特許 6715852 長時間作用型ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とする置換のアミノ六員飽和ヘテロ脂環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6715852

(24)【登録日】2020年6月11日

(45)【発行日】2020年7月1日

(54)【発明の名称】長時間作用型ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とする置換のアミノ六員飽和ヘテロ脂環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20200622BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 5/50 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20200622BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20200622BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20200622BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/04CSP

   A61P43/00 111

   A61P5/50

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P3/04

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P3/00

   A61P7/00

   A61K31/4035

【請求項の数】9

【全頁数】50

(21)【出願番号】特願2017-541801(P2017-541801)

(86)(22)【出願日】2016年2月4日

(65)【公表番号】特表2018-508502(P2018-508502A)

(43)【公表日】2018年3月29日

(86)【国際出願番号】CN2016073539

(87)【国際公開番号】WO2016127916

(87)【国際公開日】20160818

【審査請求日】2018年11月15日

(31)【優先権主張番号】201510076191.4

(32)【優先日】2015年2月12日

(33)【優先権主張国】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514120955

【氏名又は名称】ケンタウルス バイオファーマ カンパニー リミテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

(73)【特許権者】

【識別番号】515212149

【氏名又は名称】連雲港潤衆製薬有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】許 新合

(72)【発明者】

【氏名】沈 宇

(72)【発明者】

【氏名】校 登明

(72)【発明者】

【氏名】羅 鴻

(72)【発明者】

【氏名】彭 勇

(72)【発明者】

【氏名】韓 永信

(72)【発明者】

【氏名】張 愛明

(72)【発明者】

【氏名】楊 玲

【審査官】 伊藤 佑一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２６８４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３１４３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０８７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１０３２５６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＶＩＩＩ）：

【化1】

［式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｒ_１は、−ＮＨ_２であり、
Ｒ_２及びＲ_３は、共にＨであり、
各Ｒ_４は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選ばれ、
Ｒ_５ａは、−ＳＯ_２Ｒ_８であり、
各Ｒ_８は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選ばれ、
ｏは、１、２又は３である。］で表される、化合物。

【請求項2】

各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_３シクロアルキル、Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_５シクロアルキルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｏは２である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ_４の置換位置は、式（VI）：

【化4】

［式中、Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選ばれる。Ｒ_５は、Ｒ_５ａの定義と同じであり、ｐは１であり、その他の置換基の定義は、請求項１に記載の定義と同じである］で表される構造におけるＲ_４ａ及びＲ_４ｂに示される位置である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

下記式

【化5】

からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

下記式

【化6】

で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形物、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容され得る担体を含有する、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形物、若しくは互変異性体を含有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害を治療又は予防するための医薬組成物。

【請求項9】

前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害は、インスリン抵抗性、高血糖症、II型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満、種々の癌、神経系障害、及び免疫系障害からなる群より選ばれる、請求項８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）長時間作用の阻害活性を持つアミノ６員飽和ヘテロ脂環誘導体（ａｍｉｎｏ ｓｉｘ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、その製造方法、その医薬組成物、並びにＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害（病症）の治療における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−ＩＶ）は、セリンプロテアーゼの１種であり、ペプチドのＮ−末端がプロリン又はアラニンであるタンパク質を急速に切断することができ、生体内でのいくつかの内因性ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）の代謝切断の役割を果たし、かつ、生体外で様々な他のペプチド（例えば、ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、Ｇ ＬＰ−２及びＶＩＰ）に抗するタンパク質分解活性を持つことは、既に裏付けられた。ＤＰＰ−ＩＶの分解により生体内でのＧＬＰ−１、ＧＩＰが急速に不活性化されるため、ＤＰＰ−ＩＶの活性を阻害することは生体内でのＧＬＰ−１及びＧＩＰの生理活性の持続時間を大きく延長することができ、したがって、間接的にインスリン分泌を制御し、最終的に血糖制御の役割を果たすことになる。

【0003】

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病の新規な治療手段として、グルコース依存性のインスリン分泌の刺激作用を持ち、血糖制御の役割を果たす過程において低血糖の副作用を起こし難く、さらに膵β細胞の機能を維持するなどの特徴を有し、胃腸管反応が少なく、耐性に優れ、注射する必要がなく経口投与することができ、従来の経口血糖降下薬の治療効果に匹敵する。

【0004】

上記の特徴に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）及び肥満などのＤＰＰ−ＩＶ媒介性の疾患及び障害を予防及び／又は治療することに有用である。

【0005】

現在、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、及びテネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）などの８つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、販売に成功し、第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験段階におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は５つがあり、また、より多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、第Ｉ相臨床試験段階及び前臨床試験段階にある。

【0006】

糖尿病が慢性疾患であり、患者が生涯薬を必要とするため、投薬の利便性は、患者が治療を遵守することができるかどうかに直接影響を与える。このように、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特に長時間作用型のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の開発は、差し迫った課題となっている。

【発明の概要】

【0007】

本発明の一態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0008】

【化1】

［式中、
Ａ環は、６員のアリール、並びにＮ、Ｏ及びＳ原子より選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
ＸはＯ及びＣＨ_２からなる群より選ばれ、ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、かつ、ＸがＣＨ_２である場合、ＹはＣＨではなく、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
各Ｒ_４は、独立してハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群より選ばれ、
各Ｒ_５は、独立してＣ_１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、又は２個のＲ_５基とそれらに連続したＡ環原子と一緒に５〜７員の環を構成し、
Ｒ_６はＨ及びＣ_１−６アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選ばれ、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して１、２、又は３であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２である。］
本発明の他の態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物を活性成分として含み、並びに１種以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【0009】

また、本発明のその他の態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、あるいはその医薬組成物の、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害を治療するための医薬の製造における使用を提供する。

【0010】

また、本発明のその他の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害の治療方法を提供し、前記方法は、必要となる個体へ一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、またはその医薬組成物を投与することを含む。

【0011】

また、本発明のその他の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害を治療するための、一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、又はその医薬組成物を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】実施例４の化合物がラット血漿のＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害するインビトロ試験の結果を示す。経口投与量が５ｍｇ／ｋｇ体重である場合、実施例４の化合物がラット血漿のＤＰＰ−ＩＶ活性に対する阻害は、１２０時間の時刻でも５０％近くに達すことができ、長時間作用阻害剤の要求を満たすことができる。

【図2】実施例４の化合物及びＯｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ（オマリグリプチン）が様々な用量で単回投与後ｏｂ／ｏｂマウス血清のＤＰＰ−ＩＶ活性に対する阻害作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

（発明の詳細な説明）
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。

【0014】

本明細書および添付の特許請求の範囲の全てにわたって、特に断らない限り、「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」のような用語、およびその英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。

【0015】

本明細書にわたって記載された「一実施形態」又は「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造又は特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。

【0016】

本発明の明細書及び添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」（「１つ（の）」、「１個（の）」）（英語の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、又は２種以上の触媒が含まれている。また、用語「又は（もしくは／あるいは）」などは、特に断らない限り、通常「及び／又は」の意味を含んで用いられる。

【0017】

化学用語及び定義
本明細書で使用される用語「化合物」は、化合物の全ての立体異性体形態、幾何異性体形態、互変異性体形態、及び同位体形態を含む。

【0018】

本発明は、前記化合物は非対称であってもよく、例えば、１つ以上の立体異性体を有する。特に断らない限り、全ての立体異性体は、例えば光学異性体及びジアステレオマーのいずれも本発明の範囲内に含まれている。本発明の不斉炭素原子含有化合物は、光学活性の純粋な形態で、又はラセミ体の形態で分離することができる。光学活性の純粋な形態は、分割によりラセミ混合物から分離することができ、又は、キラル材料やキラル試薬を用いて合成することができる。

