(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
【発明を実施するための形態】
【0019】
詳細な説明
主題の開示をさらに記載する前に、本開示は、特定の態様の変形を作成でき、そしてそれでも添付する請求項の範囲内にあるので、以下に記載する本開示の特定態様に限定されないと理解すべきである。また使用する用語は特定の態様を説明することを目的とし、限定することを意図しないと理解されるべきである。それよりも本開示の範囲は添付する特許請求の範囲により確立されることになる。
【0020】
本明細書および添付する特許請求の範囲では、単数形である“a、”、“an、”および“the”には、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の意味を示すことを含む。別に定めない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者が通常に理解している意味と同じ意味を有する。
【0021】
象牙細管の閉塞を評価するための現在の方法は:1)露出した/開いた歯の細管の数;2)部分的に閉塞した歯の細管の数;および3)完全に閉塞した歯の細管の数を測定するために、組成物である期間処理される象牙質ブロックサンプルの調製に依存する。
【0022】
サンプルの予備データは、本請求のテオブロミン含有製剤が以前に提案された象牙細管閉塞処置よりも有意に、そして驚くことにより効果的であることを示す。本明細書に提示する結果は、本製剤を1回、指向的に使用した後、全ての象牙細管の95%より多くが部分的、または完全に閉塞されたことを示す(
図1および3 対
図2および4を比較する)。
【0023】
テオブロミン含有組成物および製剤は、製剤に依存して約0.01%〜約0.1%、〜約1.0%、〜約2.5%、〜約5%、〜約10%、〜約20%、〜約50%、または〜約99重量%、好ましくは約0.01%〜約0.1%、〜約1.0%、〜約2.5%、〜約5%、〜約10%、〜約20%、または〜約50重量%、そしてより好ましくは約0.1%〜約0.1%、〜約1.0%、〜約2.5%、〜約5%、〜約10%、〜約20%、〜約50%の単離テオブロミンを含むことができる。
【0024】
テオブロミン含有組成物および製剤は、結合剤(例えばコーンシロップのようなシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール(PEG)、ワックスおよび他の脂肪、カカオ脂、カカオバター代替物、水素化獣脂、水素化植物油、水素化綿実油、パーム核油、大豆油、スタノールエステル、グリセロールエステル、ポリアルコールエステル、親水性および疎水性のバランスが0.5から20より上のポリオキシエチレンエステルおよびポリエチレングリコール、モノサッカライド、オリゴサッカライド(デキストロース、デキストロース一水和物、ラクトース、マンノース、フルクトース、およびそれらの誘導体および混合物)、ポリサッカライド、ガム溶液、水素化澱粉ハイドレート、グリセリン、およびそれらの混合物;充填剤(例えば二酸化ケイ素、糖、澱粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、フルクトース、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、エリスリトール(erythitol)、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、デキストロース、マルトース、ラクトース、微晶質セルロース、メイズ−澱粉、グリシンおよびそれらの混合物);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、二酸化ケイ素、およびそれらの混合物);崩壊剤(例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、およびそれらの混合物);接着剤(例えば固体状態のポリエチレングリコール、モノグリセリド(
植物または動物脂肪の40−90%グリセリド)、アセチル化モノグリセリド、ヒドロコロイド状ガム、他の乳化剤または脂肪およびそれらの混合物);または製薬学的に許容され得る湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)のような通例の賦形剤を含むことができる。
【0025】
本方法に有用なテオブロミン含有組成物および製剤は、米国特許仮出願第61/303,774号明細書の優先権を主張する国際公開第2011/100671号パンフレットに記載され、これらの開示は引用により全部、本明細書に編入される。
