特許 6738352 ウイルス感染の治療及び予防のための新規なスルホンイミドイルプリノン化合物及び誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6738352

(24)【登録日】2020年7月21日

(45)【発行日】2020年8月12日

(54)【発明の名称】ウイルス感染の治療及び予防のための新規なスルホンイミドイルプリノン化合物及び誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 473/24 20060101AFI20200730BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20200730BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200730BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20200730BHJP

【ＦＩ】

   C07D473/24CSP

   A61P31/20

   A61P1/16

   A61P43/00 111

   A61K31/52

【請求項の数】37

【全頁数】226

(21)【出願番号】特願2017-558397(P2017-558397)

(86)(22)【出願日】2016年5月4日

(65)【公表番号】特表2018-515509(P2018-515509A)

(43)【公表日】2018年6月14日

(86)【国際出願番号】EP2016059961

(87)【国際公開番号】WO2016180695

(87)【国際公開日】20161117

【審査請求日】2019年4月25日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2015/078507

(32)【優先日】2015年5月8日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2016/078785

(32)【優先日】2016年4月8日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】リヤーン，チュンゲン

(72)【発明者】

【氏名】ミヤオ，クン

(72)【発明者】

【氏名】ワーン，ジアンピーン

(72)【発明者】

【氏名】ユン，ホーンイーン

(72)【発明者】

【氏名】ジュヨン，シウファーン

【審査官】 二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４０３９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−１９３２８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１１５７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５３４２３１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７３／２４

Ａ６１Ｋ ３１／５２

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３１／２０

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（Ｉ）の化合物：

【化1】

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［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、Ｈである］；
或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項2】

Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ピロリジニルプロピル又はトリフルオロエチルであり；
Ｒ^２は、イソブチル、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロフルオロベンジル、クロロメチルベンジル、ジクロロベンジル、ジフルオロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、カルバモイルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシカルボニルベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピペリジニルカルボニルベンジル、ピロリジニルカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^３は、Ｈである；
請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項4】

Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシエチル又はメトキシプロピルである、請求項３に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項３に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項6】

Ｒ^１が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項２又は５に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項7】

Ｒ^１が、エチルである、請求項６に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項8】

Ｒ^２が、フェニルＣ_１−６アルキル［前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニルによって置換されている］；
ピリジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか、又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］；或いは
ピリミジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリミジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか、又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］
である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項9】

Ｒ^２が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、シアノベンジル、カルボキシベンジル、メトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルである、請求項８に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項10】

Ｒ^２が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、カルボキシベンジル又はメチルピリジニルメチルである、請求項９に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項11】

Ｒ^２が、メチルベンジル又はクロロベンジルである、請求項１０に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項12】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、フェニルＣ_１−６アルキル［前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニルによって置換されている］であるか；又は
ピリミジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリミジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］であり；
Ｒ^３は、Ｈである；
の請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項13】

Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はメトキシエチルであり；
Ｒ^２は、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、シアノベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^３は、Ｈである；
の請求項１２に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項14】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、フェニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン又はＣ_１−６アルキルによって置換され；
Ｒ^３は、Ｈである；
の請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項15】

Ｒ^１が、エチル又はプロピルであり；
Ｒ^２は、ベンジル、クロロベンジル又はメチルベンジルであり；
Ｒ^３は、Ｈである；
の請求項１４に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項16】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−イソブチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド；
６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
６−アミノ−９−［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（Ｓ−プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−メチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−メチル−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項17】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸；
６−メチル−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
から選択される、請求項１、２又は１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項18】

６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
から選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項19】

以下の式（Ｉａ）：

【化2】

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の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体；
式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^６は、Ｈ又はＣ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はＣ_１−１０アルキルカルボニルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルであり；
但し、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同時にＨであることはないことを条件とする。

【請求項20】

Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ピロリジニルプロピル又はトリフルオロエチルであり；
Ｒ^５は、イソブチル、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロフルオロベンジル、クロロメチルベンジル、ジクロロベンジル、ジフルオロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、カルバモイルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシカルボニルベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピペリジニルカルボニルベンジル、ピロリジニルカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アセトキシメチル、アセトキシエチル又はジメチルプロパノイルオキシメチルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、ペンタノイル、メチルペンタノイル、プロピルペンタノイル、エチルブタノイル、メチルブタノイル又はジメチルプロパノイルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アセチル、ペンタノイル、カルボキシプロパノイル、エトキシカルボニルプロパノイル又はベンゾイルであり；
但し、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同時にＨであることはないことを条件とする；
である、請求項１９に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項21】

Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１９に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項22】

Ｒ^４が、メチル又はプロピルである、請求項１９に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項23】

Ｒ^５が、フェニルＣ_１−６アルキル又はピリジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル及びピリジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン又はＣ_１−６アルキルから独立に選択される一つから三つの置換基によって置換されている、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項24】

Ｒ^５が、ベンジル、クロロベンジル又はメチルピリジニルメチルである、請求項２３に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項25】

Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−１０アルキルカルボニルである、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項26】

Ｒ^７が、Ｈ、エチル、プロピル、メチルペンタノイル又はプロピルペンタノイルである、請求項２５に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項27】

Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル又はカルボキシＣ_１−６アルキルカルボニルである、請求項１９から２６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項28】

Ｒ^８が、Ｈ、ペンタノイル又はカルボキシプロパノイルである、請求項２７に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項29】

Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ペンタンアミド；
Ｎ−［［６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル］−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−メチル−オキソ−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−３−オキソ−ブタン酸エチル；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸エチル；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド；
９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（Ｓ−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド；
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−８−オキソ−プリン−７−イル］メチル；
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル；
２，２−ジメチルプロパン酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル；及び
酢酸１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］エチル；
から選択される、請求項１９から２８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項30】

以下の工程：
（ａ）以下の式（ＩＩａ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の、イミノ化試薬との反応；
（ｂ）以下の式（ＩＩｂ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルである；］
の化合物の、イミノ化試薬との反応；
（ｃ）以下の式（ＩＩＩｃ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５であり、Ｒ^１２はＣ_１−１０アルキルである；］
の化合物の、酸化剤との、次いでイミノ化試薬との反応；
（ｄ）以下の式（ＩＩＩａ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５である；］
の化合物の、酸化剤との、次いでイミノ化試薬との反応；
（ｅ）以下の式（Ｉｅ）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の、ハロエステルとの反応；及び
（ｆ）以下の式（Ｉｅ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の、カルボン酸無水物又は塩化アシルとの反応；
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１から２９のいずれか１項中のとおりに定義される］
のいずれか１つを含んでなる請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の調製のための方法。

【請求項31】

治療的に活性物質として使用される、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【請求項32】

請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体及び治療的に不活性な担体を含んでなる医薬組成物。

【請求項33】

請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物。

【請求項34】

Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の使用。

【請求項35】

請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体を含む、ＴＬＲ７アゴニストとしての使用のための医薬組成物。

【請求項36】

請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体を含む、インターフェロン−αの産生を誘発するための医薬組成物。

【請求項37】

Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する新規なスルホンイミドイルプリノン及びその誘導体並びにこれらのそのプロドラッグに、並びにその製造、これらを含有する医薬組成物、及びその医薬としての使用の潜在的可能性に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の分野
本発明は、以下の式（Ｉ）：

【0003】

【化1】

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【0004】

の化合物、及びそのプロドラッグ、式（Ｉａ）：

【0005】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0006】

或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に関し、式中のＲ^１からＲ^８は、後述される。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広い範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。これらは、侵襲する病原体及びその後の自然免疫反応の開始を感知する重要な役割を演じる。ＴＬＲファミリーの１０種の既知のメンバーがヒト中に存在し、これらは、細胞外のロイシン富化領域及び保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＬ）領域を含有する細胞質側末端を特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリー内で、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７ ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９は、エンドソーム内に位置する。ＴＬＲ７は、特異的小分子リガンド（即ち、ＴＬＲ７アゴニスト）又はその天然のリガンド（即ち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することによって活性化することができる。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合後、そのダイマー化された形態の受容体は、その後の、ミエロイド系分化一次反応遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を含むその細胞質領域におけるアダプタータンパク質の補充に導く構造の変化を受けると信じられる。ＭｙＤ８８経路による受容体シグナル伝達カスケードの開始後、細胞質転写因子、例えばインターフェロン調節因子７（ＩＲＦ−７）及び核内因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）が活性化される。次いで、これらの転写因子は核に移動し、そして各種の遺伝子、例えばＩＦＮ−α及び他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲ７は、主として形質細胞様細胞上で、そして更にＢ細胞上で発現する。免疫細胞の変更された反応性は、慢性のウイルス感染中の天然の免疫反応を減少するために寄与することができる。従って、ＴＬＲ７のアゴニスト誘発活性化は、慢性のウイルス感染の治療のための新規な方法であることができる。（Ｄ．Ｊ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ａｎｄ Ｌ．ＡＪ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，１２：５１０−５１８，Ｐ．Ａ．Ｒｏｅｔｈｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，７３２４−７３３３）。

【0007】

慢性のＨＢＶ感染の現時点の療法は、二つの異なった種類の薬物：伝統的抗ウイルスヌクレオシ（チ）ド類似体及び更に最近のＰｅｇ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＮＦα）に基づく。経口のヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＢＶ複製を抑制することによって作用する。これは、生涯にわたる治療の課程であり、その最中にしばしば薬物耐性が起こる。別の選択肢として、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が、有限の治療期間内で幾人かの慢性の感染したＨＢＶ患者を治療するために使用されている。これは、少なくとも小さいパーセントのＨＢＶ患者においてＨＢｅＡｇの抗体陽転が達成されているが、有害な影響が、これを十分に許容可能にはしていない。注目すべきは、ＨＢｓＡｇの抗体陽転として定義される機能的治癒は、両方の現時点の療法において非常にまれである。従って、機能的治癒のためにＨＢＶ患者を治療するための新しい世代の治療の選択肢は、緊急な要求である。経口のＴＬＲ７アゴニストによる処理は、良好な許容性を伴う大きい効力を提供する有望な溶液である。ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は、現時点で慢性のＨＢＶを治療するために使用され、そしてこれは、抗ウイルス性ヌクレオシ（チ）ド類似体による潜在的に生涯にわたる治療に対する代替物である。慢性ＨＢＶ患者の部分集合において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は、有限の期間の治療後のウイルスの持続的な免疫学的制御を誘発することができる。然しながら、インターフェロン療法による抗体陽転を達成するＨＢＶ患者のパーセントは低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者に対して２７％まで）、そして治療は典型的には完全に許容的ではない。更に、機能的治癒（ＨＢｓＡｇ喪失及び抗体陽転として定義される）は、更にＰＥＧ−ＩＦＮ−α及びヌクレオシ（チ）ド治療の両方において非常にまれである。これらの制約を考慮すれば、慢性のＨＢＶに対する治療及び機能的治癒を誘発する改良された治療的選択肢に対する緊急の要求が存在する。経口の小分子ＴＬＲ７アゴニストによる治療は、より大きい効力及び許容性を提供する潜在性を有する有望な方法である（Ｔ．Ａｓｓｅｌａｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２００７，１１，８３９−８４９）。

【0008】

実際に、幾つかの確認されたＴＬＲ７アゴニストは、治療の目的のために考慮されている。これまでのところ、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ^ＴＭ）は、ヒトパピロマウイルスによる皮膚の病変を治療するための局所使用のために、米国ＦＤＡにより認可されたＴＬＲ７アゴニスト薬剤である。ＴＬＲ７／８二重アゴニストのレシキモド（Ｒ−８４８）及びＴＬＲ７アゴニスト８５２Ａは、それぞれ、ヒト性器ヘルペス及び化学療法抵抗性転移性メラノーマを治療するために評価されている。ＡＮＡ７７３は、慢性のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及び慢性のＢ型肝炎ウイルス感染を持つ患者の治療のために開発された経口のプロドラッグＴＬＲ７アゴニストである。ＧＳ−９６２０は、経口的に利用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相の研究は、ＧＳ−９６２０による治療が、安全で、十分に許容性であり、そして慢性のＢ型肝炎を持つ患者において用量依存的ＩＳＧ１５ｍＲＮＡ導入をもたらすことを示した（Ｅ．Ｊ．Ｇａｎｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｓｔｕｄｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １−５，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）２０１３，Ａｂｓｔ ９４６）。従って、より治療的な溶液を提供する新しいＨＢＶ治療剤としての強力な、そして安全なＴＬＲ７アゴニストを開発するか又は既存の部分的に有効な治療剤を置換えることに対する高い満たされない臨床的要求が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｄ．Ｊ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ａｎｄ Ｌ．ＡＪ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，１２：５１０−５１８；

【非特許文献2】Ｐ．Ａ．Ｒｏｅｔｈｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，７３２４−７３３３；

【非特許文献3】Ｔ．Ａｓｓｅｌａｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２００７，１１，８３９−８４９；

【非特許文献4】Ｅ．Ｊ．Ｇａｎｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｓｔｕｄｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １−５，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）２０１３，Ａｂｓｔ ９４６。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する一連の６−アミノ−２−スルホンイミドイル−９−置換−７Ｈ−プリン−８−オン化合物、及びそのプロドラッグを提供する。本発明は、更に、Ｔｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ７受容体を活性化することによりＳＥＡＰレベルの増加を誘発するためのこのような化合物の生理活性、ヒト肝細胞の存在中におけるプロドラッグの親化合物への代謝転換、並びにこのような化合物及びこれらの化合物を含んでなるその医薬組成物、並びにそのプロドラッグの、ＨＢＶ又はＨＣＶのような感染性疾病を治療又は予防するための治療的或いは予防的使用を提供する。本発明は、更に、優れた活性を持つ化合物を提供する。更に、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、良好な溶解度、ＴＬＲ８より高い選択性、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのクリアランス、Ａｍｅｓ、ｈＥＲＧ、ＰＫ及び安全性の特性も更に示す。

【0011】

本発明は、以下の式（Ｉ）：

【0012】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、Ｈである］；
の新規な化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に関する。

【0014】

本発明は、更に、以下の式（Ｉａ）：

【0015】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

［式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^６は、Ｈ又はＣ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はＣ_１−１０アルキルカルボニルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）カルボニルＣ_１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルである］；
のプロドラッグ、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に関する。

【0017】

本発明は、更に、これらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその産生、並びに式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、式（Ｉａ）のＴＬＲ７アゴニストとしてのその使用に関する。従って、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、式（Ｉａ）は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムによるＨＢＶ及び／又はＨＣＶ感染の治療又は予防のために有用である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。更に、以下の定義は、本発明を記載するために使用される各種の用語の意味及び範囲を例示並びに定義するために記載される。

【0019】

定義
用語“Ｃ_１−６アルキル”は、１から６個、特に１から４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。特別な“Ｃ_１−６アルキル”基は、メチル、エチル及びｎ−プロピルである。

【0020】

用語“Ｃ_１−１０アルキル”は、１から１０個、特に１−７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、特別な“Ｃ_１−１０アルキル”は、プロピルブチルである。

【0021】

用語“Ｃ_３−７シクロアルキル”は、３から７個までの炭素原子、特に３から６個までの炭素原子を含有する飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味する。特別な“Ｃ_３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピルである。

【0022】

用語“Ｃ_１−６アルコキシ”は、式Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ_１−６アルコキシ基の例は、制約するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。特別な“Ｃ_１−６アルコキシ”基は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。更に特別なＣ_１−６アルコキシ基は、エトキシである。

【0023】

用語“ハロゲン”及び“ハロ”は、本明細書中で互換的に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語“ハロＣ_１−６アルキル”は、アルキル基の少なくとも一つの水素原子が同一又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたアルキル基を意味する。ハロＣ_１−６アルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルを含む。

【0024】

用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。別に、Ｒ’及びＲ’’は、これらが接続している窒素と一緒にヘテロＣ_３−７シクロアルキルを形成することができる。用語“第一アミノ”は、Ｒ’及びＲ’’の両方が水素である基を意味する。用語“第二アミノ”は、Ｒ’が水素であり、そしてＲ’’がそうではない基を意味する。用語“第三アミノ”は、Ｒ’及びＲ’’の両方が水素ではない基を意味する。特別な第二及び第三アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メトキシエチルアミノ、メチルエチルアミノ、クロロブチルメチルアミノ、ジブチルアミノ及びメチルブチルアミノである。

