特許第6715250号(P6715250)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

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特許6715250殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6715250
(24)【登録日】2020年6月10日
(45)【発行日】2020年7月1日
(54)【発明の名称】殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
(51)【国際特許分類】
   C07D 213/81 20060101AFI20200622BHJP
   A01P 3/00 20060101ALI20200622BHJP
   A01N 43/40 20060101ALI20200622BHJP
【FI】
   C07D213/81
   A01P3/00
   A01N43/40 101E
【請求項の数】10
【全頁数】317
(21)【出願番号】特願2017-534553(P2017-534553)
(86)(22)【出願日】2015年12月21日
(65)【公表番号】特表2018-502104(P2018-502104A)
(43)【公表日】2018年1月25日
(86)【国際出願番号】US2015067201
(87)【国際公開番号】WO2016109302
(87)【国際公開日】20160707
【審査請求日】2018年12月10日
(31)【優先権主張番号】62/098,089
(32)【優先日】2014年12月30日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/098,097
(32)【優先日】2014年12月30日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/255,125
(32)【優先日】2015年11月13日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/255,131
(32)【優先日】2015年11月13日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】501035309
【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ,チェンリン
(72)【発明者】
【氏名】ウィルモット,ジェレミー
(72)【発明者】
【氏名】リゴリ,ジャレッド
(72)【発明者】
【氏名】メイヤー,ケヴィン ジー.
(72)【発明者】
【氏名】ロイ,ブライアン
【審査官】 前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】 特表2011−502953(JP,A)
【文献】 国際公開第98/018751(WO,A1)
【文献】 特表2018−500367(JP,A)
【文献】 特表2003−519215(JP,A)
【文献】 特表2008−512362(JP,A)
【文献】 米国特許出願公開第2013/0296375(US,A1)
【文献】 REGISTRY(STN)[online],2010.02.12[検索日 2019.08.07]CAS登録番号 1206461-93-9
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 213/00
A01N 43/00
A01P 3/00
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、水素であり;
Yは、Qであり;
Qは、下記式:
【化2】
[この文献は図面を表示できません]

であり;
およびR11は、水素またはアルキルから独立して選択され、0、1つ、または複数のRで置換されており;
あるいは、RおよびR11は一緒になって、3員〜6員の飽和または部分的に飽和されている炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、0、1つ、または複数のRで置換されており;
およびR12は、水素、アルキル、アリールまたはアルケニルから独立して選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、メチルであり;
は、アルキル、アリールまたはアシルから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており
は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、水素、−C(O)Rまたは−CHOC(O)Rから選択され;
は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のR10で置換されており;
は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
10は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択される。ただし、前記アルキルは、分岐鎖、非分岐鎖または飽和環状の炭素鎖であり、前記アルケニルは、1つ以上の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖である。]の化合物。
【請求項2】
がアルコキシである、請求項に記載の化合物。
【請求項3】
が水素である、請求項に記載の化合物。
【請求項4】
が、−C(O)Rまたは−CHOC(O)Rから選択される、請求項に記載の化合物。
【請求項5】
およびR11が、水素またはアルキルから独立して選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
およびR12が、水素またはアルキルから独立して選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されている、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
がアリールであり、0、1つ、または複数のRで置換されている、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
およびR11が水素またはアルキルから独立して選択され、RおよびR12が独立して水素またはアルキルであり、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており、Rがアリールであり、0、1つ、または複数のRで置換されている、請求項2または3に記載の化合物。
【請求項9】
およびR11が水素またはアルキルから独立して選択され、RおよびR12が独立して水素またはアルキルであり、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており、Rがアリールであり、0、1つ、または複数のRで置換されている、請求項に記載の化合物。
【請求項10】
は、−C(O)Rまたは−CHOC(O)Rから選択され、が、−CH、−CHOCHCH、−CHCHOCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−シクロプロピルから選択される、請求項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年12月30日出願の米国特許仮出願第62/098089号、2014年12月30日出願の同第62/098097号、2015年11月13日出願の同第62/255125号、および2015年11月13日出願の同第62/255131号の利益を主張し、これらは参照として本明細書に明確に組み込まれる。
【0002】
殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および/または治療するように作用する、天然または合成由来の化合物である。一般に、全ての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価である殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、ピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌綱および卵菌綱に対して保護を提供することができる。
【0004】
本開示の1つの実施形態は、式I:
【0005】
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、Xは、水素またはC(O)Rであり;
Yは、水素、C(O)RまたはQであり;
Qは、下記式:
【0006】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
であり;
およびR11は、水素またはアルキルから独立して選択され、0、1つ、または複数のRで置換されており;
あるいは、RおよびR11は一緒になって、3員〜6員の飽和または部分的に飽和されている炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、0、1つ、または複数のRで置換されており;
およびR12は、水素、アルキル、アリールまたはアルケニルから独立して選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、メチルであり;
は、アルキル、アリールまたはアシルから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、アルコキシまたはベンジルオキシから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
は、水素、−C(O)Rまたは−CHOC(O)Rから選択され;
は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のR10で置換されており;
は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ0、1つ、または複数のRで置換されており;
10は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択される]の化合物を含むことができる。
【0007】
本開示の別の実施形態は、上記に記載された化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、真菌攻撃を防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。
【0008】
本開示のなお別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記に記載された1つ以上の化合物を、少なくとも1つの真菌、植物および植物に隣接する区域に施用する工程を含む方法を含むことができる。
【0009】
以下の用語がそれらの定義の範囲内で一般的な「R」基を含むことができ、例えば、「用語アルコキシが、−OR置換基を指す」ことは、当業者によって理解される。以下の用語の定義に範囲内で、これらの「R」基が例示目的で含まれ、式Iにおける置換を限定するものまたは式Iにおける置換により限定されるものとして考慮されるべきではないことも、理解される。
【0010】
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない、分岐鎖、非分岐鎖または飽和環状の炭素鎖を指す。
【0011】
用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない、1つ以上の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖を指す。
【0012】
用語「アルキニル」は、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない、1つ以上の三重結合を含有する分岐鎖または非分岐鎖の炭素鎖を指す。
【0013】
用語「アリール」および「Ar」は、0個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族環の単環式または二環式を指す。
【0014】
用語「ヘテロシクリル」は、1個以上のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族または非芳香族環の単環式または二環式を指す。
【0015】
用語「アルコキシ」は、−OR置換基を指す。
【0016】
用語「アシルオキシ」は、−OC(O)R置換基を指す。
【0017】
用語「シアノ」は、−C≡N置換基を指す。
【0018】
用語「ヒドロキシル」は、−OH置換基を指す。
【0019】
用語「アミノ」は、−N(R)置換基を指す。
【0020】
用語「アリールアルコキシ」は、−O(CHArを指し、ここでnは、1、2、3、4、5または6のリストから選択される整数である。
【0021】
用語「ハロアルコキシ」は、Xが、Cl、F、BrもしくはIまたはこれらの任意の組み合わせである、−OR−X置換基を指す。
【0022】
用語「ハロアルキル」は、Cl、F、IもしくはBrまたはこれらの任意の組み合わせにより置換されている、アルキルを指す。
【0023】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrおよびIと定義される1個以上のハロゲン原子を指す。
【0024】
用語「ニトロ」は、−NO置換基を指す。
【0025】
チオアルキルという用語は、−SR置換基を指す。
【0026】
開示の全体にわたって、式Iの化合物への参照は、その全ての立体異性体、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体およびこれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式Iは、その塩および水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびトリフルオロメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【0027】
化学結合の法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限りは追加の置換が許容されうることも、当業者により理解される。
【0028】
本開示の別の実施形態は、式Iの化合物または化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉、および/または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためまたは植物病原性生物が発生している植物を処理するための式Iの化合物の使用である。
【0029】
加えて、本開示の別の実施形態は、式Iの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび/または植物病原性生物が発生した植物を処理するために有用な組成物である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
本開示の化合物は、化合物としてまたは化合物を含む製剤として、多様な既知の技術のいずれかにより施用することができる。例えば、化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、多様な真菌の防除のために植物の根または葉に施用することができる。材料は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤(flowable concentrate)または乳剤のいずれかの形態により施用することができる。
【0031】
好ましくは、本開示の化合物は、1つ以上の式Iの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散することができるか、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であり、これを更に処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用の手順に従って調製することができる。
【0032】
本開示は、1つ以上の化合物が殺真菌剤として送達および使用されるように製剤化されるための全てのビヒクルを考慮する。典型的には、製剤は、水性懸濁剤または乳濁剤として施用される。そのような懸濁剤または乳濁剤は、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁剤もしくはサスペンション剤(suspension concentrates)として知られている液体から製造することができる。容易に理解されるように、これらの化合物の抗真菌性薬剤としての活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の材料を使用することができる。
【0033】
圧縮して水和粒剤を形成することができる水和剤は、1つ以上の式Iの化合物、不活性担体および界面活性剤の密接な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約10重量パーセントから約90重量パーセント、より好ましくは約25重量パーセントから約75重量パーセントでありうる。水和剤の製剤の調製において、化合物を、パイロフィライト(prophyllite)、タルク、白亜、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微細固体と共に配合することができる。そのような操作では、微細担体および界面活性剤を、典型的には化合物とブレンドし、摩砕する。
【0034】
式Iの化合物の乳剤は、乳剤の総重量に基づいて約1重量パーセントから約50重量パーセントなどの都合の良い濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤の混合物のいずれかの不活性担体に溶解することができる。乳剤を水および油で希釈して、水中油乳濁剤の形態の散布混合物を形成することができる。有用な有機溶媒には、ヘビー芳香族ナフサなどの石油の芳香族、特に高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトンおよび2−エトキシエタノールなどのアルコール錯体を使用することもできる。
【0035】
本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、多様な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤または2つ以上の乳化剤のブレンドが含まれうる。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシドとの縮合物、エトキシル化アルキルフェノールなどのプロピレンオキシド、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。カチオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩(例えば、カルシウム)、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。
【0036】
本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体;または混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体;灯油;ジエチレングリコールのn−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコールおよびグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素;ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニン油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油;上記の植物油のエステルなどである。2つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に用いることもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が含まれ、いくつかの場合においてキシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤に用いられ、分散剤と1つ以上の化合物とを組み合わせた重量に基づいて、0.1〜20重量パーセントの量で用いられる。製剤は、他の適合性のある添加剤、例えば植物成長調節剤および農業に使用される他の生物学的に活性な化合物を含有することもできる。
【0037】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の総重量に基づいて約1〜約50重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した1つ以上の式Iの水不溶性化合物の懸濁剤を含む。懸濁剤は、1つ以上の化合物を微粉砕し、粉砕材料を、水および上記に考察されたものと同じ種類から選択された界面活性剤から構成されるビヒクルで激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を増加させることもできる。
【0038】
