【実施例】
【0093】
以下の実施例の化学は、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(Boc−Ala−OH)の鏡像異性体、または乳酸エチルの保護(PMBもしくはBn)鏡像異性体のいずれかを使用して実施することができる。
実施例1A:エチル(S)−2−フェノキシプロパノエートの調製
【0094】
【化23】
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【0095】
250mLの丸底フラスコに、トリフェニルビスマス(V)アセテート(9.22g、16.51mmol)および酢酸銅(II)(0.231g、1.270mmol)を投入し、N
2ガスでパージした。次に無水トルエン(85mL)を加え、続いて(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(1.456mL、12.70mmol)およびN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(3.13mL、14.60mmol)を加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱し、96時間(h)撹拌した。反応を室温(rt)に冷却し、Celite(登録商標)のプラグで濾過した。フィルターケーキをDCMで洗浄し、次に濃縮して暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.43g、98%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 172.24, 157.64, 129.51, 121.55, 115.16, 72.66, 61.23, 18.57, 14.12;IR(薄膜)2986,1753,1733,1494,1239,1134,752cm
−1。
【0096】
実施例1B:(S)−エチル2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパノエートの調製
【0097】
【化24】
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【0098】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(9.71mL、85mmol)およびイミダゾール(13.83g、203mmol)を、N
2下でDCM(220mL)に溶解し、氷/水浴で0℃に冷却した。次にクロロトリイソプロピルシラン(21.74mL、102mmol)を、シリンジにより30分間(min)かけて加えた。反応混合物を、rtに温め、一晩撹拌した。18h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、H
2O(100mL)、NaHCO
3飽和水溶液(100mL)、ブライン(100mL)、1M HCl(100mL)、最後にブライン(100mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(21.68g、93%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17-0.97 (m, 21H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 174.23, 68.55, 60.66, 21.80, 17.85, 14.22, 12.16.
【0099】
実施例1C:エチル(S,E)−2−((4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル)オキシ)プロパノエートの調製
【0100】
【化25】
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【0101】
エチル(S)−2−ヒドロキシプロパノエート(0.971mL、8.47mmol)を無水THF(42.3mL)に溶解した。Pd
2(dba)
3(0.194g、0.212mmol)およびdppf(0.235g、0.423mmol)を加え、混合物を加熱環流した。次に(E)−tert−ブチル(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル)カーボネート(2.87g、12.70mmol)を加え、反応が完了するまでTLCでモニターした。 反応をrtに冷却し、注意深く濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→10%のMTBE)により精製して、標記化合物(1.59g、79%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.47-6.37 (m, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 172.67, 135.95 (q, J = 6.4 Hz), 123.01 (q, J = 269.2 Hz), 118.98 (q, J = 34.1 Hz), 75.01, 67.71, 61.08, 18.53, 14.20;IR(薄膜)2988,1742,1686,1302,1264,1202,1112,1087,1018,959cm
−1。
【0102】
実施例1D:メチルエチル(S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエートの調製
【0103】
【化26】
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【0104】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(10.15mL、89mmol)の溶液をDCM(89mL)により調製した。この溶液に、4−メトキシベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(28.9g、102mmol)、続いてカンファースルホン酸(2.065g、8.89mmol)を加え、得られた橙色/褐色の反応をrtで72h撹拌した。ヘキサン(100mL)を加え反応混合物を、30min撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物を200mLのDCM/ヘキサン(1:1)で再び希釈した。混合物をrtで30min撹拌した。固体を濾過し、濾液をNaHCO
3飽和水溶液(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(11.96g、56%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 173.41, 159.37, 129.68, 113.83, 73.74, 71.66, 60.84, 55.31, 18.76, 14.28;IR(薄膜)2984,1730,1513,1247,1198,1031,822cm
−1。
【0105】
実施例1E:エチル(S)−2−(ベンジルオキシ)プロパノエートの調製
【0106】
【化27】
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【0107】
500mLの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(11.65mL、102mmol)の溶液を無水DCM(203mL)により調製した。この溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(18.12mL、152mmol)、続いて酸化銀(I)(24.72g、107mmol)およびヨウ化カリウム(1.686g、10.16mmol)を加えた。得られた黒色の反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。24h後、TLCは出発材料がほぼ完全に消費されたことを示した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、DCMでフラッシュし、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→5%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(11.93g、56%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.48-7.14 (m, 5H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 173.27, 137.63, 128.43, 127.98, 127.84, 74.09, 72.00, 60.85, 18.74, 14.27;IR(薄膜)2984,1743,1454,1196,1140,1064,1024,736,697cm
−1。
【0108】
実施例1F、工程1:トリス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビスムタンの調製
【0109】
【化28】
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【0110】
250mLの丸底フラスコ中において、1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルベンゼン(5.24mL、42.3mmol)の溶液をTHF(171mL)により調製し、ドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約10min後、ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、17.8mL、44.4mmol)をシリンジにより滴加し、得られた透明な無色の反応を1h撹拌した。1h後、トリクロロビスムタン(4.30g、13.63mmol)を、THF(71mL)中の溶液として、シリンジにより加え、反応を−78℃で1h撹拌し、次にrtに温め、一晩撹拌した。18h後、反応を濃縮し、残った残渣をトルエン(200mL)で抽出し、黄色を帯びた白色の固体を濾過により除去した。 次に濾液を濃縮乾固して、標記化合物(7.25g、99%)をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 3H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 3H), 6.78 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 9H);
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -113.91.