【0025】

単独の又は組合せ中の用語“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
用語“Ｃ_１−６アルキルカルボニル”は、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここにおいて、“Ｃ_１−６アルキル”は、上記で定義したとおりである。特別な“Ｃ_１−６アルキルカルボニル”基は、アセチルである。

【0026】

用語“鏡像異性体”は、お互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオ異性体”は、二つ又はそれより多い不斉を持ち、そしてその分子がお互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオ異性体は、異なった物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。

【0027】

用語“医薬的に受容可能な塩”は、生物学的に又は他の様式で望ましい塩を意味する。医薬的に受容可能な塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
用語“医薬的に受容可能な酸付加塩”は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、並びに有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、及びスルホン酸の群、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデリン酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択される有機酸と共に形成される医薬的に受容可能な塩を意味する。

【0028】

用語“医薬的に受容可能な塩基付加塩”は、有機又は無機塩基と共に形成される医薬的に受容可能な塩を意味する。受容可能な無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩を含む。医薬的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩を含む。

【0029】

一つ又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグは、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、又は光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法によって鏡像異性体に分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩は、ラセミ混合物から、光学的に活性な酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸との反応によって形成される。

【0030】

用語“プロドラッグ”は、例えば、投与後、所望の薬理学的効果を産生するために、患者によって生物学的流体又は酵素によってｉｎ ｖｉｖｏで薬理学的に活性な形態の化合物に代謝される化合物の形態又は誘導体を意味する。プロドラッグは、例えば、“Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ”，ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，２００４，Ｃｈａｐｔｅｒ ８ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｐｐ．４９７−５５８中に記載されている。

【0031】

“医薬的に活性な代謝産物”は、規定された化合物又はその塩の身体中の代謝によって産生された薬理学的に活性な産物を意味することを意図している。身体への進入後、殆どの薬物は、化学反応の基質であり、これは、その物理的特質及び生物学的影響を変化することができる。通常本発明の化合物の極性に影響するこれらの代謝的転換は、薬物が身体中に分布され、そしてそこから排出される方法を変更する。然しながら、幾つかの場合、薬物の代謝は、治療効果のために必要である。

【0032】

用語“治療的に有効な量”は、患者に投与された場合、本明細書中に記載される（ｉ）特定の疾病、症状又は疾患を治療或いは予防し、（ｉｉ）特定の疾病、症状又は疾患の一つ又はそれより多い症候を弱め、寛解、或いは排除し、或いは（ｉｉｉ）特定の疾病、症状又は疾患の一つ又はそれより多い症候の開始を予防或いは遅延する本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療的に有効な量は、化合物、治療される疾病の状態、治療される疾病の重篤度、患者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判定、並びに他の因子によって変化するものである。

【0033】

用語“医薬組成物”は、治療的に有効な量の活性な医薬成分を、医薬的に受容可能な賦形剤と一緒に含んでなり、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。

【0034】

ＴＬＲ７アゴニスト及びプロドラッグ
本発明は、以下の式（Ｉ）：

【0035】

【化5】

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【0036】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、Ｈである］；
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に関する。

【0037】

本発明の更なる態様（ｉｉ）は、
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ピロリジニルプロピル又はトリフルオロエチルであり；
Ｒ^２が、イソブチル、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロフルオロベンジル、クロロメチルベンジル、ジクロロベンジル、ジフルオロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、カルバモイルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシカルボニルベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピペリジニルカルボニルベンジル、ピロリジニルカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^３が、Ｈである；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0038】

本発明の更なる態様（ｉｉｉ）は、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0039】

本発明の更なる態様は、Ｒ^１が、メチル、プロピル、クロロプロピル、メトキシエチル又はトリフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0040】

本発明の更なる態様（ｉｖ）は、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシエチル又はメトキシプロピルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0041】

本発明の更なる態様（ｖ）は、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。
本発明の更なる態様（ｖｉ）は、Ｒ^１が、メチル、エチル又はプロピルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0042】

本発明の更なる態様（ｖｉｉ）は、Ｒ^１がエチルである、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。
本発明の更なる態様は、Ｒ^２が、フェニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ及びＣ_１−６アルコキシカルボニルから独立に選択される一つから三つの置換基によって置換されている、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0043】

本発明の更なる態様（ｖｉｉｉ）は、Ｒ^２が、フェニルＣ_１−６アルキル［前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニルによって置換されている］；ピリジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか、又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］；或いはピリミジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリミジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか、又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］である、式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0044】

本発明の更なる態様（ｉｘ）は、Ｒ^２が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、シアノベンジル、カルボキシベンジル、メトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルである式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0045】

本発明の更なる態様は、Ｒ^２が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロフルオロベンジル、クロロメチルベンジル、ジクロロベンジル、ジフルオロベンジル、カルボキシベンジル又はメトキシカルボニルベンジルである式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0046】

本発明の更なる態様（ｘ）は、Ｒ^２が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、カルボキシベンジル又はメチルピリジニルメチルである式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0047】

本発明の更なる態様（ｘｉ）は、Ｒ^２が、メチルベンジル又はクロロベンジルである式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0048】

本発明のもう一つ態様（ｘｉｉ）は、
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、フェニルＣ_１−６アルキル［前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニルによって置換されている］であるか；又は
ピリミジニルＣ_１−６アルキル［前記ピリミジニルＣ_１−６アルキルは非置換であるか又はＣ_１−６アルキルによって置換されている］であり；
Ｒ^３は、Ｈである；
式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0049】

本発明の更なる態様（ｘｉｉｉ）は、
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はメトキシエチルであり；
Ｒ^２は、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、シアノベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^３は、Ｈである；
式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0050】

本発明のもう一つの態様（ｘｉｖ）は、
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、フェニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン又はＣ_１−６アルキルによって置換され；
Ｒ^３は、Ｈである；
式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0051】

本発明の更なる態様（ｘｖ）は、
Ｒ^１が、エチル又はプロピルであり；
Ｒ^２は、ベンジル、クロロベンジル又はメチルベンジルであり；
Ｒ^３は、Ｈである；
式（Ｉ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0052】

本発明のもう一つの態様（ｘｖｉ）は、特別な式（Ｉ）の化合物が以下のものである態様である：
６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−イソブチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド；
６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
６−アミノ−９−［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（Ｓ−プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−メチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−メチル−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン；
或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【0053】

本発明のもう一つの態様（ｘｖｉｉ）は、更に特別な式（Ｉ）の化合物が以下のものである態様である：
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル；
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸；
６−メチル−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【0054】

本発明のもう一つの態様（ｘｖｉｉｉ）は、最も特別な式（Ｉ）の化合物が以下のものである態様である：
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【0055】

本発明のもう一つの態様（ｘｉｘ）は、以下の式（Ｉａ）：

【0056】

【化6】

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【0057】

［式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル又はピリミジニルＣ_１−６アルキルであり、前記フェニルＣ_１−６アルキル、ピリジニルＣ_１−６アルキル及びピリミジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びピペリジニルカルボニルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって置換され；
Ｒ^６は、Ｈ又はＣ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はＣ_１−１０アルキルカルボニルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）カルボニルＣ_１−６アルキルカルボニル又はベンゾイルであり；
但し、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同時にＨであることはないことを条件とする］；
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0058】

本発明の更なる態様（ｘｘ）は、
Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ピロリジニルプロピル又はトリフルオロエチルであり；
Ｒ^５は、イソブチル、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、クロロフルオロベンジル、クロロメチルベンジル、ジクロロベンジル、ジフルオロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、カルバモイルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メトキシカルボニルベンジル、カルボキシベンジル、メトキシエチルアミノカルボニルベンジル、ピペリジニルカルボニルベンジル、ピロリジニルカルボニルベンジル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はメチルピリミジニルメチルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アセトキシメチル、アセトキシエチル又はジメチルプロパノイルオキシメチルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、ペンタノイル、メチルペンタノイル、プロピルペンタノイル、エチルブタノイル、メチルブタノイル又はジメチルプロパノイルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アセチル、ペンタノイル、カルボキシプロパノイル、エトキシカルボニルプロパノイル又はベンゾイルであり；
但し、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、同時にＨであることはないことを条件とする；
化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0059】

本発明の更なる態様（ｘｘｉ）は、Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。
本発明の更なる態様（ｘｘｉｉ）は、Ｒ^４が、メチル又はプロピルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0060】

本発明の更なる態様（ｘｘｉｉｉ）は、Ｒ^５が、フェニルＣ_１−６アルキル又はピリジニルＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、前記フェニルＣ_１−６アルキル及びピリジニルＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、或いはハロゲン又はＣ_１−６アルキルから独立に選択される一つから三つの置換基によって置換されている、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0061】

本発明の更なる態様は、Ｒ^５が、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル又はメチルピリジニルメチルである式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0062】

本発明の更なる態様（ｘｘｉｖ）は、Ｒ^５が、ベンジル、クロロベンジル又はメチルピリジニルメチルである式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0063】

本発明の更なる態様（ｘｘｖ）は、Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−１０アルキルカルボニルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0064】

本発明の更なる態様（ｘｘｖｉ）は、Ｒ^７が、Ｈ、エチル、プロピル、メチルペンタノイル又はプロピルペンタノイルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0065】

本発明の更なる態様（ｘｘｖｉｉ）は、Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル又はカルボキシＣ_１−６アルキルカルボニルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0066】

本発明の更なる態様（ｘｘｖｉｉｉ）は、Ｒ^８が、Ｈ、ペンタノイル又はカルボキシプロパノイルである、式（Ｉａ）の化合物；或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。

【0067】

本発明のもう一つの態様（ｘｉｘ）は、式（Ｉａ）の特別な化合物が、以下のものである態様である：
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ペンタンアミド；
Ｎ−［［６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル］−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−メチル−オキソ−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−３−オキソ−ブタン酸エチル；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸エチル；
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸エチル；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド；
９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（Ｓ−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド；
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド；
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−８−オキソ−プリン−７−イル］メチル；
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル；
２，２−ジメチルプロパン酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル；及び
酢酸１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］エチル；
或いはその医薬的に受容可能な塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。

【0068】

幾つかの態様において、本発明の化合物は、試験され、そして以下の基準化合物と比較された：

【0069】

【化7】

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【0070】

化合物Ｐ−２及びＰ−５は、ＷＯ２００６１７６７０中でそれぞれ実施例２及び５として開示され、化合物ＧＳ−９６２０は、ＵＳ２０１００１４３３０１中で実施例４９として開示され、化合物Ｓ−１は、特開平１１−１９３２８２号中で開示された。

【0071】

合成
本発明の化合物は、いずれもの慣用的な手段によっても調製することができる。これらの化合物並びにその出発物質を合成するために適した方法は、以下のスキーム及び実施例中に提供されている。全ての物質、特に、Ｒ^１からＲ^１１は、他に示さない限り上記で定義したとおりである。更に、そして他に明確に記述されない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者にとって公知の意味を有する。

【0072】

スキーム１

【0073】

【化8】

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【0074】

式ＶＩの化合物は、イソシアン酸ＶＩＩの、ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリルによる環化によって調製される。次いで、二環のＩＶは、式ＶＩの化合物の、イソチオシアン酸ベンゾイルとの、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを伴う反応によって合成される。二環のＩＶの、ハロゲン化アルキルＶによる塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、ＮａＨ又はＣｓ_２ＣＯ_３の存在中のアルキル化は、式ＩＩＩａの化合物を与える。次いで、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａの化合物の、酸化剤、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加体又はＨＩＯ_４による酸化によって調製される。式Ｉｅの化合物は、式ＩＩａの化合物の、イミノ化試薬、例えば酸中のアジ化ナトリウムによるイミノ化によって得られ、前記酸は、例えばイートン試薬又はＰＰＡである。

【0075】

スキーム２

【0076】

【化9】

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【0077】

Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はＰＭＢであり、Ｒ^１２はＣ_１−１０アルキルである。
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物の、Ｒ^ｂＮＨ_２との反応によって調製される。化合物Ｘの還元は、式ＩＸの化合物を与える。式ＩＸの化合物の、環化試薬、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル又はトリホスゲンによる環化は、式ＶＩＩＩの化合物を与える。式ＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、Ｒ^７ＮＨ_２で加熱しながら処理することによって調製される。Ｒ^７がＰＭＢである場合（ｗｈｉｌｅ）、式Ｉｅの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物の、酸、例えばＣＦ_３ＣＯＯＨによる脱保護、それに続く酸化剤、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加体又はＨＩＯ_４による酸化、及びイミノ化試薬、例えば酸中のアジ化ナトリウムによるイミノ化によって調製され、前記酸は、例えばイートン試薬又はＰＰＡである。Ｒ^７がアルキル又はシクロアルキルである場合（ｗｈｉｌｅ）、式Ｉｃの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物の、直接酸化、それに続くイミノ化試薬、例えば酸中のアジ化ナトリウムによるイミノ化によって得られ、前記酸は、例えばイートン試薬又はＰＰＡである。式Ｉｄの化合物は、化合物ＩＩＩｃを得るための式ＩＩＩａの化合物のアシル化、それに続く酸化剤、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加体又はＨＩＯ_４による酸化、及びイミノ化試薬、例えば酸中のアジ化ナトリウムによるイミノ化によって得られ、前記酸は、例えばイートン試薬又はＰＰＡである。

【0078】

スキーム３

【0079】

【化10】

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【0080】

Ｒ^ａはＲ^１、Ｒ^４又はＲ^９であり；Ｒ^ｂはＲ^２、Ｒ^５又はＲ^１０である。
式ＸＩＩＩ又はＸＩＶのプロドラッグは、スキーム３によって調製することができる。
式ＸＩＩＩの化合物は、式Ｉｅの活性な親化合物の、ハロエステル、例えば酢酸クロロメチルによるアルキル化によって合成される。式ＸＩＶの化合物は、式Ｉｅの活性な親化合物の、カルボン酸無水物、例えば無水酢酸、又は塩化アシル、例えば４−クロロ−４−オキソ−ブタン酸との反応によって合成される。

【0081】

本発明は、更に、
（ａ）以下の式（ＩＩａ）：

【0082】

【化11】

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【0083】

の化合物のイミノ化試薬との反応；
（ｂ）以下の式（ＩＩｂ）：

【0084】

【化12】

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【0085】

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルである；］
の化合物のイミノ化試薬との反応；
（ｃ）以下の式（ＩＩＩｃ）：

【0086】

【化13】

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【0087】

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５であり、Ｒ^１２はＣ_１−１０アルキルである；］
の化合物の酸化剤、それに続くイミノ化試薬との反応；
（ｄ）以下の式（ＩＩＩａ）：

【0088】

【化14】

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【0089】

［式中、Ｒ^ａはＲ^１又はＲ^４であり、Ｒ^ｂはＲ^２又はＲ^５である；］
の化合物の酸化剤、それに続くイミノ化試薬との反応；
（ｅ）以下の式（Ｉｅ）：

【0090】

【化15】

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【0091】

の化合物のハロエステルとの反応；
（ｆ）以下の式（Ｉｅ）：

【0092】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

の化合物のカルボン酸無水物又は塩化アシルとの反応；
［又は式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７及びＲ^１２は、上記で定義されている］
の反応を含んでなる、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の調製のための方法に関する。

【0094】

工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）において、イミノ化試薬は、例えば酸中のアジ化ナトリウムであることができ、前記酸は、例えばイートン試薬又はＰＰＡであることができる。

【0095】

工程（ｃ）及び（ｄ）において、酸化剤は、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加体又はＨＩＯ_４であることができる。
工程（ｅ）において、ハロエステルは、例えば酢酸クロロメチルであることができる。

【0096】

工程（ｆ）において、カルボン酸無水物は、例えば無水酢酸であることができ；塩化アシルは、４−クロロ−４−オキソ−ブタン酸であることができる。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、上記の方法によって製造された場合、更に本発明の対象である。

【0097】

医薬組成物及び投与
もう一つの態様は、本発明の化合物及び治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一つの例において、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、周囲温度で、適当なｐＨで、そして所望の程度の純度で、生理学的に受容可能な担体、即ち、受容者に対して非毒性である担体と、使用される投与量及び濃度で混合することによって本草学の投与形態に処方することができる。製剤のｐＨは、主として特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３から約８までの程度の範囲である。一つの例において、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で処方される。もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として貯蔵される。

【0098】

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で処方、服用、及び投与される。この状況における考慮の因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾病の原因、薬物の供給の部位、投与の方法、投与の予定、及び医師にとって既知の他の因子を含む。投与される化合物の“有効な量”は、このような考慮によって管理されるものであり、そしてＴＬＲ７受容体を活性化し、そしてＩＮＦ−α及び他のサイトカインを産生することに導き、制約するものではないが、Ｂ及び／又はＣ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療及び予防のために使用することができるために必要な最小量である。

