特許 6738369 キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6738369

(24)【登録日】2020年7月21日

(45)【発行日】2020年8月12日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/74 20060101AFI20200730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 239/42 20060101ALI20200730BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20200730BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 239/48 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 239/47 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20200730BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 237/20 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 241/20 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 237/22 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 277/42 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 237/24 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 263/58 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20200730BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20200730BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200730BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/74CSP

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   C07D239/42 Z

   A61K31/5377

   C07D401/12

   C07D413/04

   C07D413/14

   C07D417/04

   A61K31/541

   C07D239/48

   C07D401/04

   C07D413/12

   C07D417/12

   C07D239/47

   C07D491/107

   C07D403/04

   A61K31/553

   C07D405/12

   C07D237/20

   C07D213/81

   C07D241/20

   C07D237/22

   C07D277/42

   C07D405/14

   C07D401/14

   C07D498/08

   C07D237/24

   C07D403/12

   C07D487/04 142

   C07D471/04 107E

   C07D263/58

   C07D495/04 105Z

   C07D487/04 140

   C07D471/04 118Z

   C07D471/04 117N

   C07D491/048

   C07D513/04 351

   C07D471/04 108E

   C07D487/04 144

   C07D409/12

   A61K45/00

【請求項の数】24

【外国語出願】

【全頁数】673

(21)【出願番号】特願2018-84828(P2018-84828)

(22)【出願日】2018年4月26日

(62)【分割の表示】特願2016-502052(P2016-502052)の分割

【原出願日】2014年3月13日

(65)【公開番号】特開2018-150319(P2018-150319A)

(43)【公開日】2018年9月27日

【審査請求日】2018年5月25日

(31)【優先権主張番号】61/783,558

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アバーサ，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】バーサンティ，ポール エー．

(72)【発明者】

【氏名】バーガー，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】ディロン，マイケル パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ディペサ，アラン

(72)【発明者】

【氏名】フ，チェン

(72)【発明者】

【氏名】ルー，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ニシグチ，ジゼル

(72)【発明者】

【氏名】パン，ユエ

(72)【発明者】

【氏名】ポリャコフ，バレリー

(72)【発明者】

【氏名】ラマーシー，サビスリ

(72)【発明者】

【氏名】リコ，アリス

(72)【発明者】

【氏名】セッティ，リナ

(72)【発明者】

【氏名】スミス，アーロン

(72)【発明者】

【氏名】スブラマニアン，シャラダー

(72)【発明者】

【氏名】タフト，ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】タナー，ヒュー

(72)【発明者】

【氏名】ワン，リーフェン

(72)【発明者】

【氏名】ユスフ，ナエーム

【審査官】 佐久 敬

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６３６０８７９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１０−５３１８５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第６６０８０５３（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特表２０１０−５３３１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０１８４２６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳＯ_２であり；
Ｚ^２は、Ｎ、Ｓ、またはＣＲ^ａであり（ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４ハロアルキルである）；
Ｒ^１は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＣＮ、およびヒドロキシルから選択される１から３個の基で任意に置換されているＣ_１〜４アルキルであり；
環Ｂが、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

、および任意に

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
［式中、
［Ｚ^１］は、Ｚ^１を含有する環が環Ｂのどこに結合しているかを示し、［Ｚ^３］は、Ｚ^３を含有する環が環Ｂのどこに結合しているかを示し、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、およびＲ^１８はそれぞれ、Ｒ^２０、ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^２０）_２、−ＯＲ^２０、ならびにヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、およびハロから選択される２個以下の基で任意に置換されているＣ_４〜８ヘテロシクロアルキルから選択される（ここで、各Ｒ^２０は、独立してＨもしくはハロ、オキソ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＮから独立して選択される３個以下の基で任意に置換されているＣ_１〜４アルキルであるか、またはハロ、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＮから独立して選択される２個以下の基で任意に置換されている５〜６員の複素環である）］
各Ｙは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびイミダゾールから独立して選択されるか、
あるいは、環Ａ上の２個のＹ基が、任意に一緒になって、環Ａと縮合または架橋した環を形成しており（ここで、前記縮合または架橋した環は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、および−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）から選択される２個以下の基で置換されている）；
各Ｒ^４は、独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルであり；
各ｐは、独立して０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ＣＨおよびＮ、および任意にＮＯから独立して選択され；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４−［ＣＹ］または−ＮＲ^４−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれの原子がＣＹに結合しているかを示す）；
ＣＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される芳香族環であり（ここで、前記環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している）；
ＣＹは、ハロ、ＣＮ、Ｒ^５、ＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−Ｓ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）Ｒ^５、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^５、および−Ｎ（Ｒ^５）_２から選択される２個以下の基で置換されており〔ここで、各Ｒ^５は、独立してＣ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_４〜６ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個以下のヘテロ原子を環員として含有する５員ヘテロアリール、またはＣ_３〜８シクロアルキルであり、Ｒ^５は、任意に、オキソ、ハロ、ＣＮ、Ｒ^６、ＯＨ、ＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^７、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ
^７）_２から選択される４個以下の基で置換されている（ここで、各Ｒ^６は、独立してＣ_１〜４アルキルであり；各Ｒ^７は、独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルである）〕；
同じ窒素原子上の２個のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７は、一緒になって５〜６員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のＮ、Ｏ、またはＳを環員として含有し、任意に、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、ハロ、ＯＨ、およびＣ_１〜４アルコキシから選択される２個以下の基で置換されている］
ただし、以下から選択される化合物または薬学的に許容される塩は除く。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項2】

Ｚ^１が、Ｏである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

ＣＹが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される、請求項１または２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、メチルまたはＣＦ_３である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

請求項１から４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

ＣＹが、置換フェニルまたは置換ピリジン−４−イルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

ＣＹが、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＮ、および−ＳＯ_２Ｍｅから選択される少なくとも１個の基で置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Ｚ^４が、ＣＨである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｚ^４が、Ｎである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［ＣＹ］である（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれの原子が環ＣＹに結合しているかを示す）、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］である（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれの原子が環ＣＹに結合しているかを示す）、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

Ｚ^３が、ＮまたはＣＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

ｑが０である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

環Ｂが、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

Ｚ^３およびＺ^５が共にＣＨである、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項16】

Ｚ^４がＮであり、Ｒ^１がメチルである、請求項１４または１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項17】

Ｚ^４がＣＨであり、Ｒ^１がメチルである、請求項１４または１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項18】

Ｌが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり、ＣＹが、フェニルまたは４−ピリジニルで
あり、ＣＹが、ハロ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦＭｅ_２、および−ＣＨ_２ＮＭｅ
_２から選択される１個または２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項19】

請求項１から１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項20】

治療有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の治療的に活性な併用剤とを含む、組合せ物。

【請求項21】

増殖性障害を処置する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法が、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、医薬組成物。

【請求項22】

医薬としての使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項23】

がんの処置における使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項24】

がんの処置のための医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害し、したがって、がんなどの細胞増殖障害を含む、過
剰なＲａｆキナーゼ活性に関連するある特定の障害を処置するのに有用である、化合物を
提供する。本発明はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合
物を使用して、がんを含む状態を処置する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、細胞の生存および増殖を含む、ほとんどの細胞機能を調節する
非常に複雑なシグナリングカスケードに関与する。これらのシグナリング経路は、特に、
がんなどの細胞機能の調節不全によって引き起こされる障害に関連して、盛んに研究され
ている。例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードが広く
研究されており、この経路のキナーゼ（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ
）は、創薬のための標的部位として活用されている。変異型Ｂ−Ｒａｆは、かなりの割合
の悪性腫瘍（すべての腫瘍の３０％および黒色腫の４０％を超える）に見られ、一般的な
Ｂ−Ｒａｆ変異体（Ｖ６００Ｅ、多くのがん、特に、皮膚悪性黒色腫、甲状腺がん、結腸
直腸がん、および卵巣がんに見られる活性化変異）を阻害するいくつかの薬物候補、例え
ば、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４０３２、およびＰＬＸ４７２０が報告されており、Ｃ−
ＲａｆまたはＢ−Ｒａｆ（または両方）を標的とする他の阻害剤には、ソラフェニブ、Ｘ
Ｌ２８１、ＲＡＦ２６５、およびＢＡＹ４３−９００６が含まれる。これらの例は、Ｂ−
ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆを阻害する化合物が、様々ながんを処置するのに有用であること
を実証している。

【0003】

ＭＡＰＫシグナリングカスケードには、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫキナー
ゼが含まれ、これらはそれぞれ、実際は、関連するタンパク質の群である。それらがシグ
ナル伝達カスケードとして集合的に機能することから、別個のキナーゼの数およびその多
様な基質特異性により、複雑で高度に分岐した経路が生じる。Roskoski, Biochem. Bioph
ys. Res. Comm., 399, 313-17 (2010)。例えば、Ｒａｆは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、お
よびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と称される単量体からなり、これらはそれぞ
れ、主に二量体として機能する。ＲＡＦ複合体には、これらの３つの種のヘテロ二量体な
らびにホモ二量体が含まれ、それによりＲａｆ群の二量体種の総数は６となり、これらは
それぞれ、セリン、スレオニン、またはチロシンにおけるリン酸化が活性化または阻害の
いずれかを引き起こし得る、いくつかの部位を有する。Matallanas, et al., Genes and
Cancer 2:232 (2011, published online 10 May 2011)。経路およびその調節の複雑性に
起因して、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤は、経路の逆説的活性化（paradoxical activation）を引
き起こす場合があり、これは、二量体化、膜局在、およびＲＡＳ−ＧＴＰとの相互作用に
影響を及ぼすＲａｆのキナーゼドメインに対する配座効果に起因するようであると報告さ
れている。Hatzivassiliou, et al., Nature, vol. 464, 431-36 (18 March 2010)。特に
、ＡＴＰ競合阻害剤は、細胞の状況に応じて、阻害剤または活性化剤のいずれかとして、
シグナリング経路に対する拮抗作用を示し得る。結果として、活性化Ｂ−Ｒａｆ変異Ｖ６
００Ｅを有する腫瘍に対して有効なＢ−Ｒａｆ阻害剤は、野生型Ｂ−ＲａｆまたはＫＲａ
ｓ変異を有する腫瘍においては、予想されたほど有効でない場合がある。同文献。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および／またはＣ−Ｒａｆを含む、Ｒａｆキナー
ゼの新規な阻害剤、ならびに過剰なまたは望ましくないレベルのＲａｆ活性に関連する障
害、例えば、ある特定のがんなどを処置するためのこれらの化合物の使用を提供する。本
発明の化合物は、望ましくない経路活性化作用を最小化し、そのため、逆説的経路活性化
を引き起こすＢ−Ｒａｆ阻害剤と比べて、同様のインビトロでの効力を有する場合であっ
ても、インビボでより効果的かつより予測可能であり得る。本発明の化合物は、ＤＦＧ−
ｏｕｔ方式で結合し、それにより２型阻害剤となるが、これは、逆説的活性化を誘導しに
くいと報告されている。それらはまた、ソラフェニブおよびＲＡＦ２６５などの公知の２
型阻害剤とは構造が極めて異なる。J. Med. Chem. 2012, vol. 55, 3452-78。そのため、
本化合物は、ＢＲａｆ野生型およびＫＲａｓ変異型腫瘍、ならびにＢ−Ｒａｆ Ｖ６００
Ｅ変異型腫瘍の処置に適している。

【0005】

一態様では、本発明は、本明細書にさらに記載されている式（Ｉ）の化合物：

【0006】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を提供し、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、本明細
書のデータが示すようにＲａｆキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、
肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管
腫瘍、および過剰なＲａｆ経路活性に関連する他の悪性腫瘍などの状態を処置するのに、
特にＲａｓ変異によって惹起されるがんにおいて有用である。加えて、本発明の化合物は
、低レベルのＲａｆ経路の逆説的活性化を示す。

【0007】

別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混
和され、任意に２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された式（Ｉ）の
化合物を含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、任意に１つ以上の薬学的に許
容される担体を含む、式（Ｉ）の化合物と併用治療剤との組合せ物、および式（Ｉ）の化
合物を併用治療剤と組み合わせて使用する処置方法を含む。本発明における使用のための
好適な併用治療剤には、例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタ
キセル、ドセタキセル、テモゾロミド、プラチン（platin）、ドキソルビシン、ビンブラ
スチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド
、イリノテカンなどを含むがこれらに限定されない、がん化学療法薬が含まれる。

【0008】

別の態様では、本発明は、Ｒａｆ、とりわけ、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの
過剰なまたは望ましくないレベルの活性を特徴とする状態を処置する方法であって、その
ような処置を必要としている対象に、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）もしくはそ
のいずれかの下位類（subgenus）の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物を
投与することを含む、方法を提供する。対象は、哺乳動物であってもよく、好ましくはヒ
トである。本明細書に記載された化合物および方法によって処置可能な状態には、固形腫
瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などの
消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんなどの様々な形態の
がんが含まれる。そのため、本発明は、療法における使用のための、特に、黒色腫、乳が
ん、肺がん、肝がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍な
どの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんなどのがんの処
置に使用するための、本明細書に開示されたそれぞれの種を含む、本明細書に開示されて
いる式（Ｉ）およびその下位類の化合物を含む。本発明はまた、これらの状態の処置のた
めの医薬を製造するための、そのような化合物の使用を含む。

【0009】

本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）および式（Ｉ）の下位類の化合物、ならびに
そのすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体お
よび同位体濃縮型（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される
塩を含む。特に、Ｎを環原子として含有するヘテロアリール環が、任意にヒドロキシルで
置換されている、例えば、２−ヒドロキシピリジン環の場合、ヒドロキシルがカルボニル
として表される互変異性体（例えば、２−ピリドン）が含まれる。本発明の化合物はまた
、式Ｉ（またはその下位式）の化合物およびその塩の多形体を含む。

【発明を実施するための形態】

【0010】

別段の明確な規定がない限り、以下の定義が適用される。

【0011】

本明細書で使用するとき、「ハロゲン」（またはハロ）という用語は、フッ素、臭素、
塩素、またはヨウ素、特に、フッ素または塩素を指す。ハロゲンによって置換されたアル
キル（ハロアルキル）など、ハロゲン置換された基および部分は、モノ−、ポリ−、また
はペル−ハロゲン化されていてよい。

【0012】

本明細書で使用するとき、「ヘテロ原子」という用語は、別段の規定がない限り、窒素
（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）原子、特に、窒素または酸素を指す。

【0013】

本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、２０個以下の炭素原子を有する
、完全飽和の分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。別段の規定がない限り、アル
キルは、１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子
を有する炭化水素部分を指す。典型的には、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する
。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキルの代表
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるがこれらに限定され
ない。

【0014】

置換アルキルは、非置換のアルキル基に存在する水素の数以下の、１個以上の置換基、
例えば、１個、２個もしくは３個の置換基、または１〜４個の置換基などを水素の代わり
に含有するアルキル基である。アルキル基の好適な置換基は、別段の指定がなければ、ハ
ロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、置換または非置換のＣ_１〜４アルコキシ、置換また
は非置換のＣ_３〜６シクロアルキル、置換または非置換のＣ_３〜６ヘテロシクロアルキル
、置換または非置換のフェニル、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４ア
ルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４
アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アル
キル基から選択することができ；ここで、置換Ｃ_１〜４アルコキシ、置換Ｃ_３〜６シクロ
アルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、および置換フェニルの置換基は、ハロ、Ｃ_１
〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およ
びＣＮから選択される３個以下の基である。アルキル基の好ましい置換基には、ハロゲン
、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル
、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アル
キルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキル基が含まれる。

【0015】

本明細書で使用するとき、「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子を有
し、他の特徴部（feature）に結合するための２個の空き原子価を有する、２価のアルキ
ル基を指す。別段の規定がない限り、アルキレンは、１から１０個の炭素原子、１から６
個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例に
は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブ
チレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペ
ンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，
３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレ
ンなどが含まれるがこれらに限定されない。置換アルキレンは、１個、２個、または３個
など、１個以上の置換基を含有するアルキレン基であり；別段の指定がない限り、好適か
つ好ましい置換基は、アルキル基について好適かつ好ましいと記載された置換基から選択
される。

【0016】

本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義された１個
以上のハロ基によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロアル
キルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキ
ルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨー
ド、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。アルキルまたはシクロアルキル基では
、クロロおよびフルオロが好ましく；アリールまたはヘテロアリール基では、フルオロ、
クロロ、およびブロモが多くの場合好ましい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基
は、アルキル中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型
的には、ポリハロアルキルは、１２個以下または１０個以下または８個以下または６個以
下または４個以下または３個以下または２個以下のハロ基を含有する。ハロアルキルの非
限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピ
ル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロ
プロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロアルキルは、
すべての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキル、例えば、トリフルオロメチルを
指す。

【0017】

本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を指し、ここ
で、アルキルは、上に定義されている。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどが含まれるがこれらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、１〜１
０個または１〜６個の炭素を有し、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。

【0018】

「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分に、１個、２個、または３個など、
１個以上の置換基を含有するアルコキシ基である。別段の指定がない限り、好適かつ好ま
しい置換基は、アルキル基について上に挙げた置換基から選択され、ただし、ヒドロキシ
ルおよびアミノは、通常、置換「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接結合している炭素上には
存在しないことを除く。

【0019】

同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカル
ボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキル
スルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」などの他の基の各アルキル部分
は、「アルキル」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。このよう
に使用される場合、別段の指示がない限り、アルキル基は、多くの場合炭素１〜４個のア
ルキルであり、名前を挙げた構成要素以外の基によってさらに置換されていない。そのよ
うなアルキル基が置換されている場合、好適な置換基は、別段の指定がない限り、アルキ
ル基について上に名前を挙げた好適または好ましい置換基から選択される。

【0020】

本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル−Ｏ−を指
し、ここで、ハロアルキルは、上に定義されている。ハロアルコキシの代表例には、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−
クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロ−２−プロポキシなどが含まれるがこれらに限定されない。典型的には、ハロア
ルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。

【0021】

本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子か
らなる飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式炭化水
素基を指す：シクロアルキル基は、不飽和であってもよく、飽和、不飽和、または芳香族
であり得る別の環と縮合していてもよく、ただし、対象の分子式に連結しているシクロア
ルキル基の環原子は、芳香族環原子でないことを条件とする。別段の規定がない限り、シ
クロアルキルは、３から９個の間の環炭素原子または３から７個の間の環炭素原子を有す
る環状炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、別段の指定がない限り、３
〜７個の環原子を有する飽和単環式環である。

【0022】

置換シクロアルキルは、非置換の基の水素の数以下の、１個または２個または３個また
は４個以上の置換基によって置換されたシクロアルキル基である。典型的には、置換シク
ロアルキルは、１〜４個または１〜２個の置換基を有する。好適な置換基は、別段の指定
がない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ_１〜４−
アルキルイミノ、Ｃ_１〜４−アルコキシミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ_１〜４−アルキル、
Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−チオ
アルキル、Ｃ_２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４−アルキニルオキシ、Ｃ_１〜４−アル
キルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４−ア
ルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、
ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１
〜４−アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニ
ル、Ｃ_１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ_１〜４−アルキルアミノスルホニルか
らなる群から独立して選択され、ここで、上述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、本明細書における「アルキル」基の置
換基の一覧から各出現において独立して選択される１個以上の基によってさらに置換され
ていてもよい。好ましい置換基には、Ｃ_１〜４アルキルおよびアルキル基の好ましい置換
基として上に挙げた置換基が含まれる。

【0023】

例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどが含まれるがこれらに限
定されない。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジ
ル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビ
シクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチル
ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
チル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には
、アダマンチルなどが含まれる。

【0024】

同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコ
キシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスル
ホニル」、「ハロシクロアルキル」などの他の基の各シクロアルキル部分は、「シクロア
ルキル」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。これらの用語にお
いて使用される場合、シクロアルキルは、典型的には、非置換または１〜２個の基で置換
された、単環式３〜７炭素環である。任意に置換されている場合、置換基は、典型的には
、Ｃ_１〜４アルキルおよびアルキル基の好適または好ましい置換基として上に記載された
ものから選択される。

【0025】

本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、環部分に６〜１４個の炭素原子
を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜１４個の炭素原子、多
くの場合６〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アリール、例えば
、フェニルまたはナフチルである。さらに、本明細書で使用する「アリール」という用語
は、単一の芳香族環または互いに縮合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を指す
。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
ルが含まれ、ただし、テトラヒドロナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香族環の炭
素を介して、記載されている式に連結していることを条件とする。

【0026】

置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ
_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−チオア
ルキル、Ｃ_２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜
４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１
〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカル
ボニル、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミ
ノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４−アルキル
スルホニル、スルファモイル、Ｃ_１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ_１〜４−ア
ルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個（１個または２個ま
たは３個など）の置換基によって置換されたアリール基であり、ここで、上述の炭化水素
基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、アルキ
ル基の好適な置換基として上に挙げた群から各出現において独立して選択される１個以上
の基によってさらに置換されていてもよい。置換アリール基の好ましい置換基は、Ｃ_１〜
４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換または非置換のＣ_１〜４アルキル、置換
または非置換のＣ_１〜４アルコキシ、置換または非置換のＣ_３〜６シクロアルキル、置換
または非置換のＣ_３〜６ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＯＣ_１〜４アルキル基であり；ここで、置換Ｃ_１〜４アルコキシ、置換Ｃ_３〜６シクロア
ルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、および置換アルキルの置換基は、ハロ、オキソ
、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ
、およびＣＮから選択される３個以下の基である。

【0027】

同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボ
ニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」などの他の基の各アリール部分は、「
アリール」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。

【0028】

本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という
用語は、飽和または部分不飽和であるが芳香族でない複素環基を指し、二環式、三環式、
またはスピロ環式環系を含む、単環式または多環式環であってよく；３から１４個、より
一般的には４から１０個、最も好ましくは５から７個の環原子を有し；ここで、１個以上
、好ましくは１から４個、とりわけ１個または２個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独
立して選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は、炭素である）。例え
ば、Ｃ_５〜６原子環と記載されている場合であっても、複素環は、少なくとも１個のヘテ
ロ原子を環原子として含有し、記述された環原子の総数、例えば、この例では５個または
６個を有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は、１個または２個のそのようなヘテロ原
子を環原子として有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接連結していない。結合環
（すなわち、対象の式に連結している環）は、好ましくは、４から１２個、とりわけ５か
ら７個の環原子を有する。複素環基は、芳香族環と縮合していてもよく、ただし、対象の
式に結合した複素環基の原子は、芳香族でないことを条件とする。複素環基は、複素環基
のヘテロ原子（典型的には窒素）または炭素原子を介して、対象の式に結合することがで
きる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環式環系（例えば、２−オキ
サ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン）を含むことができ、多環式複素環基の１つの環
のみは、ヘテロ原子を環原子として含有する必要がある。複素環の例には、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチア
ン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、
ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオ
ラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含
まれる。

【0029】

置換ヘテロシクリルは、シクロアルキル基について好適または好ましいと上に記載され
た置換基から選択される１〜５個（１個または２個または３個など）の置換基によって独
立して置換されたヘテロシクリル基である。

【0030】

同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシ
クリルオキシカルボニル」などの他の基の各ヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」
の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。

【0031】

本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、１から８個のヘテロ原子
を環員として有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式の芳香族環系を指し
；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。典型的には、ヘテロアリールは、５
〜１０員の環系、例えば、５〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基である。典型
的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−また
は３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−
ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリ
ル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、
３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、
１−または２−テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダ
ジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、また
は５−ピリミジニルが含まれる。

【0032】

「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロ
アルキル、またはヘテロシクリル環と縮合した基を指し、ここで、対象の式への結合基ま
たは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、
６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イ
ソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４
−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−
プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−
、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６
−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタ
ラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６
−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノ
リニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、
６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７
−、または８−カルブザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９
−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェ
ナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリ
ジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、
３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３
−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−
、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、
７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、ま
たは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリ
ニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６
−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリ
ル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、
３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、
１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、ま
たは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２
，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
リル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１
−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２
，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７
−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−
、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６
−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、また
は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−
、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的
な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリ
ニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、
４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−
ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−
、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、
または７−ベンゾチアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。

【0033】

置換ヘテロアリールは、アリール基について好適または好ましいと上に記載された置換
基から選択される１個以上の置換基、典型的には１個、２個、または３個の置換基を含有
するヘテロアリール基である。

【0034】

同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」などの他の基の各ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」
の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。

【0035】

本発明の様々な実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態で指定された特徴を
他の指定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることは認識
されよう。以下の列挙された実施形態は、本発明を代表するものである。

【0036】

１．ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される
その塩を提供する：

【0037】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳＯ_２であり；
Ｚ^２は、Ｎ、Ｓ、またはＣＲ^ａであり（ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル
、またはＣ_１〜４ハロアルキルである）；
Ｒ^１は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、
ＣＮ、およびヒドロキシルから選択される１から３個の基で任意に置換されているＣ_１〜
４アルキルであり；
環Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミ
ドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、
任意に、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１〜４
アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ−（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＨＣＯ_２Ｒ^２、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（５〜６員のヘ
テロアリール）、Ｃ_４〜８ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−（４〜８員のヘテロシク
ロアルキル）から選択される２個以下の基で置換されており；ここで、各ヘテロシクロア
ルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個以下のヘテロ原子
を環員として含有し；ここで、各Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_３〜６シク
ロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜８員のヘテロシクロアルキルはそれ
ぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル
、Ｃ_１〜４アルコキシ、および−（ＣＨ_２）_１〜２Ｑから選択される３個以下の基で置換
されている（ここで、Ｑは、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨＲ^３、
−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^３、またはＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ^３であり；各Ｒ^２およびＲ^３は、独立してＣ_１〜４アルキルである）〕；
環Ｂは、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５
〜６員の芳香族または非芳香族環と縮合しており（ここで、５〜６員環は、ハロ、Ｃ_１〜
４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、またはＣ_１〜４アルコキシで置換されていてもよく
；任意に、縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含み得る）
；
各Ｙは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）
_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−（ＣＨ_２
）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、およびイミダゾールから独立して選択されるか、
あるいは環Ａ上の２個のＹ基が、任意に一緒になって、環Ａと縮合または架橋した環を形
成しており（ここで、前記縮合または架橋した環は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択
されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ
、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ
_２）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、および−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）から選
択される２個以下の基で置換されている）；
各Ｒ^４は、独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルであり；
各ｐは、独立して０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ＣＨおよびＮ、および任意にＮＯから独立して選択され；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４−［ＣＹ］または−ＮＲ^４−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり
（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれの原子がＣＹに結合しているかを示す）；
ＣＹは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択さ
れる芳香族環であり（ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン
、またはピロール環と縮合している）；
ＣＹは、ハロ、ＣＮ、Ｒ^５、ＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−Ｓ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）Ｒ^５、ＯＨ
、ＮＨ_２、ＮＨＲ^５、および−Ｎ（Ｒ^５）_２から選択される２個以下の基で置換されてお
り〔ここで、各Ｒ^５は、独立してＣ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_４〜６ヘテ
ロシクリル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個以下のヘテロ原子を環員として含有す
る５員ヘテロアリール、またはＣ_３〜８シクロアルキルであり、Ｒ^５は、任意に、オキソ
、ハロ、ＣＮ、Ｒ^６、ＯＨ、ＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^７、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ
^７）_２から選択される４個以下の基で置換されている（ここで、各Ｒ^６は、独立してＣ_１
〜４アルキルであり、各Ｒ^７は、独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルである）〕；
同じ窒素原子上の２個のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７は、一緒になって５〜６員の複
素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のＮ、Ｏ、またはＳを環員として含有し、
任意に、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、ハロ、ＯＨ、およびＣ_１〜４アルコキシから選択さ
れる２個以下の基で置換されている］。

【0038】

ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその
塩である：

【0039】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳＯ_２であり；
Ｚ^２は、Ｎ、Ｓ、またはＣＲ^ａであり（ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、また
はＣ_１〜４ハロアルキルである）；
Ｒ^１は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、
ＣＮ、およびヒドロキシルから選択される１から３個の基で任意に置換されているＣ_１〜
４アルキルであり；
環Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジ
ノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ
、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）、
ＮＨ_２、ＮＨ−（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｒ^２、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ^２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＨＣＯ_２Ｒ^２、Ｃ_３〜６シクロアルキル、５〜６員
のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（５〜６員のヘテロアリール
）、Ｃ_４〜８ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−（４〜８員のヘテロシクロアルキル）
から選択される２個以下の基で置換されており；ここで、各ヘテロシクロアルキルおよび
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個以下のヘテロ原子を環員として
含有し；ここで、各Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、
５〜６員のヘテロアリール、および４〜８員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に
、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４ア
ルコキシ、および−（ＣＨ_２）_１〜２Ｑから選択される３個以下の基で置換されている（
ここで、Ｑは、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）
_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^３、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３であ
り；各Ｒ^２およびＲ^３は、独立してＣ_１〜４アルキルである）〕；
環Ｂは、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５
〜６員の芳香族または非芳香族環と縮合しており（ここで、５〜６員環は、ハロ、Ｃ_１〜
４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、またはＣ_１〜４アルコキシで置換されていてもよい
）；
各Ｙは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）
_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−（ＣＨ_２
）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）から独立して選択されるか、
あるいは、環Ａ上の２個のＹ基が、任意に一緒になって、環Ａと縮合または架橋した環を
形成しており（ここで、前記縮合または架橋環は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
れるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、
ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２
）_ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、および−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）から選択
される２個以下の基で置換されている）；
各Ｒ^４は、独立してＨまたはＣ_１〜４アルキルであり；
各ｐは、独立して０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［ＣＹ］または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり（こ
こで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれの原子がＣＹに結合しているかを示す）；
ＣＹは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択さ
れる芳香族環であり（ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン
、またはピロール環と縮合している）；
ＣＹは、ハロ、ＣＮ、Ｒ^５、ＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^５、および−
Ｎ（Ｒ^５）_２から選択される２個以下の基で置換されており〔ここで、各Ｒ^５は、独立し
てＣ_１〜４アルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクリル、またはＣ_３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ^５は、任意に、オキソ、ハロ、ＣＮ、Ｒ^６、ＯＨ、ＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨ
Ｒ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ_２
ＯＲ^７、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択される３個以下の基で置換されている（ここで、
各Ｒ^６は、独立してＣ_１〜４アルキルであり；各Ｒ^７は、独立してＨまたはＣ_１〜４アル
キルである）〕；
同じ窒素原子上の２個のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７は、一緒になって５〜６員の複
素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のＮ、Ｏ、またはＳを環員として含有し、
任意に、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、ハロ、ＯＨ、およびＣ_１〜４アルコキシから選択さ
れる２個以下の基で置換されている］。

【0040】

２．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【0041】

３（ａ）．Ｚ^２が、ＣＨである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩。

【0042】

３（ｂ）．代替的に、Ｚ^２が、Ｎである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。

【0043】

４．ＣＹが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択され、これ
らはそれぞれ、任意に、実施形態１について記載されたように置換されている、実施形態
１から３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。これらの実施
形態の一部では、ＣＹは、フェニルまたは４−ピリジニルである。

【0044】

５．Ｒ^１が、メチルまたはＣＦ_３である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物また
は薬学的に許容されるその塩。

【0045】

６．環Ｂが、ピリジンまたはピリミジンまたはピリドンである、前記実施形態のいずれ
かに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【0046】

７．ＣＹが、フェニルまたはピリジン−４−イルであり、任意に、メチル、エチル、イ
ソプロピル、ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、１−ピペラ
ジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、シクロプロピ
ル、１−シアノシクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨＭｅＣＮ、−ＣＭｅ_２ＣＮ、ＯＭ
ｅ、ＯＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２ＮＭｅ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ
Ｍｅ_２、−ＣＨ_２ＮＨＭｅ、および−ＣＨ_２ＯＭｅから選択される１個または２個の基で
置換されている、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその
塩。これらの実施形態の一部では、ＣＹは、ＣＹのＬへの結合点に対して環原子３または
環原子５に１個または２個の置換基を有する。

【0047】

８．ＣＹが、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＮ、および−ＳＯ_２Ｍ
ｅから選択される少なくとも１個の基で置換されている、前記実施形態のいずれかに記載
の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【0048】

一部の実施形態では、ＣＹは、−ＣＦ（Ｍｅ）_２または−ＣＨＦ_２で置換されている。

【0049】

これらの実施形態の一部では、ＣＹは、ＣＹのＬへの結合点に対して環原子３または環
原子５に１個または２個の置換基を有する。

【0050】

９．Ｚ^４が、ＣＨである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。

【0051】

１０．Ｚ^４が、Ｎである、実施形態１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的に
許容されるその塩。

【0052】

１１．Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［ＣＹ］である（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれ
の原子が環ＣＹに結合しているかを示す）、前記実施形態のいずれかに記載の化合物また
は薬学的に許容されるその塩。

【0053】

１２．Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］である（ここで、［ＣＹ］は、Ｌのいずれ
の原子が環ＣＹに結合しているかを示す）、実施形態１から１０のいずれかに記載の化合
物または薬学的に許容されるその塩。

【0054】

１３．Ｚ^３が、Ｎである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。

【0055】

１４．環Ｂが、

【0056】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

、および任意に

【0057】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、前記実施形態のいずれかに記載の化合物：
［式中、［Ｚ^１］は、Ｚ^１を含有する環が環Ｂのどこに結合しているかを示し、［Ｚ^３］
は、Ｚ^３を含有する環が環Ｂのどこに結合しているかを示し、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、およびＲ^１８はそれぞれ、ＣＮ、ハロ、Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２０
）_２、−ＯＲ^２０、およびヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、およびハロから選
択される２個以下の基で任意に置換されているＣ_４〜８ヘテロシクロアルキルから選択さ
れる（ここで、各Ｒ^２０は、独立してＨまたはハロ、オキソ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、およびＣＮから独立して選択される３個以下の基で任意に置換されて
いるＣ_１〜４アルキルである）］。

【0058】

１５．ｑが、０である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。

【0059】

１６．環Ｂが、

【0060】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。

【0061】

１７．Ｚ^３およびＺ^５が共にＣＨである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。

【0062】

１８．Ｚ^４が、Ｎであり、Ｒ^１が、メチルである、前記実施形態のいずれかに記載の化
合物。

【0063】

１９．Ｚ^４が、ＣＨであり、Ｒ^１が、メチルである、実施形態１から１７のいずれかに
記載の化合物。

【0064】

２０．Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり、ＣＹが、フェニルまたは４−ピリ
ジニルであり、ＣＹが、ハロ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦＭｅ_２、および−ＣＨ
_２ＮＭｅ_２から選択される１個または２個の基で置換されている、前記実施形態のいずれ
かに記載の化合物。

【0065】

２１．実施例１〜１１７５の化合物および表Ａ中の化合物から選択される、実施形態１
に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。

【0066】

２２．前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１
つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【0067】

２３．治療有効量の実施形態１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に
許容されるその塩と、１つ以上の治療的に活性な併用剤とを含む、組合せ物。

【0068】

２４．増殖性障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量
の実施形態１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与
することを含む、方法。一部の実施形態では、増殖性障害は、がん、例えば、固形腫瘍、
黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉腫、消化管間質腫瘍な
どの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される
状態である。

【0069】

２５．医薬としての使用のための、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。

【0070】

２６．がんの処置における使用のための、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の
化合物または薬学的に許容されるその塩。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、黒色
腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉腫、消化管間質腫瘍などの
消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される。

【0071】

２７．がんの処置のための医薬の製造における、実施形態１から２１のいずれか１つに
記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。一部の実施形態では、がんは、固
形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉腫、消化管間
質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選
択される。

【0072】

表２に示した０．０１μＭ以下の測定ＩＣ−５０（Ｂ−Ｒａｆ）および０．００５μＭ
未満の測定ＩＣ−５０（ｃ−Ｒａｆ）を有する実施例化合物はそれぞれ、本発明の好まし
い化合物である。表２により０．０１μＭ以下の測定ＩＣ−５０（Ｂ−Ｒａｆ）および０
．００２μＭ以下の測定ＩＣ−５０（ｃ−Ｒａｆ）を有する実施例の化合物が、とりわけ
好ましい。そのため、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉
腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵
臓がんから選択される状態を処置するためのこれらの化合物のいずれか１つの使用は、本
発明の一実施形態である。

【0073】

別段の指定がない限り、前述の列挙された実施形態のいずれかでは、環Ａは、非置換の
モルホリンまたは上記の式（Ｉ）について記載された置換モルホリン誘導体であり得る。
具体的な実施形態では、環Ａは、以下のモルホリン系基（morpholinic group）

【0074】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。ある特定の実施形態では、環Ａは、非置換のモルホリンである。

【0075】

前述の列挙された実施形態では、別段の記述がない限り、環Ｂは、フェニル、ピリジン
、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチ
アゾールから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、環Ｂは、ピラジン、ピリダ
ジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、およびピリダジノンから選択される。これら
の実施形態のいずれかにおける環Ｂは、式（Ｉ）について上に記載されたように置換され
ていてもよく；一部の実施形態では、環Ｂは、１、３、および５位で置換されている６員
環であり、ここで、環ＡのＮは、１位にあり、Ｚ^２は、６位にある。環Ｂがオキソ基（ピ
リドン、ピリダジノン、ピラジノン）を含む場合、オキソは、この番号付けを使用して２
位にあることもある。一部の実施形態では、環Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ア
ミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＨ
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル、１
−ピロリジニル、１−モルホリニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、１−ピロリジン−
２−オン、４−モルホリン−３−オン、２−オキサ−６−アザ［３．３］ヘプタン−６−
イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｍｅ、２−プロペニル、−ＣＨ_２ＣＮ、およ
び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＭｅから選択される基によって置換されている。

【0076】

好ましくは、環Ｂは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラ
ジノン、およびピリダジノンから選択され、これは、任意に、式（Ｉ）について記載され
たように置換されているおよび／または縮合している。環Ｂが縮合している場合、追加の
縮合環は、記載されたように、典型的には２個以下（０個、１個、または２個）の上記の
置換基で、置換されていてもよい。

【0077】

環Ｂがピリドンである場合、それは、好ましくは２−ピリドン（ピリジン−２−オン）
であり、任意に、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロ、およびＣＮから選択される１から３個の基で置換
されていてもよいＣ_１〜４アルキルでＮ−アルキル化されている。一部の実施形態では、
環Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥ
ｔ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４−テトラヒドロピラ
ニル、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、−ＮＨ
−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、１−ピロリジン−２−オン、４−モルホリン−３−オン、２−
オキサ−６−アザ［３．３］ヘプタン−６−イル、１−イミダゾリル、４−メチル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル、４−エチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、
４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（１−ヒドロキシ−２−
プロピル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＳＯ
_２Ｍｅ、２−プロペニル、−ＣＨ_２ＣＮ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＭｅから選択
される基によって置換されている。

【0078】

環Ｂの好ましい実施形態には、

【0079】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれ、式中、［Ｎ］は、環Ａに結合している位置を示し；Ｒ^Ｂは、アミノ、ヒドロキ
シル、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＯＨ、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、−ＮＨ
−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、１−ピロリジン−２−オン、４−モルホリン−３−オン、およ
び２−オキサ−６−アザ［３．３］ヘプタン−６−イルから選択され；Ｒ^Ｂ２は、メチル
、エチル、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４−テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＮ
、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＭｅから選択される。

【0080】

前述の実施形態の一部では、環Ｃは、フェニルまたはピリジンである。環Ｃが、ピリジ
ンである場合、好ましくは、Ｚ^４は、Ｎである。別段の記述がない限り、Ｒ^１は、多くの
場合メチルまたはＣＦ_３である。水素ではなくメチルなどの置換基であるＲ^１の存在は、
化合物の立体配座に有意な影響を及ぼし、高度に活性な立体配座に有利に働く。それによ
って、メチル基は、インビトロでの活性を有意に高める。

【0081】

別段の指定がない列挙された実施形態では、ＣＹは、メチル、エチル、イソプロピル、
ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、１−ピペラジニル、４−
メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、シクロプロピル、１−シア
ノシクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨＭｅＣＮ、−ＣＭｅ_２ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、
Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２ＮＭｅ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＭｅ_２、−Ｃ
Ｈ_２ＮＨＭｅ、および−ＣＨ_２ＯＭｅから選択される１個または２個の基で置換されてい
てもよい。これらの実施形態の一部では、ＣＹは、フェニルまたは４−ピリジニルであり
、少なくとも１個の置換基は、３位にある。一部の実施形態では、ＣＹは、次式の基

【0082】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、［Ｌ］は、式（Ｉ）中のＬに結合している位置を示し；Ｚ^ＣＹは、Ｎまた
はＣＨであり；Ｒ^＊は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ
、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
−エチル−１−ピペラジニル、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、−ＣＨ_２Ｃ
Ｎ、−ＣＨＭｅＣＮ、−ＣＭｅ_２ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ_２Ｍｅ、−Ｓ
Ｏ_２ＮＭｅ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＭｅ_２、−ＣＨ_２ＮＨＭｅ、および−ＣＨ_２
ＯＭｅから選択され；Ｒ^ＣＹは、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＮ、
および−ＳＯ_２Ｍｅから選択される。

【0083】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する：

【0084】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚ^２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ^４は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ^６は、Ｃ＝Ｏであり、Ｚ^７は、ＮＲ^Ｑであり、ここで、Ｒ^Ｑは、ＨまたはＣ_１〜４ア
ルキル（任意に、ＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅもしくは１〜３個のハロゲンによって
置換されている）であり；
またはＺ^６は、ＣＨであり、Ｚ^７は、Ｃ−Ｑであり；
Ｚ^８は、ＣＨまたはＮであり（好ましくは、Ｚ^８およびＺ^２は、両方が同時にＮではな
く）；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_５
〜６ヘテロアリール、Ｃ_４〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリンまたは環Ａの
選択肢として上記に示したモルホリン系基のいずれか、ならびに２−オキサ−６−アザス
ピロ［３．３］ヘプタン、例えば、

【0085】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

および他のスピロ環系から選択され（ここで、該Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアル
キル、Ｃ_５〜６ヘテロアリール、またはＣ_４〜７ヘテロシクロアルキルは、任意に、ＯＨ
、ＮＨ_２、ＣＮ、ＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、およびＮＭｅ_２から選択される基で置換されてい
る）；
Ｒ^１、Ｙ、ｑ、Ｌ、およびＣＹは、本明細書に記載された式（Ｉ）または式（Ｉ）の下
位類のいずれかについて定義された通りである］。

【0086】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物または薬学的に許容されるその塩を
提供する：

【0087】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、または−ＣＨ_２Ｔであり（ここで、Ｔは、ヒドロキ
シル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）
アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１〜
４アルキル）から選択される）；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ^２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^６は、Ｃ＝Ｏであり、Ｚ^７は、ＮＲ^２０であり、Ｚ^８は、ＣＨであり；
またはＺ^６は、Ｎであり、Ｚ^７は、ＣＲ^２１であり、Ｚ^８は、ＣＨであり；
またはＺ^６は、Ｎであり、Ｚ^７は、ＣＲ^２２であり、Ｚ^８は、Ｎであり、ただし、Ｚ^２お
よびＺ^８は、両方がＮではないことを条件とし；
Ｚ^９は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、ＭｅまたはＣＦ_３であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル
、およびＣ_３〜４シクロアルキルから選択され（ここで、各Ｃ_１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ
_１〜３アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_３〜４シクロアルキルは、任意
に、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＯＨ、およびＯＭｅから選択される３個以下の基で置換
されている）；
Ｒ^２０、Ｒ^２１、およびＲ^２２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_４〜８ヘ
テロシクロアルキルから選択され（ここで、該Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_４〜８ヘテロシ
クロアルキルはそれぞれ、任意に、Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、ハロ、および−（ＣＨ_２
）_１〜２Ｑから選択される１〜２個の基で置換されており；Ｑは、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコ
キシ、−ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＳＯ_２Ｒ^３、ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、
またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３である）］。

【0088】

これらの化合物の具体的な実施形態では、Ｚ^６は、Ｃ＝Ｏであり、Ｚ^７は、ＮＲ^２０で
あり、Ｚ^８は、ＣＨである。一部のそのような実施形態では、Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−であり；代替的な実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。これらの実施形態
の一部では、Ｚ^４は、Ｎであり；代替的な実施形態では、Ｚ^４は、ＣＨである。これらの
実施形態の一部では、Ｚ^９は、Ｎであり；他の実施形態では、Ｚ^９は、ＣＨである。これ
らの実施形態の一部では、Ｒ^１０は、トリフルオロメチルである。これらの化合物の好ま
しい実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。

【0089】

別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式で表され、この化合物の薬学
的に許容される塩を含む：

【0090】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚ^４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^６は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１０は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＭｅ、および−ＮＭｅ_２から選択され；
各Ｒ^１１は、Ｈ、Ｆ、およびＭｅから独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ_３、および−ＣＨ_２Ｒ^１３から選択され（ここで、Ｒ^１３は
、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される）；
環Ｂは、

【0091】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、［Ｎ］は、環Ｂのモルホリン環への結合点を示し、［Ｚ^４］は、環
ＢがＺ^４を含有する環に結合している点を示し；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜４アルキル、テトラヒドロピラニル、およびＣ_１〜４ハロアルキルか
ら選択され、該Ｃ_１〜４アルキル基は、任意に、ハロ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、および
−ＯＲ^１５から選択される３個以下の基で置換されており；
Ｒ^１４は、任意に、ハロ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、および−ＯＲ^１５から選択される
３個以下の基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
各Ｒ^１５は、ＨおよびＭｅから選択される］。

【0092】

本明細書で使用するとき、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明
の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を
含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。「キラル」とい
う用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、
「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す
。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を含
む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対で
ある。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場
合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個
の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カー
ン−インゴルド−プレローグ「Ｒ−Ｓ」システムに従って指定される。化合物が純粋な鏡
像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって
指定され得る。その絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で
平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と示す
ことができる。本明細書に記載されたある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心または軸
を含有し、そのため、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ
）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。

【0093】

出発材料および合成手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能
な異性体のうちの１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体
として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在
することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に
純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学活
性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製
するか、または慣用の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有す
る場合、置換基は、指定がない限り、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロ
アルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、別段の指定がない限り、ｃｉｓ−ま
たはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることを意図し
ている。

【0094】

多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基また
はそれらと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することが可能
である。本明細書で使用するとき、「塩（salt）」または「塩（salts）」という用語は
、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容
される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的
有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでな
い、塩を指す。

【0095】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成させることができ、例
えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、
炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩
、クロロテオフィロネート（chlorotheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸
塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水
素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフ
トエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シ
ュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。追加の好適な塩の一覧は、
例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company
, Easton, Pa., (1985)；および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Sele
ction, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見る
ことができる。

【0096】

塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含
まれる。

【0097】

塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、
マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが
含まれる。

【0098】

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機塩基により形成させることができ、
無機または有機対イオンを有することができる。

【0099】

そのような塩基性塩の無機対イオンには、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ〜
ＸＩＩ欄からの金属が含まれる。ある特定の実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、１から４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から選択され；特に好適な塩に
は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれ
る。

【0100】

塩が由来し得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存
在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる
。好適な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）
、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロ
メタミンが含まれる。

【0101】

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分
から合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物
を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩など）と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量
の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的
には、水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で実行される。一般的には、実施
可能な場合、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなど
の非水性媒体の使用が望ましい。

【0102】

また、本明細書に示す式はいずれも、非標識形態（すなわち、すべての原子が天然の同
位体存在度で存在し、同位体濃縮されていない化合物）ならびに同位体濃縮または標識形
態の化合物を表すことを意図している。同位体濃縮または標識化合物は、化合物の少なく
とも１個の原子が、天然に存在する原子質量または原子質量分布とは異なる原子質量また
は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式によ
って表された構造を有する。本発明の濃縮または標識化合物に組み込むことができる同位
体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、そ
れぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ
、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどが含まれる。本発明は、本明細書で定義された様々な同位体標
識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体、または^２Ｈおよび^１３Ｃなど
の非放射性同位体が、これらの同位体の天然存在度を有意に上回るレベルで存在するもの
を含む。これらの同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（
例えば、^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放
出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、例えば、薬物
もしくは基質の組織分布アッセイにおいて、または患者の放射線処置において有用である
。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合が
ある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的には、当業者に公知の慣用の技術に
よって、または付随の実施例および調製に記載されたものに類似のプロセスによって、以
前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することがで
きる。

【0103】

さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性
の増大により生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要
投与量の低減または治療指数の向上をもたらし得る。この文脈における重水素が、式（Ｉ
）の化合物の置換基と見なされることは理解される。そのような重い同位体、具体的には
重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する「同位体濃
縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本
発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、示された
重水素原子のそれぞれについて、少なくとも３５００（示された重水素原子のそれぞれに
おいて５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少
なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素
組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９
０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも
６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）
、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有す
る。

【0104】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていて
もよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ^６−アセトン、ｄ^６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒と
の溶媒和物が含まれる。

【0105】

本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用
することが可能な基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成
することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）
の化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物と共
結晶形成剤とを粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で接触させることと、それに
よって形成された共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤には、ＷＯ２００
４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。ゆえに、本発明はさらに、式（Ｉ）の化
合物を含む共結晶を提供する。

【0106】

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者には公知
であるように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（
例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素などおよびそれらの組合せを含む（例え
ば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p
p. 1289- 1329参照）。いずれかの慣用の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、
治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。

【0107】

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例
えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発する、あるいは症状を改善する
、状態を軽減する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等で
ある、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用
語は、対象に投与した場合に、（１）Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−ＲａｆなどのＲａｆキナー
ゼが介在するまたはＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性に関連する状態
または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、および／または改善す
るのに、あるいは（２）インビボでのＢ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性
を低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。

【0108】

別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非
細胞性生体材料または培地に投与した場合に、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆなどのキナー
ゼの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに、あるいは過剰なＲａｆキナーゼ
活性に関連する症状または状態を少なくとも部分的に低減または軽減するのに有効である
、本発明の化合物の量を指す。

【0109】

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、
哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ
、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをも指す
。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。具体的な実施形態では、対象は、ヒ
トである。

【0110】

本明細書で使用するとき、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用
語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的
活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。

【0111】

本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、
または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、
疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせるまたは阻止するまたは低減す
る）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」
は、患者が認識できない場合があるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽
減または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること
」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化
）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで変調す
ることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処
置」は、疾患または障害の発症または進行を予防するまたは遅延させることを指す。

【0112】

本明細書で使用するとき、対象が処置によって生物学的に、医学的に、または生活の質
において恩恵を受ける場合、そのような対象はそのような処置「を必要としている」。

【0113】

本明細書で使用するとき、本発明に関連して（とりわけ、特許請求の範囲に関連して）
使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語およ
び同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾していな
い限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。

【0114】

本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈
と明らかに矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に
提示するあらゆる例または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明
解にすることを意図したものにすぎず、別様に特許請求された本発明の範囲を限定するも
のではない。

【0115】

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に
濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することがで
きる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、
少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくと
も８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％
の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率の（Ｒ）−または（Ｓ
）−配置のいずれかを有し；すなわち、光学活性化合物については、多くの場合、他方の
鏡像異性体を実質的に排除して、１つの鏡像異性体を使用することが好ましい。不飽和二
重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ
−（Ｅ）−形態で存在してもよい。

【0116】

したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体
、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、
実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体
（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在することができる。本明細書で
使用する「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」は、生成物が、好
ましい異性体の量に対して重量で５％未満、好ましくは２％未満の他の異性体を含有する
ことを意味する。

【0117】

得られる異性体の混合物はいずれも、構成物質の物理化学的差異に基づいて、例えば、
クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾
何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。

【0118】

得られる最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法によって、例えば
、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活
性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体へと分割することができる。そ
のため、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって
、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルク
ロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によって分割することができる。

【0119】

さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることも、またはその
結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設
計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ；した
がって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒
和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つ以上の
溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であること
が知られている、製薬技術分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなど
である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0120】

その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により
、多形体を形成することができる。

【0121】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なく
とも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経
口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる
。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
または坐剤を含むがこれらに限定されない）または液体形態（液剤、懸濁剤、または乳剤
を含むがこれらに限定されない）で調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの慣
用の製薬工程に供することができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または
緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液等などのアジュバント
を含有することができる。

【0122】

典型的には、式（Ｉ）の化合物のための医薬組成物は、式（Ｉ）の有効成分を以下の薬
学的に許容される賦形剤のうちの少なくとも１つとともに含む、錠剤またはゼラチンカプ
セル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース、および／もしくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカル
シウム塩、および／もしくはポリエチレングリコール；錠剤についても、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／も
しくはポリビニルピロリドン；所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは
発泡性混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。