【0026】
材料および方法
歯根象牙質の選択および象牙質ブロックの調製
2−イソプロピル−5−メチルフェノール(IPMP、またはチモール)殺菌剤に保存された新たに摘出したヒトの臼歯を集め、破片を除き、そして滑らかな象牙領域(
図5参照)を調査した。水冷ダイヤモンドワイヤーソー(Well Diamond Wire
Saws,Inc.Norcross GA,USA)を使用して象牙質ブロックを約6−7mm x 1.5mmの寸法に割断した。約0.75mmの高さおよび滑らか作業面を有するブロックは、MultiPrep精密研磨機(Allied High Tech Products,Inc.CA,USA)でダイヤモンドラッピングフィルムを使用して、サンプルを最初に30μmのダイヤモンド砥粒で研ぎ、そして滑らかな仕上がりを得るために1μmの砥粒で仕上げることにより得た。得られたブロックを「サンプル」と呼ぶ。最終的なサンプルサイズは、長さ6−7mm x 幅1.5mm x 高さ0.75mmであった。非作業面領域は、作業面と識別するために消えないペンで印を付けた。少なくとも1または2つの垂直または水平の象牙質ブロックを各臼歯の根から得た。分岐点およびセメント−エナメル連結部は避けた。
【0027】
対照および試験検体の作成
各サンプル(長さ6−7mm x 幅1.5mm x 高さ0.75mm)は、水冷ダイヤモンドワイヤーソーを使用して二分割し、長さ3.5mm x 幅1.5mm x 高さ0.75mmの寸法の二つのブロックを作成し、一つを試験サンプルとし、そしてもう一つを対照とした(すなわち対になる対照および試験サンプルを得た)。換言すると各試験サンプルは対応する対照サンプルを有する。両検体の切断エッヂもペンで印を付けた。
【0028】
スミア層の除去
酸エッチングおよび超音波処理を行って、スミア層およびサンプル調製中に形成された破片を除去し、そして開存象牙細管を得た。各サンプルの両半分(対照および試験)を、6%クエン酸、pH2.0(重量による:粒状/粉末クエン酸を蒸留水に加えた)を含有する200mlのビーカー中で同時に、最大2分間(電力設定1)、超音波処理した(Branson Sonifier 450,Danbury,CT,USA)。クエン酸でエッチングした後、検体を蒸留水、pH7.0中で2分間(電力設定2)、超音波処理した。超音波処理後、サンプルを慎重に以下のように乾燥した。サンプルは最初にキムワイプで乾燥し、次いで清潔なペトリ皿に作業面を上にして置いた(ペトリ皿の底から離して)。ペトリ皿は低密有孔パラフィルムで覆ってほこりの混入を避け、次いでラミナーフローフード内で一晩(16時間以下)、風乾した。
【0029】
対照象牙質ブロックのSEM検査
実験前に、対照サンプルは走査型電子顕微鏡(SEM)を介して調査して検体調製および開存象牙細管の品質を確認した。検体表面の均一性および完全性を確立したら、各検体から無作為に選択した三つの領域の走査電子顕微鏡写真を記録した。表面に人工産物および閉塞した象牙細管があるサンプルは捨てた。選択したサンプルのSEM画像を記録し、
そして後の比較分析に役立てた。サンプル全体に均一な開いた象牙細管を持つ対照の象牙質ブロックに対応するエッチング試験象牙質ブロックを実験に選択した。
【0030】
予備的インビトロ実験
以下に記載する臨床試験に先立ち、二つの試験サンプルは毛先の柔らかい歯ブラシおよびテオブロミン含有歯磨き剤組成物を使用して1分間ブラッシングした。この歯磨き剤をさらに1分間、試験サンプル上に残るようにし、その後、それらを10mlの水で10秒間、すすいだ。次いで試験サンプルを人工唾液に、二つの対の対照サンプルのように浸した。続いて二つの試験および二つの対照サンプルを、カルシウムおよびリン酸塩源を含有する人工唾液(例えば米国特許仮出願第61/303,774号明細書の優先権を主張する国際公開第2011/100671号パンフレットを参照にされたい。これらは引用により全部、本明細書に編入する)から取り出し、そしてペトリ皿中で24時間、風乾しておいた。風乾後、サンプルを金/パラジウム合金でスパッタコーティングした。次いでスパッタコーティングしたサンプルは、SEM(JEOL USA Inc.;Model
No.JSM−6610LV)で視覚化そして分析した。各象牙質ブロックの表面上に定めた領域は、走査型電子顕微鏡(SEM)を使用して1500xの倍率で調査した(
図1−4を参照)。
【0031】
臨床試験
対照象牙質ブロックの走査型電子顕微鏡(SEM)調査