【0111】
実施例1F、工程2:エチル(S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)プロパノエートの調製
【0112】
【化29】
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【0113】
トリス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビスムタン(3.41g、6.35mmol)の溶液をDCM(21.16mL)により室温で調製し、次に過酢酸(1.225mL、7.20mmol)をシリンジにより5minかけてゆっくりと加えた。発泡が観察され、反応は薄橙色になった。 得られた反応をrtで30min撹拌した。30min後、エチル(S)−2−ヒドロキシプロパノエート(0.485mL、4.23mmol)および酢酸銅(II)(0.154g、0.847mmol)を加え、フラスコに還流冷却器を取り付け、不透明な青色/緑色の反応混合物を45℃に加熱し、一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料の約75%の消費および幾つかの高いR
fスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、次にDCM(2×10mL)により濾過しながら、セライトのプラグで濾過し、次に濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(318.8mg、33%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.85 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -123.28;
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 172.18, 157.40 (d, J = 239.0 Hz), 152.11 (d, J = 2.3 Hz), 129.75 (d, J = 7.7 Hz), 117.58 (d, J = 22.8 Hz), 113.42 (d, J = 8.5 Hz), 112.37 (d, J = 22.8 Hz), 73.81, 61.19, 18.64, 16.40 (d, J = 1.3 Hz), 14.12;IR(薄膜)3350,2987,1750,1496,1191,1134,718cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
12H
16FO
3]
+の計算値227.1078、実測値227.1089。
【0114】
実施例2:(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナールの調製
【0115】
【化30】
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【0116】
1Lの丸底フラスコ中において、(S)−エチル2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパノエート(21.68g、79mmol)を、N
2下でDCM(395mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、158mL、158mmol)を、シリンジにより4hかけて加えた。反応を−78℃で更に30min撹拌した。30min後、酢酸エチル(75mL)を加えて、反応をクエンチし、反応混合物を氷/水浴により0℃に温めた。酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(約200mL)の溶液を加え、反応を一晩激しく撹拌し、氷浴を融解させながら、rtにゆっくりと温めた。18h後、二相混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO
2)、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(15.85g、87%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.01 (m, 21H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 204.54, 73.83, 18.95, 17.89, 12.14.
【0117】
実施例3A:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−オールの調製
【0118】
【化31】
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【0119】
250mLのフラスコ中において、イソプロピルマグネシウムブロミド(Et
2O中2M、9.01mL、18.02mmol)および水素化ホウ素リチウム(THF中2M、5.86mL、11.71mmol)の溶液を、THF(33mL)により調製した。反応を氷浴により0℃に冷却した。約10min後、エチル(S)−2−フェノキシプロパノエート(1.75g、9.01mmol)を、THF中の溶液(9mL、2×1.5mLの洗浄液を伴う)としてシリンジポンプを介してシリンジにより3hかけて滴加した。得られた淡黄色の透明な反応混合物を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。反応を水(100mL、ガス発生に注意)によりクエンチし、Et
2O(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をEt
2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(849mg、49%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.48 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.79 (dp, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.39, 129.58, 121.08, 116.04, 78.00, 74.79, 29.87, 18.89, 18.71, 13.11;IR(薄膜)3425,2955,1598,1493,1240,1055,752cm
−1。また、(3S,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−オール(216mg、1.11mmol、収率12%)を透明な無色の油状物として単離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.34-7.21 (m, 2H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.38 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.87 (pd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04-0.95 (m, 6H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.73, 129.58, 121.18, 116.15, 79.40, 75.37, 30.07, 20.00, 16.60, 16.04;IR(薄膜)3434,2955,1598,1494,1240,1051,752cm
−1。また、(S)−2−フェノキシプロパン−1−オール(44.4mg、0.292mmol、収率3.2%)を透明な無色の油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33-7.25 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 4.50 (pd, J = 6.3, 3.8 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.73, 129.58, 121.22, 116.18, 74.77, 66.27, 15.84;IR(薄膜)3381,2932,1598,1493,1240,1051,752cm
−1。
【0120】
実施例3B:(3R,4S)−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ−1−エン−3−オールの調製
【0121】
【化32】
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【0122】
Et
2O(108mL)中の(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナール(5.0g、21.70mmol)の溶液を、250mLの丸底フラスコ中において調製し、N
2雰囲気下でドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。次にビニルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、23.87mL、23.87mmol)をシリンジにより30minかけて加えた。反応混合物を−78℃で30min撹拌し、次に2hかけてrtにゆっくりと温めた。反応をNH
4Clの飽和水溶液(200mL)に注ぎ、Et
2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.30g、77%、d.r.約6:1)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 5.80 (ddd, J = 17.0, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (dddt, J = 6.4, 4.8, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (qd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 21H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 136.42, 116.31, 71.40, 60.35, 21.00, 18.02, 14.17, 12.38;IR(未希釈)3483,2943,2866,1463,676cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
14H
30NaO
2Si]
+の計算値281.1907、実測値281.1920。
【0123】
実施例3C:(2S,3R)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ヘキサ−5−エン−3−オールの調製
【0124】
【化33】
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【0125】
500mLの丸底フラスコに、(+)−Ipc
2−アリルボラン(ペンタン中1M、25.0mL、25.00mmol)をN
2下で投入し、Et
2O(100mL)で希釈した。得られた透明な無色の溶液をアセトン/ドライアイス浴により−78℃に冷却した。(S)−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロパナール(4.61g、20.01mmol)を、無水Et
2O(60mL)中の溶液としてシリンジにより1.5hかけて加えた。透明な無色の反応を−78℃で更に1.5h冷却し、その後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。次にMeOH(50mL)を加え、反応を−78℃で5min撹拌した。 pH7の緩衝液(70mL)を加え、反応を氷/水浴により0℃に温めた。次にH
2O
2(30%、60mL)を加え、得られた二相反応混合物を0℃で2.5h激しく撹拌し、次に氷を融解させながら室温に温め、30h撹拌した。層を分離し、水相をEt
2O(3×100mL)で抽出した。水層を、KI−デンプン試験紙が残留H
2O
2の消滅を示すまで、氷上でNa
2S
2O