【0099】

一つの例において、投与当たり非経口的に投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ、別の方法として、一日当たり０．１から３０ｍｇ／患者の体重のｋｇの範囲であるものであり、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。もう一つの態様において、経口の単位剤形、例えば錠剤及びカプセルは、好ましくは約２０から約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

【0100】

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、そして所望する場合、局所治療のための病巣内投与を含むいずれもの適した手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。

【0101】

本発明の化合物は、いずれもの好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、座薬、ゲル、乳液、貼布、等で投与することができる。このような組成物は、医薬製剤中で慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性成分を含有することができる。

【0102】

典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適した担体及び賦形剤は、当業者にとって公知であり、そして例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５中に詳細に記載されている。製剤は、更に、一つ又はそれより多い緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈剤及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を与えるための他の既知の添加剤、或いは医薬的産物（即ち、医薬）の製造における助剤を含むことができる。

【0103】

適した経口剤形の例は、約２０から１０００ｍｇの本発明の化合物を、約３０から９０ｍｇの無水ラクトース、約５から４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５から３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１から１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合されて含有する錠剤である。粉末の成分は、最初一緒に混合され、そして次いでＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥し、粒状化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして慣用的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば２０から１０００ｍｇの本発明の化合物を、適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を、所望する場合に、加えて溶解することによって調製することができる。溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して、不純物及び混入物を除去するために濾過することができる。

【0104】

従って、一つの態様は、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、式（Ｉａ）、或いはこれらの医薬的に受容可能な塩又は鏡像異性体或いはジアステレオ異性体を含んでなる医薬組成物を含む。

【0105】

一つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、式（Ｉａ）、或いはこれらの医薬的に受容可能な塩又は鏡像異性体或いはジアステレオ異性体を、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を一緒に含んでなる医薬組成物を含む。

【0106】

もう一つの態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、式（Ｉａ）、或いはこれらの医薬的に受容可能な塩又は鏡像異性体或いはジアステレオ異性体を含んでなる医薬組成物を含む。

【0107】

治療の適応及び方法
本発明は、それを必要とする患者における、Ｂ型肝炎ウイルス感染及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための方法を提供する。

【0108】

本発明は、更に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ、或いは本発明の他の化合物を、Ｂ及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防のために、患者の血流に導入するための方法を提供する。

【0109】

本発明の方法は、ヒトの患者に特によく適している。特に、本発明の方法及び投与は、制約するものではないが、ＨＢＶ及び／又はＨＣＶに感染した患者に対して有用であることができる。本発明の方法及び投与は、更に、他の抗ウイルス治療を受けている患者に対しても有用である。本発明の予防法は、ウイルス感染の危険性がある患者に対して特に有用である。これらの患者は、制約するものではないが、医療従事者、例えば医師、看護師、ホスピスケア提供者；軍人；教師；保育者；ソーシャルワーカー、伝道者、及び外国使節を含む、海外地域に、特に第三世界地域に旅行するか、又はそこに住む患者を含む。最後に、この方法及び組成物は、難治性の患者又は治療に対して耐性、例えば逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、等に対する耐性の患者の治療を含む。

【0110】

もう一つの態様は、このような治療を必要とする哺乳動物における、Ｂ型肝炎ウイルス感染及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を含み、ここにおいて、この方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる。

【実施例】

【0111】

本発明は、以下の実施例に対する言及によって更に十分に理解されるものである。然しながら、これらは、本発明の範囲を制約すると解釈されるべきではない。
略語
ａｑ． 水性の
ＢＳＡ： Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＣＤＣｌ_３： 重水素化クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ： 重水素化メタノール
ＣＤＩ： Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＩＥＰＡ： Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＰＰＡ： アジ化ジフェニルホスホリル
ＥＣ_５０： そのアゴニストに対する可能な最大反応の５０％を産生するアゴニストのモル濃度
ＥＤＣ： Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ： 酢酸エチル
ＨＡＴＵ： （３−オキシドヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム）
ｈｒ（ｓ）： 時間（単数又は複数）
ＨＰＬＣ： 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ： Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ（ＥＳＩ）： 質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ｍ−ＣＰＢＡ： ３−クロロペル安息香酸
ｍｉｎ（ｓ）： 分（単数又は複数）
ＭＴＥＢ： メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリドン
ｏｂｓｄ． 観察された
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＭＢ： ｐ−メトキシベンジル
ＰＰＡ： ポリリン酸
ＲＴ又はｒｔ： 室温
ｓａｔ． 飽和された
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｖ／Ｖ： 容量比。

【0112】

一般的実験条件
中間体及び最終化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、次の装置の一つを使用して精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１装置及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルの商標及びサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒子サイズ：４０−６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１−６７−４、粒子サイズ：４７−６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、ポア：２００−３００又は３００−４００。

【0113】

中間体及び最終化合物は、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ^ＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムの分離用ＨＰＬＣによって精製した。

【0114】

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりである（実験時間３分）：
酸性条件： Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル； Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件： Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル。

【0115】

質量分析（ＭＳ）： 一般的に、親質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して得た。

【0116】

空気に感受性の試薬に関係する全ての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。試薬は、他に注記しない限り、商業的供給者から受領したまま、更なる精製を行わずに使用した。
調製実施例
実施例１
６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0117】

【化17】

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【0118】

工程１： ４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【0119】

【化18】

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【0120】

ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル（２５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１１９−２５Ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、イソシアン酸ベンジル（１３．２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配した。分離した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、そして水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）で２回抽出した。混合した水酸化ナトリウム溶液層を硫酸水素ナトリウムの１０重量％溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を２−イソプロポキシプロパン中で摩砕し、そして次いで、懸濁液を濾過して、４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）を、黄色の固体（１５ｇ）として得て、生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２１５。

【0121】

工程２：６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0122】

【化19】

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【0123】

４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、化合物１ａ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（２８．６ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１５９６−１００Ｇ）を滴下により加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、そして得られた沈殿物を濾過によって収集した。

【0124】

得られた沈殿物のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（７０ｍＬ、２Ｎ）を加えた。混合物を５０時間還流し、そして次いで硫酸水素ナトリウムの１０重量％の水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗製の６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８．１ｇ、化合物１ｂ）を、黄色の固体として得た。生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７４。

【0125】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0126】

【化20】

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【0127】

６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物１ｂ）のＤＭＦ中の溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。そして次いで、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のヨウ化メチル（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を前の溶液にゆっくりと加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで硫酸水素ナトリウムの１０重量％水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．９ｇ、化合物１ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８８。

【0128】

工程４： ６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0129】

【化21】

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【0130】

化合物６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、化合物１ｃ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）中の懸濁液に、３−クロロペル安息香酸（２．１５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、７０％純度、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２７３０３１−１００Ｇ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、反応混合物の体積を真空中で約５０ｍＬまで減少した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、そして乾燥して、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．０ｇ、化合物１ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０４。

【0131】

工程５： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0132】

【化22】

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【0133】

６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、化合物１ｄ）のイートン試薬（４０ｍＬ、メタンスルホン酸中の五酸化リン、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：３８０８１４−１００ＭＬ）中の７．５重量％の溶液に、アジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。反応混合物をｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）で２回抽出し、そして有機相を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによる精製にかけて、６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（９００ｍｇ、化合物１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ^＋Ｈ）^＋］：３１９。

【0134】

キラルＨＰＬＣによる実施例１の化合物の分離により、実施例１−Ａ（早い溶出７．１ｍｇ）及び実施例１−Ｂ（遅い溶出、９．１ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0135】

実施例１−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９。

【0136】

実施例１−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９。

【0137】

実施例２
６−アミノ−９−ベンジル−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0138】

【化23】

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【0139】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0140】

【化24】

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【0141】

化合物２ａを、臭化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用することによって実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、化合物２ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０２。

【0142】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0143】

【化25】

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【0144】

化合物２ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物２ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１８。

【0145】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0146】

【化26】

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【0147】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１２ｍｇ、化合物２）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３３。

【0148】

実施例３
６−アミノ−９−ベンジル−２−（メトキシエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0149】

【化27】

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【0150】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（メトキシエチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0151】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0152】

化合物３ａを、２−ブロモエチルメチルエーテル（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ１２４２−２５０Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（メトキシエチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物３ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３２。

【0153】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（メトキシエチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0154】

【化29】

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【0155】

化合物３ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３５０ｍｇ、化合物３ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４８。

【0156】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0157】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メトキシエチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２１ｍｇ、化合物３）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３。

【0159】

キラルＨＰＬＣによる実施例３の化合物の分離により、実施例３−Ａ（早い溶出、７．０ｍｇ）及び実施例３−Ｂ（遅い溶出、５．０ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0160】

実施例３−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３。

【0161】

実施例３−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３。

【0162】

実施例４
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0163】

【化31】

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【0164】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0165】

【化32】

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【0166】

化合物４ａを、１−ブロモプロパン（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ０６３８−５００Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２４０ｍｇ、化合物４ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１６。

【0167】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0168】

【化33】

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【0169】

化合物４ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２１０ｍｇ、化合物４ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３２。

【0170】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0171】

【化34】

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【0172】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ、化合物４）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【0173】

キラルＨＰＬＣによる実施例４の化合物の分離により、実施例４−Ａ（遅い溶出、５００ｍｇ）及び実施例４−Ｂ（早い溶出、４９０ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0174】

実施例４−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0175】

実施例４−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0176】

実施例５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0177】

【化35】

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【0178】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−ブチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0179】

【化36】

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【0180】

化合物５ａを、１−ブロモブタン（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ５６０−５００Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−ブチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物５ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３０。

【0181】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−ブチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0182】

【化37】

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【0183】

化合物５ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−ブチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ブチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４００ｍｇ、化合物５ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４６。

【0184】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0185】

【化38】

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【0186】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ブチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ、化合物５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0187】

実施例６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0188】

【化39】

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【0189】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0190】

【化40】

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【0191】

化合物６ａを、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ３４９９−２５Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−メトキシプロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２２０ｍｇ、化合物６ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４６。

【0192】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0193】

【化41】

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【0194】

化合物６ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物６ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシプロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１１０ｍｇ、化合物６ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６２。

【0195】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−ブチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0196】

【化42】

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【0197】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシプロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物６ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（メトキシプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２０ｍｇ、化合物６）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７７。

【0198】

実施例７
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0199】

【化43】

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【0200】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0201】

【化44】

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【0202】

化合物７ａを、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｔ−１１４８−２５Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５６。

【0203】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0204】

【化45】

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【0205】

化合物７ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−２，２，２−トリフルオロエチルスルファニルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７２。

【0206】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0207】

【化46】

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【0208】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２０ｍｇ、化合物７）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｑｄ，Ｊ＝１０．０２，１５．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑｄ，Ｊ＝９．９２，１５．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0209】

実施例８
６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0210】

【化47】

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【0211】

工程１： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0212】

【化48】

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【0213】

化合物８ａを、臭化シクロヘキシルメチル（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ１７０８−２５Ｇ）を、ヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルメチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２６０ｍｇ、化合物８ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７０。

【0214】

工程２： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0215】

【化49】

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【0216】

化合物８ｂを、６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルメチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−シクロヘキシルメチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１２０ｍｇ、化合物８ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８６。

【0217】

工程３： ６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0218】

【化50】

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【0219】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−シクロヘキシルメチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロヘキシルメチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ、化合物８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．８６（ｍ，５Ｈ），０．８９−１．１２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０１。

【0220】

実施例９
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0221】

【化51】

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【0222】

工程１： ４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【0223】

【化52】

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【0224】

トリホスゲン（５．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）メチルアミン（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ，カタログ番号：ＳＹ００４０６２−２５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を−８０℃で加えた。溶液を８０℃で１５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（１５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１１９−２５Ｇ）及びＤＩＰＥＡ（６．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を８０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び水（１５０ｍＬ）間に分配した。分離した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、そして水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）で２回抽出した。混合した水酸化ナトリウム溶液層を硫酸水素ナトリウムの１０重量％溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして次いで混合物を濾過して、４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（８．０ｇ、化合物９ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２４９。

【0225】

工程２： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0226】

【化53】

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【0227】

４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（８．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、化合物９ａ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１１．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１５９６−１００Ｇ）を滴下により加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、そして得られた沈殿物を濾過によって収集した。

【0228】

得られた沈殿物のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、２Ｎ）を加えた。混合物を５０時間還流し、そして次いで、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗製の生成物６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｂ）を、黄色の固体（６．４ｇ）として得た。この生成物を、更なる精製を行わずに、次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０８。

【0229】

工程３： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0230】

【化54】

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【0231】

化合物９ｃを、臭化ｎ−プロピル及び６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｂ）を、ヨウ化メチル及び６−アミノ−９−フェニルメチル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８００ｍｇ、化合物９ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0232】

工程４： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0233】

【化55】

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【0234】

化合物９ｄを、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｃ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、化合物９ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６６。

【0235】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0236】

【化56】

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【0237】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｄ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２５ｍｇ、実施例９）を、白色の固体として得た。

【0238】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８１。

【0239】

キラルＨＰＬＣによる実施例９の化合物の分離により、実施例９−Ａ（早い溶出、２１ｍｇ）及び実施例９−Ｂ（遅い溶出、１０ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0240】

実施例９−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８１。

【0241】

実施例９−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８１。

【0242】

実施例１０
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0243】

【化57】

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【0244】

工程１： ４−アミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【0245】

【化58】

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【0246】

化合物１０ａを、（４−メトキシフェニル）メチルアミンを、４−クロロフェニルメチルアミンの代わりに使用することによって、実施例９、工程１と類似に調製した。４−アミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（７．５ｇ、化合物１０ａ）を、黄色の固体として調製した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２４５。

【0247】

工程２： ６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0248】

【化59】

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【0249】

化合物１０ｂを、４−アミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１０ａ）を、４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物９ａ）の代わりに使用することによって、実施例９、工程２と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１１．４ｇ、化合物１０ｂ）を、黄色の固体として調製した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０４。

【0250】

工程３： ６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0251】

【化60】

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【0252】

化合物１０ｃを、６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１０ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．３ｇ、化合物１０ｃ）を、黄色の固体として調製した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１８。

【0253】

工程４： ６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0254】

【化61】

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【0255】

化合物１０ｄを、６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１０ｃ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１３０ｍｇ、化合物１０ｄ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３４。

【0256】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0257】

【化62】

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【0258】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１０ｄ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１０ｍｇ、化合物１０）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４９。

【0259】

実施例１１
６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン

【0260】

【化63】

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【0261】

工程１： ６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルファニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0262】

【化64】

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【0263】

化合物１１ａを、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン及び６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１０ｂ）を、ヨウ化メチル及び６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルファニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（３．２ｇ、化合物１１ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８０。

【0264】

工程２： ６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルフィニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0265】

【化65】

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【0266】

化合物１１ｂを、６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルファニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１１ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルフィニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（１．３ｇ、化合物１１ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９６。

【0267】

工程３： ６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0268】

【化66】

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【0269】

表題化合物を、６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルフィニル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１１ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ、実施例１１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１１。

【0270】

実施例１２
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0271】

【化67】

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【0272】

６−アミノ−２−（３−クロロプロピルスルホンイミドイル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、化合物１１）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を食塩水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２６ｍｇ、実施例１２）を明るい褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４６。

【0273】

実施例１３
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0274】

【化68】

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【0275】

工程１： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0276】

【化69】

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【0277】

化合物１３ａを、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、化合物１３ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２２。

【0278】

工程２： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0279】

【化70】

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【0280】

化合物１３ｂを、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１３ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１４８ｍｇ、化合物１３ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３８。

【0281】

工程３： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0282】

【化71】

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【0283】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１３ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（７ｍｇ、実施例１３）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５３。

【0284】

実施例１４
６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0285】

【化72】

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【0286】

工程１： ４−アミノ−３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【0287】

【化73】

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【0288】

化合物１４ａを、（６−クロロ−３−ピリジル）メタンアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、カタログ番号：Ｌ１９２８３−２５ｇ）を、（４−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例９、工程１と類似に調製した。４−アミノ−３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（７．８ｇ、化合物１４ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５０。

【0289】

工程２： ６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−イミダゾール−８−オンの調製

【0290】

【化74】

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【0291】

化合物１４ｂを、４−アミノ−３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１４ａ）を、４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物９ａ）の代わりに使用することによって、実施例９、工程２と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．１ｇ、化合物１４ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０９。