【0123】

錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティ
ングされてもよい。

【0124】

経口投与用の好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散
剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシ
ル剤の形態の有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用向けの組成物は、医薬組成物
の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、
薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、
および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は
、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された有効成分を含有し
得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン
酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例え
ば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはア
カシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタ
ルクである。錠剤は、素錠であるか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、
それによってより長い期間にわたる持続的作用を実現するために公知の技術によってコー
ティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
などの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性
固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合され
ている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッ
カセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤
として提供することができる。

【0125】

ある特定の注射用組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には、脂
肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／ま
たは保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、
および／または緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他
の治療上有益な物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、また
はコーティング方法に従って調製され、有効成分を約０．１〜７５％含有するまたは約１
〜５０％含有する。

【0126】

経皮適用のための好適な組成物には、好適な担体を伴う有効量の本発明の化合物が含ま
れる。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に
許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意に担
体とともに含有するリザーバーと、任意に、制御された所定の速度で長期間にわたり化合
物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手
段とを含む、包帯の形態である。

【0127】

例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧用製
剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんの処置に
、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切で
ある。そのため、それらは、当技術分野で周知の局所、例えば化粧用の製剤における使用
に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝液、および保存剤を
含有し得る。

【0128】

本明細書で使用するとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関連し得る。それ
らは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレ
ンドとして、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）、または好
適な噴射剤を使用してまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、
もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達され得る
。

【0129】

本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を
提供し、その理由は、水によりある特定の化合物の分解が促進され得るからである。

【0130】

本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分また
は低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持
されるように調製および貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに
含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包
装される。好適な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バ
イアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるがこれらに限定されな
い。

【0131】

本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つ以上
の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。そのような薬剤は、本明細書では「安定
剤」と称され、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液
等が含まれるがこれらに限定されない。

【0132】

遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、有益な薬理活性を示し、例えば、次節に提示
する試験データによって示されるように、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および／またはＣ−
Ｒａｆの活性を変調または阻害し、したがって、療法にまたは研究用化学物質、例えばツ
ール化合物としての使用に適応される。これらの化合物は、黒色腫（例えば、悪性黒色腫
）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫
瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんを含むがこれらに限定されな
い、Ｒａｆ Ｖ６００Ｅなどの活性化Ｒａｆ変異を特徴とするがんを含む、Ｒａｆ／Ｒａ
ｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の変異によって惹起されるがんの処置にとりわけ有用である。

【0133】

そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物または
本明細書に記載された式（Ｉ）の範囲内にある実施形態のいずれかの使用を提供する。さ
らなる実施形態では、療法は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、またはＣ−Ｒａｆの阻害によっ
て処置され得る疾患のためのものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、黒色腫
、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、
甲状腺がん、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない、がんを処置するのに有用で
ある。

【0134】

別の実施形態では、本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、もしくはＣ−Ｒａｆ、または
それらの組合せの阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、治療有効量の式
（Ｉ）の化合物または本明細書に記載された式（Ｉ）の範囲内にある実施形態のいずれか
を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述の一覧、
好適には、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん
、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される。本方法は、典型的には、
有効量の本明細書に記載された化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物を、その
ような処置を必要としている対象に投与することを含む。化合物は、本明細書に記載され
たものなどの任意の好適な方法によって投与することができ、投与は、処置医が選択した
間隔で反復することができる。

【0135】

そのため、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化
合物または本明細書に記載されたそのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供す
る。さらなる実施形態では、医薬は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、またはＣ−Ｒａｆの阻害
によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、がん
、例えば、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん
、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんを含む、上述の一覧から選択されるがんで
ある。

【0136】

本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１００
０ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１
５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの有効成分の単位投与量
であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の
種、体重、年齢、および個々の状態、処置されている障害もしくは疾患またはその重症度
に依存する。通常の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、
または阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

【0137】

上述の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、また
は単離した器官、組織、およびその調製物を使用した、インビトロおよびインビボの試験
で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは、液剤、例えば、水性液剤の形態
で、およびインビボでは、経腸、非経口のいずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁
剤または水性液剤として適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０^−３モ
ル濃度から１０^−９モル濃度の間の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経
路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲
であり得る。

【0138】

本発明の化合物は、１つ以上の治療用併用剤（併用治療剤）と同時に、またはその前も
しくは後に投与され得る。本発明における使用のための好適な併用治療剤には、例えば、
ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロ
ミド、プラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、
ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含むがこれらに限定さ
れない、がん化学療法薬が含まれる。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によ
って別々に投与されてもよく、または併用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよ
い。

【0139】

一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に、または逐次的に使用するた
めの組合せ調製物としての、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療用併用剤とを
含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、がんなどの、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａ
ｆが介在する疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、同
じ医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物と他の治療用併用剤とを一緒に含む組成物、または別
々の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療用併用剤が含まれる
。

【0140】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別の治療用併用剤とを含む、医薬組
成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい
。

【0141】

一実施形態では、本発明は、２つ以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、その
少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、容器、仕
切られたボトル、または仕切られたホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持する
ための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使
用される、ブリスターパックである。

【0142】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別々
の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために
使用され得る。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットは、典型的には、投与
指示書を含む。

【0143】

本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療用併用剤とは、同じまたは異な
る製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物と他の
治療薬とを、（ｉ）医師への併用製品のリリースの前に（例えば、本発明の化合物と他の
治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導の下で）
投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次
投与の間に、一緒にして併用療法としてもよい。

【0144】

したがって、本発明は、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する疾患または状態を処置
するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与
するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の治療用併用
剤の使用を提供し、ここで、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。

【0145】

本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する疾患または状態を処置する方法
における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治
療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが
介在する疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療用併用剤を提供し
、ここで、他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。
本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する疾患または状態を処置する方法に
おける使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療
用併用剤とともに投与される。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する疾
患または状態を処置する方法における使用のための別の治療用併用剤を提供し、ここで、
他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。

【0146】

本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する疾患または状態を処置するため
の式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に
）別の治療剤で処置されている。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆが介在する
疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（
例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。

【0147】

一般的な合成方法
以下のスキームおよび実施例は、式（Ｉ）の化合物の作製に有用な代表的な方法を例示
するものである。

【0148】

環Ｂがピリミジンである式（Ｉ）の化合物は、公知のハロピリミジン中間体から、鈴木
または同様のアリール化反応によって環Ｃを導入して、調製することができる。基−Ｌ−
ＣＹは、環Ｃを組み入れる前に環Ｃに結合することもでき、または鈴木反応のためＬに対
応する位置に保護アミンが存在してもよく、鈴木反応の後にアミドリンカーに変換して、
−Ｌ−ＣＹを形成することもできる。

【0149】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0150】

環Ｂ上に２個のモルホリン基の代わりに異なる基を有する化合物は、以下のスキームに
例示したように、チオアルキル置換ピリミジンを使用することによって調製することがで
きる。所望のＡ環モルホリン基（式（Ｉ）参照）を、芳香族求核置換化学を使用して結合
することができ、鈴木または同様のアリール化を使用して、環Ｃを結合することができる
。次いで、チオアルキル基を、アルキルスルホニル基への酸化によって、求核置換に対し
て活性化することができ、これを、様々な求核基によって置換することができる。

【0151】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0152】

あるいは、鈴木反応の前に酸化を行うこともできる。このシーケンスを使用して、Ｂ環
上に複素環基またはヘテロアリール基を組み入れることもでき、またはそれを使用して、
この位置にアルコキシ、アミン、またはアジドなどの他の求核剤を導入することもできる
。次いで、これらを、アミンアルキル化（上記）によって例示したようにさらに修飾する
こともでき、または例えば、求核剤としてアジドが使用される場合、下記に示したように
、環化付加反応を使用して、環Ｂ上にヘテロアリール置換基を作製することもできる。

【0153】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

環Ｂがピリミジンである他の式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示したように、２，４
，６−トリクロロピリミジンから、１個の基（Ｒ_１）を導入するための鈴木反応から出発
し、異性体生成物の混合物を与えることによって作製することができる。次いで、モルホ
リンＡ環を、芳香族求核置換化学によって結合し、続いて、別の鈴木反応を行うことがで
きる。

【0155】

【化18-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化18-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

環Ｂがピリジンである式（Ｉ）の化合物は、様々なピリジン異性体を与える以下の一般
的な方法によって作製することができる。ブロモ−フルオロピリジンは、芳香族求核置換
および鈴木または同様のアリール化化学の選択的使用を可能にする。

【0157】

【化19-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化19-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0159】

以下のスキームに例示したように、任意に置換されたモルホリン１個のみを２，４，６
−トリハロピリジンに導入し、次いで、他の２個のハロゲンを好適な基で逐次置き換える
ことによって、様々な他の置換基をピリジニルＢ環化合物に導入することができる。スキ
ーム６は、鈴木化学を使用したＢ環へのアリールまたはヘテロアリール基の導入を例示し
ており；スキーム７は、アミン、アルコキシ基、およびアルキルチオ基などの他の求核置
換基を導入するための芳香族求核置換化学の使用を例示している。

【0160】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0161】

【化22-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化22-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0163】

以下のスキームは、下記の実施例によって実証される、環Ｂがピリジンである化合物を
作製するための追加の経路を例示している。

【0164】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0165】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0167】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0168】

以下のスキームは、Ｂ環がピリドンである式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を例示
している。このシーケンスはまた、式（Ｉ）のアルコキシ置換ピリジンＢ環化合物を生成
する。

【0169】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0170】

Ｂ環がピリダジンである式（Ｉ）の化合物は、公知のハロゲン化ピリダジン出発材料を
使用して、環Ａ（および／またはＢ環上の他の置換基）を結合するための芳香族求核置換
反応、および環Ｃを結合するための鈴木化学により、同様に作製することができる。

【0171】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0172】

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の様式で調製
され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、金属化合物、例えば
好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩など、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム
塩で、有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭
酸塩、もしくは炭酸水素塩など、例えば水酸化、炭酸、もしくは炭酸水素ナトリウムもし
くはカリウムなどで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは好適な有
機アミンで、化合物を処理することによって形成させることができ、好ましくは、化学量
論量またはわずかに過剰の塩形成剤が使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、通例の
様式で、例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で化合物を処理することによって得ら
れる。酸性および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有
する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、等電
点まで中和することによって、またはイオン交換体で処理することによって形成され得る
。

【0173】

塩は、当業者に公知の方法に従って遊離化合物に変換することができる。金属およびア
ンモニウム塩は、例えば、好適な酸で処理することによって変換することができ、酸付加
塩は、例えば、好適な塩基性薬剤で処理することによって変換することができる。

【0174】

本発明に従って得られる異性体の混合物は、当業者に公知の様式で個々の異性体へと分
離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間での分配、再結晶
化、および／または例えば、シリカゲル上での、もしくは例えば逆相カラム上での中圧液
体クロマトグラフィーによる、クロマトグラフィー分離によって分離することができ、ラ
セミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬により塩を形成し、そうして得られるジア
ステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶化を用いてまたは光学活性なカラム材料上
でのクロマトグラフィーによって分離することによって分離することができる。

【0175】

中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィー法、
分配法、（再）結晶化などを使用して、後処理および／または精製することができる。

【0176】

本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って互い
に変換することができる。

【0177】

本明細書で使用する用語は、別段の定義がない限り、当業者にとってのその通常の意味
を有する。以下の略語が本明細書で使用され得る：

【0178】

【表a】

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【0179】

以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それに対する限定であ
ると解釈されるべきではない。温度は℃で示す。別段の記述がなければ、蒸発はすべて、
減圧下で、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａ
ｒ）で実施する。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例
えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使
用する略語は、当技術分野で慣用のものである。

【0180】

質量分光分析は、ＬＣＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰ
ＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｃ
１８ １．８ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：１．８分間で０．０５％ＴＦＡを含む
水中アセトニトリル５〜９５％；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コ
ーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）で実施した。質量はすべて、プロトン化された親イ
オンの質量として報告した。

【0181】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、化合物の一部に対して、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ
ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて実施した。スペクトルの基準は、ＴＭＳま
たは溶媒の既知の化学シフトのいずれかであった。

【0182】

本発明の化合物の合成に利用されるすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱
水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によっ
て生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis,
Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して、当業者に
公知の有機合成法によって生成することができる。

【0183】

本発明の化合物は、公知の材料から出発して、本明細書に開示された方法とともに、当
技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。

【0184】

ある特定の中間体の合成についてここで概説し、続いて、式（Ｉ）の化合物の例の合成
について説明する。

【0185】

４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピコリン酸の合成

【0186】

【化30】

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室温のＴＨＦ中の４−クロロピコリン酸（１．０当量）の懸濁液（０．９５Ｍ）に、イ
ソブチロニトリル（３．２当量）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．１当量）
を添加した。混合物をマイクロ波中１００℃で１０分間撹拌した。冷却溶液を飽和塩化ア
ンモニウムでクエンチし、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。溶液をＩＰＡ／クロロ
ホルム（１：３）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピコリン酸を収
率７２％で得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71 (s, 6H) 7.76 (dd, J=5.48, 1.96
Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H).ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝
１９０．９、Ｒｔ＝０．３１分。

【0187】

４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリン酸の合成

【0188】

【化31】

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ステップ１：
０℃のエチル２−オキソプロパノエート（１５当量）の溶液にＨ_２Ｏ_２（１０当量）を
滴下添加した。冷混合物（依然として０℃で撹拌した）を、ＤＣＭ／水（１５：１）中の
１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１．０当量）、Ｈ_２ＳＯ_４（１．０当量）および
ＦｅＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏ（１０当量）の混合物（０．０８Ｍ）中に、室温で３時間かけてカ
ニューレで添加した。得られた反応混合物を、室温でさらに３０分間撹拌した。水層をＤ
ＣＭで抽出し、合わせた有機ＤＣＭ層を５％亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０
〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、エチル４−アセチルピコリネートを
収率４６％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１９３．９、Ｒｔ＝０．５１分。
ステップ２：
エチル４−アセチルピコリネート（１．０当量）をＴＨＦに溶解し（０．１Ｍ）、溶液
を−７８℃に冷却した。メチルリチウム（１．２当量）を５分間かけて添加し、混合物を
−７８℃でさらに５分間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によっ
て精製して、エチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリネートを収率４７
％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２１０．２、Ｒｔ＝０．４３分。
ステップ３：
ＴＨＦ中のエチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリネート（１．０当
量）の溶液（０．１３Ｍ）に、ＬｉＯＨ（３．０当量）を添加した。混合物を室温で４時
間撹拌した。濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に中和
した。混合物を水およびＭｅＣＮで希釈し、次いで凍結乾燥して、３．０当量のＬｉＣｌ
を含有する４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリン酸を得た。ＬＣＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．９、Ｒｔ＝０．１８分。

【0189】

４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピコリン酸の合成

【0190】

【化32】

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ステップ１：
−７８℃のＤＣＭ中のエチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリネート
（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ＤＡＳＴ（１．２当量）を添加した。混合物を−
７８℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−Ｍｓは、変換が
完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次
いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、エチル４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピコリネートを収率９
８％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２１１．９、Ｒｔ＝０．６９分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のエチル４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピコリネート（１．０当量
）の溶液（０．１９Ｍ）に、ＬｉＯＨ（３．８当量）を添加した。混合物を室温で４時間
撹拌した。濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に中和し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピコリン酸を収率７１％で得た。ＬＣＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８３．９、Ｒｔ＝０．３２分。

【0191】

４−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリン酸の合成

【0192】

【化33】

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ステップ１：
１．０当量のＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（トルエン中５０％）中のエチル４−アセチルピコ
リネート（１．０当量）の溶液を、１２時間８５℃で撹拌した。次いで、反応混合物をＮ
ａＣｌ（飽和）溶液に添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ
、得られた材料を、ＩＳＣＯシステム（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、エチル４−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリネート
を収率７２％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２１６．１、Ｒｔ＝０．７０分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のエチル４−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリネート（１．０当量）の溶
液（０．２Ｍ）に、ＬｉＯＨ（３．９当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した
。濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に中和し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４
−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリン酸を収率８６％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｈ）＝１８７．９、Ｒｔ＝０．４１分。

【0193】

３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）安息香酸の合成

【0194】

【化34】

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ステップ１：
水中のＮａＩＯ_４（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）を調製し、次いで０℃のＭｅＯ
Ｈ中の３−（メチルチオ）安息香酸（１．０当量）の撹拌溶液（０．１１Ｍ）に滴下添加
した。添加が完了した後、混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成
物へのクリーンな変換（clean conversion）が約２０％完了したことを示す。２５℃で終
夜撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を桃色固
体に濃縮して、３−（メチルスルフィニル）安息香酸を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８５．１、Ｒｔ＝０．３５分。
ステップ２：
２５℃のＴＨＦ中の３−（メチルスルフィニル）安息香酸（１．０当量）の溶液（０．
２Ｍ）に、ＣＤＩ（１．２当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＯ
Ｈ（８．０当量）を添加し、反応物を還流近くまで短時間加温し、次いで冷却して室温に
戻した。ＬＣＭＳは、生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す。反応混合
物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの混合物上に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機物を、ブライン、希ＨＣｌ、再度ブラインで洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％
ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物画分を７５％のＥｔＯＡｃ付近で
で溶出し、濃縮して、メチル３−（メチルスルフィニル）ベンゾエートを淡黄色油状物と
して収率７０％で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.76 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 7.
65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９８．９、Ｒｔ＝０．４７分。
ステップ３：
Ａｒ下２５℃のＤＣＭ中のメチル３−（メチルスルフィニル）ベンゾエート（１．０当
量）の溶液（０．１Ｍ）に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０当量）、Ｍ
ｇＯ（４．０当量）、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０５当量）およびジアセトキシ
ヨードベンゼン（１．５当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料
の消費および生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す（Ｍ＋１＝３１０、
Ｒ_ｔ＝０．７６）。反応混合物を、ＤＣＭで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮
した。残留物を、ヘプタンおよび０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでの
Ｇｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を４０％
のＥｔＯＡｃ付近で溶出し、濃縮して、メチル３−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−ト
リフルオロアセチル）スルホンイミドイル）ベンゾエートを無色油状物として収率９０％
で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.50 (s, 3H) 4.00 (s, 3H) 7.78 (t, J=8.02H
z, 1H) 8.17-8.23 (m, 1H) 8.41 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.63 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．０、Ｒｔ＝０．７６分。
ステップ４：
２５℃のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２：１）中のメチル３−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２
，２トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）ベンゾエート（１．０当量）の撹拌溶
液（０．０９Ｍ）に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（３．５当量）を添加し、混合物を３時間
撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の消費および生成物へのクリーンな変換が完了したこと
を示す。ＴＨＦ／ＭｅＯＨの大部分を濃縮により除去し、次いで混合物を、１Ｍ ＨＣｌ
を使用して酸性化した。生成物を有機溶媒で水性物から抽出できなかったので、酸性の水
層を若干のアセトニトリルで希釈し、次いで凍結乾燥して、３−（Ｓ−メチルスルホンイ
ミドイル）安息香酸を白色固体として得、これは約３．５当量のＬｉＣｌを含有している
可能性が高い。これは、所望の生成物の算出収率９９％と算出される。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝１９９．９、Ｒｔ＝０．２５分

【0195】

３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸の合成

【0196】

【化35】

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ステップ１：
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．３当量）およびフッ化セシウム（０．
１当量）を、窒素下室温のＴＨＦ中のメチルホルミルベンゾエート（１．０当量）の溶液
（０．３Ｍ）に添加し、混合物を３０分間超音波処理して、反応を開始し、これは淡黄色
の出現により示された。混合物を室温で５時間撹拌し、その後ＨＣｌ（水溶液）（１Ｍ）
を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗
浄し（飽和ＮａＨＣＯ_３、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。
生成物をＩＳＣＯによって精製し、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出して、メチル
３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエートを収率８１％で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４．９、Ｒｔ＝０．７４分。
ステップ２：
水酸化リチウム（５．０当量、２Ｍ水溶液）を、０℃のアセトニトリルおよび水（２：
１）中のメチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート
（１．０当量）（０．００１Ｍ）に添加し、次いで混合物を室温にし、６時間を撹拌した
。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、３−（２，２，２−トリフル
オロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸を収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝２１９．１、Ｒｔ＝０．３分。

【0197】

５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの合成

【0198】

【化36】

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２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．０当量）を、ＡＣＮ（０．０
６）に溶解した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．２当量）を添加し、反応混合物を室温で
２日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、反応物をクエンチし、酢酸エチ
ルで分配し、有機相を濃縮乾固し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中
０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
ピリジン−４−アミンを収率２３％で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 4.52 (br.
s., 2H) 6.97-7.16 (m, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H).

【0199】

２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−アミンの合成

【0200】

【化37】

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ステップ１：
ジオキサン中の２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸（１．０当量）の溶
液（０．３Ｍ）に、ジフェニルホスホリルアジド（１．８当量）、ｔ−ブチルアルコール
（６．０当量）およびＴＥＡ（１．８当量）を添加した。反応物を１分間脱気し、次いで
１１０℃で３．０時間加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと
１０％クエン酸とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合
わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装
填し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，１−ジフル
オロエチル）ピリジン−４−イル）カルバメートを透明油状物として収率４４％で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５９、Ｒｔ＝０．６８。
ステップ２：
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル
）カルバメート（１．０当量）の溶液（０．２５Ｍ）に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、
室温で６時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をＤＣＭに溶かし、押してカー
ボネートカラムに通してＴＦＡ塩を除去し、カラムをＤＣＭで数回洗浄した。合わせた有
機物を濃縮して、２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−アミンを収率５４％
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５８．９、Ｒｔ＝０．２９。

【0201】

Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0202】

【化38】

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０℃のＴＨＦ中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、３−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリド（１．０当量）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し
た。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを黄褐色固体として収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４０６．２、Ｒｔ＝１．２４分。

【0203】

Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0204】

【化39】

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ステップ１：
ＤＣＭ中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（１．００当量）の０．４Ｍ
溶液に、ＤＩＥＡ（１．００当量）および３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリ
ド（１．００当量）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣ
Ｍで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として収率９８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．０／３６１．０、Ｒｔ＝０．８６分。
ステップ２：
１，４−ジオキサン中のＮ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．００当量）の０．２７Ｍ溶液に、ビス（ピナコ
ラト）ジボロン（１．５０当量）、酢酸カリウム（２．００当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０当量）を添加した。反応物を１２０℃で２０分
間照射に供した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した
。濾液を濃縮して、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドを暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３２５．０、Ｒｔ＝０．５９分。

【0205】

２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
の合成

【0206】

【化40】

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ステップ１：
２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０当量）およびイソブチロニトリル（４．０
当量）の混合物に、トルエン中ＫＨＭＤＳ（１．２当量）をカニューレで添加した。混合
物を１．５時間加熱還流し、その時点で、反応物を室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
材料を次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１６１．１、Ｒ
ｔ＝０．４８分。
ステップ２：
水中の２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（１．０
当量）の溶液（０．３８Ｍ）に、過マンガン酸カリウム（６．０当量）を添加した。混合
物を６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
た。ＬＣ−ＭＳは、粗製の黄色がかった固体が依然として１５％の二酸を含有しているこ
とを示した。粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、酸性水（ｐＨ４）で洗浄した。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。二酸
は全く残らなかった。次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝１９１．０、Ｒｔ＝０．５３分。
ステップ３：
ＥＤＣ（１．３当量）を、ＤＭＦ中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）、２−（２−シ
アノプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．２当量）、ＨＯＡｔ（１．３当量）の溶
液（０．１９Ｍ）に添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラ
インで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−シアノプ
ロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドを収率９７％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．２、Ｒｔ＝１．１０分。

【0207】

Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0208】

【化41】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．０当量）の溶液（１．２Ｍ）に、Ｅ
ＤＣ（１．０当量）およびＨＯＢｔ（１．０当量）、続いて３−トリフルオロメチルアニ
リン（１．０当量）を添加し、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し
た。濃縮した粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜
１００％酢酸エチルで溶出して、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）ベンズアミドを収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
５８／３６０、Ｒｔ＝１．１分。
ステップ２：
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内の３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）に、ジオキサンを添加し（０．５
Ｍ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３
，２−ジオキサボロラン）（３当量）および酢酸カリウム（６当量）を添加し、窒素を反
応混合物に５分間吹き込んで発泡させた。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加
物（０．１当量）を添加し、バイアルを密封し、１２０℃に１６時間加熱した。反応混合
物を濾過し、濾紙をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、これを
セライト上に装填し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．２、Ｒｔ＝
１．２分。

【0209】

Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

【0210】

【化42】

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ＤＭＦ中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）および３−（トリフルオロメチル）安息香
酸（１．１当量）の混合物（０．２７Ｍ）に、ＨＯＡｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１
．３当量）を添加した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナト
リウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−メチル−３−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−
２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４０７．１、Ｒｔ＝１．１３分。

【0211】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0212】

【化43】

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ＤＭＦ中の５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．０当
量）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチン酸（１．０当量）、ＥＤＣ（１．０当量）
および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３８０ｇ、１．０当量）の溶
液（０．３Ｍ）を、室温で６８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水
で希釈し、有機層を単離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メ
チル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）イソニコチンアミドを白色固体として９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３９５．１、Ｒｔ＝０．７１分。

【0213】

２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコ
チンアミドの合成

【0214】

【化44】

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ステップ１：
ＥＤＣ（１．３当量）を、ＤＭＦ中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（
１．０５当量）、２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．０当量）
およびＨＯＡｔ（１．３当量）の溶液（０．１７Ｍ）に添加した。混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。合
わせた画分は、１７％の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミンを依然として含有
していた。ＤＭＦ中の２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチン酸（０．３当
量）、ＥＤＣ（０．３当量）およびＨＯＡｔ（０．３当量）（０．１７Ｍ）を添加した。
室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出
物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２
−シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミドを３ステップにわたって７１％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．０、Ｒｔ＝０．７３分。
ステップ２：
ジオキサン中のＮ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−シア
ノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、酢
酸カリウム（５．０当量）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチ
ル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）を添加した。溶液を
窒素で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＤＣＭを添加した。次いで、反応物を８０℃に
終夜加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した
。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をヘキサン中ですり混ぜ
た。濾過し、固体を収集して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチ
ル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝３２５．１、Ｒｔ＝０．４９分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.27 (s, 6H)
, 1.32-1.40 (m, 12H), 1.82 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 7.69 (d, J=3.91Hz, 1H), 7.86-7
.95 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H), 8.89 (br.
s., 1H).

【0215】

中間体としてのアミン置換４−ピリジニル−フェニル／３−ピリジニルアミンの合成

【0216】

【化45】

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【0217】

２−（（５−アミノ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２’
−イル）アミノ）エタノールの合成
ステップ１：
ＤＭＥ中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（１．００当量）の０．３Ｍ
溶液に、（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（１．３０当量）、ＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液（３．００当量）を添加した。反応混合物を油浴中６０℃で１８時間加熱した。冷却し
た反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機物をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル、０〜１００％勾配）によって精製
して、２’，６’−ジフルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−アミン（
収率９０．０％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H)
5.31 (s, 2H) 6.84 (d, J=2.35Hz, 1H), 7.23 (s, 2H) 7.94 (d, J=2.74Hz, 1H).ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．１、Ｒｔ＝０．４１分。
ステップ２：
ＤＭＳＯ中の２’，６’−ジフルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−
アミン（１．００当量）および炭酸カリウム（１．２０当量）の０．３５Ｍ懸濁液に、２
−アミノエタノール（５．１０当量）を滴下添加した。反応混合物を油浴中で３５℃に１
８時間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性物をＥｔＯＡｃ（３×７５
ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、
２−（（５−アミノ−６’−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−
イル）アミノ）エタノール（９５％）を得た。さらなる精製は行わなかった。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６３．０、Ｒｔ＝０．３８分。
ステップ３：
ＤＭＳＯ中の２−（（５−アミノ−６’−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリ
ジン］−２’−イル）アミノ）エタノール（１．００当量）および炭酸カリウム（１．２
０当量）の０．５Ｍ懸濁液に、モルホリン（５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ
波中１５０℃で３０分間照射に供した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３×７５
ｍＬ）とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中Ｍｅ
ＯＨの０〜１５％勾配）によって精製して、２−（（５−アミノ−２−メチル−６’−モ
ルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノール（収率５８．０
％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.26-3.30
(m, 2H) 3.37 (t, J=4.50Hz, 4H) 3.52 (q, J=6.00Hz, 2H) 3.64-3.69 (m, 4H) 4.63 (t,
J=5.48Hz, 1H) 5.11 (s, 2H) 5.72-5.80 (m, 2H) 6.24 (t, J=5.48Hz, 1H) 6.71 (d, J=
2.35Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.74Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１、Ｒ
ｔ＝０．３２分。

【0218】

３−（ジフルオロメチル）安息香酸の合成

【0219】

【化46】

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ステップ１：
高圧バイアル内で、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（８６７：１）中のメチル３−ホルミルベンゾエ
ート（１当量）の溶液（０．４０Ｍ）に、ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（２．０当量）に添加し
た。反応物をＮ２でパージし、容器を密封し、６０℃で加熱した。１８時間撹拌した後、
追加のＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（２．０当量）を添加し、４２時間撹拌した。反応をＴＬＣ
（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって追跡した。反応物をブラインとＥｔＯＡｃとに
分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）でさらに洗浄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび０〜２５％酢酸エチルの勾配
で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル３−
（ジフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油状物として収率６２％で単離した。1H NMR (
400MHz, <cdcl3>)δδppm 3.94 (s, 3H) 6.53-6.84 (m, 1H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.
71 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H).
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル３−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（１当量）の溶液（０．２５
Ｍ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（２．５当量）を添加し、室温で撹拌した。最初にＬｉＯＨを添
加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化し、２時間後、溶液は薄黄色である。反応物を
室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約ｐＨ３に酸性化した。白色
沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。３−（ジフルオロメチル）安息香酸を収
率７８％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４５．１、Ｒｔ＝０．７３）。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 6.97-7.30 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.43
Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H)

【0220】

２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸の合成

【0221】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＣＭ中の１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノン（１．０当量）およびＥｔ
ＯＨ（０．１当量）の溶液（２．０Ｍ）を入れた高圧バイアル内に、ＤＡＳＴ（２．５当
量）を添加した。反応物を３０℃に加熱し、４８時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の
生成物の形成を示した（ＭＨ＋−１５７．９、Ｒｔ−０．５４分）。反応物をＤＣＭで希
釈し、０℃でゆっくりとＮａＨＣＯ３でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×
）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を
、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メチルピ
リジンを収率２７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５７．９、Ｒｔ＝０
．５４。
ステップ２：
水中の２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メチルピリジン（１当量）の溶液（２
．０Ｍ）に、ＫＭｎＯ_４（３．０当量）を添加し、８０℃に４時間加熱した。ＬＣＭＳ分
析は、所望の生成物の形成を示した（ＭＨ＋−１８８．０、Ｒｔ−０．５２分）。反応物
を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、乾燥させた。２−（１，１
−ジフルオロエチル）イソニコチン酸を収率１２％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝１８８．０、Ｒｔ＝０．５２）。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δδppm 2.01 (t, J
=18.78Hz, 3H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H).

【0222】

２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸の合成

【0223】

【化48】

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手順は、２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸の手順に正確に従う。２−
（ジフルオロメチル）イソニコチン酸を２３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝１７４．０、Ｒｔ＝０．４８）．

【0224】

３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸の合成

【0225】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
撹拌子を備えたバイアルに、メチル３−ブロモベンゾエート（１．０当量）４−イソオ
キサゾールボロン酸（１．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０
．１当量）、１Ｍ ＫＦ（２．０）およびＤＭＳＯを添加した（０．１０Ｍ）。反応混合
物を、発泡させた窒素で脱気し、バイアルに蓋をし、１３０℃で１８時間加熱した。ＬＣ
ＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した（ＭＨ＋−１７６、Ｒｔ−０．６２分）。反応
混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機
物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を
、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。メチル３−（シアノメチル）ブロモベンゾエートを
収率６９％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７６．１、Ｒｔ＝０．６２）
。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7
.62 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
ステップ２：
ＤＭＳＯ中のメチル３−（シアノメチル）ベンゾエート（１．０当量）の溶液（０．５
０Ｍ）に、ＮａＨ（３当量）を０℃でゆっくりと添加し、２０分間撹拌した。混合物にＭ
ｅＩ（３．０当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物
の形成を示した（ＭＨ＋−２０４、Ｒｔ−０．７８分）。氷冷下で、反応混合物を水で希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出
するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル３−（２−
シアノプロパン−２−イル）ベンゾエートを収率６３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝２０４．１、Ｒｔ＝０．７８）．
ステップ３：
ＴＨＦ中のメチル３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾエート（１当量）の溶
液（０．１０Ｍ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（２．５当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した
。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した（ＭＨ＋−１９０、Ｒｔ−０．６０分）
。揮発物を真空中で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。白色沈殿物が
形成され、これを濾過し、乾燥させた。３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸
を収率６３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９０．１、Ｒｔ＝０．６０
。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76 (s, 6H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.74-7.80 (m
, 1H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.16-8.21 (m, 1H).

【0226】

【化50】

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【0227】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合
成
ステップ１．
室温のジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホ
リン−４−カルボキシレート（１．０当量）、塩化トシル（１．１０当量）、トリエチル
アミン（１．４０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１当量）の
溶液（０．１Ｍ）。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で
希釈し、水層を分離し、ＮａＯＨ（１Ｍ）、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ
）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを淡黄色油状物として収率９９％で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９０．２、Ｒｔ＝０．８４分。
ステップ２．
室温のＤＭＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリ
ン−４−カルボキシレート（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、アジ化ナトリウム（２
．００）を添加した。得られた混合物を６０℃に２４時間加熱した。次いで、反応物を室
温に冷却し、水とジエチルエーテルとに分配した。次いで、有機層を分離し、水、続いて
ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を真空中で濃縮
して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボキシレー
トを白色固体油状物として収率８３％で得た。
ステップ３．
エタノール中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カル
ボキシレート（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を排気し、アルゴン（×３）で再充填し
た。次いで、溶液にＰｄ／Ｃ（０．２０当量）を添加し、混合物を排気し、水素（×３）
で再充填した。次いで、混合物を大気水素（バルーン）の正圧下室温で２４時間撹拌した
。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を
セライトのパッドに通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを白色固体として収率９１％で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１７．１、Ｒｔ＝０．４３分。

【0228】

【化51】

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【0229】

（Ｓ）−メチル（モルホリン−２−イルメチル）カルバメートの合成
ステップ１．
ジクロロメタン中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−
カルボキシレート（１．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）の溶液（０．１
Ｍ）に、クロロギ酸メチル（１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間
撹拌した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を、水で、次いで
ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン
−４−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７５．１（−Ｂｏｃ）、Ｒｔ＝０．６３分。
ステップ２．
ジクロロメタンおよびＴＦＡの４：１の溶液（０．１Ｍ）に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
を添加した。次いで、１時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−メチル（モル
ホリン−２−イルメチル）カルバメートを得、これをさらに精製することなく次のステッ
プにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７５．０、Ｒｔ＝０．１１分。

【0230】

【化52】

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【0231】

（Ｓ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アセトアミドの合成
ステップ１．
ジクロロメタン中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−
カルボキシレート（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）の溶液（０．１
Ｍ）に、無水酢酸（１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した
。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を、水で、次いでブライン
で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の（Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アセトアミドメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを得、
これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝１５９．１（−Ｂｏｃ）、Ｒｔ＝０．５３分。
ステップ２．
ジクロロメタンおよびＴＦＡの４：１の溶液（０．１Ｍ）に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−（アセトアミドメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを添加した。次いで、
１時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル
）アセトアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５９．０、Ｒｔ＝０．１１分。

【0232】

【化53】

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【0233】

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アセトアミドの合成
ステップ１．
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（
１．０当量）、２−ヒドロキシ酢酸（１．８０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレ
ン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２．０当量）およびＮ
，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２０当量）の混合物を、ＤＣＭ中室温で終夜
撹拌した（０．１Ｍ）。反応物を水でクエンチし、水で洗浄した（３×）。次いで、合わ
せた水性画分をクロロホルム（４×）で逆抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、５〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してＳ
ｉＯ_２ゲルのパッドに通過させ、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−ヒド
ロキシアセトアミド）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７５．１（−Ｂｏｃ）、Ｒｔ＝０．５５分。
ステップ２．
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）モルホリン
−４−カルボキシレート（１．０当量）を、ＤＣＭ：ＴＦＡ（４：１）に溶解し（０．５
Ｍ）、室温で撹拌した。１時間後、溶液を濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（モ
ルホリン−２−イルメチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７
５．１、Ｒｔ＝０．１２分。

【0234】

【化54】

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【0235】

（Ｒ）−１−（４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−メ
チルメタンアミン
ステップ１．
ジクロロメタンおよびＴＦＡの４：１の溶液（０．１Ｍ）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを添加した。次いで、１
時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールを得
、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝６０．０、Ｒｔ＝０．１１分。
ステップ２．
標準を参照。
ステップ３．
室温のジクロロメタン中の（Ｓ）−（４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリ
ン−２−イル）メタノール（１．０当量）、塩化トシル（１．０当量）、トリエチルアミ
ン（１．４０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１当量）の溶液
（０．１Ｍ）。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希
釈し、水層を分離し、ＮａＯＨ（１Ｍ）、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、（Ｓ）−（４−（４−ブロモピリジン−２−イル）
モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを収率５６％で得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．１／４２９．０、Ｒｔ＝０．７７分。
ステップ４．
メタノール中のメチルアミンの２Ｍ溶液に、（Ｓ）−（４−（４−ブロモピリジン−２
−イル）モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０当量）
を添加した。この溶液を８０℃でマイクロ波加熱した。次いで、１時間後、溶液を真空中
で濃縮し、水を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、遠心分離した。水溶性部分を
固体から分離した。（Ｒ）−１−（４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−
２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの得られた水溶液を、さらに精製することなく次の
ステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．０／２８８．０、
Ｒｔ＝０．３４分。

【0236】

５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0237】

【化55】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液に、
１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．２当量）、続いてＤＩＥＡ（３．
０当量）を添加した。溶液を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルと
水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗製材料を、ヘプタンおよび０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−（５−ブロモ−２−メトキシピ
リジン−３−イル）モルホリンを黄色固体として収率６９％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．０／２７４．９、Ｒｔ＝０．８２分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3
>)δppm 2.90-3.18 (m, 4H) 3.76-3.91 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 7.14 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.84 (d, J=1.96Hz, 1H).
ステップ２：
１，４−ジオキサン中の４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホ
リン（１．０当量）の溶液（０．３Ｍ）に、濃ＨＣｌ（５当量）を添加し、溶液を１００
℃に１時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を真空下で濃縮乾固し、次いで水に溶解し
、固体重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて
、５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として収
率９３％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．９／２６０．９、Ｒｔ＝０．４８
分。

【0238】

４−（６−クロロピラジン−２−イル）モルホリンの合成

【0239】

【化56】

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アセトニトリル中の２，６−ジクロロピラジン（１．０当量）の溶液（０．３Ｍ）に、
モルホリン（３．５当量）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。得られた沈殿物
を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗製材料を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（６−クロロピラジン−２−イル）モ
ルホリンを収率７５％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２００．０、Ｒｔ＝０．６１
分。

【0240】

５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0241】

【化57】

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ステップ１：
モルホリン（５当量）中の３，５−ジブロモピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量
）の溶液を、１００℃に２４時間加熱した。室温に冷却し、沈殿物を濾別した。濾液を水
と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、５−ブロモ−３−モルホリノピ
ラジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として収率４３％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ
）＝２５９．９、Ｒｔ＝０．４１分。
ステップ２：
ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の
溶液（０．１Ｍ）に、炭酸カリウム（２．０当量）およびヨードメタン（１．０当量）を
０℃で添加し、溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。完了したら、反応物を水と酢酸エ
チルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。５−ブロモ−１−メ
チル−３−モルホリノピラジン−２（１Ｈ）−オンを収率９１％で単離した。ＬＣＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２７４／２７６、Ｒｔ＝０．６０分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm
3.42 (s, 3H) 3.66-3.83 (m, 4H) 3.85-4.00 (m, 4H), 6.77 (s, 1H).

【0242】

３−ブロモ−１−メチル−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0243】

【化58】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液に、
ＤＩＥＡ（３．０当量）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．０
当量）を添加した。溶液を１２０℃に２４時間加熱した。室温に冷却したら、反応物を水
と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、
４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンを収率５３％で橙色油
状物として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７５、Ｒｔ＝０．６１分。¹H N
MR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.93-3.18 (m, 4H) 3.80-4.05 (m, 7H) 7.50 (d, J=2.74Hz,
1H) 7.74 (d, J=2.74Hz, 1H).
ステップ２：
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０当量）中の４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン
−３−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液を、１１０℃に２４時間加熱した。室温に
冷却したら、反応物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ約６に中和し、次いで酢酸エチルで３回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。３−ブロモ−５−モルホ
リノピリジン−２−オールを所望の生成物として収率３２％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５９．０／２６１／０、Ｒｔ＝０．３６分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−オール（１．０当量）の溶液（
０．１Ｍ）に、炭酸カリウム（２．０当量）およびヨードメタン（１．０当量）を添加し
た。溶液を室温で３時間撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。３−ブロモ−１−メチル−５−
モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率８７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝２７３．０／２７５．０、Ｒｔ＝０．４１分。

【0244】

４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび６−クロロ
−１−メチル−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0245】

【化59】

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ステップ１：
ジオキサンおよび水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％溶液）（１：１の割合）中の４
−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）の溶液（０．５５Ｍ）を、マイクロ
波中１５０℃で３０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃ＨＣｌで中和し（ｐＨ＝約６
）、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗製材料を真空下で乾燥させて、４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−オールをオフ
ホワイトの固体として収率７６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９／
２０９．９、Ｒｔ＝０．６０分。
ステップ２：
ＤＭＦ中の４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−オール（１．０当量）の溶液（０．
１６Ｍ）に、炭酸カリウム（２．０当量）およびヨードメタン（１．２当量）を室温で添
加した。溶液を２時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで
さらに２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン（０〜５０％酢酸エチル）で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、４−ブロ
モ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率３８％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．９／２２３．９、Ｒｔ＝０．６４分。
ステップ３：
ＮＭＰ中の４−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０
当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、モルホリン（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．１当量
）を添加した。溶液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エ
チルとに分配した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン（０〜１００％酢酸エチル
、次いで９０％酢酸エチルおよび１０％メタノール）で溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２
（１Ｈ）−オンを収率５１％で、６−クロロ−１−メチル−４−モルホリノピリジン−２
（１Ｈ）−オンを収率１５％で単離した。それぞれ、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
７３／２７４．９、Ｒｔ＝０．５３分およびＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．１
／２３０．９、Ｒｔ＝０．４７分。

【0246】

６−クロロ−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オンの合成

【0247】

【化60】

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ステップ１：
室温のＭｅＯＨ中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０当量）の溶液（１Ｍ）
に、重炭酸ナトリウム（２．０当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し
た後、臭素（１．０当量）を滴下添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。真空下で濃
縮したら、粗残留物を、１００％ヘプタン〜８０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−クロロピリダジン
−３−アミンを収率５０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．８／２０９
．８、Ｒｔ＝０．４７分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 5.31-5.63 (m, 2H) 7.46-7.6
1 (m, 1H).
ステップ２：
濃Ｈ_２ＳＯ_４（２３当量）中のＮａＮＯ_２（２．４当量）の冷却溶液（０〜５℃）に、
酢酸中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０当量）（０．２５Ｍ）
を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。
水を添加し、室温でさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、１００％ヘプ
タン〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
ってさらに精製して、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンをオフホワ
イトの固体として収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０８．９／２１
０．９、Ｒｔ＝０．４２分。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 8.08-8.32 (m, 1H) 13.25-1
3.71 (m, 1H).
ステップ３：
ＤＭＦ中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０当量）およ
びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２当量）の溶液（０．０７Ｍ）に、ヨードメタン（１．５当量）を
２０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を
塩化アンモニウムで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中
で濃縮して、褐色固体として得た。油状物を、１００％ヘプタン〜８０％酢酸エチル：ヘ
プタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、４−ブ
ロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体とし
て収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．９／２２４．９、Ｒｔ＝
０．５４分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.77-3.86 (m, 3H) 7.56-7.69 (m, 1H).
ステップ４：
ＤＭＦ中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．
０当量）の溶液（０．３Ｍ）に、ＤＩＥＡ（１．０当量）およびモルホリン（１．０当量
）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃に５時間３０分加熱した。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６−クロ
ロ−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体と
して収率９７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３０．０／２３２．０、Ｒｔ
＝０．６３分。

【0248】

４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
−３−イル）モルホリンおよび５−ブロモ−３−モルホリノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0249】

【化61】

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ＤＭＦ中のトリフェニルホスフィン（１．５０当量）の０．４５Ｍ溶液に、ＤＩＡＤ（
１．５０当量）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−オール（２．００当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。５−ブロ
モ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）を添加した。混合物を
２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。材料を、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを伴うヘプタン
の勾配）によって精製して、Ｏ−アルキル化異性体（収率８８％）およびＮ−アルキル化
異性体（収率１１％）の両方を得た。
４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
−３−イル）モルホリン：¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.82 (td, J=8.51, 4.30Hz,
2H) 2.09 (dt, J=8.99, 4.33Hz, 2H) 3.02-3.17 (m, 4H) 3.56-3.73 (m, 2H) 3.77-3.89
(m, 4H) 3.90-4.03 (m, 2H) 5.29 (dt, J=8.01, 3.99Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.10Hz, 1H) 7
.78 (d, J=2.20Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．０／３４５．０、Ｒｔ
＝０．９２分。
５−ブロモ−３−モルホリノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
−２（１Ｈ）−オン：¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.26 (s, 2H) 1.72-1.96 (m, 4H)
3.08-3.24 (m, 4H) 3.47-3.67 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.04-4.19 (m, 2H) 5.14 (s
, 1H) 6.64 (d, J=2.40Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.40Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝３４２．９／３４４．９、Ｒｔ＝０．６３分。

【0250】

４−（５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）モルホリンおよび５−ブロ
モ−１−イソプロピル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0251】

【化62】

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ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）
の０．３Ｍ溶液を、水素化ナトリウム（１．２０当量）で処理した。混合物を周囲温度で
２０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（１．２０当量）を添加した。混合物を７０℃で
１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチルを伴うヘプ
タンの勾配）によって精製して、Ｏ−アルキル化異性体（収率５６％）およびＮ−アルキ
ル化異性体（収率２６％）の両方を得た。
４−（５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）モルホリン：¹H NMR (400M
Hz, <cdcl3>)δppm 1.39 (d, J=6.16Hz, 6H) 3.04-3.15 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.2
4-5.44 (m, 1H) 7.12 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.15Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０／３０３．０、Ｒｔ＝０．９９分。
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン：¹H NMR (
400MHz, <cdcl3>)δppm 1.30-1.40 (m, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.19
-5.33 (m, 1H) 6.62 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.11 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０／３０３．０、Ｒｔ＝０．７０分。

【0252】

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ
）−イル）エチル）カルバメートの合成

【0253】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）
の０．３Ｍ溶液を、水素化ナトリウム（１．２０当量）で処理した。混合物を周囲温度で
１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１．２０当量
）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−３−モル
ホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０２．１／４０４．１、Ｒｔ＝０．７８分。

【0254】

方法１：
ＤＭＦ中の出発ピリドンまたはピラジノン（１．０当量）の溶液（０．１〜０．２Ｍ）
に、求電子剤（１．０〜１．５当量）、続いて炭酸カリウムまたは炭酸セシウム（１．０
〜２．０当量）を添加した。溶液を室温で（または８０℃まで加熱して）２〜２４時間撹
拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水、次いでブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料は、Ｎ
−アルキルおよびＯ−アルキル生成物の混合物であった。材料は、さらに精製することな
く異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプタン中０〜
１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するこ
ともできる。

【0255】

５−ブロモ−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（５−
ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0256】

【化64】

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ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の
溶液（０．２Ｍ）に、炭酸カリウム（２．０当量）、続いてヨードメタン（１．０当量）
を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料は、Ｎ−メ
チル化およびＯ−メチル化生成物の混合物（９０：１０）であった。材料は、さらに精製
することなく異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプ
タン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率
７１％、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７５、Ｒｔ＝０．５５分で、および
４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンを収率１０％、ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７５、Ｒｔ＝０．８２分で得ることもできる。

【0257】

以下に列挙する中間体は、適切な出発材料を使用し、５−ブロモ−１−メチル−３−モ
ルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−
３−イル）モルホリンの調製について記載した方法（方法１）と同様の方法を使用して調
製した。

【0258】

５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オ
ンおよび２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エタノール
の合成

【0259】

【化65】

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５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、２−ヨード
エタノール（１．０当量）および炭酸カリウム（２．０当量）を室温で使用し、方法１に
従って、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノピリジン−２（１
Ｈ）−オンおよび２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エ
タノールを２つの異性体の混合物（約５：１の割合）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３０３／３０５、Ｒｔ＝０．４７分および０．６２分。

【0260】

５−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−モルホリノピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【0261】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、（メチルス
ルホニル）エテン（１．２当量）および炭酸セシウム（１．２当量）を室温で使用して方
法１に従って、５−ブロモ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−モルホリノ
ピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率９８％で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.92
(s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.53 (t, J=6.65Hz, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.32 (t, J=6
.65Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 7.23 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
６５．１／３６６．９、Ｒｔ＝０．５７分。

【0262】

５−ブロモ−１−エチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（５−
ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0263】

【化67】

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５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、ヨードエタ
ン（１．０当量）および炭酸セシウム（１．０当量）を５０℃で使用して方法１に従って
、５−ブロモ−１−エチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（５
−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンの混合物を約２：１の割合で得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．９／２８８．９、Ｒｔ＝０．６２分および
０．８８分。

【0264】

２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニ
トリルおよび２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）アセト
ニトリルの合成

【0265】

【化68】

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５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、２−ブロモ
アセトニトリル（１．２当量）および炭酸カリウム（１．０当量）を８０℃で使用して方
法１に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチルお
よびヘプタン）によって精製した。２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリルを収率６１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝２９８／２９９．８、Ｒｔ＝０．６０分。そして、２−（（５−ブロモ−３
−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）アセトニトリルを収率１２％で単離した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８／２９９．８、Ｒｔ＝０．８２分。

【0266】

２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン
ニトリルおよび２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロ
パンニトリルの合成

【0267】

【化69】

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５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、２−ブロモ
プロパンニトリル（１．２当量）および炭酸カリウム（１．０当量）を８０℃で使用して
方法１に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル
およびヘプタン）によって精製した。２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリルを収率５０％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２／３１４、Ｒｔ＝０．６３分。そして、２−（（５−ブロモ−３
−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロパンニトリルを収率３９％で単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２／３１４、Ｒｔ＝０．８４分。

【0268】

（Ｒ）−２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）
プロパンニトリルおよび（Ｓ）−２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリルの合成

【0269】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

２−（５−ブロモ−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパ
ンニトリルを、キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、メタノール、ＡＤ−カラム）によってさらに精
製して、ピーク１（Ｒｔ＝１．１３分、９９％ｅｅ）およびピーク２（Ｒｔ＝１．７４分
、９５％ｅｅ）を得た。

【0270】

（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロパンニ
トリルおよび（Ｓ）−２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ
）プロパンニトリルの合成

【0271】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロパンニトリル
を、キラルＨＰＬＣ（ヘプタン／エタノール ９５：５、ＡＤ−Ｈカラム）によってさら
に精製して、ピーク１（Ｒｔ＝４．８０８分、９９％ｅｅ）およびピーク２（Ｒｔ＝７．
２７４分、９９％ｅｅ）を得た。

【0272】

方法２：
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中のハロゲン化アリール（１．０当量）お
よびボロン酸エステル（中間体Ａ〜Ｇ、１．０〜１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）に、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１〜０．５当量）を、撹拌子を備えたマイク
ロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に１０〜２０分間加熱した。
溶液を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥す
ると、生成物のＴＦＡ塩を得た。
上記で示した中間体および同様に作製した類似体を使用して、上記合成スキームにより
式（Ｉ）の化合物を調製した。本発明の他の化合物は、本明細書に記載の実施例および既
知の出発材料に基づき、当該技術分野において知られている方法と組み合わせて、同じ方
法により作製することができる。