臨床試験に先立ち、対照サンプルをSEMで調査して検体調製および開存象牙細管の品質を確認した。検体表面の均一性および完全性を確立したら、無作為に選択した三つの領域の走査電子顕微鏡写真を記録した。表面に人工産物および閉塞した象牙細管があるサンプルは捨てた。選択したサンプルのSEM画像の読みを記録し、そして後の分析に役立てた。サンプル全体に十分に開いた象牙細管を持つ「対照」の象牙質ブロックに対応する「試験」ブロックを実験に選択した。
【0032】
サンプルの保存および生体位用具(in situ appliance)の構築
口腔内に暴露する前および後に、試験サンプル(生体位用具内の)は作業面を上にして(ペトリ皿の底から離して)ペトリ皿内に乾燥状態で保存した。さらなる手順の間に作業面に接触しないように注意した。ブロックの生体位用具への挿入は、臨床試験の二日前以前には行わなかった。この用具は、象牙質ブロックを健康な臼歯に付けることができるように各ヒト個体用に構築した。各用具は歯科矯正処置で使用するブランケットに基づいた。各用具は、保持用メッシュ裏材を備えた歯科矯正臼歯用パッド(Dentarium,Germany)からなり、リングが各象牙質試験ブロックを緊密に囲むようにパッドに溶接された0.7mmの歯科矯正用ワイヤーのリングを有した。象牙質ブロックは、インターメディエート レストレイティブ マテリアル(Intermediate Restorative Material(IRM フッ化物を含まない一過性の修復セメント))を使用したブラケット内に保持され、ブロックの一面のみを口腔に暴露した。次いで用具はエチレンオキシドを使用して殺菌した。
【0033】
被験者の選択
この実験は、観察者盲検、無作為化、並行群間、単施設、比較臨床試験であった。必要な組み入れ/除外基準を満たす約80名の全般的に健康な成人を登録した(処置群あたり20名)。調査来院は基準測定を集める5−7日前であった。調査来院時に、各個体は医学的/歯科学的病歴を報告し、そして同意書を読み、そして署名した。同意後、各個体は休薬期間を開始し、そして渡された試験歯磨き剤および毛先の柔らかい歯ブラシで1日2回、彼らの通常の様式でブラッシングを開始するように指導された。治療計画が適切と考えられる個体を選択するために、以下の適格基準を設定した。
【0034】
一般的な組み入れ基準
個体は、試験に登録するために、以下の全ての組み入れ基準を満たすことが必要とされた:
・市販されている歯科用製品または化粧品に対して既往のアレルギーが無い全身および口腔の健康状態が良好な18歳以上の男女;
・個体(または法的に許された代表者)に試験の全ての関連局面を知らせたことを示す、個人の署名および日付のある同意書の証明;および
・指導に従い割り当てられた製品を使用する意思、約束を守れること、および臨床試験を完了する見込みがあること。
【0035】
口腔調査の組み入れ基準
・口内環境に露出された最低18本の健康な歯。人工歯冠または広範囲に修復された歯は歯の数に含めなかった;
・二つの生体位用具を保持するための歯として選択された両下顎第一永久大臼歯(歯#18,19および30,31)の頬側面上の未修復および健全なエナメル質;
・歯科医の肉眼調査および治験担当者(investigator)の判断に基づき、重要な口腔軟組織病変が無いこと;
・抜ける可能性がある局部義歯が無いこと
・十分な口内衛生度(すなわち毎日の歯磨き、そして歯の手入れを怠る兆候がないこと);および
・広範囲な歯肉縁上歯石がないこと
【0036】
一般的な除外基準
以下の事項を表す個体は試験から除外した:
・腎臓疾患または腎臓結石、クローン病または他の吸収不良症候群の病歴または存在;
・歯磨き剤および口内洗浄液のような衛生製品の使用後にかなりの副作用の病歴;
・標準的な口内衛生手法(すなわち歯磨き、うがいなど)の行為を不可能にし得る身体的限界または制約;
・唾液の流れる速度に悪影響を及ぼす可能性がある抗生物質または投薬を現在受けている;
・試験に使用する薬剤または化学品に対して報告されたアレルギー;
・処方箋または大衆薬のいずれであっても調査来院前4週間以内に抗生物剤の使用;
・口腔清掃のような参加に影響を及ぼす可能性がある歯科処置を受けるか、受けることを計画していること(しかし緊急の処置は認めた);
・歯科処置前に準備投薬の必要性;
・過去30日以内に口腔ケア製品が関与する歯科臨床試験の参加;
・妊娠中である、看護を受けている、または試験中に妊娠することを計画(自己申告);および
・試験参加に関連して危険性が上がる可能性があるか、または試験結果の解釈を妨害する可能性があり、そして治験担当者がその個体の試験への参加が不適切と判断できる他の重篤、急性または慢性の医学的または精神的状態または実験室での異常性。
【0037】
