特許 6707783 ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6707783

(24)【登録日】2020年5月25日

(45)【発行日】2020年6月10日

(54)【発明の名称】ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/64 20060101AFI20200601BHJP

   C07K 7/06 20060101ALI20200601BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20200601BHJP

   C07B 59/00 20060101ALI20200601BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20200601BHJP

   C07C 269/06 20060101ALI20200601BHJP

   C07C 271/22 20060101ALI20200601BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/64ZNA

   C07K7/06

   C07F7/10 CCSP

   C07B59/00

   C07B61/00 300

   C07C269/06

   C07C271/22

【請求項の数】6

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2015-47082(P2015-47082)

(22)【出願日】2015年3月10日

(65)【公開番号】特開2016-166151(P2016-166151A)

(43)【公開日】2016年9月15日

【審査請求日】2018年3月2日

(73)【特許権者】

【識別番号】504145364

【氏名又は名称】国立大学法人群馬大学

(74)【代理人】

【識別番号】100100549

【弁理士】

【氏名又は名称】川口 嘉之

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(73)【特許権者】

【識別番号】301032942

【氏名又は名称】国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(72)【発明者】

【氏名】山田 圭一

(72)【発明者】

【氏名】渡邉 早貴

(72)【発明者】

【氏名】森口 朋尚

(72)【発明者】

【氏名】奥 浩之

(72)【発明者】

【氏名】篠塚 和夫

(72)【発明者】

【氏名】渡辺 茂樹

(72)【発明者】

【氏名】石岡 典子

【審査官】 星 功介

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０７９９５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７１０８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第００／０４９０２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Synthesis of Radioiodinated Antitumor Cyclic Peptide, [125-I]-Sansalvamide A Derivative，JAEA-Review 2012-046，2013，p.88

【文献】 Radiohalogenation of Proteins: An Overview of Radionuclides, Labeling Methods, and Reagents for Conjugate Labeling，Bioconjugate Chemistry，1992, Vol.3, No.6，p.433-442

【文献】 Chemistry-A European Journal，2015, Vol.21, No.5，pp.2222-2229

【文献】 Organic Letters，2012, Vol.14, No.13，pp.3462-3465

【文献】 European Journal of Organic Chemistry，2003, Issue 23，pp.4618-4624

【文献】 Rhodium-catalyzed silylation of ortho-functionalized aryl halides with hydrosilanes，Tetrahedron Letters，2006, Vol.47，p.7157-7161

【文献】 Synthesis, characterization and DFT study of 1-bromo-4-(3,7-dimethyloctyl)benzene，Journal of Molecular Structure，2012, Vol.1015，p.41-45

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−１９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ａ）で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程
を含むペプチド化合物の製造方法。

【化1】

（式（Ａ）及び（Ｂ）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）

【請求項2】

前記準備工程が、ロジウム錯体の存在下、下記式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体とヒドロシラン化合物とを反応させて式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を生成することを含む、請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。

【化2】

（式（Ｄ’）及び（Ｅ）中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）

【請求項3】

下記式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び
酸化剤存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ｃ）で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程
を含むアミノ酸誘導体の製造方法。

【化3】

（式（Ｃ）及び（Ｄ’）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）

【請求項4】

下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物。

【化4】

（式（Ｂ）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）

【請求項5】

下記式で表される何れかのペプチド化合物：

【化5】

又は、式中の^７６Ｂｒ又は^７７Ｂｒが、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）に置換された、ペプチド化合物。

【請求項6】

請求項５に記載のペプチド化合物のうち、ポジトロン放出核種である^７６Ｂｒ又は^１２４Ｉを含む化合物を含むポジトロン断層撮像用の標識組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法に関し、より詳しくは核医学的診断法や治療法に利用することができるペプチド化合物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

臨床現場における非侵襲的画像診断は、腫瘍や脳疾患などの早期治療や治療効果の判定において重要である。核医学的診断法の１つにポジトロン断層撮像法（ＰＥＴ）がある。現在，臨床現場では短半減期の核種、例えば^１１Ｃ（半減期２０．４分）や^１８Ｆ（半減期１０９．８分）が用いられているが、より半減期の長いＰＥＴ核種を利用できれば患者に注射した後のＲＩ薬剤ががん組織に十分集積した後の撮像が可能になり、診断精度が向上するなどの利点がある。
^７６Ｂｒは、半減期１６．２時間のポジトロン放出核種であり、その核的性質からＰＥＴにおける利用が期待されている。^７６Ｂｒは、^１１Ｃや^１８Ｆと比較して標識合成時の放射能減衰が少なく、検査時においても時間的制約を受けずに動態解析を行えるという利点を有する。また、標識後に輸送すればサイクロトロンを持たない遠隔地の医療施設における核医学検査が可能になり、さらに治療と診断を両立するセラノスティクスプローブの開発も期待できる。

【0003】

ＰＥＴ薬剤の母骨格となる分子は、低分子化合物から抗体などの生体関連化合物まで多様性に富んでいる。そのうちペプチドは、抗体に匹敵する受容体親和性を持ちつつ比較的安価に製造できるため、腫瘍検出用ＰＥＴ薬剤の母骨格として有用であるが、意外にも^７６Ｂｒ標識ペプチドは、過去に数例報告されているのが現状である（非特許文献１参照）。
アミノ酸やペプチドに放射性ハロゲンを導入する方法としては、スズと放射性ハロゲンとの交換反応を利用する合成法が提案されている。例えば、非特許文献２には、トリアルキルスタンニル基（−ＳｎＲ_３）を導入したα−メチルフェニルアラニンを前駆体とし、トリアルキルスタンニル基と^７６Ｂｒや^７７Ｂｒを交換して標識体を合成したことが報告されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】L. Lang et al., Theranostics,2011,1,341