3飽和水溶液により注意深くクエンチした。 合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→15%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(5.00g、92%)を透明な薄バラ色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.85 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 2H), 3.93 (qd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (ddt, J = 8.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 21H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ134.91, 117.07, 74.48, 70.77, 36.72, 18.06, 16.59, 12.37;IR(未希釈)3480,2943,2866,1463,1067,881cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
15H
33O
2Si]
+の計算値274.2270、実測値274.2274。
【0126】
実施例4A:1−((((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0127】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0128】
250mLの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム(0.329g、13.72mmol)の懸濁液をN
2雰囲気下でDMF(42.7mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。5min後、(2S,3R)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチルペンタン−3−オール(1.868g、7.84mmol)を、DMF中の溶液(10mL、2×5mLの洗浄液を伴う)としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をrtにして、3h撹拌した。反応を0℃に冷却し、(ブロモメチル)ベンゼン(1.617mL、14.89mmol)を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.290g、0.784mmol)を加えた。反応混合物を40℃に温め、一晩撹拌した。反応を0℃に冷却し、ジエチルアミン(2.433mL、23.51mmol)をシリンジにより15秒間かけて加えた。淡黄色の反応をrtに温め、1h撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。1h後、反応をNH
4Clの飽和水溶液(200mL)でクエンチし、Et
2O(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.73g、67%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39-7.29 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 6.2, 4.4 Hz, 1H), 1.88 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.08, 139.27, 131.04, 129.09, 128.21, 127.81, 127.31, 113.77, 86.75, 76.06, 74.59, 70.33, 55.29, 30.11, 20.03, 18.44, 15.04;IR(薄膜)2959,2871,1513,1247,1099,1066,1036cm
−1。
【0129】
実施例4B:トリイソプロピル(((2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−イル)オキシ)シランの調製
【0130】
【化35】
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【0131】
250mLの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム(1.165g、29.1mmol)の懸濁液をN
2雰囲気下でDMF(93mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。5min後、(3R,4S)−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ−1−エン−3−オール(4.301g、16.64mmol、d.r.約6:1)を、DMF中の溶液(20mL、2×10mLの洗浄液を伴う)としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をrtにして、3h撹拌した。反応を0℃に冷却し、4−メトキシベンジルブロミド(4.61mL、31.6mmol)を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.615g、1.664mmol)を加え、その後、反応には、薄橙色への明確な色変化があった。反応混合物をrtに温め、一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応を0℃に冷却し、ジエチルアミン(5.16mL、49.9mmol)をシリンジにより15秒間かけて加えた。淡黄色の反応をrtに温め、1h撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。1h後、反応をNH
4Clの飽和水溶液(150mL)でクエンチし、Et
2O(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、石油エーテル中0→15%のMTBE)により精製して、標記化合物(4.063g、65%、d.r.約6:1)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34-7.19 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.43-5.08 (m, 2H), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.98 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (ddt, J = 7.5, 4.4, 1.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 21H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 158.96, 136.47, 131.02, 129.29, 118.19, 113.62, 85.07, 71.35, 70.35, 55.26, 19.87, 18.15, 12.55;IR(未希釈)2942,2865,1513,1246,1039,677cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
22H
38NaO
3Si]
+の計算値401.24824、実測値401.24711。
【0132】
実施例4C:メチル(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−フェニルアセテートの調製
【0133】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0134】
エチル(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート(5.00g、30.1mmol)、TBSCl(6.80g、45.1mmol)およびイミダゾール(4.10g、60.2mmol)の溶液を、DMF(31.7mL)により調製し、rtで一晩撹拌した。20h後、溶液をEt
2Oおよび水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→5%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(7.53g、85%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.07 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 172.61, 139.11, 128.33, 128.09, 126.33, 74.39, 52.18, 25.71, 18.35, -5.09, -5.16;IR(薄膜)2952,2929,2886,2857,1758,1737,1472,1253,1207,1191,1170,1125,861,836,778,725,696cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
15H
25O
3Si]
+の計算値281.1567、実測値281.1578。
【0135】
実施例5A:(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−オールの調製
【0136】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0137】
250mLのフラスコ中において、1−((((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼン(1.7255g、5.25mmol)をアセトニトリル(96mL)およびH
2O(9.55mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。約5min後、硝酸第二セリウムアンモニウム(14.40g、26.3mmol)を加え、橙色の反応混合物を0℃で3h撹拌した。3h後、混合物をNaHCO
3の飽和水溶液(100mL)でクエンチし、次にDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に注ぎ、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→50%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(401mg、37%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.66 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.93 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.86 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 138.91, 128.40, 127.60, 127.58, 88.50, 74.84, 68.43, 30.07, 19.94, 18.66, 18.08;IR(薄膜)3406,2962,1454,1093,1063,734,697cm
−1。
【0138】
実施例5B:(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オールの調製
【0139】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
【0140】
トリイソプロピル(((2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−イル)オキシ)シラン(4.06g、10.7mmol、d.r.約6:1)の溶液を、250mLの丸底フラスコ中において、N
2下でTHF(53.7mL)により調製し、0℃に冷却した。5min後、TBAF(12.88mL、12.88mmol)を2minかけてシリンジにより滴加した。反応混合物をrtに温め、4h撹拌した。反応をNH
4Clの飽和水溶液(100mL)でクエンチし、Et
2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.272g、53%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (ddd, J = 17.4, 10.4, 8.1 Hz, 1H), 5.40 (ddd, J = 10.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.19, 134.66, 130.34, 129.39, 120.20, 113.80, 83.96, 69.95, 69.27, 55.27, 17.94;IR(薄膜)3447,2976,2868,1612,1513,1545,1033,819cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