【0292】

工程３： ６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0293】

【化75】

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【0294】

化合物１４ｃを、６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（７５０ｍｇ、化合物１４ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１。

【0295】

工程４： ６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0296】

【化76】

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【0297】

化合物１４ｄを、６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ｃ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（７５０ｍｇ、化合物１４ｄ）を得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７。

【0298】

工程５： ６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルホンイミドイル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0299】

【化77】

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【0300】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ｄ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４ｍｇ、実施例１４）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８２。

【0301】

実施例１５
６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0302】

【化78】

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【0303】

工程１：６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0304】

【化79】

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【0305】

４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン（１０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：Ｊ９２＿０９０９１１＿２５Ｇ）及びＤＩＰＥＡ（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、（２−クロロフェニル）メチルアミン（５．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で加えた。添加後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、２０／１から５／１（Ｖ／Ｖ）までのＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１１ｇ、化合物１５ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３。

【0306】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0307】

【化80】

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【0308】

６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、化合物１５ａ）及びＨＯＡｃ（１７．７ｇ、２９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃の溶液に、亜鉛末（９．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、混合物をこの温度で１２時間撹拌し、そして濾過した。濾液をＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（９．０ｇ、化合物１５ｂ）を得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４３。

【0309】

工程３： ６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0310】

【化81】

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【0311】

６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（９．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、化合物１５ｂ）のＴＨＦ（８００ｍｇ）中の溶液に、ＣＤＩ（２１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１２時間保った。反応混合物を室温に冷却し、そして次いで、真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で２回抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を１０／１から１：１（Ｖ／Ｖ）までのＰＥ／ＥｔＯＡｃによって溶出するカラムによって精製して、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（９．５ｇ、化合物１５ｃ）を、灰色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６９。

【0312】

工程４： ９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0313】

【化82】

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【0314】

６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（９．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、化合物１５ｃ）のｎ−ＢｕＯＨ
（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰＭＢＮＨ_２（３６ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ＰＥ中に注いだ。形成した沈殿物を濾過によって収集して、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンを、白色の固体（１０．２ｇ、化合物１５ｄ）として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７０。

【0315】

工程５： ６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0316】

【化83】

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【0317】

９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、化合物１５ｄ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＮａＣＯ_３溶液で塩基性にした。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして精製して、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物１５ｅ）を得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0318】

工程６： ６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0319】

【化84】

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【0320】

６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、化合物１５ｅ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体をトルエンと２回共沸して、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、化合物１５ｆ）を、白色の固体として得た。これを、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６６。

【0321】

工程７： ６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0322】

【化85】

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【0323】

６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、化合物１５ｆ）のイートン試薬（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、そして０．８８Ｎの水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）で４回抽出し、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３５ｍｇ、実施例１５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８１。

【0324】

実施例１６
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0325】

【化86】

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【0326】

工程１： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミンの調製

【0327】

【化87】

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【0328】

化合物１６ａを、４−ピリジルメチルアミン及び４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン（Ｊ＆Ｋ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：Ｊ９２−０５８９７２−５Ｇ）を、（２−クロロフェニル）メチルアミン及び４，６−ジクロロ−２−プロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物１６ａ）を得て、これを、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２。

【0329】

工程２： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0330】

【化88】

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【0331】

化合物１６ｂを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物１６ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（７００ｍｇ、化合物１６ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８２。

【0332】

工程３： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0333】

【化89】

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【0334】

化合物１６ｃを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（３−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１６ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物１６ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０８。

【0335】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0336】

【化90】

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【0337】

化合物１６ｄを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１６ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６２０ｍｇ、化合物１６ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０９。

【0338】

工程５： ６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0339】

【化91】

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【0340】

化合物１６ｅを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１６ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３８０ｍｇ、化合物１６ｅ）を白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８９。

【0341】

工程６： ６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0342】

【化92】

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【0343】

化合物１６ｆを、６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１６ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１０５ｍｇ、化合物１６ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５。

【0344】

工程７： ６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0345】

【化93】

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【0346】

表題化合物を、６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２００ｍｇ、化合物１６ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（３−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３８．２ｍｇ、実施例１６）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【0347】

キラルＨＰＬＣによる実施例１６の化合物の分離により、実施例１６−Ａ（早い溶出、５。０ｍｇ）及び実施例１６−Ｂ（遅い溶出、７．１ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0348】

実施例１６−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【0349】

実施例１６−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【0350】

実施例１７及び実施例１８
３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７）及び３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（化合物１８）

【0351】

【化94】

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【0352】

工程１： ３−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0353】

【化95】

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【0354】

化合物１７ａを、３−（アミノメチル）ベンゾニトリルを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。３−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（２．５７ｇ、化合物１７ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４。

【0355】

工程２： ３−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0356】

【化96】

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【0357】

化合物１７ｂを、３−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。３−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（１．１ｇ、化合物１７ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３４。

【0358】

工程３： ３−［（６−クロロ−２−プロピルスルファニル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリルの調製

【0359】

【化97】

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【0360】

化合物１７ｃを、３−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。３−［（６−クロロ−２−メチルスルファニル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（７００ｍｇ、化合物１７ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６０。

【0361】

工程４： ３−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0362】

【化98】

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【0363】

化合物１７ｄを、３−［（６−クロロ−２−メチルスルファニル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物１７ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。３−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（９００ｍｇ、化合物１７ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６１。

【0364】

工程５： ３−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリルの調製

【0365】

【化99】

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【0366】

化合物１７ｅを、３−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。３−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（６００ｍｇ、化合物１７ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４１。

【0367】

工程６： ３−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル

【0368】

【化100】

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【0369】

化合物１７ｆを、６−アミノ−２−プロピルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１７ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。３−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（６１０ｍｇ、化合物１７ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５７。

【0370】

工程７： ３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７）及び３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（化合物１８）の調製

【0371】

【化101】

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【0372】

表題化合物を、６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２７０ｍｇ、化合物１７ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（５ｍｇ、化合物１７）及び３−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（４１ｍｇ、化合物１８）を、白色の固体として得た。

【0373】

化合物１７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７２。

【0374】

化合物１８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０。

【0375】

実施例１９
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0376】

【化102】

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【0377】

工程１： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミンの調製

【0378】

【化103】

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【0379】

化合物１９ａを、２−ピリジルメチルアミン及び４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンを、（２−クロロフェニル）メチルアミン及び２−クロロフェニルメチルアミン並びに４，６−ジクロロ−２−プロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（４．６４ｇ、化合物１９ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２。

【0380】

工程２： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0381】

【化104】

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【0382】

化合物１９ｂを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物１９ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（２．３ｇ、化合物１９ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８２。

【0383】

工程３： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0384】

【化105】

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【0385】

化合物１９ｃを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（２−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１９ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ、化合物１９ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０８。

【0386】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0387】

【化106】

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【0388】

化合物１９ｄを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１９ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ、化合物１９ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０９。

【0389】

工程５： ６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0390】

【化107】

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【0391】

化合物１９ｅを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１９ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１．１４ｇ、化合物１９ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８９。

【0392】

工程６： ６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0393】

【化108】

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【0394】

化合物１９ｆを、６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１９ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２８０ｍｇ、化合物１９ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５。

【0395】

工程７： ６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0396】

【化109】

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【0397】

表題化合物を、６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１９ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（２−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ、実施例１９）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４７（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【0398】

実施例２０
６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0399】

【化110】

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【0400】

工程１： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミンの調製

【0401】

【化111】

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【0402】

化合物２０ａを、４−ピリジルメチルアミン及び４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンを、（２−クロロフェニル）メチルアミン及び４，６−ジクロロ−２−プロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、化合物２０ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２。

【0403】

工程２： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0404】

【化112】

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【0405】

化合物２０ｂを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（９００ｍｇ、化合物２０ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８２。

【0406】

工程３： ６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0407】

【化113】

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【0408】

化合物２０ｃを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−Ｎ４−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２０ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６２０ｍｇ、化合物２０ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０８。

【0409】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0410】

【化114】

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【0411】

化合物２０ｄを、６−クロロ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２０ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（７００ｍｇ、化合物２０ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０９。

【0412】

工程５： ６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0413】

【化115】

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【0414】

化合物２０ｅを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２０ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４５０ｍｇ、化合物２０ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８９。

【0415】

工程６： ６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0416】

【化116】

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【0417】

化合物２０ｆを、６−アミノ−２−メチルスルファニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２０ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１６０ｍｇ、化合物２０ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５。

【0418】

工程７： ６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0419】

【化117】

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【0420】

表題化合物を、６−アミノ−２−メチルスルフィニル−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２００ｍｇ、化合物２０ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２７ｍｇ、実施例２０）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【0421】

実施例２１
６−アミノ−９−イソブチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0422】

【化118】

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【0423】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−イソブチル−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0424】

【化119】

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【0425】

化合物２１ａを、２−メチルプロパン−１−アミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−イソブチル−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２１ｂ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５。

【0426】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−イソブチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0427】

【化120】

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【0428】

化合物２１ｂを、６−クロロ−Ｎ−イソブチル−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２１ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−イソブチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．５ｇ、化合物２１ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７５。

【0429】

工程３： ６−クロロ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0430】

【化121】

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【0431】

化合物２１ｃを、６−クロロ−Ｎ４−イソブチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２１ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８５０ｍｇ、化合物２１ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０１。

【0432】

工程４： ９−イソブチル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン

【0433】

【化122】

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【0434】

化合物２１ｄを、６−クロロ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２１ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−イソブチル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５７０ｍｇ、化合物２１ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０２。

【0435】

工程５： ６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0436】

【化123】

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【0437】

化合物２１ｅを、９−イソブチル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２１ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物２１ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８２。

【0438】

工程６： ６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン

【0439】

【化124】

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【0440】

化合物２１ｆを、６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンを、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１２５ｍｇ、化合物２１ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９８。

【0441】

工程７： ６−アミノ−２−（メチルスルホンイミドイル）−９−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0442】

【化125】

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【0443】

表題化合物を、６−アミノ−９−イソブチル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２１ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−イソブチル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６５．８ｍｇ、実施例２１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．４６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１３。

【0444】

実施例２２
６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0445】

【化126】

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【0446】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン

【0447】

【化127】

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【0448】

化合物２２ａを、（３−クロロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１３．９ｇ、化合物２２ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３。

【0449】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0450】

【化128】

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【0451】

化合物２２ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２２ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（１３．０ｇ、化合物２２ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４３。

【0452】

工程３： ６−クロロ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0453】

【化129】

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【0454】

化合物２２ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２２ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１３．０ｇ、化合物２２ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６９。

【0455】

工程４： ９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0456】

【化130】

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【0457】

化合物２２ｄを、６−クロロ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２２ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６．０ｇ、化合物２２ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７０。

【0458】

工程５： ６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0459】

【化131】

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【0460】

化合物２２ｅを、９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２２ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物２２ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0461】

工程６： ６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン

【0462】

【化132】

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【0463】

化合物２２ｆを、６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２２ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、化合物２２ｆ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６６。

【0464】

工程７： ６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0465】

【化133】

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【0466】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、化合物２２ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４３ｍｇ、実施例２２）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８１。

【0467】

実施例２３
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン

【0468】

【化134】

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【0469】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0470】

【化135】

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【0471】

化合物２３ａを、（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（７．０ｇ、化合物２３ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０７。

【0472】

工程２： ６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0473】

【化136】

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【0474】

化合物２３ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２３ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．１ｇ、化合物２３ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７７。

【0475】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0476】

【化137】

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【0477】

化合物２３ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２３ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．８ｇ、化合物２３ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０３。

【0478】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0479】

【化138】

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【0480】

化合物２３ｄを、６−クロロ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２３ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、化合物２３ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０４。

【0481】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0482】

【化139】

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【0483】

化合物２３ｅを、９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２３ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（９００ｍｇ、化合物２３ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４。

【0484】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0485】

【化140】

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【0486】

化合物２３ｆを、６−アミノ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２３ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２００ｍｇ、化合物２３ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４００。

【0487】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0488】

【化141】

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【0489】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２００ｍｇ、化合物２３ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５７ｍｇ、実施例２３）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１５。

【0490】

実施例２４
６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0491】

【化142】

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【0492】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0493】

【化143】

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【0494】

化合物２４ａを、（４−フルオロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（６．４ｇ、化合物２４ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５７。

【0495】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0496】

【化144】

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【0497】

化合物２４ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２４ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（６．０ｇ、化合物２４ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２７。

【0498】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0499】

【化145】

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【0500】

化合物２４ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２４ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５．０ｇ、化合物２４ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５３。

【0501】

工程４： ９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0502】

【化146】

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【0503】

化合物２４ｄを、６−クロロ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２４ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５．５ｇ、化合物２４ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５４。

【0504】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0505】

【化147】

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【0506】

化合物２４ｅを、９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２４ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物２４ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３４。

【0507】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［４−フルオロフェニルメチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0508】

【化148】

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【0509】

化合物２４ｆを、６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２４ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−フルオロフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５３０ｍｇ、化合物２４ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0510】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0511】

【化149】

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【0512】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２５０ｍｇ、化合物２４ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−フルオロフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（４１．６ｍｇ、実施例２４）を、灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６５。

【0513】

実施例２５
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0514】

【化150】

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【0515】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0516】

【化151】

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【0517】

化合物２５ａを、（４−ブロモフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−ブロモフェニルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（７．０ｇ、化合物２５ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１７。

【0518】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0519】

【化152】

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【0520】

化合物２５ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２５ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．２ｇ、化合物２５ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0521】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0522】

【化153】

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【0523】

化合物２５ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２５ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．５ｇ、化合物２５ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１３。

【0524】

工程４： ９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0525】

【化154】

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【0526】

化合物２５ｄを、６−クロロ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２５ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３．１ｇ、化合物２５ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５１４。

【0527】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0528】

【化155】

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【0529】

化合物２５ｅを、９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２５ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．１ｇ、化合物２５ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９４。

【0530】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［４−ブロモフェニルメチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0531】

【化156】

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【0532】

化合物２５ｆを、６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２５ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−ブロモフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２５０ｍｇ、化合物２５ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０。

【0533】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−ブロモフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0534】

【化157】

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【0535】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２６０ｍｇ、化合物２５ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−ブロモフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（７０ｍｇ、実施例２５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２５。

【0536】

実施例２６
６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0537】

【化158】

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【0538】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0539】

【化159】

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【0540】

化合物２６ａを、（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−ブロモフェニルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（３．６ｇ、化合物２６ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２５。

【0541】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0542】

【化160】

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【0543】

化合物２６ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２６ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．１ｇ、化合物２６ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７７。

【0544】

工程３： ６−クロロ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0545】

【化161】

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【0546】

化合物２６ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２６ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．８ｇ、化合物２６ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０３。

【0547】

工程４： ９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0548】

【化162】

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【0549】

化合物２６ｄを、６−クロロ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２６ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．６ｇ、化合物２６ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０４。

【0550】

工程５： ６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0551】

【化163】

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【0552】

化合物２６ｅを、９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２６ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（９００ｍｇ、化合物２６ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４。

【0553】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［３，４−ジクロロフェニル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0554】

【化164】

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【0555】

化合物２６ｆを、６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２６ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［３，４−ジクロロフェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２１０ｍｇ、化合物２６ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０１。

【0556】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0557】

【化165】

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【0558】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（３，４−ジクロロフェニルメチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２６ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４７ｍｇ、実施例２６）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１５。

【0559】

実施例２７
６−アミノ−９−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0560】

【化166】

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【0561】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0562】

【化167】

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【0563】

化合物２７ａを、（３，４−ジフルオロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（３．１ｇ、化合物２７ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７５。

【0564】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0565】

【化168】

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【0566】

化合物２７ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２７ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２．２ｇ、化合物２７ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５。

【0567】

工程３： ６−クロロ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0568】

【化169】

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【0569】

化合物２７ｃを、６−クロロ−Ｎ４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２７ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．６ｇ、化合物２７ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７１。

【0570】

工程４： ９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0571】

【化170】

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【0572】

化合物２７ｄを、６−クロロ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２７ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．５ｇ、化合物２７ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７２。

【0573】

工程５： ６−アミノ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0574】

【化171】

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【0575】

化合物２７ｅを、９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２７ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６００ｍｇ、化合物２７ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５２。

【0576】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0577】

【化172】

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【0578】

化合物２７ｆを、６−アミノ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２７ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、化合物２７ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６８。

【0579】

工程７： ６−アミノ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0580】

【化173】

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【0581】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２７ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（６０ｍｇ、実施例２７）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３。