【0019】

本発明の化合物は、さらに互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、１つのプロトンの移行を同時に伴う、１つの単結合とその隣接する二重結合との間の交換に由来する。

【0020】

また、本発明には、中間体又は最終化合物のいずれかにおいても全ての同位体の原子が含まれている。同位体の原子は、同一原子数であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素と重水素とを含む。

【0021】

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
用語「ハイドロキシ／水酸基」とは、−ＯＨを意味する。
用語「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨを意味する。
用語「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。

【0022】

本明細書で使用される用語「スルホニル」とは、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、及び−ＳＯ_２−アリールを意味する。

【0023】

本明細書で使用される用語「アミノ」とは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）_２を意味し、アミノの的具体例としては、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される用語「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみから構成された直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。前記特定のアルキルは、その全ての異性体の形態を含んでおり、例えば、プロピルは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を含み、ブチルは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を含む。用語「Ｃ_１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。用語「Ｃ_１−４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。用語「Ｃ_１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味する。前記「アルキル」、「Ｃ_１−８アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」又は「Ｃ_１−３アルキル」は、置換されていなくてもよく、あるいは、ヒドロキシル、ハロゲン、及びアミノからなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。

【0025】

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみから構成された全炭素の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ_３−２０シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのようなＣ_３−６シクロアルキルが挙げられる。前記シクロアルキルは、置換されていなくてもよく、又は１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、前記置換基はアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、及びヒドロキシルが挙げられる。

【0026】

本明細書で使用される用語「アリール」とは、完全に共役なπ電子系を有する全炭素の単環又は縮合環を意味し、それは６〜１４個の炭素原子を有し、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有し、最も好ましくは６個の炭素原子を有する。アリールは、置換されていなくてもよく、あるいは１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、前記置換基の具体例としては、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、及びヘテロ脂環式基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非制限的な例は、フェニル、ナフチル、及びアントリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」とは、上記のように定義されたアリールで置換されたアルキルであり、好ましくはアリールで置換されたＣ_１−_６アルキルを意味する。アリールアルキルの非制限的な例は、−ＣＨ_２−フェニル、−（ＣＨ_２）_２−フェニル、−（ＣＨ_２）_３−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル、−（ＣＨ_２）_４−フェニル、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、完全に共役なπ−電子系を有する、かつ５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子（その中でＮ、Ｏ、Ｓからなる群より独立に選ばれる１、２、３又は４個の環原子を含有し、その他の環原子がＣである）を有する環原子５〜１２個の単環又は縮合環を意味する。ヘテロアリールは、置換されていなくてもよく、あるいは１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボニル、及びヘテロ脂環式基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの非制限的な例としは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」とは、上記のように定義されたヘテロアリールで置換されたアルキルであり、好ましくはヘテロアリールで置換されたＣ_１−_６アルキルを意味する。ヘテロアリールアルキルの非制限的な例としては、−ＣＨ_２−ピラゾール基、−（ＣＨ_２）_２−ピラゾリル、−（ＣＨ_２）_３−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジニル、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−フリル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

本明細書で使用される用語「ヘテロ脂環」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子（その中で、１個又は２個の環原子はＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ（式中ｎは０、１又は２である）からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子であり、その他の環原子はＣである）を有する環原子３〜１２個を有する単環又は縮合環を意味する。このような環は、飽和、又は不飽和（例えば、１つ以上の二重結合を有する）であってもよく、しかしながら完全に共役なπ電子系を有しない。３員の飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化2】

が挙げられるが、これらに限定されなく、４員の飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化3】

が挙げられるが、これらに限定されなく、５員の飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化4】

が挙げられるが、これらに限定されなく、６員の飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化5】

が挙げられるが、これらに限定されなく、７員の飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化6】

が挙げられるが、これらに限定されなく、５員の不飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化7】

が挙げられるが、これらに限定されなく、６員の不飽和ヘテロ脂環の例としては、

【化8】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

本明細書で使用される用語「ヘテロ脂環式基」とは、「ヘテロ脂環」の分子から１個の水素原子を除去した後に残った基を意味し、ヘテロ脂環式基は置換されていなくてもよく、又はその中の水素原子は１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、

、アリール、アラルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ハロゲン、又はヒドロキシルを含むが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の生物学的効果及び性質を保持し、かつ生物学的に又は他の面に許容され得ないものではない塩を意味する。例えば、薬学的に許容され得る塩は、本発明の作用物質（作用剤）がＤＰＰ−ＩＶの有益な効果を阻害することを妨げなく、それに「薬物許容され得る酸付加塩」及び「薬物許容され得る塩基付加塩」を含む。

【0033】

本明細書で使用される用語「薬物許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を維持する塩を意味し、前記酸付加塩は生物学的に又はその他の面に適合であり、無機酸又は有機酸を用いて形成されたものである。

【0034】

本明細書で使用される用語「薬物許容され得る塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び性質を維持する塩を意味し、前記塩基付加塩は、生物学的に又はその他の面に適合である。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えて調製される。

【0035】

本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、１種以上の本発明の化合物又はその塩、並びに、当該分野において一般的に許容され得る、生物活性化合物を有機体（例えば、ヒト）内に転送するための担体を含む製剤を意味する。医薬組成物は、本発明の化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。

【0036】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る担体」とは、有機体（例えば、ヒト）に対して明らかな刺激効果がなく、かつ活性化合物の生物活性及び性能を阻害しない担体を意味する。また、「薬学的に許容され得る担体」とは、活性成分と一緒に投与される、活性成分の投薬に有利な不活性物質をも意味し、アメリカ食品医薬品局に許可されてヒトや動物（例えば、家畜）に用いられる任意の許容された流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防食剤、染料／着色剤、矯味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁液、安定化剤、等張化剤、溶剤、又は乳化剤などの賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。前記担体の非制限的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種類の糖及び各種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリグリコールが挙げられる。

【0037】

一般式（Ｉ）の化合物
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【化9】

［式中、Ａ環は、６員のアリール、並びにＮ、Ｏ及びＳ原子からなる群より選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
ＸはＯ及びＣＨ_２からなる群より選ばれ、ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、かつＸがＣＨ_２である場合、ＹはＣＨではなく、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
各Ｒ_４は、独立してハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群より選ばれ、
各Ｒ_５は、独立してＣ_１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、又は２個のＲ_５基とそれらに連続したＡ環原子と一緒に５〜７員の環を構成し、
Ｒ_６はＨ及びＣ_１−６アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選ばれ、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して１、２、又は３であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２である。］

【0038】

本発明の他の態様では、下記式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【化10】

［式中、ＸはＯであり、
ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_１は−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_２及びＲ_３のいずれもＨであり、
Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
各Ｒ_５は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
ｐは１又は２であり、
Ｒ_６はＨ、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群より選ばれ、
Ｒ_７はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_３シクロアルキル、Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_５シクロアルキルからなる群より選ばれる。］

【0039】

本発明の他の態様では、下記式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【化11】

［式中、ＸはＯであり、
ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_１は−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_２及びＲ_３のいずれもＨであり、
Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
Ｒ_６はＨ、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群より選ばれ、
Ｒ_７はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_３シクロアルキル、Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_５シクロアルキルからなる群より選ばれる。］