個体が投薬を受け、アレルギーの病歴および/または慢性疾患があると報告した場合に、治験担当者の意見でこれが実験または個体の安全性で評価される臨床的パラメータ(1もしくは複数)に影響を及ぼさなければ、個体は実験に登録され、そして治験担当者からの文書に記録された。
【0038】
口腔試験除外基準
・酷い虫歯、歯科矯正的に束ねられた歯、固定または除去可能な補綴のための支台歯、または第三大臼歯は実験に含めなかった;
・直前3ヵ月以内の歯周外科手術および歯科矯正処置;
・歯科治験責任者(dental examiner)の肉眼検査および治験担当者の判断に基づく重大な口腔軟組織病変の病歴または現在の証拠;
・臨床検査および治験担当者の判断に基づく重篤な辺縁歯肉炎の存在;および
・中程度/進行した歯周炎の肉眼的証拠(III,IV型ADA)。
【0039】
試験から個体の排除
治験担当者は以下の事象で調査処置から個体を終了させることができた:
・有害事象;
・合併症の問題;
・プロトコールの適正または実験上の重大な違反;
・個体の撤回の決定;
・同意の撤回;および
・プロトコールに特異的な基準。
【0040】
試験処置
個体は4種の処置群のうちの1つに無作為に割り当てられた:
・Theodent−NF―フッ化物を含まないTheodent歯磨き剤(Theodent(登録商標) classic;Theocorp Holding Company,Metairie,LA,USA);
・Sensodyne―Novamin含有抗感(antisensitivity)歯磨き剤(Sensodyne 5000 Nupro(登録商標);DENTSPLY Professional;York,PA,USA);
・Colgate―標準フッ化物歯磨き剤(Colgate regular
TM Colgate Pharmaceuticals,New York,NY,USA);または
・Theodent−F―フッ化物含有Theodent歯磨き剤(フッ化物を含むTheodent(登録商標);Theocorp Holding Company,Metairie,LA,USA)。
【0041】
4種の歯磨き剤、Theodent−NF,Sensodyne,ColgateおよびTheodent−Fの効力は、1日目(2回製品を使用)、2日目(4回製品を使用)、3日目(6回製品を使用)、そして7日目(14回製品を使用)の時点で比較した。2,4,6および14回製品を使用した後の各製品の効力も長期効果を定めるために比較した。
【0042】
臨床手順
すべての個体が毛先の柔らかい手動歯ブラシおよび実験期間を通して使用するためのそれぞれの歯磨き剤を受け取った。彼らは休薬期間を開始し、そして1日2回、朝と就寝前に彼らの通常の様式でブラッシングするよう指導された。それぞれの場合で、個体はそれぞれの歯磨き剤を少なくとも1インチのストリップで使用して1分間ブラッシングし、そしてさらに1分間待った後に10mlの水で10秒間すすいだ。1回目のブラッシングは研究所の施設で行い、そして実験コーディネーターによる指導を受けた。個体はブラッシング後、少なくとも30分間、何も飲まないように依頼された。各個体には、毎日ブラッシングした回数を記録しておくために日記が与えられた。全ての個体が彼らの通常の食習慣を維持するように依頼された。口内洗浄液、処方された製品などの他のいかなる口腔衛生製品の使用も禁止された。
【0043】
7日間の休薬期間の後、摘出したヒトの歯に由来する象牙質ブロックで作った生体位用具(上記の「サンプルの保存および生体位用具の構築」を参照にされたい)を割り当て、
そして各個体に基準来院時(来院2−1日目)に装着した。各個体は4つの象牙質検体を装着して1日(2回製品を使用)、2日(4回製品を使用)、6日(12回製品を使用)、そして7日(14回製品を使用)後に効力を評価できるようにした。この用具は有資格の歯科医師により装着され、この医師は後に処理し、そしてサンプルを分析して最終データを作成する研究室のアシスタントとは異なった。この用具を保持するために選択された各個体の下顎第一および第二永久大臼歯の頬側面は、現在の歯科プラクティスの理論に従い30秒間、慎重に酸エッチングし、洗浄し、そしてさらに30秒間乾燥し、次いでコットンロールを使用して隔離した。用具の底は慎重に配置して咬合性の妨害が生じることを回避し、そして軟組織の炎症を回避した。
【0044】
個体は彼らの歯を1日2回、朝および就寝前にブラッシングするように指導された。個体は各回1分間ブラッシングし、ついでさらに1分間待った後に10mlの水で10秒間すすぐように指導された。個体はブラッシング後、少なくとも30分間、何も飲まないように指導された。各個体には、毎日ブラッシングした回数を記録しておくために日記が与えられた。全ての個体が彼らの通常の食習慣を維持するように依頼された。口内洗浄液、処方された製品などの他のいかなる口内衛生製品の使用も禁止された。
