特許 6708759 局所麻酔組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6708759

(24)【登録日】2020年5月25日

(45)【発行日】2020年6月10日

(54)【発明の名称】局所麻酔組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/245 20060101AFI20200601BHJP

   A61P 23/02 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20200601BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20200601BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20200601BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/245

   A61P23/02

   A61K47/10

   A61K47/34

   A61P43/00 121

   A61K47/18

   A61K9/12

【請求項の数】29

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2018-565254(P2018-565254)

(86)(22)【出願日】2017年3月2日

(65)【公表番号】特表2019-508499(P2019-508499A)

(43)【公表日】2019年3月28日

(86)【国際出願番号】US2017020411

(87)【国際公開番号】WO2017151893

(87)【国際公開日】20170908

【審査請求日】2019年6月26日

(31)【優先権主張番号】15/061,281

(32)【優先日】2016年3月4日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】518315656

【氏名又は名称】セティライト インダストリーズ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】ギャリー グボジジ

【審査官】 渡部 正博

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００５３２９０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表平１０−５０８８３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００７９５５８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３８０８９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

局所麻酔組成物であって、
Ａ．約１０重量％〜約２０重量％の量のベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステル；
Ｂ．約１重量％〜約５重量％の量のテトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩；
Ｃ．約５重量％〜約２０重量％の量のエタノール；
Ｄ．約２０〜約３５重量％の量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール；
Ｅ．約１０重量％〜約３０重量％の量のプロピレングリコール；
Ｆ．約５重量％〜約３０重量％の量の水；ならびに
Ｇ．約１重量％〜約１０重量％の量のベンジルアルコール
を含み、Ａ〜Ｇの量は組成物中のＡ〜Ｇの総量に基づき、
ここで、前記局所麻酔組成物は、レオメーターを用いて測定した場合に約２５センチポアズの最大粘度を有し、前記粘度測定は、０．０１〜５０Ｐａの増加したせん断応力に対して、１０００μｍのギャップおよび２５℃の設定温度で、６０ｍｍのアクリルプレート形状を用いて行われた上記組成物。

【請求項2】

ベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステルの量が約１４重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項3】

テトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩の量が約２重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項4】

エタノールの量が約１０重量％〜約１５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項5】

エタノールの量が約１０重量％〜約１２重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項6】

ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールの量が約２５重量％〜約３０重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項7】

ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールの量が約２９重量％〜約３０重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項8】

プロピレングリコールの量が約１０重量％〜約２５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項9】

プロピレングリコールの量が約１３重量％〜約２２．５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項10】

水の量が約１０重量％〜約２５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項11】

水の量が約１５重量％〜約２３．５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項12】

ベンジルアルコールの量が約５重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項13】

局所麻酔組成物であって、
Ａ．約１４重量％の量のベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステル；
Ｂ．約２重量％の量のテトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩；
Ｃ．約１０重量％〜約１２重量％の量のエタノール；
Ｄ．約２９〜約３０重量％の量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール；
Ｅ．約１３重量％〜約２２．５重量％の量のプロピレングリコール；
Ｆ．約１５重量％〜約２３．５重量％の量の水；ならびに
Ｇ．約５重量％の量のベンジルアルコール
を含み、Ａ〜Ｇの量は組成物中のＡ〜Ｇの総量に基づき、
ここで、前記局所麻酔組成物は、レオメーターを用いて測定した場合に約２５センチポアズの最大粘度を有し、前記粘度測定は、０．０１〜５０Ｐａの増加したせん断応力に対して、１０００μｍのギャップおよび２５℃の設定温度で、６０ｍｍのアクリルプレート形状を用いて行われた上記組成物。

【請求項14】

ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、少なくとも約１００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項15】

ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、約１００〜約７００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、請求項１〜８及び１３のいずれか１項に記載の局所麻酔組成物。

【請求項16】

ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、約３００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、請求項１に記載の局所麻酔剤組成物。

【請求項17】

成分Ｄがポリエチレングリコールである、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項18】

４．７６〜５．８のｐＨを有する、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項19】

Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１２重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１７重量％であり；および水の量が約１８重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項20】

Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１９重量％であり；および水の量が約１８重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項21】

Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１７重量％であり；および水の量が約２０重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項22】

Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１４重量％であり；および水の量が約２３重量％である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項23】

塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項24】

ナトリウムサッカライドおよび／またはフレーバー剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）をさらに含む、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項25】

ポンプ作動計量投与スプレーデバイスに含まれる、請求項１に記載の局所麻酔組成物を含む製品。

【請求項26】

最大粘度が約２０センチポアズである、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項27】

最大粘度が約１５センチポアズである、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項28】

０．１重量％未満のジプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【請求項29】

噴射剤を含まないスプレー組成物である、請求項１に記載の局所麻酔組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ベンゾカインおよび／またはその誘導体、ならびにテトラカインおよび／またはその誘導体；および希釈剤の特定の組み合わせを含む局所麻酔組成物に関する。本開示による局所麻酔組成物は、計量投与ポンプデバイスを使用するなどして噴霧することができ、噴射剤を含まない。

【背景技術】

【0002】

医薬製品（計量および非計量の両方）を含有する多くのエアロゾル製剤が存在する。しかしながら、これらの製品の多くは、塩素化フルオロカーボン推進剤（ＣＦＣ）を個々にまたは組み合わせて含む。モントリオールの議定書の出現により、世界の多くの国々は「温室効果ガス」の使用を削減することに合意した。ＣＦＣはこの問題の大きな原因である。

【0003】

塩素化フルオロカーボン噴射剤を排除し、依然として許容される局所麻酔噴霧組成物を提供するための局所麻酔噴霧組成物の再形成は、多くの困難な問題、特にベンゾカインおよびテトラカインを含む組成物に直面していた。これらの線に沿って、活性なベンゾカインおよびテトラカイン成分を組成物中に溶解し、長時間および温度変化にわたって安定性を示す必要がある。組成物が噴霧により投与される場合、組成物は噴霧するのに十分低い粘度を有しなければならない。これらの特性は、互いに競合（すなわち、互いに矛盾する）して、代替組成物を見出すことを困難にする。

【0004】

組成物が噴射剤を含まず、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような高度に揮発性の成分の量を最小限にするためには、この問題はさらに悪化する。

【0005】

いくつかの現在の製剤に関するさらに別の問題は、包装中の製品の分解である。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、局所麻酔組成物に関し、
Ａ．約１０重量％〜約２０重量％の量のベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステル；
Ｂ．約１重量％〜約５重量％の量のテトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩；
Ｃ．約５重量％〜約２０重量％の量のエタノール；
Ｄ．約２０〜約３５重量％の量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール；
Ｅ．約１０重量％〜約３０重量％の量のプロピレングリコール；
Ｆ．約５重量％〜約３０重量％の量の水；ならびに
Ｇ．約１重量％〜約１０重量％の量のベンジルアルコール
を含み、Ａ〜Ｇの量は組成物中のＡ〜Ｇの総量に基づく。

【0007】

ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、典型的には、少なくとも約１００、より典型的には約１００〜約７００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有し、好ましくはポリエチレングリコール３００である。

【0008】

本開示はまた、局所麻酔剤を個体の所望の部位に適用することを含む、上記開示の局所麻酔剤の使用方法に関する。

【0009】

本開示の別の態様は、上記の開示された局所麻酔剤を、ポンプ作動式計量投与スプレーデバイスから局所麻酔剤を噴霧することによって個体の所望の部位に投与する方法に関する。

【0010】

さらに、本開示は、ポンプ作動式計量投与スプレーデバイスに含まれる上記開示の局所麻酔組成物を含む製品に関する。

【0011】

本開示のさらに他の目的および利点は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになる。ここで、好ましい実施形態は、意図された最良の形態を単に例示するものであることを示し、記載される。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、その開示内容から逸脱することなく、そのいくつかの詳細は様々な明白な点で変更可能である。したがって、その説明は本質的に例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示による局所麻酔噴霧組成物は、ベンゾカイン成分を含む。ベンゾカイン成分は、ベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、医薬として許容されるそのアミド、または医薬として許容されるそのエステルであり得る。ベンゾカイン成分の量は、典型的には約１０重量％〜約２０重量％であり、一実施形態によれば約１４重量％である。