【0040】

本発明の他の態様では、下記式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【化12】

［式中、ＸはＯであり、
ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_１は−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_２及びＲ_３のいずれもＨであり、
Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_５ｃ及びＲ_５ｄは、それらに連続したピラゾール環原子と一緒に５、６又は７員の非芳香族環を形成し、前記５、６又は７員の非芳香族環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含むことが好ましく、かつ−ＳＯ_２−基を含むことがより好ましい。］

【0041】

また、本発明の他の態様では、下記式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【化13】

［式中、ＸはＯであり、
ＹはＮ及びＣＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
各Ｒ_４は、独立してハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群より選ばれ、
各Ｒ_５は、独立してＣ_１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
Ｒ_６はＨ及びＣ_１−６アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、
各Ｒ_８は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選ばれ、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して１、２及び３からなる群より選ばれる。］

【0042】

一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_１は−ＮＨ_２又は−ＯＨであることが好ましい。
他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_２及びＲ_３はＨであることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_６はＨ、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群より選ばれることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_７はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_８は−ＯＨ、−ＮＨ_２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_３シクロアルキル、Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_５シクロアルキルからなる群より選ばれることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、ｏは２であることが好ましい。
また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、ｐは１又は２であることが好ましい。

【0043】

また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、Ｒ_４の置換位置は下記のような式（VI）で表される構造におけるＲ_４ａ及びＲ_４ｂの位置であることが好ましい。

【化14】

［式中、Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、かつその他の基は前記式（Ｖ）中における定義と同じである。］

【0044】

また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、ｐは２であることが好ましく、かつＲ_５の置換位置は下記のような式（VII）で表される構造におけるＲ_５ａ及びＲ_５ｂの位置であることが好ましい。

【化15】

［式中、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、かつその他の置換基は前記式（Ｖ）中における定義と同じである。］

【0045】

また、他の一実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物のうち、ｐは１であることが好ましく、かつＲ_５の置換位置は下記のような式（VIII）で表される構造におけるＲ_５ａの位置であることが好ましい。

【化16】

［式中、Ｒ_５ａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、及び−ＳＯ_２Ｒ_８からなる群より選ばれ、かつその他の置換基は前記式（Ｖ）中における定義と同じである。］

【0046】

本発明は、下記化合物又はその薬学的に許容され得る塩であることが好ましい。

【化17】

【0047】

一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
また、本発明のその他の態様では、次の合成スキームを含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。

【0048】

【化18】

化合物１−６は、合成スキーム１を用いて合成することができる。ハロゲン化フェノール１−７は、ハロゲン化アルキルと、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アリール（金属触媒が必要となる）とが塩基の存在下でハロゲン化アリールエーテル中間体１−１を得、中間体１−１はグリニャール試薬でメタル化された後、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）と反応させてケトン中間体１−２を得、前記中間体１−２はキラル金属触媒で選択的に還元されて化合物１−３を得、前記中間体１−３は金属触媒で触媒閉環されて化合物１−４を得、中間体１−４はその二重結合が順次にヒドロホウ素化反応及び酸化反応をさせてアルコール化合物１−５を得、中間体１−５のアルコール性水酸基は、触媒酸化されて化合物１−６を得た。

【0049】

【化19】

【0050】

化合物２−４は、合成スキーム２（ｑは０、１及び２からなる群より選ばれる）を用いて合成することができる。中間体２−５は、Ｎ−ヨードスクシンイミドとを反応させてヨウ素置換の中間体２−１を得、中間体２−１はクロロアルキルスルホニルクロリドとを反応させて中間体２−２を得、中間体２−２はまず亜鉛粉末とがメタル化された後金属触媒で閉環されて中間体２−３を得、中間体２−３は酸で脱保護されて化合物２−４を得ることができる。

【0051】

【化20】

【0052】

化合物３−４は、合成スキーム３を用いて合成することができる。４−ブロモフタルイミド（化合物３−５）は、ボランで還元されて中間体３−１を得、中間体３−１はＢｏｃ無水物及び塩基で保護されて化合物３−２を得、中間体３−２は第一銅イオン及びプロリンの触媒下でアルキルスルフィン酸ナトリウムとを反応させてスルホン系中間体３−３を得、中間体３−３は酸で脱保護されて化合物３−４を得ることができる。

【0053】

【化21】

【0054】

化合物４−２は、合成スキーム４を用いて合成することができる。５−アミノ−１−オキソイソインドリン４−３は、アルキルスルホニルクロリドと反応させて中間体４−１を得、中間体４−１はボランで還元されて中間体４−２を得た。

【0055】

【化22】

【0056】

化合物５−４は、合成スキーム５を用いて合成することができる。５−アミノ−１−オキソイソインドリン４−３は、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応させて中間体５−１を得、中間体５−１は、まず、ジアゾ化させ、次にヨウ化カリウムと反応させて中間体５−２を得、中間体５−２は、さらにアルキルスルフィン酸ナトリウムとを第一銅イオン及びプロリンで触媒してスルホン系中間体５−３を得、中間体５−３はボランで還元されて化合物５−４を得た。

【0057】

【化23】

化合物６−３は、合成スキーム６を用いて合成することができる。５−アミノ−１−オキソイソインドリン４−３は、先ずジアゾ化され、さらに二酸化硫黄及び塩化第一銅と反応してスルホニルクロリド中間体６−１を得、中間体６−１はアミンと反応して中間体６−２を得、さらに中間体６−２はボランで還元されて化合物６−３を得た。

【0058】

【化24】

【0059】

化合物７−３は、合成スキーム７を用いて合成することができる。ケトン７−４はアミン７−５とが還元的アミノ化反応を行って中間体７−１を得、さらに中間体７−１はアルキルスルホニルクロリドと反応して中間体７−２を得、中間体７−２は酸性条件下で保護基を除去して最終化合物７−３を得た。

【0060】

【化25】

化合物８−２は、合成スキーム８を用いて合成することができる。ケトン８−３はアミン８−４とが還元的アミノ化反応を行って中間体８−１を得、中間体８−１は酸性条件下で保護基を除去して最終化合物８−２を得た。

【0061】

上記のような合成スキームは、本発明における一部の化合物の製造方法のみを例示的に説明したが、当業者にとっては、かかる合成スキームに基づき同様の方法を用いて本発明における化合物をも合成することができる。

【0062】

医薬組成物
本発明の化合物又はその塩は、活性物質として単独で投与してもよく、好ましくはその医薬組成物の形で投与することである。

【0063】

本発明の他の態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物を活性成分として含み、並びに１種以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。

【0064】

本発明において、化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与は、純粋な形で又は適切な医薬組成物の形で、類似の使用を提供する医薬の任意に許容され得る投与方式で行われてもよい。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤、媒体又は賦形剤と組み合わせて製造されてもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト、乳剤、懸濁液、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル化剤、マイクロ球、及びエアゾール等の固体状態、半固体状態、液体状態又は気体状態の製剤を調製することができる。

【0065】

本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、又は局所投与、経皮投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を含むが、これらに限らない。好ましい投与経路は、経口投与である。

【0066】

本発明の医薬組成物は、当業者によく知られている方法、例えば従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、研磨法、乳化法、凍結乾燥法等により製造されてもよい。

【0067】

好ましい実施形態において、医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの担体は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁液等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。

【0068】

固体経口投与医薬組成物は、従来の混合、充填又は打錠の方法により製造されてもよい。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体賦形剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。例えば、微結晶性セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、又はリン酸二カルシウム；シリカ；クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬務において周知の方法により、必要に応じて糖衣錠のコアに対して、特に腸溶コーティングを用いてコーティングしてもよい。