13H
18NaO
3]
+の計算値245.11482、実測値245.1134。また、(2S,3S)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(325mg、1.46mmol、収率14%)を透明な無色の油状物として単離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.79-5.62 (m, 1H), 5.45-5.15 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H);IR(薄膜)3455,2869,1513,1247,1069,1034,820cm
−1。
【0141】
実施例5C:(1R,2S)−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−1−フェニルプロパン−2−オールの調製
【0142】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0143】
水素化ホウ素リチウム(THF中2M、3.93mL、7.86mmol)およびメチルリチウム(THF中1.6M、3.93mL、6.29mmol)の溶液をEt
2O(29.1mL)により調製し、ドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、Et
2O(9mL)に溶解したメチル(R)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−フェニルアセテート(1.5g、5.24mmol)の溶液を、添加漏斗によりゆっくりと加えた。反応を一晩かけてrtにゆっくりと温めた。 20h後、反応をNH
4Clの飽和水溶液で注意深くクエンチし、Et
2Oで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→15%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(744mg、50%)を濃密な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 159.24, 138.27, 130.20, 129.45, 128.42, 128.02, 127.84, 113.82, 84.63, 70.82, 70.46, 55.28, 18.15;IR(薄膜)3440,2867,2835,1611,1512,1492,1452,1301,1244,1172,1134,1060,1030,952,818,755,701cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
17H
20O
3Na]
+の計算値295.1305、実測値295.1300。また、(R)−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−オール(353mg、1.17mmol、収率22%)を濃密な油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 159.23, 138.13, 130.19, 129.47, 128.36, 128.03, 127.86, 113.79, 87.70, 72.85, 70.65, 55.28, 26.17, 24.38;IR(薄膜)3418,2973,2933,2866,2835,1611,1512,1452,1370,1351,1244,1170,1085,1062,1028,819,742,702cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
18H
22O
3Na]
+の計算値309.1461、実測値309.1462。
【0144】
実施例6A:1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0145】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
【0146】
(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(1.272g、5.72mmol)、トリフェニルビスマス(V)アセテート(4.15g、7.44mmol)および酢酸銅(II)(0.104g、0.572mmol)の溶液を、N
2雰囲気下で100mLのフラスコ中において無水トルエン(38.1mL)により調製した。次にN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(1.410mL、6.58mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱して、淡青色/緑色の反応混合物を得た。混合物を温度で96h撹拌した。反応をrtに冷却し、DCMで洗浄しながらCelite(登録商標)のプラグで濾過し、次に濃縮して、暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.43g、84%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31-7.20 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 5H), 5.87 (ddd, J = 17.5, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.35 (dt, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.91 (ddt, J = 7.4, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 159.07, 157.93, 135.53, 130.48, 129.40, 129.32, 120.78, 118.99, 116.15, 113.69, 81.88, 76.17, 70.34, 55.25, 15.69;IR(薄膜)2934,1598,1512,1493,1242,1068,753cm
−1。
【0147】
実施例6B:1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−2,4−ジフルオロベンゼンの調製
【0148】
【化41】
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【0149】
(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−オール(91.5mg、0.439mmol)の溶液を、小さなバイアル中においてDMF(1.76mL)によりrtで調製した。この溶液に、カリウムtert−ブトキシド(71.5mg、0.637mmol)、続いて1,2,4−トリフルオロベンゼン(138μL、1.318mmol)を加えた。混合物を60℃で72h撹拌した。反応をAcOH(72μL)でクエンチし、次にヘキサン(1.76mL)で希釈した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(122.6mg、87%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 10.7, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.8, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (ddt, J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 158.73 (dd, J = 242.0, 2.5 Hz), 149.83 (dd, J = 241.2, 3.2 Hz), 146.37 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz), 138.86, 128.29, 127.99, 127.52, 116.51 (dd, J = 21.2, 10.3 Hz), 106.87 (dd, J = 23.9, 7.0 Hz), 104.17 (dd, J = 27.0, 2.1 Hz), 86.00, 77.45, 74.87, 30.42, 19.66, 18.78, 14.46;
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -116.80 (d, J = 15.0 Hz), -138.81 (d, J = 15.0 Hz);IR(薄膜)2963,1624,1510,1205,1150,1099,698cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
19H
26F
2NO
2]
+の計算値338.1926、実測値338.192。
【0150】
実施例6C:1−メトキシ−4−((((2R,3S)−3−((2−メチルアリル)オキシ)−1−フェニルブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0151】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【0152】
(2S,3R)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−フェニルブタン−2−オール(0.145g、0.506mmol)の溶液を、THF(1.688mL)により調製した。次に、水素化ナトリウム(0.030g、0.760mmol)およびTBAI(0.019g、0.051mmol)を加えた。3−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(0.153mL、1.519mmol)を一度に加え、反応を還流させた。次に反応を水でクエンチし、Et
2O(2×)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(144.1mg、79%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 159.00, 142.65, 139.42, 130.77, 129.57, 129.49, 128.19, 126.01, 113.59, 111.73, 82.70, 76.66, 72.84, 72.64, 55.26, 37.96, 19.68, 15.29;IR(薄膜)3027,2932,1612,1512,1495,1453,1301,1246,1172,1081,1035,898,820,743,699cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
22H
29O
3]
+の計算値341.2111、実測値341.2095。
【0153】
実施例7:(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オールの調製
【0154】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【0155】
100mLのフラスコ中において、1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.908g、3.04mmol)および重炭酸ナトリウム(0.026g、0.304mmol)を、無水DCM(29.5mL)および無水MeOH(0.928mL)に溶解した。この溶液に、sudan III指示薬の1%DCM溶液を5滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、O
3を、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応をN
2ガスでパージし、更なるMeOH(9.28mL)を加え、続いて固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.345g、9.13mmol)を一度に加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り外すことによって、溶液をrtに温め、反応を一晩撹拌した。18h後、TLCは、単一の低いR
