびその誘導体は、がん、とりわけ前立腺がん、およびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療に有用である強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである。

【化1】

【0003】

特許文献１は、式（Ｖ）の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル中間体を用いる式（１Ａ）の化合物の製造方法を開示している。式（Ｖ）の中間体は、スキームＩ：

【化2】

に示されるように製造された。

【0004】

この方法は、スズキ反応において１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ｉ）を４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（II）と反応させ、式（III）の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを得ることを含む。スズキ反応はＴＨＦ−水溶媒中でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド触媒および炭酸ナトリウム塩基の存在下で行われる。反応が完了した後、溶媒をほとんど蒸留乾固し、水を添加して式（III）の化合物を沈殿させる。その後、式（III）の単離した化合物をエタノール中１０％ＨＣｌで処理し、式（IV）の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を得、それを単離する。最終的に、式（Ｖ）の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルは、水−メタノール溶媒中で式（IV）の化合物を水酸化ナトリウムで処理することにより得られる。

【0005】

式（Ｖ）の化合物の同様な製造方法が特許文献２に開示されている。スズキ反応は、ＴＨＦ−トルエン−水溶媒中で行われ、また相移動触媒（ＴＢＡＢ）が使用される。式（III）の化合物の単離は、水を添加し、単離した有機相をほぼ乾固するまで蒸留し、その後エタノールを添加し、結晶性生成物をろ過することにより行われる。式（III）の単離された化合物をエタノール中１０％ＨＣｌで処理し、式（IV）の化合物を得る。この化合物を活性炭およびセライトで処理するためにメタノールに溶解する。メタノールの一部を留去し、水および５０％ＮａＯＨを加える。反応が完了した後、メタノールを留去し、式（Ｖ）の化合物の沈殿のために水を添加する。全３工程の総収率は８４．５％である。

【0006】

上記方法にはいくつかの欠点がある。スズキ反応を効果的に行うために必要とされる高価なビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド触媒の量は、５モル％程度と多い。エタノール性ＨＣｌの使用は、現実的ではなく、乾固までの多くの蒸留のため後処理が非常に複雑であり、大規模スケールで取り扱うのは難しい操作である。さらに、数回の単離によりその方法は複雑となり、収率が低下する。

【0007】

したがって、大規模スケールでの式（Ｖ）の化合物などの中間体の製造に好適である、より実用的で経済的な方法が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０５１５４０号

【特許文献2】国際公開第２０１２／１４３５９９号

【発明の概要】

【0009】

今回、式（Ｖ）の化合物が、より現実的かつ経済的であり、大規模スケールにおける使用に好適である方法を使用して製造することができることを見出した。特に、高価なパラジウム触媒の量を、実質的に減少することができ、複雑な蒸留工程並びにエタノール性ＨＣｌの使用が回避される。さらに、単離工程の数を減少させ、より高い収率をもたらす。最終生成物にみられるパラジウム残基の濃度も実質的に減少される。

【0010】

したがって、本発明は、式（Ｖ）：

【化3】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

【化4】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温（an elevated temperature）で式（II）：

【化5】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させて、式（III）：

【化6】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを生成する工程；
ｂ）メタノール溶媒中で式（III）の化合物を触媒量のＨＣｌで処理する工程；
ｃ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；ならびに
ｄ）式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法を提供する。

【0011】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）：

【化7】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

【化8】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化9】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させる工程；
ｂ）アセトニトリル相を単離する工程；
ｃ）冷却したアセトニトリル相に水を添加する工程；
ｄ）沈殿した式（III）；

【化10】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを単離する工程；
ｅ）式（III）の化合物をメタノール溶媒中、触媒量のＨＣｌで処理する工程；
ｆ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；
ｇ）水を混合物に添加する工程；ならびに
ｈ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法を提供する。

【0012】

また別の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）：

【化11】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（III）：

【化12】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルをメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌで処理する工程；
ｂ）塩基を添加して混合物を中和する工程；
ｃ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法を提供する。

【0013】

なお別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：

【化13】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（III）：

【化14】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルをメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌで処理する工程；
ｂ）塩基を添加し、混合物を中和する工程；
ｃ）混合物に水を添加する工程；ならびに
ｄ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離する工程
を含む製造方法を提供する。

【0014】

また別の実施態様において、本発明は式（１Ａ）の化合物の製造における式（Ｖ）の化合物の使用であって、式（Ｖ）の化合物が上記に開示されたいずれかの方法により製造される使用を提供する。