【0069】

本発明の医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。充填剤、緩衝剤や界面活性剤などのような適切な賦形剤を用いてもよい。

【0070】

治療的使用
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、或いはその医薬組成物の、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害を治療又は予防するための医薬の製造における使用を提供する。

【0071】

また、本発明のその他の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害の治療方法を提供し、前記方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、又はその医薬組成物を、必要となる個体へ投与することを含む。

【0072】

また、本発明のその他の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患及び障害を治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形、代謝産物、又はその医薬組成物を提供する。

【0073】

前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害から恩恵を受け得る疾患又は障害は、インスリン抵抗性、高血糖症、II型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満、種々の癌、神経系障害、及び免疫系障害等からなる群より選ばれ、II型糖尿病又は肥満であることが好ましい。

【0074】

本発明に係る置換のアミノ六員ヘテロ脂環化合物は、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を持っており、その活性がＯｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎの活性に匹敵したりより優れたりすると共に、優れた生体内代謝レベル及び非常に長い生体内半減期を有し、長時間作用型のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤系医薬品である。
実施例

【0075】

以下、具体的な実施例に基づいて、当業者に本発明をより明確に理解させて実施することを目的とする。これらは、本発明の範囲に対して制限するものでなく、本発明の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎないと理解されるべきである。当業者は、本発明の化合物を形成する他の合成経路もあり、以下に提供されるのが非制限的な実施例であると理解すべきである。

【0076】

容易に酸化されやすく、又は容易に加水分解されやすい原料の操作の全ては、いずれも窒素ガスの保護下で行われる。他に断らない限り、本発明に用いられる原料の全ては、市販で直接に購入されてさらなる精製なしに直接に用いられるものである。

【0077】

カラムクロマトグラフィは、青島化工有限公司に製造されたシリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用する。薄層クロマトグラフィは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社に製造されたプレハブ板（シリカゲル６０ ＰＦ_２５４、０．２５ｍｍ）を使用する。キラル化合物分離及び鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００シリーズ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、φ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、３０℃）を使用する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、核磁気共鳴分光計Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−４００を用いて測定する。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００シリーズ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、φ４．６×５０ｍｍ、５μｍ、３５℃）を用いてＥＳＩ（＋）イオンモードを採用する。

【0078】

中間体１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化26】

【0079】

ステップ１： ２−（ジフェニルメチレンイミノ）メチルアセテート
グリシンメチルエステル塩酸塩（３９．４ｇ、０．３１４ｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解させ、撹拌しながら、ベンゾフェノンイミン（５０．０ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を１回限りで加え、反応液を室温で１日間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、ろ液を水、炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、蒸発により濃縮して油状物２−（ジフェニルメチレンイミノ）メチルアセテート（６４．２ｇ）を得、冷却した後固化し、そのまま次のステップにおける反応に用いる。収率：９２％。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）。

【0080】

ステップ２： ２−（ジフェニルメチレンイミノ）−４−ペンチン酸メチル
撹拌しながら、２−（ジフェニルメチレンイミノ）メチルアセテート（６４．２ｇ、０．２５４ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（２７．８ｍＬ、０．３２２ｍｏｌ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．６６ ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル溶液（６００ｍＬ）に炭酸セシウム（１７５．４ｇ、０．５３８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、５０℃で撹拌しながら２日間反応させた。得られた固体を濾過により除去し、少量のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でフィルターケーキを洗浄し、ろ液を３００ｍＬまで濃縮してそのまま次のステップにおける反応に用いる。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３２（１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ２．８３（２Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｓ）。

【0081】

ステップ３： ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチン酸
前記ステップで得られた濃縮溶液に１Ｎ塩酸２８０ｍＬを加え、室温で２−（ジフェニルメチレンイミノ）−４−ペンチン酸メチルが消失することをＴＬＣにより示したまで撹拌し、約１２時間かかった。有機相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を捨てた。水相に５０％水酸化ナトリウム溶液（１８．７５Ｎ、０．７１２ｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、さらにＢｏｃ無水物（６１．０ ｇ、０．２８ ｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、氷浴で冷却しながら１０％塩酸でｐＨ３まで酸性化した。有機相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し濃縮して産物２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチン酸（３８．８ｇ）を得、２つのステップの収率が７２％である。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．６５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８（１Ｈ， ｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）。

【0082】

ステップ４： ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチニルアシル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチン酸（２０．２２ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、さらに２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４３．２７ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．１１ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６．２ｍＬ、３３２．２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水１５００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、順次に１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜４：１）により精製して産物２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチニルアシル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミン（１９．６ｇ、収率８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ５．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ３．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４（１Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）。

【0083】

ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート
２，５−ジフルオロブロモベンゼン（１１．５８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解させ、−１０℃〜−５℃まで冷却した。臭化リチウム（２．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を、１．５時間以内に滴下し、低温で１時間撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ペンチニルアシル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミン（７．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍＬに溶解させ、１時間以内に反応系に滴下し、室温まで徐々に昇温し、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に３Ｎ塩酸２２ｍＬを滴下して反応をクエンチし、有機相を順次に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して産物ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート（６．０７ｇ、収率６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．５６（１Ｈ， ｍ）， ７．２６（１Ｈ， ｍ）， ７．１５（１Ｈ， ｍ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ５．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．９１ （１Ｈ， ｍ）， ２．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．９９（１Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）。

【0084】

ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシルペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート（６．０７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（６．６１ｇ、５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍＬに溶解させ、窒素ガスを３０分間通気させた。（パラシメン）（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−パラトルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン）ルテニウム（Ｉ）クロリド（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス通気／真空引きを３回行い、窒素雰囲気下で溶液にギ酸（４．５３ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で２日間撹拌した。ジクロロメタン２００ｍＬを加え、順次に５％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１〜８：１）により精製して産物ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシルペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート（６．１１ｇ、収率１００％）を得た。

【0085】

ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシルペンタ−４−イン−２−イル］カルバメート（６．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ６０ｍＬに溶解させ、窒素ガスを３０分間通気させた。トリス（トリス（３−フルオロフェニル）ホスフィン）ロジウムクロリド触媒（４２７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス通気／真空引きを３回行い、窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液をそれぞれ１５０ｍＬ加え、トルエンで抽出し、有機相を合わせ、水で数回洗浄し、乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１−２５：１）により精製して産物ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（４．８９ｇ、収率８０％）を得た。

【0086】

ステップ８： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２．８１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、−１０℃まで冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．２６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で２時間撹拌し、１５℃まで昇温した。前記溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２７．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、過ホウ酸ナトリウム（４．１７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水１００ｍＬを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１〜１２：１）により精製して産物ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２．３３ｇ、白色固体、収率７８％）を得た。

【0087】

ステップ９： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２．３３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２４ｍＬと、水４ｍＬと、酢酸４ｍＬとの混合溶液に溶解させ、塩化ルテニウム水和物（３．７ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、臭素酸ナトリウム（５３５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、原料の反応終了まで低温で約１．５時間撹拌した。溶液に水１２０ｍＬを滴下し、０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して中間体１のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１．７１ｇ、白色固体、収率７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２２（１Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｍ）， ４．８２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ４．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５（１Ｈ， ｍ）， ２．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．３０ （９Ｈ， ｓ）。

【0088】

中間体２： ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネート

【化27】

【0089】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル［４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（９．４１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン２００ｍＬに溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１３．１６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。溶剤を蒸留除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル［３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（４．６６ｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３６．０［Ｍ＋１］。