fスポットへの変換を示した。反応をH
2O(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→100%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(893.7mg、97%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 6.99 - 6.84 (m, 5H), 4.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (dt, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.65 (td, J = 5.0, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl
3) δ 159.41, 157.49, 130.15, 129.67, 129.59, 121.14, 115.99, 113.93, 81.20, 73.81, 72.66, 61.49, 55.29, 16.09;IR(薄膜)3427,2934,1612,1585,1512,1493,1240,1067,1031,752,692cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
18H
22NaO
4]
+の計算値325.1410、実測値315.1396。
【0156】
実施例8A:(((2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ブタン−1,3−ジイル)ビス(オキシ))ジベンゼンの調製
【0157】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
【0158】
(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(180mg、0.595mmol)、トリフェニルビスマス(V)アセテート(499mg、0.893mmol)および酢酸銅(II)(16.22mg、0.089mmol)の溶液を、N
2雰囲気下で20mLのバイアル中において無水トルエン(3.97mL)により調製した。次にN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(166μL、0.774mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた青色/緑色の反応を40℃に加熱し、淡青色/緑色の反応混合物を得て、48h撹拌した。48h後、TLCは出発材料の消費および単一の高いR
fスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、DCMを用いてCelite(登録商標)のプラグで濾過し、有機物を濃縮して、暗黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(208.5mg、93%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33 - 7.20 (m, 6H), 6.98 - 6.82 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.31, 158.67, 157.61, 130.42, 129.66, 129.53, 129.45, 120.95, 120.92, 115.92, 114.62, 113.80, 78.80, 73.70, 73.03, 67.81, 55.26, 15.52;IR(薄膜)2933,1598,1492,1237,1081,1032,751,691cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
24H
26NaO
4]
+の計算値401.1723、実測値401.1725。
【0159】
実施例8B:1−メトキシ−4−((((2R,3S)−1−メトキシ−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼンの調製
【0160】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
【0161】
小さなバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(150mg、0.496mmol)をN
2雰囲気下でDCM(2.48mL)に溶解した。N
1,N
1,N
8,N
8−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(319mg、1.488mmol)を一度に加え、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(110mg、0.744mmol)を加えた。得られた透明な無色の溶液をrtで一晩撹拌した。20h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をNaHCO
3飽和水溶液(20mL)で注意深くクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(2×20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。有機層を相分離器により濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(117.5mg、75%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.97 - 6.81 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.20, 157.78, 130.71, 129.50, 129.48, 120.79, 115.91, 113.73, 79.30, 73.71, 72.64, 72.32, 59.22, 55.26, 15.44;IR(薄膜)2894,1598,1513,1493,1240,1083,1034,752,692cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
19H
24NaO
4]
+の計算値339.1567、実測値339.1569。
【0162】
実施例8C:1−((((2R,3S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0163】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
【0164】
20mLのバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(145mg、0.480mmol)の溶液をDMF(3.84mL)により調製し、氷水浴により0℃に冷却した。約5min後、水素化ナトリウム(33.6mg、0.839mmol)を加え、得られた反応混合物を2h撹拌して、rtにゆっくりと温めた。2h後、反応を0℃に冷却し、(ブロモメチル)ベンゼン(99μL、0.911mmol)をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(17.71mg、0.048mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。18h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をNH
4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、Et
2O(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(148.4mg、79%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 - 7.20 (m, 9H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.19, 157.76, 138.25, 130.69, 129.51, 129.48, 128.32, 127.58, 127.54, 120.75, 115.86, 113.72, 79.41, 73.65, 73.37, 72.67, 69.77, 55.25, 15.40;IR(薄膜)3029,2862,1597,1512,1493,1240,1086,1033,751,693cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
25H
28NaO
4]
+の計算値415.1880、実測値415.1876。
【0165】
実施例8D:1−((((2R,3S)−1−(アリルオキシ)−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0166】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
【0167】
20mLのバイアル中において、(2R,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタン−1−オール(145.4mg、0.481mmol)の溶液をDMF(3.85mL)により調製し、氷水浴により0℃に冷却した。約5min後、水素化ナトリウム(33.7mg、0.842mmol)を加え、得られた反応混合物を2h撹拌し、その間にrtにゆっくりと温めた。2h後、反応を0℃に冷却し、臭化アリル(79μL、0.914mmol)をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(17.76mg、0.048mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらrtにゆっくりと温めた。20h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応をNH
4Clの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、Et
2O(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(145.4mg、88%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31 - 7.20 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 5H), 5.87 (ddt, J = 17.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (qd, J = 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.20, 157.78, 134.75, 130.74, 129.52, 129.47, 120.76, 116.81, 115.91, 113.73, 79.35, 73.77, 72.72, 72.30, 69.84, 55.26, 15.37;IR(薄膜)2865,1598,1513,1493,1240,1084,1034,752cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
21H
26NaO
4]
+の計算値365.1723、実測値365.1731。
【0168】
実施例9、工程1:(2S,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタナールの調製
【0169】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【0170】
100mLのフラスコ中において、1−メトキシ−4−((((3R,4S)−4−フェノキシペンタ−1−エン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.500g、1.676mmol)および重炭酸ナトリウム(0.014g、0.168mmol)を、無水DCM(15.23mL)および無水MeOH(1.523mL)に溶解した。この溶液に、sudan III指示薬の1%DCM溶液を5滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。約5min後、O