式Iの化合物は粒剤の製剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤の製剤は、通常、粒剤の製剤の総重量に基づいて約0.5〜約10重量パーセントの化合物を、アタパルジャイト、ベントナイト、ケイ藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く分割された不活性材料から完全にまたは大部分が構成される不活性担体に分散して含有する。そのような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約0.5〜約3mmの範囲の適切な粒径に予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、担体、化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、砕き、乾燥して、所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。
【0039】
式Iの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の1つ以上の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な粉状農業用担体と密接に混合して調製することができる。粉剤は、適切には粉剤の総重量に基づいて約1〜約10重量パーセントの化合物を含有することができる。
【0040】
製剤は、追加的に補助界面活性剤を含有して、標的作物または生物への化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、製剤の成分としてまたはタンクミックスとして用いてもよい。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には0.01〜1.0容量パーセント、好ましくは0.05〜0.5容量パーセントに変わる。適切な補助界面活性剤には、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、スルホコハク酸のエステルまたは塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油のブレンド、作物油濃縮剤(crop oil concentrate)(鉱油(85%)+乳化剤(15%));ノニルフェノールエトキシレート;ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩;石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤とのブレンド;C〜C11アルキルポリグリコシド;リン酸化アルコールエトキシレート;天然第一級アルコール(C12〜C16)エトキシレート;ジ−sec−ブチルフェノールEO−POブロックコポリマー;ポリシロキサン−メチルキャップ;ノニルフェノールエトキシレート+硝酸尿素アンモニウム(urea ammonium nitrate);乳化メチル化種子油;トリデシルアルコール(合成)エトキシレート(8EO);タローアミンエトキシレート(15EO);PEG(400)ジオレエート−99が含まれるが、これらに限定されない。製剤には、米国特許出願公開第11/495,228号明細書に開示されているものなどの水中油乳濁剤も含まれることがあり、この開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【0041】
製剤は、他の殺有害生物化合物を含有する組み合わせを含んでいてもよい。そのような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択された媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤(arthropodicide)、殺菌剤またはこれらの組み合わせでありうる。したがって、そのような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組み合わせにおける式Iの化合物と殺有害生物化合物は、一般に、1:100〜100:1の重量比で存在することができる。
【0042】
本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない病気を防除するため、多くの場合に1つ以上の他の殺真菌剤と共に施用される。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすることまたは他の殺真菌剤に続けて施用することができる。そのような他の殺真菌剤には、2−(チオシアナトメチルチオ)−ベンゾチアゾール、2−フェニルフェノール、8−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセスキスカリス(Ampelomyces quisqualis)、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルススブチリス(Bacillus subtilis)、バチルススブチリス(Bacillus subtilis)株QST713、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブイソプロピル、ベンゾビンディフルピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸(BABS)塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−S、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、クラザフェノン(chlazafenone)、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウムミニタンス(Coniothyrium minitans)、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅(三塩基)、コウモキシストロビン(coumoxystrobin)、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド(cyflufenamid)、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ(debacarb)、二アンモニウムエチレンビス(ジチオカルバメート)、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジピメチトロン(dipymetitrone)、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エノキサストロビン(enoxastrobin)、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナミノストロビン(fenaminostrobin)、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルフェノキシストロビン(flufenoxystrobin)、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチルアルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセテート、GY−81、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、イミノクタジントリス(アルべシレート)、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン(ipfenpyrazolone)、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソフェタミド(isofetamid)、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル、ラミナリン、マンカッパー(mancopper)、マンコゼブ、マンデストロビン(mandestrobin)、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ(meptyl-dinocap)、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−M、メタム、メタムアンモニウム、メタムカリウム、メタムナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタールイソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸(脂肪酸)、オリサストロビン、オキサジキシル、オキサチアピプロリン(oxathiapiprolin)、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェノールラウレート、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピカルブトラゾクス(picarbutrazox)、ピコキシストロビン、ポリオキシンB、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン(pyraoxystrobin)、ピラジフルミド(pyraziflumid)、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノキス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピリソオキサゾール(pyrisoxazole)、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス(Reynoutria sachalinensis)抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム2−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、SYP−Z048、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トルプロカルブ(tolprocarb)、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリクロピリカルブ(triclopyricarb)、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール(valiphenal)、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダオレオフィラ(Candida oleophila)、フザリウムオキシスポラム(Fusarium oxysporum)、グリオクラジウム(Gliocladium)種、フレビオプシスギガンテア(Phlebiopsis gigantea)、ストレプトミセスグリセオビリジス(Streptomyces griseoviridis)、トリコデルマ(Trichoderma)種、(RS)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(メトキシメチル)−スクシンイミド、1,2−ジクロロプロパン、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトラフルオロアセトン水和物、1−クロロ−2,4−ジニトロナフタレン、1−クロロ−2−ニトロプロパン、2−(2−ヘプタデシル−2−イミダゾリン−1−イル)エタノール、2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1,4−ジチ−イン1,1,4,4−テトラオキシド、2−メトキシエチル水銀アセテート、2−メトキシエチル水銀クロリド、2−メトキシエチル水銀シリケート、3−(4−クロロフェニル)−5−メチルローダニン、4−(2−ニトロプロパ−1−エニル)フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Bayer 32394、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス(メチル水銀)、酸化ビス(トリブチルスズ)、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)、カルバモルフ、CECA、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス(3−フェニルサリチレート)、カッパージンククロメート(copper zinc chromate)、クフラネブ、ヒドラジニウム硫酸銅(cupric hydrazinium sulfate)、クプロバム(cuprobam)、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン(decafentin)、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン(dodicin)、ドラゾキソロン、EBP、ESBP、エタコナゾール、エテム(etem)、エチリム(ethirim)、フェンアミノスルフ(fenaminosulf)、フェナパニル、フェニトロパン、フルオロトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Hercules 3944、ヘキシルチオホス、ICIA0858、イソパンホス(isopamphos)、イソバルジオン(isovaledione)、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、N−3,5−ジクロロフェニル−スクシンイミド、N−3−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、N−エチルメルクリオ−4−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス(ジメチルジチオカルバメート)、OCH、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、SSF−109、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル(thiadifluor)、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド(urbacid)、ザリラミドおよびこれらの任意の組み合わせが含まれうる。
【0043】
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはこれらの組み合わせを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない有害生物を防除するため、1つ以上の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすることまたは他の殺有害生物剤に続けて施用することができる。典型的な殺有害生物剤には、1,2−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アフィドピロペン(afidopyropen)、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アトゾエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン(bioethanomethrin)、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロフラニリド(broflanilide)、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−DDT、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート(butonate)、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンI、シネリンII、シネリン類、シスメトリン、クラシホス(clacyfos)、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、クリライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクラニリプロール(cyclaniliprole)、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート(cythioate)、DDT、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−O、デメフィオン−S、デメトン、デメトンメチル、デメトン−O、デメトン−O−メチル、デメトン−S、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクロロメゾチアズ(dicloromezotiaz)、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル(dilor)、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン(diclexine)、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、d−リモネン、DNOC、DNOC−アンモニウム、DNOC−カリウム、DNOC−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、EMPC、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、EPN、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン(esdepallethrine)、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−DDD、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、EXD、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン(fenpirithrin)、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオンエチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン(flometoquin)、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス(flufenprox)、フルフィプロール(flufiprole)、フルヘキサホン(fluhexafon)、フルピラジフロン(flupyradifurone)、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−HCH、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、HCH、HEOD、ヘプタクロル、ヘプタフルトリン(heptafluthrin)、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、HHDN、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、IPSP、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホスメチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ジョドフェンホス(jodfenphos)、幼若ホルモンI、幼若ホルモンII、幼若ホルモンIII、カッパ−ビフェントリン(kappa-bifenthrin)、カッパ−テフルトリン(kappa-tefluthrin)、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ(molosultap)、モンフルオロトリン(momfluorothrin)、モノクロトホス、モノメヒポ(monomehypo)、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオンメチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル(phosnichlor)、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシムメチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、pp’−DDT、プラレトリン、プレコセンI、プレコセンII、プレコセンIII、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピフルブミド(pyflubumide)、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンI、ピレトリンII、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミノストロビン(pyriminostrobin)、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホスメチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、TDE、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、TEPP、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、テトラニリプロール(tetraniliprole)、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ二ナトリウム、チオスルタップ一ナトリウム、ツリンギエンシン、チオキサザフェン(tioxazafen)、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−3、トリクロロナト(trichloronat)、トリフェノホス、トリフルメゾピリム(triflumezopyrim)、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、XMC、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0044】