【非特許文献2】H.Hanaoka et al.,JAEA-Review 2012-046, p89.(2013)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、核医学的診断法や治療法に利用することができるペプチド化合物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ケイ素と放射性ハロゲンとの交換反応を利用することにより、特定の構造をペプチド鎖内部に含んだ新規なペプチド化合物を合成することが可能であり、さらにこれらが核医学的診断法や治療法に有用な化合物であることを見出し、本発明を完成させた。

【0007】

即ち、本発明は以下の通りである。
＜１＞ 下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ａ）で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程
を含むペプチド化合物の製造方法。

【化1】

（式（Ａ）及び（Ｂ）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）＜２＞ 前記準備工程が、ロジウム錯体の存在下、下記式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導
体とヒドロシラン化合物とを反応させて式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を生成することを含む、＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。

【化2】

（式（Ｄ’）及び（Ｅ）中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）
＜３＞ 下記式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ｃ）で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程
を含むアミノ酸誘導体の製造方法。

【化3】

（式（Ｃ）及び（Ｄ’）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）
＜４＞ 下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物。

【化4】

（式（Ｂ）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）
＜５＞ 下記式（Ｄ）で表されるアミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体。

【化5】

（式（Ｄ）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基
、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５はヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
＜６＞ 下記式（Ａ）で表される構造をペプチド鎖内部に含むペプチド化合物。

【化6】

（式（Ａ）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
＜７＞ 前記“Ｘが、臭素７６原子（^７６Ｂｒ）又はヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）であ
る、＜６＞に記載のペプチド化合物。
＜８＞ ＜７＞に記載のペプチド化合物を含むポジトロン断層撮像用の標識組成物。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、核医学的診断法や治療法に有用なペプチド化合物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】合成例１で合成したTfa-D-Phe(4-I)-OMeの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図2】合成例２で合成したTfa-L-Phe(4-I)-OMeのの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図3】実施例１で合成したTfa-D-Phe(4-SiEt₃)-OMeの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図4】実施例２で合成したTfa-L-Phe(4-SiEt₃)-OMeの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図5】実施例５で合成したFmoc-D-Phe(4-SiEt₃)-OHの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図6】実施例６で合成したFmoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OHの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図7】実施例７で合成したBoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OMeの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図8】実施例９で合成したcyclo[Asp(OtBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly]の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図9】合成例３で合成したBoc-L-Phe(4-Br)-OMeと実施例１０で標識化したBoc-L-Phe(4-⁷⁷Br)-OMeの逆相高速液体クロマトグラフィーの測定結果である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明の詳細を説明するに当たり、具体例を挙げて説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り以下の内容に限定されるものではなく、適宜変更して実施することができる。

【0011】

＜ペプチド化合物の製造方法＞
本発明の一態様であるペプチド化合物の製造方法は、下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程（以下、「準備工程」と略す場合がある。）、及び酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ａ）で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程（以下、「標識化工程」と略す場合がある。）を含むものである。

【化7】

（式（Ａ）及び（Ｂ）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）
前述のように、アミノ酸やペプチドに放射性ハロゲンを導入する方法として、スズと放射性ハロゲンとの交換反応を利用する合成法が報告されている。しかしながら、例えばトリアルキルスタンニル基（−ＳｎＲ_３）を導入したフェニルアラニンは、酸性条件下において非常に不安定であるため、脱保護等のその後の合成反応に利用しにくく、結果、このアミノ酸をペプチド鎖の内部に組み込んだペプチド化合物を効率良く合成することが困難であった。
本発明者らは、新たな合成経路として、下記式に示されるように、シリル基（−ＳｉＲ^４_３）を導入したフェニルアラニン誘導体を前駆体とし、ケイ素と放射性ハロゲンとの交換反応を利用することを見出したのである。

【化8】

かかる方法は、非常に効率良く放射性ハロゲンを導入することができ、さらに前駆体が酸性条件下においても比較的安定なため、その後の合成反応に利用し易い特長がある。そのため、このフェニルアラニン誘導体をペプチド鎖の内部に組み込んだペプチド化合物を効率良く合成することが可能となったのである。
なお、「式（Ａ）で表される構造を含む」と「式（Ｂ）で表される構造を含む」とは、
式（Ａ）で表される構造や式（Ｂ）で表される構造が、ペプチド鎖のＮ末端、Ｃ末端、及び内部の何れに含まれていてもよいことを意味する。
また、式（Ａ）と式（Ｂ）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、ペプチド化合物は、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
以下、準備工程、標識化工程について詳細に説明する。なお、“Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４については、＜ペプチド化合物１＞及び＜ペプチド化合物２＞において詳細を説明する。

【0012】

（準備工程）
準備工程は、式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物を準備する工程であるが、準備する手段は特に限定されず、自ら合成しても、或いは入手してもよい。以下、合成する場合に使用する原料（出発物質）、合成経路等について詳細に説明する。