【0090】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロプロピルスルホニル）−３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（２．８０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃まで冷却し、３−クロロプロピルスルホニルクロリド（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、順次にクエン酸溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロプロピルスルホニル）−３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（２．７０ｇ、収率６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ４．６７５（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （４Ｈ， ｍ）， ２．２６（２Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）。

【0091】

ステップ３： ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロプロピルスルホニル）−３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、１．９３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、マイクロ波反応管に加え、窒素ガスを５分間通気した。窒素雰囲気下、１００℃でマイクロ波加熱により１．５時間反応させた。冷却した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを５分間通気した。窒素雰囲気下、１００℃で、マイクロ波加熱により２時間反応させた。ろ過し、ろ液を蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して産物６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（２３ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３１４．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．３６（２Ｈ， ｍ）， ４．１１（２Ｈ， ｍ）， ３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）。

【0092】

ステップ４： ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネート
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１．５ｍＬに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた固体を、ろ過して収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた後、産物２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネート（４８ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１４．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．４０（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．１２ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．２７（２Ｈ， ｓ）， ４．０８（２Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４５ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ２．１６ （２Ｈ， ｍ）。

【0093】

中間体３： ３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール

【化28】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（３．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．４Ｍ、５．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で５時間撹拌した。室温まで昇温し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（１．５ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３５４．２［Ｍ＋１］。

【0094】

ステップ２： ３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）］カルボキシレート（１．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍＬに溶解させ、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、封管の中に９０℃で３時間反応させた。冷却した後、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１３に調節した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して産物３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（２８０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１２４．１［Ｍ＋１］。

【0095】

中間体４： ５−メタンスルホニルイソインドリン塩酸塩

【化29】

ステップ１： ５−ブロモイソインドリン
４−ブロモフタルイミド（２２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に加え、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（５１ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌し、さらに一晩還流した。冷却した後、メタノールを注意深く滴下して過剰のボランをクエンチした。蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモイソインドリン（１０．３６ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９８．０［Ｍ＋１］。

【0096】

ステップ２： ５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン
５−ブロモイソインドリン（１０．３６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解させ、氷浴中で冷却した。Ｂｏｃ無水物（２２．８ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに炭酸ナトリウム（１６．６ｇ、１５６．９ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、氷浴中で４時間撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して産物５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（１３．３ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９８．０［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．３７ （２Ｈ， ｍ），７．１１ （１Ｈ， ｍ），４．６２ （４Ｈ， ｍ），１．５１ （９Ｈ， ｓ）
ステップ３： ５−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（５．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メチルスルフィン酸ナトリウム（９０％、２．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（９２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に加え、窒素ガスを通気して空気を除去し、１２０℃で２日間撹拌した。冷却した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（５．４６ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９８．１［Ｍ＋１］。

【0097】

ステップ４： ５−メタンスルホニルイソインドリン塩酸塩
５−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（５．４６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン（１：１、８０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ガスを飽和まで通気し、室温で１時間撹拌した。エチルエーテル８００ｍＬに注ぎ、ろ過して沈殿を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して産物５−メタンスルホニルイソインドリン塩酸塩（３．４４ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９８．０［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．８２ （１Ｈ， ｓ），７．８１ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．４３ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．３１ （４Ｈ， ｓ），３．０５ （３Ｈ， ｓ），２．３０ （２Ｈ， ｂｒｓ）

【0098】

中間体５： ５−メチルスルホンアミドイソインドリン

【化30】

ステップ１： １−オキソ−５−メチルスルホンアミドイソインドリン
５−アミノイソインドリン−１−ケトン（４４４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ピリジン１５ｍＬに溶解させ、メタンスルホニルクロリド（３７８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸留除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１−オキソ−５−メチルスルホンアミドイソインドリン（６１０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２７．０［Ｍ＋１］。

【0099】

ステップ２： ５−メチルスルホンアミドイソインドリン
１−オキソ−５−メチルスルホンアミドイソインドリン（６１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに一晩還流した。冷却した後、メタノールを注意深く滴下して過剰のボランをクエンチした。蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−メチルスルホンアミドイソインドリン（３１５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１３．１［Ｍ＋１］。

【0100】

中間体６： ４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン

【化31】

【0101】

ステップ１： ４−クロロ−５−アミノイソインドリン−１−ケトン
５−アミノイソインドリン−１−ケトン（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍＬ）に加え、さらにＮ−クロロスクシンイミド（２．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流撹拌した。蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−クロロ−５−アミノイソインドリン−１−ケトン（２．５８ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１８３．０［Ｍ＋１］。

【0102】

ステップ２： ４−クロロ−５−ヨードイソインドリン−１−ケトン
４−クロロ−５−アミノイソインドリン−１−ケトン（２．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ硫酸１５ｍＬに加え、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．９７ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）からなる溶液を滴下し、低温で３０分間撹拌した。さらにヨウ化カリウム（１１．６２ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、塩水で洗浄した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して産物４−クロロ−５−ヨードイソインドリン−１−ケトン（２．４８ｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９３．９［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ８．０１ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．４９ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．４４ （４Ｈ， ｍ）。

【0103】

ステップ３： ４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−１−ケトン
４−クロロ−５−ヨードイソインドリン−１−ケトン（１．７６ｇ、６ｍｍｏｌ）、メチルスルフィン酸ナトリウム（９０％、０．８８４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（２７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に加え、窒素ガスを通気して空気を除去し、１１０℃で２日間撹拌した。冷却した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−１−ケトン（１．０３ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２４６．０［Ｍ＋１］。

【0104】

ステップ４： ４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン
４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−１−ケトン（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに一晩還流した。冷却した後、メタノールを注意深く滴下して過剰のボランをクエンチした。蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン（１７０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３２．０［Ｍ＋１］。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ８．０８ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．３２ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．３０ （４Ｈ， ｍ），３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０（１Ｈ， ｂｒｓ）。

【0105】

中間体７： イソインドリン−５−スルホンアミド

【化32】

【0106】

ステップ１： １−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド
５−アミノイソインドリン−１−ケトン（５．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸／氷酢酸（１３．３／４．０ｍＬ）の混合溶剤に加え、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（３．０４ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び水（４．４ｍＬ）からなる溶液を滴下し、低温で３０分間撹拌した。同時に、別のフラスコに氷酢酸を加え、二酸化硫黄を飽和まで通気し、塩化第一銅（０．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、固体をほとんど完全に溶解させたまで撹拌しながら二酸化硫黄を通気して続けた。前記のように得られたジアゾニウム塩溶液をゆっくりと滴下し、低温で半時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン抽出し、水で洗浄して乾燥し、遠心脱水して１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド（８．３３ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３２．０［Ｍ＋１］。

【0107】

ステップ２： １−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド
１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド（４６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍＬに加えた。濃アンモニア水（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間撹拌した。６Ｎ塩酸で中性になるまで中和した。回転蒸発によりアセトニトリルを除去し、残留物に水を加えてろ過し、フィルターケーキを水、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して産物１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（２８８ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１３．０［Ｍ＋１］。

【0108】

ステップ３： イソインドリン−５−スルホンアミド
１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（２８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌し、さらに一晩還流した。冷却した後、メタノールを注意深く滴下して過剰のボランをクエンチした。蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してイソインドリン−５−スルホンアミド（１６２ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９９．０［Ｍ＋１］。

【0109】

中間体８： ５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン塩酸塩

【化33】

ステップ１： ５−シクロプロピルスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルフィン酸ナトリウム（９０％、１．８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に加え、窒素ガスを通気して空気を除去し、１１０℃で２日間撹拌した。冷却した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥蒸発により濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−シクロプロピルスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（２．３０ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２４．１［Ｍ＋１］。