【0013】

本開示の組成物はまた、テトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩も含む。テトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩の量は、典型的には約１重量％〜約５重量％であり、一実施形態によれば約２重量％である。

【0014】

本開示に従って使用される麻酔剤の医薬として許容される塩としては、医薬として許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。

【0015】

適切な塩基から誘導される塩としては、ナトリウムおよびアンモニアなどのアルカリが挙げられる。

【0016】

「医薬として許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切である、それらの化合物、材料、組成物、及び／または剤形に言及して採用される。

【0017】

本開示による組成物はまた、エタノールを含む。エタノールの量は、典型的には約５重量％〜約２０重量％、より典型的には１０重量％〜１５重量％であり、一実施形態によれば約１０重量％〜約１２重量％である。

【0018】

本発明による組成物はまた、ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールを含み、典型的には約２０重量％〜約３５重量％、より典型的には約２５重量％〜約３０重量％であり、一実施形態によれば約２９〜約３０重量％である。

【0019】

ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、典型的には、少なくとも約１００、より典型的には約１００〜約７００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有し、好ましくはポリエチレングリコール３００である。

【0020】

本開示による組成物はまた、プロピレングリコールを含む。プロピレングリコールの量は、典型的には約１０重量％〜約３０重量％、より典型的には約１０重量％〜約２５重量％であり、一実施形態によれば約１３重量％〜約２２．５重量％である。

【0021】

本開示による組成物はまた、エタノールを含む。エタノールの量は、典型的には約１０重量％〜約２０重量％、より典型的には約１０重量％〜約１５重量％であり、一実施形態によれば約１０重量％〜約１２重量％である。

【0022】

本開示による組成物は、さらに水を含有する。水の量は、典型的には約５重量％〜約３０重量％、より典型的には約１０重量％〜約２５重量％であり、一実施形態によれば約１５重量％〜約２３．５重量％である。

【0023】

さらに、本開示による組成物はまた、ベンジルアルコールを含む。ベンジルアルコールの量は、典型的には約１重量％〜約１０重量％であり、一実施形態によれば約５重量％である。

【0024】

上記の量のベンゾカイン成分、テトラカイン成分、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、水およびベンジルアルコールの上記量は、組成物中のベンゾカイン成分、テトラカイン成分、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、水およびベンジルアルコールの総量に基づく。

【0025】

典型的な商業的に入手可能なスプレーデバイス、特に計量スプレーデバイスを使用して噴霧によって投与される場合、本開示による組成物は、典型的に約２５センチポアズ、より典型的には約２０センチポアズ、特定の例では約１５センチポイズの最大粘度を有する。

【0026】

本開示による組成物は、典型的には、約６．２〜約７．４のｐＨを有する。

【0027】

さらに、所望であれば、本発明の組成物は、ブタンベンなどの補助的な麻酔剤および医薬として許容されるその塩を含むことができる。存在する場合、そのような麻酔剤は、典型的には、補助的な舞うし剤が組成物中に可溶化されるような量で存在し、典型的には約０．１〜約１０重量％、より典型的には約１〜約５重量％である。

【0028】

本開示の組成物は、界面活性剤、防腐剤および香味剤などの他の補助添加剤を含むことができる。存在する場合、これは典型的には約０．１〜約５重量％、より典型的には約０．１〜約１重量％の量で存在する。

【0029】

製剤は、安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る物質で構成される医薬として許容される補助成分を用いて調製され得る。本明細書で一般的に使用されるように、「補助成分」には、甘味剤、フレーバー剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）および防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。サッカリンのような甘味剤、ならびに塩化ベンザルコニウムおよび臭化セチルジメチルアンモニウムのような防腐剤を含む適切な補助成分をこの溶液に加えることができる。

【0030】

フレーバー剤は、合成または天然に存在する化合物であり得る。適切なフレーバー剤としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な甘味剤としては、サッカリン、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、サッカリンナトリウムが甘味剤として使用される。