【0582】

実施例２８
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0583】

【化174】

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【0584】

工程１： ４−クロロ−３−メチルベンズアミドの調製

【0585】

【化175】

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【0586】

４−クロロ−３−メチル安息香酸（２０．０ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．８ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１８．８ｇ、３５１．７ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の氷冷の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．５ｇ、３５１．７ｍｍｏｌ）を、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．４ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２５℃に温め、そして２０時間撹拌した。反応混合物を水（１．２Ｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで摩砕して、４−クロロ−３−メチルベンズアミド（１５ｇ、化合物２８ａ）を、明るい黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１７０。

【0587】

工程２： （４−クロロ−３−メチルフェニル）メチルアミンの調製

【0588】

【化176】

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【0589】

ＬｉＡｌＨ_４（１１．２ｇ、２９４．８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル−ベンズアミド（１０ｇ、５８．９６ｍｍｏｌ）を、滴下により加えた。添加後、混合物を２８℃で２時間撹拌し、そして次いで６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、次いで１１．２ｍＬの水、１１．２ｍＬのＮａＯＨの１５％水溶液及び３３．６ｍＬの水を連続して加えた。無水の硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチルアミンを、無色の油状物（８ｇ、化合物２８ｂ）として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１５６。

【0590】

工程３： ６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0591】

【化177】

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【0592】

化合物２８ｃを、（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルフェニルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（８．０ｇ、化合物２８ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0593】

工程４： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0594】

【化178】

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【0595】

化合物２８ｄを、６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２８ｃ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−４−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．４ｇ、化合物２８ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５７。

【0596】

工程５： ６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0597】

【化179】

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【0598】

化合物２８ｅを、６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２８ｄ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．６ｇ、化合物２８ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３。

【0599】

工程６： ９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0600】

【化180】

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【0601】

化合物２８ｆを、６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２８ｅ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（９ｇ、化合物２８ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８４。

【0602】

工程７： ６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0603】

【化181】

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【0604】

化合物２８ｇを、９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２８ｆ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．５ｇ、化合物２８ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４。

【0605】

工程８： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0606】

【化182】

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【0607】

化合物２８ｈを、６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２８ｇ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−クロロ−３−メチル−フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（３４０ｍｇ、化合物２８ｈ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８０。

【0608】

工程９： ６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0609】

【化183】

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【0610】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２８ｈ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−クロロ−３−メチル−フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ、実施例２８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９５。

【0611】

実施例２９
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0612】

【化184】

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【0613】

６−クロロ−Ｎ−［（ｐ−トリルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0614】

【化185】

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【0615】

工程１：化合物２９ａを、ｐ−トリルメチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（ｐ−トリルメチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（３．９ｇ、化合物２９ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５３。

【0616】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0617】

【化186】

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【0618】

化合物２９ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（ｐ−トリルメチル−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物２９ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−（ｐ−トリルメチル）−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２．２ｇ、化合物２９ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２３。

【0619】

工程３： ６−クロロ−９−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0620】

【化187】

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【0621】

化合物２９ｃを、６−クロロ−Ｎ４−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物２９ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．２ｇ、化合物２９ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４９。

【0622】

工程４： ９−［（ｐ−トリルメチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製：

【0623】

【化188】

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【0624】

化合物２９ｄを、６−クロロ−９−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２９ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（ｐ−トリルメチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ、化合物２９ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５０。

【0625】

工程５： ６−アミノ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0626】

【化189】

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【0627】

化合物２９ｅを、９−［（ｐ−トリルメチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２９ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（ｐ−トリルメチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．０ｇ、化合物２９ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３０。

【0628】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［ｐ−トリルメチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0629】

【化190】

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【0630】

化合物２９ｆを、６−アミノ−９−［（ｐ−トリルメチル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２９ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［ｐ−トリルメチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２２０ｍｇ、化合物２９ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５。

【0631】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0632】

【化191】

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【0633】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（ｐ−トリルメチル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２９ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［ｐ−トリルメチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（１２７ｍｇ、実施例２９）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0634】

キラルＨＰＬＣによる実施例２９の化合物の分離により、実施例２９−Ａ（早い溶出、５０ｍｇ）及び実施例２９−Ｂ（遅い溶出、４９ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３カラム上の、３０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0635】

実施例２９−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0636】

実施例２９−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0637】

実施例３０
６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0638】

【化192】

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【0639】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0640】

【化193】

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【0641】

化合物３０ａを、４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（６．２ｇ、化合物３０ａ）を得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１。

【0642】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0643】

【化194】

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【0644】

化合物３０ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３０ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．７ｇ、化合物３０ｂ）を、褐色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0645】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0646】

【化195】

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【0647】

化合物３０ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３０ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３．８ｇ、化合物３０ｃ）を、灰色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0648】

工程４： ９−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0649】

【化196】

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【0650】

化合物３０ｄを、６−クロロ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３０ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．３ｇ、化合物３０ｄ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８８。

【0651】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0652】

【化197】

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【0653】

化合物３０ｅを、９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３０ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．４ｇ、化合物３０ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６８。

【0654】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0655】

【化198】

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【0656】

化合物３０ｆを、６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３０ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物３０ｆ）を、白色の固体として得て、ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４。

【0657】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0658】

【化199】

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【0659】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３０ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例３０）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（６３ｍｇ、実施例３０）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ）），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９９。

【0660】

実施例３１
６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0661】

【化200】

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【0662】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0663】

【化201】

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【0664】

化合物３１ａを、（２，４−ジフルオロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、化合物３１ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７５。

【0665】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0666】

【化202】

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【0667】

化合物３１ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３１ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．０ｇ、化合物３１ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５。

【0668】

工程３： ６−クロロ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0669】

【化203】

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【0670】

化合物３１ｃを、６−クロロ−Ｎ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３１ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．０ｇ、化合物３１ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７１。

【0671】

工程４： ９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0672】

【化204】

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【0673】

化合物３１ｄを、６−クロロ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３１ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．９ｇ、化合物３１ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７２。

【0674】

工程５： ６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0675】

【化205】

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【0676】

化合物３１ｅを、９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３１ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．４ｇ、化合物３１ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５２。

【0677】

工程６： ６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0678】

【化206】

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【0679】

化合物３１ｆを、６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３１ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−［［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２９０ｍｇ、化合物３１ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６８。

【0680】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0681】

【化207】

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【0682】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３１ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（３３ｍｇ、化合物３１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３。

【0683】

実施例３２及び実施例３３
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物３２）及び４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（化合物３３）

【0684】

【化208】

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【0685】

工程１： ４−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0686】

【化209】

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【0687】

化合物３２ａを、４−（アミノメチル）ベンゾニトリルを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。４−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（５．５ｇ、化合物３２ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４。

【0688】

工程２： ４−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0689】

【化210】

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【0690】

化合物３２ｂを、４−［［（６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。４−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（２．７ｇ、化合物３２ｂ）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３４。

【0691】

工程３： ４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリルの調製

【0692】

【化211】

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【0693】

化合物３２ｃを、４−［［（５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル（２．７ｇ、化合物３２ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（２．５ｇ、化合物３２ｃ）を、明るい黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６０。

【0694】

工程４： ４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリルの調製

【0695】

【化212】

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【0696】

化合物３２ｄを、４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（３．０ｇ、化合物３２ｄ）を、明るい赤色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６１。

【0697】

工程５： ４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｅ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（化合物３３ａ）の調製

【0698】

【化213】

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【0699】

化合物３２ｅ、３３ａを、４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｅ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（化合物３３ａ）を、混合物（１．５ｇ）として得た。

【0700】

工程６： ４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｆ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（化合物３３ｂ）の調製

【0701】

【化214】

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【0702】

化合物３２ｆ、３３ｂを、４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｅ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（化合物３３ａ）の混合物を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｆ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（２５０ｍｇ、化合物３３ｂ）を、白色の固体の混合物として得た。

【0703】

工程７： ４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物３２）及び４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（化合物３３）の調製

【0704】

【化215】

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【0705】

表題化合物を、４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物３２ｆ）及び４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンズアミド（化合物３３ｂ）の混合物を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンゾニトリル（２４．７ｍｇ、実施例３２）及び４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］ベンズアミド（１８．８ｍｇ、実施例３３）を得た。

【0706】

実施例３２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７２。

【0707】

実施例３３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０。

【0708】

実施例３４
６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0709】

【化216】

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【0710】

工程１： ６−メチルピリジン−３−カルボニトリルの調製

【0711】

【化217】

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【0712】

６−メチルピリジン−３−カルボン酸（１７．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の懸濁液に、三塩化ホスホリル（８４．２４ｇ、７０８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加後、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、（１０／１から５／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製して、６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、化合物３４ａ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１１９。

【0713】

工程２： （６−メチル−３−ピリジル）メチルアミンの調製

【0714】

【化218】

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【0715】

６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ）中の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空中で脱ガスし、そしてＨ_２で再充填した。混合物を１２時間４０℃でＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミン（９．５ｇ、化合物３４ｂ）を、軽油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１２３。

【0716】

工程３： ６−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0717】

【化219】

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【0718】

化合物３４ｃを、（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミン（化合物３４ｂ）を、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１５．５ｍｇ、化合物３４ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５４。

【0719】

工程４： ６−クロロ−Ｎ−４−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0720】

【化220】

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【0721】

化合物３４ｄを、６−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３４ｃ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−４−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（１０．９ｇ、化合物３４ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２４。

【0722】

工程５： ６−クロロ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0723】

【化221】

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【0724】

化合物３４ｅを、６−クロロ−Ｎ−４−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３４ｄ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１２．０ｇ、化合物３４ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0725】

工程６： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0726】

【化222】

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【0727】

化合物３４ｆを、６−クロロ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｅ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５．０ｇ、化合物３４ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１。

【0728】

工程７： ６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0729】

【化223】

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【0730】

化合物３４ｇを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｆ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（７．９ｇ、化合物３４ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３１。

【0731】

工程８： ６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0732】

【化224】

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【0733】

化合物３４ｈを、６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｇ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物３４ｈ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【0734】

工程９： ６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0735】

【化225】

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【0736】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｈ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１３ｍｇ、実施例３４）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３。

【0737】

実施例３５
６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0738】

【化226】

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【0739】

工程１： ２−メチルピリジン−４−カルボニトリルの調製

【0740】

【化227】

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【0741】

２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（３０．０ｇ、２１６．０ｍｏｌ）、ＡｌＭｅ_３（１１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、トルエン中の２Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１０時間Ｎ_２雰囲気下加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出して精製して、２−メチルピリジン−４−カルボニトリル（化合物３５ａ）を、黄色の結晶（５．２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：８．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１１９。

【0742】

工程２： （２−メチル−４−ピリジル）メチルアミン（ａｎａｍｉｎ）の調製

【0743】

【化228】

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【0744】

２−メチルピリジン−４−カルボニトリル（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、化合物３５ａ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ）中の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空中で脱ガスし、そしてＨ_２で２回置換した。混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）の４０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、（２−メチル−４−ピリジル）メチルアミン（ａｎａｍｉｎｅ）（（１．６ｇ、化合物３５ｂ）を、褐色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４１（Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１２３。

【0745】

工程３： ６−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0746】

【化229】

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【0747】

化合物３５ｃを、（２−メチル−４−ピリジル）メチルアミン（化合物３５ｂ）を、（２−クロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（４．３ｇ、化合物３５ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５４。

【0748】

工程４： ６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0749】

【化230】

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【0750】

化合物３５ｄを、６−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３５ｃ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２．０ｇ、化合物３５ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２４。

【0751】

工程５： ６−クロロ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0752】

【化231】

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【0753】

化合物３５ｅを、６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３５ｄ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．５ｇ、化合物３５ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５０。

【0754】

工程６： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0755】

【化232】

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【0756】

化合物３５ｆを、６−クロロ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５ｅ）を、６−クロロ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３．３ｇ、化合物３５ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５０。

【0757】

工程７： ６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0758】

【化233】

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【0759】

化合物３５ｇを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５ｆ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３１。

【0760】

工程８： ６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0761】

【化234】

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【0762】

化合物３５ｈを、６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５ｇ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１８０ｍｇ、化合物３５ｈ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【0763】

工程９： ６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0764】

【化235】

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【0765】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３５ｈ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２１ｍｇ、実施例３５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６２。

【0766】

実施例３６
６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0767】

【化236】

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【0768】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0769】

【化237】

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【0770】

化合物３６ａを、（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、化合物３６ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0771】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0772】

【化238】

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【0773】

化合物３６ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３６ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．０ｇ、化合物３６ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５７。

【0774】

工程３： ６−クロロ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0775】

【化239】

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【0776】

化合物３６ｃを、６−クロロ−Ｎ４−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３６ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３。

【0777】

工程４： ９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0778】

【化240】

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【0779】

化合物３６ｄを、６−クロロ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．０ｇ、化合物３６ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８４。

【0780】

工程５： ６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0781】

【化241】

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【0782】

化合物３６ｅを、９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２３０ｍｇ、化合物３６ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４。

【0783】

工程６： ６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0784】

【化242】

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【0785】

化合物３６ｆを、６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５５ｍｇ、化合物３６ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８０。

【0786】

工程７： ６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0787】

【化243】

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【0788】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５５ｍｇ、化合物３６ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３４ｍｇ、実施例３６）を、灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９５。

【0789】

実施例３７
６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0790】

【化244】

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【0791】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0792】

【化245】

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【0793】

化合物３７ａを、（４−メチルスルホニルフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（３．６ｇ、化合物３７ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１７。

【0794】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0795】

【化246】

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【0796】

化合物３７ｂを、６−クロロ−Ｎ−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物３７ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．２ｇ、化合物３７ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【0797】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0798】

【化247】

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【0799】

化合物３７ｃを、６−クロロ−Ｎ４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３７ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ、化合物３７ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１３。

【0800】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0801】

【化248】

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【0802】

化合物３７ｄを、６−クロロ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３７ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．２ｇ、化合物３７ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５１４。

【0803】

工程５： ６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0804】

【化249】

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【0805】

化合物３７ｅを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、化合物３７ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９４。

【0806】

工程６： ６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0807】

【化250】

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【0808】

化合物３７ｄを、６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３７ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２００ｍｇ、化合物３７ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０。

【0809】

工程７： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0810】

【化251】

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【0811】

表題化合物を、６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３７ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１７ｍｇ、実施例３７）を、灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２５。

【0812】

実施例３８
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル

【0813】

【化252】

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【0814】

工程１： ４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチルの調製

【0815】

【化253】

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【0816】

化合物３８ａを、４−（アミノメチル）安息香酸メチルを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９７。

【0817】

工程２： ４−［［６−クロロ−５−メチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチルの調製

【0818】

【化254】

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【0819】

化合物３８ｂを、４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。４−［［６−クロロ−５−メチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６６。

【0820】

工程３： ４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチルの調製

【0821】

【化255】

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【0822】

化合物３８ｃを、４−［［６−クロロ−５−メチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９。

【0823】

工程４： ４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチルの調製

【0824】

【化256】

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【0825】

化合物３８ｄを、４−［（６−クロロ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４９４。

【0826】

工程５： ４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチルの調製

【0827】

【化257】

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【0828】

化合物３８ｅを、４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｄ）を、９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程５と類似に調製した。４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７４。

【0829】

工程６： ４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチルの調製

【0830】

【化258】

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【0831】

化合物３８ｆを、４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｆ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０。

【0832】

工程７： ４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチルの調製

【0833】

【化259】

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【0834】

表題化合物を、４−［（６−アミノ−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−９−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物３８ｆ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル（１２７ｍｇ、実施例３８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０５。

【0835】

実施例３９
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸

【0836】

【化260】

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【0837】

４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸メチル（７０ｍｇ、化合物３８）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１、Ｖ／Ｖ、３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、そして混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を１ＮのＨＣｌに添加によって酸性化した。形成した固体を濾過によって収集し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸（３８ｍｇ、実施例３９）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１。

【0838】

実施例４０
４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド

【0839】

【化261】

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【0840】

４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］安息香酸（１００ｍｇ、化合物３９）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び無水のＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシエタンアミン（４４μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空中で蒸発した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−アミノ−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−９−イル］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（１８ｍｇ、実施例４０）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４８。

【0841】

実施例４１
６−アミノ−９−［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0842】

【化262】

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【0843】

表題化合物を、ピペリジンを、２−メトキシエタンアミンの代わりに使用することによって、実施例４０と類似に調製した。６−アミノ−９−［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（６．５ｍｇ、実施例４１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５８。

【0844】

実施例４２
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン

【0845】

【化263】

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【0846】

表題化合物を、ピロリジンを、２−メトキシエタンアミンの代わりに使用することによって、実施例４０と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−［［４−（ピペロジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（８．０ｍｇ、実施例４２）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４。

【0847】

実施例４３
６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0848】

【化264】

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【0849】

工程１： ６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−４−アミンの調製

【0850】

【化265】

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【0851】

化合物４３ａを、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、化合物４３ａ）を、明るい黄色の油状物として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４１。