【0273】

２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸の合成

【0274】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＣＭ／水（１：０．４）中のイソニコチン酸エチル（１．０当量）およびビス（（（
ジフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（２．７当量）の溶液を０℃に冷却し、
続いて、激しく撹拌しながら、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中６Ｍ）（５当量
）をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（４：１
ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）は、ＳＭの完全な消費を示した。反応物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３
（飽和）とに分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有
機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ＩＳ
ＣＯ（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮
して、エチル２−（ジフルオロメチル）イソニコチネートを無色油状物として９５％で得
た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.44 (t, J=7.24Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.30Hz, 2H)
6.70 (t, J=55.60Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1
H).
ステップ２：
ＴＨＦ中の２−（ジフルオロメチル）イソニコチネート（１当量）の溶液（０．２５Ｍ
）に、２Ｍ ＬｉＯＨ（２．５当量）を添加し、室温で撹拌した。最初にＬｉＯＨを添加
した時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。２時間撹拌した後、溶液は薄黄色である。
反応物を１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約ｐＨ３に酸性化した。白
色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。若干の生成物が水層中に残り、水層を
ＢｕＯＨ（２×）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２日間
高真空で乾燥させて、２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸を白色固体として９９％
で得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 7.05 (t, J=54.00Hz, 1H) 7.97 (d, J=4.70Hz,
1H) 8.05 (s, 1H) 8.82 (d, J=4.70Hz, 1H)

【0275】

２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸の合成

【0276】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
−７８℃のトルエン中の２−ブロモ−４−メチルピリジン（１．０当量）の溶液（０．
３Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量）をゆっくりと添加し、混合物を４５分間撹拌し
た。次いで、アセトン（３当量）を添加し、反応物を３０分間かけて２５℃に加温した。
反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留
物を、ヘプタンおよび０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン
−２−オールを淡黄色油状物として収率７２％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝１５１．９、Ｒｔ＝０．２８分。
ステップ２：
−７８℃のＤＣＭ中の２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（
１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ＤＡＳＴ（１．４当量）を添加した。反応物を３０
分間かけて０℃に加温し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、
ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ペンタンおよび０〜２０％ジエチルエーテルの勾配
で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−（２−
フルオロプロパン−２−イル）−４−メチルピリジンを淡黄色油状物として収率６１％で
単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５３．９、Ｒｔ＝０．３２分。
ステップ３：
水中の２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン（１．０当量）
の溶液（０．２Ｍ）に、ＫＭｎＯ_４（３．０当量）を添加し、反応物を８０℃に１．５時
間加熱した。さらなるＫＭｎＯ_４（１．５当量）を添加し、反応物を８０℃でさらに１．
５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸を白色固体として収率４３
％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８４．０、Ｒｔ＝０．４５。¹H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 1.65 (s, 3H) 1.70 (s, 3H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.9
3 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)

【0277】

３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸の合成

【0278】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
イソフタル酸モノメチル（１．０当量）およびヒドラジン水和物（４当量）を、ＭｅＯ
Ｈ中で合わせ（１．０Ｍ）、４時間加熱還流した。さらなるヒドラジン水和物（４当量）
を添加し、反応物をさらに３時間還流させ続けた。混合物を冷却し、濃縮して、３−（ヒ
ドラジンカルボニル）安息香酸を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．０、Ｒｔ＝０．２７分。
ステップ２：
３−（ヒドラジンカルボニル）安息香酸（１．０当量）、オルトギ酸トリエチル（１２
当量）およびＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１当量）の混合物を、６０℃で終夜加熱し、次いで
１２０℃に１．５時間さらに加熱した。混合物を室温に冷却し、水上に注いだ。沈殿した
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）安息香酸を白色固体として収率６１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９
１．０、Ｒｔ＝０．４４分。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.
16 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 13.39 (br.
s., 1H)

【0279】

１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の合成

【0280】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、５−ブロモ−３−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−オール（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）およびＤＭ
Ｆを添加した（０．２Ｍ）。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン（１．２当量）をシリ
ンジによって添加した。混合物を３０℃に４時間加温し、その時点でＬＣＭＳは完全な変
換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を
酢酸エチルでさらに３回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（８３％）を得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.5
0 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．１／２７１．１、Ｒｔ＝０．７２分
ステップ２：
２．０ｍＬのマイクロ波管内に、５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２
付加物（０．１当量）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（１．０当量）、メタノール（１０．０当量）お
よびＴＨＦを添加した（０．４Ｍ）。混合物に蓋をし、ＤＢＵ（３．０当量）を添加しな
がら撹拌し、発泡が生じ、管を通気し、その後マイクロ波中１２０℃で２０分間加熱し、
その時点でＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示した（Ｍ＋Ｈ＝２５０）。反応物をセラ
イトに通して濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯによって精製して、メチル１−エチル−６−オキ
ソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．０、Ｒｔ＝０．６９分。
ステップ３：
ＴＨＦ中のメチル１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液（０．２５Ｍ）に、水酸化
リチウム（１．０Ｍ、３．０当量）を添加し、室温で撹拌した。最初にＬｉＯＨを添加し
た時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。反応物を終夜撹拌し、その時点でＬＣＭＳは
Ｍ＋Ｈ＝２３６への変換を示した。揮発物を真空中で除去し、水相を約ｐＨ３に酸性化し
た。黄褐色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。かなりの量の生成物が水層中
に残っているので、これをＥｔＯＡｃで３×抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体
を合わせて、１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸（収率９７％）を得た。¹³C NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 166
.2, 160.1, 148.3, 140.0, 125.5, 122.8, 110.6, 47.4, 14.7.ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝２３６．０、Ｒｔ＝０．５３分。

【0281】

２−（１，１−ジフルオロプロピル）イソニコチン酸の合成

【0282】

【化76】

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ステップ１：
火炎乾燥したフラスコ、および−７８℃のＴＨＦ中の２−シアノ−４−メチルピリジン
（１．０当量）（０．５Ｍ）に、ジエチルエーテル中３Ｍエチルマグネシウムブロミド（
１．２当量）を添加し、混合物をその温度で２０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反
応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、１−（
４−メチルピリジニル−２−イル）プロパン−１−オンを収率７８％で得た。ＬＣＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１５０．１、Ｒｔ＝０．３５分。
ステップ２：
ＤＣＭ中の１−（４−メチルピリジニル−２−イル）プロパン−１−オン（１当量）（
０．４６Ｍ）に、ＤＡＳＴ（３当量）およびエタノール（０．８当量）を添加し、混合物
を窒素雰囲気下で還流させた。５時間後、追加のエタノール（０．８当量）を添加し、混
合物を１６時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分
配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで
溶出して、２−（１，１−ジフルオロプロピル）−４−メチルピリジンを収率７０％で得
た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１７２．１、Ｒｔ＝０．６８分。
ステップ３：
水中の２−（１，１−ジフルオロプロピル）−４−メチルピリジン（１当量）（０．３
６Ｍ）に、過マンガン酸カリウム（３当量）を添加し、混合物を８０℃に６時間加熱した
。反応混合物に追加の過マンガン酸カリウム（１．５当量）を添加し、１時間後、反応混
合物を周囲温度に冷却し、次いで６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し
、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（１，１−ジフ
ルオロプロピル）イソニコチン酸を収率２３％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２０
２．１、Ｒｔ＝０．６４分。

【0283】

２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチン酸の合成

【0284】

【化77】

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ステップ１：
−７８℃のＴＨＦ中のメチル−２−アセチルイソニコチネート（１．０当量）の溶液（
０．０８９Ｍ）に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド（６当量）の３Ｍ
溶液を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物をその温度の水でクエンチし、周囲温度
にした。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、メチル２−（２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）イソニコチネートを収率３８％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝
１９６、Ｒｔ＝０．３分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチネート（１．
０当量）（０．３Ｍ）に、２Ｍ水酸化リチウム（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、これに６Ｍ ＨＣｌ（２当量）を添加し（ｐ
Ｈ＝４）、次いで３：１のクロロホルム：ＩＰＡ混合物で抽出し、分離した有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）
イソニコチン酸を収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８２、Ｒｔ＝０
．１２分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.40 (d, J=5.09Hz, 16H) 5.08-5.23 (m, 1H)
7.15-7.29 (m, 1H) 7.67-7.78 (m, 1H) 8.28-8.43 (m, 1H)

【0285】

６−シクロプロピルピリダジン−４−カルボン酸の合成

【0286】

【化78】

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ステップ１：
乾燥丸底フラスコに、ＺｎＣｌ_２の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．５０当量）、続い
てシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．５０当量）をアルゴ
ン下室温で添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、メチル６−クロロピリダジン
−４−カルボキシレート（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．０５当
量）および亜鉛末（０．１５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を５５℃に終夜
加熱した。ＬＣＭＳは９０％の変換を示し、反応物を冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、セラ
イトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ、濃縮し、０〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンを使用してＩＳＣＯ ＳｉＯ_２カートリッジ上で精製して、メチル６
−シクロプロピルピリダジン−４−カルボキシレート（収率３９％）を得た。1H NMR (40
0MHz, <cdcl3>)δppm 1.12-1.34 (m, 4H) 2.11-2.36 (m, 1H) 4.01 (s, 3H) 7.73 (d, J=
1.96Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.96Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７８．９、Ｒ
ｔ＝０．４６分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル６−シクロプロピルピリダジン−４−カルボキシレート（１．０当量
）の溶液（０．２５Ｍ）に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、３．０当量）を添加し、室温で
撹拌した。反応物を終夜撹拌し、その時点でＬＣＭＳはＭ＋Ｈ＝１６５への変換を示した
。揮発物（ＴＨＦ）を真空中で除去し、水相をＨＣｌで約ｐＨ３〜４に酸性化した。反応
物をＨ_２Ｏおよびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、６−シクロプロピルピリダジン−４−カルボン酸（収率８３％）
を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１６４．８、Ｒｔ＝０．２７分。

【0287】

２−シクロプロピルイソニコチン酸の合成

【0288】

【化79】

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ステップ１：
オーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５当量）
、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５当量）を室温
で添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、２−クロロイソニコチノニトリル
（１．０当量）、ｄｐｐｆ（０．１２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６当量）
を順次少量ずつ室温で添加した。得られた混合物を６０℃に２３時間加熱した。この時点
で、ＬＣ／ＭＳは、出発材料の消費および所望の生成物の形成が完了したことを示した。
反応混合物を、塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した
。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して、褐色油状物を得た。油状物を、１００％ヘプタン〜５０％酢酸エチル：ヘプタン
で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望の生成物
としての２−シクロプロピルイソニコチノニトリルを黄色油状物として収率７５％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１４５．０、Ｒｔ＝０．５３分。
ステップ２：
エタノールおよび水（２：３）中の２−シクロプロピルイソニコチノニトリル（１．０
当量）の溶液（１．７Ｍ）に、水酸化ナトリウム（２．０当量）を添加した。次いで、得
られた混合物を８０℃に９０分間加熱した。室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を
水および２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５に希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出した
。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、
２−シクロプロピルイソニコチン酸を白色固体として収率９９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１６４．０、Ｒｔ＝０．２６分。

【0289】

２−（オキセタン−３−イル）イソニコチン酸の合成

【0290】

【化80】

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ステップ１：
ＤＭＳＯ中のイソニコチン酸エチル（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、硫酸（２．
０当量）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（０．３当量）、３−ヨードオキセタン（２．０当量
）を添加した。４０℃に加熱し、次いで過酸化水素（水中３０％、３．０当量）を添加し
た。２分後、さらなる０．３当量の硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を添加し、３０分間撹拌した
。３０分後、追加の過酸化水素（３．０当量）および硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（０．３当
量）を添加し、４０℃で１５分間撹拌した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、生成物への変換が
完了したことを示した。１Ｍ ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希
釈した。ジエチルエーテルでさらに３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この材料を、１００％ヘプタン
〜２０％酢酸エチル：ヘプタン〜８０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによってさらに精製して、エチル２−（オキセタン−３−イル）イ
ソニコチネートを無色油状物として収率１４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
２０８．１、Ｒｔ＝０．４８分。
ステップ２：
ＴＨＦおよび水（１：１）中のエチル２−（オキセタン−３−イル）イソニコチネート
（１．０当量）の溶液（０．４５Ｍ）に、水酸化リチウム（２．０当量）を室温で添加し
た。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで
希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（オ
キセタン−３−イル）イソニコチン酸をオフホワイトの固体として収率４１％で得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８０．０、Ｒｔ＝０．２２。

【0291】

６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボン酸の合成

【0292】

【化81】

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ステップ１：
ＨＩ（水中５７％ｗ／ｗ）中のメチル６−クロロピリダジン−４−カルボキシレート（
１．０当量）の溶液（１．３５Ｍ）に、ＮａＩ（１．３当量）を添加した。反応物を４０
℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真
空中で濃縮して、メチル６−ヨードピリダジン−４−カルボキシレートを収率８７％で得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６４．９、Ｒｔ＝０．４８分。
ステップ２：
室温のメチル６−ヨードピリダジン−４−カルボキシレート（１．０当量）および［（
ｐｈｅｎ）ＣｕＣＦ_３］（１．５当量）の混合物に、ＤＭＦを添加した（０．２８Ｍ）。
混合物を室温で終夜撹拌し、エーテルで希釈し、セライトに通して濾過した。有機物をＨ
_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、メチル６−（トリフルオ
ロメチル）ピリダジン−４−カルボキシレートを収率９９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝２０６．９、Ｒｔ＝０．５３分。
ステップ３：
ＴＨＦ／水（１：１）中のメチル６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボ
キシレート（１．０当量）の溶液（０．２０Ｍ）に、ＬｉＯＨ（６．０当量）を添加した
。これを室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に中和した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−
４−カルボン酸を収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９２．８、Ｒｔ
＝０．３７分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 8.42 (d, J=1.57Hz, 1H), 9.81 (d, J=1.
57Hz, 1H).

【0293】

２−（１−シアノシクロプロピル）イソニコチン酸の合成

【0294】

【化82】

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ステップ１：
シクロプロパンカルボニトリル（４．０当量）および２−フルオロ−４−メチルピリジ
ン（１．０当量）の混合物に、ＰｈＭｅ中ＫＨＭＤＳ（１．３当量）を添加して、暗色懸
濁液を得た。混合物を１．５時間加熱還流し、その時点で反応物を室温に冷却し、ＮＨ_４
Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、濃縮して、１−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリ
ルを収率３８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５８．８、Ｒｔ＝０．４３分
。粗製材料を次のステップにおいて使用した。
ステップ２：
水中の１−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．０
当量）の溶液（０．１６Ｍ）に、過マンガン酸カリウム（６．０当量）を添加した。混合
物を６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮
して、２−（１−シアノシクロプロピル）イソニコチン酸を収率３４％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．１、Ｒｔ＝０．５３分。

【0295】

６−（１−シアノシクロプロピル）ピリダジン−４−カルボン酸の合成

【0296】

【化83】

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ステップ１：
ＰＯＣｌ_３中の５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（２．
３Ｍ）を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで
中和した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶
出する順相クロマトグラフィーによって精製した。３−クロロ−５−メチルピリダジンを
収率９３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１２８．９、Ｒｔ＝０．３７分
。
ステップ２：
氷水浴中で冷却した、Ａｒ下の火炎乾燥したフラスコ内のＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル
２−シアノアセテート（１．０当量）の溶液（０．２５Ｍ）に、水素化ナトリウム（２．
７当量）を添加した。３０分後、ＴＨＦ中の３−クロロ−５−メチルピリダジン（２Ｍ）
を滴下添加した。数分後、溶液を室温に加温し、次いで１２０℃で６０分間マイクロ波加
熱した。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。次いで、有機相を水および
ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を順相ク
ロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（５−メチルピ
リダジン−３−イル）アセテートを収率４４％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝１７８．１、Ｒｔ＝０．９０分。
ステップ３：
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（５−メチルピリダジン−３−イル）ア
セテート（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２４当
量）を添加した。１時間４５分後、反応混合物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィー
によって精製した。生成物をヘプタン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出した。２−（５−メチル
ピリダジン−３−イル）アセトニトリルを収率８１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝１３４．０、Ｒｔ＝０．２５分。
ステップ４：
Ａｒ下の火炎乾燥したフラスコ内で、２−（５−メチルピリダジン−３−イル）アセト
ニトリルをＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、次いで氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム
（３当量）を添加した。３０分後、１，２−ジブロモエタン（１当量）を添加した。２時
間後、反応混合物を室温に加温し、次いで水に注ぎ入れた。生成物を、３回に分けてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
有機物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘプタン中
２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。１−（５−メチルピリダジン−３−イル）シクロプロパン
カルボニトリルを収率６５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１６０．２、
Ｒｔ＝０．４０分。
ステップ５：
Ａｒ下のピリジン中の１−（５−メチルピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボ
ニトリル（１．０当量）の溶液（０．３８Ｍ）に、二酸化セレン（４当量）を添加した。
９０℃で２日間加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水を添加した。酢酸エチルで
洗浄した後、水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、６−（１−シアノシクロプロピル）
ピリダジン−４−カルボン酸を収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９
０．２、Ｒｔ＝０．３６分。

【0297】

３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）安息香酸の合成

【0298】

【化84】

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ステップ１：
室温のＴＨＦ中のメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０当量）（０．４４
Ｍ）に、メタンスルホン酸ナトリウム（２．０当量）を添加した。混合物を室温で１８時
間撹拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。固体を濾過により収集し、真空下で終夜乾燥
させて、メチル３−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾエートを収率９５％で得た。
ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．２、Ｒｔ＝０．５２分。
ステップ２：
室温のＴＨＦ中のメチル３−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾエート（１．０当
量）（０．１６Ｍ）に、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．０当量）および２．０Ｍのジエ
チルエーテル中ヨウ化メチル（２．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製し、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出して、メチル３−（２−（メチルスルホ
ニル）プロパン−２−イル）ベンゾエートを収率７０％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ
）＝２５７．２、Ｒｔ＝０．６０分。
ステップ３：
室温のＴＨＦおよび水の１０：１混合物中のメチル３−（２−（メチルスルホニル）プ
ロパン−２−イル）ベンゾエート（１．０当量）（０．５Ｍ）に、水酸化リチウムを添加
した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、次いで
１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥さ
せて、３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）安息香酸を収率９５％で得
た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２４３．２、Ｒｔ＝０．５４分。

【0299】

６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボン酸の合成

【0300】

【化85】

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ステップ１：
室温のＤＭＥ中の３−クロロ−５−メチルピリダジン（１．０当量）（０．５Ｍ）に、
４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジ
オキサボロラン（１．４当量）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ
_３）_４（０．０２当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで周囲温度
に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出して、５−メチル−３−（プロパ−
１−エン−２−イル）ピリダジンを収率５８％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１３
４．８、Ｒｔ＝０．４４分。
ステップ２：
−７８℃のジクロロメタン中の５−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリ
ダジン（０．５Ｍ）を、オゾンで１０分間発泡させた。反応混合物を室温に加温し、次い
で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン
中０〜５０％酢酸エチルで溶出して、１−（５−メチルピリダジン−３−イル）エタノン
を収率５０％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１３６．８、Ｒｔ＝０．３６分。
ステップ３：
−０℃のＴＨＦ中の１−（５−メチルピリダジン−３−イル）エタノン（１．０当量）
（０．５Ｍ）に、ジエチルエーテル中の３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（１．１当
量）を添加し、混合物をその温度で２時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性
化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出して、２−（５−メチルピリダジン−３−イル）
プロパン−２−オールを収率４９％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１５２．９、Ｒ
ｔ＝０．７６分。
ステップ４：
−１５℃のＤＣＭ中の２−（５−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
（１当量）（０．４６Ｍ）に、ＤＡＳＴ（１．２当量）を添加し、混合物をアルゴン雰囲
気下その温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に中
和し、水とジクロロメタンとに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘ
プタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出して、３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−
５−メチルピリダジンを収率５２％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１５４．８、Ｒ
ｔ＝０．４２分。
ステップ５：
ピリジン中の３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−メチルピリダジン（１当
量）（０．３８Ｍ）に、二酸化セレン（２．５当量）を添加し、混合物を７０℃に１８時
間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。濃縮した粗製物を水に溶解し、
次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分
離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（１，１−ジフルオ
ロプロピル）イソニコチン酸を収率８９％で得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８４．
９、Ｒｔ＝０．６３分。

【0301】

６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボン酸の合成

【0302】

【化86】

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ステップ１：
ＰＯＣｌ_３中の５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（２Ｍ
）を、９０℃まで２時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応塊を砕氷
に注ぎ入れ、ｐＨを、固体ＮａＨＣＯ_３を使用して中和した。化合物をＥｔＯＡｃ（３×
）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒
を蒸発させ、粗残留物を、溶離液３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルで精
製して、３−クロロ−５−メチルピリダジンを黄色がかった液体として収率９３％で得た
。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ8.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H) および 2.39 (s, 3H).ＬＣＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１２９．１３。
ステップ２：
ＴＨＦ中のＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５当量）の溶液（１Ｍ）を−７８℃まで冷却し
、続いてイソブチロニトリル（２．５当量）を滴下添加した。得られた反応混合物を０℃
で３０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却し、続いて、ＴＨＦ中の３−クロロ−５−メチ
ルピリダジン（１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物の温度をゆっくりと
室温まで上げ、１６時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応塊をＮＨ
_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗残留物を、溶
離液５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、所望の生成物として
の２−メチル−２−（５−メチルピリダジン−３−イル）プロパンニトリルをオフホワイ
トの低融点の固体（７６％）として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ9.01 (s, 1H), 7.6
1 (s, 1H), 2.42 (s, 3H) および1.87 (s, 6H).ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１６２．４
２。
ステップ３：
ピリジン中の２−メチル−２−（５−メチルピリダジン−３−イル）プロパンニトリル
（１．０当量）の溶液（１．２Ｍ）に、ＳｅＯ_２（２．５当量）を添加した。得られた反
応塊を９０℃で２４時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を
室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、続いてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を廃棄
し、水層のｐＨを、６Ｎ ＨＣｌを使用して３〜４まで調整し、続いてＥｔＯＡｃ（３×
）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発させた。最後に粗製の化合物をｎ−ペンタンとすり混ぜて、所望の生成
物としての６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボン酸を薄黄色
固体（５１％）として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆):δ9.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)
および 1.82 (s, 6H).ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１９２．２８。

【0303】

４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0304】

【化87】

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ステップ１：
２５℃のＥｔＯＨ中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０当量）の
溶液（０．２５Ｍ）に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％溶液、１．２当量
）を添加し、混合物を７５℃に１時間加熱した。反応物を、１Ｍクエン酸および水の１：
１混合物上に注ぎ、エタノールを濃縮により除去した。残留物を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニトロピリジンを褐色油状物として単離し、これを
さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４６．８／２４８
．８、Ｒｔ＝０．９５分。
ステップ２：
２５℃のＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：１０）中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニト
ロピリジン（１．０当量）の溶液（０．３Ｍ）に、亜鉛（５．５当量）および塩化アンモ
ニウム（５当量）を添加し、混合物を７５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温に
冷却し、ＤＣＭで洗浄しながらセライトのショートプラグに通して濾過し、次いで濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜５０％酢酸エチルの勾
配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５−ブロ
モ−２−エトキシピリジン−３−アミンを褐色固体として収率７９％で単離した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１６．９／２１８．９、Ｒｔ＝０．７５分。
ステップ３：
０℃のＤＭＦ中の５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶
液（０．５Ｍ）に、ＮａＨ（１．５当量）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間かけて
室温に加温し、続いてビス（２−ブロモエチル）エーテル（４当量）を添加した。混合物
を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜２５％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−（５−ブロモ−２−エトキシピ
リジン−３−イル）モルホリンを橙色固体として収率７６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．９／２８８．９、Ｒｔ＝０．９３分。

【0305】

４−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0306】

【化88】

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ステップ１：
２５℃のＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：１０）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ
ピリジン（１．０当量）の溶液（０．４５Ｍ）に、亜鉛（５．５当量）および塩化アンモ
ニウム（５当量）を添加し、混合物を６５℃に加熱し、５時間撹拌した。さらなる亜鉛（
２．５当量）および塩化アンモニウム（２．５当量）を添加し、混合物を、６５℃でさら
に３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのショートプラグに通して濾過した
。濾液を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンをオフホワイトの固体として収率３
５％で単離し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝２０６．８／２０８．８、Ｒｔ＝０．６２分。
ステップ２：
０℃のＤＭＦ中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液
（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１．５当量）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間かけて室
温に加温し、続いてビス（２−ブロモエチル）エーテル（３当量）を添加した。混合物を
８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜５０％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−
３−イル）モルホリンを黄色固体として収率７１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝２７６．９／２７８．９、Ｒｔ＝０．８１分。

【0307】

４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0308】

【化89】

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ＤＭＦ中のＮａＨ（鉱油中６０％、３．０当量）の氷浴冷却溶液（１．４Ｍ）に、３−
アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０当量）を添加した。混合物を１５分
間かけて室温に加温し、次いでビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．５当量）で処理
した。混合物を８０℃に加熱し、３５分間撹拌した。冷却した反応混合物を４容量の水に
注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集した。濾過ケーキを、水で２回、ヘプ
タンで２回すすいだ。黄褐色固体を高真空下で乾燥させて、４−（５−ブロモ−２−フル
オロピリジン−３−イル）モルホリンを収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝２６０．９／２６２．９、Ｒｔ＝０．７４分。

【0309】

４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0310】

【化90】

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０℃のＤＭＦ中の３−アミノ−５−ブロモピリジン（１．０当量）の溶液（０．６Ｍ）
に、ＮａＨ（１．５当量）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間かけて室温に加温し、
続いてビス（２−ブロモエチル）エーテル（３当量）を添加した。混合物を８０℃に加熱
し、１８時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を
水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、
ヘプタンおよび０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリンを黄
色固体として収率４０％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．９／２４
４．９、Ｒｔ＝０．３９分。

【0311】

５−ブロモ−３−モルホリノピコリノニトリルの合成

【0312】

【化91】

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アセトニトリル中の５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（１．０当量）の溶液
（０．５Ｍ）を、モルホリン（１．１当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）で処理した。
混合物を９０℃で２２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、濾
過した。沈殿物を空気乾燥して、５−ブロモ−３−モルホリノピコリノニトリルを黄色結
晶性固体として収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６７．９／２６９
．９、Ｒｔ＝０．７９分。

【0313】

５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリノピリジン−２−アミンの合成

【0314】

【化92】

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ＤＭＦ中の４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（１．０
当量）の溶液（０．３Ｍ）に、エタノール中５．６Ｍのジメチルアミン（４．０当量）を
添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を部分的に真空中で
濃縮した。４容量の水を添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過した。桃色がかった固体
を空気乾燥して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリノピリジン−２−アミン
を収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８５．８／２８７．８、Ｒｔ＝
０．５０分。

【0315】

４−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0316】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−オール（１．０当量）の溶液（
０．３８Ｍ）に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２当量）および水酸
化ナトリウム（１．１当量）を添加し、反応物を５５℃に１６時間加熱した。反応混合物
を９０℃に１６時間さらに加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＣＭおよび数滴のメタノー
ルに再溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配
で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。４−
（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリンを単離した
。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ2.95-3.14 (m, 4H), 3.54-3.93 (m, 4H), 7.58 (d, J=2.2
Hz, 1H), 7.74 (t, J=72.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.1Hz, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３０８．９／３１０．９、Ｒｔ＝０．８７分。

【0317】

８−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
−３−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成

【0318】

【化94】

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ステップ１：
２５℃のＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨード−２−ヒドロキシピリジン（１．０当量）
の溶液（０．１８Ｍ）に、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１．２当量）、ＰＰｈ_３
（１．２５当量）およびＤＩＡＤ（１．２当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。さ
らなる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１．２当量）、ＰＰｈ_３（１．２５当量）お
よびＤＩＡＤ（１．２当量）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、粗残留物を、ヘプタンおよび０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５−ブロモ−３−ヨード−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンを無色油状物として収率５５
％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．０／３８６．０、Ｒｔ＝０．８
８分。
ステップ２：
マイクロ波バイアル内のトルエン中の５−ブロモ−３−ヨード−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．３当量）、ＮａＯｔＢｕ（
３当量）およびキサントホス（０．１当量）を添加し、混合物をＡｒで脱気した。Ｐｄ（
ｄｂａ）_２（０．０５当量）を添加し、混合物を再度脱気し、次いで密封し、９０℃で１
８時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。８−（５−ブロモ−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−オキサ−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタンを淡黄色固体として収率６７％で単離した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．１／３７１．１、Ｒｔ＝０．９５分。

【0319】

５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジンの合成

【0320】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

０℃の濃ＨＣｌおよび水の混合物（１：１．３）中の５−ブロモ−２−エトキシピリジ
ン−３−アミン（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＮＯ２（１．４当量）をゆっ
くりと添加し、混合物を３０分間撹拌した。水中ＫＩ（３当量）の０．３Ｍ溶液を混合物
にゆっくりと添加し、次いでこれを２５℃に加温し、３０分間撹拌した。混合物を分液漏
斗に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶
液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨ
ードピリジンを白色固体として収率７１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
３２７．９／３２９．９、Ｒｔ＝１．１０分。

【0321】

方法４：
マイクロ波バイアル内のトルエン中の出発ヨウ化物（１．０当量）の溶液（０．１５Ｍ
）に、アミン（１．３当量）、ＮａＯｔＢｕ（３当量）およびキサントホス（０．１当量
）を添加し、混合物をＡｒで脱気した。Ｐｄ（ｄｂａ）_２（０．０５当量）を添加し、混
合物を再度脱気し、次いで密封し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜３
０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。

【0322】

８−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンの合成

【0323】

【化96】

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５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジンおよび３−オキサ−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを使用して方法４に従って、８−（５−ブロモ−２−エトキシピ
リジン−３−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを淡橙色油
状物として収率４６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．９／３１４．９
、Ｒｔ＝０．９７分。

【0324】

（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン
の合成

【0325】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジンおよび（Ｓ）−３−メチルモルホリン
を使用して方法４に従って、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イ
ル）−３−メチルモルホリンを淡橙色油状物として収率１２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．９／３０２．９、Ｒｔ＝０．９１分。

【0326】

（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン
の合成

【0327】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジンおよび（Ｒ）−３−メチルモルホリン
を使用して方法４に従って、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イ
ル）−３−メチルモルホリンを淡黄色油状物として収率１７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．９／３０２．９、Ｒｔ＝０．９２分。

【0328】

４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0329】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のジオキサン中の４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホ
リン（１．０当量）の溶液（０．１３Ｍ）に、ＮａＯＭｅ（５当量）を添加し、反応物を
１０５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮した。４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンを淡橙色固
体として収率９５％で単離し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７２．９／２７４．９、Ｒｔ＝０．７８分。

【0330】

４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
−３−イル）モルホリンの合成

【0331】

【化100】

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２５℃のジオキサン中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（２当量）の溶液（０．２
Ｍ）に、ＮａＨ（２．１当量）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、４−（５
−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）を添加し、反応
物を１０５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
残留物を、ヘプタンおよび５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）モルホリンを薄黄色油状物
として収率８３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．０／３４４．９
、Ｒｔ＝０．８６分。

【0332】

４−（５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリ
ンの合成

【0333】

【化101】

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ジオキサン中の２，２−ジフルオロエタノール（２．０当量）の溶液（０．１３Ｍ）に
、水素化ナトリウム（２．０当量）を窒素下で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し
、次いで４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量
）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．９／３２４．９、Ｒｔ
＝０．８９分。

【0334】

４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリンの合成

【0335】

【化102】

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ステップ１：
１，４−ジオキサン中の４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホ
リン（１．０当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量
）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（３．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１８分間照
射に供した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の
４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン（収率１００％と推定される）を褐色
残留物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．８１分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液（
０．１５Ｍ）に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１．０当量）、ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（３．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間照射に供した
。冷却した反応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、
ヘプタンおよび５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを褐色残留物として収率７３％で単離した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．６０分。

【0336】

方法５：
ＤＭＥ中の臭化アリール（１．０当量）およびボロン酸エステル（１．２当量）の溶液
（０．１５Ｍ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）を、Ａｒで５分間パージした
。次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５当量）を添加し、混
合物をＡｒで再度パージし、次いで１００℃で１時間加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配も
しくはＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配のいずれかで溶出するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、または他の場合には、粗残留物をさらに精
製することなく使用した。

【0337】

３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンの合成

【0338】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンおよび５−アミノ−
２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステルを使用して、方法５に従った。粗残留
物を、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した。３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン
−３−イル）−４−メチルアニリンを淡黄色油状物として収率９１％で単離した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．１、Ｒｔ＝０．６０分。

【0339】

６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミ
ンの合成

【0340】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンおよび６−メチル−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリ
ジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メ
タノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−
アミンを薄褐色固体として収率９６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１
５．１、Ｒｔ＝０．５２分。

【0341】

３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸の合成

【0342】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリンおよびメチル４−メ
チル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾエートを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％
酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。メチル３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルベ
ンゾエートを白色固体として収率５７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
５７．１、Ｒｔ＝１．０１分。
ステップ２：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）中のメチル３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン
−３−イル）−４−メチルベンゾエート（１．０当量）の撹拌溶液（０．１Ｍ）に、２．
０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６当量）を添加し、混合物を４５℃で２時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。３−（６−エトキシ−５−
モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸を淡橙色固体として単離し、これ
をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．１、Ｒｔ
＝０．８１分。

【0343】

Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0344】

【化106】

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４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリンおよびＮ−（６−メ
チル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、方法５
に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドを薄褐色固体として収率１００％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４６１．１、Ｒｔ＝０．７５分。

【0345】

６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミ
ンの合成

【0346】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリンおよび６−メチル−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリ
ジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メ
タノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−
アミンを薄褐色油状物として収率１００％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
２８９．０、Ｒｔ＝０．４５分。

【0347】

５’−アミノ−２’−メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６−カルボ
ニトリルの合成

【0348】

【化108】

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５−ブロモ−３−モルホリノピコリノニトリルおよび６−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを
使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配で溶
出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５’−アミノ−
２’−メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６−カルボニトリルを黄褐
色固体として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９６．０、Ｒｔ＝０．４６分
。

【0349】

Ｎ６’，Ｎ６’，２−トリメチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５，
６’−ジアミンの合成

【0350】

【化109】

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５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリノピリジン−２−アミンおよび６−メチ
ル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、酢酸エチルおよび０〜
５％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。Ｎ６’，Ｎ６’，２−トリメチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−
５，６’−ジアミンを褐色残留物として収率６９％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝３１４．１、Ｒｔ＝０．３２分。

【0351】

５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチ
ル−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−アミンの合成

【0352】

【化110】

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８−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジ
ン−３−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび６−メチ
ル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５
％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−
２−メチル−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’
−ビピリジン］−５−アミンを薄褐色油状物として収率９８％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９７．０、Ｒｔ＝０．５６分。

【0353】

２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成

【0354】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジ
ン−３−イル）モルホリンおよび６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従
った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−メチル−５’−モルホリノ−６’
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−
５−アミンを褐色残留物として収率４６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
３７１．１、Ｒｔ＝０．５１分。

【0355】

４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ピリジン−３−イル）アニリンの合成

【0356】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジ
ン−３−イル）モルホリンおよび４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１５当量）を使用して、方法５
に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−メチル−３−（５−モルホリ
ノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ア
ニリンを褐色残留物として収率７６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７
０．２、Ｒｔ＝０．５９分。

【0357】

５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６’−エ
トキシ−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成

【0358】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

８−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−オキサ−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタンおよび６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従
った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５’−（３−オキサ−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６’−エトキシ−２−メチル−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−アミンを薄褐色油状物として収率９２％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３４１．０、Ｒｔ＝０．５８分。

【0359】

（Ｓ）−６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルモルホリノ）−［３，３’−
ビピリジン］−５−アミンの合成

【0360】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルモルホリ
ンおよび６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物をさらに
精製することなく使用した。（Ｓ）−６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチル
モルホリノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを薄褐色油状物として単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．１．０、Ｒｔ＝０．５３分。

【0361】

（Ｒ）−６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルモルホリノ）−［３，３’−
ビピリジン］−５−アミンの合成

【0362】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルモルホリ
ンおよび６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ヘプ
タンおよび０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。（Ｒ）−６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチ
ルモルホリノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを淡黄色固体として単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．１．０、Ｒｔ＝０．５３分。

【0363】

６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミン
の合成

【0364】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリンおよび６−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジ
ン−３−アミンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタ
ノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミ
ンを淡黄色泡状物として収率１００％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０
５．０、Ｒｔ＝０．４７分。

【0365】

２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成

【0366】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリンおよび６−メチル−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミ
ンを使用して、方法５に従った。粗残留物を、ＤＣＭおよび０〜１５％メタノールの勾配
で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−メチル
−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを薄褐色油状物として収率
６９％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．０、Ｒｔ＝０．２７分。

【0367】

６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミ
ン

【0368】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4
.05 (s, 3H) 6.89 (br. s., 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04
(d, J=2.74Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．４５分。

【0369】

２−（（５’−アミノ−２’−メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６
−イル）オキシ）エタノールの合成

【0370】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のジオキサン中のエチレングリコール（５当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ＮａＨ
（５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌し、次いで６’−フルオロ−２−メチル−５
’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）を添加し、反応
物を１０５℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらなるエチレングリコール（５当量）およ
びＮａＨ（５当量）を添加し、混合物を１０５℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を室
温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。２−（（５’−アミノ−２’−メチル−５
−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）エタノールを薄褐色油状
物として収率９５％で単離し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．１Ｒｔ＝０．３９分。

【0371】

方法６：
２５℃のＤＭＡ中のアミン（１．０当量）および酸（１．１当量）の溶液（０．１５Ｍ
）に、ＨＯＡＴ（１．３当量）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３当量）およびＥＤＣ（１．３当量
）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。

【0372】

方法７：
５’−アミノ−２’−クロロ−１−メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］
−６（１Ｈ）−オンの合成

【0373】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の１−メチル−３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）の
０．１５Ｍ溶液に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１．００当量）、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液（３．００当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間照射
に供した。冷却した反応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を
濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを伴う酢
酸エチルの勾配）によって精製して、５’−アミノ−２’−クロロ−１−メチル−５−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（収率５６．６％）を褐色残留
物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．４５分。

【0374】

５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２
（１Ｈ）−オンの合成

【0375】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して方法７における調製に従って、５−（５−アミノ−２−フル
オロフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（収率５２．
２％）を褐色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．０、Ｒｔ＝０
．４０分。

【0376】

５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【0377】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して方法７における調製に従って、５−（５−アミノ−２−クロ
ロフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（収率５２．１
％）を褐色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２０．１、Ｒｔ＝０．
４６分。

【0378】

４−アミノ−２−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）ベンゾニトリルの合成

【0379】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して方法７における調製に従って、４−アミノ−２−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリ
ル（収率６３．４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０
．９、Ｒｔ＝０．５６分。

【0380】

方法８：

【0381】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−
［３，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸の合成

【0382】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の１−メチル−３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）の
０．１５Ｍ溶液に、メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（１．００当量）、Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（３．００当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間照射に
供した。冷却した反応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃
縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを伴う酢酸
エチルの勾配）によって精製して、メチル２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ
−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシレ
ート（収率２９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６４
．１、Ｒｔ＝０．６２分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’
，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシレート（１．００当量）
の０．２３Ｍ溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．００当量）を添加した。混合
物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、濃
縮して、粗製の２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸を黄色固体（収率１００％と
推定される）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５０．０、Ｒｔ＝０．５２
分。

【0383】

２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−
［３，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸の合成

【0384】

【化126】

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適切な出発材料を使用して方法８の調製に従って、４−クロロ−３−（１−メチル−５
−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）安息香酸を黄色固体
（収率１００％と推定される）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４９．１
、Ｒｔ＝０．６１分。

【0385】

４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）安息香酸の合成

【0386】

【化127】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の５−ブロモ−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、メチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．５当量）、Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（３．００当量）を添加した。反応物を９０℃に２時間加熱した。室温に冷却し、水
と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノールで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、
メチル４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）ベンゾエートを収率７６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝３４３．２、Ｒｔ＝０．７０分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．０当量）の溶液に、水酸化リチウ
ム（２Ｍ溶液、３．０当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、沈殿物を濾別して、４−
メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−
３−イル）安息香酸を所望の生成物として収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３２９．１、Ｒｔ＝０．６０分。

【0387】

Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミドの合成

【0388】

【化128】

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６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−ア
ミンおよび２−イソプロピルイソニコチン酸を使用して、方法６に従った。Ｎ−（６’−
フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２
−イソプロピルイソニコチンアミドを薄褐色油状物として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．３、Ｒｔ＝０．５２分。

【0389】

Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

【0390】

【化129】

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６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−ア
ミンおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸を使用して、方法６に
従った。Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを薄褐色油状物とし
て単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．２、Ｒｔ＝０．６５分。

【0391】

６’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−アミンの合成

【0392】

【化130】

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ステップ１：
４−（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）モルホリン（１．０当量）を、ア
セトニトリルに溶解した（０．１Ｍ）。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１当量）を室温で
添加し、１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（
ＩＳＣＯ、０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−（４−ブロモ−６
−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホリンを収率４２％で、および４−（
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホリンを収率１４％で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９４．７、Ｒｔ＝０．９５および０．９９分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．７当量）の溶液（０．０
４Ｍ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３当
量）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール：酢酸エチル
：ヘプタン）によって精製して、６’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−２’−モ
ルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを黄色固体として収率３９％で得た。
¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3
.80-3.85 (m, 4H) 6.63 (d, J=3.91Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.74Hz, 1H)

【0393】

２’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−アミンの合成

【0394】

【化131】

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ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．４当量）の溶液（０．０
２Ｍ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加
し、１００℃で２時間（熱的に）加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への相当にクリー
ンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン中１０％メタノール）によって精製した。生成物画
分を４０％ＥｔＯＡｃ付近で溶出し、濃縮して、２’−クロロ−３’−フルオロ−２−メ
チル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを淡黄色固体として収
率７７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．９、Ｒｔ＝０．６２分。

【0395】

２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−フルオロ−６−モルホリノピリ
ジン−２−イル）アミノ）エタノールの合成

【0396】

【化132】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）およびＮ
ａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、１００℃で
２時間（熱的に）加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う
出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽
出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。混合
物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
１０％のＥｔＯＡｃ中メタノール：ヘプタン）によって精製した。生成物画分を４０％Ｅ
ｔＯＡｃ付近で溶出し、濃縮して、３−（２−クロロ−３−フルオロ−６−モルホリノピ
リジン−４−イル）−４−メチルアニリンを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝３２２、Ｒｔ＝０．６２分。
ステップ２：
マイクロ波バイアル内に、ＮＭＰ（０．２）中の３−（２−クロロ−３−フルオロ−６
−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、２−アミノエ
タノール（５０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加した。バイアルをクリンプ
トップ（crimp top）で密封した。次いで、反応物を、マイクロ波により加熱して２５０
℃に３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、粗製物
を得た。酢酸エチル中１０％メタノールによって精製して、２−（（４−（５−アミノ−
２−メチルフェニル）−３−フルオロ−６−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）エ
タノールを収率４３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．０、Ｒｔ＝０．
５０分。

【0397】

実施例１：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0398】

【化133】

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ステップ１．
ＥｔＯＨ中の４，６−ジクロロピリミジン（１．０当量）の溶液（０．４４Ｍ）に、モ
ルホリン（１．０当量）、続いてトリエチルアミン（１．１０当量）を添加した。得られ
た混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、２０時間か
けて高真空下で乾燥させて、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリンを白色
固体として収率９３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２００．０／２０１．８
、Ｒｔ＝０．３５分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.53-3.71 (m, 4H) 3.72-3.83 (m
, 4H) 6.51 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 11.75 (br. s., 1H).
ステップ２．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（６−クロロピリミジン−４−イ
ル）モルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．１当量）の溶液（０．２Ｍ）に、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５００当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波
バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製
した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノピリミジン
−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収
率５２％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.67-4.02 (m, 8H)
7.09 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 2H) 7.78-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2
.35Hz, 1H) 8.16 (s, 2H) 8.64 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２、
Ｒｔ＝０．７７分。

【0399】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１の調製について記載した
方法と同様の方法を使用して調製した。

【0400】

実施例２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−モル
ホリノピリミジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0401】

【化134】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.81 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.67-3.92 (m, 8H) 7.
11-7.22 (m, 1H) 7.34-7.45 (m, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.83-7.92 (m, 2H) 7.99 (s, 1
H) 8.73-8.86 (m, 2H) 10.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２、Ｒ
ｔ＝０．６４分。

【0402】

実施例３：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（３−オキソモルホリノ）ピ
リミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0403】

【化135】

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ステップ１．
ジオキサン中の４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（１．０当
量）、モルホリン−３−オン（１．２当量）、リン酸三カリウム（４．００当量）、（９
，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（
０．１６当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３．ＨＣＣｌ_３（２０ｍｏｌ％）の溶液（０．５
Ｍ）を、１００℃に９０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ
（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２、２０
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。化合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．２／３００．９、Ｒｔ＝０．７７分。
ステップ２．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（６−クロロ−２−モルホリノピ
リミジン−４−イル）モルホリン−３−オン（１．０当量）および中間体Ａ（１．１当量
）の溶液（０．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５００当量）を
、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２
０分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分
取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−
（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フ
ェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１９％で単離
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．４、Ｒｔ＝１．０４分。¹H NMR (400MHz
, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.56-3.81 (m, 8H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 4H) 4.28 (s, 5H
) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.8
3Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).

【0404】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３の調製について記載した
方法と同様の方法を使用して調製した。

【0405】

実施例４：４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（３−オキソモルホリノ）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0406】

【化136】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.69 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.74 (d, J=4.70
Hz, 5H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 3H) 4.29 (s, 2H) 7.36 -7.54 (m, 3H) 7.60 (t, J=8.02Hz
, 2H) 7.93-8.02 (m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 10.55 (s, 1H)ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．３、Ｒｔ＝１．０８分。

【0407】

実施例５：Ｎ−（６−メチル−５−（２−モルホリノ−６−（３−オキソモルホリノ）ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0408】

【化137】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.61-3.72 (m, 6H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.88-4.08
(m, 9H) 4.29 (s, 3H) 7.41-7.51 (m, 4H) 7.51-7.58 (m, 3H) 7.77-7.88 (m, 3H) 8.01
(t, J=6.46Hz, 3H) 8.22-8.32 (m, 4H) 9.01 (dd, J=4.30, 2.35Hz, 2H) 10.83 (s, 1H)
10.88 (s, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３、Ｒｔ＝０．７８分。

【0409】

実施例６：Ｎ−（３−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−モルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの合成

【0410】

【化138】

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ステップ１．
ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１）中の４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．２５Ｍ）に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１
．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を１００℃に４２時間加熱した。次いで、
得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。次いで
、反応混合物を真空中で濃縮し、２０時間かけて高真空下で乾燥させて、４−（６−クロ
ロピリミジン−４−イル）モルホリンを白色固体として収率９７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３３．０／３３４．９、Ｒｔ＝０．６８分。
ステップ２．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（６−クロロ−２−モルホリノピ
リミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０当量）および中間体Ａ
（１．１当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５
００当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中
１２０℃に２０分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−
（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）
−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収
率３５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．３、Ｒｔ＝０．７９分、
¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.33 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.21 (br. s., 4H) 3.70 (d
, J=10.56Hz, 8H) 4.16 (br. s., 4H) 6.56 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.67
-7.87 (m, 3H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.44 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).

【0411】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例６の調製について記載した
方法と同様の方法を使用して調製した。

【0412】

実施例７：３−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−モルホリノピリミジ
ン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミ
ドの合成

【0413】

【化139】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．３、Ｒｔ＝０．７８分、¹H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.44 (s, 3H) 3.08-3.30 (m, 4H) 3.41-3.88 (m, 46H) 4.15 (br. s., 4H) 6
.49-6.68 (m, 1H) 7.39-7.52 (m, 2H) 7.56-7.66 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.01 (d,
J=1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.40-10.60 (m, 1H).

【0414】

実施例８：Ｎ−（３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−６−モルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの合成

【0415】

【化140】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．３、Ｒｔ＝０．７８分、¹H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.32 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.20 (br. s., 4H) 3.69 (br. s., 8H) 4.01-4.
30 (m, 4H) 6.45 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 7.82 (d, J
=4.30Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.55 (s
, 1H).

【0416】

実施例９：３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−６−モルホリノピリミジ
ン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミ
ドの合成

【0417】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．３、Ｒｔ＝０．８０分、¹H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.04-3.23 (m, 4H) 3.68 (br. s., 10H) 4.20 (
br. s., 4H) 6.46 (br. s., 1H) 7.26-7.53 (m, 2H) 7.60 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).

【0418】

実施例１０：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0419】

【化142】

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ステップ１．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４，４’−（６−クロロピリミジン−
２，４−ジイル）ジモルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．１当量）の溶液（０
．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５００当量）を、撹拌子を備
えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドをＴＦＡ塩として収率３７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３
、Ｒｔ＝０．８０分、¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.21-2.35 (m, 3H) 3.68 (br. s.,
8H) 3.71 (d, J=4.30Hz, 8H) 6.50 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.89 (
m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.59 (br. s.,
1H).

【0420】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１０の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。

【0421】

実施例１１：３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（
３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0422】

【化143】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３、Ｒｔ＝０．８０分。¹H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.29-2.37 (m, 3H) 3.42-3.72 (m, 19H) 3.84 (br. s., 8H) 7.35-7.50 (m,
2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.95 (s, 2H) 8.00 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.4
7 (s, 1H).

【0423】

実施例１２：Ｎ−（５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピ
リジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0424】

【化144】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 10.86 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.24-8.40 (m,
3H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=6.
6Hz, 16H), 2.56 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．４、Ｒｔ＝０．７０
分。

【0425】

実施例１３：Ｎ−（３−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）−４−メチルフ
ェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0426】

【化145】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４，４’−（２−クロロピリミジン−
４，６−ジイル）ジモルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．１当量）の溶液（０
．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５００当量）を、撹拌子を備
えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（４，６−ジモルホリノピ
リミジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドをＴＦＡ塩として収率３５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３
、Ｒｔ＝０．８２分、¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35-2.45 (m, 3H) 3.40-3.63 (m,
9H) 3.66 (d, J=4.30Hz, 9H) 5.97 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 -7.84 (m, 2
H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21-8.31 (m, 2H) 10.49 (s, 1H)
.

【0427】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１３の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。

【0428】

実施例１４：３−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（
３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成

【0429】

【化146】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３、Ｒｔ＝０．８４分、¹H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.51-2.62 (m, 4H) 3.58 (d, J=4.30Hz, 9H) 3.62-3.77 (m, 9H) 5.96 (s, 1
H) 7.30-7.47 (m, 2H) 7.51-7.65 (m, 2H) 7.92 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.03 (d, J=
8.22Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).