【化9】

【0013】

原料（出発物質）としては、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン、ＤＬ−ホモフェニルアラニン、ＤＬ−ｐ−クロロフェニルアラニン、ＤＬ−ｐ−ブロモフェニルアラニン、ＤＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチルフェニルアラニン、ＤＬ−ｐ−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン、Ｄ−２−ヨード−α−メチルフェニルアラニン、Ｌ−２−ヨード−α−メチルフェニルアラニン等が挙げられる（下記式参照）。なお、これらの化合物は、市販されており、適宜入手することができる。

【化10】

【0014】

合成経路としては、下記式で表される合成経路が挙げられる。

【化11】

上記式で表される合成経路は、以下の（１）〜（４）の工程を含む経路である。
（１）フェニル基にヨード基（−Ｉ）等のハロゲン原子が導入され、アミノ基とカルボキシル基が保護されたフェニルアラニン誘導体を準備する。
（２）（１）で準備したフェニルアラニン誘導体を、ロジウム錯体の存在下でヒドロシラン化合物と反応させて、フェニル基をシリル化したフェニルアラニン誘導体を合成する。（３）（２）で合成したフェニルアラニン誘導体のアミノ基とカルボキシル基を脱保護し、さらにカルボキシル基に９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）を導入して、ペプチド合成用のフェニルアラニン誘導体を合成する。
（４）（３）で合成したフェニルアラニン誘導体を利用してペプチド合成し、式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物を合成する。

【0015】

準備工程は、上記（１）〜（４）の工程の中でも、（２）の工程を含むことが好ましい。（２）の工程を含むことにより、効率的に式（Ｂ）で表されるペプチド化合物を準備することができる。
なお、（２）の工程は、ロジウム錯体の存在下、下記式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体とヒドロシラン化合物とを反応させて式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を生成すると表現することができる。

【化12】

（式（Ｄ’）及び（Ｅ）中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）
なお、式（Ｄ’）と式（Ｅ）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、アミノ酸誘導体は、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５については、＜ペプチド化合物１＞及び＜アミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体＞において詳細を説明する。
以下、ロジウム錯体、ヒドロシラン化合物、塩基、溶媒、反応温度、反応時間等について詳細に説明する。

【0016】

ロジウム錯体は、ハロゲン化アリール化合物のヒドロシリル化反応の触媒として利用されるものであれば、特に限定されないが、シクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２）、ビス（シクロオクタジエン）ロジウム テトラフルオロボレート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＢＦ_４）等が挙げられる。

【0017】

ロジウム錯体の使用量は、式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体に対して、通常０．００１等量以上、好ましくは０．００２等量以上であり、通常０．５等量以下、好ましくは０．１等量以下である。

【0018】

ヒドロシラン化合物は、ケイ素−水素結合（Ｓｉ−Ｈ結合）を少なくとも１つ有する化合物であれば、特に限定されないが、通常は、下記式（ｓ）で表される化合物である。

【化13】

（式（ｓ）中、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）

【0019】

ヒドロシラン化合物の使用量は、式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体に対して、通常１．５等量以上、好ましくは２等量以上であり、通常４等量以下、好ましくは３等量以下である。

【0020】

式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体とヒドロシラン化合物とを反応させて式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を生成する反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(Ｅ
ｔＮ（ｉ−Ｐｒ）_２）等が挙げられる。

【0021】

塩基の使用量は、式（Ｅ）で表されるアミノ酸誘導体に対して、通常３等量以上、好ましくは３等量以上であり、通常４等量以下、好ましくは４等量以下である。

【0022】

溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。

【0023】

反応温度は、通常６０℃以上、好ましくは８０℃以上であり、通常１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。
反応時間は、通常１６時間以上、好ましくは２０時間以上であり、通常３６時間以下、好ましくは２４時間以下である。

【0024】

（１）、（３）、（４）の工程の詳細は、特に限定されず、公知の内容を適宜採用することができる。なお、（４）の工程のペプチド合成としては、ペプチド固相合成法を利用することが好ましい。

【0025】

（標識化工程）
標識化工程は、酸化剤の存在下、下記式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ａ）で表される構造を含むペプチド化合物を生成する工程であるが、酸化剤、溶媒、反応温度、反応時間等について詳細に説明する。

【化14】

【0026】

臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）の使用量は、式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物に対して、通常１／１，０００，０００等量以上、好ましくは１／２００，０００等量以上であり、通常１，０００，０００等量以下、好ましくは２００，０００等量以下である。

【0027】

酸化剤は、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等の次亜塩素酸エステル、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、クロラミンＴ、クロラミンＢ等が挙げられる。

【0028】

酸化剤の使用量は、式（Ｂ）で表される構造を含むペプチド化合物に対して、通常０．１等量以上、好ましくは１等量以上であり、通常１００等量以下、好ましくは１０等量以下である。

【0029】

溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトニトリル等が挙げられる。

【0030】

反応温度は、通常２０℃以上、好ましくは２５℃以上であり、通常８０℃以下、好ましくは６０℃以下である。
反応時間は、通常１分以上、好ましくは５分以上であり、通常３０分以下、好ましくは１５分以下である。

【0031】

＜アミノ酸誘導体の製造方法＞
本発明の別の一態様であるアミノ酸誘導体の製造方法は、下記式（Ｄ’）で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び酸化剤の存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素７６（^７６Ｂｒ_２）、臭素７７（^７７Ｂｒ_２）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ_２）、又はヨウ素１２５（^１２５Ｉ_２）とを反応させて下記式（Ｃ）で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程を含むものである。