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない植物を防除するため、1つ以上の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすることまたは除草剤に続けて施用することができる。典型的な除草剤には、4−CPA、4−CPB、4−CPP、2,4−D、3,4−DA、2,4−DB、3,4−DB、2,4−DEB、2,4−DEP、3,4−DP、2,3,6−TBA、2,4,5−T、2,4,5−TB、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、BCPC、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、CDEA、CEPC、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ(clofop)、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロピリモレート(cyclopyrimorate)、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−P、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、EPTC、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、EXD、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−P、フェノキサスルホン、フェンキノトリオン(fenquinotrione)、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−M、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−P、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−P、グリフォセート、ハロキシフェン、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−P、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン(iofensulfuron)、アイオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、MAA、MAMA、MCPA、MCPA−チオエチル、MCPB、メコプロップ、メコプロップ−P、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプロプアミド−M(napropamide-M)、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン化カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−P、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、S−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、SMA、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チアフェナシル(tiafenacil)、チオカルバジル、チオクロリム、トルピラレート(tolpyralate)、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルジモキサジン(trifludimoxazin)、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック(tritac)トリトスルフロン、ベルノレートおよびキシラクロルが含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の1つ以上の式Iの化合物を、土壌、植物、根、葉または真菌が存在する場所もしくは発生が予防される場所へ施用する(例えば、穀物またはブドウの木へ施用する)ことを含む。化合物は、低い植物毒性を示しながら、殺真菌レベルで多様な植物を処理することに適している。化合物は、保護剤および/または根絶剤様式の両方において有用でありうる。
【0046】
化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌効果を有することが見いだされている。化合物のうちの多くのものは、農作物および園芸植物への使用に特に有効である。
【0047】
前述の真菌に対する化合物の効能が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解する。
【0048】
化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、コムギ葉枯病(チモセプトリアトリチシ(Zymoseptoria tritici))、コムギ褐色さび病(wheat brown rust)(プッシニアトリチシナ(Puccinia triticina))、コムギ紋さび病(wheat stripe rust)(プッシニアストリイホルミス(Puccinia striiformis))、リンゴそうか病(ベンツリアイナエクアリス(Venturia inaequalis))、ブドウうどんこ病(ウンシヌラネカトル(Uncinula necator))、オオムギ雲形病(リンコスポリウムセカリス(Rhynchosporium secalis))、イネのいもち病(ピリクラリア・オリゼ(Pyricularia oryzae))、ダイズのさび病(ファコプソラパキリジ(Phakopsora pachyrhizi))、コムギの包えい枯病(レプトスファエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum))、コムギのうどんこ病(ブルメリアグラミニス分化型トリチチ(Blumeria graminis f. sp. tritici))、オオムギのうどんこ病(ブルメリアグラミニス分化型ホルデイ(Blumeria graminis f. sp. hordei))、ウリ科植物のうどんこ病(エリシフェシコラセアルム(Erysiphe cichoracearum))、ウリ科植物の炭疽病(コレトトリクムラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium))、カエンサイの葉斑病(セルコスポラベチコラ(Cercospora beticola))、トマトの夏疫病(アルテルナリアソラニ(Alternaria solani))およびオオムギの斑点病(コクリオボルスサチブス(Cochliobolus sativus))の病原菌(causing agent)が含まれうるが、これらに限定されない。施用される活性材料の正確な量は、施用される特定の活性材料のみならず、望まれる特定の作用、防除される真菌の種およびその成長段階、ならびに化合物を接触させる植物または他の産物の部分によっても左右される。したがって、全ての化合物およびそれを含有する製剤は、同様の濃度においてまたは同じ真菌の種に対して等しく有効ではないことがある。
【0049】
化合物は、病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量」は、防除が望ましい植物の病気を死滅または抑制するが、植物に対して有意な毒性がない化合物の量を指す。この量は、一般に約0.1〜約1000ppm(百万分率)であり、1〜500ppmが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌病、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物の種、気候条件などによって変わる。適切な施用率は、典型的には約0.10〜約4ポンド/エーカー(1平方メートルあたり約0.01〜0.45グラム、g/m)の範囲である。
【0050】
本明細書において提示される任意の範囲または所望の値は、探求される効果を失うことなく拡大または変更することができ、このことは、本明細書の教示を理解する当業者には明白である。
【0051】
式Iの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されているまたは化学文献に開示されている経路により作製することができるまたは標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。
【0052】
一般スキーム
以下のスキームは、式Iのピコリンアミド化合物を生成する手法を例示する。以下の記載および例は、例示の目的で提供され、置換基または置換パターンに関して限定するものとして解釈されるべきではない。
【0053】
が最初に定義されたとおりである式1.2の化合物は、スキーム1、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式1.1の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス(V)アセテートおよび酢酸銅(II)の存在下、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約23℃〜40℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式1.2の化合物をもたらすことができる。あるいは、Rが最初に定義されたとおりである式1.2の化合物は、スキーム1、工程bに示されている方法によって調製することができる。bに示されているように、式1.1の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中において、過酢酸などの酸化剤および酢酸銅(II)などの触媒の存在下、トリス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビスムタンなどのトリアリ−ルビスマス(III)試薬(Synthetic Commun. 1996, 26 (24), 4569-4575に提示されている方法に従って調製した)により約23℃〜40℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式1.2の化合物をもたらすことができる。Rが最初に定義されたとおりである式1.3の化合物は、スキーム1、工程cに示されている方法によって調製することができる。cに示されているように、式1.1の化合物を、THFなどの溶媒中において、(E)−tert−ブチル(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル)カーボネートなどの炭酸アリルの存在下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd(dba))などの触媒およびジフェニルホスフィノフェロセン(dppf)などのリガンドにより約23℃〜80℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式1.3の化合物をもたらすことができる。Rが最初に定義されたとおりである式1.4の化合物は、スキーム1、工程dに示されている方法によって調製することができる。dに示されているように、式1.1の化合物を、ジクロロメタン(DCM)などの溶媒中において、酸化銀(I)およびヨウ化カリウムの存在下、(ブロモメチル)ベンゼンにより約23℃〜還流の温度で処理して、式1.4の化合物をもたらすことができる。
【0054】
【化3】
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【0055】
式2.2の化合物は、スキーム2、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式2.1の化合物を、DCMなどの溶媒中において、カンファースルホン酸(CSA)の存在下、4−メトキシベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデートにより約23℃の温度で処理して、式2.2の化合物をもたらすことができる。式2.3の化合物は、スキーム2、工程bに示されている方法によって調製することができる。bに示されているように、式2.3の化合物を、ジクロロメタン(DCM)などの溶媒中において、イミダゾールなどの塩基の存在下、塩化トリイソプロピルシリルにより約0℃の温度で処理して、式2.3の化合物をもたらすことができる。
【0056】
【化4】
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【0057】
が予め定義されたとおりである式3.2の化合物は、スキーム3、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式3.1の化合物を、ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中において、イミダゾールなどの塩基の存在下、tert−ブチルジメチルシリルクロリドにより約23℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式3.2の化合物をもたらすことができる。
【0058】
【化5】
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【0059】
式4.1の化合物は、スキーム4、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式2.3の化合物を、DCMなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)などの還元剤により約−78℃の温度で処理して、式4.1の化合物をもたらすことができる。
【0060】
【化6】
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【0061】
が予め定義されたとおりである式5.1の化合物は、スキーム5、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式3.2の化合物を、DCMなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)などの還元剤により約−78℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式5.1の化合物をもたらすことができる。
【0062】
【化7】
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【0063】
およびRが予め定義されたとおりである式6.2の化合物は、スキーム4、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式6.1の化合物を、THFなどの溶媒中のR−MgBrなどの金属求核剤および水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式6.2の化合物をもたらすことができる。
【0064】
【化8】
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【0065】
およびRが予め定義されたとおりである式7.1の化合物は、スキーム7、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式4.1の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中のR−MgBrなどの金属求核剤により約−78℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式7.1の化合物をもたらすことができる。
【0066】
【化9】
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【0067】
およびRが予め定義されたとおりである式8.1の化合物は、スキーム5、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式5.1の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中のR−MgBrなどの金属求核剤により約−78℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式8.1の化合物をもたらすことができる。
【0068】
【化10】
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【0069】
が予め定義されたとおりである式9.3の化合物は、スキーム9、工程a〜bに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式9.1の化合物を、DMFなどの溶媒中の水素化ナトリウムおよび(ブロモメチル)ベンゼンなどの塩基により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、式9.2の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式9.2の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中の硝酸第二セリウムアンモニウムにより約0℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式9.3の化合物をもたらすことができる。
【0070】
【化11】
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【0071】
が予め定義されたとおりである式10.4の化合物は、スキーム10、工程a〜cに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式10.1の化合物を、DMFなどの溶媒中の水素化ナトリウムおよび4−メトキシベンジルブロミドなどの塩基により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、式10.2の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、式10.2の化合物を、THFなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより約0℃〜周囲温度の温度で処理して、式10.3の化合物をもたらすことができる。cに示されているように、式10.3の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス(V)アセテートおよび酢酸銅(II)の存在下、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約23℃〜40℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式10.4の化合物をもたらすことができる。
【0072】
【化12】
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【0073】
が予め定義されたとおりである式11.3の化合物は、スキーム11、工程a〜bに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式11.1の化合物を、DMFなどの溶媒中において、1,2,4−トリフルオロベンゼンの存在下、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基により約23℃〜60℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式11.2の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、式11.2の化合物を、THFなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより約0℃〜周囲温度の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式11.3の化合物をもたらすことができる。
【0074】
【化13】
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【0075】
が予め定義されたとおりである式12.4の化合物は、スキーム12、工程a〜cに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、式12.1の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化ホウ素リチウムなどの塩基およびメチルリチウムなどのメチル化試薬により約−78℃〜周囲温度の温度で処理して、式12.2の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、式12.2の化合物を、THFなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)などの触媒およびRが予め定義されたとおりであるR−Brなどの臭化アルキルにより約23℃〜還流温度の温度で処理して、式12.3の化合物をもたらすことができる。cに示されているように、式12.3の化合物を、DCMなどの溶媒中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などの酸化剤により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、式12.4の化合物をもたらすことができる。