【0015】

また別の実施態様において、本発明は、式（III）：

【化15】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

【化16】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化17】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させる工程
を含む製造方法を提供する。

【0016】

また別の実施態様において、本発明は、式（III）：

【化18】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

【化19】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化20】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させる工程；
ｂ）アセトニトリル相を単離する工程；
ｃ）水を冷却したアセトニトリル相に添加する工程；
ｄ）沈殿した式（III）の化合物を単離する工程
を含む製造方法を提供する。

【0017】

なおさらに別の実施態様において、本発明は、式（１Ａ）の化合物の製造における式（III）の化合物の使用であって、式（III）の化合物が上記いずれかの方法により製造される使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本明細書において使用される場合、用語「Ｐｄ（ＯＡｃ）₂のモル％」は、出発化合物の量（モルで）に対する、反応工程において使用されるＰｄ（ＯＡｃ）₂触媒の量（モルで）のパーセンテージを意味する。例えば、仮に０．００５モルのＰｄ（ＯＡｃ）₂が、反応工程ａ）において１モルのブロモ−２−クロロベンゾニトリルに対して使用される場合、工程ａ）において使用されるＰｄ（ＯＡｃ）₂のモル％は、（０．００５／１）×１００モル％＝０．５モル％である。

【0019】

互変異性：ピラゾール環の水素原子が１−位および２−位の間に互変異性的に平衡で存在し得るので、ピラゾール環に水素原子を含む本明細書において開示される式や化学名は、問題とされている化合物の互変異性体も含むものであることは当業者に認められる。例えば、「２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル」という化学名および対応する式（Ｖ）は、その化合物の互変異性体、すなわち「２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル」を含む。

【0020】

本発明によれば、式（Ｖ）：

【化21】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルは、
ａ）式（Ｉ）：

【化22】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化23】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させ、式（III）：

【化24】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを生成し；
ｂ）式（III）の化合物をメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌで処理し；
ｃ）塩基を添加して混合物を中和し；ならびに
ｄ）式（Ｖ）の化合物を単離することにより製造される。

【0021】

本発明によれば、特に、式（Ｖ）：

【化25】

の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルは、
ａ）式（Ｉ）：

【化26】

の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、アセトニトリル−水溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、トリフェニルホスフォンおよび塩基の存在下、高温で式（II）：

【化27】

の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルと反応させ；
ｂ）アセトニトリル相を単離し；
ｃ）水を冷却したアセトニトリル相に添加し；
ｄ）沈殿した式（III）：

【化28】

の２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを単離し；
ｅ）式（III）の化合物をメタノール溶媒中で触媒量のＨＣｌで処理し；
ｆ）塩基を添加して混合物を中和し；
ｇ）水を混合物に添加し；ならびに
ｈ）沈殿した式（Ｖ）の化合物を単離することにより製造される。

【0022】

工程ａ）における溶媒をアセトニトリル−水混合物に、触媒をＰｄ（ＯＡｃ）₂およびトリフェニルホスフィンに変更することにより、高価なＰｄ触媒の量を実質的に減少させることができることを見出した。とりわけ、スズキ反応を効果的に行うために必要とされる式（II）の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの量に対するＰｄ（ＯＡｃ）₂の量は、約０．５〜約２モル％、好ましくは約０．６〜約０．８モル％と低い。さらに、スズキ反応の完了後、アセトニトリル−水溶媒は、２つの分離した液相を形成し、式（III）の化合物のアセトニトリル相からの単離はなんら蒸留工程を必要とせず容易である。

【0023】

式（Ｉ）および（II）の化合物は商業的に入手可能であるか、またはそれらは本技術分野において既知の方法により製造することができる。

【0024】

スズキ反応を実施するために、アセトニトリル、水、塩基および式（II）の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの混合物は、まず、窒素雰囲気下、約１５〜６０分、例えば約３０分撹拌することができる。反応は好ましくは窒素気流下で実施される。これにより、空気は、例えば還流により除去され、窒素により置き換えられる。アセトニトリル−水溶媒における、アセトニトリルの水に対する比率は、通常、容量で、約２５：７５〜約７５：２５、好ましくは約３５：６５〜約６５：３５、より好ましくは約４０：６０〜約６０：４０、例えば５０：５０である。塩基は無機塩基が適切であり、炭酸カリウムが好ましい。