【0852】

工程２： ６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0853】

【化266】

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【0854】

化合物４３ｂを、６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物４３ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（１．０ｇ、化合物４３ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１１。

【0855】

工程３： ６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0856】

【化267】

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【0857】

化合物４３ｃを、６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物４３ｂ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（０．５ｇ、化合物４３ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３７。

【0858】

工程４： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0859】

【化268】

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【0860】

化合物４３ｄを、６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｃ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物４３ｄ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３８。

【0861】

工程５： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルフィニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0862】

【化269】

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【0863】

化合物４３ｅを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｄ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルフィニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２８０ｍｇ、化合物４３ｅ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５４。

【0864】

工程６： ６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0865】

【化270】

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【0866】

表題化合物を、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルフィニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（７０ｍｇ、実施例４３）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４９。

【0867】

実施例４４
６−アミノ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0868】

【化271】

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【0869】

工程１： Ｎ，Ｎ’−［２−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］プロパン−１，３−ジイリデン］ビス（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビス（テトラフルオロホウ酸）の調製

【0870】

【化272】

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【0871】

丸底フラスコ中の冷却されたＤＭＦ（４００ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（１６５．５ｇ）を−１０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物に２−ブロモ酢酸（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いでＤＭＦを真空中で除去した。暗赤色の残渣を室温に冷却し、そしてテトラフルオロホウ酸ナトリウム（１００ｇ、９１１ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。反応混合物を氷浴で冷却した後、Ｎ，Ｎ’−［２−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］プロパン−１，３−ジイリデン］ビス（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビス（テトラフルオロホウ酸）（１２０ｇ、化合物４４ａ）を、濾過によって褐色の固体として得て、そして更なる精製を行わずに次の工程で使用した。

【0872】

工程２： ２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒドの調製

【0873】

【化273】

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【0874】

Ｎ，Ｎ’−［２−［１−（ジメチルアミノ）メチリデン］プロパン−１，３−ジイリデン］ビス（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビス（テトラフルオロホウ酸）（７０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、化合物４４ａ）及びアセトアミジンＨＣｌ（３７ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中の混合物に、ＮａＯＨ（１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、そして得られた反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨでｐＨ６−７に中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（１０ｇ、化合物４４ｂ）を、黄色の固体として得た。

【0875】

工程３： （２−メチルピリミジン−５−イル）メタノールの調製

【0876】

【化274】

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【0877】

２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（８ｇ、６６ｍｍｏｌ、化合物４４ｂ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ_４（７．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして得られた反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（４．１ｇ、５１％、化合物４４ｃ）を、白色の固体として得た。

【0878】

工程４： ５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジンの調製

【0879】

【化275】

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【0880】

（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（４．１ｇ、３３ｍｍｏｌ、化合物４４ｃ）のＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）中の混合物に、ＤＰＰＡ（２７ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン（２．８ｇ、化合物４４ｄ）を、軽油状物として得た。

【0881】

工程５： （２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミンの調製

【0882】

【化276】

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【0883】

５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン（２．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、化合物４４ｄ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、１気圧のＨ_２雰囲気下の１５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（１．８ｇ、７８％、化合物４４ｅ）を、白色の固体として得た。

【0884】

工程６： ６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン

【0885】

【化277】

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【0886】

化合物４４ｆを、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（化合物４４ｅ）を、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（２．８ｇ、化合物４４ｆ）を、明るい黄色の油状物として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５５。

【0887】

工程７： ６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0888】

【化278】

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【0889】

化合物４４ｇを、６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物４４ｆ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２．１ｇ、化合物４４ｇ）を得て、そして更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２５。

【0890】

工程８： ６−クロロ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0891】

【化279】

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【0892】

化合物４４ｈを、６−クロロ−Ｎ４−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物４４ｇ）を、６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．８ｇ、化合物４４ｈ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１。

【0893】

工程９： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0894】

【化280】

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【0895】

化合物４４ｉを、６−クロロ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４４ｈ）を、６−クロロ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程４と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、化合物４４ｉ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５２。

【0896】

工程１０： ６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0897】

【化281】

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【0898】

化合物４４ｊを、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ピリミジン−５−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｉ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４２０ｍｇ、化合物４４ｊ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６８。

【0899】

工程１１： ６−アミノ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0900】

【化282】

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【0901】

表題化合物を、６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４４ｊ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−アミノ−９−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１６．５ｍｇ、実施例４４）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．７１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３。

【0902】

実施例４６
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ペンタンアミド

【0903】

【化283】

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【0904】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、化合物４）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、吉草酸無水物（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応後、溶媒を真空中で除去した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ペンタンアミド（１３．７ｍｇ、実施例４６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．２９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３１。

【0905】

実施例４７
Ｎ−［［６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル］−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【0906】

【化284】

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【0907】

表題化合物を、無水酢酸及び６−アミノ−９−（４−クロロベンジルメチル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９）を、吉草酸無水物及び６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例４）の代わりに使用することによって、実施例４６と類似に調製した。Ｎ−［［６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル］−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（２ｍｇ、化合物４７）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２３。

【0908】

実施例４８
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−メチル−オキソ−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【0909】

【化285】

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【0910】

表題化合物を、無水酢酸を、吉草酸無水物の代わりに使用することによって、実施例４６と類似に調製した。Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−メチル−オキソ−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（４４ｍｇ、実施例４８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１。

【0911】

実施例４９
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸

【0912】

【化286】

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【0913】

表題化合物を、コハク酸無水物を、吉草酸無水物の代わりに使用することによって、実施例４６と類似に調製した。４−［［［６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル］−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（５００ｍｇ、実施例４９）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．３１−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８８−５．００（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８１。

【0914】

キラルＨＰＬＣによる実施例４９の化合物の分離により、実施例４９−Ａ（早い溶出、１０５ｍｇ）及び実施例４９−Ｂ（遅い溶出、１０６．１ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0915】

実施例４９−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９１０．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８１。

【0916】

実施例４９−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４６（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８１。

【0917】

実施例５０
４−［［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸エチル

【0918】

【化287】

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【0919】

表題化合物を、４−クロロ−４−オキソ−ブタン酸エチルを、吉草酸無水物の代わりに使用することによって、実施例４６と類似に調製した。Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド（３０ｍｇ、実施例５０）を、白色の固体として得た。

【0920】

キラルＨＰＬＣによる実施例５０の化合物の分離により、実施例５０−Ａ（早い溶出、１１ｍｇ）及び実施例５０−Ｂ（遅い溶出、１２ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0921】

実施例５０−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７５。

【0922】

実施例５０−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７５。

【0923】

実施例５１
Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド

【0924】

【化288】

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【0925】

表題化合物を、安息香酸ベンゾイルを、吉草酸無水物の代わりに使用することによって、実施例４６と類似に調製した。Ｎ−［（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−２−イル）−オキソ−プロピル−λ^４−スルファニリデン］ベンズアミド（２２０ｍｇ、実施例５１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，７Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１。

【0926】

キラルＨＰＬＣによる実施例５１の化合物の分離により、実施例５１−Ａ（早い溶出、５０ｍｇ）及び実施例５１−Ｂ（遅い溶出、５０．５ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−３Ｓカラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【0927】

実施例５１−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．３１（ｍ，７Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１。

【0928】

実施例５１−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．３１（ｍ，７Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１。

【0929】

実施例５２
９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0930】

【化289】

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【0931】

工程１： Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−アミンの調製

【0932】

【化290】

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【0933】

化合物５２ａを、ベンジルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−アミン（３５ｇ、化合物５２ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３９。

【0934】

工程２： Ｎ４−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0935】

【化291】

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【0936】

化合物５２ｂを、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−アミン（化合物５２ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。Ｎ４−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２８．０ｇ、化合物５２ｂ）を、褐色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０９。

【0937】

工程３： ９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0938】

【化292】

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【0939】

化合物５２ｃを、Ｎ４−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物５２ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２４．０ｇ、化合物５２ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３５。

【0940】

工程４： ９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0941】

【化293】

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【0942】

９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、化合物５２ｃ）のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＮＨ_２・ＨＣｌ（１．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波中、１３０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁し、水（１５ｍＬ）で２回、そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、化合物５２ｄ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４４。

【0943】

工程５： ９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0944】

【化294】

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【0945】

９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、化合物５１ｄ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（４１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃のＮ_２雰囲気下で加えた。添加後、混合物をこの温度で透明な溶液が形成されるまで３０分間撹拌した。反応を飽和のＮａ_２ＳＯ_３（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／３）で２回抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５８０ｍｇ、化合物５２ｅ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６０。

【0946】

工程６： ９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0947】

【化295】

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【0948】

表題化合物を、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２８０ｍｇ、化合物５２ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（９４ｍｇ、実施例５２）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１４−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７５。

【0949】

実施例５３
６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0950】

【化296】

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【0951】

工程１： ６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0952】

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【0953】

化合物５３ａを、６−クロロ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｅ）を、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｃ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程４と類似に調製した。６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８１０ｍｇ、化合物５３ａ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５９。

【0954】

工程２： ６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0955】

【化298】

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【0956】

化合物５３ｂを、６−クロロ−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５３ａ）を、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｄ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程５と類似に調製した。６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３８０ｍｇ、化合物５３ｂ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７５。

【0957】

工程３： ６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0958】

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

【0959】

表題化合物を、６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２８０ｍｇ、化合物５３ｂ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。６−（エチルアミノ）−９−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（７８ｍｇ、実施例５３）を、明るい黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０。

【0960】

実施例５４
９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0961】

【化300】

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【0962】

工程１： ６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミンの調製

【0963】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

化合物５４ａを、（４−クロロフェニル）メチルアミンを、（２−クロロフェニル）メチルアミンの代わりに使用することによって、実施例１５、工程１と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１１ｇ、化合物５４ａ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３。

【0965】

工程２： ６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミンの調製

【0966】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0967】

化合物５４ｂを、Ｎ−４−クロロベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−アミン（化合物５４ａ）を、６−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１５ａ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程２と類似に調製した。６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．８ｇ、化合物５４ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４３。

【0968】

工程３： ６−クロロ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0969】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

【0970】

化合物５４ｃを、６−クロロ−Ｎ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物５４ｂ）を、６−クロロ−Ｎ−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１５ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程３と類似に調製した。６−クロロ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４．５ｇ、化合物５４ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６９。

【0971】

工程４： ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0972】

【化304】

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【0973】

化合物５４ｄを、６−クロロ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５４ｃ）を、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｃ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程４と類似に調製した。９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４００ｍｇ、化合物５４ｄ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７８。

【0974】

工程５： ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0975】

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

【0976】

化合物５４ｅを、９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５４ｄ）を、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｄ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程５と類似に調製した。９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、化合物５４ｅ）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９４。

【0977】

工程６： ９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0978】

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

【0979】

表題化合物を、９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５４ｅ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（エチルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（８６ｍｇ、実施例５４）を、明るい黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０９。

【0980】

実施例５５
９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0981】

【化307】

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【0982】

工程１： ９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0983】

【化308】

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【0984】

化合物５５ａを、プロパン−１−アミンを、ＥｔＮＨ_２・ＨＣｌの代わりに使用することによって、実施例５２、工程４と類似に調製した。９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８２０ｍｇ、化合物５５ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５８。

【0985】

工程２： ９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0986】

【化309】

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【0987】

化合物５５ｂを、９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５５ａ）を、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｄ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程５と類似に調製した。９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（４００ｍｇ、化合物５５ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７４。

【0988】

工程３： ９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0989】

【化310】

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【0990】

表題化合物を、９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５５ｂ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。９−ベンジル−６−（プロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１１３．５ｍｇ、実施例５５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．７９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８９。

【0991】

実施例５６
９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【0992】

【化311】

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【0993】

工程１： ９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0994】

【化312】

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【0995】

化合物５６ａを、プロパン−２−アミンを、ＥｔＮＨ_２・ＨＣｌの代わりに使用することによって、実施例５２、工程４と類似に調製した。９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．５ｇ、化合物５６ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５８。

【0996】

工程２： ９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【0997】

【化313】

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【0998】

化合物５６ｂを、９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５６ａ）を、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５２ｄ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程５と類似に調製した。９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．３５ｇ、化合物５６ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３。

【0999】

工程３： ９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1000】

【化314】

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【1001】

表題化合物を、９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５６ｂ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。９−ベンジル−６−（イソプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、実施例５６）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８９。

【1002】

実施例５７
９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【1003】

【化315】

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【1004】

工程１： ９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン

【1005】

【化316】

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【1006】

化合物５７ａを、シクロプロパンアミンを、ＥｔＮＨ_２・ＨＣｌの代わりに使用することによって、実施例５２、工程４と類似に調製した。９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．３５ｇ、化合物５７ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５６。

【1007】

工程２： ９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1008】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【1009】

化合物５７ｂを、９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンを、９−ベンジル−６−（エチルアミノ）−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５２ｄ）の代わりに使用することによって、実施例５２、工程５と類似に調製した。９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．３５ｇ、化合物５７ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７２。

【1010】

工程３： ９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1011】

【化318】

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【1012】

表題化合物を、９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物５７ｂ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。９−ベンジル−６−（シクロプロピルアミノ）−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３０．５ｍｇ、実施例５７）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７。

【1013】

実施例５８
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド

【1014】

【化319】

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【1015】

工程１： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミドの調製

【1016】

【化320】

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【1017】

５０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−８−オン（２．２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、化合物９ｃ）、２−プロピルペンタン酸無水物（１７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）及び硫酸（３０８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、そしてマイクロ波中で７０℃で１０分間加熱した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、１００％ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（２．９ｇ、化合物５８ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７６。

【1018】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミドの調製

【1019】

【化321】

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【1020】

化合物５８ｂを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（２．９ｇ、化合物５８ａ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｅ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程６と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（２．８ｇ、化合物５８ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４９２。

【1021】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミドの調製

【1022】

【化322】

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【1023】

表題化合物を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）を、６−アミノ−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１５ｆ）の代わりに使用することによって、実施例１５、工程７と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（２１ｍｇ、実施例５８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０７。

【1024】

実施例５９
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド

【1025】

【化323】

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【1026】

工程１： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミドの調製

【1027】

【化324】

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【1028】

化合物５９ａを、酢酸アセチルを、２−プロピルペンタン酸無水物の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド（３００ｍｇ、化合物５９ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９２。

【1029】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミドの調製

【1030】

【化325】

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【1031】

化合物５９ｂを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、化合物５９ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド（２６０ｍｇ、化合物５９ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０８。

【1032】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミドの調製

【1033】

【化326】

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【1034】

化合物５９を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、化合物５９ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５０、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アセトアミド（４７ｍｇ、実施例５９）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２３。

【1035】

実施例６０
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］ペンタンアミド

【1036】

【化327】

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【1037】

工程１： Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミドの調製

【1038】

【化328】

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【1039】

化合物６０ａを、ペンタン酸ペンタノイル（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｖ０００６−２５ＭＬ）及び６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例５０）を、２−プロピルペンタン酸無水物及び６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｃ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミド（３２０ｍｇ、化合物６０ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４００。

【1040】

工程２： Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミドの調製

【1041】

【化329】

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【1042】

化合物６０ｂを、Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミド（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、化合物６０ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミド（２７６ｍｇ、化合物６０ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１６。

【1043】

工程３： Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］ペンタンアミドの調製

【1044】

【化330】

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【1045】

化合物６０を、Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）ペンタンアミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、化合物６０ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］ペンタンアミド（２８ｍｇ、実施例６０）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３１。

【1046】

実施例６１
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド

【1047】

【化331】

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【1048】

工程１： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミドの調製

【1049】

【化332】

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【1050】

化合物６１ａを、２−エチルブタン酸２−エチルブタノイルを、２−プロピルペンタン酸無水物の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド（１５０ｍｇ、化合物６１ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４８。

【1051】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミドの調製

【1052】

【化333】

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【1053】

化合物６１ｂを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、化合物６１ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド（１２６ｍｇ、化合物６１ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６４。

【1054】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミドの調製

【1055】

【化334】

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【1056】

化合物６１を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、化合物６１ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−エチル−ブタンアミド（３９ｍｇ、実施例６１）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７９。

【1057】

実施例６２
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミド

【1058】

【化335】

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【1059】

工程１： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミドの調製

【1060】

【化336】

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【1061】

化合物６２ａを、２−メチルブタン酸２−メチルブタノイル（Ｊ＆Ｋ、カタログ番号：ｊ２０−０３８３６１−２５ｇ）を、２−プロピルペンタン酸無水物の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミド（３９０ｍｇ、化合物６２ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３４。