【0076】
【化14】
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【0077】
が予め定義されたとおりである式13.2の化合物は、スキーム13、工程a〜bに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式9.3の化合物を、DMFなどの溶媒中において、1,2,4−トリフルオロベンゼンの存在下、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基により約23℃〜60℃の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式13.1の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、RおよびRが予め定義されたとおりである式13.1の化合物を、1:2のシクロヘキセン:エタノールの溶媒混合物中のパラジウム担持炭などの水素化触媒に約周囲温度〜約70℃の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式13.2の化合物をもたらすことができる。
【0078】
【化15】
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【0079】
およびRが予め定義されたとおりである式14.7の化合物は、スキーム14、工程a〜fに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式14.1の化合物を、約1:32のメタノール:ジクロロメタン〜1:3のメタノール:ジクロロメタンの溶媒混合物中において、重炭酸ナトリウムなどの塩基、続いて水素化ナトリウムなどの水素化物源の存在下、オゾンガスなどの酸化剤により約−78℃〜周囲温度の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式14.2の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式14.2の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤およびN,N,N,N−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミンなどのプロトンスカベンジャーにより約23℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式14.3の化合物をもたらすことができる。あるいは、cに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式14.2の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下、臭化アリルなどのアルル化試薬により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびR10が予め定義されたとおりである式14.4の化合物をもたらすことができる。あるいは、dに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式14.2の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下、臭化ベンジルなどのアルキル化試薬により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびR10が予め定義されたとおりである式14.5の化合物をもたらすことができる。あるいは、eに示されているように、式14.2の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス(V)アセテートおよび酢酸銅(II)の存在下、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約23℃〜40℃の温度で処理して、RおよびR10が予め定義されたとおりである式14.6の化合物をもたらすことができる。fに示されているように、RおよびR10が予め定義されたとおりである式14.3、14.4、14.5および14.6の化合物を、DCMなどの溶媒中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などの酸化剤により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式14.7の化合物をもたらすことができる。
【0080】
【化16】
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【0081】
が予め定義されたとおりである式15.3の化合物は、スキーム15、工程a〜cに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式14.1の化合物を、1:10のメタノール:ジクロロメタンなどの溶媒混合物中において、重炭酸ナトリウムなどの塩基、続いてジメチルスルフィドなどの還元剤の存在下、オゾンガスなどの酸化剤により約−78℃の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式15.1の化合物をもたらすことができる。bに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式15.1の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中において、メタノールなどの触媒の存在下、Deoxofluor(登録商標)などのフッ素化剤により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式15.2の化合物をもたらすことができる。cに示されているように、Rが予め定義されたとおりである式15.2の化合物を、DCMなどの溶媒中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などの酸化剤により約0℃〜周囲温度の温度で処理して、Rが予め定義されたとおりである式15.3の化合物をもたらすことができる。
【0082】
【化17】
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【0083】
およびRが予め定義されたとおりである式16.2の化合物は、スキーム16、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、RおよびRが予め定義されたとおりである式16.1の化合物を、DCMなどの溶媒中において、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)などのペプチドカップリング試薬およびジメチルアミノピリジン(DMAP)などの触媒の存在下、(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンにより約0℃〜周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式16.2の化合物をもたらすことができる。
【0084】
【化18】
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【0085】
およびRが予め定義されたとおりである式17.2の化合物は、スキーム17、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、RおよびRが予め定義されたとおりである式17.1の化合物を、酢酸エチルなどの溶媒中において、水素雰囲気下、パラジウム担持炭などの水素化触媒により約周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式17.2の化合物をもたらすことができる。
【0086】
【化19】
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【0087】
およびRが予め定義されたとおりである式18.2の化合物は、スキーム18、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、RおよびRが予め定義されたとおりである式18.1の化合物を、DCMなどの溶媒中の、ジオキサン中4M HClまたはトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸により約周囲温度の温度で処理して、RおよびRが予め定義されたとおりである式18.2の化合物をもたらすことができる。
【0088】
【化20】
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【0089】
、RおよびRが予め定義されたとおりである式19.2の化合物は、スキーム19、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、RおよびRが予め定義されたとおりである式18.2の化合物を、DCMのようなハロゲン化溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などのペプチドカップリング試薬の存在下、Rが最初に定義されたとおりである式19.1の化合物により約周囲温度の温度で処理して、R、RおよびRが予め定義されたとおりである式19.2の化合物をもたらすことができる。
【0090】
【化21】
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【0091】
、R、R、およびRが予め定義されたとおりである式20.1の化合物は、スキーム20、工程aに示されている方法によって調製することができる。aに示されているように、R、RおよびRが予め定義されたとおりである式19.2の化合物を、アセトンのような溶媒中において、ヨウ化ナトリウム(NaI)などの試薬および炭酸ナトリウム(NaCO)もしくは炭酸カリウム(KCO)などのアルカリ炭酸塩の塩基を伴って、もしくは伴わないで、適切なハロゲン化アルキルにより約50℃の温度で処理することによって、またはDMCなどの非プロトン性溶媒中において、ピリジン、トリエチルアミン(EtN)、DMAPもしくはこれらの混合物などのアミン塩基の存在下、ハロゲン化アシルにより約23℃の温度で処理することによって、R、R、RおよびRが予め定義されたとおりである式20.1の化合物をもたらすことができる。
【0092】
【化22】
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【実施例】
【0093】
以下の実施例の化学は、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(Boc−Ala−OH)の鏡像異性体、または乳酸エチルの保護(PMBもしくはBn)鏡像異性体のいずれかを使用して実施することができる。

実施例1A:エチル(S)−2−フェノキシプロパノエートの調製
【0094】
【化23】
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【0095】
250mLの丸底フラスコに、トリフェニルビスマス(V)アセテート(9.22g、16.51mmol)および酢酸銅(II)(0.231g、1.270mmol)を投入し、Nガスでパージした。次に無水トルエン(85mL)を加え、続いて(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(1.456mL、12.70mmol)およびN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(3.13mL、14.60mmol)を加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱し、96時間(h)撹拌した。反応を室温(rt)に冷却し、Celite(登録商標)のプラグで濾過した。フィルターケーキをDCMで洗浄し、次に濃縮して暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.43g、98%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.24, 157.64, 129.51, 121.55, 115.16, 72.66, 61.23, 18.57, 14.12;IR(薄膜)2986,1753,1733,1494,1239,1134,752cm−1
【0096】
実施例1B:(S)−エチル2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパノエートの調製
【0097】
【化24】
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【0098】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(9.71mL、85mmol)およびイミダゾール(13.83g、203mmol)を、N下でDCM(220mL)に溶解し、氷/水浴で0℃に冷却した。次にクロロトリイソプロピルシラン(21.74mL、102mmol)を、シリンジにより30分間(min)かけて加えた。反応混合物を、rtに温め、一晩撹拌した。18h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、HO(100mL)、NaHCO飽和水溶液(100mL)、ブライン(100mL)、1M HCl(100mL)、最後にブライン(100mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(21.68g、93%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17-0.97 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.23, 68.55, 60.66, 21.80, 17.85, 14.22, 12.16.
【0099】
実施例1C:エチル(S,E)−2−((4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル)オキシ)プロパノエートの調製
【0100】
【化25】
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【0101】
エチル(S)−2−ヒドロキシプロパノエート(0.971mL、8.47mmol)を無水THF(42.3mL)に溶解した。Pd(dba)(0.194g、0.212mmol)およびdppf(0.235g、0.423mmol)を加え、混合物を加熱環流した。次に(E)−tert−ブチル(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル)カーボネート(2.87g、12.70mmol)を加え、反応が完了するまでTLCでモニターした。 反応をrtに冷却し、注意深く濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→10%のMTBE)により精製して、標記化合物(1.59g、79%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.37 (m, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.67, 135.95 (q, J = 6.4 Hz), 123.01 (q, J = 269.2 Hz), 118.98 (q, J = 34.1 Hz), 75.01, 67.71, 61.08, 18.53, 14.20;IR(薄膜)2988,1742,1686,1302,1264,1202,1112,1087,1018,959cm−1
【0102】
実施例1D:メチルエチル(S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエートの調製
【0103】
【化26】
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【0104】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(10.15mL、89mmol)の溶液をDCM(89mL)により調製した。この溶液に、4−メトキシベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(28.9g、102mmol)、続いてカンファースルホン酸(2.065g、8.89mmol)を加え、得られた橙色/褐色の反応をrtで72h撹拌した。ヘキサン(100mL)を加え反応混合物を、30min撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物を200mLのDCM/ヘキサン(1:1)で再び希釈した。混合物をrtで30min撹拌した。固体を濾過し、濾液をNaHCO飽和水溶液(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(11.96g、56%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.41, 159.37, 129.68, 113.83, 73.74, 71.66, 60.84, 55.31, 18.76, 14.28;IR(薄膜)2984,1730,1513,1247,1198,1031,822cm−1
【0105】
実施例1E:エチル(S)−2−(ベンジルオキシ)プロパノエートの調製
【0106】
【化27】
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【0107】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(11.65mL、102mmol)の溶液を無水DCM(203mL)により調製した。この溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(18.12mL、152mmol)、続いて酸化銀(I)(24.72g、107mmol)およびヨウ化カリウム(1.686g、10.16mmol)を加えた。得られた黒色の反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。24h後、TLCは出発材料がほぼ完全に消費されたことを示した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、DCMでフラッシュし、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→5%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(11.93g、56%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.14 (m, 5H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.27, 137.63, 128.43, 127.98, 127.84, 74.09, 72.00, 60.85, 18.74, 14.27;IR(薄膜)2984,1743,1454,1196,1140,1064,1024,736,697cm−1
【0108】
実施例1F、工程1:トリス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビスムタンの調製
【0109】
【化28】
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【0110】
250mLの丸底フラスコ中において、1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルベンゼン(5.24mL、42.3mmol)の溶液をTHF(171mL)により調製し、ドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約10min後、ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、17.8mL、44.4mmol)をシリンジにより滴加し、得られた透明な無色の反応を1h撹拌した。1h後、トリクロロビスムタン(4.30g、13.63mmol)を、THF(71mL)中の溶液として、シリンジにより加え、反応を−78℃で1h撹拌し、次にrtに温め、一晩撹拌した。18h後、反応を濃縮し、残った残渣をトルエン(200mL)で抽出し、黄色を帯びた白色の固体を濾過により除去した。 次に濾液を濃縮乾固して、標記化合物(7.25g、99%)をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 3H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 3H), 6.78 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.91.