3を、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応を窒素ガスで約5minパージし、次にジメチルスルフィド(1.231mL、16.76mmol)をシリンジにより一度に加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り外すことによって、得られた溶液をrtに温め、反応を一晩撹拌した。18h後、TLCは出発材料の消費および主な低いR
f生成物への変換を示した。反応をH
2O(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(385.2mg、77%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.00 - 6.81 (m, 5H), 4.81 - 4.55 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 202.57, 159.62, 157.03, 129.86, 129.63, 129.20, 121.50, 116.02, 113.97, 84.11, 74.29, 73.09, 55.29, 15.70;IR(薄膜)2934,2836,1731,1513,1491,1232,1087,1031,752cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
18H
24NaO
4]
+の計算値318.1700、実測値318.1703。
【0171】
実施例9、工程2:1−((((2S,3S)−1,1−ジフルオロ−3−フェノキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼンの調製
【0172】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
【0173】
(2S,3S)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−フェノキシブタナール(0.361g、1.202mmol)の溶液をDCM(12.02mL)により調製し、氷/水浴で0℃に冷却した。約5min後、Deoxofluor(トルエン中約50%、2.66g、6.01mmol)を一度に加え、続いて1滴のMeOHを加えた。溶液を一晩撹拌し、氷を融解させながらrtにゆっくりと温めた。18h後、TLCは出発材料が消費されたことを示し、混合物を濃縮して、橙色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→100%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(342.1mg、88%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.91 (td, J = 55.0, 3.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -127.71 (dd, J = 290.8, 2.1 Hz), -130.30 (dd, J = 290.8, 4.0 Hz);IR(薄膜)2937,1598,1514,1494,1241,1074,1035,754cm
−1。
【0174】
実施例10A:(2R,3S)−1−フェニル−3−プロポキシブタン−2−オールの調製
【0175】
【化50】
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【0176】
DCM(2466μL)および水(274μL)中の1−メトキシ−4−((((2R,3S)−1−フェニル−3−プロポキシブタン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(90mg、0.274mmol)の磁気的に撹拌された混合物に、DDQ(65.3mg、0.288mmol)を加え、反応を氷浴により0℃で撹拌した。反応を、rtに徐々に温め、一晩撹拌した。反応をNaOH(1N)でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、次に濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→10%の酢酸エチル)により精製した。生成物は、望ましくないp−アニスアルデヒド副産物と共に共溶出した。材料をDCM(2mL)で希釈し、PS−TsNHNH
2(300mg、固体支持体)を加え、混合物をrtで1h撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(51.2mg、85%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.36-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 3.92 (dq, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 138.74, 129.24, 128.49, 126.32, 77.44, 74.26, 70.62, 38.86, 23.30, 13.98, 10.67;IR(薄膜)3441,2962,2933,2875,1604,1495,1453,1381,1330,1253,1133,1091,1031,984,745,699cm
−1。
【0177】
実施例10B:(1R,2S)−2−フェノキシ−1−フェニルプロパン−1−オールの調製
【0178】
【化51】
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【0179】
tert−ブチルジメチル((1R,2S)−2−フェノキシ−1−フェニルプロポキシ)シラン(359.8mg、1.050mmol)の溶液を、20mLのバイアル中においてN
2下でTHF(5.25mL)により調製し、0℃に冷却した。5min後、TBAF(1.05mL、1.050mmol)をシリンジにより2minかけて滴加した。反応混合物をrtに温め、4h撹拌した。反応をNH
4Clの飽和水溶液(25mL)でクエンチし、Et
2O(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(96.0mg、40%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (qd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.44, 140.15, 129.65, 128.34, 127.64, 126.39, 121.37, 116.31, 77.93, 75.12, 13.01;IR(薄膜)3443,2985,1598,1493,1239,1063,752,701cm
−1。
【0180】
実施例10C:1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロベンゼンの調製
【0181】
【化52】
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【0182】
小さなバイアル中において、1−(((2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(160.0mg、0.475mmol)を、エタノール(1.58mL)およびシクロヘキセン(0.79mL)に溶解した。この溶液に、パラジウム担持炭(5wt%、50.6mg、0.024mmol)を一度に加え、得られた反応混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応をrtに冷却し、酢酸エチルで溶出しながらCelite(登録商標)のプラグで濾過し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(114.0mg、97%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.69 (dp, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 6.51 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (qd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.80 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 163.45 (d, J = 248.0 Hz), 159.06 (d, J = 12.1 Hz), 135.54 (d, J = 13.5 Hz), 112.29 (d, J = 3.3 Hz), 108.95 (d, J = 25.2 Hz), 102.10 (d, J = 24.8 Hz), 77.96, 75.72, 29.85, 18.95, 18.38, 13.13;
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.95;IR(薄膜)3464,2963,1606,1452,1140,1044,917,833cm
−1。
【0183】
実施例11:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0184】
【化53】
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【0185】
小さなバイアル中において、(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−オール(114mg、0.462mmol)、(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(109mg、0.578mmol)およびDMAP(5.65mg、0.046mmol)を、N
2下でDCM(2.31mL)に溶解し、氷/水浴で0℃に冷却した。約5min後、EDCI(143mg、0.924mmol)を一度に加え、得られた淡黄色の反応を一晩撹拌し、氷を融解させながらrtにゆっくりと温めた。反応を濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(171.0mg、89%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.72-6.63 (m, 2H), 6.49 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 172.97, 163.41 (d, J = 248.0 Hz), 159.01 (d, J = 12.3 Hz), 155.12, 135.49 (d, J = 13.4 Hz), 112.14 (d, J = 3.2 Hz), 109.04 (d, J = 25.3 Hz), 102.09 (d, J = 24.8 Hz), 79.89, 79.28, 73.49, 49.56, 28.78, 28.35, 19.22, 18.65, 17.34, 15.01;
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -110.00;IR(薄膜)3373,2974,1713,1605,1140,1063cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
20H
29CIFNNaO
5]
+の計算値440.1611、実測値440.1611。
【0186】
実施例12A:(3R,4S)−2−メチル−4−プロポキシペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0187】
【化54】
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【0188】
(2S,3R)−2−(アリルオキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(0.1g、0.304mmol)および5%パラジウム担持炭(0.097g、0.046mmol)を含有するバイアルに、N