【0045】
用具を付けた直後に(1日目)、各個体は実験コーディネーターの指導の元で彼らの製品を初めて使用した。各個体は2日目の朝、割り当てられた製品を使用する前に医院に来るように指導され、ここで4つの用具のうちの1つが外され、そして分析のために研究所へ送られた。用具を外した直後に、個体は実験コーディネーターにより指導された製品の使用を許可された。このプロセスを3日目(2日間の製品の使用)、4日目(3日間の製品の使用)、および8日目(7日間の製品の使用)に繰り返し、この時に残る象牙質含有用具を14回の製品の使用後に外した。外した象牙質ブロックは、外した直後に分析のためにラボへ送られた。歯の表面に残った接着剤は、慎重かつ完全にコンポジット除去用錐(composite−removing burr)で除去した。
【0046】
対照象牙質ブロックのSEM調査
試験象牙質ブロックをそれらの用具から外した後、試験象牙質ブロックを上記のように風乾するためにペトリ皿に置いた。24時間乾燥した後、ブロックを金パラジウムでスパッタコーティングし、次いでSEM(JEOL USA Inc.;Model:JSM−6610LV)を介して視覚化し、そして分析した。
【0047】
細管閉塞の評価
完全に―、部分的に―、そして非―閉塞化象牙細管の数を測定するために、各対照ブロックの画像を処置したブロックと並べて調査した。各象牙質ブロックの表面の中心を、SEMを使用して調査し、そして画像を1500xの倍率で得た(
図10Bおよび10C)。得られた各SEM画像は、2名の調整(calibrated)盲検化治験責任者により、細管閉塞の程度を十分に−開いた、部分的に−および完全に−閉塞した象牙細管の数、ならびに各1500x画像上のスミア層により覆われた象牙質表面の百分率に基づき評価された。治験責任者は20画像の標準組に対して調整した。標準の組に対する一致は、カッパー分析(kappa analysis)により定量した。フリー−マージンカッパースコア(free−margin Kappa score)は0.81および0.87であった(0.70より高いスコアは十分な一致として受け入れられると考えた)。各検体について二つの評価の平均を算出した。
【0048】
スミア層沈着/沈殿評価
完全に―、部分的に―、そして非―閉塞化細管の数を測定することに加えて、計数技術者はスミア層の沈着および/または沈殿についても各処理ブロックの画像を調査した。スミア層沈着/沈殿により覆われた領域の割合を各画像ついて評価し、そして報告した。
【0049】
安全性評価
安全性は、事前の来院以来、および副作用の表作成を通して、新たな、または持続する症状について、実験中の各来院時に各個体の観察および質問を通して評価した。悪い出来事は報告されなかった。
【0050】
統計学的方法
データの統計分析は、統計ソフトウェア(PASW Statistics 18.0,IBM)を使用して、有意性のレベルとして設定したα=0.05を用いて行った。各ブロック中の十分に開いた、部分的に、および完全に閉じた細管の数を計数し、そして対応する対照ブロックの細管の数の百分率として表した。十分に開いた、部分的に、および完全に閉じた細管の百分率の平均を個々の製品について算出した。また沈着したスミア層により覆われた表面積の百分率の平均を、各製品について算出した。1元反復ANOVA、続いてTukey’s HSD試験を使用したpost boc マルチ−ステップ比較で、象牙細管の閉塞における4種の歯磨き剤の効力を、十分に―開いた細管、部分的に―閉じた細管、完全に−閉じた細管、およびスミア層により覆われた表面の割合に基づき比較した。
【実施例1】
【0051】
予備インビトロデータ
予備インビトロ実験に由来するサンプルからの予備データは、テオブロミン含有製剤が予期せずに、しかも驚くほど従来から利用されている象牙細管閉塞処置よりも効果的であることを示す。本明細書の結果は、テオブロミン含有製剤の1回の指向的使用後に、95%より高いか、または全ての象牙細管が、テオブロミン含有歯磨き剤に暴露した表面に沈着した沈殿物で部分的または完全に閉塞されることを示す(
図1対
図2、および
図3対
図4を参照されたい)。
【0052】
図1および3は、テオブロミン含有歯磨き剤で処置しなかった対照サンプルを示すSEM顕微鏡写真である。開存象牙細管は、各画像全体にわたって明らかに示されている。
図2および4は、上で説明したようにテオブロミン含有歯磨き剤で処置した対の試験サンプル(それぞれ
図1および3の対照サンプルと同じブロックに由来した)を示すSEM顕微鏡写真である。