【0111】
実施例1F、工程2:エチル(S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)プロパノエートの調製
【0112】
【化29】
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【0113】
トリス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビスムタン(3.41g、6.35mmol)の溶液をDCM(21.16mL)により室温で調製し、次に過酢酸(1.225mL、7.20mmol)をシリンジにより5minかけてゆっくりと加えた。発泡が観察され、反応は薄橙色になった。 得られた反応をrtで30min撹拌した。30min後、エチル(S)−2−ヒドロキシプロパノエート(0.485mL、4.23mmol)および酢酸銅(II)(0.154g、0.847mmol)を加え、フラスコに還流冷却器を取り付け、不透明な青色/緑色の反応混合物を45℃に加熱し、一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料の約75%の消費および幾つかの高いRスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、次にDCM(2×10mL)により濾過しながら、セライトのプラグで濾過し、次に濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(318.8mg、33%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -123.28; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.18, 157.40 (d, J = 239.0 Hz), 152.11 (d, J = 2.3 Hz), 129.75 (d, J = 7.7 Hz), 117.58 (d, J = 22.8 Hz), 113.42 (d, J = 8.5 Hz), 112.37 (d, J = 22.8 Hz), 73.81, 61.19, 18.64, 16.40 (d, J = 1.3 Hz), 14.12;IR(薄膜)3350,2987,1750,1496,1191,1134,718cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1216FOの計算値227.1078、実測値227.1089。
【0114】
実施例2:(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナールの調製
【0115】
【化30】
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【0116】
1Lの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパノエート(21.68g、79mmol)を、N下でDCM(395mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、158mL、158mmol)を、シリンジにより4hかけて加えた。反応を−78℃で更に30min撹拌した。30min後、酢酸エチル(75mL)を加えて、反応をクエンチし、反応混合物を氷/水浴により0℃に温めた。酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(約200mL)の溶液を加え、反応を一晩激しく撹拌し、氷浴を融解させながら、rtにゆっくりと温めた。18h後、二相混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO)、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(15.85g、87%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.01 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.54, 73.83, 18.95, 17.89, 12.14.
【0117】
実施例3A:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−オールの調製
【0118】
【化31】
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【0119】
250mLのフラスコ中において、イソプロピルマグネシウムブロミド(EtO中2M、9.01mL、18.02mmol)および水素化ホウ素リチウム(THF中2M、5.86mL、11.71mmol)の溶液を、THF(33mL)により調製した。反応を氷浴により0℃に冷却した。約10min後、エチル(S)−2−フェノキシプロパノエート(1.75g、9.01mmol)を、THF中の溶液(9mL、2×1.5mLの洗浄液を伴う)としてシリンジポンプを介してシリンジにより3hかけて滴加した。得られた淡黄色の透明な反応混合物を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。反応を水(100mL、ガス発生に注意)によりクエンチし、EtO(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtO(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(849mg、49%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.48 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.79 (dp, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.39, 129.58, 121.08, 116.04, 78.00, 74.79, 29.87, 18.89, 18.71, 13.11;IR(薄膜)3425,2955,1598,1493,1240,1055,752cm−1。また、(3S,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−オール(216mg、1.11mmol、収率12%)を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.21 (m, 2H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.38 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.87 (pd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04-0.95 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.73, 129.58, 121.18, 116.15, 79.40, 75.37, 30.07, 20.00, 16.60, 16.04;IR(薄膜)3434,2955,1598,1494,1240,1051,752cm−1。また、(S)−2−フェノキシプロパン−1−オール(44.4mg、0.292mmol、収率3.2%)を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 4.50 (pd, J = 6.3, 3.8 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.73, 129.58, 121.22, 116.18, 74.77, 66.27, 15.84;IR(薄膜)3381,2932,1598,1493,1240,1051,752cm−1
【0120】
実施例3B:(3R,4S)−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ−1−エン−3−オールの調製
【0121】
【化32】
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【0122】
EtO(108mL)中の(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナール(5.0g、21.70mmol)の溶液を、250mLの丸底フラスコ中において調製し、N雰囲気下でドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。次にビニルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、23.87mL、23.87mmol)をシリンジにより30minかけて加えた。反応混合物を−78℃で30min撹拌し、次に2hかけてrtにゆっくりと温めた。反応をNHClの飽和水溶液(200mL)に注ぎ、EtO(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.30g、77%、d.r.約6:1)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddd, J = 17.0, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (dddt, J = 6.4, 4.8, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (qd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.42, 116.31, 71.40, 60.35, 21.00, 18.02, 14.17, 12.38;IR(未希釈)3483,2943,2866,1463,676cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1430NaOSi]の計算値281.1907、実測値281.1920。
【0123】
実施例3C:(2S,3R)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ヘキサ−5−エン−3−オールの調製
【0124】
【化33】
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【0125】
500mLの丸底フラスコに、(+)−Ipc−アリルボラン(ペンタン中1M、25.0mL、25.00mmol)をN下で投入し、EtO(100mL)で希釈した。得られた透明な無色の溶液をアセトン/ドライアイス浴により−78℃に冷却した。(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナール(4.61g、20.01mmol)を、無水EtO(60mL)中の溶液としてシリンジにより1.5hかけて加えた。透明な無色の反応を−78℃で更に1.5h冷却し、その後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。次にMeOH(50mL)を加え、反応を−78℃で5min撹拌した。 pH7の緩衝液(70mL)を加え、反応を氷/水浴により0℃に温めた。次にH(30%、60mL)を加え、得られた二相反応混合物を0℃で2.5h激しく撹拌し、次に氷を融解させながら室温に温め、30h撹拌した。層を分離し、水相をEtO(3×100mL)で抽出した。水層を、KI−デンプン試験紙が残留Hの消滅を示すまで、氷上でNa飽和水溶液により注意深くクエンチした。 合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→15%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(5.00g、92%)を透明な薄バラ色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 2H), 3.93 (qd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (ddt, J = 8.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ134.91, 117.07, 74.48, 70.77, 36.72, 18.06, 16.59, 12.37;IR(未希釈)3480,2943,2866,1463,1067,881cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1533Si]の計算値274.2270、実測値274.2274。
【0126】
実施例4A:1−((((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0127】
【化34】
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【0128】
250mLの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム(0.329g、13.72mmol)の懸濁液をN雰囲気下でDMF(42.7mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。5min後、(2S,3R)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチルペンタン−3−オール(1.868g、7.84mmol)を、DMF中の溶液(10mL、2×5mLの洗浄液を伴う)としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をrtにして、3h撹拌した。反応を0℃に冷却し、(ブロモメチル)ベンゼン(1.617mL、14.89mmol)を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.290g、0.784mmol)を加えた。反応混合物を40℃に温め、一晩撹拌した。反応を0℃に冷却し、ジエチルアミン(2.433mL、23.51mmol)をシリンジにより15秒間かけて加えた。淡黄色の反応をrtに温め、1h撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。1h後、反応をNHClの飽和水溶液(200mL)でクエンチし、EtO(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.73g、67%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 6.2, 4.4 Hz, 1H), 1.88 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.08, 139.27, 131.04, 129.09, 128.21, 127.81, 127.31, 113.77, 86.75, 76.06, 74.59, 70.33, 55.29, 30.11, 20.03, 18.44, 15.04;IR(薄膜)2959,2871,1513,1247,1099,1066,1036cm−1
【0129】
実施例4B:トリイソプロピル(((2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−イル)オキシ)シランの調製
【0130】
【化35】
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【0131】
250mLの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム(1.165g、29.1mmol)の懸濁液をN雰囲気下でDMF(93mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。5min後、(3R,4S)−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ−1−エン−3−オール(4.301g、16.64mmol、d.r.約6:1)を、DMF中の溶液(20mL、2×10mLの洗浄液を伴う)としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をrtにして、3h撹拌した。反応を0℃に冷却し、4−メトキシベンジルブロミド(4.61mL、31.6mmol)を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.615g、1.664mmol)を加え、その後、反応には、薄橙色への明確な色変化があった。反応混合物をrtに温め、一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応を0℃に冷却し、ジエチルアミン(5.16mL、49.9mmol)をシリンジにより15秒間かけて加えた。淡黄色の反応をrtに温め、1h撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。1h後、反応をNHClの飽和水溶液(150mL)でクエンチし、EtO(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル中0→15%のMTBE)により精製して、標記化合物(4.063g、65%、d.r.約6:1)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.43-5.08 (m, 2H), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.98 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (ddt, J = 7.5, 4.4, 1.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.96, 136.47, 131.02, 129.29, 118.19, 113.62, 85.07, 71.35, 70.35, 55.26, 19.87, 18.15, 12.55;IR(未希釈)2942,2865,1513,1246,1039,677cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2238NaOSi]の計算値401.24824、実測値401.24711。
【0132】
実施例4C:メチル(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−フェニルアセテートの調製
【0133】
【化36】
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【0134】
エチル(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート(5.00g、30.1mmol)、TBSCl(6.80g、45.1mmol)およびイミダゾール(4.10g、60.2mmol)の溶液を、DMF(31.7mL)により調製し、rtで一晩撹拌した。20h後、溶液をEtOおよび水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→5%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(7.53g、85%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.07 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.61, 139.11, 128.33, 128.09, 126.33, 74.39, 52.18, 25.71, 18.35, -5.09, -5.16;IR(薄膜)2952,2929,2886,2857,1758,1737,1472,1253,1207,1191,1170,1125,861,836,778,725,696cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1525Si]の計算値281.1567、実測値281.1578。
【0135】
実施例5A:(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−オールの調製
【0136】
【化37】
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【0137】