【0025】

その後、混合物を６０〜７０℃まで適切に冷却し、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂およびトリフェニルホスフィンを加えた。プロセスにおいて使用されるＰｄ（ＯＡｃ）₂とトリフェニルホスフィンのモル比は約１：３である。式（II）の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの量に対するＰｄ（ＯＡｃ）₂の量は、通常、約０．５〜約２モル％、好ましくは約０．６〜約０．８モル％である。式（Ｉ）の化合物は、アセトニトリルに溶解させ、ゆっくりと、例えば０．５時間かけて混合物に加えてもよい。その後、反応混合物を約６０〜約７５℃で、好ましくは７０±３℃で反応が完了するのに十分な時間、典型的には約１〜約５時間、例えば２時間撹拌する。分離した水の相とアセトニトリルの相とが形成され、水相は混合物から６５〜７０℃で適切に捨てることができる。アンモニア水（２５％）等の塩基は、この段階で、式（III）の化合物からのテトラヒドロピラニル環の起こり得る脱離を防ぐために、単離したアセトニトリル相に加えることができる。式（III）の化合物は、その後、混合物を、例えば２０±５℃に冷却し、徐々に水を冷却した混合物に加えることにより沈殿させることができる。加えるべき水の量は、適切には、アセトニトリル溶媒の約８０〜１２０容量％、例えば約１００容量％である。混合物を２０±５℃で式（III）の化合物の沈殿が完了するまでの期間、例えば約６〜２４時間撹拌させることができる。沈殿した生成物は、例えばろ過により単離することができ、アセトニトリル−水で洗浄し、例えば減圧下、約５０〜６０℃で乾燥することができる。

【0026】

さらに、式（III）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、式（IV）の化合物を単離することなくワンポットプロセスにおいて実施することができる。蒸留工程は必要なく、プロセスは触媒量の３０％ＨＣｌ水溶液（エタノール性ＨＣｌの使用よりもより現実的である）のみを用いて実施することができる。式（Ｖ）の化合物の単離は容易であり、プロセス全体として改善された収率を提供する。

【0027】

式（III）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、式（III）の化合物、メタノールおよび少量の３０％ＨＣｌ（水性）を、適切には０〜１５℃等の低温、例えば１０±３℃で混合することにより実施することができる。ＨＣｌの量は、式（III）の化合物１モルに対して約０．０５〜約０．１、例えば０．０８モル当量とすることができる。混合物を上述の温度でテトラヒドロピラニル環が脱離するのに必要な時間、例えば０．５〜５時間、例えば２時間撹拌する。その後、塩基、例えばアンモニア水（２５％）を、上述の温度で混合物に加える。その後、水を、例えば１０〜２０℃で徐々に添加し、混合物を、例えば６〜２４時間撹拌する。添加すべき水の量は、適切には、メタノール溶媒の容量に対して約３０〜５０％、例えば３５〜４０％である。式（Ｖ）の化合物は、混合物を例えば約０〜５℃に冷却し、この温度で沈殿が完了するのに十分な時間、適切には約１〜約８時間、例えば約３〜約５時間撹拌することにより沈殿させることができる。沈殿した生成物を、例えばろ過により、単離し、冷水：メタノール混合物３：１で洗浄し、例えば減圧下、約５０〜６０℃で乾燥することができる。

【0028】

式（１Ａ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物から、例えば特許文献１および特許文献２に記載された方法を用いて製造することができる。例えば、一つの実施態様によれば、式（１Ａ）の化合物の製造方法は、
ｉ）式（Ｖ）：

【化29】

の化合物を、式（VI）：

【化30】

の化合物と反応させ、式（VII）：

【化31】

の化合物を生成する工程；
ｊ）式（VII）の化合物を式（VIII）：

【化32】

の化合物と反応させ、式（IX）：

【化33】

の化合物を生成する工程；および
ｋ）式（IX）の化合物を還元して式（１Ａ）の化合物を生成する工程
を含む。

【0029】

工程ｉ）の反応は、例えば、ミツノブ反応の条件、例えば適切な溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔＯＡｃ）中、例えばトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、室温を用いて実施することができ、その後、ＨＣｌで、最終的にはＮａＯＨなどの塩基で処理することによりＢｏｃ−脱保護することができる。