【0110】

ステップ４： ５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン塩酸塩
５−シクロプロピルスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン（２．３０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン（１：１、４０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ガスを飽和まで通気し、室温で２時間撹拌した。エチルエーテル２５０ｍＬに注ぎ、ろ過して沈殿を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して産物５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン塩酸塩（１．８５ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２４．１［Ｍ＋１］。

【0111】

実施例１： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化34】

【0112】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート

【化35】

ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジ−フルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（４８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート（４８ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２５．２［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２０ （１Ｈ，ｍ）， ６．９８ （２Ｈ，ｍ） ４．５３ （１Ｈ，ｍ）， ４．１６ （４Ｈ，ｍ）， ４．０２ （２Ｈ，ｍ）， ３．６４ （２Ｈ，ｍ）， ３．３２ （３Ｈ，ｍ）， ２．８０ （２Ｈ，ｍ）， ２．５６ （２Ｈ，ｍ）， ２．３９ （１Ｈ，ｍ）， １．４５（１Ｈ，ｍ）， １．２６ （９Ｈ，ｓ）。

【0113】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化36】

ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート（（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥まで溶剤を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１５ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４２５．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１４ （１Ｈ，ｍ）， ７．０１ （２Ｈ，ｍ）， ４．１８ （４Ｈ，ｍ）， ４．０３ （２Ｈ，ｍ）， ３．６６ （２Ｈ，ｍ）， ３．３２ （３Ｈ，ｍ）， ２．８０ （２Ｈ，ｍ）， ２．５６ （２Ｈ，ｍ）， ２．３５ （１Ｈ，ｍ）， １．３８（１Ｈ，ｍ）， １．２６ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0114】

実施例２： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４， ５， ６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール

【化37】

ステップ１： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール

【化38】

ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（１４５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４３５．２［Ｍ＋１］。

【0115】

ステップ２： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール

【化39】

５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２時間反応させた。水中に注ぎ、ジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（１６ｍｇ、収率９．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１３．２［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝ ７．２１ （１Ｈ，ｍ）， ６．９６ （２Ｈ，ｍ）， ４．５２ （１Ｈ，ｍ）， ４．３７−４．２０ （２Ｈ，ｍ）， ４．０８ （２Ｈ，ｍ），３．７５ （３Ｈ，ｍ）， ３．３９ （１Ｈ，ｍ）， ３．２８ （３Ｈ，ｓ）， ３．０７ （１Ｈ，ｍ）， ２．４８ （１Ｈ，ｍ）， ２．２６ （３Ｈ，ｓ），１．５３ （１Ｈ，ｍ）， １．２７ （９Ｈ，ｓ）。

【0116】

ステップ３： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４， ５， ６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール

【化40】

５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．７ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、乾燥まで溶剤を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーにより精製して５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチル−１−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（１．７ ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４１３．２［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１６ （１Ｈ，ｍ）， ７．０１ （２Ｈ，ｍ）， ４．３０ （１Ｈ，ｍ）， ４．２２（１Ｈ，ｍ）， ４．１０ （１Ｈ，ｍ）， ３．９０−３．７０ （３Ｈ，ｍ）， ３．４２ （１Ｈ，ｍ）， ３．２７ （３Ｈ，ｓ）， ３．０２（２Ｈ，ｍ）， ２．４８ （２Ｈ，ｍ）， ２．２６ （３Ｈ，ｓ）， ２．００ （１Ｈ，ｍ），１．６０ （１Ｈ，ｍ）。

【0117】

実施例３： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−２−カルボン酸

【化41】

ステップ１： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）− ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−２−カルボン酸

【化42】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩酸塩（市販）を用いて目的化合物（収率４４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８１．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．２２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６ （１Ｈ，ｓ）， ７．１１ （１Ｈ，ｍ）， ６．９６ （２Ｈ，ｍ）， ４．５５ （１Ｈ，ｍ）， ４．３０ （２Ｈ，ｍ）， ４．１２ （２Ｈ，ｍ）， ３．９６（２Ｈ，ｍ）， ３．８０ （１Ｈ，ｍ）， ３．４７ （１Ｈ，ｍ）， ３．０５ （１Ｈ，ｍ）， ２．５２ （１Ｈ，ｍ）， １．５８ （１Ｈ，ｍ）， １．２６ （９Ｈ，ｓ）。

【0118】

ステップ２： ５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−２−カルボン酸

【化43】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、５−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−２−カルボン酸を用いて目的化合物（収率６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ３８１．１［Ｍ＋１］ 。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．３５−７．１０ （３Ｈ，ｍ）， ７．０６ （１Ｈ，ｓ）， ４．１２（２Ｈ，ｍ）， ３．９０（２Ｈ，ｍ）， ３．７６ （２Ｈ，ｍ）， ３．２３ （１Ｈ，ｍ）， ２．８２ （２Ｈ，ｍ）， ２．２８ （１Ｈ，ｍ）， １．３７ （１Ｈ，ｍ）。

【0119】

実施例４： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化44】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化45】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、５−メタンスルホニルイソインドリン塩酸塩を用いて目的化合物（収率５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０９．２［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．８３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ，ｓ）， ７．４２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ，ｍ）， ６．９７ （２Ｈ，ｍ）， ４．５０ （１Ｈ，ｍ）， ４．３２ （２Ｈ，ｍ）， ４．０８ （４Ｈ，ｍ）， ３．８０ （１Ｈ，ｍ）， ３．４３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）， ３．０４ （３Ｈ，ｓ）， ２．９５ （１Ｈ，ｍ）， ２．５４ （１Ｈ，ｍ）， １．５４ （１Ｈ，ｍ）， １．２８ （９Ｈ，ｓ）。

【0120】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化46】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用いて目的化合物（収率６８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４０９．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．８３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ，ｓ）， ７．４２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ，ｍ）， ７．０２ （２Ｈ，ｍ）， ４．２８ （１Ｈ，ｍ）， ４．２４ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ４．０９ （４Ｈ，ｍ）， ３．４５ （１Ｈ，ｍ）， ３．０４ （３Ｈ，ｓ）， ２．９２ （２Ｈ，ｍ）， ２．４９ （１Ｈ，ｍ）， １．４７ （１Ｈ，ｍ），１．３０ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0121】

実施例５： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチルスルホンアミドイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化47】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチルスルホンアミドイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化48】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネート代わりに、５−メチルスルホンアミドイソインドリンを用いる（収率５０％）。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２４．２［Ｍ＋１］。

【0122】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチルスルホンアミドイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化49】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチルスルホンアミドイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用いて目的化合物（収率５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４２４．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２４ （１Ｈ，ｍ）， ７．１７ （１Ｈ，ｍ）， ７．０７−６．９０ （４Ｈ，ｍ）， ５．３５（１Ｈ，ｓ）， ４．３５−４．２０ （２Ｈ，ｍ）， ４．０８ （４Ｈ，ｍ）， ３．６５ （２Ｈ，ｍ）， ３．００ （３Ｈ，ｓ）， ２．８２ （１Ｈ，ｍ）， ２．３２（１Ｈ，ｍ）， １．４７ （１Ｈ，ｍ），１．２５ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0123】