2下でEtOAc(1.52mL)を加えた。次に雰囲気をバルーンにより水素に交換し、反応を一晩撹拌した。20h後、反応をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。次に濾液を濃縮し、粗物質をNMRにより分析して、完全な変換を確認した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→20%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(92.2mg、87%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39-4.22 (m, 1H), 3.49 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 9H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 172.97, 155.07, 79.86, 79.65, 74.27, 70.63, 49.53, 28.57, 28.33, 23.22, 19.34, 18.98, 17.32, 15.34, 10.66;IR(薄膜)3359,2967,2936,2877,1716,1502,1455,1366,1340,1248,1167,1107,1066,1021cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
17H
33NO
5Na]
+の計算値354.2251、実測値354.2251。
【0189】
実施例12B:(2S,3R)−2−フェノキシヘキサン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートの調製
【0190】
【化55】
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【0191】
(S)−(2S,3R)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ヘキサ−5−エン−3−イル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(166.7mg、0.386mmol)およびパラジウム(乾燥重量に基づいて炭素の5wt%、82mg、0.039mmol)を含有する20mLのバイアルに、酢酸エチル(3.86mL)を加えた。黒色の反応混合物をバルーンによりH
2ガスでフラッシュした。得られた反応を室温で一晩撹拌した。18h後、TLCおよびUPLCは出発材料が消費されたことを示した。反応を、EtOAc(2×10mL)で溶出しながらセライトのプラグで濾過した。得られた溶液を濃縮して、黄色の油状物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→40%の酢酸エチル)により精製して、標記化合物(108.7mg、77%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 5.09 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.45 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.53-1.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 172.96, 157.80, 155.05, 129.51, 121.19, 116.26, 115.59, 79.71, 76.45, 74.82, 49.49, 31.85, 28.32, 18.66, 15.64, 13.91;IR(薄膜)3368,2963,1712,1493,1239,1163,1057,752cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
20H
31NNaO
5]
+の計算値388.2097、実測値388.2077。
【0192】
実施例13A、工程1:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イルL−アラニネート塩酸塩の調製
【0193】
【化56】
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【0194】
小さなバイアル中において、(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(171.0mg、0.409mmol)をDCM(2mL)に溶解した。塩化水素(ジオキサン中4M、1.534mL、6.14mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた透明な無色の反応を室温で3h撹拌した。3h後、TLCは出発材料の完全な消費およびベースライン生成物への変換を示した。反応をN
2流下で濃縮し、真空オーブンで乾燥して、標記化合物(145mg、定量収率)を透明な無色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z 318.2[(M+H)
+]。
【0195】
実施例13A、工程2:(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0196】
【化57】
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【0197】
(2S,3R)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−3−イルL−アラニネート塩酸塩(145mg、0.409mmol)を含有するバイアルに、3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(90mg、0.532mmol)および((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(277mg、0.532mmol)を加えた。DCM(8.18mL)を加え、続いてN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(428μL、2.454mmol)を45秒間かけて滴加した。10min後、大部分の固体が溶解し、得られた淡ピンク色の反応をrtで一晩撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(174.9mg、2つの工程を合わせて91%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 6.48 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.07 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 171.71, 168.87, 163.40 (d, J = 248.1 Hz), 158.95 (d, J = 12.2 Hz), 155.44, 148.84, 140.54, 135.51 (d, J = 13.5 Hz), 130.46, 112.15 (d, J = 3.2 Hz), 109.55, 109.10 (d, J = 25.2 Hz), 102.06 (d, J = 24.7 Hz), 79.77, 73.50, 56.09, 48.11, 28.76, 19.26, 18.31, 17.30, 15.05;
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.89 ;IR(薄膜)3370,2968,1743,1605,1527,1438,1139,730cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
22H
27CIFN
2O
6]
+の計算値469.1536、実測値469.1531。
【0198】
実施例13B、工程1:(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イルL−アラニネートの調製
【0199】
【化58】
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【0200】
(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネート(0.155g、0.451mmol)をDCM(2.26mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。5min後、TFA(0.522mL、6.77mmol)をシリンジにより30秒間かけて滴加した。反応を、氷水浴の取り出しによりrtにして、rtで2h撹拌した。2h後、TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応をDCMで希釈し、NaHCO
3飽和水溶液で洗浄した。水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、粗標記化合物を濃密な油状物として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。IR(薄膜)3361,2969,1735,1677,1456,1374,1179,1126,1101,907,721cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
13H
26NO
3]
+の計算値244.1907、実測値244.1910。
【0201】
実施例13B、工程2:(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0202】
【化59】
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【0203】
粗(3R,4S)−2−メチル−4−((2−メチルアリル)オキシ)ペンタン−3−イルL−アラニネートを無水DCM(4.4mL)に溶解した。3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリン酸(0.084g、0.496mmol)、PyBOP(0.258g、0.496mmol)およびエチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.260mL、1.489mmol)を加えた。次に反応をrtで2h撹拌した。2h後、材料を濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→30%のアセトン)により精製して、標記化合物(74.4mg、2つの工程を合わせて42%)を濃密な無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.18 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.88-.83 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 3.7 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ 171.83, 168.69, 155.34, 148.73, 142.32, 140.46, 130.54, 112.11, 109.40, 80.21, 73.54, 72.68, 56.07, 48.13, 28.62, 19.59, 19.34, 18.53, 17.56, 15.09;IR(薄膜)3370,2968,2939,1739,1649,1576,1527,1481,1438,1366,1330,1280,1263,1212,1182,1150,1101,1060,943,849,800cm
−1;ESIMS m/z 395.3[(M+H)
+]。
【0204】
実施例14A:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−アセトキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0205】
【化60】
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【0206】
(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネート(83.8mg、0.201mmol)を含有する小さなバイアルに、ピリジン(0.976mL、12.1mmol)、続いて無水酢酸(0.951mL、10.1mmol)をシリンジにより加えた。得られた透明な無色の反応混合物を、rtで1h撹拌した。反応を濃縮し、5mLのトルエンで希釈し、再濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(78.1mg、85%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ172.24, 168.88, 162.49, 159.50, 157.43, 146.68, 141.58, 137.55, 129.53, 121.09, 115.92, 109.79, 80.11, 72.60, 56.29, 48.28, 28.71, 20.73, 19.37, 18.72, 17.01, 15.52;IR(薄膜)3383,2967,1771,1677,1507,1198,1174m