【0031】

防腐剤は、真菌および微生物の増殖を防ぐために使用される。適切な抗真菌および抗菌剤には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セテピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、およびチメロサールが挙げられ、これらに限定されない。防腐剤はまた、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥおよび他の医薬として許容される抗酸化剤などの抗酸化剤を含み得る。

【0032】

好ましい実施形態では、塩化ベンザルコニウムを使用して、表面張力を低下させ、噴霧する場合に噴霧を改善する。

【0033】

本開示の組成物は、噴射剤を含まず、ポンプ作動式スプレーを用いて投与される。さらに、本開示によれば、組成物は、多くの局所麻酔噴霧組成物に使用される好ましい溶媒であるジプロピレングリコールを含まないまたは少なくとも実質的に含まない（例えば、約０．１重量％未満）ものであることが好ましい。

【0034】

本開示の組成物は、計量された非エアロゾルスプレーとして使用することができる。非エアロゾルスプレーは、痛み、かゆみ、およびかさを制御するために、すべてのアクセス可能な粘膜（眼を除く）への投与のための液体として投与される。

【0035】

非エアロゾルは、好ましくは、ポンプ作動式定量スプレーデバイスで投与される。計量装置を備えたスプレー缶は、典型的には、ガラス容器（例えば、医薬グレードのガラス瓶）である。本開示による組成物はまた、単一単位用量形態で分配することもできる。

【0036】

本開示による組成物は、例えば注射器およびアプリケータチップを使用して、例えば歯科用途において投与することもできる。歯科用途において、本開示による組成物は、スケーリングおよびルート計画手順に使用することができる。組成物は、注射器およびアプリケータの先端を用いて歯肉縁下に適用することができる。

【0037】

以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するために提示され、その量は、別段の記載がない限り、重量／重量パーセントである。

【0038】

ＴＡインスツルメントアドバンストレオメーターＡＲ１０００ストレスコントロールレオメーターを用いて製剤の粘度を測定した。測定は、１０００μｍのギャップおよび２５℃の設定温度で、６０ｍｍのアクリルプレート形状を用いて行った。粘度は０．０１〜５０Ｐａの増加したせん断応力に対して測定した。

【0039】

送達された用量および非公式の噴霧パターンの特徴付けが行われた。送達された用量は、ポンプが完全に下塗りされた後、５回噴霧され、噴霧前後の容器の重量差を平均することによって、各製剤の噴霧容器の開始重量を記録することによって測定された。

【0040】

噴霧パターンを特徴付けるために使用された方法は、直径１５ｃｍの定性濾紙をポンプから４インチの距離に配置し、噴霧器を作動させ、次いでパターンを視覚的に評価することであった。噴霧パターンは円形、不規則、楕円形、半円形、半楕円形と評価され、不規則なものは霧化が不良で噴霧パターンがぼんやりしていることが示された。また、噴霧パターンの高さおよび幅を測定した。

【0041】

性能は、ＬＭＡ ＭＡＤｏｍｉｚｅｒならびにＮｅｍｅｒａおよびＡｐｔａｒからの計量投与ポンプ作動スプレーデバイスで評価した。スプレーと製剤の各組み合わせについて５回繰り返した。全てのＮｅｍｅｒａアプリケータヘッドをＮｅｍｅｒａ ＳＰ３Ｄ２００ポンプと共に使用し、評価した製剤のそれぞれについて噴霧１回当たり２００ｍｇの製剤を送達した。記載されている１００μＬの用量に従って、ＬＭＡ ＭＡＤｏｍｉｚｅｒは１００ｍｇの製剤を一貫して送達した。ＭＡＤｏｍｉｚｅｒは、標的２００ｍｇ用量に達するために２回のスプレーを必要とする。Ａｐｔａｒアクチュエータは、非常に大きな液滴サイズおよび不規則なスプレーパターンを視覚的に表示したため、性能が悪かった。

【0042】

実施例１〜４は、ＮｅｍｅｒａおよびＭＡＤｏｍｉｚｅｒ噴霧器の両方において噴霧性について最も安定した性能を示し、ほぼ円形噴霧パターンを示した。実施例４は、実施例１〜３よりも僅かに小さい噴霧パターンサイズを示したが、これはほとんど同等であった。