【化15】

（式（Ｃ）及び（Ｄ’）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^３の少なくとも１つはアミノ基の保護基である。）
なお、式（Ｃ）と式（Ｄ’）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、アミノ酸誘導体は、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、“Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５については、＜ペプチド化合物１＞、＜アミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体＞、及び＜ペプチド化合物２＞において詳細を説明する。
さらに酸化剤、溶媒、反応温度、反応時間等についても、＜ペプチド化合物の製造方法＞で説明したものと同様である。

【0032】

＜ペプチド化合物１＞
本発明の別の一態様であるペプチド化合物（以下、「本発明のペプチド化合物１」と略す場合がある）は、下記式（Ｂ）で表される構造を含むものである。

【化16】

（式（Ｂ）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。）
なお、「式（Ｂ）で表される構造を含む」とは、式（Ｂ）で表される構造が、ペプチド鎖のＮ末端、Ｃ末端、及び内部の何れに含まれていてもよいことを意味する。
また、式（Ｂ）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のペプチド化合物１も、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
以下、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４について詳細に説明する。

【0033】

Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表しているが、「炭化水素基」とは、直鎖状の飽和炭化水素基に限られず、炭素−炭素不飽和結合、分岐構造、環状構造のそれぞれを有していてもよいことを意味する。
Ｒ^１が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^１の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^１としては、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ_３）が好ましく、水素原子（−Ｈ）が特に好ましい。

【0034】

Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を表しているが、「２価の炭化水素基」とは、２つの結合部位を有する炭化水素基であることを意味し、直鎖状の飽和炭化水素基に限られず、炭素−炭素不飽和結合、分岐構造のそれぞれを有していてもよいことを意味する。
Ｒ^２の炭化水素基としては、メチレン基（−ＣＨ_２−）、エチレン基（−Ｃ_２Ｈ_４−）、ｎ−プロピレン基（−Ｃ_３Ｈ_６−）、ｉ−プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）等が挙げられる。
Ｒ^２としては、メチレン基（−ＣＨ_２−）、エチレン基（−Ｃ_２Ｈ_４−）が好ましく、メチレン基（−ＣＨ_２−）が特に好ましい。

【0035】

Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表しているが、「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ^３が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^３の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４
Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^３としては、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ_３）が好ましく、水素原子（−Ｈ）が特に好ましい。

【0036】

Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表しているが、「アルコキシ基」は、炭化水素基が直鎖状の飽和炭化水素基であるものに限られず、炭素−炭素不飽和結合、分岐構造、環状構造のそれぞれを有していてもよい炭化水素基であることを意味する。また、「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ^４のハロゲン原子としては、塩素原子（−Ｃｌ）、臭素原子（−Ｂｒ）が特に好ましい。
Ｒ^４が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^４の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^４がアルコキシ基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^４のアルコキシ基としては、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、エトキシ基（−ＯＣ_２Ｈ_５）、フェノキシ基（−ＯＣ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^４としては、塩素原子（−Ｃｌ）、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、エトキシ基（−ＯＣ_２Ｈ_５）、フェノキシ基（−ＯＣ_６Ｈ_５）が好ましく、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）が特に好ましい。

【0037】

本発明のペプチド化合物１は、前述の式（Ｂ）で表される構造を含むものであれば、その他のアミノ酸構造、アミノ酸数、アミノ酸配列、Ｎ末端及びＣ末端の構造等は、特に限定されないが、以下、具体例を挙げて説明する。
本発明のペプチド化合物１のその他のアミノ酸構造としては、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アルパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）等の構造が挙げられる。

【0038】

本発明のペプチド化合物１を構成するアミノ酸の数は、通常２以上、好ましくは５以上であり、通常５０以下、好ましくは３０以下である。

【0039】

本発明のペプチド化合物１のＮ末端のアミノ基は、アミノ基の保護基によって保護されている、又はＣ末端のカルボキシル基と結合（アミド結合）し、本発明のペプチド化合物１として環状構造を形成していることが好ましい。なお、アミノ基の保護基としては、下記式（ａ）で表されるアルコキシカルボニル基、下記式（ｂ）で表されるアシル基、下記式（ｃ）で表されるアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基等が挙げられる。

【化17】

（式（ａ）中、Ｒ^ａはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表
す。）

【化18】

（式（ｂ）中、Ｒ^ｂはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）

【化19】

（式（ｃ）中、Ｒ^ｃはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
また、式（ａ）で表されるアルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）等が挙げられる。
式（ｂ）で表されるアシル基としては、トリフルオロアセチル基（Ｔｆａ）等が挙げられる。
式（ｃ）で表されるアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）等が挙げられる。

【0040】

本発明のペプチド化合物１のＣ末端のカルボキシル基は、エステル化されて保護されている、又はＮ末端のアミノ基と結合（アミド結合）し、本発明のペプチド化合物１として環状構造を形成していることが好ましい。

【0041】

本発明のペプチド化合物１としては、下記式で表されるペプチド化合物等が挙げられる。

【化20】

【0042】

本発明のペプチド化合物１の調製方法は、特に限定されず、公知の有機合成法とペプチド合成法を利用して調製してもよいが、＜ペプチド化合物の製造方法＞において説明した方法が好ましい。

【0043】

＜アミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体＞
本発明の別の一態様であるアミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体（以下、「本発明のアミノ酸化合物等」と略す場合がある）は、下記式（Ｄ）で表されるものである。