【0030】

工程ｊ）の反応は、適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）および無水ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）の組み合わせなど、適切な活性化およびカップリング剤系の存在下、室温で実施することができる。ＨＯＢｔの代替として、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用することができる。あるいは、ＤＩＰＥＡおよびＴ３Ｐ（１−プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー））の組み合わせを活性化およびカップリング試薬系として用いることができる。

【0031】

工程ｋ）の反応は、式（IX）の化合物を還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどで、適切な溶媒（例えばエタノール）中で処理し、その後、混合物を水性ＨＣｌで処理することにより室温で実施することができる。

【0032】

次の非限定的な実施例により発明をさらに説明する。

【0033】

実施例１：式（Ｉ）の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｋｇ）、ＴＨＦ（７．０Ｌ）およびトルエン（２８Ｌ）を窒素雰囲気下、室温（ＲＴ）で混合した。混合物を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．９ｋｇ、ヘキサン中１．４２Ｍ）を、０〜５℃で２〜３時間かけて滴下し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（６．８ｋｇ）を、０〜５℃で４５分間かけて滴下した。混合物をＲＴにし、１〜２時間撹拌した。ピナコール（３．８８ｋｇ）を、ＲＴで２０〜３０分間かけて混合物に分けて加え、その後４５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、酢酸（３．９ｋｇ）を０〜５℃で３０分間かけて滴下した。混合物をＲＴにし、１２〜１４時間維持した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水（２０）を０〜５℃で３０分間かけて滴下した。混合物をＲＴにし、３０分間撹拌した。水層を分離し、トルエン（２０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（２２Ｌ）で洗浄し、その後、水（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下、６０℃以下で濃縮した。次いで、得られた粗化合物をヘプタン（７Ｌ）で同時に蒸留した（co-distilled）。得られた残渣にヘプタン（５Ｌ）を加え、混合物を０〜５℃で１〜２時間撹拌した。その後、固体をろ過し、冷ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、２５〜３０℃で２〜３時間乾燥した。収量６．２ｋｇ（６７．８％）、ＨＰＬＣ純度９９．８。

【0034】

実施例２：２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（III）の製造
アセトニトリル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、炭酸カリウム×Ｈ₂Ｏ（２１．７ｇ、２．０７当量）および４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（II）（１４．０ｇ、１．００当量）を充填した。混合物を窒素雰囲気下で約０．５時間還流した。混合物を窒素保護下、６０〜７０℃に冷却した。酢酸パラジウム（II）Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．１０ｇ、０．００７当量）およびトリフェニルホスフィン（０．４０ｇ、００２４当量）を窒素保護下で加えた。１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ）（２１．０ｇ、１．１７当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。空気を真空で除去し、窒素で置換した。この溶液を反応混合物に約０．５時間、７０±３℃で加えた。反応混合物を２時間、７０±３℃で撹拌した。水相を分離し、６５〜７０℃で反応混合物から除去した。アンモニア水（２５％）２ｍｌを反応混合物に加え、その後２０±５℃に冷却した。水（８０ｍｌ）を２０±５℃で徐々に加えた。混合物を２０±５℃で一晩撹拌した。結晶性生成物をろ過し、アセトニトリル：水１：１（２０ｍｌ）で２回洗浄した。生成物を減圧下、５０〜６０℃で乾燥した。収量１７．１８ｇ（９２．３％）。ＨＰＬＣ−純度９９．８％。

【0035】

実施例３：２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）の製造
２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（III）（１０．０ｇ、１．００当量）およびメタノール（４０ｍｌ）を充填した。３０％ＨＣｌ（０．３ｍｌ、０．０８当量）を１０±３℃で加えた。混合物を１０±３℃で２時間撹拌した。アンモニア水（２５％）を１０±５℃で加えた（３．０ｍｌ、１．１当量）。水（１５ｍｌ）を１０〜２０℃で徐々に加えた。混合物を２０±５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で４時間撹拌した。結晶性生成物をろ過し、冷水：メタノール混合物３：１（３０ｍｌ）で洗浄し、５０〜６０℃で乾燥した。収量６．７８ｇ（９５．８％）。ＨＰＬＣ−純度９９．７％。