【0430】

実施例１５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリ
ノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドの合成

【0431】

【化147】

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ステップ１．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４，４’−（６−クロロピリミジン−
２，４−ジイル）ジモルホリン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．５当量）の
溶液（０．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１００当量）を、撹
拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分
間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。材料を
、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチ
ルアニリンを収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２、Ｒｔ＝０
．４４分。
ステップ２．
ＤＭＦ中の３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルアニリン
（１．０当量）の溶液（０．１０Ｍ）に、２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニ
コチン酸（１．２当量）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量）およびアザ−ＨＯＢｔ（１．２
当量）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。完了したら、溶液をＨＰＬＣフィル
ターに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、
２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率４０％で
単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.79 (s, 13H)
3.89 (br. s., 3H) 6.57 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.27, 2.30Hz,
1H) 7.81 (dd, J=5.04, 1.57Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 8.78
(dd, J=5.04, 0.78Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３、Ｒｔ＝０．６
９分。

【0432】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１５の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例１６：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリ
ノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【0433】

【化148】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79 (s, 7H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58 (s, 1
H) 7.41 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.53-7.68 (m, 2H) 7.78 (ddd, J=7.92, 2.05, 1.03Hz, 1H)
7.86-7.99 (m, 2H) 8.10 (t, J=1.71Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７
．３，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１７：２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（２，６−ジ
モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【0434】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.31-1.41 (m, 2H) 1.65-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 3H) 3
.69 (s, 17H) 6.47 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.44-7.50 (m,
2H) 7.53 (dd, J=7.65, 1.74Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.30Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５６０．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１８：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−
４−イル）−４−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0435】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.71-3.99 (m, 16H) 6.56
(s, 1H) 7.43 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.31, 2.30Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.03 (dd, J=2.86, 1.54Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.84Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.22Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．３，Ｒｔ＝０．５３分．
実施例１９：５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0436】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40-1.48 (m, 9H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58
(s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.62-7.68 (m, 1H) 7.72 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.97 (d,
J=2.15Hz, 2H) 8.69 (d, J=5.18Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．３
，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例２０：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0437】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 2.92 (s, 6H) 3.68-3.98 (m, 16H) 4.51
(s, 2H) 6.53 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.93 (d, J=2.15Hz,
1H) 8.12 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.43 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８
５．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例２１：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド

【0438】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.34Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.70-3.93 (m,
15H) 6.52 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.98Hz,
1H) 7.79 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.91 (d, J=2.25Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝６４０．３，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例２２：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド

【0439】

【化154】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.72-3.94 (m, 15H) 6.57 (s, 1H) 7.42
(d, J=8.36Hz, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.94-8.00 (m,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．３，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例２３：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【0440】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.65-4.06 (m, 16H) 6.58
(s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz,
1H) 7.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.51 (s
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３８．３，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例２４：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド

【0441】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (s, 9H) 2.37 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (s, 1
H) 7.10 (s, 1H) 7.42 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.92 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．３，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例２５：５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド

【0442】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (s, 9H) 2.30 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (m, 2
H) 7.40 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.87 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．３，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例２６ Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド

【0443】

【化158】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．２，Ｒｔ＝０．７８分． 1H NMR (400MHz, <cd
3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.71-4.00 (m, 16H) 6.57 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7
.77 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (s, 1H).
実施例２７ Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0444】

【化159】

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ステップ１．
室温のＥｔＯＨ中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．０当量）
およびトリエチルアミン（０．８当量）の溶液（０．２５６Ｍ）に、モルホリン（１．０
当量）を一度に添加した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌し、この時間の間に沈殿
物が形成された。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ
ＯＨで洗浄した。４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホ
リンを白色固体として収率７６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４５．
１、Ｒｔ＝０．７３分。
ステップ２．
ＤＭＥ／２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピ
リミジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）およびＮ−（４メチル−３−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０５当量）の溶液（０．２０Ｍ）に、ＰｄＣｌ
_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加した。反応物をＮ_２で５分間
パージし、バイアルを密封し、１２０℃で１０分間マイクロ波照射に供した。ＬＣＭＳは
、所望の生成物の形成が完了したことを示す。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水
層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび０〜６０％酢酸エチルの勾配で
溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−メ
チル−３−（２−（メチルチオ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として収率６０％で単離した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．１、Ｒｔ＝０．８１分。
ステップ３．
ＤＣＭ中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルチオ）−６−モルホリノピリミジン
−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶
液（０．１Ｍ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．２当量）を少量ずつ添加した。反応物を室温で４
時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への酸化が完了したことを示す。反応
物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。得られたエマルションをセラ
イトのパッドに通して濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾
燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピリミジ
ン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として
収率３３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．２、Ｒｔ＝０．９７分
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.68-3.81 (m, 9H) 4.03 (br. s., 2H)
7.14 (s, 1H) 7.35 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.76-7.82 (m, 1H) 7.82-7.87 (m, 2H) 7.98 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 10.57 (s, 1H).

【0445】

実施例２８：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル
）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0446】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．
ＴＨＦ中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量
）および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．０当量）の溶液（０．２
０Ｍ）に、トリエチルアミン（３．５当量）を添加し、７５℃で４８時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取
逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−（エチル
アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２１％で単離した。1H NMR (400MHz
, <cd3od>)δppm 1.28 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.52 (q, J=6.65Hz, 2H) 3.80
(br. s., 6H) 4.05 (br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8
.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３、
Ｒｔ＝０．８６分。

【0447】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例２８の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例２９：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザス
ピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0448】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．３，Ｒｔ＝０．８１分．1H NMR (400MHz, <cd3
od>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.69-3.83 (m, 12H) 4.44 (s, 4H) 6.51 (s, 1H) 7.41 (d, J=8
.61Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H
) 7.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).
実施例３０：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−モルホリノピリミジ
ン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0449】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.80 (br. s., 6H) 4.08 (
br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.
71-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例３１：Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−モルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0450】

【化163】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.02-2.26 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.62-3.85 (m, 9H) 4
.04 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd,
J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．
３，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例３２：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−モルホリ
ノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【0451】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.02-2.27 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.63-3.87 (m, 10H)
4.05 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd
, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.35Hz
, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８
．３，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例３３：Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0452】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.46 (s, 3H) 3.78-3.93 (m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.36 (
d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.
91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H)
8.36 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０９．４，Ｒｔ＝０．
８４分．
実施例３４：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0453】

【化166】

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アセトニトリル中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１
．０当量）およびエチレングリコール（１．０当量）の溶液（０．１０Ｍ）に、炭酸カリ
ウム（１．０当量）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生
成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって
精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホン
アミド）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５３６．３、Ｒｔ＝０．８０分、1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-
3.85 (m, 4H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz,
1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１、Ｒｔ＝０．７３分。

【0454】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用し
て調製した。

【0455】

実施例３５：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホンアミド）−６−モルホリノ
ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0456】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３６．３、Ｒｔ＝０．８０分。1H NMR (400MHz, <c
d3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.76-3.83 (m, 4H) 3.86 (br. s., 4H) 6.50 (
s, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).

【0457】

実施例３６：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの合成

【0458】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノ
ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０
当量）およびピロリジン−２−オン（２．０当量）の溶液（０．１０Ｍ）に、炭酸セシウ
ム（１．０当量）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成
物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精
製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−２−（
２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１２％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５２６．３、Ｒｔ＝０．８３分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.25 (五
重線, J=7.73Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.81 (t, J=8.02Hz, 2H) 3.82-3.87 (m, 8H) 4.15 (
t, J=7.43Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1
H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H).

【0459】

実施例３７：Ｎ−（３−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メ
チルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0460】

【化169】

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ステップ１．
ＤＭＦ中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量
）およびアジ化ナトリウムの溶液（０．２Ｍ）を、９０℃で３時間加熱した。次いで、反
応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いで水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ
−（３−（２−アジド−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。化合物をさらに精製することなくそ
の後の反応において利用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．０／４８５．１
、Ｒｔ＝０．９６分。
ステップ２．
ジオキサン中のＮ−（３−（２−アジド−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、２−メ
チルブタ−３−イン−２−オール（５．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）
の混合物（０．２５Ｍ）に、炭素上の酸化銅（Ｉ）（０．２当量）を添加した。得られた
混合物を９０℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中
で濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して
、Ｎ−（３−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１４％で単離した
。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.66 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 2.66 (s, 1H) 3.71-4.06
(m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 2H) 7.92-8.02 (m, 2H)
8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５６８．３、Ｒｔ＝０．９６分。

【0461】

実施例３８：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メ
チルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0462】

【化170】

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ＤＭＳＯ中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピ
リミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当
量）の溶液（０．０５Ｍ）に、酢酸アンモニウム（２当量）を、撹拌子を備えたマイクロ
波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１００℃に１５分間加熱した。粗製材料
を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−ア
ミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２３％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．０、Ｒｔ＝０．７９分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.48 (s,
3H) 3.79 (br. s., 8H) 6.57 (s, 1H) 7.45 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54-7.60 (m, 2H) 7.9
4 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.03 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.08 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.17 (s
, 1H).

【0463】

実施例３９：Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドの合成

【0464】

【化171】

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ＤＭＦ中のＮ−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量
）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に
、６０％水素化ナトリウム（１．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、２
４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。粗製材料を分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジ
ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２
８％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．１、Ｒｔ＝０．６８分。1H N
MR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.79 (s, 10H) 3.85-3.91
(m, 1H) 4.53-4.59 (m, 1H) 4.63-4.69 (m, 1H) 6.67 (s, 1H) 7.44 (d, J=7.43Hz, 1H)
7.51 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96-8.01
(m, 3H) 8.16 (s, 1H).
ステップ２．
ＤＣＭ中の４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン
（１．０当量）の溶液（０．１０Ｍ）に、ｍＣＰＢＡ（２．２当量）を少量ずつ添加した
。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への酸化が完了し
たことを示す。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で洗浄
した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４−（６−クロロ−２−（メ
チルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モルホリンを収率１００％で単離した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７７．９、Ｒｔ＝０．４９分。
ステップ３．
ジオキサン中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）
モルホリン（１．０当量）の溶液（０．２０Ｍ）に、エタン−１，２−ジオール（９０当
量）を添加した。この撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（１．０当量）を０℃で添加した。反応
物を、撹拌しながら室温に２４時間加温した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示
した。反応物をＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機物をブライン、水で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２−（（４−クロロ−６−モルホリノ
ピリミジン−２−イル）オキシ）エタノールを収率７５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．０、Ｒｔ＝０．４９分。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.71-3
.82 (m, 8H) 3.91-3.98 (m, 2H) 4.40-4.47 (m, 2H) 6.18-6.24 (m, 1H).

【0465】

実施例４０：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリミジン
−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。

【0466】

【化172】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の２−（（４−クロロ−６−モルホリノ
ピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．２当量）の溶液（０．２Ｍ）に、
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バ
イアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。反応物を水と
酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して
、Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル
）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として
収率１８％で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-3.85 (m, 4
H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67
(dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (d,
J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５０３．１、Ｒｔ＝０．７３分。

【0467】

実施例４２および実施例４３：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（プロパ
−１−エン−２−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドおよびＮ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−６−（プロパ−１−エ
ン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドの合成

【0468】

【化173】

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ステップ１．
ジオキサンおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の２，４，６−トリクロロピリミジ
ン（１．０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−
イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５当量）の溶液（０．３１Ｍ）に、Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃
に４５分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し
た。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。位置異性体の混合物をさらに精製することなくそ
の後の反応において利用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．０／１９１．１
、Ｒｔ＝０．９２分、２つが重複。
ステップ２．
ｔ−ブタノール中の２，４−ジクロロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジ
ンおよび４，６−ジクロロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン（合計１．
０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、モルホリン（１．０当量）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．２０当量）を添加した。得られた混合物を１２０℃に４５分間加
熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、さらに精製することなく
その後の反応において利用した。ＬＣＭＳ主（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１／２４２
．１、Ｒｔ＝０．７４分および副（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１／２４２．１、０．
９４分。
ステップ３．
ジオキサンおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（４：１）中の４−（２−クロロ−６−（プロパ
−１−エン−２−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンおよび４−（４−クロロ−６
−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（合計１．０当量
）ならびに中間体Ａ（１．１当量）の溶液（０．１７Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−
ＤＣＭ付加物（０．１５０当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。
反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結
乾燥して、２つの位置異性体を、溶出の順に、主Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリ
ノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４％で、1H NMR (400MHz, <dmso>
)δppm 2.13 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.69 (s, 8H) 5.38 (s, 1H) 6.15 (d, J=0.78Hz, 1H
) 6.83 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72-7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8
.16 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.48 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４８３．２、Ｒｔ＝０．８７分、および副Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ
−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド２％をＴＦＡ塩として収率２％で単離した。1H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 2.11 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 8H) 5.45 (s, 1H) 6
.12 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.73-7.87 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8
.21-8.35 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２、Ｒｔ＝
１．２２分。

【0469】

実施例４４：Ｎ−（３−（４−イソプロピル−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−
４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0470】

【化174】

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メタノール中のＮ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−６−（プロパ−１−エン−
２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの溶液（０．０８３Ｍ）を排気し、アルゴン（×３）で再充填した。次いで、溶液にＰ
ｄ／Ｃ（１．００当量）を添加し、混合物を排気し、水素（×３）で再充填した。次いで
、混合物を大気水素（バルーン）の正圧下室温で２時間撹拌した。水素ガスを排気により
除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製
材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（４
−イソプロピル−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３０％で得た。1H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.38 (br. s., 3H) 2.91-3.07 (m, 1H) 3.71
(br. s., 8H) 7.27-7.47 (m, 1H) 7.74-7.88 (m, 2H) 7.93-8.01 (m, 1H) 8.06 (s, 1H)
8.28 (s, 2H) 10.54-10.70 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．４、Ｒｔ
＝０．８５分。

【0471】

実施例４５：Ｎ−（３−（６−イソプロピル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−
４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0472】

【化175】

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メタノール中のＮ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（プロパ−１−エン−
２−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの溶液（０．０８３Ｍ）を排気し、アルゴン（×３）で再充填した。次いで、溶液にＰ
ｄ／Ｃ（１．００当量）を添加し、混合物を排気し、水素（×３）で再充填した。次いで
、混合物を大気水素（バルーン）の正圧下室温で２時間撹拌した。水素ガスを排気により
除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製
材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（６
−イソプロピル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４３％で得た。1H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.86 (dt, J=13.69, 6.85Hz,
1H) 3.62-3.79 (m, 8H) 6.70 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74-7.84 (m, 3H) 7.95
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.33 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４８５．４、Ｒｔ＝１．０９分。

【0473】

実施例４６：Ｎ−（３−（６−（２，２−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミ
ジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
合成

【0474】

【化176】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の２，２−ジメチルモルホリン（２．０当量）、４−（４，６−ジクロロピ
リミジン−２−イル）モルホリン（１当量）およびトリエチルアミン（６当量）の混合物
（０．２Ｍ）を、マイクロ波中１１０℃に２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと
水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮し、真空下
で乾燥させて、４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２，２−ジ
メチルモルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２、Ｒｔ＝０．８６分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２，２−ジメ
チルモルホリン（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド（１．２当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（０．１Ｍ）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱
した。ＤＭＥ可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配
した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相ＨＰＬＣ
によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（６−（２，２−ジメチルモ
ルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３６％で単離した。¹H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 1.08-1.18 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.90 (m, 14H) 7.34 (d, J=6.
26Hz, 1H) 7.45-7.65 (m, 1H) 7.70-7.88 (m, 3H) 7.92-8.03 (m, 1H) 8.18-8.36 (m, 2H
) 10.58 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５６．４、Ｒｔ＝０．８７分
。

【0475】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用し
て調製した。
実施例４７：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザス
ピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0476】

【化177】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例４８：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−
モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【0477】

【化178】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.16 (br. s., 1H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.
68 (d, J=7.43Hz, 10H) 3.85-4.04 (m, 3H) 6.43 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=6.65Hz, 1H)
7.69-7.88 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５８．３，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例４９：Ｎ−（３−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0478】

【化179】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7
.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39
(m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．３，Ｒｔ＝０
．８５分．
実施例５０：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（１，４−オキサゼパン−
４−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0479】

【化180】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.85 (br. s., 2H) 2.30 (s, 3H) 3.58-3.80 (m, 16H) 7
.35 (br. s., 1H) 7.44-7.69 (m, 1H) 7.72-7.90 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18
-8.36 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．３，Ｒｔ
＝０．８５分．
実施例５１：Ｎ−（３−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0480】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．４，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例５２：Ｎ−（３−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0481】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.58-1.72 (m, 2H) 1.74-1.92 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 2.
94-3.29 (m, 2H) 3.68 (d, J=7.04Hz, 8H) 4.42 (br. s., 2H) 7.33 (d, J=7.04Hz, 1H)
7.46-7.68 (m, 1H) 7.70-7.86 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.
56 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．４，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例５３：（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0482】

【化183】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.26 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.41-3.57 (m, 2H) 3.
68 (d, J=8.61Hz, 8H) 3.89 (d, J=10.96Hz, 1H) 7.32 (br. s., 1H) 7.42-7.66 (m, 1H)
7.70-7.87 (m, 3H) 7.92-8.02 (m, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.54 (br. s., 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．３，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例５４：（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−（２−メチルモルホリノ）−２−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0483】

【化184】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.13 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.52 (s, 2H) 3.
41-3.61 (m, 2H) 3.68 (d, J=9.39Hz, 8H) 3.90 (d, J=10.17Hz, 1H) 7.33 (d, J=6.26Hz
, 1H) 7.42-7.62 (m, 1H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.93-8.03 (m, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10
.57 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．４，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例５５：Ｎ−（３−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0484】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7
.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39
(m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．３，Ｒｔ＝０
．７９分．
実施例５６：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドの合成

【0485】

【化186】

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ＤＭＥ中の４−（４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピリミジン−２−イル）モルホリン（ＷＯ２００７／０８４７８６に従って調製した
）（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド（１．２当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０
．５当量）の混合物（０．１Ｍ）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱した。ＤＭＥ
可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製
した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（６−（２，２−ジメチルモルホリノ）−
２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４４％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)
δppm 1.59-1.71 (m, 2H) 1.95-2.09 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 3.64-3.72 (m, 10H) 3.80-3
.91 (m, 2H) 5.24 (dt, J=8.71, 4.45Hz, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.
72-7.87 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.18-8.38 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３、Ｒｔ＝０．９６分。

【0486】

実施例５７：Ｎ−（４−メチル−３−（５−メチル−２，６−ジモルホリノピリミジン−
４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0487】

【化187】

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ステップ１．
ＥｔＯＨ中の４−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）モルホリン
の溶液（０．１５Ｍ）に、モルホリン（２．０当量）、続いてトリエチルアミン（４．０
０当量）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１２５℃で５０分間（２×２５
分間）加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、４，４’−（６−クロロ−５
−メチルピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを白色固体として収率９６％で得、
これをさらに精製することなくその後の反応において利用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝２９９．１、Ｒｔ＝０．８５分。
ステップ２．
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４，４’−（６−クロロ−５−メチル
ピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．２０当
量）の溶液（０．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５００当量）
を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波照射下で１１
０℃に１０分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチ
ル−３−（５−メチル−２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）フェニル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６％で単離した。¹H NMR (40
0MHz, <dmso>)δppm 1.81 (s, 3H) 2.10 (br. s., 3H) 3.63 (br. s., 11H) 3.70 (d, J=
3.91Hz, 5H) 7.30 (br. s., 1H) 7.65-7.82 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.15-8.35
(m, 3H) 10.48 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．２、Ｒｔ＝０．
８５分。

【0488】

実施例５８：Ｎ−（６−メチル−５−（６−モルホリノピリダジン−４−イル）ピリジン
−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0489】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の５−ブロモ−３−クロロピリダジン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジ
ン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．２当量）、炭酸ナトリ
ウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（０．１Ｍ
）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱した。ＤＭＥ可溶性部分を除去し、濃縮した
後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した
。揮発物を回転蒸発により除去し、残った水溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性化した。こ
の溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を
濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のＮ−（５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−
６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得、さら
に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
９３．１、Ｒｔ＝０．７３分。
ステップ２：
ＮＭＰ中のＮ−（５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３
−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、モルホリン（５当
量）および炭酸カリウム（１０当量）の混合物（０．１５Ｍ）を、油浴中で１３０℃に１
８時間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可溶性部分を固体から取り出した。可溶性部
分を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６−メチル
−５−（６−モルホリノピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４４４．２、Ｒｔ＝０．６３分。

【0490】

実施例５９：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0491】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＮＭＰ中の５−ブロモ−３−クロロピリダジン（１．０当量）、モルホリン（１当量）
および炭酸カリウム（６当量）の混合物（０．２Ｍ）を、油浴中で１１０℃に４時間加熱
した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を濃縮し、真空下で乾
燥させて、粗製の４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリンを得、さらに精製
することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２００．
０、Ｒｔ＝０．３４分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−
（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、炭酸
ナトリウム（２Ｍ、１０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（
０．１Ｍ）を、マイクロ波中１１０℃に１５分間加熱した。ＤＭＥ可溶性部分を除去し、
濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍
結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１４％で単離した。
¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.73-3.86 (m, 8H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1
H) 7.51 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 2H) 8.01-8.10 (m, 2H) 8.14 (d, J=8.22Hz,
1H) 8.21 (s, 1H) 9.07 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.60 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４４３．１、Ｒｔ＝０．７４分。

【0492】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用し
て調製した。
実施例６０：Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノピリダジン−３−イル）ピリジン
−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0493】

【化190】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.46 (s, 3H) 3.73-3.90 (m, 9H) 7.55 (br. s., 1H) 7.
76-7.88 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.38
(d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.07 (d, J=3.13Hz, 1H) 10.87 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．０，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例６１：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0494】

【化191】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.65-3.85 (m, 8H) 7.19 (s, 1H) 7.35 (d
, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96H
z, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２，Ｒｔ＝１．２３分．
実施例６２：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0495】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0496】

４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリンの合成

【0497】

【化193】

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室温のトリエチルアミン（１．０当量）および２−フルオロ−４−ブロモピリジン（１
．０当量）の溶液に、モルホリン（１．０当量）を一度に添加し、次いで、得られた混合
物を油浴中１００℃で６６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した
（ｍ／ｚ＝２４４．９、Ｒｔ＝０．３６分）。反応混合物を真空中で濃縮して、４−（４
−ブロモピリジン−２−イル）モルホリンを薄褐色固体（＞１００％、ＴＥＡ不純物）と
して得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．９、Ｒｔ＝０．３６分。¹H NMR (40
0MHz, <dmso>)δppm 3.39-3.55 (m, 4H) 3.59-3.75 (m, 4H) 6.87 (dd, J=5.28, 1.37Hz,
1H) 7.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.00 (d,J=5.48Hz, 1H).

【0498】

４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリジン−２−イル）モルホリンの合成

【0499】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（１．１０当量）、ビス（ピナコラ
ト）ジボロン（１．０当量）、酢酸カリウム（４．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０５当量）を、ｒｂフラスコに添加し、これを窒素でパージした。
ＤＭＦを添加し（０．２０Ｍ）、混合物を８０℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し
、水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）中に抽出した。合わせた有機物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ＩＳＣＯによっ
て精製して、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを薄褐色泡状物（５６％）として得た。
1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.33 (s, 12H) 3.49-3.55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H)
6.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 8.21 (d, J=4.70Hz, 1H).

【0500】

２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンの合成

【0501】

【化195】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（４：１）中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３
−アミン（１．０当量）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１．７当量）の溶液
（０．１４Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を
備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１１０℃に１５分間加熱
した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（０〜２０％メタノールを伴うＤＣＭの勾配）によって精製した。純粋な画分を真空中で
濃縮して、２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを定
量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．１、Ｒｔ＝０．２６分。

【0502】

Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミドの合成
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（４−ブロモピリジン−２−イル
）モルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．２当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイ
アル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。反応物を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して
、Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．３、Ｒｔ＝０．７６分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.2
5 (s, 3H) 3.44-3.59 (m, 5H) 3.64-3.87 (m, 22H) 6.82 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.00 (s, 1
H) 7.27-7.41 (m, 1H) 7.67-7.82 (m, 3H) 7.90-8.03 (m, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H)
8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.40-10.61 (m, 1H).

【0503】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例６２の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例６３：４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0504】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28-2.38 (m, 3H) 3.50-3.58 (m, 5H) 3.61-3.93 (m, 3
6H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.97 (br. s., 1H) 7.37- 7.69 (m, 6H) 7.89 (d, J=1.57H
z, 1H) 7.96 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1
H) 8.23 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．３，Ｒｔ＝
０．７９分．
実施例６４：４−メチル−３−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0505】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 7.27 (dd, J=7.24, 2.54Hz,
1H) 7.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H)7.56-7.65 (m, 2H) 8.03-8.10 (m
, 2H) 8.14 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.36 (d, J=7.04Hz, 1H) 10.50-10
.65 (m, 1H) 13.75 (br. s.,1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．３，Ｒｔ＝
０．７４分．
実施例６５：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェ
ニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0506】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.14-2.27 (m, 3H) 3.28-3.51 (m, 8H) 3.54-3.82 (m, 8
H) 5.97-6.12 (m, 2H) 7.21-7.33 (m, 1H) 7.56 -7.63 (m, 2H) 7.68-7.74 (m, 1H) 7.78
(t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.36-1
0.50 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．４，Ｒｔ＝１．０４分．
実施例６６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モ
ルホリノピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0507】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.45-3.61 (m, 4H) 3.67-3.79 (m, 4H) 6.
81 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.98 (br. s., 1H) 7.35 (d,J=8.22Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.73 (
dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.
87Hz, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
４２．４，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例６７：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
ピリダジン−３−カルボキサミド

【0508】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.17-2.34 (m, 3H) 3.49-3.65 (m, 4H) 3.69-3.82 (m, 4
H) 6.88 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.27-7.44 (m, 1H) 7.86-7.95 (m, 2H) 7.98
(dd, J=8.61, 5.09Hz, 1H) 8.13-8.22 (m, 1H) 8.27-8.37 (m, 1H) 9.38-9.55 (m, 1H) 1
1.03-11.24 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７６．３．０，Ｒｔ＝０．５６
分．
実施例６８：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【0509】

【化201】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 3.23-3.35 (m, 3H) 3.52-3.64 (m, 4
H) 3.69-3.85 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H), 7.06 (br. s., 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz
, 1H) 7.65-7.79 (m, 2H) 7.79-7.89 (m, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1
H) 8.43-8.53 (m, 1H) 10.50-10.65 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５２．
１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例６９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリ
ジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0510】

【化202】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29-1.42 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 3.51-3.65 (m, 4H) 3.
69-3.81 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.59-7.78 (m, 3H) 7.86 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.
52 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．３，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例７０：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
ピラジン−２−カルボキサミド

【0511】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.18-2.31 (m, 3H) 3.48-3.65 (m, 4H) 3.68-3.83 (m, 4
H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 2H)
8.05-8.22 (m, 1H) 8.81 (dd, J=2.35, 1.57Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.23-9.3
7 (m, 1H) 10.79 (s,1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７６．２，Ｒｔ＝０．５７
分．
実施例７１：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
ピリミジン−５−カルボキサミド

【0512】

【化204】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.19-2.28 (m, 3H) 3.49-3.63 (m, 4H) 3.68-3.81 (m, 4
H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.97-7.12 (m, 1H) 7.32-7.41 (m, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H)
8.11 (dd, J=5.28, 2.15Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.50 (dd, J=5.48, 0.78Hz, 1
H) 9.64 (d, J=0.78Hz, 1H) 10.68-10.86 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
７６．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例７２：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
ピリダジン−４−カルボキサミド

【0513】

【化205】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.19-2.29 (m, 3H) 3.58 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.67-3.82
(m, 4H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.29-7.42 (m, 1H) 7.64-7.76 (m
, 2H) 8.10-8.24 (m, 1H) 9.27 (s, 2H) 9.37 (s, 1H) 10.66 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７６．２，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例７３：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）
−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【0514】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.18-2.34 (m, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.
69-3.84 (m, 4H) 6.72-6.88 (m, 1H) 6.95-7.07 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72
(s, 1H) 7.76 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8
.53 (s, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.75-10.90 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４５３．３，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例７４：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−
モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0515】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.24Hz, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.
13 (d, J=8.22Hz, 5H) 3.18-3.28 (m, 3H) 3.44-3.56 (m, 6H) 3.61 (d, J=6.26Hz, 3H)
3.66-3.81 (m, 6H) 4.11 (d, J=8.61Hz, 3H) 6.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.3
3 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 2H) 7.75-7.81 (
m, 2H) 8.18 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.72 (br. s., 1H) 10.42 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．４，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例７５：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリ
ジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド

【0516】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 1H) 3.46-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 6.
84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.15 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7
.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.84 (m, 4H) 8.06-8.20 (m, 3H) 10.46 (s, 1H), ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２４．１，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例７６：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル
）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0517】

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm 2.21 (s, 3H) 2.99 (s, 6H) 3.30-3.49 (m, 4H) 5.89 (
d, J=19.95Hz, 2H) 7.12-7.32 (m, 1H) 7.63-7.84 (m, 2H) 7.90-8.04 (m, 1H) 8.17-8.3
5 (m, 2H) 10.30-10.53 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ） ４８５．４，Ｒｔ＝
０．９３分．
実施例７７：Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホリノ−［３，４’−ビピリジン］
−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0518】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ2.13-2.32 (m, 1H) 2.54-2.66 (m, 2H) 3.54-3.70 (m, 9H)
7.65-8.11 (m, 4H) 7.83-8.02 (m, 3H) 8.26 (s, 3H) 8.76-8.94 (m, 1H) 10.53-10.79 (
m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ） ５２８．３，Ｒｔ＝０．８分．
実施例７８：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0519】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.13 (t, J=11.54Hz, 1H) 3.60-3.73 (m,
3H) 3.77 (td, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.02 (d, J=13.30Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.91Hz,
2H) 7.02 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22,
2.35Hz, 1H) 7.70-7.76 (m, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.0
4 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，５Ｒ
）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）
−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0520】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.
81 (br. s., 6H) 3.11 (br. s., 1H) 3.43 (dd, J=13.69, 4.70Hz, 1H) 3.52 (dd, J=11.
74, 2.35Hz, 1H) 3.70-3.80 (m, 1H) 3.91 (d, J=12.91Hz, 1H) 4.04 (dd, J=11.93, 3.3
3Hz, 1H) 4.22-4.31 (m, 1H) 4.37 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.75 (
s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.76 (m, 2H) 7.80-7.88 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8
.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56-10.66 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．５，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例８０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ
）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）
−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0521】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.14 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.22 (s, 3H) 2.
75-2.89 (m, 7H) 3.23-3.36 (m, 2H) 3.79-3.85 (m, 2H) 3.92 (t, J=9.78Hz, 1H) 4.11
(d, J=12.52Hz, 1H) 4.40 (d, J=6.26Hz, 1H) 6.68 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.
32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.18
(d, J=5.09Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５１３．４，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例８１：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４
’−ビピリジン］−５−イル）ニコチンアミド

【0522】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (s, 9H) 3.50-3.62 (m, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.
86 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22
(d, J=5.48Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.
96 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１９．３，Ｒｔ＝０．３７分．
実施例８２：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（２−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0523】

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．３，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例８３：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（２−
（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【0524】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.76 (t, J=11.35Hz, 1H) 2
.99 (t, J=10.96Hz, 1H) 3.36-3.66 (m, 4H) 3.96 (dd, J=11.54, 2.15Hz, 1H) 4.07 (d,
J=12.91Hz, 1H) 4.19 (d, J=12.52Hz, 1H) 6.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.99 (br. s., 1H)
7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.8
5 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz
, 1H) 10.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．１，Ｒｔ＝０．６３分
．
実施例８４：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（２−（２−（（メチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−４−イル）フェニル）
イソニコチンアミド

【0525】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 7H) 2.22 (s, 3H) 2.58 (t, J=5.28Hz, 3H) 2.
62-2.73 (m, 2H) 2.87-2.99 (m, 1H) 3.00-3.22 (m, 2H) 3.76-3.87 (m, 2H) 4.01 (d, J
=11.35Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.52Hz, 1H) 4.26 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.72 (d, J=5.09Hz,
1H) 6.81 (s, 1H) 7.33 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.1
7Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．３，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例８５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（アセトアミドメチル）モルホリノ）ピリ
ジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソ
ニコチンアミド

【0526】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．２，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例８６：（Ｒ）−メチル （（４−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド）−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）モルホリン−２−イル）メ
チル）カルバメート

【0527】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３０．２，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例８７：（Ｒ）−Ｎ−（２’−（２−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）モ
ルホリノ）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド

【0528】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アセトアミ
ド（１．０当量）およびＮ−（２’−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］
−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．０当量）の溶液（０．１
３Ｍ）に、炭酸カリウム（６．０当量）を添加した。混合物を１２０℃で終夜加熱した。
次いで、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２’−（
２−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）モルホリノ）−２−メチル−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５％、ＬＣに
より純度９９％）を白色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３０
．１、Ｒｔ＝０．５６分。
実施例８８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２’−モル
ホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0529】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.53 (t, J=4.30Hz, 4H) 3.67-3.76 (m, 4
H) 3.90 (s, 3H) 6.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.88 (dd, J=4.89, 1.37H
z, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11-8.23 (m, 2H) 8.58 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz,
1H) 10.73 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例８９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0530】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.12 (m, 3H) 3.54 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.68-3.79
(m, 4H) 7.19 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04-8.1
5 (m, 3H) 8.17 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例９０：Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［３，４’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0531】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 7.17 (d, J
=4.70Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 8.00-8.14 (m, 3H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.34 (s,
1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６
．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例９１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0532】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.69-3.79 (m, 4H) 7.05-7.21 (m, 1H) 7.
50 (br. s., 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.0
6-8.15 (m, 2H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.45 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４４５．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９２：Ｎ−（３−（６−アミノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−４−メチ
ルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0533】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.49-3.60 (m, 4H) 3.75-3.86 (m, 4H) 6
.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=
8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.79 (m, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.2
6 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例９３：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチ
ルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0534】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.44-3.55 (m, 4H) 3.80-3.88 (m, 4H) 6
.13-6.24 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.81
(m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例９４：１−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル
）フェニル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−
３−カルボキサミド

【0535】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.61-3.74 (m,
4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=5.87Hz, 1H) 7.28 (s, 1H)
7.36 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.0
4 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.74Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例９５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホ
リノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミドの合成

【0536】

【化228】

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ＤＭＦ中の２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミン（
１．０当量）の０．２Ｍ溶液に、２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチン酸
（１．０当量）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．１当量）およびアザ−ＨＯＢｔ（１．１当量）を
添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、
逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、２−（２−シアノプロ
パン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−
５−イル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率５１％で単離した。¹H NMR (400MHz
, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.47 (br. s., 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.64-3.79 (m, 4H
) 6.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s
, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.92
(d, J=2.35Hz, 1H) 10.90 (s, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２、Ｒｔ＝
０．５０分。

【0537】

３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸の合成

【0538】

【化229】

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トリフルオロトルエン中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．０当量）およびＡＩ
ＢＮ（０．０５当量）の溶液（０．２８Ｍ）に、ＮＢＳ（１．１当量）を添加した。混合
物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとに分配した。有機層をＮ
ａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−４−
（ブロモメチル）安息香酸を収率６０％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９４．８（Ｍ
Ｈ^＋）、Ｒｔ＝０．８０分。

【0539】

３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸の合成

【0540】

【化230】

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９５℃の水中の産出物３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸（１．０当量）の溶
液（０．５６Ｍ）に、炭酸カリウムＫ_２ＣＯ_３（５．０当量）を添加した。均一な反応混
合物を、油浴中９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌで中
和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製物を次のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９
４．８（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝０．８０分。

【0541】

３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
ベンズアミドの合成

【0542】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

ＥＤＣ（１．３当量）を、ＤＭＦ中の３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸
（１．０当量）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．１当量）およびＨＯＡｔ（
１．３当量）の溶液（０．４３Ｍ）に添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反
応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
留物をＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−ブロモ−４−（
ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収率
３５％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．０（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝０．９３分。

【0543】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例９５の調製について記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例９６：Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0544】

【化232】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.47 (br. s., 3H) 3.49-3.59 (m, 4H) 3.67-3.75 (m, 4
H) 6.85 (d, J=4.65Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.87Hz,
1H) 8.18 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.21 (d, J=5.67Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.32 (
s, 1H) 8.96 (d, J=2.40Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４
３．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例９７：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリ
ジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0545】

【化233】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.63-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4
.01 (s, 3H) 6.98-7.06 (m, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.14 (d, J=5.8
7Hz, 1H) 8.22-8.33 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９８：４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３
，４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【0546】

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.59 (s, 3H) 3.62-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3
.97 (s, 3H) 7.01 (dd, J=6.06, 0.98Hz, 1H) 7.20-7.33 (m, 2H) 7.60 (ddd, J=8.41, 4
.11, 2.35Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.39 (d, J
=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２３．３，
Ｒｔ＝０．５１分．
実施例９９：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，
４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【0547】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.59 (s, 3H) 3.65-3.70 (m, 4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 6
.75 (s, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.66-7
.72 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11-8.16 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 9.01 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．１，Ｒｔ
＝０．５６分．
実施例１００：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリ
ノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0548】

【化236】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.67-3.73 (m,
4H) 3.84-3.91 (m, 4H) 7.05 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 8.00 (d, J=3.9
1Hz, 1H) 8.13 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5
.09Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４０．１，Ｒ
ｔ＝０．５１分．
実施例１０１：３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリ
ノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【0549】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.99 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.60 (s, 3H) 3.66-3.71 (m,
4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 7.03 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.63-7.69 (m,
1H) 7.81 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.18 (s
, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４３９．１，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例１０２：Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−
イル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【0550】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.27-3.42 (m, 3H) 3.48-3.64 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4
H) 6.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 8.10-8.34 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.99 (d, J
=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.19 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４５４．２，Ｒｔ＝０．４０分．
実施例１０３：Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−
イル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【0551】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 5.
67 (br. s., 1H) 6.81-6.96 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.87 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.26
(m, 2H) 8.27-8.37 (m, 2H) 8.53 (s, 1H) 9.00-9.13 (m, 1H) 10.96-11.11 (m, 1H), Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．２，Ｒｔ＝０．４３分．
実施例１０４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３
，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0552】

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (s, 9H) 2.51-2.54 (m, 3H) 3.52-3.63 (m, 4H) 3.
68-3.79 (m, 4H) 6.85-6.97 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.74 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H
) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.23 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.25-8.30 (m, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz,
1H) 9.00-9.06 (m, 1H) 10.98 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．３，
Ｒｔ＝０．４６分．
実施例１０６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−
モルホリノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミド

【0553】

【化241】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 1.85-2.01 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.02-3
.17 (m, 1H) 3.48-3.61 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.01-4.14 (m,
2H) 6.87 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1
H) 7.73-7.86 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５２６．３，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例１０７：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド

【0554】

【化242】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81-2.02 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 1H) 3
.45-3.62 (m, 2H) 3.66-3.75 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.03-4.15 (m, 2H) 6.89 (s,
1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.83
(m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２６．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例１０８：４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）
−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル） フェニル）ベンズアミド

【0555】

【化243】

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３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル
）ベンズアミドおよび４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを使用し、実施例６２を調製す
るために使用した方法に従って、４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−モルホリノピリ
ジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収率９
１％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.61-3.73 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H),
4.63 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.75-7.82
(m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝４５８．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．７３分。

【0556】

４−ホルミル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）ベンズアミド

【0557】

【化244】

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ＭｎＯ_２（８．０当量）を、ＤＣＭ中の４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−モルホ
リノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）中に添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。混
合物をセライト越しに濾過し、濃縮して、４−ホルミル−３−（２−モルホリノピリジン
−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収率１００
％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５６．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．７６分。

【0558】

実施例１０９：４−（ジフルオロメチル）−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）
−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0559】

【化245】

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乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−ホルミル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ
−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）の冷却溶液（０
．０５Ｍ）に、激しく撹拌しながら（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３．５当量
）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３
でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４越しに濾過
し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（ジフルオロメチル）−３
−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル
）ベンズアミドを収率１２％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.65 (s, 1H), 3.
63-3.73 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.70-7.05 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (
m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1
H), 8.15-8.23 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７８．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．８５
分。

【0560】

実施例１１０：４−（フルオロメチル）−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成

【0561】

【化246】

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乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（ジフルオロメチル）−３−（２−モルホリノピリジン−４
−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）の
冷却溶液（０．０５Ｍ）に、激しく撹拌しながら（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
（３．５当量）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４越しに濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−
（フルオロメチル）−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収率１６％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)
δppm 3.68 (d, J=5.09Hz, 4H), 3.86 (d, J=5.09Hz, 4H), 5.40 (s, 1H), 5.52 (s, 1H)
, 7.01-7.11 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.
77-7.83 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.07-8.19 (m, 3H).ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６０．１（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．８５分。

【0562】

４−（２−クロロピリジン−４−イル）モルホリンの合成

【0563】

【化247】

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室温のトリエチルアミン（１．０当量）および２，４−ジクロロピリジン（１．０当量
）の溶液に、モルホリン（１．０当量）を一度に添加し、次いで、得られた混合物を室温
で４５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物（Ｍ＋Ｈ＝１９９、Ｒｔ＝０．２９
分、主）および所望されない異性体（Ｍ＋Ｈ＝１９９、Ｒｔ＝０．３３分、副）の形成を
示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＩＳＣＯによって精製して、４−（２−クロロピ
リジン−４−イル）モルホリンを薄褐色固体（２８％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．０、Ｒｔ＝０．２９分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.18-3.3
7 (m, 4H) 3.72-3.91 (m, 4H) 6.51-6.61 (m, 1H) 6.61-6.69 (m, 1H) 8.05 (d, J=6.26H
z, 1H)

【0564】

実施例１１１：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0565】

【化248】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（２−クロロピリジン−４−イル
）モルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．２当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイ
アル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。反応物を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して
、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１６％で単離した。¹H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 7.17-7.29 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74
-7.86 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.41 (m, 3H) 10
.68 (s, 1H) 13.74 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．３、Ｒｔ＝
０．７３分。

【0566】

４，４’−（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ジモルホリンの合成

【0567】

【化249】

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ＤＭＦ中のモルホリン（５．０当量）および４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（
１．０当量）の溶液（０．２７５Ｍ）に、炭酸セシウム（２．０当量）を添加した。混合
物を１００℃で４５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物を含む数種の生成物の
形成を示した（Ｍ＋Ｈ＝２８８、Ｒｔ＝０．８７分）。次いで、反応混合物を真空中で濃
縮して、ガラス状泡状物を得た。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合
わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
留物をＩＳＣＯによってクロマトグラフィーにかけて、４，４’−（４−ブロモピリジン
−２，６−ジイル）ジモルホリン（４４％、ＬＣにより純度８０％）を白色結晶性固体と
して得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０、Ｒｔ＝０．８７分。

【0568】

実施例１１２：３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（
３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0569】

【化250】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジ
ン（１．０当量）および中間体Ｄ（１．２当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添
加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。反応物を水でクエンチし、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、３−（２
，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率８％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．３、Ｒｔ＝１．０７分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (s,
2H) 2.31 (s, 3H) 3.53-3.71 (m, 16H) 6.08 (s, 2H) 7.30-7.72 (m, 6H) 7.80-7.98 (m,
2H) 8.22 (s,2H) 10.44 (s, 1H).

【0570】

４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリンの合成

【0571】

【化251】

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室温のトリエチルアミン（１．０当量）および２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン
（１．０当量）の溶液に、モルホリン（１．０当量）を一度に添加し、次いで、得られた
混合物を油浴中１００℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示
した（Ｍ＋Ｈ＝３２４．９／３２６．８、Ｒｔ＝０．９８分）。次いで、水を添加し、混
合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯによってクロマトグラフィーにかけて、４
−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリンを薄褐色固体（６３％）と
して得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２４．９／３２６．８、Ｒｔ＝０．９８分
。

【0572】

Ｎ−（３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0573】

【化252】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−（６−クロロ−４−ヨードピリジ
ン−２−イル）モルホリン（１．０当量）および中間体Ａ（１．２当量）の溶液（０．０
８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたバ
イアル内で添加した。反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残留物をＩＳＣＯによってクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（３−（２−クロロ−６−
モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドを薄褐色固体（＞１００％、ＵＶにより純度９０％）として得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．０、Ｒｔ＝１．１６分。

【0574】

実施例１１３：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【0575】

【化253】

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ＴＨＦおよび水（１：１）中のＮ−（３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４
−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当
量）、１−メチル−４−ピラゾール−１Ｈ−ボロン酸ピナコールエステル（２．０当量）
、フッ化カリウム（３．０当量）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）_３（０．１当量／ＰｈＭｅ中１．
０Ｍ）の溶液（０．１２Ｍ）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）を、窒素でパージし
た撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物を８０℃に２時間加熱した。
反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分
を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６％で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.
33 (s, 3H) 3.64-3.69 (m, 4H) 3.82-3.88 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.79 (s, 1H) 7.08 (s
, 1H) 7.35 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.9
0 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.18-8.24 (m, 2H) 8.26 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．１、Ｒｔ＝０．８９分。

【0576】

３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−モルホリノピリジン−
４−イル）−４−メチルアニリンの合成

【0577】

【化254】

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ステップ１：
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の３−（２−クロロ−６−モルホリノピ
リジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）および２−（３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン（１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（
０．１当量）を添加した。溶液を１００℃に５時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を
水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
製材料を、０〜５０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、３−（２−（３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンを
収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５２．３、Ｒｔ＝０．５０分。
ステップ２：
脱気エタノール中の３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−
モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）の溶液（０．０９
Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、溶液を水素バルーン下で１時間撹拌した。完
了したら、溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、４−メチル−３−（２
−モルホリノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）ア
ニリンを所望の生成物として収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５４
．３、Ｒｔ＝０．４２分。

【0578】

実施例１１４：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−
モルホリノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）フェ
ニル）ベンズアミド

【0579】

【化255】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79 (s, 6H) 1.85-1.96 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3
.17 (m, 1H) 3.48-3.62 (m, 2H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 4.07 (d, J=11.
35Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.7
7 (d, J=5.09Hz, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５２５．３、Ｒｔ＝０．８２分。

【0580】

Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0581】

【化256】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の（２，６−ジフルオロピリジン−４−
イル）ボロン酸（１．５当量）および中間体Ｘ（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたバイアル内で添
加した。反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳ
ＣＯによってクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−
４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを薄褐色
固体（３７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９３．０、Ｒｔ＝１．０
９分。

【0582】

Ｎ−（３−（２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0583】

【化257】

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ＭｅＯＨ中の室温のトリエチルアミン（３．０当量）およびＮ−（３−（２，６−ジフ
ルオロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド（１．０当量）の溶液（０．１２Ｍ）に、モルホリン（２．０当量）を一度に添
加し、次いで、得られた混合物を５５℃で８時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成
物への９０％の変換を示した（Ｍ＋Ｈ＝４６０．１、Ｒｔ＝０．４３分／非極性）。次い
で、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−（２−フルオロ−６−モルホ
リノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドを薄褐色固体（＞１００％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０
．１、Ｒｔ＝０．４３分／非極性。

【0584】

実施例１１５：Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−モルホリノ
ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0585】

【化258】

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窒素でパージした撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で、エタノールアミン（２７６
当量）中のＮ−（３−（２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチ
ルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を、１８０℃に
１５分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精
製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２７％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3
od>)δppm 2.23 (s, 3H) 3.35-3.50 (m, 6H) 3.63-3.81 (m, 6H) 6.08-6.18 (m, 1H) 7.2
4 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.80 (d, J=7
.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
０１．１、Ｒｔ＝０．８０分。

【0586】

５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合
成

【0587】

【化259】

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撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、５−ブロモ−３−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−オール（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）およびＤＭ
Ｆを添加した（０．２Ｍ）。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン（１．２当量）をシリ
ンジによって添加した。混合物を３５℃に４時間加温し、その時点でＬＣＭＳは完全な変
換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を
酢酸エチルでさらに３回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（６７％）を得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.5
0 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．１／２７１．１、Ｒｔ＝０．７２分

【0588】

実施例１１６：１−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0589】

【化260】

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マイクロ波管内に、５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モル
ホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、５−ブロモ−１−エチル−３−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ
）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１．０当量）およびＴＨＦを
添加した（０．３Ｍ）。混合物に蓋をし、ＤＢＵ（３．０当量）を添加しながら撹拌し、
発泡が生じ、その後、管をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱し、その時点でＬＣＭＳ
は生成物への完全な変換を示した（Ｍ＋Ｈ＝５１７）。反応物を濾過し、濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、１−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−
５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（収率１
５％）を得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H)
3.08-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47-7.60 (m, 2H) 8
.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１
７．１、Ｒｔ＝０．８１分。

【0590】

実施例１１７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの合成

【0591】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の５−ブロモ−１−メチル−３−モルホ
リノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）および中間体Ａ（１．２当量）の溶液（
０．０８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹拌子を備
えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に１０分間加熱し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル
−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１１％で単離した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２、Ｒｔ＝０．８７分。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δ
ppm 2.30 (s, 3H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz,
1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19 (d, J=
7.43Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).