【化21】

（式（Ｄ）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を、Ｒ^５はヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
なお、式（Ｄ）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のアミノ酸化合物等は、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、＜ペプチド化合物１＞で説明したものと同義である。
以下、Ｒ^３、Ｒ^５について詳細に説明する。

【0044】

Ｒ^３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を表しているが、「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ^３が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^３の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^３のアミノ基の保護基としては、前述の式（ａ）で表されるアルコキシカルボニル基、式（ｂ）で表されるアシル基、式（ｃ）で表されるアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ^３としては、水素原子（−Ｈ）、式（ａ）で表されるアルコキシカルボニル基、式（ｂ）で表されるアシル基が好ましく、水素原子（−Ｈ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル基（Ｔｆａ）が特に好ましい。

【0045】

Ｒ^５はヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表しているが、「炭化水素基」と「アルコキシ基」は、前述のものと同義である。
Ｒ^５がアルコキシ基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^５のアルコキシ基としては、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、エトキシ基（−ＯＣ_２Ｈ_５）、フェノキシ基（−ＯＣ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^５のハロゲン原子としては、塩素原子（−Ｃｌ）が特に好ましい。
Ｒ^５が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは４以下である。
Ｒ^５の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^５としては、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、塩素原子（−Ｃｌ）、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、エトキシ基（−ＯＣ_２Ｈ_５）、フェノキシ基（−ＯＣ_６Ｈ_５）が好ましく、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、エトキシ基（−ＯＣ_２Ｈ_５）が特に好ましい。

【0046】

本発明のアミノ酸化合物等としては、下記式で表されるアミノ酸等が挙げられる。

【化22】

【0047】

本発明のアミノ酸化合物等の調製方法は、特に限定されず、公知の有機合成法を利用して調製してもよいが、＜ペプチド化合物の製造方法＞において説明した方法が好ましい。

【0048】

＜ペプチド化合物２＞
本発明の別の一態様であるペプチド化合物（以下、「本発明のペプチド化合物２」と略す場合がある）は、下記式（Ａ）で表される構造をペプチド鎖内部に含むものである。

【化23】

（式（Ａ）中、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を、Ｒ^２は炭素数１〜３の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は水素原子又は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
なお、「式（Ａ）で表される構造をペプチド鎖内部に含む」とは、式（Ａ）で表される構造が、ペプチド鎖のＮ末端やＣ末端ではない内部に含まれていることを意味する。
また、式（Ａ）中の＊印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のペプチド化合物２は、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
さらに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、＜ペプチド化合物１＞で説明したものと同義である。
以下、“Ｘについて詳細に説明する。

【0049】

“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）、臭素７７原子（^７７Ｂｒ）、ヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）、又はヨウ素１２５原子（^１２５Ｉ）を表しているが、ペプチド化合物の用途に応じて適宜選択されるべきである。例えば、本発明のペプチド化合物２をポジトロン断層撮像用の標識物質として使用する場合には、“Ｘは臭素７６原子（^７６Ｂｒ）又はヨウ素１２４原子（^１２４Ｉ）が好ましい。なお、“Ｘのベンゼン環への結合位置は、ｏ位、ｍ位、ｐ位のいずれであってもよいが、ｐ位が特に好ましい。

【0050】

本発明のペプチド化合物２は、前述の式（Ａ）で表される構造をペプチド鎖内部に含むものであれば、その他のアミノ酸構造、アミノ酸数、アミノ酸配列、Ｎ末端及びＣ末端の構造等は、特に限定されず、具体例としては＜ペプチド化合物１＞で説明したものが挙げられる。

【0051】

本発明のペプチド化合物２としては、下記式で表されるペプチド化合物等が挙げられる。

【化24】

【0052】

本発明のペプチド化合物２の調製方法は、特に限定されず、公知の有機合成法とペプチド合成法を利用して調製してもよいが、＜ペプチド化合物の製造方法＞において説明した方法が好ましい。

【0053】

本発明のペプチド化合物２は、ポジトロン断層撮像用の標識物質として有用である。なお、本発明のペプチド化合物２を含むポジトロン断層撮像用の標識組成物も本発明の一態様である。

【実施例】

【0054】

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
なお、実施例中に示されている略号を正式名称とともに以下に示す。
Arg：arginine
Asp：aspartic acid
Boc：tert-butoxycarbonyl
tBu：tert-butyl
cod：cyclooctadiene
COMU：1-[(1-(cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethylideneaminoxy)dimethylaminomorpholino)]uranium hexafluorophosphate
CDCl₃：chloroform-d
DBU：1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCM：dichloromethane
DIEA：N,N-diisopropylethylamine
DMF：N,N-dimethylformamide
DMSO-d₆：dimethylsulfoxide-d₆
Et：ethyl
EtOAc：ethyl acetate
ESI-MS：electrospray-ionization mass spectroscopy
Fmoc：9-fluorenylmethoxycarbonyl
Fmoc-OSu：9-fluorenylmethyl-succinimidyl carbonate
Gly：glycine
HBTU：2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC：high performance liquid chromatography
Lys：lysine
Me：methyl
NMR：nuclear magnetic resonance
NBS：N-bromosuccinimide
NCS：N-chlorosuccinimide
Pbf：2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzenofuran-5-sulfonyl
Phe：phenylalanine
TEA：triethylamine
TFAA：trifluoroscetic anhydride
Tfa：trifluoroacetyl
THF：tetrahydrofuran
TLC：thin layer chromatography