【0036】

実施例４：（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（VII）の製造
１５ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）、２６．５ｇ（１５１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−tert−ブチル−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（VI）、トリフェニルホスフィン（３９．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および８４ｍｌのＥｔＯＡｃを窒素雰囲気下の反応容器に入れた。混合物を１０±５℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２９．７ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を、攪拌下、温度を１０±１０℃に保ちながら４時間のあいだ一様に添加した。混合物を２０±５℃まで温め、一晩撹拌した。濃縮したＨＣｌ（３１．１ｍｌ、２９５ｍｍｏｌ）を、攪拌下、温度を３０±５℃に保ちながら攪拌下、１０〜３０分間滴下した。混合物を４５±５℃で反応が完了するまで撹拌した。水（８２．５ｍｌ）を加え、温度を３５±５℃に調整した。その後、ＤＣＭ（１０５ｍｌ）を加え、混合物を少なくとも１分間激しく攪拌し、層を１０分間分離した。有機層を単離し、６０ｍｌの温水で洗浄した。水相を合わせ、７５ｍｌのＤＣＭで洗浄した。その後、７５ｍｌのＤＣＭおよび１９．３ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）の２５％アンモニア水溶液（ＮＨ₄ＯＨ）を水相に添加した。ｐＨを５０％ＮａＯＨの添加により９より上に設定し、混合物を４０±５℃で反応が完了するまで撹拌した。ｐＨを５０％ＮａＯＨの添加により９より上に設定した。溶液を３５℃でセライトを通してろ過し、層を分離し、有機相を単離した。ＤＣＭを常圧で溶液２５ｍｌが残るまで蒸留した。２−プロパノール（４．６５ｍｌ）を加え、温度を約５０℃に調整した。その後、９０ｍｌのＮ−ヘプタンを１時間のあいだ加えた。Ｎ−ヘプタンを約２２ｍｌ添加したときに溶液を播種した（was seeded）。混合物を６時間のあいだ０±５℃に冷却し、その後一晩撹拌した。沈殿した生成物をろ過により単離し、Ｎ−ヘプタン（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥した。収率８１．８％。

【0037】

実施例５：３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（VIII）の製造
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）および水酸化ナトリウム４８％（２．８３ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）を反応容器に注意深く加えた。混合物を６０〜６５℃に温め、反応が完了するまで撹拌した。その後、混合物を５０℃まで冷却した。３０％ＨＣｌ（２．８３ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を１時間の間５０℃で加え、混合物をＨＣｌの添加の最後に播種した。混合物を２時間撹拌した。さらに３０％ＨＣｌ（２．４５１ｍｌ、２３．１９ｍｍｏｌ）を３時間のあいだ５０℃で加え、その後、５０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物をろ過により単離し、水（５ｍｌ）で洗浄し、その後メタノール（２．５ｍｌ）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥した。収率９２．８％。

【0038】

実施例６：（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（IX）の製造
６．８０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）の３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（VIII）、ＤＣＭ（７６ｍｌ）、１０．３３ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（VII）およびＤＩＰＥＡ（１８．０４ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約２０℃で反応フラスコに入れた。混合物を５℃まで冷却した。その後、ＥｔＯＡｃ（５０％）中の２８．２ｍｌ（４９．９ｍｍｏｌ）のＴ３Ｐ（１−プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー））を激しい攪拌下、約１０℃で２時間のあいだ加えた。混合物を１０±３℃で一晩撹拌した。その後、エタノール（３０ｍｌ）を混合物に加えた。その後、約７０ｍｌのＤＣＭを約６０℃で留去し、混合物を約６０℃で播種し、その後、この温度で３０分間撹拌した。その後、水（４０ｍｌ）、０．７５ｍｌの３０％ＨＣｌ水溶液およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を約２時間のあいだ加え、その後、６０±５℃で約２時間撹拌した。混合物を５〜１０℃に４時間のあいだ冷却し、その後、この温度で一晩撹拌した。沈殿した生成物をろ過により単離し、２×３０ｍｌの水および１×２０ｍｌのエタノールで洗浄し、真空下、６０℃で一晩乾燥した。収率８７．５％。

【0039】

実施例７：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（IA）の製造
１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（IX）および５ｍｌのＥｔＯＨを反応フラスコに入れ、１９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のホウ素化水素ナトリウムをＥｔＯＨ懸濁液としてゆっくりと加えた。反応が完了するまで一晩撹拌した。０．５ｍｌの水および１ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌを滴下した。溶液を蒸発乾固し、２０ｍｌのＤＣＭを加えた。混合物を１０ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ₃および１０ｍｌの水で洗浄し、その後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ろ過および蒸発後、７６ｍｇの生成物を得た。収率７６％。