【0043】

さらに、送達量は影響を受けなかったが、噴霧パターンは、ポンプを作動させるのに使用される力を減少させることによってアプリケータのいくつかに悪影響を与えたことに留意した。

【0044】

ｐＨは、３９０ｐＨ／Ｔｅｍｐ／ｍＶ／ＩＳＥメーターを用いて測定した。

【実施例】

【0045】

実施例１
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１６．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１２重量％のエチルアルコール、１８重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のバナナフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は、１３．７センチポアズの粘度および４．９２のｐＨを有し、円形噴霧パターンを示した。

【0046】

この組成物をその凍結挙動を決定するために温度サイクル試験に供した。組成物を約１９時間、−２０℃の冷凍庫に入れ、次いで取り出し、その温度が室温範囲（２２℃〜２５℃）に近づくまで２時間１５分、静かにベンチトップに置いた。赤外線温度計を用いて温度を測定した。次いで、沈殿物が再溶解するまで約３〜５分毎に試料を５秒間手振りした。これらの製剤が室温に達し、透明な溶液になる全時間は約２時間５０分であった。

【0047】

実施例２
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１８．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、１８重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のバナナフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は、１６．５センチポアズの粘度および４．９９のｐＨを有し、円形噴霧パターンを示した。

【0048】

この組成物を実施例１と同じ方法で温度サイクル試験に供した。組成物は実施例の組成物よりも試験中幾分大きな沈殿固体を示したが、すべての固体が溶液に戻る時間は、本質的に実施例１と同じであった。

【0049】

実施例３
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１６．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、２０重量％の水、２９．７重量％のリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のバナナフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１５．５センチポアズの粘度および４．９１のｐＨを有し、円形噴霧パターンを示した。

【0050】

この実施例の組成物を用いて温度サイクルを実施した。ここでは、製剤を循環冷却浴に入れ、数時間にわたり温度が１５℃から０℃まで上昇するにつれて物理的変化をモニターした。次に組成物を約０℃の冷蔵庫に１８時間入れた後、室温まで取り出した。製剤は目に見える沈殿を示した。約３０分間隔で、製剤を、すべての沈殿物が再溶解したと判断されるまで約１分間手振りした。組成物は３時間３０分後に透明な溶液に戻った。

【0051】

次いで、組成物を−１８℃の冷凍庫に１９時間入れた後、取り出し、室温で１．５時間静置したままにした。次に組成物を約１時間毎に手振りし、残留沈殿物を観察した。組成物は４時間後に透明な溶液に戻った。

【0052】

実施例４
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１３．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、２３重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のミントフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１５．１センチポアズの粘度および４．８９のｐＨを有し、円形噴霧パターンを示した。

【0053】

実施例５
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１３．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、２３重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のバナナフレーバーを含む溶液を調製した。この製剤は１５．１センチポアズの粘度を有し、５．０２のｐＨを有する。

【0054】

この組成物を用いて、温度サイクリングサイクルを５℃の期間にわたって−２℃〜２５℃の条件下で行った。低温から固体の沈殿が観察されたが、沈殿物は室温で約２時間後に簡単に振り混ぜて再溶解することが判明したが、微視的に観察され、これらの条件下では再溶解しなかった沈殿物の量はわずかであった。しかしながら、沈殿物が活性成分であるかどうかは不明である。

【0055】

実施例６
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１４．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、２２重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のバナナフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１５．６センチポイズの粘度および５．０のｐＨを有する。

【0056】

この組成物を用いて、温度サイクリングサイクルを５℃の期間にわたって−２℃〜２５℃の条件下で行った。低温から固体の沈殿が観察されたが、沈殿物は室温で約２時間後に簡単に振とうして再溶解することが判明した。

【0057】

また、この実施例の組成物を用いて温度サイクリングを実施した。ここで、製剤を循環冷却浴に入れ、数時間にわたり温度が１５℃から０℃まで上昇するにつれて物理的変化をモニターした。この段階のタイ（ｔｙｅ）試験終了時に少量の沈殿物が観察された。次に組成物を約０℃の冷蔵庫に１８時間入れた後、室温まで取り出した。製剤は目に見える沈殿を示した。約３０分間隔で、製剤を、すべての沈殿物が再溶解したと判断されるまで約１分間手振りした。組成物は４時間後に透明な溶液に戻った。