【0592】

以下に列挙する化合物は、対応するハロゲン化アリールおよび中間体（Ａ〜Ｇ）を使用
して実施例１１７の調製について記載した方法と同様の方法によって調製した。
実施例１１８：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノピラジン−２−イル）フェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0593】

【化262】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 4H) 3.75-3.88 (m, 4H) 7
.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 2H) 7.81-7.96 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.14-8.40
(m, 3H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例１１９：Ｎ−（４−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリノ−５−オキソ−４
，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0594】

【化263】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.80 (s, 9H) 7.18 (s, 1H
) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.67-7.80 (m, 2H) 7.89 (d
, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４７３．１，Ｒｔ＝０．９２分．
実施例１２０：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0595】

【化264】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.72 (d, J=4.70Hz, 9H) 6.85 (s, 1H) 7
.16 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.79 (d, J
=7.83Hz, 1H) 8.05-8.20 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．３，Ｒｔ
＝０．８６分．
実施例１２１：Ｎ−（６−メチル−５−（６−モルホリノ−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0596】

【化265】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.59-3.91 (m, 9H) 7.11 (s, 1H) 7.69 (
t, J=7.83Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.30 (m, 2H) 8.54 (d, J=2.35Hz, 1H)
9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ＝０．６
６分．
実施例１２２：Ｎ−（３−（２−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0597】

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.11 (s, 3H) 3.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.81-3.
92 (m, 7H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.68-
7.77 (m, 1H) 7.83-7.97 (m, 2H) 8.10-8.36 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４７２．２，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例１２３：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0598】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.17 (s, 3H) 2.87-3.06 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.74-3
.87 (m, 4H) 7.14-7.30 (m, 2H) 7.43-7.63 (m, 3H) 7.67-7.77 (m, 1H) 7.88 (d, J=7.8
3Hz, 1H) 8.12-8.28 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒｔ＝０
．８０分．
実施例１２４：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【0599】

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 2.92-3.08 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.77-3
.92 (m, 4H) 7.42 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.68-7.83 (m, 2H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17
-8.37 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例１２５：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0600】

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.11 (s, 3H) 2.84-2.98 (m, 4H) 3.66-3.79 (m, 4H) 6
.93 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39-7.55 (m, 3H) 7.57-7.68 (m, 1H)
7.79 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.02-8.22 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８
．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１２６：Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0601】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.04-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4
.04 (s, 3H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.61 (dd, J=4.11, 2.15Hz, 2H) 7.68-7.76 (m, 1H) 7.
80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．４，Ｒｔ＝１．０４分．
実施例１２７：Ｎ−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0602】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.09-3.18 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4
.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1
H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３，Ｒｔ＝０．
７２分．
実施例１２８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５
−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0603】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3.81-3
.89 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4
.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７２．４，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例１２９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２−メ
チル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0604】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.78-3
.92 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.82-7.94 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8
.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例１３０：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−
５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0605】

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dd, J=11.98, 2.15Hz, 2H) 2.01 (qd, J=12.22,
4.52Hz, 2H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.62 (td, J=11.77, 1.83Hz, 2H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4
.10 (dd, J=11.27, 4.33Hz, 2H) 5.19 (tt, J=12.06, 4.00Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.25Hz,
1H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.27
(d, J=7.92Hz, 1H) 8.34 (d, J=0.64Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.40H
z, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．１，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１３１：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド

【0606】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.91 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3
.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.59, 8.22, 3.28Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.92-4.
03 (m, 2H) 5.45 (tt, J=7.92, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.20Hz, 1H) 7.74-7.82 (m, 1H
) 7.87 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.29 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.2
2Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.30Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.40Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５４３．１，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例１３２：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【0607】

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δ1.84 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.03-2.20
(m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.06-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.7
8-3.91 (m, 4H) 3.92-4.04 (m, 2H) 5.39 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.88 (d, J=7.83
Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４
２．１，Ｒｔ＝１．０６分．
実施例１３３：Ｎ−（１’−イソプロピル−２−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキ
ソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド

【0608】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.23 (m,
4H) 3.81-3.95 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.87Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.56 (d
, J=2.10Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.73Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.19Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.87Hz,
1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.20Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１３４：Ｎ−（６’−イソプロポキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３
’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0609】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.12-3.22 (m,
4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.17Hz, 1H) 7.30 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.76-7.
84 (m, 1H) 7.87 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.68Hz, 1H)
8.36 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例１３５：Ｎ−（３−（１−イソプロピル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【0610】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.12-3.23 (m,
4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.86Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.32 (d
, J=8.02Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.71-7.79 (m, 1H) 7.91
(d, J=7.92Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５００．３，Ｒｔ＝１．０２分．
実施例１３６：Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）
−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0611】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.15-3.25 (m,
4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.42 (七重線, J=6.18Hz, 1H) 7.27-7.35 (m, 2H) 7.59-7.66 (m
, 2H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.86Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.22 (d, J
=7.68Hz, 1H) 8.27 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．４，Ｒｔ＝１．
１７分．
実施例１３７：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズア
ミド

【0612】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.43-7.50 (m, 2H) 7.57
(t, J=8.02Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.89 (dd, J=7.92, 2.01Hz, 1H) 7.95 (d,
J=8.22Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．１，Ｒｔ＝０
．９１分．
実施例１３８：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【0613】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3
.90 (m, 4H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.
27 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３，Ｒｔ＝０．６４
分．
実施例１３９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【0614】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.50 (s, 9H) 2.31 (s, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.64 (
s, 3H) 3.79-3.94 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24-7.38 (m, 2H) 7.57-7.71 (m,
2H) 7.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.87Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．４，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例１４０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）イソニコチンアミド

【0615】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.64 (
s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5
.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例１４１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５
’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）イソニコチンアミド

【0616】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.86 (m, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3
.65 (s, 3H) 3.85 (br. s., 4H) 6.90-6.99 (m, 1H) 7.49 -7.56 (m, 1H) 7.82-7.89 (m,
1H) 8.09-8.16 (m, 1H) 8.38-8.45 (m, 1H) 8.78-8.85 (m, 1H) 9.20-9.26 (m, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例１４２：Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−モルホリノ−６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド

【0617】

【化286】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.95 (m,
6H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.33 (m, 2H) 7.54-7.63 (m
, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１４３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0618】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 2.97-3.18 (m, 4H) 3.74-3
.94 (m, 7H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.54
-7.65 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例１４４：Ｎ−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５’−モルホリノ
−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0619】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.72 (s, 3H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.80-3.99 (m, 6H) 4
.19 (t, J=5.09Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78 (t, J=7
.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.47 (d, J
=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２，
Ｒｔ＝０．６３分．
実施例１４５：Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリ
ノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0620】

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 3
.91-3.99 (m, 2H) 4.47-4.58 (m, 2H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.82 (m, 1H) 7.85
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.
42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０
３．２，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例１４６：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0621】

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.20 (s, 3H) 2.98-3.12 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4H) 6
.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45-7.54 (m
, 2H) 7.59-7.67 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1
H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．３，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例１４７：Ｎ−（３−（１−（シアノメチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【0622】

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 5
.05 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９７．３，Ｒｔ＝０．９５分．
実施例１４８：（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（１−シアノエチル）−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0623】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.72 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.25 (s, 6H) 3.11 (br. s., 8
H) 3.71 (br. s., 8H) 5.87 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.73 (d, J=1.17Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.
22Hz, 2H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 2H) 7.63 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.77 (t, J=
7.83Hz, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 2H) 8.21-8.32 (m, 5H) 10.45 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２，Ｒｔ＝１．００分．
実施例１４９：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（１−シアノエチル）−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0624】

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (d, J=7.43Hz, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.20 (br. s., 4
H) 3.78 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.95 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.81 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.36 (d,
J=8.22Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1
.96Hz, 1H) 7.83-7.90 (m, 1H) 8.04 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28-8.44 (m, 2H) 10.53 (s,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．３，Ｒｔ＝１．０１分．
実施例１５０：Ｎ−（４−メチル−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５
−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0625】

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.02 (s, 3H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (
t, J=6.46Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.50 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.6
1 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (
s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．３，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例１５１：Ｎ−（２−メチル−１’−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５’−
モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0626】

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.70 (
t, J=6.06Hz, 2H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.53 (t, J=6.06Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J
=7.43Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６５．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例１５２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（１−シアノエトキシ）−５−モルホリノピリ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0627】

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09
Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.91Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.3
0 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.82 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.22-8.30 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．５，
Ｒｔ＝１．１３分．
実施例１５３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（１−シアノエトキシ）−５−モルホリノピリ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0628】

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09
Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.65Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.3
0 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.19-8.32 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２，
Ｒｔ＝１．００分．
実施例１５４：４−メチル−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0629】

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.68 (
t, J=6.46Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 4.51 (t, J=6.46Hz, 2H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.36-7.48 (m, 2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1
H) 8.15 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．３，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例１５５：Ｎ−（３−（１−エチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0630】

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m,
4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76
(m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．２，Ｒｔ＝０．９５分．
実施例１５６：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0631】

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.12-3.23 (m,
4H) 3.81-3.96 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.33 (m, 2H) 7.57-7.64 (m, 2H)
7.69-7.75 (m, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83
Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３，Ｒｔ＝１．０９
分．
実施例１５７：Ｎ−（１’−エチル−２−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0632】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.07-3.21 (m,
4H) 3.76-3.89 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2
.35Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34
(s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１５８：Ｎ−（３−（１−エチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0633】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.29 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.03-3.13 (m,
4H) 3.71-3.82 (m, 4H) 4.03 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.51 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.35H
z, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.81 (d, J=4.69Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．８９分．
実施例１５９：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0634】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.01-3.22 (m,
4H) 3.75-3.99 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29
(s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ
＝１．０３分．
実施例１６０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（１−エチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル
）イソニコチンアミド

【0635】

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3
.20 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.12 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63
(s, 1H) 7.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例１６１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５
−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0636】

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3
.12-3.25 (m, 4H) 3.75-3.94 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.47
-7.67 (m, 2H) 7.75-7.90 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例１６２：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0637】

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.05 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3
.82-3.91 (m, 4H) 6.13 (d, J=0.78Hz, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61
-7.67 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1
H) 8.25 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒｔ＝０．９６分．
実施例１６３：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【0638】

【化307】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.99-3.11 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3
.96 (m, 4H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.35 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.73-7.81 (m, 1H) 7.95
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.
21 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．６９
分．
実施例１６４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【0639】

【化308】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.37-3.51 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.
77 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.8
3Hz, 1H) 8.21-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７３．１，Ｒｔ＝０．９４分．
実施例１６５：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズ
アミド

【0640】

【化309】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.26 (br. s., 12H) 3.43 (br. s., 4H) 3
.64 (br. s., 7H) 6.62 (s, 1H) 7.32-7.46 (m, 3H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.89 (d, J=8.2
2Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１，Ｒｔ＝１．００分．
実施例１６６：Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0641】

【化310】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 8H) 6.
72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s, 1
H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．
３，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１６７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジ
ン−３−イル）イソニコチンアミド

【0642】

【化311】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.
75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.
83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例１６８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジ
ン−３−イル）イソニコチンアミド

【0643】

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 8H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.
76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.3
0Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２，Ｒｔ＝０．９４分．

【0644】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、方法１において記載した方法と同
様の方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣによって精製して、対応するＴＦＡ塩を凍結乾
燥で得た。

【0645】

実施例１６９：Ｎ−（３−（４−エチル−６−モルホリノ−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0646】

【化313】

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Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−
２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、ヨー
ドエタン（１．２当量）および炭酸カリウム（２．０当量）を室温で使用して、方法１に
従った。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.80 (
s, 8H) 4.02 (q, J=7.30Hz, 2H) 7.02-7.31 (m, 2H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.
65-7.81 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.38 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４８７．４、Ｒｔ＝１．０２分。

【0647】

実施例１７０：Ｎ−（３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−６−モルホリノ−５−
オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0648】

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−
２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、１，
１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１．２当量）および炭酸カリウム（２．０当量）を
６０℃で使用して、方法１に従った。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.8
1 (d, J=5.09Hz, 8H) 4.38 (td, J=14.09, 3.91Hz, 2H) 6.02-6.44 (m, 1H) 7.14 (s, 1H
) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67-7.79 (m, 2H) 7.89 (d
, J=7.83Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．３、Ｒｔ
＝１．０５分。

【0649】

５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【0650】

【化315】

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ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の５−ブロモ−１−メチル−３−モルホ
リノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）
の溶液（０．１４Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹
拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に１５分
間加熱した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製材料を、１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノー
ルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮
し、真空下で乾燥させて、５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−
モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率３１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３００．２、Ｒｔ＝０．４１分。

【0651】

５’−アミノ−１，２’−ジメチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６（
１Ｈ）−オンの合成

【0652】

【化316】

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ステップ１：
１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ
）−オン（１．００当量）の０．１８Ｍ溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５０
当量）、酢酸カリウム（２．００当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付
加物（０．１０当量）を添加した。反応物を１２０℃で２０分間照射に供した。反応物を
ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、５’−アミノ−１，２’−ジ
メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを、対応するボ
ロン酸との混合物として、暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．６５分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の５’−アミノ−１，２’−ジメチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリ
ジン］−６（１Ｈ）−オン（１．００当量）の０．１８Ｍ溶液および５−ブロモ−６−メ
チルピリジン−３−アミン（１．００当量）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２
付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を添加した。
反応混合物を１２５℃で２０分間照射に供した。ＬＣ−ＭＳは、主としてＰへの変換を示
した。冷却した反応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％メタノールを伴う酢酸エ
チルの勾配）によって精製して、５’−アミノ−１，２’−ジメチル−５−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．３３分。

【0653】

６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−３
（２Ｈ）−オンの合成

【0654】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥおよび水（２：１）中の６−クロロ−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−
３（２Ｈ）−オン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１当量）の溶液（０．２
Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５当量）および炭酸ナトリ
ウム（６．６当量）を添加した。溶液をマイクロ波中１２０℃で４０分間加熱した。室温
に冷却したら、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出
し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た
。６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−
３（２Ｈ）−オンを所望の生成物として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０
１．１、Ｒｔ＝０．４９分。

【0655】

方法３：
ＤＭＦ中のアミン（１．０当量）および対応するカルボン酸（１．０〜１．２当量）の
溶液（０．１Ｍ）に、ＥＤＣ（１．０〜１．２当量）およびＨＯＡｔ（１．０〜１．２当
量）を添加し、反応物を室温で６〜２４時間撹拌した。完了したら、溶液をＨＰＬＣフィ
ルターに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。あるいは、溶液を水と酢酸
エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮して、粗製材料を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な
画分を凍結乾燥して、所望の生成物をＴＦＡ塩として単離した。

【0656】

実施例１７１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミ
ドの合成

【0657】

【化318】

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ＤＭＦ中の５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に、３−（ジフルオロメ
チル）安息香酸（１．２当量）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量）およびＨＯＡｔ（１．２
当量）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。完了したら、溶液をＨＰＬＣフィル
ターに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩と
して収率４５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２、Ｒｔ＝０．７
９分。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H)
3.81-3.94 (m, 4H) 6.66-7.05 (m, 2H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H
) 7.56 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.76 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.05-8.
15 (m, 1H).

【0658】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法（方法３）と同様の方法を使用して調製した。
実施例１７２：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）ベンズアミド

【0659】

【化319】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.08-3.25 (m, 4H) 3.64 (
s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.51-7.66 (m, 3H) 7.76 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.
08 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．３，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例１７３：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0660】

【化320】

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ＤＭＦ中の３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
（１．１当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン
−１，３−ジアミン塩酸塩（１．１当量）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（１．１当量）の溶液（０．３Ｍ）に、５−（５−
アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（１．０当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、シリカゲルで濃縮して、粗生成物を得た。材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（５０〜１００％の９０：１０：１．５ 酢酸エチル：メタノール：トリエ
チルアミンを伴うヘプタンの勾配）によって精製して、３−（（ジメチルアミノ）メチル
）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを淡黄
緑色固体として収率４６％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 2.92
(s, 6H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.51 (s, 2H) 6.92 (d, J
=1.96Hz, 1H) 7.22-7.40 (m, 2H) 7.53-7.72 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.30-8.46 (m, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．４、Ｒｔ＝０．６５分。
実施例１７４：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0661】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.14 (d, J=4.3
0Hz, 5H) 3.21 (d, J=18.00Hz, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.70 (br. s., 2H) 3.81-3.91 (m, 4H
) 4.09 (d, J=12.13Hz, 2H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.33 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.79 (d, J=4.70Hz, 2H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８４．４，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１７５：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミ
ド

【0662】

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.01-3.16 (m, 4H) 3.20 (s, 6H) 3.63 (
s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.23-7.37 (m, 2H) 7.54-7.75 (m,
2H) 8.14-8.30 (m, 2H) 8.45 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．３，
Ｒｔ＝０．５７分．
実施例１７６：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0663】

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.06-3.19 (m, 4H) 3.27 (s, 4H) 3.64 (
s, 3H) 3.77-3.93 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.23-7.39 (m, 2H) 7.53-7.71 (m,
2H) 8.45 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.78 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５
０．１，Ｒｔ＝０．８３．
実施例１７７：３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベ
ンズアミドの合成

【0664】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.98 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m,
4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H
) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 3H) 7.76 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.8
3Hz, 1H) 8.11 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．１，Ｒｔ＝０．８５
．
実施例１７８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イ
ソニコチンアミド

【0665】

【化325】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.04 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m,
4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H
) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.68 (m, 2H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8
.81 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．１，Ｒｔ＝０．７８
．
実施例１７９：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0666】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3
.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.3
0 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１，Ｒ
ｔ＝０．８３．
実施例１８１：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−メトキシ−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド

【0667】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.79-3
.91 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (d,
J=1.96Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.24 (d, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例１８２：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−フルオロ−３−メトキシベ
ンズアミド

【0668】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 3.12-3.20 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3
.89 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 6.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.27 (dd, J=10.96, 8.61Hz, 1H) 7
.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.41, 4.11, 1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.9
6Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.25 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４５３．０，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例１８４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチ
ンアミド

【0669】

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.35 (s, 5H) 3.50 (s
, 5H) 3.72 (br. s., 4H) 6.70 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.64 (s
, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09
Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．３，Ｒｔ＝０．６５
．
実施例１８５：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ド

【0670】

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.29 (s, 3H) 3.50 (s
, 4H) 3.68-3.77 (m, 5H) 6.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J
=1.96Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83 (t, J=7.8
3Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 10.49 (s, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．３，Ｒｔ＝０．６８．
実施例１８９：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコ
チンアミド

【0671】

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.31 (br. s., 1H) 3.42-3.49 (m, 5H) 3.67 (s, 3H) 3.
68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (s, 2H) 8.
05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H), ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．０，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例１９０：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）ベンズア
ミド

【0672】

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7
H) 6.59 (s, 1H) 7.23-7.32 (m, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 3H) 8.07-8.18
(m, 2H) 10.41 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．０，Ｒｔ＝０．８７
分．
実施例１９１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニ
ル）イソニコチンアミド

【0673】

【化333】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.57-3.
76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.85 (d, J=3.91
Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．４，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例１９２：４−（ジフルオロメチル）−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）ベンズアミドの合成

【0674】

【化334】

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ステップ１：
ＭｎＯ_２（８．０当量）を、ＤＣＭ中の３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１４
Ｍ）中に添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物をセライト越しに濾過し、濃
縮して、３−ブロモ−４−ホルミル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベン
ズアミドを収率１００％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３．９（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝
０．０．９４分。
ステップ２：
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−ブロモ−４−ホルミル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）ベンズアミド（１．０当量）の冷却溶液（０．１８Ｍ）に、激しく撹拌しなが
ら（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３．５当量）を添加した。得られた反応混合
物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４越しに濾過し、濃縮して、３−ブロモ−４−
（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収
率４７％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９３．９（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝１．１１分。
ステップ３：
１−メチル−３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび３−ブロモ−４−（ジフ
ルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを使用して
方法２に従って、４−（ジフルオロメチル）−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）ベンズアミドを収率８％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０８．１（ＭＨ＋）
、Ｒｔ＝０．９８分。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.21 (m, 4H), 3.64 (s, 3H
), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.52- 7.62
(m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (br. s., 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14-8.20 (m,
1H).

【0675】

実施例１９３：メチル（２−（２’−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−５’−（３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピリジン］−１（６Ｈ）−イ
ル）エチル）カルバメートの合成

【0676】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００当量）
の０．３Ｍ溶液を、水素化ナトリウム（１．２０当量）で処理した。混合物を周囲温度で
１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１．２０当量
）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−３−モル
ホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０２．１／４０４．１、Ｒｔ＝０．７８分。
ステップ２：
適切な出発材料を使用し、実施例１９２の調製について記載した方法と同様の方法を使
用して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−５’−
（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピリジン］−１（６Ｈ）
−イル）エチル）カルバメートを調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０２．２
、Ｒｔ＝０．７８分。
ステップ３：
１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’−メチル−５−モルホリノ
−６−オキソ−５’−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピ
リジン］−１（６Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（１．００当量）の０．１Ｍ溶液を
、周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液
で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮して、粗製のＮ−（１’−（２−アミノエチル）−２−メチル−５’−モルホリノ
−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得、これをさらに精製することなく使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２、Ｒｔ＝０．５８分。
ステップ４：
ＤＣＭ中のＮ−（１’−（２−アミノエチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−６’
−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の０．２Ｍ溶液に、トリエチルアミン（３
．００当量）およびクロロギ酸メチル（１．１０当量）を添加した。反応物を周囲温度で
２０分間撹拌した。反応物を、水の添加によりクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆
相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、メチル（２−（２’−メチル
−５−モルホリノ−６−オキソ−５’−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−
［３，３’−ビピリジン］−１（６Ｈ）−イル）エチル）カルバメートをＴＦＡ塩として
収率７％で単離した。¹H NMR (400MHz (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21
(m, 5H) 3.47-3.62 (m, 5H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.10-4.20 (m, 2H) 6.93 (d, J=2.05Hz
, 1H) 7.41 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.2
7 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.15Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６０．３、Ｒｔ＝０．６８分。

【0677】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１９３の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【0678】

実施例１９４：メチル（２−（５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド）フェニル）−３−モルホリノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エ
チル）カルバメート

【0679】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.48-3.55 (m, 2H) 3
.56 (s, 3H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.08-4.19 (m, 2H) 6.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.24 (d,
J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.
78 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９．３、Ｒｔ＝０．８９分。

【0680】

５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合
成

【0681】

【化337】

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撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、５−ブロモ−３−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−オール（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）およびＤＭ
Ｆを添加した（０．２Ｍ）。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン（１．２当量）をシリ
ンジによって添加した。混合物を３５℃に４時間加温し、その時点でＬＣＭＳは完全な変
換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を
酢酸エチルでさらに３回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（６７％）を得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.5
0 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．１／２７１．１、Ｒｔ＝０．７２分

【0682】

実施例１９６：Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−モルホリノピリジン−２−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0683】

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（１．０当量）、炭酸カリウム（３当量）およ
びメタノール（２０当量）の混合物を、マイクロ波中７０℃に２５分間加熱した。反応混
合物をメタノールで希釈し、残った固体からデカントした。濃縮した後、混合物を水とＥ
ｔＯＡｃとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液
を濃縮し、真空下で乾燥させて、２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンを収率８８％
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７７．９／１７９．９、Ｒｔ＝０．７２分。
ステップ２：
２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（１．０当量）およびモルホリン（２０当量
）の混合物を、マイクロ波中１３０℃に４０分間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可
溶性部分を固体から取り出した。水を可溶性部分に添加し、生成物の沈殿が生じた。この
混合物を遠心分離し、可溶性部分を廃棄した。残った固体を水とＥｔＯＡｃとに分配した
。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾
燥させて、４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリンを収率４３
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．１、Ｒｔ＝０．７６分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン（１．０
当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．２
当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）
の混合物（０．１Ｍ）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱した。ＤＭＥ可溶性部分
を除去し、濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブライン
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰ
ＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキシ−６−モ
ルホリノピリジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドをＴＦＡ塩として収率３４％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７２．４、Ｒｔ＝０．８１分。

【0684】

実施例１９７：Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0685】

【化339】

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ステップ１：
ＮＭＰ中の２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（１．０当量）、炭酸カリウム（２
当量）およびベンジルアルコール（２．４当量）の混合物（４Ｍ）を、マイクロ波中９０
℃に２時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の４−（ベン
ジルオキシ）−２，６−ジクロロピリジンを得、さらに精製することなく次のステップに
おいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５４．０／２５６．０、Ｒｔ＝１．
０５分。
ステップ２：
ＮＭＰ中の４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）および
モルホリン（１．２当量）の混合物（２Ｍ）を、マイクロ波中１３０℃に１時間加熱した
。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の４−（４−（ベンジルオキ
シ）−６−クロロピリジン−２−イル）モルホリンを得、さらに精製することなく次のス
テップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．０、Ｒｔ＝１．１０
分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）モルホリ
ン（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド（１．２当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０
．５当量）の混合物（０．１Ｍ）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱した。ＤＭＥ
可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相
をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾
燥させて、粗製のＮ−（３−（４−（ベンジルオキシ）−６−モルホリノピリジン−２−
イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得、さらに
精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４
８．２、Ｒｔ＝０．９９分。
ステップ４：
窒素でフラッシュしたＥｔＯＨ中のＮ−（３−（４−（ベンジルオキシ）−６−モルホ
リノピリジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（１．０当量）に、Ｐｄ−Ｃ（０．２当量）を添加した。次いで、この混合物を水
素雰囲気にさらした。４時間撹拌した後、水素雰囲気を窒素に置き換え、混合物をセライ
ト越しに濾過した。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な
画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（６−モルホリノ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
ＴＦＡ塩として４ステップにわたって収率１０％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)
δppm 2.26 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 6.20-6.50 (m, 1H) 7.30 (br. s., 1H) 7.61-7.
85 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.37 (m, 2H) 10.50 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．１、Ｒｔ＝０．７８分。

【0686】

実施例１９８：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）フェニ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0687】

【化340】

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ステップ１：
２，５−ジブロモチアゾール（１．０当量）、モルホリン（１．５当量）およびトリエ
チルアミン（４当量）の溶液を、マイクロ波中１５０℃に２時間加熱した。濃縮した後、
混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のＮ−（４−メチル−３−（２−モ
ルホリノチアゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４４８．２、Ｒｔ＝０．８３分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−
（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．２当量）、炭酸
ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（０
．１Ｍ）を、マイクロ波中１０８℃に１３分間加熱した。ＤＭＥ可溶性部分を除去し、濃
縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次
いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって
精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノチアゾ
ール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩とし
て収率１５％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.40-3.43 (m,
4H) 3.70-3.74 (m, 4H) 7.22-7.33 (m, 2H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.72-7.84
(m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．２、Ｒｔ＝０．８３分。

【0688】

実施例１９９：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）フェニ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0689】

【化341】

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２，４−ジブロモチアゾールから出発し、Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノチ
アゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドと同じ手順
を使用して生成物を合成した。
¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.94 (s, 1H) 7.17-7.
27 (m, 1H) 7.68 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89-8.00 (m, 2H
) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.43 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．２、Ｒｔ
＝０．８５分。

【0690】

【化342】

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【0691】

Ｎ−（２’−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（
１．０当量）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ
付加物（０．１当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマ
イクロ波中１１０℃に１５分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料Ｎ−（４
−メチル−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドを固体として単離し、精製することなくその後のステップにおいて
使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７６．０、Ｒｔ＝０．７１分。

【0692】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【0693】

実施例２１５：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【0694】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3
.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d,
J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４５５．１、Ｒｔ＝０．７５分。

【0695】

実施例２２２：Ｎ−（６’−シアノ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0696】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の５’−アミノ−２’−メチル−５−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］
−６−カルボニトリル（１．０当量）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）および２Ｍ炭酸
ナトリウム（３当量）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を、撹
拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に１０分
間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆
相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−シアノ−２−メ
チル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２３％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od
>)δppm 2.62 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 4H) 3.87-3.98 (m, 4H) 7.75 (d, J=1.57Hz, 1H)
7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H
) 8.38 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．１、Ｒｔ＝０．７４分。

【0697】

以下に列挙する化合物は、対応する臭化物およびボロン酸エステルを使用し、実施例２
２２の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例２２３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（ジフルオロ
メトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチン
アミド

【0698】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.
63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72
(m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H)
10.47-10.60 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０８．３，Ｒｔ＝１．０８分
．
実施例２２４：Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0699】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.97-3.11 (m, 4H) 3.69-3.72 (m, 4H) 7.43-7.49 (m, 1
H) 7.69-7.81 (m, 2H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.89 -7.99 (m, 1H) 8.10-8.17 (m, 1H) 8.21
-8.30 (m, 2H) 8.87-8.95 (m, 1H) 10.73-10.86 (m, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５０９．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例２２５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（ジフルオロメト
キシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニ
コチンアミド

【0700】

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.
63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72
(m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H)
10.47-10.60 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０８．３，Ｒｔ＝１．０４分
．
実施例２２６ Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−モルホリノピリジン−３
−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコ
チンアミド

【0701】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例２２７：Ｎ−（６’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0702】

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.76-3.96 (m, 4H) 4
.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.02-6.59 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.84
(m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.23-8.38 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d
, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．１，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例２２８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２，２−ジフル
オロエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）イソニコチンアミド

【0703】

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 2.98-3.24 (m, 4H) 3.71-4
.16 (m, 4H) 4.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.03-6.57 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.80-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H)
9.30 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．２，Ｒｔ＝０．７
２分．
実施例２２９：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【0704】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のＤＭＡ中の３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルアニリン（１．０当量）および３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．１当量）
の溶液（０．１Ｍ）に、ＨＯＡＴ（１．３当量）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３当量）およびＥ
ＤＣ（１．３当量）を添加し、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を少量の水で
クエンチし、ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画
分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６
３％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H)
3.05 (br. s., 4H) 3.27 (s, 3H) 3.66-3.82 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d
, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H)
7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H
) 10.48 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．１、Ｒｔ＝０．８８分。

【0705】

以下に列挙する化合物は、対応するアミンおよび酸を使用し、実施例２２９の調製につ
いて記載した方法と同様の方法を使用して調製した：
実施例２３０：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド

【0706】

【化353】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 2.99-3.12 (m, 4
H) 3.63-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.78Hz, 2H) 7.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.
22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.81 (m, 3H) 8.21 (t, J=7.43Hz, 2H) 8.59 (
s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．１，Ｒ
ｔ＝０．８９分．
実施例２３１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノ
ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【0707】

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4
H) 3.69-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97-7.25 (m, 2H) 7.27 (d, J=7.83Hz,
1H) 7.60-7.73 (m, 4H) 7.75-7.81 (m, 1H) 8.09-8.16 (m, 2H) 10.36 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．１，Ｒｔ＝１．０２分．
実施例２３２：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【0708】

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4
H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H)
7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.17-8.24 (m, 1H
) 8.52 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９７．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例２３３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0709】

【化356】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.22
(s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.64-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.12 (d, J=1
.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H) 8.01
(d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１，Ｒｔ＝１．００分．
実施例２３４：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0710】

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.20
(s, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=6.91Hz, 2H) 4.38 (q,
J=6.91Hz, 2H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.57Hz,
1H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H)
8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.12 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．１，
Ｒｔ＝０．９９分．
実施例２３５：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル
−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0711】

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.07 (d, J=3.91
Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.45 (dd
, J=15.85, 8.02Hz, 2H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.85-7.92 (
m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 10.45 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４８６．１，Ｒｔ＝１．１３分．
実施例２３６：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−
（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド

【0712】

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.41 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.
06 (br. s., 4H) 3.69-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.13-7.20 (m, 2H) 7.21-
7.27 (m, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H
) 7.80 (s, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 10.11 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７６．２，Ｒｔ＝０．９１分．
実施例２３７：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノ
ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【0713】

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4
H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.88-7.22 (m, 2H) 7.30 (d, J=8.22Hz,
1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H
) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．
１，Ｒｔ＝０．９５分．
実施例２３８：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル
−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド

【0714】

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4
H) 3.19 (s, 3H) 3.69-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.19 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87-7.93 (m, 2H
) 8.12 (dt, J=5.97, 2.69Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４９６．１，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例２３９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メ
チル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0715】

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.
99-3.12 (m, 4H) 3.66-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.57Hz, 1H)
7.80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.
09Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.90 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１，
Ｒｔ＝０．７０分．
実施例２４０：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンアミ
ド

【0716】

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.48 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.
07 (br. s., 4H) 3.63-3.82 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H)
7.75 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8
.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 11.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４７８．１，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例２４１：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，
６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0717】

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48
(s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.65-3.80 (m, 4H) 4.08 (q, J=7.17Hz, 2H) 4.39 (q, J=7.
04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.48 (d, J=
1.96Hz, 1H) 8.78-8.91 (m, 2H) 10.47 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３
２．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例２４２：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【0718】

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4
H) 3.29 (s, 3H) 3.63-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.57Hz, 1H)
7.82 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H
) 8.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.01 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７．１，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例２４３：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【0719】

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48 (br. s., 3H) 3.00-3.11
(m, 4H) 3.35 (s, 3H) 3.68-3.78 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.95 (s,
1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.12 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８
．１，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例２４４：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミ
ド

【0720】

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4
H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.40 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78-7.85 (m,
2H) 8.21-8.30 (m, 3H) 8.65 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 9.43 (s, 1H) 10.93 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例２４５：５−シクロプロピル−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホ
リノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド

【0721】

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.91 (dd, J=4.89, 2.15Hz, 2H) 1.07 (dd, J=8.41, 2.5
4Hz, 2H) 1.30 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.12-2.22 (m, 1H) 2.41 (br. s., 3H) 3.01 (br. s.
, 4H) 3.63-3.74 (m, 4H) 4.34 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.16 (d, J=1.96Hz, 1
H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.87 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.93 (s, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５０．１，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例２４６：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0722】

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.46 (br. s., 3H) 3.01-3.13
(m, 4H) 3.51-3.83 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.21 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d,
J=1.96Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.89 (d, J=1.96H
z, 1H) 9.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８
８．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例２４７：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−
モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0723】

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.49 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4
H) 3.62-3.80 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.90-7.28 (m, 2H) 7.81 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.07 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.14-8.27 (m, 2H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=
1.57Hz, 1H) 10.99 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１，Ｒｔ＝０．
６７分．
実施例２４８：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0724】

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.50 (br. s., 3H) 3.07 (br.
s., 4H) 3.62-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77-7.8
7 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H
) 8.99 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.85 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２
，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例２４９：Ｎ−（６’−シアノ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【0725】

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.35-3.40 (m, 4H) 3.88-3
.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.73 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.30 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．１，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例２５０：Ｎ−（６’−シアノ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

【0726】

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.09 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.28-3.41 (m,
4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 7.33 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.07 (s, 1H
) 8.22 (s, 1H) 8.30-8.36 (m, 2H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例２５１：Ｎ−（６’−シアノ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【0727】

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.61 (s, 3H) 3.25-3.30 (m,
1H) 3.35-3.41 (m, 4H) 3.88-3.96 (m, 4H) 7.74 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.48,
1.57Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.36 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d,
J=5.48Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２
，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例２５２：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【0728】

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.54
(s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.16 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.66-3.79 (m, 4H) 4.40
(q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.80-7.88
(m, 2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 11
.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．１，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例２５３：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0729】

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）モルホリン（１．０
当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．７当量）の溶液（０．３Ｍ）および炭
酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（
０．０２当量）を添加し、溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却した混合物を氷水に注
ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分
を濃縮して、６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン
］−５−アミンを淡黄色固体として収率７８％で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm
1.47 (t, J=7.04Hz, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.64 (br. s., 2H) 3.84-3.9
6 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7
.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１
５．１、Ｒｔ＝０．５０分。
ステップ２：
ＤＣＭ中の２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．３当量）、
６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミ
ン（１．０当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５当
量）の溶液（０．１２Ｍ）に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−ト
リオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１．３当量）を添加し、混合物を
週末にわたって室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、有機相を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、酢酸エチル中０〜
８％メタノール）によって精製して、Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホ
リノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル
）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H)
1.71-1.77 (m, 6H) 2.51 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.85-3.96 (m, 4H) 4.49 (q, J=7
.04Hz, 2H) 7.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96H
z, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8
.73 (d, J=4.70Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．３、Ｒｔ＝０．６８分
。
実施例２５４：２−シクロプロピル−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホ
リノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0730】

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.10-1.19 (m, 2H) 1.23 (dt, J=7.92, 3.08Hz, 2H) 1.
45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23-2.34 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 3.07-3.19 (m, 4H) 3.82-3.91
(m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.48, 1.57Hz,
1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.35 (d
, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．１，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例２５５：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）イソニコチンアミド

【0731】

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.10-3.21 (m,
4H) 3.82-3.89 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.53-4.62 (m, 1H) 4.97 (t, J=6.26Hz
, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, 3H) 7.9
5 (s, 1H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．３，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例２５６：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−
フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド

【0732】

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 3
.13-3.19 (m, 4H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.08-5.12 (m, 1H) 5.34
-5.39 (m, 1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H) 7.34-7.41 (m, 1H) 7.43-7.49 (m
, 1H) 7.75-7.80 (m, 1H) 7.80-7.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６
．３，Ｒｔ＝１．１２分．
実施例２５７：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド

【0733】

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (dt, J=16.04, 7.24Hz, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.12-3
.19 (m, 4H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.72 (br. s., 1H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.10 (br. s.,
1H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.82-7.88 (m, 2H)
7.89 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５９９．４，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例２５８：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル
−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0734】

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3
.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.47-4.56 (m, 4H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85
(d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.45-8.50 (m, 2H) 8.51 (s, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．３，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例２５９：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0735】

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.08-3.21 (m,
4H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1
.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H)
9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．２，Ｒｔ＝０．６９
分．
実施例２６０：Ｎ−（２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（１−シアノシクロプロピル）イソニコチンアミド

【0736】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.93 (m, 4H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.82-3.95 (m,
4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.94 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d,
J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例２６１：Ｎ−（２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

【0737】

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.83-3.9
4 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=
4.69Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d,
J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９０．１，Ｒｔ＝０．８９分．
実施例２６２：Ｎ−（２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0738】

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.68-1.83 (m, 6H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m,
4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d,
J=2.74Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．１，Ｒｔ＝０．８８分．
実施例２６３：Ｎ−（２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0739】

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.11-3.20 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7
.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64 (d, J=1
.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=2.74Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４９５．１，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例２６４：Ｎ−（２−クロロ−６’−メトキシ−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0740】

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.84 (s, 6H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4
.06 (s, 3H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96
Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.77-8.84 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例２６５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ
）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチ
ンアミド

【0741】

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.83 (s, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.12 (m, 4H) 3.33 (
s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8
.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例２６６：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−
２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンア
ミド

【0742】

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.92 (m, 4H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3
.33 (s, 6H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1
H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=4.70Hz,
1H) 9.15 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０
．５４分．
実施例２６７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−
２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンア
ミド

【0743】

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.02-3.11 (m,
4H) 3.34 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H
) 8.02 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz,
1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２，Ｒｔ＝０
．５５分．
実施例２６８：Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３
，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコ
チンアミド

【0744】

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69-1.83 (m, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3
.32 (s, 6H) 3.88-3.98 (m, 4H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1
H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz,
1H) 9.14 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．３，Ｒｔ＝０
．５５分．
実施例２６９：Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３
，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【0745】

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (
s, 6H) 3.88-3.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.57Hz,
1H) 8.17 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.49 (d, J=9.39Hz, 2H) 9.14 (d, J=2.35Hz
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３，Ｒｔ＝０．４９分．
実施例２７０：Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３
，３’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カル
ボキサミド

【0746】

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.05-3.13 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.88-3
.97 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．１，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例２７１：６−シクロプロピル−Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５
’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミ
ド

【0747】

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.18-1.37 (m, 4H) 2.36-2.46 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3
.03-3.13 (m, 4H) 3.33 (br. s., 6H) 3.85-3.98 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35
Hz, 1H) 9.42 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ
＝０．４７分．
実施例２７２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モル
ホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0748】

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81-1.93 (m, 8H) 2.08-2.23 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3
.16-3.25 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.54, 8.22, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.
04 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84-7.93 (m, 2H
) 8.15 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例２７３：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モ
ルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−
ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0749】

【化396】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.67-1.80 (m, 6H) 1.86 (dtd, J=12.72, 8.31, 8.31,
3.91Hz, 2H) 2.09-2.23 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64,
8.31, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (dt, J=7.83, 3.91Hz,
1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H)
8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1
H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３６．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例２７４：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニ
ル）イソニコチンアミド

【0750】

【化397】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.94 (m, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3
.16-3.23 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.94 (m
, 4H) 3.94-4.07 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.97, 3.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.3
4 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (dd, J=5.09, 1
.57Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５５３．２，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例２７５：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0751】

【化398】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.07-2
.22 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.14-3.25 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H)
3.82-3.94 (m, 4H) 3.95-4.06 (m, 2H) 5.41 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.
96Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.59 (
d, J=1.96Hz, 1H) 9.88 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．
３，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例２７６：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピ
リダジン−４−カルボキサミド

【0752】

【化399】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.18-1.39 (m, 4H) 1.85 (dtd, J=12.81, 8.46, 8.46,
3.91Hz, 2H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3
.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 3.93-4.04 (m, 2H) 5.40 (t
t, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.69 (
m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.44 (d, J=1.96Hz, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例２７７：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−
３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0753】

【化400】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69 (s, 6H) 1.85 (dtd, J=12.77, 8.39, 8.39, 3.72H
z, 2H) 2.07-2.21 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31
, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H)
7.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.67 (dd, J
=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (dd, J=5.48, 1.56Hz, 1H) 8.40 (s,
1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３３．３，Ｒｔ＝０
．７３分．
実施例２７８：Ｎ−（５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル）−２−メチル−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンア
ミド

【0754】

【化401】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79-1.92 (m, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.20 (m,
2H) 2.68 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 4.21 (br. s., 2H) 5.43 (dt,
J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.
09Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=
2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７０．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例２７９：Ｎ−（５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル）−２−メチル−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド

【0755】

【化402】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 1.84 (dtd, J=12.67, 8.34
, 8.34, 3.91Hz, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.21 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.60-3.74 (
m, 4H) 3.88-4.03 (m, 4H) 4.22 (br. s., 2H) 5.43 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.25 (d
, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.14 (s, 1H
) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６２．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例２８０：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0756】

【化403】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.14-3.21 (m,
4H) 3.83-3.91 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.63-7.71 (m, 2H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87
(d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．１，Ｒｔ＝０．９４分．
実施例２８１：Ｎ−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0757】

【化404】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.09-3.19 (
m, 4H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1
.57Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J
=5.09Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６．３，
Ｒｔ＝０．６４分．
実施例２８２：Ｎ−（５’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル）−６’−エトキシ−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−６
−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0758】

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.13 (m, 4H) 2.69 (s,
3H) 3.61 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.91 (d, J=10.56Hz, 2H) 4.22 (br. s., 2H) 4.48 (q, J
=7.04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H
) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例２８３：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（６’−メトキシ−２−メチル
−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0759】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85 (dt, J=12.52, 2.93Hz, 4H) 2.69 (s, 3H) 3.11-3
.19 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.
09, 1.57Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70
(d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．
３，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例２８４：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５
−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサ
ミド

【0760】

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.49 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.94 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3
.18-3.25 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 4.51 (d, J=7.25Hz, 2H) 7.33 (s, 2H) 7.67 (s,
2H) 7.80 (s, 1H) 8.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.64 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．８８分．
実施例２８５：（Ｒ）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルモルホ
リノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジ
ン−４−カルボキサミド

【0761】

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.42-1.51 (m, 3H) 2.69 (s,
3H) 2.84-2.95 (m, 1H) 3.37-3.63 (m, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.40-4.61 (m, 2H) 7.39
-7.45 (m, 1H) 7.90-7.97 (m, 1H) 8.36-8.43 (m, 1H) 8.63-8.68 (m, 1H) 9.23-9.29 (m
, 1H) 9.91-9.98 (m, 1H).^. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝０．６
９分．
実施例２８６：（Ｓ）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルモルホ
リノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジ
ン−４−カルボキサミド

【0762】

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.98 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.66
(s, 3H) 2.88 (ddd, J=11.93, 6.06, 3.13Hz, 1H) 3.34-3.39 (m, 1H) 3.54 (dd, J=11.
15, 5.28Hz, 1H) 3.75-3.95 (m, 4H) 4.41-4.60 (m, 2H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91
(d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35H
z, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H).^. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝
０．６９分．
実施例２８７：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メ
チル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン−４−カル
ボキサミド

【0763】

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.92 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3
.11-3.19 (m, 4H) 3.81-3.90 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (dd, J=9.19, 2.15Hz, 2H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.6
6 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．１，Ｒｔ＝０．６４分
．
実施例２８８：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−（１−シアノシクロプロピル）イソニコチンアミド

【0764】

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.91 (m, 4H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3
.85-3.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.15 (d, J
=1.96Hz, 2H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．１，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例２８９：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0765】

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.84-3
.93 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.
15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.
35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．１，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例２９０：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0766】

【化413】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.14-3.21 (
m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.
13 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
9.26 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１，Ｒｔ＝０．６９
分．
実施例２９１：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0767】

【化414】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7
.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.36 (s, 1H)
8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７８．１，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例２９２：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0768】

【化415】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 7
.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.62 (d, J=1
.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４７９．１，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例２９３：Ｎ−（６’−クロロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボ
キサミド

【0769】

【化416】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.93 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.83-3
.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７８．３，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例２９４：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0770】

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.44-3.50 (
m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.
12 (s, 1H) 8.28 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.48 (t, J=2.35Hz, 2H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
9.07 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．４，Ｒｔ＝０．５２
分．
実施例２９５：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−
イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0771】

【化418】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 4H) 3.84-3.94 (m, 4H) 8
.01 (s, 1H) 8.16 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.42 (d,
J=2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.92-9.00 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４４４．３，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例２９６：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0772】

【化419】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.82-3
.93 (m, 4H) 8.02 (s, 1H) 8.25 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.40 (t, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d,
J=2.74Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．１，Ｒｔ＝０．４５分．
実施例２９７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【0773】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.57 (s, 3H) 3.42-3.51 (m, 4H) 3.83-3
.92 (m, 4H) 7.85 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.
26 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.81 (d, J=4.
70Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．４，Ｒｔ
＝０．５０分．
実施例２９８：Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0774】

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.16-3.24 (
m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 7.57 (dd, J=9.78, 1.96Hz, 1H) 7.79-7.87 (m, 2H) 8.13 (s
, 1H) 8.44 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．１，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例２９９：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）
イソニコチンアミド

【0775】

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.67-2.73 (m, 3H) 3.16-3
.22 (m, 4H) 3.85-3.91 (m, 4H) 3.93-3.99 (m, 2H) 4.50-4.57 (m, 2H) 7.33 (d, J=1.9
6Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz
, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．１，Ｒｔ＝０
．６１分．
実施例３００：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イ
ソニコチンアミド

【0776】

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76-1.86 (m, 6H) 2.66-2.71 (m, 3H) 3.16-3.23 (m,
4H) 3.83-3.89 (m, 4H) 3.91-3.97 (m, 2H) 4.51-4.56 (m, 2H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.84-7.88 (m, 2H) 8.11-8.15 (m, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1
H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．４，Ｒｔ＝０．
６０分．
実施例３０１：Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリ
ノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミ
ド

【0777】

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67-2.72 (m, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.84-3.90 (m,
4H) 3.92-3.98 (m, 2H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.99 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=5.09
Hz, 1H) 9.43 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．３，Ｒｔ＝
０．６７分．
実施例３０２：６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５−モル
ホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル
）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0778】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.74 (m, 2H) 1.90-1.95 (m, 2H) 2.01 (d, J=3.13
Hz, 4H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.54 (ddd, J=11.35, 8.41, 2.93Hz, 2H) 3.6
8-3.76 (m, 4H) 3.78-3.86 (m, 2H) 5.31 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.12 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H
) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.70 (s,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例３０３：（Ｒ）−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−エトキシ
−２−メチル−５’−（３−メチルモルホリノ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0779】

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.48 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.95
(s, 6H) 2.72 (s, 3H) 2.86-2.95 (m, 1H) 3.42-3.44 (m, 1H) 3.53-3.62 (m, 1H) 3.91
(br. s., 4H) 4.42-4.61 (m, 2H) 7.45 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.
46 (dd, J=7.09, 2.36Hz, 2H) 9.34 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.70 (d, J=1.89Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例３０４：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボキ
サミド

【0780】

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.78-1.91 (m, 6H) 2.27 (s,
3H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.28 (d, J=1.96Hz
, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.34 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=2.35
Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．２，Ｒｔ＝０．９２分．
実施例３０５：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−６−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カ
ルボキサミド

【0781】

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.79-1.93 (m, 6H) 2.70 (s,
3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.33
(d, J=1.96Hz, 1H) 9.61 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８１．
２，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例３０６：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル
−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミドの合成

【0782】

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＤＣＭ中の３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メ
チル安息香酸（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチ
ル−１−プロペニルアミン（１．２当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。その後、
混合物を、ＤＣＭ中の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３当量）
およびＥｔ_３Ｎ（３当量）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、反応物を２５℃に加温し、１時
間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精
製した。純粋な画分を凍結乾燥して、３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３
−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズ
アミドをＴＦＡ塩として収率５２％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t
, J=7.04Hz, 3H) 2.27-2.35 (m, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.39
(d, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96H
z, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.06 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.65 (d,
J=5.48Hz, 1H) 10.81 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１、Ｒｔ＝１．
０９分。

【0783】

実施例３０７：Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３
，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0784】

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液
（０．２５Ｍ）に、エタノール中ジメチルアミン（５．０当量）の５．６Ｍ溶液を添加し
た。混合物を９０℃で終夜撹拌した。冷却した混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取
逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−（ジメチルア
ミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩、薄黄色固体として収率２８％で単離し
た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.65 (s, 3H) 3.04-3.12 (m, 4H) 3.30 (s, 6H) 3.
87-3.96 (m, 4H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.90 (d, J=1.56Hz, 1H)
7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H
) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３、Ｒｔ＝０．６
０分。

【0785】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３０７の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【0786】

実施例３０８：Ｎ−（６’−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３
，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【0787】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m,
4H) 3.33 (s, 6H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.
48Hz, 1H) 9.12 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．２、Ｒｔ
＝０．４５分。

【0788】

実施例３０９：Ｎ−（２−メチル−５’−（３−オキソモルホリノ）−６’−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0789】

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ中のＮ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ベンジルトリメチルアン
モニウムクロリド（６．１当量）および過マンガン酸カリウム（６．０当量）を添加した
。混合物を４５℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリ
ウム（１８当量）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。追加の水を添加し
、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−メチル−５’−（３−オキソモルホリノ）−６’
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−
５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩、白色固体として収率
２７％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.80-1.94 (m, 2H) 2.13 (ddd, J=9
.59, 6.46, 3.13Hz, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.54, 7.83, 3.33Hz, 2H) 3.79 (
t, J=5.09Hz, 2H) 3.97 (ddd, J=11.25, 6.95, 3.72Hz, 2H) 4.06-4.16 (m, 2H) 4.36 (s
, 2H) 5.48 (tt, J=7.58, 3.77Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.9
8 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (
d, J=2.35Hz, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．２、Ｒｔ＝０．７５分。

【0790】

実施例３１０：（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドの合成

【0791】

【化433】

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２５℃のジオキサン中の（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５当量
）の溶液（０．１Ｍ）に、ＮａＨ（５．２当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。
次いで、Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、
反応物を１０５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエン
チし、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥
して、（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロフラン−
３−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドをＴＦＡ塩、淡黄色固体として収率４４％で単離した。¹H NMR (400MHz
, <dmso>)δppm 2.05-2.13 (m, 1H) 2.22-2.29 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H
) 3.71-3.78 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.37, 4.50Hz, 1H) 5.61 (dd, J
=5.87, 4.70Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.02 (d, J=7.83Hz, 1
H) 8.22 (s, 1H) 8.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.85
(s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２、Ｒｔ＝０．７７分。

【0792】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３１０の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。仕上げ処理および／または精製プロトコルに
おける相違点は、該当する場合には注記した。
実施例３１１：（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド

【0793】

【化434】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.09 (d, J=6.65Hz, 1H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.53 (s, 3
H) 3.08 (br. s., 4H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.17, 4.70
Hz, 1H) 5.55-5.67 (m, 1H) 7.28 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.84 (s, 2H) 8.03 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.88 (s, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例３１２：Ｎ−（６’−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ
−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0794】

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (s, 3H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.67-3.
77 (m, 6H) 4.42-4.49 (m, 2H) 7.25 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 8.01 (d, J
=7.83Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.97 (d, J=1.96Hz,
1H) 10.83 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例３１３：２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）イソニコチンアミド

【0795】

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.84 (dtd, J=12.77, 8.29, 8
.29, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.18 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.19 (m, 4H) 3.21-3.27 (m,
1H) 3.67 (ddd, J=11.35, 8.22, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.
44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (
dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.48Hz, 1
H) 9.31 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．３，Ｒｔ＝０．
５７分．
実施例３１４：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフル
オロメチル）イソニコチンアミド

【0796】

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85 (td, J=8.51, 4.11Hz, 2H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.
67 (s, 3H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.90 (m,
4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85
(d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.
97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４
４．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例３１５：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（オキセタン−３−イルオ
キシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0797】

【化438】

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反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％酢酸
エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。純粋な生成物画分を濃縮し、アセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥した。Ｎ−（２
−メチル−５’−モルホリノ−６’−（オキセタン−３−イルオキシ）−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として収
率４４％で単離した。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.13 (br. s., 4H)
3.70-3.83 (m, 4H) 4.62 (dd, J=7.04, 5.48Hz, 2H) 4.93 (t, J=6.85Hz, 2H) 5.63 (五
重線, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.8
3Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.
32 (s, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
１５．１、Ｒｔ＝０．７２分。

【0798】

実施例３１６および３１７：Ｎ−（６’−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（６’−（（（１ｓ，４ｓ）
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３
’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0799】

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第２の精製をキラ
ルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、メタノール、ＯＪカラム）によって行った。Ｎ−（６’−（（（１
ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ
−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドお
よびＮ−（６’−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２−
メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを白色固体として単離した。２つのピークの立体化学的同一性は
測定しなかった。ピーク１（収率１１％、Ｒｔ＝１．９１分）¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)
δppm 1.70-1.91 (m, 6H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.83-3.
93 (m, 5H) 5.32 (br. s., 1H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61-7.71 (m, 1H) 7.76 (d, J
=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (br. s., 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.1
5 (s, 2H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．２，Ｒｔ
＝０．７５．Ｐｅａｋ２（４％ｙｉｅｌｄ，Ｒｔ＝５．１９ｍｉｎ） ¹H NMR (400MHz, <
cdcl3>)δppm 1.59-1.72 (m, 4H) 2.06 (d, J=6.26Hz, 2H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.53 (s,
3H) 3.14 (br. s., 4H) 3.80-3.93 (m, 5H) 5.15-5.25 (m, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (t,
J=7.63Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.82-7.90 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.12-8.19 (
m, 2H) 8.61 (d, J=1.96Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．２、Ｒｔ＝０
．７５分。

【0800】

実施例３１８および３１９：ｒａｃ−Ｎ−（６’−（（（１，３−ｃｉｓ）−３−ヒドロ
キシシクロペンチル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびｒａｃ−Ｎ−（６’
−（（（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−２−メチル
−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0801】

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第２の精製をキラ
ルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、エタノール、ＯＪカラム）によって行った。ｒａｃ−Ｎ−（６’−
（（（１，３−ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−２−メチル−５’
−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド（ピーク１、Ｒｔ＝２．２８分）を収率６％で、およびｒａｃ−Ｎ−（６’−
（（（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−２−メチル−
５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド（ピーク２、Ｒｔ＝５．３５分）を収率４％で白色固体として単離した。
ｒａｃ−Ｎ−（６’−（（（１，３−ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ
）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.90-2.08 (m, 4H) 2.
09-2.28 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.97-3.08 (m, 2H) 3.10-3.24 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4
H) 4.40 (br. s., 1H) 5.69 (br. s., 1H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H)
7.81-7.89 (m, 3H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.74Hz, 2H) 8.62 (d, J=2.35H
z, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．１、Ｒｔ＝０．７２分。ｒａｃ−Ｎ−
（６’−（（（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−２−
メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.67-1.80 (m, 1H) 1.87-1.99
(m, 1H) 2.06-2.16 (m, 1H) 2.19 (t, J=4.89Hz, 2H) 2.31-2.44 (m, 1H) 2.52 (s, 3H)
3.12 (d, J=2.74Hz, 4H) 3.88 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.58 (d, J=4.30Hz, 1H) 5.68 (br. s
., 1H) 7.04 (s, 1H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.09 (d, J=
7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 2H) 8.61 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５４３．１、Ｒｔ＝０．７３分。