250mLのフラスコ中において、1−((((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼン(1.7255g、5.25mmol)をアセトニトリル(96mL)およびHO(9.55mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。約5min後、硝酸第二セリウムアンモニウム(14.40g、26.3mmol)を加え、橙色の反応混合物を0℃で3h撹拌した。3h後、混合物をNaHCOの飽和水溶液(100mL)でクエンチし、次にDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に注ぎ、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→50%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(401mg、37%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.66 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.93 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.86 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.91, 128.40, 127.60, 127.58, 88.50, 74.84, 68.43, 30.07, 19.94, 18.66, 18.08;IR(薄膜)3406,2962,1454,1093,1063,734,697cm−1
【0138】
実施例5B:(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オールの調製
【0139】
【化38】
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【0140】
トリイソプロピル(((2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−イル)オキシ)シラン(4.06g、10.7mmol、d.r.約6:1)の溶液を、250mLの丸底フラスコ中において、N下でTHF(53.7mL)により調製し、0℃に冷却した。5min後、TBAF(12.88mL、12.88mmol)を2minかけてシリンジにより滴加した。反応混合物をrtに温め、4h撹拌した。反応をNHClの飽和水溶液(100mL)でクエンチし、EtO(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.272g、53%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (ddd, J = 17.4, 10.4, 8.1 Hz, 1H), 5.40 (ddd, J = 10.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.19, 134.66, 130.34, 129.39, 120.20, 113.80, 83.96, 69.95, 69.27, 55.27, 17.94;IR(薄膜)3447,2976,2868,1612,1513,1545,1033,819cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1318NaOの計算値245.11482、実測値245.1134。また、(2S,3S)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(325mg、1.46mmol、収率14%)を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.79-5.62 (m, 1H), 5.45-5.15 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H);IR(薄膜)3455,2869,1513,1247,1069,1034,820cm−1
【0141】
実施例5C:(1R,2S)−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−1−フェニルプロパン−2−オールの調製
【0142】
【化39】
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【0143】
水素化ホウ素リチウム(THF中2M、3.93mL、7.86mmol)およびメチルリチウム(THF中1.6M、3.93mL、6.29mmol)の溶液をEtO(29.1mL)により調製し、ドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、EtO(9mL)に溶解したメチル(R)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−フェニルアセテート(1.5g、5.24mmol)の溶液を、添加漏斗によりゆっくりと加えた。反応を一晩かけてrtにゆっくりと温めた。 20h後、反応をNHClの飽和水溶液で注意深くクエンチし、EtOで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→15%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(744mg、50%)を濃密な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.24, 138.27, 130.20, 129.45, 128.42, 128.02, 127.84, 113.82, 84.63, 70.82, 70.46, 55.28, 18.15;IR(薄膜)3440,2867,2835,1611,1512,1492,1452,1301,1244,1172,1134,1060,1030,952,818,755,701cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1720Na]の計算値295.1305、実測値295.1300。また、(R)−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−オール(353mg、1.17mmol、収率22%)を濃密な油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.23, 138.13, 130.19, 129.47, 128.36, 128.03, 127.86, 113.79, 87.70, 72.85, 70.65, 55.28, 26.17, 24.38;IR(薄膜)3418,2973,2933,2866,2835,1611,1512,1452,1370,1351,1244,1170,1085,1062,1028,819,742,702cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1822Na]の計算値309.1461、実測値309.1462。
【0144】
実施例6A:1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0145】
【化40】
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【0146】
(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(1.272g、5.72mmol)、トリフェニルビスマス(V)アセテート(4.15g、7.44mmol)および酢酸銅(II)(0.104g、0.572mmol)の溶液を、N雰囲気下で100mLのフラスコ中において無水トルエン(38.1mL)により調製した。次にN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(1.410mL、6.58mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱して、淡青色/緑色の反応混合物を得た。混合物を温度で96h撹拌した。反応をrtに冷却し、DCMで洗浄しながらCelite(登録商標)のプラグで濾過し、次に濃縮して、暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.43g、84%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.20 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 5H), 5.87 (ddd, J = 17.5, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.35 (dt, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.91 (ddt, J = 7.4, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.07, 157.93, 135.53, 130.48, 129.40, 129.32, 120.78, 118.99, 116.15, 113.69, 81.88, 76.17, 70.34, 55.25, 15.69;IR(薄膜)2934,1598,1512,1493,1242,1068,753cm−1
【0147】
実施例6B:1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−2,4−ジフルオロベンゼンの調製
【0148】
【化41】
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【0149】
(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−オール(91.5mg、0.439mmol)の溶液を、小さなバイアル中においてDMF(1.76mL)によりrtで調製した。この溶液に、カリウムtert−ブトキシド(71.5mg、0.637mmol)、続いて1,2,4−トリフルオロベンゼン(138μL、1.318mmol)を加えた。混合物を60℃で72h撹拌した。反応をAcOH(72μL)でクエンチし、次にヘキサン(1.76mL)で希釈した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(122.6mg、87%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 10.7, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.8, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (ddt, J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.73 (dd, J = 242.0, 2.5 Hz), 149.83 (dd, J = 241.2, 3.2 Hz), 146.37 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz), 138.86, 128.29, 127.99, 127.52, 116.51 (dd, J = 21.2, 10.3 Hz), 106.87 (dd, J = 23.9, 7.0 Hz), 104.17 (dd, J = 27.0, 2.1 Hz), 86.00, 77.45, 74.87, 30.42, 19.66, 18.78, 14.46; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.80 (d, J = 15.0 Hz), -138.81 (d, J = 15.0 Hz);IR(薄膜)2963,1624,1510,1205,1150,1099,698cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1926NOの計算値338.1926、実測値338.192。
【0150】
実施例6C:1−メトキシ−4−((((2R,3S)−3−((2−メチルアリル)オキシ)−1−フェニルブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0151】
【化42】
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【0152】
(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−フェニルブタン−2−オール(0.145g、0.506mmol)の溶液を、THF(1.688mL)により調製した。次に、水素化ナトリウム(0.030g、0.760mmol)およびTBAI(0.019g、0.051mmol)を加えた。3−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(0.153mL、1.519mmol)を一度に加え、反応を還流させた。次に反応を水でクエンチし、EtO(2×)で抽出し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(144.1mg、79%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.00, 142.65, 139.42, 130.77, 129.57, 129.49, 128.19, 126.01, 113.59, 111.73, 82.70, 76.66, 72.84, 72.64, 55.26, 37.96, 19.68, 15.29;IR(薄膜)3027,2932,1612,1512,1495,1453,1301,1246,1172,1081,1035,898,820,743,699cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2229の計算値341.2111、実測値341.2095。
【0153】
実施例7:(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オールの調製
【0154】
【化43】
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【0155】
100mLのフラスコ中において、1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.908g、3.04mmol)および重炭酸ナトリウム(0.026g、0.304mmol)を、無水DCM(29.5mL)および無水MeOH(0.928mL)に溶解した。この溶液に、sudan III指示薬の1%DCM溶液を5滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、Oを、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応をNガスでパージし、更なるMeOH(9.28mL)を加え、続いて固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.345g、9.13mmol)を一度に加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り外すことによって、溶液をrtに温め、反応を一晩撹拌した。18h後、TLCは、単一の低いRスポットへの変換を示した。反応をHO(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→100%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(893.7mg、97%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 6.99 - 6.84 (m, 5H), 4.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (dt, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.65 (td, J = 5.0, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.41, 157.49, 130.15, 129.67, 129.59, 121.14, 115.99, 113.93, 81.20, 73.81, 72.66, 61.49, 55.29, 16.09;IR(薄膜)3427,2934,1612,1585,1512,1493,1240,1067,1031,752,692cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1822NaOの計算値325.1410、実測値315.1396。
【0156】
実施例8A:(((2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ブタン−1,3−ジイル)ビス(オキシ))ジベンゼンの調製
【0157】
【化44】
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【0158】
(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(180mg、0.595mmol)、トリフェニルビスマス(V)アセテート(499mg、0.893mmol)および酢酸銅(II)(16.22mg、0.089mmol)の溶液を、N雰囲気下で20mLのバイアル中において無水トルエン(3.97mL)により調製した。次にN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(166μL、0.774mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱し、淡青色/緑色の反応混合物を得て、48h撹拌した。48h後、TLCは出発材料の消費および単一の高いRスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、DCMを用いてCelite(登録商標)のプラグで濾過し、有機物を濃縮して、暗黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(208.5mg、93%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.20 (m, 6H), 6.98 - 6.82 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.31, 158.67, 157.61, 130.42, 129.66, 129.53, 129.45, 120.95, 120.92, 115.92, 114.62, 113.80, 78.80, 73.70, 73.03, 67.81, 55.26, 15.52;IR(薄膜)2933,1598,1492,1237,1081,1032,751,691cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2426NaOの計算値401.1723、実測値401.1725。
【0159】
実施例8B:1−メトキシ−4−((((2R,3S)−1−メトキシ−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0160】
【化45】
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【0161】
小さなバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(150mg、0.496mmol)をN雰囲気下でDCM(2.48mL)に溶解した。N,N,N,N−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(319mg、1.488mmol)を一度に加え、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(110mg、0.744mmol)を加えた。得られた透明な無色の溶液をrtで一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をNaHCO飽和水溶液(20mL)で注意深くクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(2×20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。有機層を相分離器により濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(117.5mg、75%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.97 - 6.81 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.20, 157.78, 130.71, 129.50, 129.48, 120.79, 115.91, 113.73, 79.30, 73.71, 72.64, 72.32, 59.22, 55.26, 15.44;IR(薄膜)2894,1598,1513,1493,1240,1083,1034,752,692cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1924NaOの計算値339.1567、実測値339.1569。
【0162】
実施例8C:1−((((2R,3S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0163】
【化46】
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【0164】
20mLのバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(145mg、0.480mmol)の溶液をDMF(3.84mL)により調製し、氷水浴により0℃に冷却した。約5min後、水素化ナトリウム(33.6mg、0.839mmol)を加え、得られた反応混合物を2h撹拌して、rtにゆっくりと温めた。2h後、反応を0℃に冷却し、(ブロモメチル)ベンゼン(99μL、0.911mmol)をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(17.71mg、0.048mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。18h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をNHClの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtO(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(148.4mg、79%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 9H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.19, 157.76, 138.25, 130.69, 129.51, 129.48, 128.32, 127.58, 127.54, 120.75, 115.86, 113.72, 79.41, 73.65, 73.37, 72.67, 69.77, 55.25, 15.40;IR(薄膜)3029,2862,1597,1512,1493,1240,1086,1033,751,693cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2528NaOの計算値415.1880、実測値415.1876。
【0165】
実施例8D:1−((((2R,3S)−1−(アリルオキシ)−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0166】
【化47】
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【0167】
20mLのバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(145.4mg、0.481mmol)の溶液をDMF(3.85mL)により調製し、氷水浴により0℃に冷却した。約5min後、水素化ナトリウム(33.7mg、0.842mmol)を加え、得られた反応混合物を2h撹拌し、その間にrtにゆっくりと温めた。2h後、反応を0℃に冷却し、臭化アリル(79μL、0.914mmol)をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(17.76mg、0.048mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。20h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応をNHClの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtO(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(145.4mg、88%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 5H), 5.87 (ddt, J = 17.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (qd, J = 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.20, 157.78, 134.75, 130.74, 129.52, 129.47, 120.76, 116.81, 115.91, 113.73, 79.35, 73.77, 72.72, 72.30, 69.84, 55.26, 15.37;IR(薄膜)2865,1598,1513,1493,1240,1084,1034,752cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2126NaOの計算値365.1723、実測値365.1731。
【0168】
実施例9、工程1:(2S,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタナールの調製
【0169】
【化48】
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【0170】
100mLのフラスコ中において、1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.500g、1.676mmol)および重炭酸ナトリウム(0.014g、0.168mmol)を、無水DCM(15.23mL)および無水MeOH(1.523mL)に溶解した。この溶液に、sudan III指示薬の1%DCM溶液を5滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、Oを、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応を窒素ガスで約5minパージし、次にジメチルスルフィド(1.231mL、16.76mmol)をシリンジにより一度に加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り外すことによって、得られた溶液をrtに温め、反応を一晩撹拌した。18h後、TLCは出発材料の消費および主な低いR生成物への変換を示した。反応をHO(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(385.2mg、77%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.00 - 6.81 (m, 5H), 4.81 - 4.55 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.57, 159.62, 157.03, 129.86, 129.63, 129.20, 121.50, 116.02, 113.97, 84.11, 74.29, 73.09, 55.29, 15.70;IR(薄膜)2934,2836,1731,1513,1491,1232,1087,1031,752cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1824NaOの計算値318.1700、実測値318.1703。
【0171】
実施例9、工程2:1−((((2S,3S)−1,1−ジフルオロ−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0172】
【化49】
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【0173】
(2S,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタナール(0.361g、1.202mmol)の溶液をDCM(12.02mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。約5min後、Deoxofluor(トルエン中約50%、2.66g、6.01mmol)を一度に加え、続いて1滴のMeOHを加えた。溶液を一晩撹拌し、氷を融解させながらrtにゆっくりと温めた。18h後、TLCは出発材料が消費されたことを示し、混合物を濃縮して、橙色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→100%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(342.1mg、88%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.91 (td, J = 55.0, 3.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -127.71 (dd, J = 290.8, 2.1 Hz), -130.30 (dd, J = 290.8, 4.0 Hz);IR(薄膜)2937,1598,1514,1494,1241,1074,1035,754cm−1
【0174】
実施例10A:(2R,3S)−1−フェニル−3−プロポキシブタン−2−オールの調製
【0175】
【化50】
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【0176】
DCM(2466μL)および水(274μL)中の1−メトキシ−4−((((2R,3S)−1−フェニル−3−プロポキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(90mg、0.274mmol)の磁気的に撹拌された混合物に、DDQ(65.3mg、0.288mmol)を加え、反応を氷浴により0℃で撹拌した。反応を、rtに徐々に温め、一晩撹拌した。反応をNaOH(1N)でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、次に濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製した。生成物は、望ましくないp−アニスアルデヒド副産物と共に共溶出した。材料をDCM(2mL)で希釈し、PS−TsNHNH(300mg、固体支持体)を加え、混合物をrtで1h撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(51.2mg、85%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 3.92 (dq, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 138.74, 129.24, 128.49, 126.32, 77.44, 74.26, 70.62, 38.86, 23.30, 13.98, 10.67;IR(薄膜)3441,2962,2933,2875,1604,1495,1453,1381,1330,1253,1133,1091,1031,984,745,699cm−1
【0177】
実施例10B:(1R,2S)−2−フェノキシ−1−フェニルプロパン−1−オールの調製
【0178】
【化51】
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【0179】
tert−ブチルジメチル((1R,2S)−2−フェノキシ−1−フェニルプロポキシ)シラン(359.8mg、1.050mmol)の溶液を、20mLのバイアル中においてN下でTHF(5.25mL)により調製し、0℃に冷却した。5min後、TBAF(1.05mL、1.050mmol)をシリンジにより2minかけて滴加した。反応混合物をrtに温め、4h撹拌した。反応をNHClの飽和水溶液(25mL)でクエンチし、EtO(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(96.0mg、40%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (qd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.44, 140.15, 129.65, 128.34, 127.64, 126.39, 121.37, 116.31, 77.93, 75.12, 13.01;IR(薄膜)3443,2985,1598,1493,1239,1063,752,701cm−1
【0180】
実施例10C:1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロベンゼンの調製
【0181】
【化52】
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【0182】
小さなバイアル中において、1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(160.0mg、0.475mmol)を、エタノール(1.58mL)およびシクロヘキセン(0.79mL)に溶解した。この溶液に、パラジウム担持炭(5wt%、50.6mg、0.024mmol)を一度に加え、得られた反応混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応をrtに冷却し、酢酸エチルで溶出しながらCelite(登録商標)のプラグで濾過し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(114.0mg、97%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (dp, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 6.51 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (qd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.80 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.45 (d, J = 248.0 Hz), 159.06 (d, J = 12.1 Hz), 135.54 (d, J = 13.5 Hz), 112.29 (d, J = 3.3 Hz), 108.95 (d, J = 25.2 Hz), 102.10 (d, J = 24.8 Hz), 77.96, 75.72, 29.85, 18.95, 18.38, 13.13; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.95;IR(薄膜)3464,2963,1606,1452,1140,1044,917,833cm−1
【0183】
実施例11:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0184】
【化53】
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【0185】
小さなバイアル中において、(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−オール(114mg、0.462mmol)、(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(109mg、0.578mmol)およびDMAP(5.65mg、0.046mmol)を、N下でDCM(2.31mL)に溶解し、氷/水浴で0℃に冷却した。約5min後、EDCI(143mg、0.924mmol)を一度に加え、得られた淡黄色の反応を一晩撹拌し、氷を融解させながらrtにゆっくりと温めた。反応を濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(171.0mg、89%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.63 (m, 2H), 6.49 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 163.41 (d, J = 248.0 Hz), 159.01 (d, J = 12.3 Hz), 155.12, 135.49 (d, J = 13.4 Hz), 112.14 (d, J = 3.2 Hz), 109.04 (d, J = 25.3 Hz), 102.09 (d, J = 24.8 Hz), 79.89, 79.28, 73.49, 49.56, 28.78, 28.35, 19.22, 18.65, 17.34, 15.01; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.00;IR(薄膜)3373,2974,1713,1605,1140,1063cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2029CIFNNaOの計算値440.1611、実測値440.1611。
【0186】
実施例12A:(3R,4S)−2−メチル−4−プロポキシペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0187】
【化54】
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【0188】
(2S,3R)−2−(アリルオキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(0.1g、0.304mmol)および5%パラジウム担持炭(0.097g、0.046mmol)を含有するバイアルに、N下でEtOAc(1.52mL)を加えた。次に雰囲気をバルーンにより水素に交換し、反応を一晩撹拌した。20h後、反応をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。次に濾液を濃縮し、粗物質をNMRにより分析して、完全な変換を確認した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(92.2mg、87%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39-4.22 (m, 1H), 3.49 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.97, 155.07, 79.86, 79.65, 74.27, 70.63, 49.53, 28.57, 28.33, 23.22, 19.34, 18.98, 17.32, 15.34, 10.66;IR(薄膜)3359,2967,2936,2877,1716,1502,1455,1366,1340,1248,1167,1107,1066,1021cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1733NONa]の計算値354.2251、実測値354.2251。
【0189】
実施例12B:(2S,3R)−2−フェノキシヘキサン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0190】
【化55】
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【0191】
(S)−(2S,3R)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ヘキサ−5−エン−3−イル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(166.7mg、0.386mmol)およびパラジウム(乾燥重量に基づいて炭素の5wt%、82mg、0.039mmol)を含有する20mLのバイアルに、酢酸エチル(3.86mL)を加えた。黒色の反応混合物をバルーンによりHガスでフラッシュした。得られた反応を室温で一晩撹拌した。18h後、TLCおよびUPLCは出発材料が消費されたことを示した。反応を、EtOAc(2×10mL)で溶出しながらセライトのプラグで濾過した。得られた溶液を濃縮して、黄色の油状物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→40%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(108.7mg、77%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 5.09 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.45 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.53-1.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.96, 157.80, 155.05, 129.51, 121.19, 116.26, 115.59, 79.71, 76.45, 74.82, 49.49, 31.85, 28.32, 18.66, 15.64, 13.91;IR(薄膜)3368,2963,1712,1493,1239,1163,1057,752cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2031NNaOの計算値388.2097、実測値388.2077。
【0192】
実施例13A、工程1:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イルL−アラニネート塩酸塩の調製
【0193】
【化56】
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【0194】