【1062】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミドの調製

【1063】

【化337】

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【1064】

化合物６２ｂを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ブタンアミド（３９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、化合物６２ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ブタンアミド（３９０ｍｇ、化合物６２ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５０。

【1065】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ブタンアミドの調製

【1066】

【化338】

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【1067】

実施例６２を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ブタンアミド（３９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、化合物６２ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ブタンアミド（８９ｍｇ、実施例６２）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６５。

【1068】

実施例６３
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド

【1069】

【化339】

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【1070】

工程１： ２−メチルペンタン酸２−メチルペンタノイルの調製

【1071】

【化340】

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【1072】

２５０ｍＬの三口フラスコ中で、２−メチルペンタン酸（１１６．ｇ９９．９ｍｍｏｌ）。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（９５１ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、２−メチルペンタン酸２−メチルペンタノイル（１９ｇ、化合物６３ａ）を、明るい黄色の油状物として得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。

【1073】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミドの調製

【1074】

【化341】

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【1075】

化合物６３ｂを、２−メチルペンタン酸２−メチルペンタノイル（化合物６３ｂ）を、２−プロピルペンタン酸無水物の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド（３３０ｍｇ、化合物６３ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４８。

【1076】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミドの調製

【1077】

【化342】

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【1078】

化合物６３ｃを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド（化合物６３ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド（２５０ｍｇ、化合物６３ｃ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６４。

【1079】

工程４： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミドの調製

【1080】

【化343】

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【1081】

実施例６３を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、化合物６３ｃ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−メチル−ペンタンアミド（１２２ｍｇ、実施例６３）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．１（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７９。

【1082】

実施例６４
Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド

【1083】

【化344】

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【1084】

工程１： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミドの調製

【1085】

【化345】

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【1086】

化合物６４ａを、２，２−ジメチルプロパン酸２，２−ジメチルプロパノイル（ＴＣＩ、カタログ番号：Ｐ１４１４−２５ＭＬ）を、２−プロピルペンタン酸無水物の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（４００ｍｇ、化合物６４ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３４。

【1087】

工程２： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミドの調製

【1088】

【化346】

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【1089】

化合物６４ｂを、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（化合物６４ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（２５０ｍｇ、化合物６４ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５０。

【1090】

工程３： Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（６４）の調製

【1091】

【化347】

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【1092】

実施例６４を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（化合物６４ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（３３．５ｍｇ、実施例６４）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，９Ｈ，０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６５。

【1093】

実施例６５
Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド

【1094】

【化348】

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【1095】

工程１： Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミド（６５ａ）の調製

【1096】

【化349】

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【1097】

化合物６５ａを、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｃ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程１と類似に調製した。Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミド（５００ｍｇ、化合物６５ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４２。

【1098】

工程２： Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミドの調製

【1099】

【化350】

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【1100】

化合物６５ｂを、Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物６５ａ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５０ａ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程２と類似に調製した。Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミド（４００ｍｇ、化合物６５ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５８。

【1101】

工程３： Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミドの調製

【1102】

【化351】

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【1103】

実施例６５を、Ｎ−（９−ベンジル−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物６５ｂ）を、Ｎ−［９−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−オキソ−２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（化合物５８ｂ）の代わりに使用することによって、実施例５８、工程３と類似に調製した。Ｎ−［９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−２−プロピル−ペンタンアミド（２５ｍｇ、実施例６５）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．９７（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７３。

【1104】

実施例６６
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（メチルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル

【1105】

【化352】

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【1106】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、実施例１）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで酢酸クロロメチル（１２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで飽和のＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−８−オキソ−プリン−７−イル］メチル（８．３ｍｇ、実施例６６）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１。

【1107】

実施例６７
酢酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル

【1108】

【化353】

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【1109】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例４）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例１）の代わりに使用することによって、実施例６６と類似に調製した。カルバミン酸［６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−イル］Ｎ−エチル−Ｎ−メチル（１５ｍｇ、実施例６７）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１９。

【1110】

実施例６８
２，２−ジメチルプロパン酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル

【1111】

【化354】

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【1112】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例４）及び２，２−ジメチルプロパン酸クロロメチルを、６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例１）及び酢酸クロロメチルの代わりに使用することによって、実施例６６と類似に調製した。２，２−ジメチルプロパン酸［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］メチル（１５．８ｍｇ、実施例６８）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．ｌ２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６１。

【1113】

実施例６９
酢酸１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］エチル

【1114】

【化355】

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【1115】

工程１： 酢酸１−クロロエチルの調製

【1116】

【化356】

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【1117】

新しく乾燥した触媒量のＺｎＣｌ_２（６８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含有する窒素下のフラスコに、塩化アセチル（３．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−５℃から１０℃に冷却した。アセトアルデヒド（２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた反応混合物を２２−３３℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、酢酸１−クロロエチルを得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用した。

【1118】

工程２： 酢酸１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］エチルの調製

【1119】

【化357】

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【1120】

表題化合物を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例４）及び酢酸１−クロロエチルを、６−アミノ−９−ベンジル−２−（メチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（実施例１）及び酢酸クロロメチルの代わりに使用することによって、実施例６６と類似に調製した。酢酸１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−イル］エチル（９．３ｍｇ、実施例６９）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．４４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３。

【1121】

実施例７０
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【1122】

【化358】

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【1123】

工程１： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1124】

【化359】

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【1125】

化合物７０ａを、ヨードエタン及び６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物９ｂ）を、ヨウ化メチル及び６−アミノ−９−フェニルメチル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．５ｇ、化合物７０ａ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３６。
工程２： ６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1126】

【化360】

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【1127】

化合物７０ｂを、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７０ａ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．９４ｇ、化合物７０ｂ）を、白色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５２。

【1128】

工程３： ６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1129】

【化361】

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【1130】

表題化合物を、６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７０ｂ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２１７ｍｇ、実施例７０）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７。

【1131】

キラルＨＰＬＣによる実施例７０の化合物の分離により、実施例７０−Ａ（早い溶出３１．８ｍｇ）及び実施例７０−Ｂ（遅い溶出、１０ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【1132】

実施例７０−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３ Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７。

【1133】

実施例７０−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７。

【1134】

実施例７１
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン

【1135】

【化362】

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【1136】

工程１： ４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【1137】

【化363】

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【1138】

化合物７１ａを、ｐ−トリルメタンアミンを、４−クロロフェニルメチルアミンの代わりに使用することによって、実施例９、工程１と類似に調製した。４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（２６．６ｇ、化合物７１ａ）を、灰色の固体として得て、そして更なる精製を行わずに直接次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２９。

【1139】

工程２： ６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1140】

【化364】

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【1141】

化合物７１ｂを、４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物７１ａ）を、４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物９ａ）の代わりに使用することによって、実施例９、工程２と類似に調製した。６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｇ、化合物７１ｂ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８８。

【1142】

工程３： ６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1143】

【化365】

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【1144】

化合物７１ｃを、６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７１ｂ）及びヨードエタンを、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２ａ）及びヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１３ｇ、化合物７１ｃ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１６。

【1145】

工程４： ６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1146】

【化366】

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【1147】

化合物７１ｄを、６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７１ｃ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３．５ｇ、化合物７１ｄ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３２。

【1148】

工程５： ６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1149】

【化367】

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【1150】

表題化合物を、６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７１ｄ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（５３０ｍｇ、実施例７１）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【1151】

キラルＨＰＬＣによる実施例７１の化合物の分離により、実施例７１−Ａ（早い溶出、５６．８ｍｇ）及び実施例７１−Ｂ（遅い溶出、５６．７ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【1152】

実施例７１−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【1153】

実施例７１−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４７。

【1154】

実施例７２
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン

【1155】

【化368】

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【1156】

工程１： ４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製

【1157】

【化369】

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【1158】

化合物７２ａを、（４−フルオロフェニル）メチルアミンを、４−クロロフェニルメチルアミンの代わりに使用することによって、実施例９、工程１と類似に調製した。４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（４８ｇ、化合物７２ａ）を、明るい黄色の固体として得て、そして更なる精製を行わずに直接次の工程で使用した。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３３。

【1159】

工程２： ６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1160】

【化370】

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【1161】

化合物７２ｂを、４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物７２ａ）を、４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物９ａ）の代わりに使用することによって、実施例９、工程２と類似に調製した。６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３２．０ｇ、化合物７２ｂ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９２。

【1162】

工程３： ６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1163】

【化371】

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【1164】

化合物７２ｃを、６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７２ｂ）及びヨードメタンを、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）及びヨウ化メチルの代わりに使用することによって、実施例１、工程３と類似に調製した。６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５．６ｇ、化合物７２ｃ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０。

【1165】

工程４： ６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1166】

【化372】

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【1167】

化合物７２ｄを、６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７２ｃ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程４と類似に調製した。６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（４．８ｇ、化合物７２ｄ）を得た。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３２。

【1168】

工程５： ６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの調製

【1169】

【化373】

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【1170】

表題化合物を、６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物７２ｄ）を、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１、工程５と類似に調製した。６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２．９ｇ、実施例７２）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１。

【1171】

キラルＨＰＬＣによる実施例７２の化合物の分離により、実施例７２−Ａ（早い溶出、８５．４ｍｇ）及び実施例７２−Ｂ（遅い溶出、３６．４ｍｇ）を、白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３カラム上の、５％−４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）。

【1172】

実施例７２−Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１。

【1173】

実施例７２−Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ観察値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１。

【1174】

実施例７３： ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞アッセイ：
安定なＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞系を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号： ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによって、ヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計されていた。ＳＥＡＰ（分泌型胎盤アルカリ性ホスファターゼ）レポーター遺伝子は、五つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＮＦ−β最小プロモーターの制御下に置かれた。ＳＥＡＰは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導されていた。従って、レポーターの発現は、ヒトＴＬＲ７の２０時間の刺激によるＮＦ−κＢプロモーターによって制御されていた。細胞培養物上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ^ＴＭキット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）を使用して、６４０ｎｍの波長で決定し、検出媒体は、アルカリ性ホスファターゼの存在中で紫色又は青色に変化した。

【1175】

ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレート中の、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン（Ｎｏｒｍｏｃｉｎ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（Ｖ／Ｖ）の熱不活化胎児ウシ血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の、１８０μＬの体積中の２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いで、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、１％の最終ＤＭＳＯの存在中の２０μＬの一連の希釈の試験化合物の添加と共にインキュベートし、そしてインキュベーションを３７℃のＣＯ_２インキュベーター中で２０時間行った。次いでそれぞれのウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、そして吸光度を６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を使用して読取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化を導くシグナル伝達経路は、更に広く受け入れられ、そして従って、類似のレポーターアッセイは更にＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く使用された（Ｔｓｕｎｅｙａｓｕ Ｋａｉｓｈｏ ａｎｄ Ｔａｋａｓｈｉ Ｔａｎａｋａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２９，Ｉｓｓｕｅ ７，Ｊｕｌｙ ２００８，Ｐａｇｅｓ ３２９．ｓｃｉ；Ｈｉｒｏａｋｉ Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３，１９６−２００（２００２））。

【1176】

本発明の化合物を、本明細書中に記載するように、そのＴＬＲ７アゴニスト活性に対してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７アッセイで試験し、そして結果を表１に示す。本実施例は、約０．０１μＭから約０．７μＭのＥＣ_５０を有することを見出した。本発明の特別な化合物は、約０．０１μＭから約０．１μＭのＥＣ_５０を有することが見いだされた。

【1177】

【表1-1】

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【1178】

【表1-2】

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【1179】

実施例７４： ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞アッセイ及び選択性指数（ＥＣ_{５０（ＴＬＲ８）}／ＥＣ_{５０（ＴＬＲ７）}）
安定なＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞系を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号： ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈｔｌｒ８、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによって、ヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計されていた。ＳＥＡＰ（分泌型胎盤アルカリ性ホスファターゼ）レポーター遺伝子は、五つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に縮合したＩＮＦ−β最小プロモーターの制御下に置かれた。ＳＥＡＰは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導されていた。従って、レポーターの発現は、ヒトＴＬＲ８の２０時間の刺激によるＮＦ−κＢプロモーターによって制御されていた。細胞培養物上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ^ＴＭキット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）を使用して、６４０ｎｍの波長で決定し、検出媒体は、アルカリ性ホスファターゼの存在中で紫色又は青色に変化した。

【1180】

ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、９６ウェルプレート中の、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（Ｖ／Ｖ）の熱不活化胎児ウシ血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の、１８０μＬの体積中の２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いで、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、１％の最終ＤＭＳＯの存在中の２０μＬの一連の希釈の試験化合物の添加と共にインキュベートし、そしてインキュベーションを３７℃のＣＯ_２インキュベーター中で２０時間行った。次いでそれぞれのウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、そして吸光度を６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を使用して読取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化を導くシグナル伝達経路は、広く受け入れられ、そして従って、類似のレポーターアッセイは更にＴＬＲ８アゴニストを評価するために広く使用された（Ｔｓｕｎｅｙａｓｕ Ｋａｉｓｈｏ ａｎｄ Ｔａｋａｓｈｉ Ｔａｎａｋａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２９，Ｉｓｓｕｅ ７，Ｊｕｌｙ ２００８，Ｐａｇｅｓ ３２９．ｓｃｉ；Ｈｉｒｏａｋｉ Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３，１９６−２００（２００２））。

【1181】

本発明の化合物を、本明細書中に記載するように、そのＴＬＲ８アゴニスト活性に対してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８アッセイで試験し、そして結果を表２に示す。ＴＬＲ７アゴニズム活性と比較したＴＬＲ８アゴニズム活性の比は、選択性指数（ＥＣ_{５０（ＴＬＲ８）}／ＥＣ_{５０（ＴＬＲ７）}）と定義され、そしてそのように計算された。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アゴニストは、その標的細胞選択性及びサイトカイン誘導特性において異なり、そしてＴＬＲ７特異的アゴニストは、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）及びＢ細胞を活性化し、そして主としてＩＦＮ−α及びＩＦＮで制御されるサイトカインを誘導するために、これは、ＨＢＶ療法として潜在的に有益であることができる。化合物がより高い選択性指数を示す場合、化合物はよりＴＬＲ７特異的である。本発明の化合物は、基準化合物に対して同等の又はより良い選択性指数を示した。

【1182】

【表2】

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【1183】

実施例７５：Ｌｙｓａ溶解度
ＬＹＳＡ溶解度アッセイを、化合物の水溶解度を決定するために使用する。試料を１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から二重で調製した。遠心真空蒸発機によるＤＭＳＯの蒸発後、化合物を０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中に溶解し、１時間撹拌し、そして２時間振盪した。一晩後、溶液をマイクロタイターフィルタープレートを使用して濾過した。次いで、濾液及びその１／１０の希釈液をＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。更に、４点補正曲線を１０ｍＭの原液から調製し、そして化合物の溶解度決定のために使用した。結果をμｇ／ｍＬで、そして表３に要約する。高い溶解度を持つ化合物は、異なった剤形に対するその適切さを広げることができ、そして全身の循環における所望の濃度を達成する機会が増加し、これは、今度は潜在的に必要な投与量を低下することができる。本発明の例示的な化合物は、Ｓ−１、Ｐ−２及びＰ−５と比較して非常に改良された溶解度を示した。

【1184】

【表3】

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【1185】

実施例７６： ヒト肝臓ミクロソーム中の代謝安定性
ヒトミクロソーム安定性アッセイを、ヒト肝臓ミクロソーム中の試験化合物の代謝安定性の初期評価のために使用する。

【1186】

ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ；カタログ番号：Ｈ２６１０，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，ＵＳＡ）を、試験化合物と共に、１０分間３７℃で、ｐＨ７．４の１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中でプレインキュベートした。反応をＮＡＤＰＨ再生系を加えることによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＭｇＣＬ_２、１ｍＭのＮＡＤＰ、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び６ｍＭのイソクエン酸を、ｐＨ７．４の１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中に含有していた。３７℃における０、３、６、９、１５及び３０分のインキュベーション時間後、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、反応を停止した。沈殿及び遠心後、試料中に残存する化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。ゼロ及び３０分におけるＮＡＤＰＨ再生系を含まない対照も更に調製し、そして分析した。結果を：低（＜７．０ｍＬ／分／ｋｇ）、中（７．０−１６．２ｍＬ／分／ｋｇ）及び高（１６．２−２３．２ｍＬ／分／ｋｇ）として分類した。ヒト肝臓ミクロソーム中の代謝安定性研究の結果を表４に与える。本発明の例示的化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム中の低いクリアランスを示し、一方、基準化合物ＧＳ−９６２０及びＰ−２は、それぞれ高及び中に分類された。