【0055】

＜合成例１：N^α-Trifluoroacetyl-4-iodo-D-phenylalanine methyl ester (Tfa-D-Phe(4-I)-OMe)の合成＞

【化25】

100 mLナスフラスコにHCl・H-Phe(4-I)-OMe (4.00 g, 11.7 mmol)を入れ、DCM (50 mL)
とMeOH (10 mL)を加えて溶解させた。この溶液にTFAA (3.3 mL, 23.4 mmol, 2 eq.)を氷
冷下で10 分かけてゆっくりと滴下した。室温で16 時間撹拌後、TLCにて反応終了を確認
し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして分液ロートに移し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、イオン交換水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (hexane:EtOAc=1:1 (v/v))によって精製し、Tfa-D-Phe(4-I)-OMe (2.90 g, 62% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.75 (hexane:EtOAc=1:1(v/v))
mp. 101-103 ^oC
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.64(d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.77 (d, 1H, J=6.2Hz), 4.86 (dd, 1H, J=7.6Hz, 5.5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.7Hz)

【0056】

＜合成例２：N^α-Trifluoroacetyl-4-iodo-L-phenylalanine methyl ester Tfa-L-Phe(4-I)-OMeの合成＞

【化26】

100 mLナスフラスコにHCl・H-L-Phe(4-I)-OMe (1.28 g, 3.75 mmol)を入れ、DCM (15 mL)とMeOH (5 mL) を加えて溶解させた。この溶液にTFAA (1.06 mL, 7.50 mmol, 2 eq.)
を氷冷下で10 分かけてゆっくりと滴下した。室温で20 時間撹拌後、TLCにて反応終了を
確認し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、イオン交換水、飽和食塩水で洗浄を行った。有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=1:1 (v/v))によって精製し、Tfa-L-Phe(4-I)-OMe (1.13 g, 75% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.75 (hexane:EtOAc=1:1(v/v))
mp. 101-103 ^oC
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.64 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.79 (br,
1H), 4.86 (dd, 1H, J=7.3Hz, 5.5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.7Hz)

【0057】

＜実施例１：N^α-Trifluoroacetyl-4-triethylsilyl-D-phenylalanine methyl ester (Tfa-D-Phe(4-SiEt₃)-OMe)の合成＞

【化27】

50 mL二口ナスフラスコにTfa-D-Phe(4-I)-OMe (2.88 g, 7.18 mmol), [Rh(cod)Cl]₂ (5.31 mg, 0.0108 mmol, 0.0015 eq.)を加えてセプタムを付け、真空乾燥後に窒素で置換した。DMF (30 mL), TEA (3.0 mL, 21.5 mmol, 3 eq.), Et₃SiH (2.3 mL, 14.4 mmol, 2 eq.)を順にシリンジで加え、80 ^oCで14 時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、反応混
合物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルに溶かし、分液ロートに移した。有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=7:3(v/v))によって精製
し、Tfa-D-Phe(4-SiEt₃)-OMe (2.12 g, 76% yield)を黄色油状物質として得た。
R_f 0.63 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.43 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.89 (dt, 1H, J=7.6Hz, 5.7Hz), 3.19 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.5Hz), 0.95 (t, 9H, J=8.0Hz), 0.78 (q, 6H, J=7.8Hz)

【0058】

＜実施例２：N^α-Trifluoroacetyl-4-triethylsilyl-L-phenylalanine methyl ester (Tfa-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe)の合成＞

【化28】

50 mL二口ナスフラスコに撹拌子、Tfa-L-Phe(4-I)-OMe(519 mg, 1.27 mmol)、[Rh(cod)Cl]₂(1.3 mg, 0.0026 mmol, 0.0020 eq.)を加えてセプタムをし、真空乾燥後に窒素で置
換した。DMF (10 mL), TEA(530 μL, 3.81 mmol, 3 eq.), Et₃SiH (410 μL, 2.54 mmol,
2 eq.)を順にシリンジで加え、80 ^oCで20時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、反
応混合物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルに溶かし、有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane：EtOAc= 7：3, (v/v))によって精製し、Tfa-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe (381 mg, 77% yield)を黄色油状物質として得た。
R_f 0.63 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.42 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.76 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.89 (dt, 1H, J=7.6Hz, 5.7Hz), 3.19 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.5Hz), 0.95 (t, 9H, J=8.2Hz), 0.78 (q, 6H, J=8.0Hz)

【0059】

＜実施例３：4-Triethylsilyl-D-phenylalanine (H-D-Phe(4-SiEt₃)-OH)の合成＞

【化29】

50 mLナスフラスコにTfa-D-Phe(4-SiEt₃)-OMe (1.37 g, 3.52 mmol)を加え、THF (30 mL)で溶解した。氷冷撹拌しながら、2M NaOH水溶液 (4 mL, 2.3 eq.)を少量ずつゆっくり
加えた。室温で14時間撹拌後、TLCにて反応進行を確認し、10%クエン酸水溶液を加えてpH
7に調整した。減圧濃縮後、析出した固体をろ取し、これをイオン交換水、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をデシケーターで真空乾燥後、H-D-Phe(4-SiEt₃)-OH (960 mg, 98% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.58 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 198-199 ^oC