【0058】

次いで、組成物を−１８℃の冷凍庫に１９時間入れた後、取り出し、室温で１．５時間静置したままにした。次に組成物を約１時間毎に手振りし、残留沈殿物を観察した。組成物は４時間３０分後に透明な溶液に戻った。

【0059】

実施例７
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、１４．９重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、２２重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のミントフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１５．６センチポイズの粘度および５．８のｐＨを有する。

【0060】

実施例８
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、２２．４重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、１５重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のミントフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１６．７センチポイズの粘度および４．７６のｐＨを有する。

【0061】

実施例９
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、２１．４重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、１５．５重量％の水、２９．７重量％のポリエチレングリコール３００、０．５重量％の塩化ベンザルコニウム、１．４重量％のサッカリンナトリウムおよび０．５重量％のミントフレーバーを含む組成物を調製した。この製剤は１７．０センチポイズの粘度および４．７９のｐＨを有する。

【0062】

比較実施例１
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、５重量％のエチルアルコール、１１．１重量％の水、および１．４重量％のサッカリンナトリウムを含む組成物を調製した。しかしながら、固体は溶解しなかった。

【0063】

比較実施例２
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、１重量％のベンジルアルコール、９重量％のエチルアルコール、１１．１重量％の水、および１．４重量％のサッカリンナトリウムを含む組成物を調製した。しかしながら、固体は溶解しなかった。

【0064】

比較実施例３
１４重量％ベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、２重量％のベンジルアルコール、８重量％のエチルアルコール、１１．１重量％のＰＥＧ３００、および１．４重量％のサッカリンナビウムを含む組成物を調製した。固体は溶解したが、粘度は３６．３センチポイズであった。

【0065】

比較実施例４
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、２重量％のベンジルアルコール、９．１６重量％のエチルアルコール、９．９４重量％の水、および１．４重量％のサッカリンナトリウムを含む組成物を調製した。しかしながら、固体は溶解しなかった。

【0066】

比較例５
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、５重量％のエチルアルコール、３．１０重量％の水、８重量％のＰＥＧ３００、および１．４重量％のサッカリンナトリウムを含む組成物を調製した。固体は溶解したが、粘度は２８．２センチポアズであった。

【0067】

比較実施例６
１４重量％のベンゾカイン、２重量％のテトラカイン塩酸塩、６１．５重量％のプロピレングリコール、５重量％のベンジルアルコール、１０重量％のエチルアルコール、６．１重量％のＰＥＧ３００、および１．４重量％のサッカリンナビウムを含む組成物を調製した。固体は溶解したが、粘度は２６．６センチポアズであった。

【0068】

本開示の例示的な実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ．局所麻酔組成物であって、
Ａ．約１０重量％〜約２０重量％の量のベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステル；
Ｂ．約１重量％〜約５重量％の量のテトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩；
Ｃ．約５重量％〜約２０重量％の量のエタノール；
Ｄ．約２０〜約３５重量％の量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール；
Ｅ．約１０重量％〜約３０重量％の量のプロピレングリコール；
Ｆ．約５重量％〜約３０重量％の量の水；ならびに
Ｇ．約１重量％〜約１０重量％の量のベンジルアルコール
を含む、Ａ〜Ｇの量は、組成物中のＡ〜Ｇの総量に基づく組成物。

【0069】

実施形態Ｂ．ベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステルの量が約１４重量％である、実施形態Ａに記載の局所麻酔組成物。

【0070】

実施形態Ｃ．テトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩の量が約２重量％である、実施形態ＡまたはＢに記載の局所麻酔組成物。

【0071】

実施形態Ｄ．エタノールの量が約１０重量％〜約１５重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0072】

実施形態Ｅ．エタノールの量が約１０重量％〜約１２重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0073】

実施形態Ｆ．ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールの量が約２５重量％〜約３０重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0074】