【1187】

【表4】

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【1188】

実施例７７： シトクロムＰ４５０（ｃｙｐ４５０）誘導スクリーニングによるｍＲＮＡ誘導の分析
シトクロムＰ４５０酵素の誘導は、臨床的薬物−薬物相互作用の増加した蔓延を伴う。誘導の臨床的結果は、薬物自体又は同時投与治療剤の減少した全身的曝露、或いは増加した生体内活性化の結果としての毒性によって起こされる治療的失敗であることができる。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）誘導アッセイは、薬物発見段階の潜在的薬物−薬物相互作用の傾向を理解するために使用されている。

【1189】

細胞培養
ヒトの冷凍保存された肝細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＵＳＡ）を解凍し、そしてコラーゲンＩで被覆した９６ウェルプレート中で、５２，０００細胞／ウェルの密度で培養した。付着後、肝細胞維持培地（ＨＭＭ；Ｌｏｎｚａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、細胞を一晩予備培養した後で交換した。

【1190】

翌朝、ゲンタマイシン及び０．１％の一定のＤＭＳＯを含有するＨＭＭ培養培地中の試験化合物を、示した濃度（１０μＭまで）で細胞に投与した。同様に、陽性の誘導物質化合物、オメプラゾール（ヒトのプロトタイプ誘導物質ＣＹＰ１Ａ２；最終濃度：１及び１０μＭ）、フェノバルビタール（ヒトのプロトタイプ誘導物質ＣＹＰ２Ｂ６；最終濃度：１００及び１０００μＭ）及びリファンピシン（ヒトのプロトタイプ誘導物質ＣＹＰ３Ａ４；最終濃度：１及び１０μＭ）の希釈物を、ゲンタマイシンを含有するＨＭＭ中の１０００倍のＤＭＳＯ原液から調製した。次いで培地の交換を行い、そして細胞を、試験化合物、陽性の誘導物質化合物、又はベヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）に、それぞれ２４時間曝露した。

【1191】

化合物曝露期間の終わりに、培地を除去し、そして細胞を、１００μＬ／ウェルのＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ ＲＮＡ単離組織溶菌緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して溶解した。次いでプレートを密封し、そして更なる精密検査まで−８０℃で冷凍した。

【1192】

ｍＲＮＡの単離、加工及びｑＲＴ−ＰＣＲ
ｍＲＮＡの単離を、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ９６系（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及びそれぞれの細胞ＲＮＡの大容量キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、ＰＢＳで１：１に希釈された解凍された試料から行った。１００μＬの細胞溶解の体積及び溶出体積を使用した。次いで、得られた２０μＬのｍＲＭＡ懸濁液を、２０μＬの転写物又はファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（Ｒｏｃｈｅ ｐｒｉｍｅ Ｓｕｐｐｌｙ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する逆転写のために使用した。得られたｃＤＮＡを、４０μＬのＨ_２Ｏで希釈してから、ｑＲＴ−ＰＣＲのために使用した。ｑＲＴ−ＰＣＲを、ＡＢＩ ７９００装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｌｉｂｒａｒｙ（全てＭｉｃｒｏｓｙｎｔｈ，Ｂａｌｇａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから）及びＴａｑｍａｎ Ｆａｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に対応する、順方向及び逆方向プライマーを使用することによって行った。

【1193】

計算
それぞれのＰ４５０に対するｑＲＴ−ＰＣＲのＣｔ値を、同じ試料のＲＮ１８Ｓ１（ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ，Ｂａｌｇａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のＣｔ値と関係付けた。そうするために、それぞれのΔｃｔ値を計算した。ベヒクル対照試料の全てのΔｃｔ値の平均を使用して、ΔΔｃｔ値を、それぞれの試料に対して計算した（ΔΔｃｔ値（試料）＝Δｃｔ値（試料）−全てのベヒクル対照のΔｃｔ値の平均）。それぞれの試料の誘導倍数を２＾（−ΔΔｃｔ）として計算した。次いで、個々の誘導倍数を処理条件当りに平均した（通常、生物学的複製においてｎ＝３）。

【1194】

次いで、それぞれの陽性の誘導物質化合物の条件（ＣＹＰ１Ａ２に対する１０μＭのオメプラゾール；ＣＹＰ２Ｂ６に対する１０００μＭのフェノバルビタール；ＣＹＰ３Ａ４に対する１０μＭのリファンピシン）に対する相対的誘導値を、誘導倍数値から以下のように計算した：
相対的誘導（％）＝１００×（Ｔ−Ｖ）／（Ｐ−Ｖ）
Ｔ：試験化合物条件の誘導倍数
Ｐ：陽性の誘導物質化合物の誘導倍数
Ｖ：ベヒクル対照の誘導倍数
ＣＹＰ３Ａ４の誘導の結果を表５に与える。本発明の例示的化合物は、いずれもの濃度においてＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡに有意な変化を起こさなかった。結果は、例示的化合物が、ＣＹＰ誘導の傾向を持たないことを示し、これは、臨床適用における潜在的薬物−薬物相互作用を回避することができる。

【1195】

【表5】

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【1196】

実施例７８： エイムスマイクロ懸濁（ｍｉｃｒｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）アッセイ
エイムスマイクロ懸濁アッセイは、化合物がＤＮＡ変異を起こすか否かを試験する。この方法は、Ｋａｄｏ等（参考文献：Ｂ．Ｎ．Ａｍｅｓ，Ｊ．ＭｃＣａｎｎ，Ｅ．Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．１９７５，３１，３４７−３６４ Ｎ．Ｙ． Ｋａｄｏ，Ｄ．Ｌａｎｇｌｅｙ，ａｎｄ Ｅ．Ｅｉｓｅｎｓｔａｄｔ，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．１９８３，１２１，２５−３２を参照されたい）によって記載された改良プレインキュベーション版に基づいていた。５種のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ試験体株（ＴＡ１５３５、ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、及びＴＡ１０２）を、外因性の代謝活性化系（Ｓ９）の非存在及び存在中で試験化合物で処理した。細菌を１時間プレインキュベーションし、プレインキュベーション体積は、２１０μＬ（１００μＬの一晩の培養物、１００μＬのＳ９混合物（１０％Ｓ９）又は１００μＬのリン酸緩衝液、及び１０μＬの試験化合物溶液）である。一晩の培養物を試験のために冷リン酸緩衝液中に再懸濁した。Ｓ９混合物は、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウム緩衝生理食塩水、ＮＡＤＰ^＋及びグルコース−６−リン酸を含有する。試験管をインキュベートし、そして６０分間３７℃で振盪した。その後Ｌ−ヒスチジン及びビオチンで補充された２．２ｍＬの軟質寒天を加え、そして試験管の内容物を混合し、そしてＶｏｇｅｌ−Ｂｏｎｎｅｒ最小寒天プレート上に注いだ。

【1197】

試験化合物のための三つの複写物プレート及び陰性の対照又は陽性の対照のための二つの複写物プレートを、３７℃で、逆さまで２日間インキュベートした。バックグラウンドの菌叢を毒性の徴候に対して検査した後、コロニーを自動化画像解析系を使用して電子工学的に数えた。沈殿又は汚染を示すプレートは、手作業で数えた。

【1198】

Ｓ９は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの代謝系であり、これは、肝臓のホモジネートからこれを９０００ｇで２０分間遠心することによって得られる。これは、ＣＹＰ４５０アイソフォーム、第ＩＩ相代謝酵素、等を含有する。エイムスマイクロ懸濁アッセイ試験において、Ｓ９は、化合物の変異原性を評価するために使用され、これらの幾つかは、変異原性になるために、代謝的活性化を必要とする。

【1199】

エイムスマイクロ懸濁アッセイの限界：陽性の結果は、少なくとも一つの株の関係するコロニーの数の再現可能な容量関連の増加として定義される。ＴＡ１５３５及びＴＡ９８に対して、陽性の閾値は、対照に対する２倍の増加である。ＴＡ９７、ＴＡ１００及びＴＡ１０２に対して、閾値は、１．５倍の増加である。

【1200】

エイムスマイクロ懸濁アッセイの結果を、表６に与える。本発明の例示的化合物は、陰性の結果を示し、エイムスマイクロ懸濁アッセイで試験された化合物の変異原性の徴候がないことを示唆している。

【1201】

【表6】

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【1202】

実施例７９： ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、ｉｎ ｖｉｖｏの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を示す化合物を特定する高感度な測定法である。ｈＥＲＧのＫ^＋チャネルを、ヒト中でクローン化し、そしてＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系中で安定に発現させた。ＣＨＯ_ｈＥＲＧ細胞を、パッチクランプ（電位固定、全細胞）実験に使用した。細胞を、電位パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、そしてＩ_{ＫｈＥＲＧ}電流（ｈＥＲＧチャネルの急速遅延外向き整流型カルシウム電流）を行った。細胞を数分間安定化させた後、Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅及び動態を、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数で記録した。その後、試験化合物を、増加する濃度で調製物に加えた。それぞれの濃度に対して、定常状態の効果に達するための試みが行われ、通常、これは３−１０分以内に達成され、この時点で次の最高の濃度が適用された。Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅及び動態を、薬物のそれぞれの濃度で記録し、これを、対照値（１００％として採用）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２−４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３−４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６−２６）。

【1203】

ｈＥＲＧの結果を表７に与える。安全率（ｈＥＲＧのＩＣ_２０／ＥＣ_５０）＞３０は、ｈＥＲＧ関連心臓毒性の低い潜在性を示唆する。

【1204】

【表7】

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【1205】

実施例８０： ＧＳＨ付加体スクリーニングアッセイ
反応性代謝産物の形成は、特異体質的な臨床の副作用のために望ましくない薬物特性である。ＧＳＨ付加体の形成は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの反応性代謝産物の形成を評価するために使用される。陽性の対照は、ジクロフェノン、トログリタゾン、ネファゾドン及びｍＧｌｕＲ５であった。溶媒の対照はＤＭＳＯであった。

【1206】

インキュベーション
陽性及び溶媒対照を含む全ての化合物を、９６ディープウェルプレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して、ラットの肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）及びヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を含有する４５０μＬのｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の２０μＭ（１μＬの１０ｍＭのＤＭＳＯ原液の添加）でインキュベートした。ミクロソームのタンパク質濃度は１ｍｇ／ｍＬである。ピペット操作は、ＴＥＣＡＮピペッティングロボットを使用して行った。緩衝液は、Ｈ_２Ｏ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＞１８ＭΩ）中に溶解された２．６２ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・１Ｈ_２Ｏ及び１４．４３ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏを混合することによって、１０００ｇの重量（ｐＨ７．４）に室温で調製した。５分間の３７℃におけるプレインキュベーション後、反応を、ＧＳＨ（１００ｍＭ）及びＮＡＤＰＨ（２０ｍＭ）を含有する５０μＬの緩衝液の添加によって開始した。ＧＳＨ及びＮＡＤＰＨの新鮮な原液をそれぞれの実験の直前に調製した。最終濃度は、ＧＳＨに対して５ｍＭ、そしてＮＡＤＰＨに対して１ｍＭであった。３７℃における６０分のインキュベーション後（８００ｒｐｍで振盪）、反応を５００μＬの冷アセトニトリルでクエンチし、そして５０００×ｇで２５℃で１１分間遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前に、上清をそれぞれ４５０μＬ及び４００μＬの二つの画分に分割し、続いて３５℃のＮ_２流を使用して概略１５０μＬの体積まで蒸発した。

【1207】

液体クロマトグラフィー
試料の精製及び分析物のクロマトグラフィーを、二つのＨＰＬＣカラムのカラム切換え設定によってオンラインで行った。それぞれの試料から５０μＬを注入し（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳｉｌＨＴＣ）、そして０．１％のギ酸を含有する水と共に、トラップカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ２．１×１０ｍｍ，２５μｍ）に０．３ｍＬ／分の流速でロードした。次いで１．５分後、捕捉された分析物を分析用カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×１００ｍｍ，３μｍ）に、９５／５％の、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリルで開始する、０．２ｍＬ／分の全体の流れで洗い流した（トラップカラム上の流れの方向の変化を含む）。アセトニトリルの画分は、２及び２．５分の間に２０％アセトニトリルに、１０分に７０％に、そして１１分に９８％に増加した。１２分後、分析用カラムを開始条件（５％アセトニトリル）で平衡させた。トラップカラムをアセトニトリルで１分間１．５ｍＬ／分の流量で洗浄し、そして０．１％のギ酸を含有する水で、１．５ｍＬ／分の流速で１．２５分平衡させた。全実験時間は、試料当たり１４分であった。

【1208】

質量分析
両方ともＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘからの、エレクトロスプレーイオン化源（Ｔｕｒｂｏ Ｖ）を備えた三連四重極型リニア−イオントラップ質量分析計４０００Ｑｔｒａｐを使用した。Ｄｉｅｃｋｈａｕｓ等（２００５）の公開された方法に基づき、前駆体イオンサーベイスキャン（ＰｒｅＩＳ）法を使用して、陰イオンモードでＧＳＨ複合体を検出した。簡単には、サーベイスキャンされるイオン（２秒以内で４００から９００ａｍｕ）が、ｍ／ｚ２７２ａｍｕの前駆体に対してスキャンされるため、イオンスプレー電位は−４２００Ｖ、原料温度は５００℃であり、窒素ガスをカーテン及びコリジョンガスとして使用した。親分子が５００の分子質量を超える場合、スキャン範囲は、５００ａｍｕから１０００ａｍｕに２秒以内に変更された。７５００ｃｔｓ（これはバックグラウンドシグナルの概略５倍であった）を超えるサーベイスキャンにおけるシグナルに対して、高解像度スキャン及びエンハンスドプロダクトイオンスキャンが始動され、これは、同位体決定及び診断性断片イオンの存在による陽性のＧＳＨ付加体の確認を可能にする。更なる装置の設定は、次のとおりであった：カーテンガス：３０ｐｓｉ、ＣＡＤガス：１０ｐｓｉ Ｇａｓ １：３０ｐｓｉ、Ｇａｓ ２：５０ｐｓｉ、デクラスタリング電位：−７０Ｖ、入口電位：−１０Ｖ、衝突エネルギー：−２４Ｖ、及びセル出口電位−１５Ｖ。 データ獲得は、Ａｎａｌｙｓｔ １．４．２，データ解析を使用して行い、即ち試料と対照（溶媒）の比較は、Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ＩＤ １．３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ）で行った。（参考文献：Ｄｉｅｃｋｈａｕｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍｅｔｚｌｅｒ，Ｃ．Ｌ．，Ｋｉｎｇ，Ｒ．，Ｋｒｏｌｉｋｏｗｓｋｉ，Ｐ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００５）．Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ １８，６３０−６３８）。

【1209】

ＧＳＨの結果を、表８に与える。本発明の例示的な化合物は、ＧＳＨアッセイでフラグを示さず、特異体質性の肝毒性に導くことができる潜在的な反応性代謝産物の形成がないことを示した。

【1210】

【表8】

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【1211】

実施例８１： ラットに対する１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後の平均血漿濃度及びＰＫパラメーターの比較
オスのＷｉｓｔｅｒ−Ｈａｎラット中の一回投与のＰＫを、試験化合物の薬物動態特性を評価するために行った。ラットの二つの群に、それぞれの化合物のボーラスの静脈内（ＩＶ）により投与した。ＩＶ群に対して、血液試料（概略２０μＬ）を、頸静脈又は別の部位から、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間に収集した。血液試料を、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤を含有する試験管に入れ、そして５０００ｒｐｍで６分間４℃で遠心して、試料から血漿を分離した。遠心後、得られた血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳの生物分析のために清浄な試験管に移した。薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ６．２．の非区画化モジュールを使用して計算した。

【1212】

ＰＫパラメーターの結果を表９に与える。本発明の例示的化合物は、ラットのＰＫ研究において、Ｃ０、ＣＬ及びＡＵＣに対して、ＧＳ−９６２０及びＳ−１と比較して、５−１０倍高いＣ０、３−５倍低い全身クリアランス（ＣＬ）及び５−１０倍高い曝露（ＡＵＣ）を伴う予想外に優れたＰＫ特性を明白に示した。従って、本発明の化合物は、臨床適用におけるより少ない投与頻度、及びより低い投与量に、潜在的に導くことができる。

【1213】

【表9】

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