【0802】

実施例３２０：Ｎ−（６’−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２−メチル
−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0803】

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第２の精製をキラ
ルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、イソプロパノール、ＯＤカラム）によって行った。鏡像異性的に純
粋な４つの可能性のある立体異性体のうちの１つを純粋な形態で単離した（Ｒｔ＝１０．
２９分）；この化合物の絶対配置または相対配置は測定しなかった。Ｎ−（６’−（（３
−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−
ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として
収率３１％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.47-1.56 (m, 3H) 1.69-1.89
(m, 3H) 1.90-2.07 (m, 2H) 2.24 (d, J=12.91Hz, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 2H)
3.14-3.22 (m, 2H) 3.89 (t, J=4.11Hz, 5H) 5.38 (dt, J=7.24, 3.81Hz, 1H) 7.09 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.06-8
.17 (m, 3H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．１、Ｒ
ｔ＝０．７６分。

【0804】

実施例３２１：Ｎ−（２−メチル−６’−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ
）−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【0805】

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣによって精製した後、純粋な生成物画分を飽和炭酸ナトリウム水溶液
で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶かし、
凍結乾燥した。Ｎ−（２−メチル−６’−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ
）−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドを白色固体として収率２３％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)
δppm 2.48 (s, 3H) 2.50-2.56 (m, 5H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.40-3.48 (m, 2H) 3.83-3.
90 (m, 4H) 3.98 (dd, J=8.80, 7.24Hz, 2H) 5.34 (t, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96H
z, 1H) 7.70-7.81 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d,
J=7.83Hz, 2H) 8.30 (s, 2H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５２８．１、Ｒｔ＝０．６１分。

【0806】

実施例３２２：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド

【0807】

【化443】

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粗残留物を、分取中性逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
水溶液の溶離液）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−（２−オ
キサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［
３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを遊離
塩基、白色固体として収率５３％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32-2.4
2 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=10.37, 7.04, 2.93Hz, 2H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3
.79-3.89 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.16 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d,
J=1.96Hz, 1H) 7.72-7.79 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.
24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５５５．２、Ｒｔ＝０．７８分。

【0808】

実施例３２３：２−イソプロピル−Ｎ−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリ
ノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミドの合成

【0809】

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のジオキサン中のＮａＯＭｅ（５当量）の溶液（０．１Ｍ）に、Ｎ−（６’−フ
ルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−
イソプロピルイソニコチンアミド（１．０当量）を添加し、反応物を１０５℃に加熱し、
１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を
分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、２−イソプロピル−Ｎ
−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−
イル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩、淡黄色固体として収率５２％で単離した。¹H NMR
(400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.10-3.18 (m, 4H) 3.
22-3.29 (m, 1H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J
=1.57Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8
.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４
８．３、Ｒｔ＝０．５２分。

【0810】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３２３の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。仕上げ処理および／または精製プロトコルに
おける相違点は、該当する場合には注記した。

【0811】

実施例３２４：Ｎ−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【0812】

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4
.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H)
8.36 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=1.96Hz, 1
H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２、Ｒｔ＝０．６６分。

【0813】

実施例３２５：Ｎ−（６’−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの合成

【0814】

【化446】

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２５℃のジオキサン中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（６当量）の溶液
（０．１Ｍ）に、ＮａＨ（５．２当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、
Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、反応物を
１０５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残
留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）に溶かし（０．０５Ｍ）、２５℃で終夜撹拌し、次いで
濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、
Ｎ−（６’−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，
３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩
、淡黄色固体として収率６１％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3
H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.66-3.74 (m, 2H) 3.87 (dt, J=5.58, 3.47Hz, 4H) 4.87-4.93 (
m, 1H) 5.27 (dd, J=12.52, 9.78Hz, 1H) 5.75-5.88 (m, 1H) 7.73-7.80 (m, 1H) 7.86 (
s, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.27 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．３、Ｒｔ＝０．
５３分。

【0815】

実施例３２６：Ｎ−（６’−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メチル−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【0816】

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のジオキサン中のイソブチロニトリル（５当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ＫＨＭ
ＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、５．２当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで
、Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−
５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、反応物
を３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材
料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−（２
−シアノプロパン−２−イル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩、白色固体とし
て収率４９％で単離した。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (s, 6H) 2.65 (s, 3H)
2.92-3.12 (m, 4H) 3.92 (t, J=4.50Hz, 4H) 7.75-7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H
) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５１０．１、Ｒｔ＝０．８２分。

【0817】

実施例３２７：Ｎ−（２−メチル−６’−（（メチルスルホニル）メチル）−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0818】

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

２５℃のＴＨＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３
’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量
）の溶液（０．２６Ｍ）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１当量）、続いてメチル
スルホン（５当量）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を室
温に冷却し、ブライン上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、分取中性逆相ＨＰＬＣ（アセトニ
トリル／３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の溶離液）によって精製した。純粋な画分
を凍結乾燥して、Ｎ−（２−メチル−６’−（（メチルスルホニル）メチル）−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドを遊離塩基として収率６０％で単離した。¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.54 (
s, 3H) 3.02-3.08 (m, 4H) 3.24 (s, 3H) 3.88-3.93 (m, 4H) 4.84-4.87 (m, 2H) 7.78 (
t, J=7.72Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.21Hz
, 1H) 8.27 (d, J=8.20Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.49 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.90 (d, J=2.21
Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．２、Ｒｔ＝０．６７分。

【0819】

実施例３２８：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0820】

【化449】

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ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１）中のＮ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に、水
素化ナトリウム（１．５当量）およびヨウ化メチル（１．５当量）を添加し、反応物を６
０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し
た。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６
’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］
−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２％で単
離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．２、Ｒｔ＝０．８１分。

【0821】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３２８の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例３２９：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0822】

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07 (s, 3H) 1.54-1.71 (m, 2H) 1.92-2.05 (m, 2H) 2.
30 (s, 3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.48-3.53 (m, 3H) 3.69 (br. s., 7H) 5.15-5.32 (m, 1
H) 6.83-6.93 (m, 1H) 7.39-7.50 (m, 1H) 7.51-7.74 (m, 4H) 8.07-8.21 (m, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７１．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例３３０：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−プロピル−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0823】

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.74-0.85 (m, 2H) 1.00-1.18 (m, 2H) 1.38-1.55 (m, 1
H) 1.59-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.32 (s,3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.49 (br. s
., 2H) 3.69 (d, J=3.91Hz, 7H) 5.16-5.42 (m, 1H) 6.82-7.04 (m, 1H) 7.40-7.74 (m,
6H) 8.05-8.38 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８５．３，Ｒｔ＝０．９分
．
The compounds listed below were prepared using methods similar to those describe
d for the preparation of Example 117 using the appropriate starting materials.
実施例３３１：Ｎ−（３−（１−エチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0824】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m,
4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76
(m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．２，Ｒｔ＝０．９５分．
実施例３３２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（１’−エチル−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン
］−５−イル）イソニコチンアミド

【0825】

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 1.82 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3
.16 (br. s., 4H) 3.66-3.91 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1
H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.22 (d, J=1.96Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４８７．３，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例３３３：Ｎ−（１’−（２−シアノエチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−６
’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド

【0826】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 2.55 (s, 3H) 3.05 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.14 (br. s.,
4H) 3.74 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.24 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.83 (d, J=1.58Hz, 1H) 7.60 (d
, J=1.58Hz, 1H) 7.84 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.18 (br. s., 1H)
8.30 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.83 (br. s., 1H), ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例３３４：Ｎ−（３−（１−（２−シアノエチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフル
オロエチル）イソニコチンアミド

【0827】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.4
6Hz, 2H) 3.10 (br. s., 4H) 3.60-3.69 (m, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (s, 1H)
7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J
=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.61 (s
, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０８．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例３３５：Ｎ−（３−（１−（２−シアノエチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロ
パン−２−イル）イソニコチンアミド

【0828】

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.
10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (d, J=1.57Hz,
1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.61H
z, 1H) 7.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.53 (s, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．３，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例３３６：Ｎ−（３−（１−（２−シアノエチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0829】

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.11 (br. s., 4
H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.91-7.3
0 (m, 2H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.06-8
.18 (m, 2H) 10.37 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．３，Ｒｔ＝０．
８０分．
実施例３３７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メ
チル）−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0830】

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.43 (b
r. s., 2H) 3.74 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.34 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.44-4.58 (m, 2H) 4.65
(d, J=10.56Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.75-7.
86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 10.55 (s, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．４，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例３３８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６
−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0831】

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.95 (s, 3H) 1.72 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.76-3.01 (m
, 4H) 3.64 (br. s., 5H) 4.30 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.39-4.52 (m, 2H) 4.61 (d, J=10.
56Hz, 1H) 7.24-7.49 (m, 3H) 7.63-7.78 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.76 (d,
J=4.70Hz, 1H) 10.42 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．４，Ｒｔ＝０
．６６分．

【0832】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例３３９：４−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【0833】

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3
.94 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (dd, J=15.65, 8.22Hz, 2H) 7
.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17-
8.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例３４０：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミド

【0834】

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3
.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.53 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 2H) 7.87 (s,
1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．３，Ｒｔ＝０
．９３分．
実施例３４１：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）
イソニコチンアミド

【0835】

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.03 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.49 (m,
2H) 3.17 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 6.64 (s, 1H) 6.99 (d,
J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.86 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.
06 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４８３．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例３４４：３−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５
−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズア
ミド

【0836】

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.17-3.27 (m,
4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.21 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.06 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.23 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.
50-7.58 (m, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例３４５：３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド

【0837】

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.36 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.15-3.26 (m,
4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.70 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 7.02 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 7.13 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38-7.44 (m, 2H)
7.45-7.52 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．２，Ｒｔ＝０．８９分．
実施例３４６：２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）
フェニル）ベンズアミド

【0838】

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.77-1.85 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 3
.16-3.26 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 7.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d,
J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.45-7.52 (m, 1H) 7.52-7.60 (m, 1H) 7.60-7.
66 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例３４７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド

【0839】

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.99-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.78-3
.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.47-7.63 (m, 3H) 7.92 (d, J=7.04Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４
．１，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例３４８：２−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0840】

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.19 (m,
4H) 3.32-3.44 (m, 1H) 3.63 (s, 3H) 3.76-3.96 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28
-7.41 (m, 2H) 7.58-7.70 (m, 2H) 8.12 (dd, J=5.67, 1.37Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.79
(d, J=5.87Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．１，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例３４９：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）ベンズアミド

【0841】

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3
.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.54-7.66 (m, 2H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.83
Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.07 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒ
ｔ＝０．６９分．
実施例３５０：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミド

【0842】

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)δppm 1.67 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.19 (m, 4H)
3.63 (s, 3H) 3.79-3.92 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26-7.40 (m, 2H) 7.53-7.7
3 (m, 2H) 8.10 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H), ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．３，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例３５１：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロ
パン−２−イル）ベンズアミド

【0843】

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.09 (br. s.
, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.77 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1
H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.
22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.25 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５２４，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例３５２：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）ベンズ
アミド

【0844】

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (br. s., 3H) 3.
69 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.33 (t, J=7.63Hz, 1H) 4.67 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.96 (dd, J=8
.22, 5.87Hz, 2H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.46-7.54 (m, 1H) 7.57-7.71 (m, 3H) 7.83 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 10
.21 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例３５３：２−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0845】

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.90 (q, J=7.70
Hz, 2H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.64-3.88 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.80 (d, J=4.70H
z, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.51 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４３３．１，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例３５４：２−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【0846】

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.08-1.23 (m, 2H) 1.31 (dd, J=8.02, 2.93Hz, 2H) 2.
30 (s, 4H) 3.02-3.18 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1
H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.53-7.69 (m, 2H) 7.81-8.04 (m, 2H) 8.64 (d, J=5.48Hz, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例３５５：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニ
ル）イソニコチンアミド

【0847】

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.76 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (
m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz,
1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.80 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．０，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例３５６：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（オキセタン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【0848】

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.98-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-3
.95 (m, 4H) 4.45-4.65 (m, 1H) 4.96 (t, J=6.26Hz, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2
H) 6.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.6
7 (m, 2H) 7.86 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H), Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．０，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例３５７：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イ
ソニコチンアミド

【0849】

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74-1.89 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3
.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.43 (m, 2H) 7.52-7.63
(m, 2H) 7.67-7.80 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．０，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例３５８：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【0850】

【化477】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3
.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d,
J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４５５．１，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例３５９：３−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド

【0851】

【化478】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.43-3.52 (m, 3H) 3.
62-3.75 (m, 4H) 3.86 (s, 1H) 4.09-4.18 (m, 3H) 6.69(d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.28 (
m, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.86-7.92 (m,
2H) 10.27 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．３，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例３６０：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0852】

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s
, 3H) 3.66-3.72 (m, 5H) 6.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J
=1.96Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.5
6Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７３．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例３６１：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジ
ン−４−カルボキサミド

【0853】

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3
.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.55-7.70 (m, 2H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.86 (d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例３６２：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【0854】

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.15-1.34 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 2.33-2.45 (m, 1H) 3
.11-3.19 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.89 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d,
J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.
39 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．２，Ｒｔ＝０．６８
分．
実施例３６３：６−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニ
ル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0855】

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.92 (m, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3
.64 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40
(d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d,
J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６．２
，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例３６４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン
アミド

【0856】

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3
.96 (m, 4H) 7.02 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.67-7.78 (m, 2H) 7.94 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１，Ｒｔ＝０．８９分．
実施例３６５：１−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド

【0857】

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 1.38 (t, J=7.25Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 3
.11 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.09 (q, J=7.25Hz, 2H) 6.70
(d, J=1.89Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.51-7.61 (m, 2
H) 8.33 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．１，Ｒｔ＝
０．６７分．
実施例３６６：１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド

【0858】

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 2.22 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.10 (m, 4H) 3.49 (s, 3H
) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.81 (s, 3H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.14-7.26 (m, 1H) 7
.39 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56 (dd, J=4.41, 2.21Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 9.62 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２２．１，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例３６７：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−
５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキサミド

【0859】

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3
.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H)
6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65
(m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５０．１，Ｒ
ｔ＝０．７２分．
実施例３６８：３−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル
−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0860】

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3
.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H)
6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65
(m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．１，Ｒ
ｔ＝０．７８分．
実施例３６９：１−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0861】

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 2.26 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3.72 (
t, J=4.41Hz, 4H) 4.16 (s, 3H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.41
(d, J=1.89Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.57-7.63 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例３７１：５−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソオキサゾール−
３−カルボキサミド

【0862】

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 1.29 (d, J=6.94Hz, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s.,
4H) 3.13-3.22 (m, 1H) 3.49 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.61-6.77 (m, 2H) 7.25 (d,
J=8.20Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.58-7.74 (m, 2H) 10.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例３７２：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソオキサゾール
−３−カルボキサミド

【0863】

【化490】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 0.92-0.99 (m, 2H) 1.09-1.16 (m, 2H) 2.19-2.24 (m,
1H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.71 (t, J=4.26Hz, 4H) 6.61 (s,
1H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.83Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56-7.
75 (m, 2H) 10.56 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３５．１，Ｒｔ＝０．８
２分．
実施例３７３：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキサミド

【0864】

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．１，Ｒｔ＝０．４８分．
実施例３７４：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド

【0865】

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２３．１，Ｒｔ＝０．４４分．
実施例３７５：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−イソプロピル−３−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【0866】

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５１．１，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例３７６：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−カルボキサミド

【0867】

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２３．１，Ｒｔ＝０．４７分．
実施例３７７：３−シクロプロピル−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６
’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0868】

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４９．１，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例３７９：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾ
ール−３−カルボキサミド

【0869】

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３８．１，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例３８０：５−シクロプロピル−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６
’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソオキサ
ゾール−３−カルボキサミド

【0870】

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．１，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例３８１：１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−５−カルボキサミド

【0871】

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm 2.08-2.31 (m, 6H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3
.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.99 (s, 3H) 6.69 (d, J=1.89Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.25 (d,
J=8.51Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.52-7.70 (m, 3H) 10.09 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２２．１，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例３８２：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0872】

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．１，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例３８３：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２，５−ジメチルオキサゾール
−４−カルボキサミド

【0873】

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２４．１，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例３８４：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２，５−ジメチルオキサゾール
−４−カルボキサミド

【0874】

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２４．１，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例３８５：ラセミ ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0875】

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 0.93 (dd, J=16.82, 6.65Hz, 6H) 1.57-2.08 (m, 7H) 2.5
0 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.11-3.29 (m, 4H) 3.42 (ddd, J=9.88, 7.14, 2.15Hz, 1
H) 3.60 (s, 3H) 3.71-4.01 (m, 7H) 6.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.57 (br. s., 1H) 8.23 (br. s., 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４５５．１，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例３８６：ラセミ ｃｉｓ−１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【0876】

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 0.94 (dd, J=12.52, 6.65Hz, 6H) 1.42-2.01 (m, 8H) 2.4
3-2.62 (m, 4H) 3.06 (dd, J=9.98, 6.06Hz, 1H) 3.20 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.40-3.53 (m
, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.99 (m, 4H) 4.03-4.24 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.
00 (d,J=1.57Hz, 1H) 8.22 (br. s., 1H) 8.40 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４５５．１，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例３８７：（Ｒ）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−
１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）アセトアミド

【0877】

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H
) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H
) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6
.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s.
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．１，Ｒｔ＝０．４３分．
実施例３８８：（Ｓ）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−
１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）アセトアミド

【0878】

【化505】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H
) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H
) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6
.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s.
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．１，Ｒｔ＝０．４３分．
実施例３８９：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５
’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）ベンズアミド

【0879】

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65 (t,
J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d
, J=1.96Hz, 1H) 9.19 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．１，Ｒｔ＝
０．６０分．
実施例３９０：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イ
ソニコチンアミド

【0880】

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.72 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.91 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.54
Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.99 (d, J=5.14Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.
35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．０，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例３９１：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−
モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イ
ル）イソニコチンアミド

【0881】

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.73Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.14-3.22 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.20Hz, 1H
) 8.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.73Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d,
J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.30Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１
，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例３９２：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリ
ノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソ
ニコチンアミド

【0882】

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3
.92 (m, 4H) 6.70-7.03 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.30Hz, 1H) 8.08 (d, J=5.14Hz, 1H) 8.26
(s, 1H) 8.42 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.91 (d, J=4.99Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.30Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．０，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例３９３：３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−
モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イ
ル）ベンズアミド

【0883】

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.01 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.73 (s, 3H) 3.12-3.25 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H
) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8
.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.32 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
６９．１，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例３９４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリ
ノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ベン
ズアミド

【0884】

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.93 (m, 4H) 6.74-7.09 (m, 2H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.85 (d,
J=7.58Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d
, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．０，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例３９５：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−エトキシ−４−フルオロベ
ンズアミド

【0885】

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.13-3.23 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.23 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.28 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.52 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.22, 4.11,
2.15Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例３９６：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−フルオロ−３−イソプロポ
キシベンズアミド

【0886】

【化513】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.24 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.74 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.9
6Hz, 1H) 7.29 (dd, J=10.56, 8.61Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (ddd, J=8.41
, 4.11, 2.35Hz, 1H) 7.76 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.22 (d
, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８１．２，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例３９７：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−エトキシベンズアミド

【0887】

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.14-3.23 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.15 (q, J=6.78Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.21 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.51-7.62 (m, 3H) 8.41 (d,
J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４９．３
，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例３９８：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−イソプロポキシベンズアミ
ド

【0888】

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.37 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.15-3.24 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.94 (m, 4H) 4.72 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.20 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 3H) 8.4
2 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６
３．３，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例３９９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリ
ノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソ
ニコチンアミド

【0889】

【化516】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.47 (s, 9H) 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78-7.87
(m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2
.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．３，Ｒｔ＝０．４７分．
実施例４００：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコチン
アミド

【0890】

【化517】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.22 (m,
4H) 3.23-3.30 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.26 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４４８．３，Ｒｔ＝０．４４分．
実施例４０１：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0891】

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.55 (s, 2H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.17 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.50 (d, J=6.65Hz, 2H) 9.21 (d, J=2.35Hz
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．３，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例４０２：Ｎ−（１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６
’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−エチルピペラジン−
１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0892】

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.11-3.20 (m,
4H) 3.21-3.29 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.73 (br. s., 1H) 3.83-3.94 (m, 4H) 4.11 (br.
s., 1H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.88 (d, J=8
.61Hz, 2H) 8.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.12 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５８５．２，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例４０３：２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（１’，２−ジメ
チル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）ベンズアミド

【0893】

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.78-1.88 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 3
.11-3.23 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58
(m, 2H) 7.65 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 7.70 (dd, J=7.63, 1.37Hz, 1H) 8.28 (d, J=
2.35Hz, 1H) 9.19 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２，
Ｒｔ＝０．５９分．
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、方法７および実施例１７１において記載し
た方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例４０４：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチ
ル）イソニコチンアミド

【0894】

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7
.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30-8.39 (m
, 2H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９４．０，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例４０５：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオ
ロエチル）イソニコチンアミド

【0895】

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.12-3.26 (m, 4H) 3.67 (s,
3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=
5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.85 (d,
J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９０．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例４０６：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（ジフルオロメチル
）ベンズアミド

【0896】

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.94 (m, 4H) 6
.73-7.06 (m, 1H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.74 (m, 1H)
7.82 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1
H) 8.74 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．０，Ｒｔ＝０．
７５分．
実施例４０７：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【0897】

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7
.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz
, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74
Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．０，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例４０８：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−メトキシ−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド

【0898】

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 4
.03 (s, 3H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H)
8.21-8.37 (m, 3H) 8.72 (d, J=2.74Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３
．２，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例４０９：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0899】

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 7
.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.86 (d, J=2.74Hz, 1H)
7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．２，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例４１０：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0900】

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.17-3.25 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.93 (m, 4H) 7
.19 (s, 1H) 7.20-7.29 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.72-7.81 (m, 1H) 7.85-7.96 (m,
2H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．
３，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例４１１：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド

【0901】

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.23 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7
.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.77-7.83 (m, 1H) 7.83-7.89
(m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．３，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例４１２：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0902】

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 6
.73-7.05 (m, 1H) 7.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.52 (dd, J=5.28, 3.33Hz, 2H) 7.63-7.75
(m, 2H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.11 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.1
5 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．０，Ｒｔ＝０．８８分．
実施例４１３：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0903】

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.15-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7
.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J
=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例４１４：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イ
ソニコチンアミド

【0904】

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s,
3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.12 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80
, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.83 (d
, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．２，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例４１５：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0905】

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7
.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.82-7.91 (m, 2H) 7.95 (d, J
=1.57Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例４１６：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イ
ソニコチンアミド

【0906】

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.18-3.28 (m, 4H) 3.68 (s,
3H) 3.83-3.96 (m, 4H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.87
(dd, J=5.09, 3.13Hz, 2H) 7.94 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.27 (s,
1H) 8.88 (d, J=4.70Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０
．７２分．
実施例４１７：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−メチル−５
−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズア
ミド

【0907】

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.27 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 6
.73-7.07 (m, 1H) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.62-7.73 (m, 3H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.89
(dd, J=7.04, 2.74Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例４１８：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0908】

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.19-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 7
.17-7.32 (m, 2H) 7.63-7.74 (m, 2H) 7.92 (dd, J=6.85, 2.54Hz, 1H) 8.15 (d, J=4.70
Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７
７．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例４１９：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0909】

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.59Hz, 3H) 3.19-3.27 (m, 4H) 3.68 (s,
3H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.17-7.31 (m, 2H) 7.63-7.75 (m, 2H) 7.91 (dd, J=7.04, 2.3
5Hz, 1H) 7.99 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例４２０：Ｎ−（４−シアノ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【0910】

【化537】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.24 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6
.76-7.10 (m, 1H) 7.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.64-7.69 (m, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.80
-7.89 (m, 3H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．３，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例４２１：Ｎ−（４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【0911】

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.66 (s,
3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=8
.61Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.00 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.11
(s, 1H) 8.77 (d, J=5.87Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．１，Ｒｔ
＝０．６７分．
実施例４２２：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１
’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニ
コチンアミド

【0912】

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s,
3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 7.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.05 (dd, J=
5.48, 1.17Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.8
0 (d, J=5.48Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．１，Ｒｔ＝０．５９分

【0913】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例４２３：２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−Ｎ−（３
−（トリフルオロメチル）フェニル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン
］−５−カルボキサミド

【0914】

【化540】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7
.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz
, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例４２４：２−クロロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３
’−ビピリジン］−５−カルボキサミド

【0915】

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.57 (s, 6H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3
.92 (m, 4H) 7.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31-7.39 (m, 2H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.82 (s,
1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４８３．２，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例４２５：４−クロロ−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズア
ミド

【0916】

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7
.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.61Hz
, 1H) 7.91-7.99 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．２，Ｒｔ＝０．９２分．
実施例４２６：４−クロロ−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミ
ド

【0917】

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 6
.60-6.97 (m, 1H) 7.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.51 (t, J=7.83Hz
, 1H) 7.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94
(dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97-8.07 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７
４．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例４２７：４−クロロ−Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−
３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル
）ベンズアミド

【0918】

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77 (s, 6H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (t, J=8.02Hz, 1H)
7.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 2H) 7.91-7.98 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1
H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．３，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例４２８：４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0919】

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d,
J=7.83Hz, 1H) 7.79-7.99 (m, 4H) 8.16 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 9.44 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５２．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例４２９：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド

【0920】

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.09-3.24 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4
.07 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 1H) 7.35 (t, J=7.83Hz, 2H) 7.41
-7.46 (m, 2H) 7.67 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.84 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．１，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例４３０：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミ
ド

【0921】

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.07-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3
.92 (m, 4H) 6.51-6.95 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38
-7.62 (m, 3H) 7.74-7.89 (m, 3H) 7.97 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５
４．１，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例４３１：Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−メチル−
３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル
）ベンズアミド

【0922】

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.65 (
s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.51
(m, 3H) 7.68 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80-7.89 (m, 2H) 7.93 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例４３２：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド

【0923】

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3
.91 (m, 4H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.44-7.63 (m, 2H) 7.83
-8.00 (m, 3H) 8.15-8.31 (m, 1H) 8.42 (d, J=5.48Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４０５．１，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例４３３：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0924】

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.07-3.18 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3
.92 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H)
7.84-8.01 (m, 3H) 8.52 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 9.42 (d, J=2.35
Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０５．１，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例４３４：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
）ベンズアミド

【0925】

【化551】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.00-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3
.98 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.35-7.54 (m, 3H) 7.79-7.99 (m, 2H) 8.48-8.65
(m, 2H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例４３５：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0926】

【化552】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 2.66 (q, J=7.5
6Hz, 2H) 3.08-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.98 (m, 4H) 6.85-7.09 (m, 2H) 7.26
(t, J=7.83Hz, 1H) 7.35-7.58 (m, 4H) 7.75-7.98 (m, 2H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４３２．３，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例４３６：Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−５
−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0927】

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.26 (d, J=7.04Hz, 7H) 2.39 (s, 3H) 2.90 (dt, J=13
.69, 6.85Hz, 1H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4.01 (m, 4H) 7.03 (d, J=7.4
3Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.52 (m, 3H) 7.56 (s
, 1H) 7.78-7.91 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．３，Ｒｔ＝０．９
２分．
実施例４３７：Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４
−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
−３−イル）ベンズアミド

【0928】

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.65 (s, 3H) 3.78-3
.99 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H)
7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.
03 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例４３８：４−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）フェニル）−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0929】

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.25 (br. s., 4H) 3.66 (
s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.12 (s, 1H) 7.49 (dt, J=16.34, 8.07Hz, 3H) 7.77-7.96 (
m, 4H) 8.42 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３，Ｒｔ＝０．８０分
．
実施例４３９：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−メチ
ル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
イル）ベンズアミド

【0930】

【化556】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 6H) 2.39 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.64 (
s, 3H) 3.79-4.13 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.18-7.34 (m, 2H) 7.35-7.50 (m,
2H) 7.58 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.75-7.94 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６
２．３，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例４４０：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0931】

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83 (
s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.74 (dt, J=7.14, 2.10Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.
20-7.31 (m, 2H) 7.39-7.44 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (dd,
J=8.02, 1.76Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．３，Ｒｔ＝０．８０分
．
実施例４４１：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズ
アミド

【0932】

【化558】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.17-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3
.93 (m, 4H) 7.00-7.09 (m, 2H) 7.41-7.50 (m, 3H) 7.67 (d, J=9.39Hz, 1H) 7.82-7.90
(m, 3H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．４，Ｒｔ＝０．９６分．
実施例４４２：Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド

【0933】

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.85-3
.91 (m, 4H) 4.01 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d,
J=7.83Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.90-7.96 (m, 1H) 8.21 (d, J=16.04Hz, 2H) 8.88 (s, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３５．３，Ｒｔ＝０．５７分．

【0934】

１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，
３’−ビピリジン］−５−カルボン酸の合成

【0935】

【化560】

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ステップ１：
ＤＭＥ中のメチル２−クロロ−１’−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’
，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシレート（１．００当量）
の０．１５Ｍ溶液に、トリメチルボロキシン（２．００当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）
．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量
）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で１５分間照射に供した。冷却した反
応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％の１０：１ 酢酸エチル：メタノール
を伴うヘプタンの勾配）によって精製して、メチル１’，２−ジメチル−５’−モルホリ
ノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシ
レート（収率１７．０％）を黄色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３４４．１、Ｒｔ＝０．４３分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’
−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシレート（１．００当量）の０．
１０Ｍ溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．００当量）を添加した。混合物を周
囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、濃縮して
、粗製の１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ
−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸を黄色固体（収率１００％と推定される）
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０、Ｒｔ＝０．３２分。

【0936】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例４４３：１’，２−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−Ｎ−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５
−カルボキサミド

【0937】

【化561】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.74 (s, 3H) 3.13-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.49 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.60 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.55 (d, J=1.96Hz, 1
H) 9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．
６９分．
実施例４４４：Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−１’，２−ジ
メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−カルボキサミド

【0938】

【化562】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.46 (t,
J=7.83Hz, 1H) 7.55 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.64 (d
, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．
３，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例４４５：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１’，２−ジメチル−５’
−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−
カルボキサミド

【0939】

【化563】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3
.94 (m, 4H) 6.63-6.97 (m, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48
-7.60 (m, 2H) 7.87 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.09 (d
, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例４４６：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１’，２
−ジメチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−カルボキサミド

【0940】

【化564】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.56 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29-7.41 (m, 2H) 7.56 (d, J=1.9
6Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.67 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.13 (d, J=1
.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．３，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例４５１：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（３−オキソモ
ルホリノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【0941】

【化565】

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ＤＣＭ中のＮ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド（１．００当量）の０．１Ｍ溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．
１０当量）および過マンガン酸カリウム（４．００当量）を添加した。混合物を４５℃で
７時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（１２．０当量
）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。追加の水を添加し、混合物をＤＣ
Ｍで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（
４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（３−オキソモルホリノ）−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
そのＴＦＡ塩、白色固体として収率１１．０％で得た。
¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.67-3.80 (m, 5H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4
.31 (s, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.68 (m, 2H) 7.71-7.78 (m, 2H) 7.80 (d,
J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H);ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．１、Ｒｔ＝０．８６分。

【0942】

実施例４５２：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチン
アミド

【0943】

【化566】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（０．０９Ｍ）に、２−フルオロイソニ
コチン酸（１．２当量）、ＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＡｔ（１．２当量）を添加し
た。溶液を室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し
、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製するこ
となく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２３、Ｒｔ＝０．７
４分。
ステップ２：
ＤＭＳＯ中の２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１
．０当量）の溶液に、ジメチルアミン（１．５当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（２．０
当量）を添加し、反応物を１４０℃に３時間加熱した。次いで、溶液をＨＰＬＣフィルタ
ーに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、２
−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩
として得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.52Hz, 4H) 3.
34 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.19-7.39 (m, 3
H) 7.53-7.74 (m, 3H) 8.04 (d, J=6.65Hz, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４９
．２、Ｒｔ＝０．６０分。

【0944】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例４５２の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例４５３：２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル
−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソ
ニコチンアミド

【0945】

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.18 (m,
4H) 3.75 (q, J=7.04Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.38 (m
, 3H) 7.54-7.70 (m, 3H) 8.02 (d, J=6.26Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
６２．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例４５４：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−
５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニ
コチンアミド

【0946】

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.61 (五重線, J=7.73Hz, 2H) 3.03-3.16
(m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-4.05 (m, 4H) 4.39 (t, J=7.63Hz, 4H) 6.89 (d, J=2.35Hz
, 1H) 7.18-7.37 (m, 4H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.98 (d, J=6.65Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例４５５：２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−メチル−
３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル
）フェニル）イソニコチンアミド

【0947】

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄)δppm 2.34 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.37 (s, 3H)
3.39 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.89Hz, 2H) 3.82-3.90 (m, 4H) 3.94 (t, J=5.
04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.29-7.39 (m, 3H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.73 (s, 1H
) 8.05 (d, J=6.31Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．２，Ｒｔ＝０．６
４分．
実施例４５６：２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−メチル
−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）フェニル）イソニコチンアミド

【0948】

【化570】

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¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄)δppm 2.33 (s, 3H) 3.04-3.18 (m, 4H) 3.38 (s, 3H)
3.66 (s, 3H) 3.84-3.97 (m, 8H) 6.94 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 2H) 7.37 (d,
J=2.21Hz, 1H) 7.59-7.67 (m, 2H) 7.77 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.62Hz, 1H), ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７８．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例４５７：２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（４−メチ
ル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0949】

【化571】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄)δppm 2.33 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H)
3.21 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 3.98 (t, J=5.67Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.
21Hz, 1H) 7.20 (d, J=5.36Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.38 (d, J=
1.89Hz, 1H) 7.57-7.65 (m, 2H) 8.29 (d, J=5.36Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９１．３，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例４６０：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0950】

【化572】

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ステップ１：
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中のメチル４−ブロモ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾエート（１．０当量）および２，４，６−トリビニル−１，３，５，２
，４，６−トリオキサトリボリナン（２．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２
（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内
で添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃に３０分間加熱した。反応物を水でクエンチ
し、酢酸エチルで抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（トリフルオロメチル）−４−
ビニル安息香酸を白色固体として収率１８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
１７．１、Ｒｔ＝０．８５分。
ステップ２：
５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２
（１Ｈ）−オン（１．０当量）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−オール（１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジ
メチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０当量）および３−（トリフルオロメチ
ル）−４−ビニル安息香酸（１．０当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．０９５Ｍ）
。ＬＣＭＳにより、反応をモニターした。約３時間後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣに
よって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−
ビニルベンズアミドを収率６４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．２、
Ｒｔ＝０．９９分。
ステップ３：
Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−ビニルベンズア
ミド（１．０当量）、４−メチルモルホリン４−オキシド（１．５当量）およびｔ−ブタ
ノール中２．５重量％酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．１当量）を、室温の１：１のＴ
ＨＦおよび水に溶解した（０．０３Ｍ）。ＬＣＭＳにより、反応をモニターした。約４時
間後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（１，２−ジヒドロキシエ
チル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
収率３９％で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.61 (br. s., 2H) 3
.20 (br. s., 6H) 3.52 (dd, J=11.15, 8.02Hz, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.73 (dd, J=11.35,
2.35Hz, 1H) 3.80-3.99 (m, 4H) 5.20 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7
.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41-7.51 (m, 3H) 7.60 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.96
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.90 (br. s., 1H).ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．１、Ｒｔ＝０．７１分。

【0951】

実施例４６１：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0952】

【化573】

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ステップ１：
５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２
（１Ｈ）−オン（１．０当量）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−オール（１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジ
メチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０当量）および４−（ブロモメチル）−
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．
１１４Ｍ）。ＬＣＭＳにより、反応をモニターした。約５時間後、反応混合物を分取逆相
ＨＰＬＣによって精製して、４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５２０．２、Ｒｔ＝０．９７分。
ステップ２：
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド（１．０当量）を、メタノール中７Ｍアンモニアに溶解した（０．０４６
Ｍ）。ＬＣＭＳによりさらなる進行がないとされるまで５０℃で加熱した後、反応混合物
を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチ
ル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４７％で得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３、Ｒｔ＝０．６２分。

【0953】

実施例４６２：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド、および

【0954】

実施例４６３：４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド

【0955】

【化574】

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ステップ１：
ＤＭＳＯ中の４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当
量）およびシアン化カリウム（０．９当量）（０．１７７Ｍ）を、室温で撹拌した。さら
なる進行がなくなるまで、ＬＣＭＳにより、反応をモニターした。粗反応混合物を次のス
テップに直接使用した。
ステップ２：
前のステップからの粗混合物ならびに５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−
メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、３Ｈ−［１，２，３］
トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１．０当量）およびＮ１−（（エチル
イミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０
当量）を、ＤＭＦ中で混合した（０．２３３Ｍ）。３時間後、反応混合物を、分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって精製して、４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メ
チル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３
−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、２ステップにわたっ
てそれぞれ収率２．８％および収率８．５％で得た。４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（
４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドでは、ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．１、Ｒｔ＝０．７９分。４−（シアノメチル）−Ｎ−（４
−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドでは、ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２、Ｒｔ＝０．８６分。
ステップ３：
エタノール中の４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド（１当量）の溶液（０．０２Ｍ）に、塩化ニッケル（４当
量）および水素化ホウ素ナトリウム（２０当量）を室温で添加した。２時間後、反応混合
物をジエチルトリアミンでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰ
ＬＣによって精製して、４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５１５．１、Ｒｔ＝０．６６分。

【0956】

３−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−ブロモ
−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0957】

【化575】

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マイクロ波バイアル内のジオキサン中の３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（０．１９０Ｍ）に、６−オキサ−３−アザビシクロ
［３．１．１］ヘプタンＴｓＯＨ（１．０当量）、キサントホス（０．１当量）、炭酸セ
シウム（３．０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）を添加した。反応容器
をアルゴン気流により１５分間脱気し、反応容器を密封し、通常の砂浴中８０℃で１６時
間撹拌した。ＬＣＭＳは、推定４５％の変換を示した。反応温度を６時間１００℃に上昇
させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、粗製材料を、
ＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。３−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン−３−イル）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを収率３９％で単
離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．９、Ｒｔ＝０．６４分。
実施例４６４：Ｎ−（３−（５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0958】

【化576】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.06-1.29 (m, 1H) 2.04-2.11 (m, 1H) 2.22 (s, 3H) 2.
90-3.01 (m, 1H) 3.43 (s, 3H) 4.04 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.50 (d, J=5.87Hz, 2H) 6.43
-6.63 (m, 1H) 7.12-7.27 (m, 2H) 7.51-7.66 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d
, J=7.43Hz, 1H) 8.13-8.30 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４８４．２，Ｒｔ＝０．９８分．
実施例４６５：Ｎ−（３−（５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【0959】

【化577】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.14-1.27 (m, 4H) 1.75 (s, 6H) 2.12 (d, J=8.22Hz, 1
H) 2.27 (s, 3H) 3.01 (q, J=6.65Hz, 1H) 3.48 (s, 3H) 4.08 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.54
(d, J=6.26Hz, 2H) 6.55-6.61 (m, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.62-7.68 (m, 2H) 7.85 (d
, J=5.09Hz, 1H) 7.93 -8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.42-10.61 (m, 1H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例４６６：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0960】

【化578】

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ステップ１：
アザ−ＨＯＢｔ（１．０当量）を、ＤＭＦ中の５−（５−アミノ−２−メチルフェニル
）−１−メチル−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、４−（ブ
ロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５当量）およびＥＤＣ．ＨＣ
ｌ（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）に添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。
粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製して、所望の４−（クロロメチル）−
Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４６
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２０、Ｒｔ＝０．９７分。
ステップ２：
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド（１．０当量）およびＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ_２（７０当量）の混合物を
、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、ＬＣ＝０．６４分で所望の生成物ＭＨ＋＝５１５を
示した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル
−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）フェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドをＴＦＡ塩として収率４６％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.20 (s, 3H
) 2.66 (t, J=4.89Hz, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.43 (s, 4H) 3.65 (d, J=4.30Hz, 4H) 4
.33 (br. s., 2H) 6.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.19-
8.39 (m, 2H) 8.95 (br. s., 2H) 10.32-10.51 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５１５、Ｒｔ＝０．６４分。

【0961】

実施例４６７：Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−
４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）ベンズアミド

【0962】

【化579】

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ステップ１：
ＨＡＴＵ（１．１当量）を、０℃のＤＭＦ（容量：１ｍＬ）中の４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）安息香
酸（１．０当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌
した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバメート
（１．０）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、Ｅｔ
ＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固した。粗製物を、ヘプタン中０〜７０
％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メ
チル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３
−イル）ベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバメートを収率２０
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０１、Ｒｔ＝１．０分。
ステップ２：
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド）−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルカルバメート（１．０当量）の溶液（０．０１Ｍ）に、ＴＦＡ（１５
当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を
ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率５１％で得た。1H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.14
(d, J=5.48Hz, 2H) 6.58-6.82 (m, 1H) 7.35 -7.54 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.
78-7.98 (m, 2H) 8.18 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.25 (br. s., 4H) 10.53 (s, 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１、Ｒｔ＝０．６３分。

【0963】

実施例４６８および実施例４６９：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（（メチルア
ミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび３−（ヒドロキシメチ
ル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合
成

【0964】

【化580】

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エタノール中の３−ホルミル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ
−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド（１．００当量、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製に
ついて記載した方法と同様の方法を使用して調製した）の０．０８Ｍ溶液に、エタノール
中３３重量％のメチルアミン（５．００当量）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌
した。アルゴンを溶液に吹き込んで５分間発泡させることにより、反応混合物を脱気した
。Ｄｅｇｕｓｓａ型１０％炭素上パラジウム（２３．８６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を
添加した。反応容器をパージし、バルーンからの水素で２回フラッシュした。反応物を水
素雰囲気下で２．５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって
精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（（メチルアミノ）メチ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（収率１７．４％）および３−（ヒドロ
キシメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド（収率８．５％）をそれらのＴＦＡ塩として得た。
Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド：¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 2.81 (s, 3H)
3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.40 (s, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57-7.66 (m, 2H) 8.08 (s, 1H
) 8.34 (s, 1H) 8.41 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．２、Ｒｔ＝０．
６７分。
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド：¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3
.66 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4.79 (s, 2H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.2
2Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.91 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.19 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２
．１、Ｒｔ＝０．７９分。

【0965】

実施例４７０：３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミドの合成

【0966】

【化581】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の３−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド（１．００当量、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について
記載した方法と同様の方法を使用して調製した）の０．１５Ｍ溶液に、シアン化亜鉛（４
．００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１００当量
）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で１５分間照射に供した。冷却した反
応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９
５：５ 酢酸エチル：メタノール）によって精製して、３−シアノ−Ｎ−（４−メチル−
３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（収率９９．０％）を黄色固体
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７．２、Ｒｔ＝０．８９分。
ステップ２：
メタノール中の３−シアノ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド（１．００当量）の脱気した０．０５Ｍ溶液に、洗浄したラネーＮｉ
のメタノールスラリーを添加した。混合物を６０ｐｓｉの水素下で終夜水素化した。脱気
した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し
、凍結乾燥して、３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モ
ルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミドをそのＴＦＡ塩（収率８．８％）、白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3
.83-3.92 (m, 4H) 4.34 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36
(d, J=1.96Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.38 (s, 1H).ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．１、Ｒｔ＝０．６９分。

【0967】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【0968】

実施例４７１：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イ
ソニコチンアミド

【0969】

４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【0970】

【化582】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
．００当量）の０．２Ｍ溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．０
０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で２０分間照射に供した。冷却
した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜
１００％酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配）によって精製して、４−（５−アミノ−２−
メチルフェニル）−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（収率４３
．８％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．１、Ｒｔ＝
０．４４分。

【0971】

【化583】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.91-2.12 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.
45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.
65 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J
=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．２、Ｒｔ＝０．
８０分。
実施例４７２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−
モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【0972】

【化584】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29-1.38 (m, 9H) 2.16-2.27 (m, 3H) 2.93 (br. s., 4
H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.74-5.86 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H)
7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70 (d, J=5.87Hz, 2H) 7.87 (s, 1H
) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.47 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．
２，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例４７３：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド

【0973】

【化585】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (b
r. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.
54-7.61 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.93 (d, J=7.83Hz, 2H) 10.23
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．２，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例４７４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチ
ンアミド

【0974】

【化586】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.27-3.36 (m, 3H) 3.
40-3.50 (m, 3H) 3.62-3.79 (m, 4H) 5.81 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1
H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.98
(d, J=4.70Hz, 1H) 10.57-10.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１
，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例４７５：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）
イソニコチンアミド

【0975】

【化587】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.94 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.28-2.46 (m, 2
H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s., 3H) 3.64-3.81 (m, 4H) 5.82 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 7
.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H)
8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=4.70
Hz, 1H) 10.56-10.72 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２，Ｒｔ＝０
．８９分．
実施例４７６：２−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0976】

【化588】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.21-1.32 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.82-3.00 (m, 6H) 3.
46 (s., 3H) 3.73 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H)
7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.7
8 (br. s., 1H) 7.85 (br. s., 1H) 8.67-8.78 (m, 1H) 10.53 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３３．１，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例４７７：２−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホ
リノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【0977】

【化589】

[この文献は図面を表示できません]

¹H (400MHz, <cd3od>)δppm 1.29-1.41 (m, 2H) 1.53-1.68 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.45-
2.58 (m, 1H) 3.09 (br. s., 4H) 3.68 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 4H) 6.20 (s, 1H) 6.36
(s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48-7.57 (m, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.08-8.17 (m, 1H)
8.75 (d, J=6.26Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１，Ｒｔ＝０．６
３分．
実施例４７８：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２−（オキセタン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【0978】

【化590】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (s, 2H) 2.29 (s, 2H) 3.06 (br. s., 4H) 3.63 (
s, 3H) 3.91 (br. s., 4H) 4.56 (m, 1H) 6.14 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.39 (d, J=9.00H
z, 1H) 7.56 (br. s., 2H) 7.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．０，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例４７９：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニ
ル）イソニコチンアミド

【0979】

【化591】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85-1.97 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3
.73 (s, 3H) 4.02 (br. s., 4H) 6.35 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.58 (
s, 1H) 7.58-7.64 (m, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.25 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.48Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．１，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例４８０：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イ
ソニコチンアミド

【0980】

【化592】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.78 (m, 2H) 1.83-1.92 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.
93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J
=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.9
6Hz, 1H) 7.77 (dd, J=4.89, 0.98Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例４８１：１−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0981】

【化593】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4
H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=7.04Hz, 2H) 5.79 (d, J=1.17Hz,
1H) 6.04 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (
dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.14 (s,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例４８２：２−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【0982】

【化594】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4
H) 3.15 (七重線, J=6.85Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.
17Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.67-7.75 (
m, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.41-10.56 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例４８３：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミド

【0983】

【化595】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s
, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.00-6.10 (m, 1H) 7.20-7.37
(m, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.48Hz,
1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．２，Ｒｔ＝０．５９分
．
実施例４８４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−
モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミ
ド

【0984】

【化596】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.71-3.
78 (m, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.96-7.31 (m, 2H) 7.63-
7.75 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.07-8.16 (m, 2H) 10.35-10.42 (m, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例４８５ Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミド

【0985】

【化597】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.74 (d
, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.
71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.69H
z, 1H) 10.67 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３，Ｒｔ＝０．８２
分．
実施例４８６：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−
モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【0986】

【化598】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (d
, J=3.91Hz, 4H) 5.70-5.88 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.83-7.23 (m, 1H) 7.25-
7.37 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz,
1H) 8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４５５．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例４８７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル
）イソニコチンアミド

【0987】

【化599】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s
, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (s
, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.79 (d,
J=4.70Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．３，Ｒｔ＝
０．７７分．
実施例４８８：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ド

【0988】

【化600】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.21-3.34 (m, 3H) 3.
39-3.48 (m, 3H) 3.8 (br. s., 4H) 5.74-5.88 (m, 1H) 5.98-6.12 (m, 1H) 7.19-7.34 (
m, 1H) 7.65 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 1H) 7.76-7.87 (m, 1H) 8.08-8.17 (m,
1H) 8.22-8.32 (m, 1H) 8.39-8.53 (m, 1H) 10.51 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４８２．３，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例４８９：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル
）ピリダジン−４−カルボキサミド

【0989】

【化601】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.83 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s
, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61
Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz,
1H) 9.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３
．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例４９０：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0990】

【化602】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4
H) 3.06-3.15 (m, 4H) 3.18-3.24 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.59 (d, J=7.43Hz, 2H) 3.73
(t, J=4.11Hz, 4H) 4.10 (d, J=9.78Hz, 2H) 5.80 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.17H
z, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.80 (m, 3H) 9
.42 (br. s., 1H) 10.36 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８４．３，Ｒｔ
＝０．７７分．
実施例４９１：３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−５−モルホリノベンズ
アミド

【0991】

【化603】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.17-3.24 (m, 4H) 3.
45 (s, 3H) 3.71-3.75 (m, 8H) 5.79 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.90-
7.01 (m, 1H) 7.11 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.20-7.34 (m, 2H) 7.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.6
9 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 10.17 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７
．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例４９２：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）ベンズ
アミド

【0992】

【化604】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例４９３：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）ベンズアミド

【0993】

【化605】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.72-3.
75 (m, 4H) 5.81 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.06 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.17-7.36 (m, 1H) 7.58-
7.87 (m, 3H) 8.16-8.28 (m, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.40 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．１，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例４９４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロ
パン−２−イル）ベンズアミド

【0994】

【化606】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 2.93 (br. s.
, 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57
Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.7
0 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (s
, 1H) 10.28 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．１，Ｒｔ＝０．７７分
．
実施例４９５：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジ
ン−４−カルボキサミド

【0995】

【化607】

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¹H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (d,
J=4.7Hz, 4H), 5.81 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.06 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H
), 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.
91 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.86 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．０，Ｒ
ｔ＝０．８０分．
実施例４９６：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホ
リノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【0996】

【化608】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07-1.23 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.32-2.40 (m, 1H) 2.
93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.04 (d, J
=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.3
5Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．２，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例４９７：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0997】

【化609】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.77 (br. s., 6H) 2.93 (br. s., 4H) 3.
45 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 4H) 4.43-4.49 (m, 2H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J
=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.9
6Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 10.53 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．３，Ｒｔ＝０．６８分．

【0998】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【0999】

実施例４９８：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1000】

５−アミノ−１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２’
（１’Ｈ）−オンの合成

【1001】

【化610】

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適切な出発材料を使用して実施例４７１における前駆体の調製に従って、５−アミノ−
１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−
オン（収率６０％）を薄褐色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１
．１、Ｒｔ＝０．３５分。

【1002】

【化611】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.44 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t
, J=4.11Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.63Hz,
1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (
s, 1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.66 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３
．０、Ｒｔ＝０．６７分。
実施例４９９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６
’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５
−イル）イソニコチンアミド

【1003】

【化612】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.77 (s, 6H) 2.96 (br. s., 4H) 3.47 (s, 3H) 3.75 (b
r. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.12 (d
, J=1.57Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例５００：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イ
ソニコチンアミド

【1004】

【化613】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4
H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d,
J=4.70Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.01
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例５０１：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）イソニコチンアミド

【1005】

【化614】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.46 (s., 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.38-3
.50 (m, 3H) 3.67-3.80 (m, 4H) 5.91 (s, 1H) 6.10-6.25 (m, 1H) 7.66-7.83 (m, 1H) 8
.14-8.25 (m, 2H) 8.65-8.77 (m, 1H) 9.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.97 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６４．１，Ｒｔ＝０．３３分．
実施例５０２：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−１−エチル−６−オキソ−５−
（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1006】

【化615】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3
H) 3.76 (t, J=4.11Hz, 4H) 4.09 (五重線, J=7.53Hz, 2H) 5.91 (s, 1H) 6.18 (s, 1H)
8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.85 (s, 1H
) 10.56 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１，Ｒｔ＝０．５８
分．
実施例５０３：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【1007】

【化616】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.35-3.47 (m, 3
H) 3.69 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.44-7.5
4 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 1H) 7.93 (d, J=7.04Hz, 2H) 8.10-8.20 (m, 1H) 8.95 (d, J=
1.96Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０５．０，Ｒｔ＝０．
５３分．
実施例５０４：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（メチルスルホニル）イソ
ニコチンアミド

【1008】

【化617】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.44 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.23-3.33 (m, 3
H) 3.41 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 5.85 (s, 1H) 6.11 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.17 (d
, J=5.09Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.06 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．０，Ｒｔ＝０．４６分．
実施例５０５：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコチン
アミド