【0060】

＜実施例４：4-Triethylsilyl-L-phenylalanine methyl ester (H-L-Phe(4-SiEt₃)-OH)の合成＞

【化30】

50 mLナスフラスコにTfa-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe (173 mg, 0.43 mmol)を加え、THF (7 mL)で溶解した。氷冷撹拌しながら、1M NaOH水溶液 (1.2 mL, 1.2 mmol, 2.8 eq.)を少量ずつゆっくり加えた。室温で24時間撹拌後、TLCにて反応進行を確認し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整した。減圧濃縮後、析出した固体を桐山ロートでろ取し、イオン交換水、酢酸エチルで洗浄した。デシケーターで真空乾燥後、H-L-Phe(4-SiEt₃)-OH (100.1 mg, 83% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.58 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 198-200 ^oC

【0061】

＜実施例５：N^α-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-triethylsilyl-D-phenylalanine methyl ester (Fmoc-D-Phe(4-SiEt₃)-OH)の合成＞

【化31】

50 mLナスフラスコにH-D-Phe(4-SiEt₃)-OH(980 mg, 3.50 mmol)を加え、イオン交換水 (20 mL)、DIEA(1.43 mL, 8.4 mmol, 2.4 eq.)で溶解した。Fmoc-OSu (1.18 g, 3.50 mmol, 1.0 eq.)をCH₃CN (20 mL)に溶かしたものを加え、室温で27 時間撹拌した。TLCにて反
応の進行を確認後、有機溶媒のみ減圧溜去し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整し
た。その後、DCMで抽出し、有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥させた。Na₂SO₄をろ去した
後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)によって精製してFmoc-D-Phe(4-SiEt₃)-OH (1.43 g, 81% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.38 (DCM:MeOH=9:1 (v/v)), 0.63 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 53-54 ^oC
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.87 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.64 (dd, 2H, J=8.8Hz, 8.0Hz), 7.43-7.25 (m, 8H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J=13.9Hz, 4.0Hz), 2.85 (dd, 1H, J=13.6Hz, 10.8Hz), 0.84 (t, 9H, J=7.3Hz), 0.67 (q, 6H, J=7.3Hz)

【0062】

＜実施例６：N^α-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-triethylsilyl-L-phenylalanine methyl ester (Fmoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OH)の合成＞

【化32】

50 mLナスフラスコにH-L-Phe(4-SiEt₃)-OH (83 mg, 0.205 mmol)を加え、イオン交換水(10 mL)、DIEA (84 μL, 0.492 mmol, 2.4 eq.)で溶解した。Fmoc-OSu (69 mg, 0.205 mmol, 1 eq.)をCH₃CN (10 mL)に溶かしたものを加え、室温で27時間撹拌した。TLCにて反応の進行を確認後、有機溶媒のみ減圧溜去し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整した
。その後、DCMで抽出し、有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥させた。Na₂SO₄をろ去した後
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)によって精製してFmoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OH (93 mg, 90% yield)を白色固体として得た。
R_f 0.38 (DCM:MeOH=9:1 (v/v)), 0.63 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 56-57 ^oC
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.87 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.64 (dd, 2H, J=8.8Hz, 8.0Hz), 7.43-7.25 (m, 8H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J=13.7Hz, 4.1Hz), 2.85 (dd, 1H, J=13.6Hz, 11.0Hz), 0.84 (t, 9H, J=7.3Hz), 0.67 (q, 6H, J=7.3Hz)

【0063】

＜実施例７：N^α-(tert-Buthoxycarbonyl)-4-triethylsilyl-L-phenylalanine methyl ester (Boc-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe)の合成＞

【化33】

50 mL二口ナスフラスコに撹拌子、Boc-L-Phe(I)-OMe (360 mg, 0.89 mmol)、[Rh(cod)Cl]₂(1.0 mg, 0.002 mmol, 0.002 eq.)を加えてセプタムをし、真空乾燥後に窒素で置換した。DMF(10 mL), TEA(390 μL, 2.67 mmol, 3 eq.), Et₃SiH (290 μL, 1.78 mmol, 2 eq.)を順にシリンジで加え、80^oCで20時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、ひだ折り
ろ過をした。反応溶液を分液ロートに移して酢酸エチルに溶かし、有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc= 7:3 (v/v))によって精製し
、Boc-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe (196.1 mg, 56% yield)を黄色油状物質として得た。
R_f 0.68 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.40 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.6Hz), 4.96 (d, 1H, J=8.5Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.6Hz), 3.69 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=13.7Hz, 5.7Hz), 3.00 (dd, 1H, J=13.6Hz, 6.5Hz), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, 9H, J=7.6Hz), 0.76 (q,
6H, J=7.6Hz)

【0064】

＜合成例３：N^α-(tert-Buthoxycarbonyl)-4-bromo-L-phenylalanine methyl ester (Boc-L-Phe(4-Br)-OMe)の合成

【化34】

30 mLナスフラスコに加えたBoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe (50 mg, 0.12 mmol)をDMF (3 mL)に溶解し、NBS (45 mg, 0.25 mmol, 2 eq.)を加えた。室温で20時間撹拌後TLCにて反応の進行を確認し、減圧濃縮した。残渣にイオン交換水を加えて固体を析出させ、桐山ロートでろ取した。得られた固体をCH₂Cl₂に溶かし、イオン交換水で分液を行った。有機層に無水Na₂SO₄を加えて乾燥後、Na₂SO₄をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を真空乾燥に付し、Boc-L-Phe(4-Br)-OMeを白色固体として得た(37.5 mg, 82% yield)。
R_f 0.50 (DCM:MeOH=9:1 (v/v))
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.93 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.98 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.55 (q, 1H, J=7.6Hz), 3.69 (s, 3H), 3.02 (dq, 2H, J=13.7Hz, 5.7Hz), 1.40 (s, 9H)