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
24H
31N
2O
7]
+の計算値459.2126、実測値459.2096。
【0207】
実施例14B:(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル(3−(アセトキシメトキシ)−4−メトキシピコリノイル)−L−アラニネートの調製
【0208】
【化61】
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【0209】
小さなバイアル中において、(S)−(3R,4S)−2−メチル−4−フェノキシペンタン−3−イル2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド)プロパノエート(81.9mmol、0.197mmol)をアセトン(1.5mL)に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(54.4mg、0.393mmol)を一度に加え、続いて酢酸ブロモメチル(0.039mL、0.393mmol)をシリンジにより一度に加えた。得られた曇った白色の溶液を50℃で2h撹拌した。2h後、TLCは出発材料が完全に消費されたことを示した。次に反応をN
2流下で濃縮して、白色の油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン中0→50%のアセトン)により精製して、標記化合物(77.4mg、81%)を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.99-6.84 (m, 4H), 5.80-5.71 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 172.39, 170.27, 163.07, 160.32, 157.45, 145.73, 144.05, 142.58, 129.56, 121.11, 115.93, 109.61, 89.62, 80.12, 72.63, 56.20, 48.43, 28.72, 20.88, 19.42, 18.69, 16.98, 15.63;IR(薄膜)3389,2968,1753,1678,1496,1239,1203,1004cm
−1;HRMS−ESI(m/z)[C
25H
33N
2O
8]
+の計算値489.2231、実測値489.2212。
【0210】
実施例A:殺真菌活性の評価:コムギの葉枯病(ジモセプトリアトリチチ(Zymoseptoria tritici);BayerコードSEPTTR):
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、110ppmのトリトンX−100を含有する9容量の水(H
2O)と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機(automated booth sprayer)を使用してコムギ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。特記しない限りは、全ての殺真菌剤を、前述の方法を使用して全ての標的の病気に対するこれらの活性について評価した。コムギの葉枯病および褐色さび病の活性も、軌道散布施用(track spray application)を使用して評価し、この場合、0.1%のTrycol 5941を散布液剤に含有するEC製剤として、殺真菌剤を製剤化した。
【0211】
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてジモセプトリアトリチチ(Zymoseptoria tritici)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で(20℃で暗霧チャンバーに1日、続いて点灯霧チャンバーに2〜3日間)保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。病気の症状が未処理の植物の第一葉に完全に発現した時、感染レベルを0〜100パーセントの病気重篤度のスケールで評価した。病気防除のパーセントは、処理植物と未処理植物の病気重篤度の比を使用して計算した。
【0212】
実施例B:殺真菌活性の評価:コムギ褐色さび病(プッシニアトリチシナ(Puccinia triticina);BayerコードPUCCRT):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてプッシニアトリチシナ(Puccinia triticina)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の暗霧室に一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、24℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0213】
実施例C:殺真菌活性の評価:コムギ包えい枯病(レプトスファエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum);BayerコードLEPTNO):
コムギ植物(品種Yuma)を、温室において50%鉱質土壌/50%無土壌Metroミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、1ポットあたり7〜10個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の24時間後にレプトスファエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で(20℃で暗霧チャンバーに1日、続いて点灯霧チャンバーに2日間)保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0214】
実施例D:殺真菌活性の評価:リンゴそうか病(ベンツリアイナエクアリス(Venturia inaequalis);BayerコードVENTIN):
リンゴ実生(品種McIntosh)を無土壌Metroミックスにおいて1ポットあたり1個の植物で成長させた。広がっている2個の若葉を上部に有する(植物の下部の旧葉を刈り込んだ)実生を、試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の24時間後にベンツリアイナエクアリス(Venturia inaequalis)の胞子懸濁液で接種し、100%の相対湿度の22℃霧チャンバーに48時間保持し、次に病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0215】
実施例E:殺真菌活性の評価:テンサイの葉斑病(セルコスポラベチコラ(Cercospora beticola);BayerコードCERCBE):
テンサイ(品種HH88)を、無土壌Metroミックスで成長させ、試験する前に均一な植物サイズを維持するため、定期的に刈り込んだ。植物には、殺真菌剤処理の24時間後に胞子懸濁液を接種した。接種した植物を22℃の霧チャンバーに48時間保持し、次に病気の症状が完全に発現するまで、底を通気した透明なプラスチックフードの、24℃に設定した温室でインキュベートした。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0216】
実施例F:殺真菌活性の評価:アジアダイズさび病(ファコプソラパキリジ(Phakopsora pachyrhizi);BayerコードPHAKPA):
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、0.011%のTween20を含有する9容量のH
2Oと混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機を使用してダイズ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。
【0217】
ダイズ実生(品種Williams82)を無土壌Metroミックスにおいて1ポットあたり1個の植物で成長させた。2週齢の実生を試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の3日前または1日後のいずれかに接種した。植物を、22℃および100%の相対湿度の暗霧室で24時間インキュベートし、次に、病気が発症するように、23℃の成長室に移した。病気の重篤度を散布葉において評価した。
【0218】
実施例G:殺真菌活性の評価:オオムギ雲形病(リンコスポリウムセカリス(Rhynchosporium secalis);BayerコードRHYNSE):
オオムギ実生(品種Harrington)を、それぞれ8〜12個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、第一葉が完全に出現した時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にリンコスポリウムセカリス(Rhynchosporium secalis)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持した。次に植物を、病気が発症するように、20℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0219】
実施例H:殺真菌活性の評価:イネのいもち病(ピリクラオリザ(Pyricularia oryzae);BayerコードPYRIOR):
イネ実生(品種Japonica)を、それぞれ8〜14個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にピリクラリオリザ(Pyricularia oryzae)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、24℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0220】
実施例I:殺真菌活性の評価:トマトの夏疫病(アルテルナリアソラニ(Alternaria solani);BayerコードALTESO):
トマト植物(品種Outdoor Girl)を、それぞれ1個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にアルテルナリアソラニ(Alternaria solani)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃で48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、22℃の成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0221】
実施例J:殺真菌活性の評価:キュウリ炭疽病(コレトトリクムラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium);BayerコードCOLLLA):
キュウリ実生(品種Bush Pickle)を、それぞれ1個の植物を有するポットにより無土壌Metroミックスで繁殖させ、12〜14日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の24時間後にコレトトリクムラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を100%の相対湿度で22℃の霧室に48時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、22℃に設定した成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Aに記載された手順に従った。
【0222】
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