小さなバイアル中において、(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(171.0mg、0.409mmol)をDCM(2mL)に溶解した。塩化水素(ジオキサン中4M、1.534mL、6.14mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた透明な無色の反応を室温で3h撹拌した。3h後、TLCは出発材料の完全な消費およびベースライン生成物への変換を示した。反応をN流下で濃縮し、真空オーブンで乾燥して、標記化合物(145mg、定量収率)を透明な無色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z 318.2[(M+H)]。
【0195】
実施例13A、工程2:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0196】
【化57】
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【0197】
(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イルL−アラニネート塩酸塩(145mg、0.409mmol)を含有するバイアルに、3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(90mg、0.532mmol)および((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(277mg、0.532mmol)を加えた。DCM(8.18mL)を加え、続いてN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(428μL、2.454mmol)を45秒間かけて滴加した。10min後、大部分の固体が溶解し、得られた淡ピンク色の反応をrtで一晩撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(174.9mg、2つの工程を合わせて91%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 6.48 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.07 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.71, 168.87, 163.40 (d, J = 248.1 Hz), 158.95 (d, J = 12.2 Hz), 155.44, 148.84, 140.54, 135.51 (d, J = 13.5 Hz), 130.46, 112.15 (d, J = 3.2 Hz), 109.55, 109.10 (d, J = 25.2 Hz), 102.06 (d, J = 24.7 Hz), 79.77, 73.50, 56.09, 48.11, 28.76, 19.26, 18.31, 17.30, 15.05; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.89 ;IR(薄膜)3370,2968,1743,1605,1527,1438,1139,730cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2227CIFNの計算値469.1536、実測値469.1531。
【0198】
実施例13B、工程1:(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イルL−アラニネートの調製
【0199】
【化58】
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【0200】
(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(0.155g、0.451mmol)をDCM(2.26mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。5min後、TFA(0.522mL、6.77mmol)をシリンジにより30秒間かけて滴加した。反応を、氷水浴の取り出しによりrtにして、rtで2h撹拌した。2h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応をDCMで希釈し、NaHCO飽和水溶液で洗浄した。水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、粗標記化合物を濃密な油状物として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。IR(薄膜)3361,2969,1735,1677,1456,1374,1179,1126,1101,907,721cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C1326NOの計算値244.1907、実測値244.1910。
【0201】
実施例13B、工程2:(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0202】
【化59】
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【0203】
粗(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イルL−アラニネートを無水DCM(4.4mL)に溶解した。3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(0.084g、0.496mmol)、PyBOP(0.258g、0.496mmol)およびエチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.260mL、1.489mmol)を加えた。次に反応をrtで2h撹拌した。2h後、材料を濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→30%のアセトン)により精製して、標記化合物(74.4mg、2つの工程を合わせて42%)を濃密な無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.18 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.88-.83 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 3.7 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.83, 168.69, 155.34, 148.73, 142.32, 140.46, 130.54, 112.11, 109.40, 80.21, 73.54, 72.68, 56.07, 48.13, 28.62, 19.59, 19.34, 18.53, 17.56, 15.09;IR(薄膜)3370,2968,2939,1739,1649,1576,1527,1481,1438,1366,1330,1280,1263,1212,1182,1150,1101,1060,943,849,800cm−1;ESIMS m/z 395.3[(M+H)]。
【0204】
実施例14A:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−アセトキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0205】
【化60】
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【0206】
(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネート(83.8mg、0.201mmol)を含有する小さなバイアルに、ピリジン(0.976mL、12.1mmol)、続いて無水酢酸(0.951mL、10.1mmol)をシリンジにより加えた。得られた透明な無色の反応混合物を、rtで1h撹拌した。反応を濃縮し、5mLのトルエンで希釈し、再濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(78.1mg、85%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ172.24, 168.88, 162.49, 159.50, 157.43, 146.68, 141.58, 137.55, 129.53, 121.09, 115.92, 109.79, 80.11, 72.60, 56.29, 48.28, 28.71, 20.73, 19.37, 18.72, 17.01, 15.52;IR(薄膜)3383,2967,1771,1677,1507,1198,1174m−1;HRMS−ESI(m/z)[C2431の計算値459.2126、実測値459.2096。
【0207】
実施例14B:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−(アセトキシメトキシ)−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0208】
【化61】
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【0209】
小さなバイアル中において、(S)−(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)プロパノエート(81.9mmol、0.197mmol)をアセトン(1.5mL)に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(54.4mg、0.393mmol)を一度に加え、続いて酢酸ブロモメチル(0.039mL、0.393mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた曇った白色の溶液を50℃で2h撹拌した。2h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。次に反応をN流下で濃縮して、白色の油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(77.4mg、81%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.99-6.84 (m, 4H), 5.80-5.71 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.39, 170.27, 163.07, 160.32, 157.45, 145.73, 144.05, 142.58, 129.56, 121.11, 115.93, 109.61, 89.62, 80.12, 72.63, 56.20, 48.43, 28.72, 20.88, 19.42, 18.69, 16.98, 15.63;IR(薄膜)3389,2968,1753,1678,1496,1239,1203,1004cm−1;HRMS−ESI(m/z)[C2533の計算値489.2231、実測値489.2212。
【0210】
実施例A:殺真菌活性の評価:コムギの葉枯病(ジモセプトリアトリチチ(Zymoseptoria tritici);BayerコードSEPTTR):
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、110ppmのトリトンX−100を含有する9容量の水(HO)と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機(automated booth sprayer)を使用してコムギ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。特記しない限りは、全ての殺真菌剤を、前述の方法を使用して全ての標的の病気に対するこれらの活性について評価した。コムギの葉枯病および褐色さび病の活性も、軌道散布施用(track spray application)を使用して評価し、この場合、0.1%のTrycol 5941を散布液剤に含有するEC製剤として、殺真菌剤を製剤化した。
【0211】
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてジモセプトリアトリチチ(Zymoseptoria tritici)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で(20℃で暗霧チャンバーに1日、続いて点灯霧チャンバーに2〜3日間)保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。病気の症状が未処理の植物の第一葉に完全に発現した時、感染レベルを0〜100パーセントの病気重篤度のスケールで評価した。病気防除のパーセントは、処理植物と未処理植物の病気重篤度の比を使用して計算した。
【0212】
実施例B:殺真菌活性の評価:コムギ褐色さび病(プッシニアトリチシナ(Puccinia triticina);BayerコードPUCCRT):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてプッシニアトリチシナ(Puccinia triticina)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の暗霧室に一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、24℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0213】
実施例C:殺真菌活性の評価:コムギ包えい枯病(レプトスファエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum);BayerコードLEPTNO):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の24時間後にレプトスファエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で(20℃で暗霧チャンバーに1日、続いて点灯霧チャンバーに2日間)保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0214】
実施例D:殺真菌活性の評価:リンゴそうか病(ベンツリアイナエクアリス(Venturia inaequalis);BayerコードVENTIN):
リンゴ実生(品種McIntosh)を無土壌Metroミックスにおいて1ポットあたり1個の植物で成長させた。広がっている2個の若葉を上部に有する(植物の下部の旧葉を刈り込んだ)実生を、試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の24時間後にベンツリアイナエクアリス(Venturia inaequalis)の胞子懸濁液で接種し、100%の相対湿度の22℃霧チャンバーに48時間保持し、次に病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0215】
実施例E:殺真菌活性の評価:テンサイの葉斑病(セルコスポラベチコラ(Cercospora beticola);BayerコードCERCBE):
テンサイ(品種HH88)を、無土壌Metroミックスで成長させ、試験する前に均一な植物サイズを維持するため、定期的に刈り込んだ。植物には、殺真菌剤処理の24時間後に胞子懸濁液を接種した。接種した植物を22℃の霧チャンバーに48時間保持し、次に病気の症状が完全に発現するまで、底を通気した透明なプラスチックフードの、24℃に設定した温室でインキュベートした。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0216】
実施例F:殺真菌活性の評価:アジアダイズさび病(ファコプソラパキリジ(Phakopsora pachyrhizi);BayerコードPHAKPA):
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、0.011%のTween20を含有する9容量のHOと混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機を使用してダイズ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。
【0217】
ダイズ実生(品種Williams82)を無土壌Metroミックスにおいて1ポットあたり1個の植物で成長させた。2週齢の実生を試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の3日前または1日後のいずれかに接種した。植物を、22℃および100%の相対湿度の暗霧室で24時間インキュベートし、次に、病気が発症するように、23℃の成長室に移した。病気の重篤度を散布葉において評価した。
【0218】
実施例G:殺真菌活性の評価:オオムギ雲形病(リンコスポリウムセカリス(Rhynchosporium secalis);BayerコードRHYNSE):
オオムギ実生(品種Harrington)を、それぞれ8〜12個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、第一葉が完全に出現した時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にリンコスポリウムセカリス(Rhynchosporium secalis)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持した。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0219】
実施例H:殺真菌活性の評価:イネのいもち病(ピリクラオリザ(Pyricularia oryzae);BayerコードPYRIOR):
イネ実生(品種Japonica)を、それぞれ8〜14個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にピリクラリオリザ(Pyricularia oryzae)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、24℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0220】
実施例I:殺真菌活性の評価:トマトの夏疫病(アルテルナリアソラニ(Alternaria solani);BayerコードALTESO):
トマト植物(品種Outdoor Girl)を、それぞれ1個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にアルテルナリアソラニ(Alternaria solani)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃で48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、22℃の成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0221】
実施例J:殺真菌活性の評価:キュウリ炭疽病(コレトトリクムラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium);BayerコードCOLLLA):
キュウリ実生(品種Bush Pickle)を、それぞれ1個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にコレトトリクムラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、22℃に設定した成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0222】
【表1-1】
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【0223】
【表1-2】
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【0224】
【表1-3】
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【0225】
【表1-4】
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【0226】
【表1-5】
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【0227】
【表1-6】
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【0228】
【表1-7】
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【0229】
【表1-8】
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