図2および4に示されるように、全ての象牙細管はテオブロミン含有歯磨き剤で1回処置しただけでほとんどまたは完全に閉塞される。また
図2および4は、テオブロミン含有歯磨き剤に暴露された歯の表面に沈着した無機質層も示す。
【実施例2】
【0053】
臨床試験の結果
臨床試験に集めた80名の個体は脱落者なしに試験を終了した。上述のように、歯磨き剤の効力は4つの変数、すなわち(a)完全に閉塞した細管、(b)十分に開いた細管、(c)部分的に閉塞した細管、および(d)スミア層により覆われた表面領域の百分率に基づき比較した。
【0054】
図6は、4つの歯磨き剤(T1=Theodent−NF;T2=Sensodyne;T3=Colgate;およびT4=Theodent−F)を1,2,3および7日間使用した後(それぞれ2,4,6および14回使用)に完全に閉塞した細管の割合を示す。文字は各使用時点(1,2,3および7日目)での4つの歯磨き剤の効力を比較した。異なる文字(すなわちa,b,c,d)は完全に閉塞した細管の割合における統計的有意差(p<0.05)を表すが、同じ文字は有意に異ならないことを示す。記号(
*,
**,γ,β)は、同じ歯磨き剤で異なる使用期間後(1,2,3および7日間)の効力を比較した。カラム間で異なる記号は、完全に閉塞した細管の割合における統計的有意差(p
<0.05)を示すが、同じ記号は有意に異ならないことを意味する。
【0055】
図7は、4つの歯磨き剤(T1=Theodent−NF;T2=Sensodyne;T3=Colgate;およびT4=Theodent−F)を1,2,3および7日間使用した後(それぞれ2,4,6および14回使用)に十分に開いた細管の割合を示す。文字は各使用時点(1,2,3および7日目)での4つの歯磨き剤の効力を比較した。カラム間の異なる文字(すなわちa,b,c)は十分に開いた細管の割合における統計的有意差(p<0.05)を表すが、同じ文字は有意に異ならないことを示す。記号(
*,
**,β)は、同じ歯磨き剤で異なる使用期間後(1,2,3および7日間)の効力を比較した。カラム間で異なる記号は、十分に開いた細管の割合における統計的有意差(p<0.05)を示すが、同じ記号は有意に異ならないことを示す。
【0056】
図8は、4つの歯磨き剤(T1=Theodent−NF;T2=Sensodyne;T3=Colgate;およびT4=Theodent−F)を1,2,3および7日間使用した後(それぞれ2,4,6および14回使用)に部分的に閉塞した細管の割合を示す。文字は各使用時点(1,2,3および7日目)での4つの歯磨き剤の効力を比較した。カラム間の異なる文字(すなわちa,b,c,d)は部分的に閉塞した細管における統計的有意差(p<0.05)を表すが、同じ文字は有意に異ならないことを示す。記号(
*,
**,β)は、同じ歯磨き剤で異なる使用期間後(1,2,3および7日間)の効力を比較した。カラム間で異なる記号は、部分的に閉塞した細管における統計的有意差(p<0.05)を示すが、同じ記号は有意に異ならないことを示す。
【0057】
図9は、4つの歯磨き剤(T1=Theodent−NF;T2=Sensodyne;T3=Colgate;およびT4=Theodent−F)を1,2,3および7日間使用した後(それぞれ2,4,6および14回使用)に沈着したスミア層により覆われた表面領域の割合を示す。文字は各使用時点(1,2,3および7日目)で4つの歯磨き剤の効力を比較した。カラム間の異なる文字(すなわちa,b,c,d)は完全に閉塞した細管における統計的有意差(p<0.05)を表すが、同じ文字は有意に異ならないことを示す。記号(
*,
**,β)は、同じ歯磨き剤で異なる使用期間(1,2,3および7日間)後の効力を比較した。カラム間で異なる記号は、完全に閉塞した細管における統計的有意差(p<0.05)を示すが、同じ記号は有意に異ならないことを示す。
【0058】
図10A,10B,10Cおよび10Dは、処置前(bf)、および4つの歯磨き剤(T1=Theodent−NF;T2=Sensodyne;T3=Colgate;およびT4=Theodent−F)を使用した後の細管を含む象牙質ブロック表面の典型的なSEM画像を表す。
図10Aは2回使用後(1日目)に得た結果を示し、
図10Bは4回使用後(2日目)に得た結果を示し、
図10Cは6回使用後(3日目)に得た結果を示し、そして
図10Dは14回使用後(7日目)に得た結果を示す。画像は、Colgateではない歯磨き剤Theodent−NF、SensodyneおよびTheodent−Fの使用が増すと、象牙細管の閉塞およびスミア層の沈着が上昇することを示している。Colgate Regular Toothpasteは、14回の製品の使用で沈着したスミア層の量は無視できた。