【1009】

【化618】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4
H) 3.16 (七重線, J=6.72Hz, 1H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (br. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.18
(s, 1H) 7.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
9.00 (s, 1H) 10.95 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．１，Ｒｔ＝０
．４５分．
実施例５０６：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリ
ノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベン
ズアミド

【1010】

【化619】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.
72-3.76 (m, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.11-6.21 (m, 1H) 6.95-7.33 (m, 1H) 7.67-
7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10-8.22 (m, 3H) 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.
45-10.96 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例５０７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリ
ノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソ
ニコチンアミド

【1011】

【化620】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (s, 9H) 2.50 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.
46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H)
7.70 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.68-8.80 (m,
1H) 8.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２
．３，Ｒｔ＝０．４８分．
実施例５０８：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリ
ノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソ
ニコチンアミド

【1012】

【化621】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.48 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (b
r. s., 4H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.90-7.27 (m, 1H) 8.06
(d, J=5.09Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.87-8.99 (m, 2H) 10.95 (s
, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．３，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例５０９：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド

【1013】

【化622】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.48 (s, 3H) 2.91 (br. s., 4H) 3.24 (s, 3H) 3.41 (s
, 3H) 3.66-3.72 (m, 4H) 5.85 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (t, J
=7.83Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 2H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.91 (d, J=2.
35Hz, 1H) 10.81 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．３，Ｒｔ＝０．４
７分．
実施例５１０：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−
モルホリノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イ
ル）イソニコチンアミド

【1014】

【化623】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．４，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例５１１：２−シクロプロピル−Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２
’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチ
ンアミド

【1015】

【化624】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.88-1.10 (m, 4H) 2.15-2.27 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.
95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J
=1.56Hz, 1H) 7.60 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8
.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．２，Ｒｔ＝０．４８分．
実施例５１２：Ｎ−（１’，２−ジメチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（２−（メチルスルホニル
）プロパン−２−イル）ベンズアミド

【1016】

【化625】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.73 (s, 3H) 2.89-3.00 (m
, 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17
Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.18 (m,
2H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５
．１，Ｒｔ＝０．５６分．

【1017】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1018】

５−アミノ−２−クロロ−１’−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］
−２’（１’Ｈ）−オンの合成
適切な出発材料を使用して実施例４７１における調製に従って、粗製の５−アミノ−２
−クロロ−１’−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ
）−オン（収率１００％と推定される）を得、これをさらに精製することなく使用した。

【1019】

【化626】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．４９分。

【1020】

実施例５１３：Ｎ−（２−クロロ−１’−メチル−６’−モルホリノ−２’−オキソ−１
’，２’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオ
ロエチル）イソニコチンアミド

【1021】

【化627】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s,
3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.22 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.03 (d, J=5
.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.26 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J
=5.09Hz, 1H) 11.03 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９０．２、Ｒｔ＝０．
７６分。

【1022】

【化628】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：メチル４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾエートの合成

【1023】

【化629】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
．００当量）の０．２０Ｍ溶液に、メチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．１０当量）、Ｐｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（８．００当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で１５分間照射に
供した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のメチル４−メチル−３−（１−メ
チル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾエー
ト（収率８０．０％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３
．２、Ｒｔ＝０．７２分。
ステップ２：４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−４−イル）安息香酸の合成

【1024】

【化630】

[この文献は図面を表示できません]

１：１ ＴＨＦ：水中のメチル４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾエート（１．００当量）の０．２
０Ｍ溶液に、水酸化リチウム（２．００当量）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間
撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の４−メチル−３−（１−メ
チル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）安息香酸を
オフホワイトの固体（収率６３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９
．１、Ｒｔ＝０．５６分。

【1025】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５１４：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−メ
チル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミ
ド

【1026】

【化631】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.39 (m, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.
63-3.85 (m, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.80-7.20 (m, 1H)
7.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.0
4 (s, 1H) 10.38 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２，Ｒｔ＝０．８
３分．
実施例５１５：Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−メチル−
３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンズアミド

【1027】

【化632】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.71 (m, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.
46 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (s, 1H) 7.22 (d, J
=7.83Hz, 1H) 7.39 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.22Hz, 1H
) 7.85 (s, 1H) 7.87-7.98 (m, 2H) 10.30 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４７１．３，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例５１６：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−メチ
ル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−
イル）ベンズアミド

【1028】

【化633】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (s, 6H) 2.36 (s, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s
, 3H) 3.75 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.88 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.14-
7.22 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.7
8-7.88 (m, 2H) 7.88-7.96 (m, 1H) 10.16 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４６２．３，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例５１７：４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズア
ミド

【1029】

【化634】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d
, J=4.30Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.38-7.51 (m, 2H)
7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.04
(d, J=8.22Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 10.48 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７２．１，Ｒｔ＝０．９１分．
実施例５１８：４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド

【1030】

【化635】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (b
r. s., 4H) 5.86 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.03-7.13 (m, 1H) 7.33
(t, J=8.02Hz, 2H) 7.44 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.83 (d, J=1.17H
z, 1H) 7.88 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 10.18 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４０４．１，Ｒｔ＝０．７７分．

【1031】

４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−エチル−６−モルホリノピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【1032】

【化636】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−６
−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製に従って、４−（５−アミノ−２−メチ
ルフェニル）−１−エチル−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（収率３７．７
％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２、Ｒｔ＝０．５
１分。

【1033】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５１９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−６−モル
ホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イ
ソニコチンアミド

【1034】

【化637】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25
(s, 3H) 2.91 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=6.65Hz, 2H) 5.95 (d
, J=1.17Hz, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71
(d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.81-8.89 (m, 1H) 10.57-10
.66 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．０，Ｒｔ＝０．８８分．
実施例５２０：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（１−エチル−６−モ
ルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）
イソニコチンアミド

【1035】

【化638】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.63Hz, 3H) 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.25
(s, 3H) 2.30-2.41 (m, 2H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=7.
04Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7
.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.00 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14
(s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
９７．３，Ｒｔ＝０．９１分．
実施例５２１：Ｎ−（３−（１−エチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イ
ル）イソニコチンアミド

【1036】

【化639】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.
25 (s, 3H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.95
(d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96H
z, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H)
8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．２
，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例５２２：Ｎ−（３−（１−エチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1037】

【化640】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.19-1.28 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 2.85-2.95 (m, 4H) 3.
11 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=6.65Hz, 2H) 5.94 (d, J
=1.57Hz, 1H) 6.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.79 (m, 4H) 8.6
7 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.43 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．２，Ｒ
ｔ＝０．６８分．

【1038】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１６２の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1039】

（Ｒ）−４−ブロモ−１−メチル−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２（１Ｈ）
−オンの合成

【1040】

【化641】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１
Ｈ）−オンの調製に従って、（Ｒ）−４−ブロモ−１−メチル−６−（３−メチルモルホ
リノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（定量的収率と推定される）を褐色残留物として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．８／２８８．８、Ｒｔ＝０．６３分。
実施例５２３：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−６−（３−メチルモルホリノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1041】

【化642】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.00 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.21
(s, 3H) 2.56-2.64 (m, 1H) 3.08 (br. s., 1H) 3.21 (br. s., 1H) 3.26-3.35 (m, 1H)
3.44 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 2H) 3.77 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.94 (br. s., 1H)
6.07 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 1H) 7.
98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例５２４：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル
−６’−（３−メチルモルホリノ）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1042】

【化643】

[この文献は図面を表示できません]

¹H (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.67 (dt
, J=11.35, 5.67Hz, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.23-3.32 (m, 1H) 3.36 (d, J=5.87
Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.76, 2.54Hz, 1H) 6.08 (br.
s., 1H) 6.21 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (s, 1H)
8.91 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．１，Ｒｔ＝０．６２分．

【1043】

（Ｓ）−４−ブロモ−１−メチル−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２（１Ｈ）
−オンの合成

【1044】

【化644】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１
Ｈ）−オンの調製に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−１−メチル−６−（３−メチルモルホ
リノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（定量的収率と推定される）を褐色残留物として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．８／２８８．８、Ｒｔ＝０．６３分。

【1045】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１６２の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５２５：（Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−６−（３−メチルモルホリノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1046】

【化645】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.92 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.05 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26
(s, 3H) 2.61-2.70 (m, 1H) 3.13 (br. s., 1H) 3.26 (br. s., 1H) 3.36 (br. s., 1H)
3.49 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.99 (br. s., 1H)
6.12 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.
96Hz, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1
H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例５２６：（Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１’，２−ジメチル
−６’−（３−メチルモルホリノ）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1047】

【化646】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.61
-2.71 (m, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.28 (br. s., 1H) 3.33-3.41 (m, 1H) 3.50 (
s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=11.15, 2.54Hz, 1H) 6.09 (br. s., 1H) 6.23 (
s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.92 (d, J=4.7
0Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.99

【1048】

６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−ブロモ
−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【1049】

【化647】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して４−ブロモ−１−メチル−６−モルホリノピリジン−２（１
Ｈ）−オンの調製に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−１−メチル−６−（３−メチルモルホ
リノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝２９９．０／３０１．０、Ｒｔ＝０．５９分。

【1050】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１６２の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1051】

実施例５２７：Ｎ−（３−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

【1052】

【化648】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.90 (s, 4H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 3
.52 (s, 3H) 3.58 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.75-3.85 (m, 4H) 5.64 (d, J=1.17Hz, 1H) 5.9
3 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz
, 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．３、Ｒｔ＝０．８６分。

【1053】

５−アミノ−６’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル
）−２−クロロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合
成

【1054】

【化649】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して実施例５２７における調製に従って、５−アミノ−６’−（
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロ−１’
−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（収率１００％と推定され
る）を薄褐色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．１、Ｒｔ＝０
．５３分。

【1055】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1056】

実施例５２８：Ｎ−（６’−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル）−２−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［３，
４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミ
ド

【1057】

【化650】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 1.90 (s, 3H), 2.03 (t, J=19.1Hz, 3H), 3.30-3.60 (m,
8H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.17
(s, 1H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.0Hz, 1H).Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．３、Ｒｔ＝０．８１分。

【1058】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製において記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1059】

４−ブロモ−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの合成

【1060】

【化651】

[この文献は図面を表示できません]

４−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およ
びモルホリン−２−イルメタノール（１．５当量）の溶液に、炭酸カリウム（６．０当量
）を添加し、混合物を１１５℃に１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分
配し、次いでＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨで
溶出した。４−ブロモ−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．０、Ｒｔ＝０．２３分。
実施例５２９：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−（２−（ヒド
ロキシメチル）モルホリノ）−１’，２−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒド
ロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1061】

【化652】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.96-2.11 (m, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.53 (m, 2H) 2.63-2.
68 (m, 1H) 2.75 (d, J=2.35Hz, 1H) 3.10 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.16 (d, J=11.74Hz, 1H
) 3.45 (s, 3H) 3.56-3.74 (m, 2H) 3.88 (d, J=10.96Hz, 1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H)
6.13 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.02 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.
83 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例５３０：（Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−（２−（ヒド
ロキシメチル）モルホリノ）−１’，２−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒド
ロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1062】

【化653】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 2.44
(s, 3H) 2.53-2.59 (m, 1H) 2.62-2.66 (m, 1H) 2.69-2.81 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 2H)
3.45 (s, 3H) 3.61 (d, J=7.83Hz, 1H) 3.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 3.88 (d, J=10.96Hz,
1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s
, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.84 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２
，Ｒｔ＝０．５２分．

【1063】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１１８の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５３１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−
モルホリノピラジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1064】

【化654】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.41 (s, 3H) 3.60-3.71 (m, 4H) 3.78-3
.87 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2
H) 8.01 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２，Ｒｔ＝０．９４分．
実施例５３２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−
モルホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1065】

【化655】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.81 (s, 3H) 3.63-3.72 (m, 4H) 3.78-3
.90 (m, 4H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.66 (d
, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例５３３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−モル
ホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1066】

【化656】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロピラジン−２−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液（
０．２Ｍ）に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐ
ｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．０当量
）を添加した。反応物をマイクロ波バイアル内で１２０℃に１０分間加熱した。水と酢酸
エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、次いで
酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋な画分を濃縮して、６−メチル−５−（６−モルホリノピラジン−２−イ
ル）ピリジン−３−アミンを収率７４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７２
．０、Ｒｔ＝０．４１分。
ステップ２：
ＤＭＦ中の６−メチル−５−（６−モルホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−ア
ミンの溶液（０．１Ｍ）に、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＡｔ（１．２当量）および２−
（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸（１．２当量）を添加し、反応物を室温で
３時間撹拌した。完了したら、ＨＰＬＣフィルターに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣに
よって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−
（６−メチル−５−（６−モルホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニ
コチンアミドをＴＦＡ塩として収率３９％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05
(t, J=18.78Hz, 3H) 2.84 (s, 3H) 3.64-3.74 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 8.03 (d, J=
4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (
d, J=5.09Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．２
、Ｒｔ＝０．６３分。

【1067】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例５３３の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５３４：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６
−モルホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1068】

【化657】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.66-1.82 (m, 6H) 2.84 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3
.78-3.87 (m, 4H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.76Hz, 1H) 8.11-8.21 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.
73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例５３５：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−モルホリノピ
ラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1069】

【化658】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.85 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 6
.64-7.08 (m, 1H) 8.08 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8
.74 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．１，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例５３６：Ｎ−（６−メチル−５−（６−モルホリノピラジン−２−イル）ピリジン
−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1070】

【化659】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8
.10 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.95 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.06 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．
１，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例５３７：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1071】

【化660】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (td, J=16.63, 7.43Hz,
2H) 2.81 (s, 3H) 3.59-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8.03 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.15
(s, 1H) 8.35 (s, 2H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2
.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例５３８：Ｎ−（３−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1072】

【化661】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：６−クロロ−３−エトキシピラジン−２−アミンの合成

【1073】

【化662】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（１．００当量）の０．
５Ｍ溶液に、エタノール中２１重量％のナトリウムエトキシド（３．００当量）を添加し
た。混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、６−クロロ−３−エトキシピラジン−２−アミンを桃色固体として収率８２．０％
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７４．０、Ｒｔ＝０．６５分。
ステップ２：４−（６−クロロ−３−エトキシピラジン−２−イル）モルホリンの合成

【1074】

【化663】

[この文献は図面を表示できません]

６−クロロ−３−エトキシピラジン−２−アミン（１．００当量）を、周囲温度のＤＭ
Ｆ中のＮａＨ、６０％分散（３．００当量）の０．６Ｍ溶液に添加した。混合物を周囲温
度で２０分間撹拌した。ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．５０当量）を添加した
。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、１時
間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水ですすぎ、空気乾燥して、４−（６−ク
ロロ−３−エトキシピラジン−２−イル）モルホリンを黄色固体として収率４３．４％で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．０、Ｒｔ＝０．９３分。

【1075】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１１８の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。

【1076】

【化664】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.54-3.66 (m,
4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=
8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H
) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１、
Ｒｔ＝１．１３分。

【1077】

実施例５３９：Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−
メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1078】

【化665】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.61-3.70 (m,
4H) 3.81-3.87 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.80 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.92 (s, 1H)
7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1
H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．１、Ｒｔ＝０．８
５分。

【1079】

【化666】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：４−（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）モルホリンの合成

【1080】

【化667】

[この文献は図面を表示できません]

６−クロロ−３−エトキシピラジン−２−アミン（１．００当量）を、周囲温度のＤＭ
Ｆ中のＮａＨ、６０％分散（３．００当量）の０．６Ｍ溶液に添加した。混合物を周囲温
度で２０分間撹拌した。ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．５０当量）を添加した
。混合物を６０℃に加熱し、４５分間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
粗製の４−（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）モルホリンを黄褐色油状物と
して収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７７．８／２７９．８、Ｒ
ｔ＝０．８２分。
ステップ２：４−（６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）モルホリンの合成

【1081】

【化668】

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メタノール中の４−（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）モルホリン（１．
００当量）の０．３Ｍ溶液に、ナトリウムメトキシド（３．００当量）を添加した。混合
物を６０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をその元の容量の約半分まで濃縮し、
４容量の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、空気乾燥して、４−
（６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）モルホリンを黄色固体として収率７６
．０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３０．０、Ｒｔ＝０．８０分
ステップ３：５−（５−メトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピ
リジン−３−アミンの合成

【1082】

【化669】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）モルホリン（１．０
０当量）の０．１５Ｍ溶液に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．００当量）、ＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液（３．００当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で１５分間照射に供
した。冷却した反応混合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール含有酢酸エチル）に
よって精製して、５−（５−メトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチ
ルピリジン−３−アミン（収率４４．７％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．０、Ｒｔ＝０．５１分。

【1083】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例５３９の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５４０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（５−メトキシ−６
−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミ
ド

【1084】

【化670】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.60-3.70 (m, 4H) 3.78-3
.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.90 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H)
8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例５４１：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−（５−メトキシ−６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1085】

【化671】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79-1.93 (m, 4H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.68 (m, 4H) 3
.78-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.79 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.18 (s
, 1H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.72 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H); Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例５４２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（５−メトキシ−６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1086】

【化672】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.61-3.69 (m,
4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.92 (s, 1H) 8.04 (d, J=3.52Hz, 1H) 8.27 (s,
1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H); Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．２，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例５４３：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−（５−メトキシ−６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド

【1087】

【化673】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.60-3.67 (m, 4H) 3.80-3
.89 (m, 4H) 4.07 (s, 3H) 4.54 (s, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.4
6 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.02 (s, 1H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．１
，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例５４４：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（５−メトキシ−
６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンア
ミド

【1088】

【化674】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69-1.82 (m, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.61-3.69 (m, 4H) 3
.81-3.88 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s
, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H); Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．２，Ｒｔ＝０．７１分．

【1089】

５−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−
アミンの合成

【1090】

【化675】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して実施例５３９における調製に従って、５−（５−エトキシ−
６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（収率６８．３
％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１６．１、Ｒｔ＝０．
５９分。

【1091】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例５３９の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例５４０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（５−エトキシ−６
−モルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミ
ド

【1092】

【化676】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.83 (s, 3H) 3
.61-3.72 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.86-7.93 (m, 2H) 8.15
(s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H);
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例５４１：Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−
メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1093】

【化677】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.60-3.72 (m,
4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.20 (d, J=3.91Hz, 1H)
8.38 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1
H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．１，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例５４２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1094】

【化678】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.8
4 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.92 (s, 1H
) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.68 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz,
1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．１，Ｒｔ＝０
．７６分．
実施例５４３：Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−
メチルピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンア
ミド

【1095】

【化679】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.76 (m, J=1.00Hz, 6H) 2.85
(s, 3H) 3.58-3.73 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.85 (dd, J=
5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.
09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８１．１，Ｒ
ｔ＝０．７７分．
実施例５４４：Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−
メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1096】

【化680】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.49 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.73 (m,
4H) 3.77-3.92 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H)
8.51 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1
H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．２，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例５４５：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−（５−エトキシ−６−モ
ルホリノピラジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド

【1097】

【化681】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.77 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3
.60-3.70 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.48-4.60 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8
.46 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (d, J=1.96Hz, 1H); ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５．３，Ｒｔ＝０．６７分．
3-(5-メトキシ-6-モルホリノピラジン-2-イル)-4-メチルアニリンの合成

【1098】

【化682】

[この文献は図面を表示できません]

適切な出発材料を使用して実施例５３９における調製に従って、３−（５−メトキシ−
６−モルホリノピラジン−２−イル）−４−メチルアニリン（収率８８．０％）を黄褐色
固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．５７分。

【1099】

実施例５４６：Ｎ−（３−（５−メトキシ−６−モルホリノピラジン−２−イル）−４−
メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1100】

【化683】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>) ¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.30 (s, 3H)
3.51-3.67 (m, 4H) 3.77-3.90 (m, 4H) 4.03 (s, 3H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (d
d, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.16 (dd, J=4.89, 1.3
7Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８
４．０、Ｒｔ＝０．８５分。

【1101】

実施例５４７：Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1102】

【化684】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ナトリウムメトキシド（２．０当量）を、ＭｅＯＨ中の４−（３，６−ジクロロピリダ
ジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）（０．４３Ｍ）を含有するフラスコに少量ず
つ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン
／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を単離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わ
せた有機物を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカ
ートリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上
で精製した。所望の４−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）モルホリン
を収率７１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３０、Ｒｔ＝０．４４分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．１２Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３
（３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２
Ｃｌ_２付加物（０．０５当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュし
た。反応混合物を浴中１１０℃で終夜加熱した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した
。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、水中０〜４
０％アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を、残っている
溶媒が少量になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３
−イル）−４−メチルアニリンを収率７８％で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１、Ｒｔ＝０．３８分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチン酸（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に添加し
、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
合わせた有機物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（６−メ
トキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフ
ルオロメチル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率３３％で得た。1H NMR (400MHz
, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.4
4 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz
, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７４、Ｒｔ＝０．７０分。
実施例５４８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1103】

【化685】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.11 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.
07 (s, 3H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H
) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.79
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例５４９：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−
モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1104】

【化686】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δ0.93 (t, J=7.43Hz, 4H) 1.21 (s, 2H) 2.27 (s, 4H) 2.79 (
d, J=10.96Hz, 1H) 3.73 (br. s., 5H) 4.07 (s, 4H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (d,
J=10.17Hz, 1H) 7.89 (br. s., 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.89 (d, J
=5.09Hz, 1H) 10.75 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４，Ｒｔ＝０
．７４分．
実施例５５０：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1105】

【化687】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87-1.11 (m, 4H) 2.15-2.24 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 3.
74 (d, J=4.70Hz, 8H) 4.00-4.11 (m, 4H) 7.34 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55
(dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1
.56Hz, 1H) 8.58 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４４６，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例５５１：Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1106】

【化688】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (b
r. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.6
6 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４７５，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例５５２：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1107】

【化689】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m
, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2
H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例５５３：Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【1108】

【化690】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.74 (br. s., 7H) 4.07 (s
, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.
15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.68 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例５５４：Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1109】

【化691】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (b
r. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.6
6 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４７５，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例５５５：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1110】

【化692】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m
, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2
H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例５５６：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ
−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1111】

【化693】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42-1.52 (m, 7H) 2.26 (s, 3H) 4.03-4.12 (m, 4H) 7.
36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41
, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (
s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６４，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例５５７：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−カルボキ
サミド

【1112】

【化694】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 12H) 2.27 (s, 8H) 2.31 (br. s., 1H) 3.73 (
br. s., 15H) 4.04-4.10 (m, 8H) 7.26 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd
, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz
, 1H) 10.90 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４，Ｒｔ＝０．６１
分．
実施例５５８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1113】

【化695】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.18-2.32 (m, 3H) 3.62-3.88 (m, 7H) 3.
99-4.15 (m, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96H
z, 1H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz
, 1H) 10.72 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例５５９：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【1114】

【化696】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＥｔＯＨ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量
）（０．２３Ｍ）を含有するフラスコに、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（
１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製
物をブライン／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し、
シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯ
Ａｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の４−（６−クロロ−３−エトキシ
ピリダジン−４−イル）モルホリンを収率４８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝２４６、Ｒｔ＝０．３６分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３
（２Ｍ、３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．
ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッ
シュした。反応フラスコを浴中１１０℃で終夜加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡ
ｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を
、水中０〜４０％アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を
、残っている溶媒が少量になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（６−エトキシ−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）−４−メチルアニリンを収率６２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３１５、Ｒｔ＝０．４４分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、３−（メチルスルホニル）安息香
酸（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に添加し、混合物
を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた
有機物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（６−エトキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率５３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1
.43 (d, J=3.52Hz, 3H) 2.26 (br. s., 4H) 3.63-3.91 (m, 8H) 4.36-4.57 (m, 2H) 7.33
(br. s., 1H) 7.43 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.14 (d
, J=6.65Hz, 1H) 8.27 (d, J=6.65Hz, 1H) 8.46 (br. s., 1H) 10.69 (br. s., 1H).ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７、Ｒｔ＝０．６６分。

【1115】

実施例５６０：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−
モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1116】

【化697】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.82-0.99 (m, 3H) 1.34-1.51 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.
29-2.43 (m, 2H) 3.71-3.77 (m, 4H) 3.81 (br. s., 3H) 4.48 (q,J=7.04Hz, 2H) 7.32 (
br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.
01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８、Ｒｔ＝０．７８分。

【1117】

実施例５６１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミドの合成

【1118】

【化698】

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５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−
３−アミン（１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．１当量）および４−（ブロモメチル）−３−
（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．１０
６Ｍ）。その後、ヒューニッヒ塩基（２．２当量）を混合物に添加した。ＬＣＭＳにより
、反応をモニターした。約１時間後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３
−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミドを収率４７％で得た。1H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 1.43 (s, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.
94-7.33 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 1H) 7.79 (d, J=8.22Hz, 2H)
7.94 (br. s., 1H) 8.07-8.20 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４６９．２、Ｒｔ＝０．７８分。
実施例５６２：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドの合成

【1119】

【化699】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 3
H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.07 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.29 (br. s., 1
H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.04 (d, J=
5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．２，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例５６３：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドの合成

【1120】

【化700】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.92-1.08 (m, 1H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.15-2.28
(m, 1H) 3.74 (br. s., 1H) 4.48 (q, J=6.78Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (dd
, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.66-7.83 (m, 2H) 7.93 (br. s., 1H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H)
10.58 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２，Ｒｔ＝０．６０分
．
実施例５６４：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミドの合
成

【1121】

【化701】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.59-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 1
H) 3.68-3.89 (m, 3H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz,
1H) 7.76-7.84 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.63-8.88 (m, 1H) 10.58-10.79 (
m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例５６５：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドの合成

【1122】

【化702】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.26
(s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.42 (d
, J=8.22Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.91 (br. s., 2H) 8.01 (d, J=4.70H
z, 2H) 8.17 (s, 2H) 8.80-9.01 (m, 2H) 10.65-10.87 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例５６６：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

【1123】

【化703】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 4H) 2.22 (s, 4H) 3.69 (br. s., 1
0H) 4.43 (q, J=6.91Hz, 3H) 7.23 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (dd, J=
8.22, 1.96Hz, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.94 (d,
J=5.09Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．２，Ｒｔ＝
０．７５分．
実施例５６７：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−カルボキ
サミドの合成

【1124】

【化704】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (s, 1H) 1.84 (s, 2H) 2.27 (s, 1H) 3.73 (br. s.
, 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.95 (m, 2H) 8.28 (d, J
=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.78-10.95 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４８８．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例５６８：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドの合成

【1125】

【化705】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.69-1.79 (m, 1H) 1.83-1.93
(m, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.
22Hz, 1H) 7.69-8.02 (m, 5H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例５６９：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンアミドの
合成

【1126】

【化706】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37-1.55 (m, 12H) 2.26 (s, 4H) 3.71-3.78 (m, 9H) 3
.86 (br. s., 7H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68
(dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8
.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55-10.85 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４７８．１，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例５７０：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミドの合
成

【1127】

【化707】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 5H) 2.27 (s, 5H) 3.74 (br. s., 1
0H) 4.38-4.63 (m, 3H) 7.25 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.41,
2.15Hz, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.55-8.78 (m, 2H) 9.90 (d, J=1.57Hz, 2H) 10.99 (s
, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．１，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例５７１：（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドの合成

【1128】

【化708】

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ステップ１：
ＮＭＰ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）、（Ｓ）−３−メチルモ
ルホリン（１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（１．１当量）の混合物（２．７３Ｍ）
を、室温で２日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。沈殿した固体を濾過により収集
し、空気中で乾燥させて、（Ｓ）−４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−３
−メチルモルホリンを白色固体として収率６２％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４７
．９（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．６３分。
ステップ２：
１．５：１のエタノールおよび水中の、（Ｓ）−４−（３，６−ジクロロピリダジン−
４−イル）−３−メチルモルホリン（１．０当量）およびエタノール中２１重量％ナトリ
ウムエトキシド（２．０当量）の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔ
ＯＡｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾
燥して、（Ｓ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル
モルホリンをＴＦＡ塩として収率５５％で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５８．０
（ＭＨ^＋）、Ｒ_ｔ＝０．５９分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３当量）およびＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．２０３Ｍ）を、マイクロ波中１２０℃
で１５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブライン
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰ
ＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−エトキシ
−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３２％で単離した
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (d, J=6.65Hz, 5H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 5H) 3.6
9 (d, J=1.57Hz, 4H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 2H) 4.36-4.64 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7
.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.24-8.39 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz
, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２、Ｒｔ＝０．７８分。

【1129】

実施例５７２：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エト
キシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イ
ソニコチンアミドの合成

【1130】

【化709】

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ＤＭＥ中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メ
チル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３当量）および
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．０５８Ｍ）を、マイクロ波中１
２０℃で１５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブ
ラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆
相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（２−シアノプ
ロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率１１
％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.32 (br. s., 2H) 1.43 (t, J=6.85Hz,
3H) 1.75 (s, 6H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 2H) 3.68 (s, 2H) 3.89 (
br. s., 1H) 4.41-4.54 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.76-7.93 (m, 3H) 7.98 (s,
1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０
１．２、Ｒｔ＝０．７８分。

【1131】

実施例５７３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1132】

【化710】

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ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を、ＤＭＥ中の４−（６
−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）、２−（２−
シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当
量）およびＮａ_２ＣＯ_３ ２Ｍ溶液（３．０当量）の溶液（０．０４Ｍ）に添加し、系を
窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、１２０℃で２０分間マイクロ波中に置いた。
溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡＣ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を単離し、水層
をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−
Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニ
ル）イソニコチンアミドを収率２５％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.32-1.49
(m, 3H) 1.68-1.80 (m, 7H) 2.27 (s, 3H) 3.65-3.78 (m, 5H) 4.52 (q, J=7.04Hz, 2H)
6.94 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.
17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４８７、Ｒｔ＝０．７３分。

【1133】

実施例５７４：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドの合成

【1134】

【化711】

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ステップ１：
３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（
１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−
１，３−ジアミン塩酸塩（１．１当量）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ
］ピリジン−３−オール（１．１当量）および４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオ
ロメチル）安息香酸（１．１当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．１８１Ｍ）。ＬＣ
ＭＳにより、反応をモニターした。約１時間後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって
精製して、４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収
率６８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．１、Ｒｔ＝１．０２分。
ステップ２：
４−（クロロメチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−
イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量
）を、メタノール中２Ｍアンモニアに溶解した（０．０２８Ｍ）。室温で終夜撹拌した後
、反応混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（６−エトキシ
−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（（メチルアミ
ノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率５８％で得た。1H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (t, J=7.04Hz, 6H) 2.26 (s, 6H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 2H)
2.71 (br. s., 6H) 3.74 (br. s., 7H) 4.38 (br. s., 4H) 4.44-4.59 (m, 4H) 7.16 (br
. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.83-7.94 (m, 1H)
8.35 (br. s., 1H) 8.94-9.22 (m, 3H) 10.50-10.74 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５３０．１、Ｒｔ＝０．６２分。
実施例５７５：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４
−メチルフェニル）−４−（（エチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1135】

【化712】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11 (t, J=7.43Hz, 2H) 1.25 (t, J=7.24Hz, 10H) 1.43
(t, J=7.04Hz, 8H) 2.26 (s, 8H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 1H) 2.74-2.90 (m, 1H) 3.13 (d
d, J=11.93, 6.46Hz, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.38 (br. s., 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1
H) 7.12-7.29 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.22Hz, 3H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 3H) 7.85-7
.98 (m, 6H) 8.35 (d, J=3.91Hz, 6H) 8.86-9.12 (m, 5H) 10.66 (br. s., 2H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．１，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例５７６：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド

【1136】

【化713】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 1H) 2.22 (s, 1H) 2.46-2.55 (m, 1
H) 2.77 (br. s., 1H) 3.69 (br. s., 1H) 4.35-4.60 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.74 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.61Hz, 2H) 8.33 (br.
s., 4H) 10.48-10.74 (m, 2H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．１，Ｒｔ＝
０．６３分．
実施例５７７：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1137】

【化714】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＮａＨ（２．０当量）を、０℃のＴＨＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
（１．７当量）および４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）の溶液（０．３Ｍ）に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を
水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカー
トリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で
精製した。所望の４−（６−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ピリダジン−４−イル）モルホリンを収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３００、Ｒｔ＝０．５４分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０
当量）の溶液（０．１１Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０当量）を添加し、系を窒素
でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５当量）を反
応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中１２０℃で４
時間加熱した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲルカラムで精製して、４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）アニリンを収率７７％で得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７１、Ｒｔ＝０．４３分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）アニリン（１
．０当量）、６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボン酸（１．０当量）お
よびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチ
ル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ピリダジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カル
ボキサミドをＴＦＡ塩として収率５５％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71-1.
91 (m, 2H) 2.00-2.17 (m, 2H) 2.21-2.33 (m, 3H) 3.67-3.90 (m, 10H) 5.25-5.44 (m,
1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92
(s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 11.01 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５、Ｒｔ＝０．６９分。
実施例５７８：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５
−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−
３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1138】

【化715】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.61-1.74 (m, 6H) 1.76-1.90 (m, 2H) 2.02-2.17 (m, 2
H) 2.21-2.31 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H)
7.95 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３６，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例５７９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５−モル
ホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イ
ル）フェニル）イソニコチンアミド

【1139】

【化716】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.68-1.83 (m, 3H) 1.94 (s, 1H) 1.97-2.11 (m, 4H) 2.
22 (s, 3H) 5.19-5.38 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (dd,
J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.83 (d, J=
5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０，Ｒｔ＝０．７１
分．
実施例５８０：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロ
メチル）ピコリンアミド

【1140】

【化717】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.77 (d, J=8.61Hz, 3H) 2.03 (br. s., 3H) 2.23 (s, 4
H) 3.53 (t, J=8.22Hz, 3H) 5.31 (br. s., 1H) 7.26 (br. s., 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz,
1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (br. s., 2H) 8.27 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H
) 10.91 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例５８１：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン
−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1141】

【化718】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.41-1.50 (m, 7H) 1.75-1.91 (m, 2H) 2.02-2.14 (m, 2
H) 2.26 (s, 3H) 3.58 (ddd, J=11.35, 7.83, 3.13Hz, 2H) 5.33 (dt, J=7.43, 3.72Hz,
1H) 7.37 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.79 (dd,
J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 1
0.70 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３４，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例５８２：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルスルホ
ニル）イソニコチンアミド

【1142】

【化719】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74-1.89 (m, 2H) 2.10 (dt, J=6.65, 3.33Hz, 2H) 2.2
7 (s, 3H) 3.34 (s, 4H) 3.72-3.88 (m, 10H) 5.35 (br. s., 1H) 7.31 (br. s., 1H) 7.
44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.20 (dd, J=4.89
, 1.37Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例５８３：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５−
モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３
−イル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1143】

【化720】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.92 (m, 9H) 1.97-2.15 (m, 2H) 2.18-2.35 (m, 4
H) 3.65-3.90 (m, 7H) 5.38 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (dd, J=8.22,
1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.8
8 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例５８４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５−
モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３
−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1144】

【化721】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.21 (s, 1H) 1.66-1.83 (m, 9H) 1.97 (s, 2H) 2.04-2.
15 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.52-3.62 (m, 2H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 2H) 4.
01 (q, J=7.04Hz, 1H) 5.41-5.58 (m, 1H) 6.95 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H)
7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.
56 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例５８５：Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミ
ド

【1145】

【化722】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）
およびエタン−１，２−ジオール（３．０当量）の溶液（０．１４Ｍ）に、水素化ナトリ
ウム（６０％油分散、３．０当量）を窒素下で添加し、反応物を６０℃に４時間加熱した
。完了したら、室温に冷却し、水の添加によりクエンチした。酢酸エチルで３回抽出し、
有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＣＭ中です
り混ぜ、沈殿物を濾過した。所望の生成物としての２−（（６−クロロ−４−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）オキシ）エタノールを収率５１％で白色固体として単離した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．０、Ｒｔ＝０．３９分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の２−（（６−クロロ−４−モルホリノピリダジン−３−イル）オキシ）エタ
ノール（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）、ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０当量）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３
．００当量）を添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。水と酢酸
エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、続いて
ＥｔＯＡｃ中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋な画分を真空下で濃縮して、２−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）
−４−モルホリノピリダジン−３−イル）オキシ）エタノールを収率３９％で得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．０、Ｒｔ＝０．３５分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の２−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）オキシ）エタノール（１．０当量）の溶液（０．０６Ｍ）に、２−（ト
リフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０当量）、ＥＤＣ（１．０当量）およびＨＯＡ
ｔ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣフィルターに通して
濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、Ｎ−（
３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率２１％で得た
。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.81-3.90 (m, 4H) 3.94-4.08 (m, 6H)
4.51-4.63 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz,
1H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.12 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09H
z, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．１、Ｒｔ＝０．６４分。
実施例５８６：Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1146】

【化723】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.78-3.90 (m, 4H) 3.95-4.08 (m, 6H) 4
.49-4.61 (m, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1
H) 7.94 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例５８７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチ
ンアミド

【1147】

【化724】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.77-3.90 (m,
4H) 3.94-4.06 (m, 6H) 4.48-4.62 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.7
1 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s
, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．１，Ｒｔ＝
０．６３分．
実施例５８８：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソ
ニコチンアミド

【1148】

【化725】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.62-1.83 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.80-3.90 (m, 4H) 3
.95-4.07 (m, 6H) 4.49-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.79
(m, 2H) 7.97-8.10 (m, 2H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４９６．２，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例５８９：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコ
チンアミド

【1149】

【化726】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.00 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.25-2.50 (m, 5H) 3.82-3.91
(m, 4H) 3.95-4.05 (m, 5H) 4.52-4.65 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.72 (dd, J=8.61, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.1
5 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２，Ｒ
ｔ＝０．６７分．
実施例５９０：Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1150】

【化727】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.71-3.82 (m, 4H) 3.84-3.96 (m, 6H) 4
.42-4.53 (m, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.82 (d,
J=7.83Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例５９１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【1151】

【化728】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の２−（（６−クロロ−４−モルホリノピリダジン−３−イル）オキシ）エタ
ノール（１．０当量）の溶液（０．０６Ｍ）に、２−（２−シアノプロパン−２−イル）
−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．２当量）、続いてＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）
を添加した。反応物をマイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。層を分離し、有機相を
濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、２−（
２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ
塩として収率２９％で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H
) 3.76-3.90 (m, 4H) 3.93-4.08 (m, 6H) 4.51-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=
8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.00-8.1
3 (m, 2H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１、Ｒｔ
＝０．６１分。

【1152】

実施例５９２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1153】

【化729】

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実施例５８５と同様の合成条件である。
ステップ１：
４−（６−クロロ−３−イソプロポキシピリダジン−４−イル）モルホリン。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．２，２５９．７、Ｒｔ＝０．５９分。
ステップ２：
３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルアニ
リン。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．３、Ｒｔ＝０．５０分。
ステップ３：
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリ
ノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド。¹H NMR (400MHz
, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.74
(br. s., 8H) 5.23-5.40 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd
, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d,
J=5.09Hz, 1H) 10.79 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．２、Ｒｔ＝０．
７６分。
実施例５９３：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モル
ホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1154】

【化730】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8
H) 5.26-5.38 (m, 1H) 6.87-7.23 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8
.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，
Ｒｔ＝０．７２分．
実施例５９４：Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル
）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1155】

【化731】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.69-3.92 (m, 8
H) 5.22-5.39 (m, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.41, 2.15H
z, 1H) 8.06-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.98 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．１，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例５９５：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポ
キシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミ
ド

【1156】

【化732】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.
27 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.82 (br. s., 4H) 5.30 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1
H) 7.33 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.57Hz, 1H)
8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝４９４．１，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例５９６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキ
シ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1157】

【化733】

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It was prepared following similar procedure as LXH202. 1H NMR (400MHz, <dmso>)δ
ppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.70-1.82 (m, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.25
-5.39 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.22, 1.96Hz,
1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz,
1H) 10.71 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例５９７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエ
トキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチン
アミド

【1158】

【化734】

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実施例５８５と同様の合成条件である。
ステップ１：
４−（６−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−４−イル）モルホリン
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．３、Ｒｔ＝０．５０分。
ステップ２：
３−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−
メチルアニリン。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４５．２、Ｒｔ＝０．４０分。
ステップ３：
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド。¹H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.13 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.82 (
m, 10H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.27 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8
.41, 2.15Hz, 1H) 7.89-7.94 (m, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d,
J=4.70Hz, 1H) 10.78 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２、Ｒｔ＝０．
６８分。
実施例５９８：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエトキシ）
−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1159】

【化735】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 4H) 3.70-3.80 (m, 10H) 4.53 (
br. s., 2H) 6.89-7.32 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1
H) 7.91 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=4.70Hz, 1H)
10.78 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２，Ｒｔ＝０．６４分
．
実施例５９９：Ｎ−（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン
−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1160】

【化736】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.82 (m, 10H) 4.49-4
.58 (m, 2H) 7.28 (br. s., 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1
H) 8.03-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例６００：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−メト
キシエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【1161】

【化737】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H)
3.70-3.82 (m, 10H) 4.52 (dd, J=5.09, 3.52Hz, 2H) 7.31 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8
.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09
Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．１，Ｒｔ＝０．６８
分．
実施例６０１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−メトキ
シエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコ
チンアミド

【1162】

【化738】

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これは、ＬＸＨ２０２と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm
1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.84 (m, 10H) 4.53 (dd, J=5.28, 3.3
3Hz, 2H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H)
7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 1
0.71 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．３、Ｒｔ＝０．６７分。

【1163】

実施例６０２：Ｎ−（４−メチル−３−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1164】

【化739】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＤＭＦ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）
（０．１４Ｍ）を含有するフラスコに、ナトリウムチオメトキシド（１．５当量）を添加
し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を大量の水中に懸
濁させた。濾過により取り出した固体を、ＤＣＭに溶解した。少量の水層を除去し、有機
層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の４−（６−クロロ−３−（メチル
チオ）ピリダジン−４−イル）モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収
率は定量的と推定された。
ステップ３：
水中のオキソン（２．２当量）の溶液（０．０４３Ｍ）を、０℃のＴＨＦ中の４−（６
−クロロ−３−（メチルチオ）ピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液
（０．０４３Ｍ）に添加し、反応混合物を室温に達するように終夜放置した。反応混合物
を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカート
リッジ内に装填し、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精
製した。所望の４−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）モ
ルホリンを収率６３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７８、Ｒｔ＝０．４８
分。
ステップ４：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）に、
Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう
一度フラッシュした。反応バイアルをマイクロ波反応器内１２０℃で２０分間加熱した。
反応混合物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（６
−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドを収率２４％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2
.22-2.37 (m, 3H) 3.68-3.79 (m, 7H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73-7.83 (m,
2H) 7.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s
, 1H) 10.43-10.66 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１、Ｒｔ＝０．８９分
。

【1165】

実施例６０３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1166】

【化740】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ナトリウムメトキシド（２．０当量）を、ＭｅＯＨ中の４−（３，６−ジクロロピリダ
ジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）（０．４３Ｍ）を含有するフラスコに少量ず
つ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン
／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を単離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わ
せた有機物を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカ
ートリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上
で精製した。所望の４−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）モルホリン
を収率７１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３０、Ｒｔ＝０．４４分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、
Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう
一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中１２０℃で４時間加熱した。粗製物を
Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムで精製し
て、５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン
−３−アミンを収率５４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１７、Ｒｔ＝０．
３８分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（１．０当量）、２−（１，１−ジフ
ルオロエチル）イソニコチン酸（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶液（０
．０７Ｍ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿物を
濾過した。固体をＨＰＬＣによって精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−
（５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−
３−イル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率３０％で得た。1H NMR (400MHz, <d
mso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 3.74 (s, 8H) 4.08 (s, 3H) 7.38 (s, 1H) 8.04 (
d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83-9.01 (m, 2H) 10.91-11.
13 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１、Ｒｔ＝０．５９分。
実施例６０４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1167】

【化741】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 4.07 (s, 12H) 6.97-7.31 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.15 (
s, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09-8
.21 (m, 2H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例６０５：Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1168】

【化742】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.69 (br. s., 7H) 4.03 (s, 3H) 7.31 (br. s., 1H) 8.
16 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.01 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５，Ｒ
ｔ＝０．６１分．
実施例６０６：２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1169】

【化743】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87-1.05 (m, 5H) 2.11-2.27 (m, 1H) 3.66-3.86 (m, 8
H) 3.98-4.14 (m, 3H) 7.39 (s, 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.3
6 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.59 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.88 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７，Ｒｔ＝０．４５分．
実施例６０７：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−
モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミ
ド

【1170】

【化744】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 2H) 2.26-2.43 (m, 2H) 3.74 (s, 7
H) 3.65-3.82 (m, 1H) 3.87-4.36 (m, 8H) 7.38 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.18
(s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83-9.02 (m, 1H) 11.03 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例６０８：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチン
アミド

【1171】

【化745】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.56-1.83 (m, 6H) 3.62-3.78 (m, 4H) 3.99-4.15 (m, 3
H) 6.97-7.11 (m, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35H
z, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例６０９：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1172】

【化746】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＥｔＯＨ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量
）（０．２３Ｍ）を含有するフラスコに、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（
１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製
物をブライン／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し、
シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯ
Ａｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の４−（６−クロロ−３−エトキシ
ピリダジン−４−イル）モルホリンを収率４８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝２４６、Ｒｔ＝０．３６分。
ステップ３：
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１）を、ＤＭＥ中の４−（６−ク
ロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチ
ル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）および
Ｎａ_２ＣＯ_３ ２Ｍ溶液（３．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に添加し、系を窒素でフラ
ッシュした。バイアルを密封し、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。溶媒
を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡＣ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、水層をＥ
ｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43
(t, J=7.04Hz, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36 (s, 1H) 7.81 (t,
J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.36 (
d, J=2.35Hz, 1H) 8.80-9.07 (m, 1H) 10.71-10.95 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４８８、Ｒｔ＝０．７５分。

【1173】

実施例６１０：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン
アミド

【1174】

【化747】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＥｔＯＨ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量
）（０．２３Ｍ）を含有するフラスコに、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（
１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製
物をブライン／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し、
シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯ
Ａｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の４−（６−クロロ−３−エトキシ
ピリダジン−４−イル）モルホリンを収率４８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝２４６、Ｒｔ＝０．３６分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液（０．０８Ｍ）に、
Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう
一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中１２０℃で４時間加熱した。粗製物を
Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムで精製し
て、５−（６−エトキシ−５−モルホリノ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−
６−メチルピリジン−３−アミンを収率５４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
３１７、Ｒｔ＝０．３８分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジ
ン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（１．０当量）、２−（２−フルオロ
プロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶
液（０．０７Ｍ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈
殿物を濾過した。固体をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−フルオ
ロプロパン−２−イル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率５０％で得た。1H NMR
(400MHz, <dmso>)δppm 1.36-1.52 (m, 3H) 1.60-1.82 (m, 7H) 4.50 (q, J=6.91Hz, 2H
) 7.39 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.97 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４８１、Ｒｔ＝０．６５分。
実施例６１１：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1175】

【化748】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28-1.54 (m, 3H) 3.76 (br. s., 9H) 4.50 (q, J=7.04
Hz, 2H) 7.27-7.49 (m, 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.50 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.95-9.20 (m, 2H) 11.29 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９，Ｒ
ｔ＝０．７５分．
実施例６１２：２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1176】

【化749】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.88-1.11 (m, 5H) 1.29-1.53 (m, 4H) 2.05-2.08 (m, 1
H) 2.15-2.28 (m, 1H) 2.71 (s, 1H) 2.87 (s, 1H) 3.64-3.81 (m, 9H) 4.37-4.63 (m, 2
H) 7.33 (br. s., 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.3
4 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.82-9.03 (m, 1H) 10.73-10.91 (m, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例６１３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５
−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンア
ミド

【1177】

【化750】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.71-1.84 (m, 7H) 4.50 (q, J
=6.91Hz, 2H) 7.35 (s, 1H) 7.88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.32 (d, J=
1.96Hz, 1H) 8.77-8.88 (m, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例６１４：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキ
サミド

【1178】

【化751】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36
(s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.9
3 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.24 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９０，Ｒｔ＝
０．６１分．
実施例６１５：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1179】

【化752】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.01 (s, 2H) 3.30 (s, 3H) 4.
45 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.70, 1.56Hz, 1H) 8.29 (d, J=
2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.96-11.
22 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９，Ｒｔ＝０．５３分．
実施例６１６：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1180】

【化753】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 4H) 3.43-3.83 (m, 16H) 4.51 (q,
J=7.04Hz, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.38 (s, 1H)
8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例６１７：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−
モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミ
ド

【1181】

【化754】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-0.98 (m, 3H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.25-2.41
(m, 2H) 3.75 (s, 7H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.37 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H)
8.18 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87-9.00 (m, 2H) 11.02 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例６１８：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【1182】

【化755】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36-1.50 (m, 3H) 2.52 (s, 1H) 3.19-3.34 (m, 4H) 4.
37-4.59 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.85 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.
93 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例６１９：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1183】

【化756】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.01 (s, 1H) 3.68 (br. s., 4
H) 4.49 (q, J=6.91Hz, 2H) 6.92-7.26 (m, 2H) 7.54-7.83 (m, 2H) 8.01-8.21 (m, 3H)
8.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.43-10.68 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６
０，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例６２０：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モ
ルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1184】

【化757】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.41 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.12 (m, 4H) 3.65-3.79
(m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.89-7.17 (m, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15-8.2
5 (m, 2H) 8.75-8.99 (m, 2H) 10.72-10.94 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４８５，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例６２１：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1185】

【化758】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.17-1.32 (m, 9H) 1.35-1.46 (m, 3H) 2.05 (s, 1H) 3.
01-3.18 (m, 1H) 3.66-3.77 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (dd,
J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65-8.74 (m, 1H) 8.88 (
d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３，Ｒｔ＝０
．５１分．
実施例６２２：（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドの合成

【1186】

【化759】

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ステップ１：
ＮＭＰ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）、（Ｒ）−３−メチルモ
ルホリン（１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（１．１当量）の混合物（２．７３Ｍ）
を、室温で２日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過により収
集し、空気中で乾燥させて、（Ｒ）−４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−
３−メチルモルホリンを白色固体として収率６６％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４
７．９（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝０．６３分。
ステップ２：
１．５：１のエタノールおよび水中の（Ｒ）−４−（３，６−ジクロロピリダジン−４
−イル）−３−メチルモルホリン（１．０当量）およびエタノール中２１重量％ナトリウ
ムエトキシド（２．０当量）の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯ
Ａｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥
して、（Ｒ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチルモ
ルホリンをＴＦＡ塩として収率４１％で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５８．０（
ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝０．５９分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３当量）およびＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．２０３Ｍ）を、マイクロ波中１２０℃
で１５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブライン
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相ＨＰ
ＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−エトキシ
−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２０％で単離した
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.30 (d, J=6.26Hz, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.0
5 (s, 2H) 3.52-3.62 (m, 3H) 3.69 (s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04
, 1.96Hz, 4H) 7.33 (br. s., 1H) 7.76-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.
38 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
０２．２、Ｒｔ＝０．８４分。

【1187】

実施例６２３：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（６−エト
キシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３
−イル）イソニコチンアミドの合成

【1188】

【化760】

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ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メ
チル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３当
量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．２０３Ｍ）を、マイ
クロ波中１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。
有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材
料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−２−（２
−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−（３−メチルモルホリ
ノ）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミドをＴ
ＦＡ塩として収率２０％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>) d ppm 1.30 (d, J=5.87H
z, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 1.75 (s, 5H) 2.05 (s, 2H) 3.54-3.63 (m, 4H) 3.69 (
s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04, 1.96Hz, 4H) 7.25-7.40 (m, 1H) 7.
88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72-9.04 (m, 2H
) 10.86-11.02 (m, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．４、Ｒｔ＝０．６６分
。

【1189】

実施例６２４：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エト
キシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イ
ソニコチンアミドの合成