実施例６： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化50】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化51】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、５−ブロモイソインドリンを用いて目的化合物（収率６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０９．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３６ （１Ｈ，ｓ），７．３４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ，ｍ）， ７．０９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９７ （２Ｈ，ｍ）， ４．４９ （１Ｈ，ｍ）， ４．３０ （２Ｈ，ｍ）， ３．９４ （４Ｈ，ｍ）， ３．７９ （１Ｈ，ｍ），３．４２ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ２．９２ （１Ｈ，ｍ）， ２．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， １．５４ （１Ｈ，ｍ）， １．２７ （９Ｈ，ｓ）。

【0124】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化52】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用いて目的化合物（収率６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４０９．１［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３７ （１Ｈ，ｓ），７．３４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ，ｍ）， ７．１０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ，ｍ）， ４．２７ （１Ｈ，ｍ）， ４．２２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ３．９９ （４Ｈ，ｍ）， ３．７９ （１Ｈ，ｍ），３．４２ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ２．８７ （２Ｈ，ｍ）， ２．４７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， １．４８ （１Ｈ，ｍ），１．３２ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0125】

実施例７： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化53】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化54】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリンを用いて目的化合物（収率５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５４３．１［Ｍ＋１］。

【0126】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化55】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メタンスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用いて目的化合物（収率４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４４３．１［Ｍ＋１］ 。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ，ｍ）， ６．９９ （２Ｈ，ｍ）， ４．６９ （１Ｈ，ｍ）， ４．２２ （４Ｈ，ｍ）， ３．７１ （１Ｈ，ｍ）， ３．３３（１Ｈ，ｍ）， ３．２７ （３Ｈ，ｓ）， ２．９１ （１Ｈ，ｍ）， ２．６１ （２Ｈ，ｍ）， １．５２ （１Ｈ，ｍ），１．３２ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0127】

実施例８： ２−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド

【化56】

ステップ１： ２−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド

【化57】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、イソインドリン−５−スルホンアミド塩酸塩を用いて目的化合物（収率４６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１０．２［Ｍ＋１］。

【0128】

ステップ２： ２−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド

【化58】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、２−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミドを用いて目的化合物（収率３７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４１０．１［Ｍ＋１］ 。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．８１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ，ｓ）， ７．３７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ，ｍ）， ７．０２ （２Ｈ，ｍ）， ４．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）， ４．２８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ４．２３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ４．０７ （４Ｈ，ｍ）， ３．４３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ２．９０ （２Ｈ，ｍ）， ２．４９ （１Ｈ，ｍ）， １．４９ （１Ｈ，ｍ），１．３１ （２Ｈ，ｂｒｓ）。

【0129】

実施例９： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化59】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート

【化60】

実施例１におけるステップ１の方法を参照し、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホネートの代わりに、５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン塩酸塩を用いて目的化合物（収率５３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５３５．２［Ｍ＋１］。

【0130】

ステップ２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

【化61】

実施例１におけるステップ２の方法を参照し、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド−６−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−シクロプロピルスルホニルイソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用いて目的化合物（収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ［ＥＳＩ］： ４３５．２［Ｍ＋１］ 。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ，ｓ）， ７．４２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ，ｍ）， ７．０２ （２Ｈ，ｍ）， ４．３０ （２Ｈ，ｍ）， ４．１０ （４Ｈ，ｍ）， ３．５４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ３．２４（１Ｈ，ｍ），２．９５ （２Ｈ，ｍ）， ２．４５ （１Ｈ，ｍ）， １．５２ （１Ｈ，ｍ），１．２８ （２Ｈ，ｂｒｓ），１．０５ （２Ｈ，ｍ），０．８７ （２Ｈ，ｍ）。

【0131】

生物学的実験例１： ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性の測定
本発明の化合物の血漿におけるＤＰＰ−ＩＶに対する阻害活性を下記方法で測定し、当該阻害活性はＩＣ_５０値で示され、ＩＣ_５０はＤＰＰ−ＩＶの活性が５０％阻害された際の化合物の濃度である。

【0132】

材料及び方法：
材料：
ａ． 白色３８４ウェルプレート （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．６０７２９０／９９）
ｂ． ＨＥＰＥＳ緩衝液： １ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．１５６３０−０８０）を用いて０．５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液５０ｍＬを調製し、すなわち、１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液２５ｍＬを取ってｄｄＨ_２Ｏ（再蒸留水）の適量を加え、ＮａＯＨでｐＨを７．８に調節し、最後に５０ｍＬになるまでｄｄＨ_２Ｏを加える。
ｃ． ラット血漿： ラットの目縁から採血し、抗凝固のためにヘパリンを加え、４０００ ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄みの血漿を取ってＤＰＰ−ＩＶの酵素源とする。
ｄ． ＤＰＰ−ＩＶ酵素反応基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（グリシン−プロリン−７−アミノ−４−メチルクマリン）： 本発明の発明人らにより合成され、ＤＭＳＯに溶解されて母液１００ｍＭを形成する。
ｅ． １Ｍ ＭｇＣｌ_２
ｆ． １．５Ｍ ＮａＣｌ
ｇ． １０％ ＢＡＳ
ｈ． ＤＭＳＯ
ｉ． ｄｄＨ_２Ｏ
ｊ． 被検化合物：陽性対照化合物Ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ及び一部の本発明実施例の化合物

【0133】

下記のような操作ステップによって行う。
１． ＤＰＰ−ＩＶ酵素反応緩衝液の調製： ５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．８）、８０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＢＳＡを、氷上に置いて用意し、
２． ＤＭＳＯで被検化合物を１０ｍＭから１ｍＭ（最終濃度の１００倍）に希釈し、その後、９６ウェルプレートに３倍段階希釈し、合計で１１個の濃度にし、第１２ウェルにＤＭＳＯを加えて空白対照とし、そして酵素反応緩衝液で２５倍希釈して最終濃度の４倍で用意し、
３． ＤＰＰ−ＩＶ酵素反応基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを解凍し、酵素反応緩衝液で１６０μＭ（４倍の最終濃度）に希釈し、そして氷上に置いて用意し、
４． ラット血漿を解凍し、酵素反応緩衝液で１００倍（２倍の最終濃度）希釈し、そして氷上に置いて用意し、
５． ３８４ウェルプレート中に被検化合物（４倍の最終濃度）５μＬを加え、その後、ラット血漿（２倍の最終濃度）１０μＬを加え、遠心分離して均一に混合し、
６． 酵素反応基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（４倍の最終濃度）５μＬを加え、遠心分離して均一に混合し、シーリングフィルムで３８４ウェルプレートを封止し、
７． インキュベータ（２２〜２３℃）において１時間インキュベートし、
８． ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎＩ３ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）マイクロプレートリーダーによる反応の蛍光信号の読み取り： ３８０ ｎｍで励起し、４６０ ｎｍ波長の発光スペクトルを読み取り、
９． 化合物のＤＰＰ−ＩＶを阻害するＩＣ_５０の生成： ＧｒａＦｉｔ６ソフトウェアで化合物のＩＣ_５０値を計算する。

【0134】

【表1】

【0135】

生物学的実験例２： 薬物動態学的パラメータの測定
本発明に係る化合物の薬物動態学的パラメータは、下記方法により測定される。

【0136】

当該研究には、７〜９週齢の健常な雄性成体ラットが用いられる。各群の動物（３匹の雄ラット）に、用量５ｍｇ／ｋｇで単回胃内投与し、胃内投与群の動物を実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間〜投与後４時間である。

【0137】

投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．３ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心し、血漿を遠心管へ移動し、そして−８０℃に置いて分析までに保存した。