【0059】
この臨床試験の結果は、歯磨き剤であるTheodent Classic、フッ化物含有TheodentおよびSensodyne Nupro 5000(登録商標)が象牙細管の閉塞ならびに象牙質表面へのスミア層の沈着に有効であり、Theodent
Classicおよびフッ化物含有Theodentが同等に有効であることを示している。
【0060】
本明細書で引用した全ての文献は、各文献が具体的かつ個別に引用により編入されたこ
とを示したように、引用により本明細書に編入される。任意の文献の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、本開示が先行発明によりその文献より日時が前であるとは主張しないことを認めると解釈されるべきではない。
【0061】
上記の各要素、またはその2つ以上は一緒に、上記とは異なる種類の他の種類の方法に有用な応用を見出すことができるかもしれないと理解されよう。さらに分析しなくても、これまでの記載は本開示の要点を十分に明らかにしているので、他の人々は現在の知識を応用することにより、従来技術の立観点から、添付の請求の範囲で説明する本開示の一般的または具体的局面の本質的特徴を十分に構成する特徴を省くことなく様々な応用に容易に適合させることができる。前記態様は例示のためだけに提示したものであり、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
【0062】
本発明の主たる特徴及び態様は、次のとおりである。
態様1: a)単離テオブロミン、またはその塩もしくは複塩、またはテオブロミンを含む共結晶;
b)塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるカルシウム源;
c)リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリン酸塩源;
を含んでなる口腔ケア組成物。
態様2:哺乳動物の歯の表面に:
a)単離テオブロミン、またはその塩もしくは複塩、またはテオブロミンを含む共結晶;
b)塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるカルシウム源;
c)リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリン酸塩源;
を含んでなる口腔ケア組成物を適用することを含んでなる、口腔感受性を下げる方法。
態様3: 哺乳動物の口腔面に、ある期間持続して少なくとも1日1回、組成物を適用することを含んでなる、哺乳動物の全身的健康状態を維持するか、または上げる方法であって、組成物が:
a)単離テオブロミン、またはその塩もしくは複塩、またはテオブロミンを含む共結晶;
b)塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるカルシウム源;
c)リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリン酸塩源;
を含んでなる、上記方法。
態様4: 哺乳動物の歯の表面に:
a)単離テオブロミン、またはその塩もしくは複塩、またはテオブロミンを含む共結晶;
b)塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるカルシウム源;
c)リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリン酸塩源;
を含んでなる組成物を適用することを含んでなる、哺乳動物の歯の象牙細管を閉塞する方
法。
態様5: 哺乳動物の歯の表面に:
a)単離テオブロミン、またはその塩もしくは複塩、またはテオブロミンを含む共結晶;
b)塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるカルシウム源;
c)リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリン酸塩源;
を含んでなる組成物を適用することを含んでなる、哺乳動物の歯の表面に沈殿物を沈着させる方法。
態様6: 哺乳動物の歯の口腔感受性の低下に使用するための態様1に記載の口腔ケア組成物。
態様7: 哺乳動物の全身的健康状態または該哺乳動物の口腔面の維持または向上に使用するための態様1に記載の口腔ケア組成物。
態様8: 哺乳動物の歯の象牙細管の閉塞に使用するための態様1に記載の口腔ケア組成物。
態様8: 哺乳動物の歯の表面に沈殿物を沈着させることに使用するための態様1に記載の口腔ケア組成物。