【0065】

＜実施例８：鎖状RGDペプチド(H-Asp(O^tBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly-OH)の合成＞

【化35】

ディスポーサブル反応容器にH-Gly-(Cl-Trt)樹脂（Novabiochem社製、導入率 0.63 mmol/g）120 mg （合成スケール：0.076 mmol）を入れ、DMFを加えて一晩膨潤させた。膨潤
後、反応容器中のDMFを吸引により除き、Fmoc-Arg(Pbf)-OH (147 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)、COMU (97 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)、DIEA (77 μL, 0.456 mmol, 6 eq.)を加え、30分間振とうした。なお、Fmoc-Arg(Pbf)-OHを縮合させる場合のみ、ダブルカップリングを行った。反応液を吸引後DMFで4回洗浄し、クロラニル試験で陰性を示したことから反応の終了を確認した。2%DBU/DMFを加えて2分間振とうする操作を3回行い、DMF加えて4回洗浄後
、クロラニル試験にて陽性を示したことから脱保護を確認した。同様の手順によりFmoc-Lys(Boc)-OH (106 mg, 0.228 mmol, 3 eq.), Fmoc-D-Phe(4-SiEt₃)-OH (181 mg, 0.228 mmol, 3 eq.), Fmoc-Asp(OtBu)-OH (148 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)を縮合剤HBTU (86 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)とDIEA (77 μL, 0.456 mmol, 6 eq.)と共に加え、室温で30分間反応させた。反応液を吸引後、樹脂をDMFで4回洗浄し、クロラニル試験で陰性を示したことから反応の終了を確認した。ペプチド鎖伸長反応の終了後、2%DBU/DMFで脱保護を行い、樹脂
をDMFで4回、DCMで3回洗浄した。反応容器ごと樹脂をデシケーター中で乾燥させ、1% TFA/DCM (v/v, 3 mL)を加えて60分間反応させた。反応液をナスフラスコに回収し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、凍結乾燥を経て鎖状RGDペプチドH-Asp(O^tBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly-OHを得た (27 mg, 37% yield)。
HPLC t_R=24.9 min（カラム: YMC-pack Triart C18 (150 x 4.6 mmi.d.), 溶離液: 40-80%MeCN水溶液 （0.1% (v/v) TFAを含む）, 流速: 1 mL/min, 検出: UV220 nm）
ESI-MS: found m/z 1143.9 ([M+H]⁺), calcd. for C₅₅H₈₉N₉O₁₃SSi 1143.6

【0066】

＜実施例９：環状RGDペプチド(cyclo[Asp(OtBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly])の合成＞

【化36】

200 mLナスフラスコにH-Asp(OtBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly-OH (26.6 mg, 0.023 mmol)を加え、DMF (230 mL)で溶解した。PyBOP (14 mg, 0.028 mmol, 1.2 eq.)、DIEA (10 mL, 0.055 mmol, 2.4 eq.)を加えて室温で24 時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮後、残渣に水を加えて凍結乾燥し、粗精製物24.8 mg を得た。これを逆相HPLC
で分取精製した（カラム: YMC-pack ODS-A (150 x 10 mm i.d.), 溶離液: 70-100% CH₃CN水溶液 (0.1% (v/v) TFAを含む), 流速: 3.0 mL/min, 検出:UV 220 nm)。目的物を含む画分を回収し、凍結乾燥を経てcyclo[Asp(O^tBu)-D-Phe(4-SiEt₃)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly] を得た (6.1 mg, 22% yield)。
HPLC t_R=15.6 min（カラム: YMC-pack Triart C18 (150 x 4.6 mmi.d.), 溶離液: 70-100%MeCN水溶液（0.1%(v/v) TFAを含む）, 流速: 1 mL/min, 検出: UV220 nm）
ESI-MS: found m/z 1126.9 ([M+H]⁺), calcd. for C₅₅H₈₈N₉O₁₂SSi 1126.6

【0067】

＜実施例１０：放射性臭素標識化＞
1.5 mLマイクロチューブにBoc-L-Phe(4-SiEt₃)-OMe (50 μg, 0.13 μmol)を入れ、EtOH (100 μL)に溶解させた。これに⁷⁷Br 水溶液(10 μL, 112 kBq)、酸化剤として次亜塩
素酸tert-ブチル(1 μL, 8.8 μmol)を添加し、室温にて振とう撹拌した。15分後、Na₂S₂O₅ (100 μg, 0.53 μmol)を添加して反応を停止させた。生成物の逆相HPLC分析を行った結果、標識率は95.2%であった。生成物の逆相HPLCを図９に示す。
（分析条件）
カラム:TSK-Gel ODS-100V (250 mm x 4.6 mmi.d., 東ソー)
移動相:アセトニトリル/0.1% 酢酸水溶液 = 60/40 (v/v)（アイソクラテック溶出）
流速:1 mL/min
検出:UV(254nm), NaI (300-800 keV)

【産業上の利用可能性】

【0068】

本発明のペプチド化合物の製造方法によって製造されたペプチド化合物は、核医学的診断法や治療法に有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】