実施形態Ｇ．ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールの量が約２９重量％〜約３０重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0075】

実施形態Ｈ．プロピレングリコールの量が約１０重量％〜約２５重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0076】

実施形態Ｉ．プロピレングリコールの量が約１３重量％〜約２２．５重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0077】

実施形態Ｊ．水の量が約１０重量％〜約２５重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0078】

実施形態Ｋ．水の量が約１５重量％〜約２３．５重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0079】

実施形態Ｌ．ベンジルアルコールの量が約５重量％である、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0080】

実施形態Ｍ．局所麻酔組成物であって、
Ａ．約１４重量％の量のベンゾカイン、医薬として許容されるその塩、そのアミドおよび／またはそのエステル；
Ｂ．約２重量％の量のテトラカインおよび／または医薬として許容されるその塩；
Ｃ．約１０重量％〜約１２重量％の量のエタノール；
Ｄ．約２９〜約３０重量％の量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール；
Ｅ．約１３重量％〜約２２．５重量％の量のプロピレングリコール；
Ｆ．約１５重量％〜約２３．５重量％の量の水；ならびに
Ｇ．約５重量％の量のベンジルアルコール
を含み、Ａ〜Ｇの量は組成物中のＡ〜Ｇの総量に基づく組成物。

【0081】

実施形態Ｎ．ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、少なくとも約１００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0082】

実施形態Ｏ．ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、約１００〜約７００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0083】

実施形態Ｐ．ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが、約３００の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0084】

実施形態Ｑ．成分Ｄがポリエチレングリコールである、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＯまたはＰのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0085】

実施形態Ｒ．約２５センチポアズの最大粘度および約６．２〜約７．４のｐＨを有する、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0086】

実施形態Ｓ．Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１２重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１７重量％であり；および水の量が約１８重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0087】

実施形態Ｔ．Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１９重量％であり；および水の量が約１８重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0088】

実施形態Ｕ．Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１７重量％であり；および水の量が約２０重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0089】

実施形態Ｖ．Ａがベンゾカインであり；Ｂがテトラカイン塩酸塩であり；エタノールの量が１０重量％であり；ＤがＰＥＧ３００であり；プロピレングリコールの量が１４重量％であり；および水の量が約２３重量％である、実施形態Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0090】

実施形態Ｗ．塩化ベンザルコニウムをさらに含む、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＵまたはＶのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0091】

実施形態Ｘ．ナトリウムサッカライドおよび／またはフレーバー剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）をさらに含む、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶまたはＷのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物。

【0092】

実施形態Ｙ．局所麻酔剤をポンプ作動式計量投与スプレーデバイスから噴霧することによって所望の部位に、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＸのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物を分配する方法。

【0093】

実施形態Ｚ．シリンジおよびアプリケータチップを用いて歯肉縁下の所望の部位に、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＸのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物を分配する方法。

【0094】

実施形態ＡＡ．ポンプ作動計量投与スプレーデバイスに含まれる、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、またはＷのいずれか１つに記載の局所麻酔組成物を含む製品。

【0095】

本発明の前述の記述は例証であり、本開示を記載する。

【0096】

さらに、本開示は、本発明の好ましい実施形態のみを示し、記載しているが、上述したように、本発明は、様々な他の組み合わせ、改変および環境において使用することができ、 関連技術の上記の教示および／または技術もしくは知識に見合った、本明細書に記載された本発明の概念の範囲で変更または改変を行うことができる。上述した実施形態は、本発明を実施するために知られている最良の形態を説明し、当業者がこのようなまたは他の実施形態において、本発明の特定の用途または使用によって必要とされる様々な改変を伴って利用し得ることがさらに意図される。したがって、記載は、本明細書に開示された形態に本発明を限定することを意図したものではない。また、添付の特許請求の範囲は代替の実施形態を含むと解釈されることが意図される。

【0097】

本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその文法上の変形）は、「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という包括的な意味で使用され、排他的な意味では「からのみなる」という意味では使用されない。あたかも各個別の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれているかのように、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願を参照により、任意の及びすべての目的で、本明細書に援用される。不一致の場合には、本開示が優先する。