【0138】

血漿サンプルの分析には、検証された液体クロマトグラフ／タンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いられた。個体の動物の血漿濃度−時間データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（プロフェッショナル版、バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）ソフトウェアで分析された。ノンコンパートメントモデルは、濃度分析に用いられた。化合物の薬物動態学的パラメータを計算し、データを下記表２に示した。

【0139】

【表2】

【0140】

生物学的実験例３： ＣＹＰ酵素系の阻害ＩＣ_５０の測定
本発明の化合物のＣＹＰ酵素系を阻害するＩＣ_５０は、下記方法により測定された。

【0141】

冷蔵庫において−８０℃で凍結されたヒト肝ミクロソームを氷上に置いて解凍し、解凍直後に、直ちに１００μＬを取って６０℃、１００ｒｐｍの恒温発振器に置いて（１時間）インキュベートし、残りの肝ミクロソームを直ちに冷蔵庫において−８０℃で凍結させた。１時間後、不活性化された肝ミクロソーム１００μＬを取ってリン酸塩緩衝液４００μＬを加えて４ｍｇ／ｍＬの不活性化された肝ミクロソーム溶液になるように均一に混合し、また、冷蔵庫において−８０℃で凍結されたヒト肝ミクロソームを氷上に置いて解凍させ、解凍直後に１００μＬを取ってリン酸塩緩衝液４００μＬを加えて４ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム溶液になるように均一に混合し、下記表３に基づいて陽性対照及び被検物（被検化合物）、並びに陰性対照のインキュベーション混合液を並列に調製した。

【0142】

【表3】

混合液を３７℃、１００ｒｐｍの恒温発振器に置いて５分間インキュベートした。

【0143】

被検物又は陽性対照ワーキング溶液（陰性対照に被検物ワーキング溶液を加えた）２．５μＬを取って、インキュベーション混合液９１．５μＬ、ＮＡＤＰＨ溶液６μＬを加え、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）して反応を開始し、溶液を３７℃、１００ｒｐｍの恒温発振器に置いてインキュベートし、インキュベーション時間は、下記表４に示した。

【0144】

【表4】

相応の時間でインキュベートした後、内部標準液（ＣＹＰ２Ｃ１９の内部標準液は１００ｎｇ／ｍＬクロラムフェニコールのアセトニトリル溶液であり、残りの内部標準液は２５０ｎｇ／ｍＬワルファリン、５００ｎｇ／ｍＬプロプラノロールのアセトニトリル溶液である）２００μＬを加えて反応を終止させ、反応終止のサンプルを１２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄み液を取って検出した。

【0145】

データの処理は、Ａｎａｌｙｓｔ１．４．２又はそれと同等のソフトウェアを用いる。積分を検出して全てのピークが適当に積分することを確保し、必要に応じて積分パラメータを調整する。

【0146】

分析物の定量は、分析物のピーク面積と内部標準のピーク面積との比として定義される。液体クロマトグラフ／タンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析する。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０３）ソフトウェアでＩＣ_５０等のパラメータを計算し、結果は下記表５に示した。

【0147】

【表5】

【0148】

生物学的実験例４： 肝ミクロソーム代謝安定性
本発明の化合物の肝ミクロソーム代謝安定性は、下記方法により測定された。

【0149】

ヒト肝ミクロソーム８μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ ２０μＬ、０．１Ｍのリン酸塩緩衝液３６８μＬを取って混合し、３７℃において５分間プレインキュベートした。それぞれ、分析ワーキング溶液（被検物又は陽性対照）４μＬを加え、３７℃で０、１０、２０、３０、４５及び６０分間プレインキュベートし、各時間点において、インキュベーション溶液５０μＬを取って、内部標準液（０．２５Ｍワルファリン）含有アセトニトリル１５０μＬを加え、ラット肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ １０μＬ、０．１Ｍのリン酸塩緩衝液１８４μＬを取って混合し、３７℃で５分間プレインキュベートした。それぞれ、分析ワーキング溶液（被検物又は陽性対照）２μＬを加え、３７℃で０、１０、２０、３０、４５及び６０分間プレインキュベートし、各時間点において、インキュベーション溶液２０μＬを取って、内部標準液（０．２５Ｍワルファリン）含有アセトニトリル１８０μＬを加えた。全てのサンプルをボルテックスした後、４０００ｒｐｍで１５分間遠心し、そして上澄み液１５０μＬを取って９６ウェルプレートに加えた。５μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに入れて検出した。分析クロマトグラフィーカラムはＣ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ （Ｗａｔｅｒｓ）である。三連四重極型質量分析計（ＡＰＩ４０００、ＡＢ社）を用いて検出した。陽イオンモードでＣＴ−１２２５のピーク面積と内部標準のピーク面積との比値を検出した。半減期値は被検物／内部標準のピーク面積と時間との比値である。結果のデータは下記表６に示した。

【0150】

【表6】

【0151】

生物学的実験例５： ｏｂ／ｏｂマウス血清のＤＰＰ−ＩＶ活性に対する単回投与の阻害作用
雌ｏｂ／ｏｂマウス３６匹は、ランダムに６匹づつ、それぞれモデル対照群、実施例４の化合物１ｍｇ／ｋｇ群、実施例４の化合物３ｍｇ／ｋｇ群、実施例４の化合物１０ｍｇ／ｋｇ群、実施例４の化合物３０ｍｇ／ｋｇ群、及び陽性対照Ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ３０ｍｇ／ｋｇ群という６群に分けられた。各群のマウスに、異なる用量の実施例４の化合物又はＯｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎを経口投与し、モデル対照群に０．２５％ ＣＭＣ−Ｎａを経口投与し、投与前にも、投与後の２、４、１０、２４、３４、４８、５８、７２及び９６ｈ時間点にも採血し、血清を分離して血清ＤＰＰ−ＩＶの活性を測定した。

【0152】

血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の測定方法：血清サンプル５μＬを取って、８０ｍＭのＭｇＣｌ_２緩衝液４５μＬを加え、均一に混合し、室温で５分間プレインキュベートし、０．１ｍＭの反応基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−ＡＭＣ １０μＬ及び緩衝液４０μＬを加え、遮光下で均一混合した後、３分間おきに蛍光測定（励起波３８０ｎｍ／発光波４６０ｎｍ）を１回行い、１８分間まで合計６回測定し、測定結果により空白の背景をマイナスした後、時間−蛍光値曲線を作り、傾きを得て活性値とし、投与前０ｈの時の血清ＤＰＰ−ＩＶ活性値を１００％とし、下記式によって投与後の各時間点での血清ＤＰＰ−ＩＶの比活性値（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を計算し、比活性値（％）＝投与後の活性値／投与前の活性値×１００％である。

【0153】

試験結果：異なる用量の実施例４の化合物をｏｂ／ｏｂマウスに単回経口投与した後、血清ＤＰＰ−ＩＶ活性が有意に阻害され、用量・時間依存性を示した。実施例４の化合物１ｍｇ／ｋｇを投与した後、１０ｈ以内でマウス血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害率が７０％より高く、実施例４の化合物３ｍｇ／ｋｇを投与した後、２４ｈ以内で血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害率が７０％より高く、実施例４の化合物１０ｍｇ／ｋｇを投与した後、３４ｈ以内で血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害率が７０％より高く、かつ、実施例４の化合物３０ｍｇ／ｋｇを投与した後、７２ｈ以内で血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害率がいずれも７０％以上に維持された。陽性対照Ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ３０ｍｇ／ｋｇ群のマウスは、投与後の３４ｈ以内で血清ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害率が７０％より高くなった。

【0154】

【表7】

【図1】

【図2】