【1190】

【化761】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メ
チル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３当量）および
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．０５８Ｍ）を、マイクロ波中１
２０℃で１５分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブ
ラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆
相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−２−（２−シアノプ
ロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（３−メチルモルホリノ）ピリダ
ジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率１３
％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (br. s., 3H) 1.43 (t, J=6.85Hz,
4H) 1.75 (s, 8H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 3H) 3.68 (s, 2H) 3.83-4
.02 (m, 1H) 4.38-4.56 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.92 (m, 3H) 7.99 (s,
1H) 8.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55-10.83 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
０１．２、Ｒｔ＝０．７６分。

【1191】

実施例６２５：Ｎ−（５−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリノ）
−６−エトキシピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミドの合成

【1192】

【化762】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＮＭＰ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）、２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）モルホリン（１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（３．０当量）の混
合物（０．１８２Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。数滴の水を添加して溶液が得られ、こ
れを分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（３，６−ジ
クロロピリダジン−４−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリンをＴ
ＦＡ塩として収率５０％で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９９．９（ＭＨ^＋）、Ｒ
ｔ＝０．３７分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−エトキシピリダジン−４−イル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３
当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．２０３Ｍ）を、マ
イクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した
。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製
材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（５−（５
−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリノ）−６−エトキシピリダジン−３
−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
をＴＦＡ塩として収率９．３％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (t, J=
7.24Hz, 16H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.97 (s, 9H) 2.76 (s, 1H) 3.12-3.48 (m, 4H)
4.01 (q,J=7.04Hz, 10H) 4.56 (dd, J=7.04, 3.52Hz, 2H) 5.13 (dd, J=9.98, 2.54Hz, 1
H) 7.28 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.34
(m, 3H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５
４．２、Ｒｔ＝０．６１分。

【1193】

実施例６２６：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドの合成

【1194】

【化763】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−
３−アミン（１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０当量）および４−（ブロモメチル）−３−
（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．１０
６Ｍ）。ＬＣＭＳにより、反応をモニターした。約１時間後、反応混合物を分取逆相ＨＰ
ＬＣによって精製して、４−（クロロメチル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホ
リノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドを収率６２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３６．１、
Ｒｔ＝０．８０分。
ステップ２：
４−（クロロメチル）−Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−
イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（
１．０当量）を、メタノール中２Ｍアンモニアに溶解した（０．０８Ｍ）。室温で終夜撹
拌した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（６−
エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−
４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率２４
％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.34-1.50 (m, 7H) 2.29 (s, 7H) 3.62-3.78
(m, 9H) 3.86 (s, 4H) 4.46-4.62 (m, 5H) 7.04 (s, 2H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.16-8.33
(m, 6H) 8.85-8.92 (m, 2H) 10.44-10.97 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３
１．２、Ｒｔ＝０．５４分。

【1195】

実施例６２７：Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドの合成

【1196】

【化764】

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５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−
３−アミン（１．０当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０当量）および４−ホルミル−３−（トリフ
ルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を、室温のＤＭＦに溶解した（０．０２Ｍ）。Ｌ
ＣＭＳにより、反応をモニターした。約１時間後、反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣによ
って精製して、Ｎ−（５−（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６
−メチルピリジン−３−イル）−４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２、Ｒｔ＝０．７２分。その後、生
成物をＭｅＯＨに溶解し、室温の過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。発泡が終了
した時に、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（６−エトキシ
−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（ヒ
ドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを２ステップにわたって収
率１３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (s, 3H) 2.05 (s, 8H) 3.74 (br.
s., 9H) 4.44-4.59 (m, 2H) 4.69-4.81 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.97 (d, J=8.22Hz, 1H)
8.23-8.40 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.63-10.94 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１、Ｒｔ＝０．６５分。

【1197】

実施例６２８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（５−モル
ホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イ
ル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1198】

【化765】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＥｔＯＨ中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０当量）（１．３Ｍ）を含有す
るフラスコに、モルホリン（２．３当量）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌し
た。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分
間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、４−（３，６−ジク
ロロピリダジン−４−イル）モルホリンを収率８６％で得、これを次のステップにおいて
そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３４／２３６、Ｒｔ＝０．５７分
。
ステップ２：
ＮａＨ（２．０当量）を、０℃のＴＨＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
（１．７当量）および４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）の溶液（０．３Ｍ）に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を
水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカー
トリッジ内に装填し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で
精製した。所望の４−（６−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ピリダジン−４−イル）モルホリンを収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝３００、Ｒｔ＝０．５４分。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−ア
ミン（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０当量）を添加
し、系を窒素でフラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０
５当量）を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中
１２０℃で４時間加熱した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ
を使用してシリカゲルカラムで精製して、６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３
−アミンを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７２、Ｒｔ＝０．３７
分。
ステップ４：
ＤＩＥＡ（３．０当量）を、ＤＭＦ中の６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３
−アミン（１．０当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸（１．０当
量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に添加し、混合物を室温で終夜
撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、２−（１
，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル
）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率３９％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δp
pm 1.70-1.86 (m, 2H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 5H) 5.40 (br. s., 1H) 7.32 (br. s., 1H)
8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79-8.97 (m, 2H) 10
.90-11.07 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１、Ｒｔ＝０．６３分。

【1199】

実施例６２９：Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ト
リフルオロメチル）ピコリンアミド

【1200】

【化766】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (dtd, J=12.57, 8.29, 8.29, 3.72Hz, 2H) 1.98-2.
12 (m, 2H) 3.68-3.82 (m, 8H) 5.37 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 8.07 (d,
J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92-9.12 (m, 2H) 11.06-11.31
(m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５、Ｒｔ＝０．６９分。
実施例６３０：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（５
−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−
３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1201】

【化767】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.89 (m, 9H) 1.97-2.18 (m, 2H) 5.41 (br. s., 1
H) 7.17-7.41 (m, 1H) 8.17-8.38 (m, 2H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz,
1H) 11.11 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３７，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例６３１：Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（ト
リフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1202】

【化768】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71-1.88 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=1
1.44, 8.12, 3.13Hz, 3H) 3.55-3.64 (m, 1H) 5.41 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.39 (s,
1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.71 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.94 (
d, J=1.57Hz, 1H) 11.14-11.39 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４６，Ｒ
ｔ＝０．６０分．
実施例６３２：Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（メ
チルスルホニル）イソニコチンアミド

【1203】

【化769】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.83 (m, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 5.
29-5.42 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96H
z, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.09 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例６３３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（５−
モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３
−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1204】

【化770】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例６３４：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（
５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン
−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1205】

【化771】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 1.67-1.91 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.
47-3.67 (m, 2H) 4.39 (br. s., 1H) 5.23-5.45 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.8
9, 1.37Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (
d, J=2.35Hz, 1H) 10.96 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５，Ｒｔ＝０
．４８分．
実施例６３５：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（５−
モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３
−イル）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1206】

【化772】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74-1.89 (m, 10H) 2.06-2.17 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=
11.35, 8.22, 3.13Hz, 7H) 3.73-3.80 (m, 5H) 3.80-3.89 (m, 2H) 5.45 (br. s., 1H) 7
.26 (br. s., 1H) 8.28 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.67
(d, J=1.96Hz, 1H) 11.00-11.20 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５，
Ｒｔ＝０．４９分．
実施例６３６：Ｎ−（６−メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【1207】

【化773】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中の４−（６−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−
イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ
、３当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）の混合物（０．２１４Ｍ）を
、マイクロ波中１３０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配
した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、
粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６−
メチル−５−（５−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドをＴＦＡ塩として収率１２％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.
90 (m, 2H) 2.00-2.20 (m, 2H) 3.33-4.18 (m, 60H) 5.29-5.46 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7
.76-7.87 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.42 (m, 3H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H)
10.87 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．２、Ｒｔ＝０．７６分。
実施例６３７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）プ
ロパン−２−イル）ベンズアミド

【1208】

【化774】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 2.68-2.77 (m, 3H) 3.44-3.
47 (m, 4H) 3.63-3.75 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83
Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.82 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07-8.1
7 (m, 1H) 10.30 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．３，Ｒｔ＝０．７
８分．
実施例６３８：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フ
ェニル）イソニコチンアミド

【1209】

【化775】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 2.25-2.34 (m, 3H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.
67 (s, 3H) 3.70 (d, J=3.91Hz, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.81
(m, 3H) 8.15 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４６４．２，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例６３９：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ベンズアミド

【1210】

【化776】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26-2.31 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 4H) 3.63-3.76 (m, 7
H) 6.60 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 8.21 (t, J=6.85Hz, 2H)
8.60 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．
３，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例６４０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニ
ル）イソニコチンアミド

【1211】

【化777】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 4H) 3.62-3.
76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.81-7.91 (m, 1
H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例６４１：１−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−５−（ト
リフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1212】

【化778】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.43-3.47 (m, 4
H) 3.65-3.72 (m, 7H) 4.06 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H)
7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.80
(d, J=2.35Hz, 1H) 10.16 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１，Ｒ
ｔ＝０．８７分．
実施例６４２：２−エチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1213】

【化779】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.86 (d, J=7.83
Hz, 2H) 3.44-3.47 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.71 (m, 6H) 6.55-6.63 (m, 1H) 7.23-
7.35 (m, 1H) 7.68-7.76 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例６４３：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル
）イソニコチンアミド

【1214】

【化780】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.24-2.42 (m, 5H) 3.43-3.51
(m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H)
8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．１，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例６４４：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）ピリダジン−４
−カルボキサミド

【1215】

【化781】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.18 (m, 4H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.39 (m, 1H) 3.
46 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.67 (s, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.19-7.37 (m, 1H) 7.63-7.79 (m, 2
H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.57-10.67 (m, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例６４５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジ
ン−３−イル）イソニコチンアミド

【1216】

【化782】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.
75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.
83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例６４６：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニ
ル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1217】

【化783】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76-1.88 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 4H) 3.
67 (s, 3H) 3.68-3.73 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66-7.78 (m,
2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例６４７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダ
ジン−４−カルボキサミド

【1218】

【化784】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.46 (d, J=3.13Hz, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.
69 (d, J=3.52Hz, 4H) 6.56-6.61 (m, 1H) 7.27-7.35 (m, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.7
0-7.78 (m, 1H) 8.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.88 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．０，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例６４８：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２−（オキセタン−３−イル）イソ
ニコチンアミド

【1219】

【化785】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.
73 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.73Hz, 1H) 4.82 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.92 (dd, J=8.41, 5.6
7Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.77 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.
78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．１，
Ｒｔ＝０．６６分．
実施例６４９：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェ
ニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1220】

【化786】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.11 (d, J=8.22
Hz, 4H) 3.20 (d, J=6.26Hz, 2H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.60 (d, J=5.87Hz, 2H) 3.67 (
s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 4.10 (d, J=8.61Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz,
1H) 7.50 (s, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (m, 3H) 10.39 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８５．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例６５０：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコ
チンアミド

【1221】

【化787】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.31 (m, 1H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.67 (
s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 8.05
(d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．０，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例６５１：Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【1222】

【化788】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.
72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s
, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７
４．３，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例６５２：３−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モル
ホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド

【1223】

【化789】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.
75 (m, 4H) 4.13 (s, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.26 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.52-7.58 (m, 2H)
7.70-7.78 (m, 2H) 7.85-7.95 (m, 2H) 10.32 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４４４．３，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例６５３：４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズ
アミド

【1224】

【化790】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.43 (br. s., 4H) 3.64 (m 7H) 6.62 (s,
1H) 7.32-7.46 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.89 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.0
0 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
４７３．２，Ｒｔ＝０．９９分．
実施例６５４：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミド

【1225】

【化791】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.49 (m
, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.68-7.
78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.74 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.
57 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例６５５：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）ベンズア
ミド

【1226】

【化792】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7
H) 6.59 (s, 1H) 6.95-7.32 (m, 2H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 8.07-8.18
(m, 2H) 10.41 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．０，Ｒｔ＝０．８６
分．
実施例６５６：２−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンア
ミド

【1227】

【化793】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.91-1.07 (m, 4H) 2.20 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 3.36-3.
51 (m, 4H) 3.68-3.73 (m, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.25-7.30 (m, 1H) 7.47-7.55 (m, 1H) 7.
59 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.46 (s, 1
H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６６．０，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例６５７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）
イソニコチンアミド

【1228】

【化794】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.48 (m,
4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29(d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.78
(m, 2H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.65 (s, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例６５８：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニ
コチンアミド

【1229】

【化795】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.
76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.30
Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例６５９：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）
イソニコチンアミド

【1230】

【化796】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.77 (m, 2H) 1.84-1.90 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.
38-3.50 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=9.00Hz, 1
H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09H
z, 1H) 10.58 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．１，Ｒｔ＝０．８４
分．
実施例６６０：２−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリ
ノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【1231】

【化797】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <D2O>)δppm 1.24-1.38 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.23-3.32 (m, 4H) 3.3
3 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 3.72-3.80 (m, 4H) 6.67 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.3
9-7.49 (m, 2H) 8.07 (dd, J=6.06, 1.37Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.66 (d, J=6.26Hz, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．１，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例６６１：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）
−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1232】

【化798】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.77 (d, J=3.13Hz, 6H) 3.43-3.47 (m, 4
H) 3.64-3.76 (m, 7H) 4.46 (d, J=3.91Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8
.45 (s, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３０．３，Ｒｔ＝０．
６９分．
(S)-6-クロロ-2-メチル-4-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン

【1233】

【化799】

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ＮＭＰ中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．
０当量）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１当量）および炭酸カリウム（６当量）の混
合物（０．１５Ｍ）を、油浴中１１５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと
水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後
、得られた（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．０、Ｒｔ＝０．６３分。
実施例６６２：（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−
３−（１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1234】

【化800】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3
H) 2.28 (s, 3H) 3.22 (d, J=3.13Hz, 1H) 3.44-3.72 (m, 9H) 6.51 (s, 1H) 7.28 (d, J
=8.22Hz, 1H) 7.67-7.78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (
d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．２，Ｒｔ
＝０．８６分．
実施例６６３：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダ
ジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1235】

【化801】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.
17-3.28 (m, 1H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.66 (m, 3H) 3.68-3.72 (m, 1H) 3.85 (d, J=10.5
6Hz, 2H) 6.51 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=
8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz,
1H) 10.55 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例６６４：（Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン
−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1236】

【化802】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.16 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.37
-2.44 (m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.64-3.86 (m, 8H) 3.98 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.64 (
s, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8
.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，
Ｒｔ＝０．８７分．
6-クロロ-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン

【1237】

【化803】

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６−クロロ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）
−オンは、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンと同じ方法を使用して合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
５８．０，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例６６５：Ｎ−（３−（５−（２，２−ジメチルモルホリノ）−１−メチル−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−フ
ルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1238】

【化804】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3H) 2.28 (s
, 3H) 3.33-3.41 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.24-7.32 (m
, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s,
1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４
．３，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例６６６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（２，２−ジ
メチルモルホリノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル
）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1239】

【化805】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.38-3.40 (m
, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 1H) 7.69 (d, J=1
.96Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s,
1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１
．２，Ｒｔ＝０．８９分．
実施例６６７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（２，２−ジメチ
ルモルホリノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1240】

【化806】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 2.03 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.37-3.40 (m
, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (d
, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H
) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．
３，Ｒｔ＝０．８９分．
4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(
2H)-オン

【1241】

【化807】

[この文献は図面を表示できません]

４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ
−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンは、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−
（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと同じ方法を使用して合成した
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．０，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例６６８：Ｎ−（３−（５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1242】

【化808】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 1.85-1.97 (m, 4H) 2.29 (s
, 3H) 3.48-3.51 (m, 4H) 3.60-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.27 (d, J=8
.61Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (d,
J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．１，Ｒｔ＝
０．８７分．
実施例６６９：Ｎ−（３−（５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1243】

【化809】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 1.85-1.98 (m, 4H) 2.26-2.31 (m, 3H) 3.
48-3.54 (m, 4H) 3.58-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1
H) 7.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz
, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４９９．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例６７０：Ｎ−（３−（５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−
４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

【1244】

【化810】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.23 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 3.
58 (d, J=10.96Hz, 4H) 3.70-3.84 (m, 5H) 6.70 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79
-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (
s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．２，Ｒｔ＝０．８８分．
6-クロロ-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン

【1245】

【化811】

[この文献は図面を表示できません]

６−クロロ−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）
−オンは、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンと同じ方法を使用して合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
５８．０，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例６７１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（３，３−ジ
メチルモルホリノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル
）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1246】

【化812】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.39 (s, 6H) 1.88 (s, 6H) 2.44 (s, 3H) 3.49 (br. s.
, 4H) 3.80 (s, 3H) 3.84 (t, J=4.50Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.44 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.
82-7.90 (m, 2H) 7.98 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H
) 10.71 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．２，Ｒｔ＝０．８８分．
（Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４−（３−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ
）−オンの合成

【1247】

【化813】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．
０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ヒューニッヒ塩基（１．０当量）および（Ｒ）−３−メ
チルモルホリン（１．０当量）を室温で添加した。反応物を１３０℃に５時間加熱した。
室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．０、Ｒｔ＝０．６３分。
実施例６７２：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダ
ジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1248】

【化814】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3
.34-3.55 (m, 2H) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 3
.94 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.3
5Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76
(d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例６７３：（Ｒ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−
３−（１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1249】

【化815】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.65-1.79 (m, 6H) 2.35 (s,
3H) 3.36-3.50 (m, 1H) 3.64-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.54, 2.93Hz,
1H) 3.94 (d, J=13.69Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22
, 2.35Hz, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．２，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例６７４：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−５−（３−メチルモルホリノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン
−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1250】

【化816】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.3
5 (s, 3H) 3.40 (dd, J=11.74, 3.52Hz, 1H) 3.47 (br. s., 1H) 3.62-3.76 (m, 2H) 3.7
9 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 3.13Hz, 1H) 3.94 (d, J=10.96Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.
31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (
d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．８８分．
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの合成

【1251】

【化817】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．
０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）およびＰ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、続いて２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３
（３．０当量）を添加した。反応物を８０℃に３０分間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳは
完了を示した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して、６−クロロ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−
２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。粗製材料をさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２７．０、Ｒｔ＝０．６１分
。
ステップ２：
ＤＭＥ中の６−クロロ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メ
チルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、４−メチル
−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ア
ニリン（１．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量
）、続いて２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加した。溶液を１００℃に３時間加熱
した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空
下で濃縮して、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを所望の生成物とし
て収率５６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０、Ｒｔ＝０．４９分。
ステップ３：
エタノール中の６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０当量）の
脱気溶液（０．０６Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を水素バルーン下
で撹拌した。２時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮乾固した。６−（５−アミノ−２
−メチルフェニル）−２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オンを所望の生成物として収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝３００．１、Ｒｔ＝０．４６分。
実施例６７５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒド
ロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1252】

【化818】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64-1.76 (m, 2H) 1.81 (s, 6H) 1.83-1.91 (m, 2H) 2
.37 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 1H) 3.59 (td, J=11.74, 1.96Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (
dd, J=11.15, 3.72Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.41, 2
.15Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.76 (d, J=4.70Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例６７６：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒ
ドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1253】

【化819】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.61-1.80 (m, 8H) 1.87 (d, J=11.74Hz, 2H) 2.37 (s,
3H) 3.08-3.23 (m, 1H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (dd, J=11.35, 3.91Hz,
2H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77-7.86
(m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
６５．２，Ｒｔ＝０．８５分．
６−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−４−モルホリノピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オンの合成

【1254】

【化820】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の６−クロロ−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン（
１．０当量）の溶液（０．２６Ｍ）に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）、
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５当量）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３
（７．０当量）を添加した。溶液を１２０℃に２時間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳは反
応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで
さらに２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して
、褐色油状物を得た。残留物を、１００％ヘプタン〜５０％酢酸エチルおよびヘプタン〜
８０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てさらに精製した。純粋な画分を濃縮して、６−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３
−イル）−２−メチル−４−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オンを褐色残留物とし
て収率９９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．０、Ｒｔ＝０．３８分。
実施例６７７：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリ
ジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1255】

【化821】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.53-1.89 (m, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.41-3.61 (m, 4H) 3
.71-3.93 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.55 (d
, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.19 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例６７８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−
３−イル）イソニコチンアミド

【1256】

【化822】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.94 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.36-3.46 (m,
4H) 3.67-3.82 (m, 7H) 6.64 (s, 1H) 7.90 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.19 (d,
J=2.35Hz, 1H) 8.68-8.78 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．２，Ｒ
ｔ＝０．６１分．
実施例６７９：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メ
チル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン
−３−イル）イソニコチンアミド

【1257】

【化823】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.22-2.53 (m, 2H) 2.73 (s,
3H) 3.44-3.61 (m, 4H) 3.76-3.98 (m, 7H) 6.76 (s, 1H) 8.01 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.22
(s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．２，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例６８０：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル
）イソニコチンアミド

【1258】

【化824】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.42-3.62 (m, 4H) 3.74-3.92 (m, 7H) 6
.65-7.05 (m, 2H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88
(d, J=5.09Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５７
．１，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例６８１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチル−５−
モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル
）ベンズアミド

【1259】

【化825】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.74 (s, 3H) 3.46-3.61 (m, 4H) 3.76-3.88 (m, 7H) 6
.66-7.11 (m, 2H) 7.58-7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.27 (m, 2H) 8.56
(d, J=2.35Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６
．２，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例６８２：２−シクロプロピル−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチル−５−モルホ
リノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソ
ニコチンアミド

【1260】

【化826】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.02-1.37 (m, 4H) 2.08-2.38 (m, 1H) 2.74 (s, 3H) 3
.49-3.61 (m, 4H) 3.75-3.95 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.71-7.94 (m, 2H) 8.47-8.73 (m,
2H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２，Ｒｔ＝０
．４８分．
実施例６８３：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−
３−イル）イソニコチンアミド

【1261】

【化827】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71-1.98 (m, 4H) 2.57 (s, 3H) 3.43-3.62 (m, 4H) 3
.74-3.96 (m, 8H) 6.73 (s, 1H) 7.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.27 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.83 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．６０分．
４−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−モルホリノベンゾニトリルの
合成

【1262】

【化828】

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ステップ１：
アセトニトリル中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．００当量）の０．
５Ｍ溶液を、モルホリン（１．１０当量）およびＤＩＥＡ（２．００当量）で処理した。
混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を４容量の水で希釈した。沈殿物
を真空濾過により収集し、空気乾燥して、４−ブロモ−２−モルホリノベンゾニトリルを
桃色固体として収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６６．９／２６８
．９、Ｒｔ＝０．９０分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−ブロモ−２−モルホリノベンゾニトリル（１．００当量）の０．１５Ｍ
溶液に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．４０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を
添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１０分間照射に供した。冷却した反応混
合物を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％メタノールを伴う酢酸エチルの勾配）によって
精製して、４−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−モルホリノベンゾ
ニトリルを黄褐色固体として収率８７．０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
９５．１、Ｒｔ＝０．５２分。

【1263】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１７１の調製について記載
した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例６８４：Ｎ−（５−（４−シアノ−３−モルホリノフェニル）−６−メチルピリジ
ン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1264】

【化829】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.62 (s, 3H) 3.30 (d, J=4.60Hz, 4H) 3.88-3.94 (m,
4H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.76-7.86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.82Hz
, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.40Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．１，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例６８５：Ｎ−（５−（４−シアノ−３−モルホリノフェニル）−６−メチルピリジ
ン−３−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド

【1265】

【化830】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.26-3.31 (m, 4H) 3.84-3
.97 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.16-7.25 (m, 2H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8
.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.08 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例６８６：Ｎ−（５−（４−シアノ−３−モルホリノフェニル）−６−メチルピリジ
ン−３−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1266】

【化831】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.23-3.31 (m,
5H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H)
7.92 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.
09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．２，Ｒ
ｔ＝０．５９分．
実施例６８７：Ｎ−（６−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）−３−モルホリノフ
ェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1267】

【化832】

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ステップ１：
ＤＣＭ中の（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（１．０当量）
およびｍＣＰＢＡ（３．０当量）の溶液（０．１３Ｍ）を、室温で終夜撹拌した。反応混
合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を単離し、１Ｎ ＮａＯＨ
溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の４−ブロモ−１−
（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼンを次のステップにおいてそのまま使用する。
ステップ２：
モルホリン（３．０当量）を、ＤＭＥ（容量：１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（メチ
ルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温
で終夜撹拌した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中１００％ＥｔＯＡｃを使用してシ
リカゲルカラム上で精製して、４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）
モルホリンを収率８．７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１、Ｒｔ＝０．
７５分。
ステップ３：
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を、ＤＭＥ中の４−（５
−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−
メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）お
よび２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３．０当量）の溶液（０．０８）に添加し、系を窒素でフ
ラッシュした。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射に供し
た。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡＣ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、
水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−メチル
−５−（４−（メチルスルホニル）−３−モルホリノフェニル）ピリジン−３−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２２％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２０、Ｒｔ＝０．７６分。
実施例６９１：Ｎ−（３−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

【1268】

【化833】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.92 (br. s., 4H) 2.03 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) 2.99 (s
, 3H) 3.42 (d, J=10.96Hz, 2H) 3.59-3.63 (m, 2H) 4.23 (br. s., 2H) 5.62 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 6.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.
79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.87 (d, J=4.70H
z, 1H) 10.70 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．３，Ｒｔ＝０．７９
分．
４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ
−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【1269】

【化834】

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ＤＭＦ中の４−ブロモ−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０
当量）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．３当量）およびＤ
ＩＥＡ（２．５当量）の溶液（２．８Ｍ）を、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物
をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮した
後、粗生成物を順相クロマトグラフィーによって精製して、４−（３−オキサ−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンを収率１４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．１、Ｒｔ＝
０．５２分。

【1270】

実施例６９４：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

【1271】

【化835】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１４Ｍ）に、ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン溶液（２．０
当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチ
ルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して
、４−クロロ−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミンを定量的収率で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４３／２４５、Ｒｔ＝０．５分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０
当量）の溶液（０．６Ｍ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−
ＤＣＭ付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を添加し
、反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了してい
ないことを示し、油浴中１００℃で３時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温
に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、４−（５−アミノ
−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミンを所望の
生成物として収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２、Ｒｔ＝０
．４８分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１当量）の溶液（０．０４Ｍ
）に、ＥＤＣ（１当量）およびＨＯＢＴ（１当量）、続いて４−（５−アミノ−２−メチ
ルフェニル）−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０当量）を添
加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配
し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物を
ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルターに通して濾過し、自動分取逆相ＨＰＬＣによって
精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.69 (br. s., 8H) 6.50-6.
62 (m, 1H) 7.36-7.46 (m, 1H) 7.62-7.72 (m, 1H) 7.74- 7.82 (m, 1H) 7.84-7.93 (m,
1H) 8.11-8.22 (m, 1H) 8.32-8.43 (m, 1H) 8.90-9.04 (m, 1H) 10.82-10.90 (m, 1H)Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．３、Ｒｔ＝０．７分。
実施例６９５：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【1272】

【化836】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.57-3.
79 (m, 5H) 3.86-4.01 (m, 1H) 6.51-6.65 (m, 1H)7.29-7.40 (m, 1H) 7.48-7.64 (m, 3H
) 7.73-7.82 (m, 1H) 7.90-8.00 (m, 3H) 10.32-10.44 (m, 1H) ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４１８．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例６９６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1273】

【化837】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.12-1.20 (m, 3H) 1.35 (s, 9H) 2.23-2.33 (m, 3H) 3.
27-3.45 (m, 2H) 3.72-3.80 (m, 5H) 3.81-4.06 (m,3H) 6.49-6.65 (m, 1H) 7.35-7.45 (
m, 1H) 7.60-7.69 (m, 1H) 7.76-7.91 (m, 3H) 8.65-8.78 (m, 1H) 10.57-10.66 (m, 1H)
, ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．４，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例６９７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1274】

【化838】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.63-4.04 (m
, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.54 -7.65 (m, 1H) 7.72-7.84 (m, 1H) 7
.86-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.13-8.24 (m, 1H) 8.82-8.92 (m, 1H) 10.73-10.
85 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．３，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例６９８：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【1275】

【化839】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.23 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.64-3.97 (m, 7H) 6.
96-7.02 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.34-7.43 (m, 1H) 7.64-7.73
(m, 1H) 7.75-7.81 (m, 2H) 7.87-7.96 (m, 1H) 8.06-8.21 (m, 2H) 10.48-10.63 (m, 1H
), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．３，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例６９９：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズ
アミド

【1276】

【化840】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 1
H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.59-3.78 (m, 5H) 3.80-4.03(m, 1H) 6.53-6.64 (m, 1H) 7.33-7
.44 (m, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 7.89-7.99 (m, 1H) 8.15-8.27 (m, 2H) 8.56-8.64 (m,
1H) 9.36-9.47 (m, 1H) 10.58-10.71 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６
．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例７００：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1277】

【化841】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.27 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.29 (s, 3
H) 3.04-3.17 (m, 1H) 3.67-3.78 (m, 7H) 3.85-3.97(m, 2H) 6.54-6.61 (m, 1H) 7.33-7
.47 (m, 1H) 7.62-7.80 (m, 3H) 7.86-7.95 (m, 1H) 8.65-8.72 (m, 1H) 10.55-10.64 (m
, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．４，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例７０１：３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【1278】

【化842】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.29 (m, 3H) 1.97 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 3.55-3.
72 (m, 6H) 3.79-3.94 (m, 1H) 6.48-6.57 (m, 1H)7.28-7.41 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H
) 7.69-7.78 (m, 2H) 7.80-7.91 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 2H) 10.46-10.51 (m, 1H), Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．４，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例７０２：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1279】

【化843】

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1H NMR (400MHz, <dmso>) v ppm 1.15 (s, 3H) 2.30 (s, 4H) 3.62-3.75 (m, 5H) 3.85-3
.99 (m, 1H) 6.50-6.61 (m, 1H) 7.37-7.47 (m, 1H)7.74-7.93 (m, 2H) 8.11-8.25 (m, 1
H) 8.46-8.56 (m, 1H) 8.92-9.05 (m, 1H) 10.88-10.97 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４９７．３，Ｒｔ＝０．６分．
実施例７０３：１−エチル−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミ
ジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−
１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1280】

【化844】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.21 (m, 3H) 1.29 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.39-3.
44 (m, 2H) 3.61-3.80 (m, 5H) 3.85-3.98 (m, 1H)4.02-4.15 (m, 2H) 6.50-6.65 (m, 1H
) 7.35-7.47 (m, 1H) 7.67-7.84 (m, 2H) 8.41-8.50 (m, 1H) 8.74-8.87 (m, 1H) 10.21-
10.35 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．３，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７０４：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【1281】

【化845】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.17 (m, 3H) 2.23-2.35 (m, 4H) 3.27-3.27 (m, 5
H) 3.47-3.56 (m, 4H) 3.59-3.69 (m, 4H) 6.00 -6.10 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 1H) 7.66
-7.74 (m, 2H) 7.77-7.85 (m, 1H) 8.07-8.16 (m, 1H) 8.24-8.32 (m, 1H) 8.43-8.52 (m
, 1H) 10.42 -10.51 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．３，Ｒｔ＝０．
８９分．
実施例７０５：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチン
アミド

【1282】

【化846】

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1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.19 (t, J=7.09Hz, 3H) 1.49 (s, 6H) 2.32 (s, 4H) 3
.43 (br. s., 3H) 3.73-3.79 (m, 5H) 3.95 (br. s., 3H)6.62 (s, 1H) 6.64-6.65 (m, 1
H) 7.43 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.71 (dd, J=5.04, 1.26Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 1H) 7.93 (
s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.71 (d,J=5.04Hz, 1H) 10.72 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４７７．３，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例７０６：２−（１、１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ
）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1283】

【化847】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.26-
2.43 (m, 5H) 3.69 (br. s., 9H) 3.83-4.07 (m, 1H)6.46-6.65 (m, 1H) 7.32-7.46 (m,
1H) 7.71-7.85 (m, 1H) 7.85-7.93 (m, 1H) 7.97-8.06 (m, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.79-8.96
(m, 1H) 10.71 -10.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７．３，Ｒｔ＝
０．８５分．
実施例７０７：Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）−２−（オキセタン−３−イル）イソニコチンアミド

【1284】

【化848】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.23 (m, 3H) 2.24-2.35 (m, 3H) 3.64-3.78 (m, 7
H) 3.86-3.98 (m, 1H) 4.43-4.55 (m, 1H) 4.77 -4.84 (m, 1H) 4.89-4.94 (m, 1H) 6.52
-6.61 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.65-7.81 (m, 3H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.76-8.86 (m
, 1H) 10.59 -10.67 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２，Ｒｔ＝０．
６１分．
実施例７０８：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1285】

【化849】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.21 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.84-1.95 (m, 2
H) 2.30 (s, 3H) 3.62-3.79 (m, 5H) 3.92 (br. s., 1H) 6.51-6.61 (m, 1H) 7.32-7.47
(m, 1H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.86-7.96 (m, 2H) 8.66-8.77 (m, 1H) 10.71-10.77 (m, 1H
), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例７０９：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【1286】

【化850】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.22 (m, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.27-2.34 (m, 3H) 3.
41-3.52 (m, 2H) 3.60-3.79 (m, 6H) 3.83-4.00 (m, 1H) 6.51-6.62 (m, 1H) 7.36-7.48
(m, 1H) 7.72-7.87 (m, 2H) 8.25-8.32 (m, 1H) 9.55-9.68 (m, 1H) 10.86-10.95 (m, 1H
), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．３，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７１０：３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−
４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル） フェニル）ベンズアミド

【1287】

【化851】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.05-1.22 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.39-3.44 (m, 4H) 3.
64-3.94 (m, 6H) 6.54-6.69 (m, 1H) 7.40-7.49 (m, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 7.96-8.12
(m, 3H) 8.19-8.25 (m, 1H) 10.51-10.59 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
８６．３，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例７１１：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（エ
チルアミノ）−６−（３−メチルモルホリノ） ピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）イソニコチンアミド

【1288】

【化852】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 1.23-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.30 (s
, 3H) 3.46-3.55 (m, 8H) 6.48-6.58 (m, 1H) 7.37 -7.44 (m, 1H) 7.73-7.90 (m, 3H) 7
.95-8.02 (m, 1H) 8.74-8.86 (m, 1H) 10.69-10.77 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５００．３，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例７１２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−（３−メチルモルホリ
ノ） ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）イソニコチンアミド

【1289】

【化853】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 6H) 1.46 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.54-3.78 (m
, 2H) 3.83-4.04 (m, 1H) 6.51-6.60 (m, 1H) 7.31 -7.47 (m, 1H) 7.59-7.70 (m, 1H) 7
.75-7.83 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.60-8.73 (m, 1H) 10.61-10.
73 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．３，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例７１３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−（３−メチルモルホリ
ノ） ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）イソニコチンアミド

【1290】

【化854】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.20 (m, 3H) 1.23-1.31 (m, 3H) 2.21-2.36 (m, 3
H) 3.55-4.40 (m, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.35 -7.44 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.75
-7.81 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.62-8.72 (m, 1H) 10.60-10.74
(m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．３，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例７１４：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（エ
チルアミノ）−６−（３−メチルモルホリノ） ピリミジン−４−イル）−４−メチルフ
ェニル）イソニコチンアミド

【1291】

【化855】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.21-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.
23-2.34 (m, 3H) 3.45-3.49 (m, 7H) 6.46-6.61 (m, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.75-7.91
(m, 3H) 7.95-8.03 (m, 1H) 8.75-8.86 (m, 1H) 10.69-10.75 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．３，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例７１６：Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1292】

【化856】

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ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０
当量）の溶液に、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド（中間体Ｂ、１．３当量）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付
加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を添加した。反
応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。
有機相を濃縮乾固し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルターに通して濾過し、自動分取
逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（５−（２−（エチル
アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>
)δppm 1.06-1.24 (m, 3H) 3.29-3.47 (m, 2H) 3.64-3.76 (m, 11H) 6.62-6.75 (m, 1H)
7.63-7.86 (m, 1H) 7.96 -8.04 (m, 1H) 8.23-8.40 (m, 3H) 8.85-8.98 (m, 1H) 10.78-1
0.91 (m, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１、Ｒｔ＝０．７３分。
実施例７１７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミ
ド

【1293】

【化857】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.01-1.24 (m, 3H) 1.75 (s, 5H) 2.29 (s, 3H) 3.27-3.
45 (m, 2H) 3.64-4.07 (m, 9H) 6.45-6.58 (m, 1H)7.28-7.47 (m, 1H) 7.70-7.93 (m, 3H
) 7.93-8.11 (m, 1H) 8.74-8.84 (m, 1H) 10.65-10.81 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７１８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【1294】

【化858】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.01-1.16 (m, 3H) 1.75 (s, 7H) 2.51 (br. s., 3H) 3.
50-3.69 (m, 9H) 6.08-6.20 (m, 1H) 7.82-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.07-8.18
(m, 1H) 8.74-8.88 (m, 2H) 10.64-10.79 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
８７．２，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７１９：−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

【1295】

【化859】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０
当量）の溶液（０．１Ｍ）に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．
００当量）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、１００℃に２時間加熱した。室温に
冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、４−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−６−モルホリ
ノピリミジン−２−アミンを所望の生成物として収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．１、Ｒｔ＝０．４分。
ステップ２：
ＤＭＦ中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１当量）の溶液（０．０４Ｍ
）に、ＥＤＣ（１当量）およびＨＯＡＴ（１当量）、続いて４−（５−アミノ−２−メチ
ルピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０
当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチ
ルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮し
た粗製物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルターに通して濾過し、自動分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）−
６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメ
チル）イソニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 2.50 (br. s., 12H) 3.29-3.55
(m, 1H) 3.71 (br. s., 10H) 3.78 (br. s., 13H) 6.68 (br.s., 1H) 8.22 (d, J=4.70H
z, 1H) 8.30 (br. s., 1H) 8.39 (s, 1H) 8.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz,
1H) 11.07 (s, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．８、Ｒｔ＝０．６２分。
実施例７２０：１−エチル−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミ
ジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−５−（トリフルオロ
メチル）−１、６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1296】

【化860】

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1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.92-1.43 (m, 13H) 3.28-3.51 (m, 3H) 4.07 (s, 5H)
6.54-6.73 (m, 1H) 8.02-8.29 (m, 2H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.68-8.94 (m, 3H) 10.
46-10.63 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例７２１：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1297】

【化861】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 5H) 3.71 (br. s., 8H) 6.42-6.46
(m, 1H) 6.65-7.28 (m, 3H) 8.06-8.07 (m, 1H) 8.08(d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8
.31 (s, 1H) 8.93-8.97 (m, 3H) 11.04 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７
０．４，Ｒｔ＝０．４６分．
実施例７２２：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1298】

【化862】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 3.20 (s, 1H) 3.42 (br. s., 1
H) 3.71 (br. s., 3H) 3.88 (br. s., 13H) 4.14 (br. s., 19H)6.69 (s, 3H) 7.03 (s,
1H) 7.17 (s, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.71-7.76 (m, 5H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 4H) 8.14-8.21
(m, 8H) 8.33 (d, J=1.57Hz, 3H)
8.94 (d, J=2.35Hz, 3H) 10.80 (s, 3H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．３，
Ｒｔ＝０．６２分．
実施例７２３：Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド

【1299】

【化863】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.49 (s, 2H) 2.54 (s, 1H) 3
.42 (br. s., 2H) 6.69 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.72-7.74 (m, 2H) 7.
72-7.74 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94
(d, J=2.35Hz, 1H) 10.92 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７８．８，Ｒｔ
＝０．４７分．
実施例７２４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1300】

【化864】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.38 (s, 3H) 3.21 (d, J=7.04
Hz, 1H) 3.35 (s, 1H) 3.52 (br. s., 1H) 3.59-3.64 (m, 1H) 3.71 (br. s., 2H) 6.69
(s, 4H) 7.69-7.73 (m, 5H) 7.69-7.74 (m, 5H) 7.89 (s, 6H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 5H)
8.75 (d, J=4.70Hz, 6H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 5H) 10.87 (s, 5H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．４，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例７２５：２−（１、１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチ
ンアミド

【1301】

【化865】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.34
-2.69 (m, 3H) 2.48-2.50 (m, 11H) 2.53-2.54 (m, 1H) 3.42 (br. s., 3H) 6.68 (s, 2H
) 8.05 (d, J=4.70Hz, 2H) 8.18-8.35 (m, 4H) 8.89-8.97 (m, 4H) 11.04 (s, 2H), ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．８，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例７２６：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）ベンズ
アミド

【1302】

【化866】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 1.76 (s, 12H) 3.42 (br. s.,
1H) 6.68 (br. s., 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz
, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.71 (s, 2H), ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．５，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７２７：６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリ
ノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル） ピリダジン−４−カルボ
キサミド

【1303】

【化867】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.19 (m, 7H) 2.27-2.37 (m, 1H) 3.32-3.39 (m, 1
H) 3.67-3.74 (m, 6H) 6.52-6.66 (m, 1H) 7.80 -7.94 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 1H) 8.79
-8.88 (m, 1H) 9.30-9.41 (m, 1H) 10.92-11.01 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４６１．２，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例７２８：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）
−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチ
ンアミド

【1304】

【化868】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.14 (m, 3H) 1.51-1.59 (m, 3H) 1.70-1.78 (m, 2
H) 1.80-1.94 (m, 2H) 3.51-3.57 (m, 3H) 3.60 -3.70 (m, 3H) 6.07-6.22 (m, 1H) 7.76
-7.85 (m, 1H) 7.92-7.96 (m, 1H) 8.07-8.14 (m, 1H) 8.63-8.72 (m, 1H) 8.79-8.85 (m
, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．３，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７２９：Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イル）イソニコチンア
ミド

【1305】

【化869】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.21 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.79-3.94 (m, 8
H) 4.41-4.60 (m, 1H) 4.76-4.88 (m, 2H) 4.88 -4.94 (m, 1H) 6.57-6.71 (m, 1H) 7.68
-7.88 (m, 2H) 8.21-8.35 (m, 1H) 8.76-8.99 (m, 2H) 10.76-10.92 (m, 1H), ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．２，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例７３０：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル） ピリ
ダジン−４−カルボキサミド

【1306】

【化870】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.21 (m, 3H) 1.85 (s, 6H) 3.39-3.40 (m, 9H) 3.
69 (br. s., 4H) 8.20-8.43 (m, 2H) 8.84-8.93 (m, 1H) 9.60-9.70 (m, 1H) 11.04-11.1
6 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例７３１：−３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）
−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成

【1307】

【化871】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ−エチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１．０
当量）の溶液（０．６Ｍ）に、メチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量
）を添加し、反応物を油浴中１００℃で４時間加熱した。この時点で、反応は完了した。
室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、メチル３−（
２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルベンゾエー
トを所望の生成物として収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５７．１
、Ｒｔ＝０．６５分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル
）−４−メチルベンゾエート（１当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、２Ｍ水酸化リチウム溶
液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって確認した時に、４０
％の出発材料が依然として残っていた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合
物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミ
ジン−４−イル）−４−メチル安息香酸を収率６５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３４３．４、Ｒｔ＝０．５６分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４
−メチル安息香酸（１当量）の溶液（０．０１Ｍ）に、ＥＤＣ（１当量）およびＨＯＢＴ
（１当量）、続いてアニリン（１．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間
撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルター
に通して濾過し、自動分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、
３−（２−（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ
−フェニルベンズアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.94-1.35 (m, 3H) 2.38-2.41 (m, 3H) 3.31-3.47 (m, 3
H) 3.62-3.81 (m, 10H) 6.54-6.68 (m, 1H) 6.96 -7.18 (m, 1H) 7.27-7.43 (m, 2H) 7.4
9-7.59 (m, 1H) 7.69-7.82 (m, 2H) 7.98-8.16 (m, 2H) 10.20-10.31 (m, 1H)ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１８．３、Ｒｔ＝０．７分。
実施例７３２：Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル） フェニル）−３−（２−
（エチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド

【1308】

【化872】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.22 (m, 3H) 1.68 (s, 6H) 2.34-2.42 (m, 3H) 3.
52-3.59 (m, 3H) 3.67-3.78 (m, 5H) 3.84-4.02 (m, 1H) 6.59-6.69 (m, 1H) 7.18-7.30
(m, 1H) 7.33-7.46 (m, 1H) 7.52-7.62 (m, 1H) 7.79-7.87 (m, 1H) 7.91-7.98 (m, 1H)
8.00-8.15 (m, 2H) 10.33-10.44 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．４
，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例７３３：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル） フェニル）−３−（２−（エチルアミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド

【1309】

【化873】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.38-3.44 (m, 2H) 3.69 (b
r. s., 6H) 3.85-4.02 (m, 2H) 6.56-6.70 (m, 1H) 6.86- 6.93 (m, 1H) 7.00-7.06 (m,
1H) 7.12-7.22 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.42-7.63 (m, 2H) 7.83-7.97 (m, 1H) 8.01
-8.11 (m, 3H) 10.41 -10.50 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．３，Ｒ
ｔ＝０．７６分．
2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)エタノールの合成

【1310】

【化874】

[この文献は図面を表示できません]

１：１ ＴＨＦ：ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
−４−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液（０．１７Ｍ）に、エタノールアミン（２
．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹
拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−
イル）アミノ）エタノールを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５９
．１／２６１、Ｒｔ＝０．３９分。
実施例７３４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒド
ロキシエチル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）イソニコチンアミド

【1311】

【化875】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.40 (br. s., 2H) 3.46-3.
54 (m, 2H) 3.56-3.65 (m, 4H) 3.67-3.78 (m, 4H) 6.61- 6.69 (m, 1H) 7.22-7.35 (m,
1H) 7.42-7.49 (m, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.73
-8.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．４，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例７３５：Ｎ−（５−（２−（（２−ヒドロキシエチル)アミノ）−６−モルホリノ
ピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1312】

【化876】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45-2.46 (m, 3H) 3.37-3.47 (m, 2H) 3.49-3.54 (m, 2
H) 3.58-3.69 (m, 8H) 6.58-6.67 (m, 1H) 7.69 -7.83 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.17
-8.33 (m, 3H) 8.83-8.93 (m, 1H) 10.71-10.85 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５０３．３，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７３６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（２−ヒド
ロキシエチル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン
−３−イル）イソニコチンアミド

【1313】

【化877】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 3.56 (d, J=5.09Hz, 8H) 6.63-6.74 (m, 1
H) 7.79-7.92 (m, 1H) 7.97-8.08 (m, 1H) 8.22-8.41(m, 1H) 8.83-8.99 (m, 2H) 10.88-
11.01 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．３，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例７３７：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒド
ロキシエチル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル
） ピリダジン−４−カルボキサミド

【1314】

【化878】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２，Ｒｔ＝０．６１分．
(S)-1-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)プロパン-2-オールの合成

【1315】

【化879】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オー
ル（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６
時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（（４−クロロ−６−モルホリノピ
リミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７４．９、Ｒｔ＝０．４４分。
実施例７３８：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（
２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチ
ルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1316】

【化880】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.11 (m, 3H) 1.71 (s, 7H) 2.45-2.49 (m, 3H) 3.
15-3.25 (m, 1H) 3.30-3.43 (m, 1H) 3.60-3.68 (m,5H) 3.74-3.84 (m, 4H) 6.58-6.67 (
m, 1H) 7.53-7.63 (m, 1H) 7.79-7.87 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.19-8.28 (m, 1H) 8
.74-8.81 (m, 1H) 8.84-8.89 (m, 1H) 10.88-10.99 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５１７．３，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例７３９：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（
２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチ
ルフェニル）イソニコチンアミド

【1317】

【化881】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.99-1.11 (m, 3H) 1.70 (s, 6H) 2.22-2.31 (m, 3H) 3.
13-3.25 (m, 1H) 3.57-3.93 (m, 10H) 6.49-6.57(m, 1H) 7.32-7.42 (m, 2H) 7.69-7.88
(m, 3H) 7.93-7.99 (m, 1H) 8.73-8.80 (m, 1H) 10.67-10.73 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例７４０：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−
モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド

【1318】

【化882】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.15 (m, 3H) 2.50-2.52 (m, 3H) 3.19-3.30 (m, 1
H) 3.69 (br. s., 6H) 3.75-3.93 (m, 4H) 6.65-6.71(m, 1H) 7.43-7.59 (m, 1H) 7.75-7
.86 (m, 1H) 7.95-8.06 (m, 1H) 8.21-8.38 (m, 3H) 8.89-8.95 (m, 1H) 10.79-10.89 (m
, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．６７分．
（Ｒ）−１−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン
−２−オールの合成

【1319】

【化883】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オー
ル（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６
時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（４−クロロ−６−モルホリ
ノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７４．９、Ｒｔ＝０．４３分。
実施例７４１：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（
２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチ
ルフェニル）イソニコチンアミド

【1320】

【化884】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.11 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.26-2.35 (m, 3H) 3.
17-3.30 (m, 1H) 3.35-3.47 (m, 1H) 3.68-3.82 (m,9H) 6.55-6.65 (m, 1H) 7.37-7.48 (
m, 2H) 7.73-7.93 (m, 3H) 7.96-8.03 (m, 1H) 8.75-8.86 (m, 1H) 10.70-10.78 (m, 1H)
, ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例７４２：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（
２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチ
ルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1321】

【化885】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.11 (m, 3H) 1.71 (s, 6H) 2.46-2.47 (m, 3H) 3.
13-3.25 (m, 1H) 3.73-3.89 (m, 9H) 6.56-6.69 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 1H) 7.94-8.02
(m, 1H) 8.19-8.30 (m, 1H) 8.76-8.90 (m, 2H) 10.82-10.94 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例７４３：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−
モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド

【1322】

【化886】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.17 (m, 3H) 2.50-2.51 (m, 3H) 3.18-3.31 (m, 1
H) 3.65-3.86 (m, 9H) 6.64-6.73 (m, 1H) 7.76 -7.86 (m, 1H) 7.97-8.04 (m, 1H) 8.23
-8.36 (m, 3H) 8.87-8.95 (m, 1H) 10.80-10.88 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．６６分．
（Ｓ）−２−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン
−１−オールの合成

【1323】

【化887】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オー
ル（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６
時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認した時に出発材料が残っていたので、さらなる（Ｓ
）−２−アミノプロパン−１−オール（４．０当量）およびＤＩＥＡ（４当量）を添加し
、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、（Ｓ
）−２−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１
−オールを収率８８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７４．８、Ｒ
ｔ＝０．４８分。
実施例７４４：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（
１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）
−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1324】

【化888】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.29 (m, 3H) 1.76 (s, 6H) 2.51 (s, 3H) 3.70 (b
r. s., 12H) 6.64-6.74 (m, 1H) 7.84-7.92 (m, 1H) 8.02(s, 1H) 8.26-8.36 (m, 1H) 8.
79-8.93 (m, 2H) 10.89-11.00 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，
Ｒｔ＝０．６分．
実施例７４５：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1325】

【化889】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.18 (m, 3H) 2.45-2.48 (m, 3H) 3.28-3.53 (m, 1
0H) 3.99-4.05 (m, 1H) 6.56-6.68 (m, 1H) 7.32 -7.44 (m, 1H) 7.68-7.84 (m, 1H) 7.9
3-8.01 (m, 1H) 8.18-8.35 (m, 3H) 8.81-8.91 (m, 1H) 10.74-10.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７４６：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（
１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）
−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1326】

【化890】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.26 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.61-3.
82 (m, 6H) 3.82-4.22 (m, 3H) 6.47-6.68 (m, 1H)7.26-7.49 (m, 1H) 7.70-8.10 (m, 4H
) 8.76-8.86 (m, 1H) 10.68-10.77 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．
３，Ｒｔ＝０．７２分．
(R)-2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オールの合成

【1327】

【化891】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オー
ル（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌
した。ＬＣＭＳによると反応が完了していなかったので、これに（Ｒ）−２−アミノプロ
パン−１−オール（４．０当量）およびＤＩＥＡ（４当量）を添加し、混合物を５時間撹
拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−２−（（４−ク
ロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オールを収率９２
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３／２７４．８、Ｒｔ＝０．４８分。
実施例７４７：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（
１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）
−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1328】

【化892】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11-1.27 (m, 3H) 1.76 (s, 6H) 2.51-2.52 (m, 2H) 3.
70 (br. s., 8H) 6.60-6.75 (m, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 7.97-8.07 (m, 1H) 8.22-8.35
(m, 1H) 8.78-8.95 (m, 2H) 10.88-10.99 (m, 1H)), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
１７．３，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例７４８：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミ
ノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1329】

【化893】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.28 (m, 3H) 2.50-2.55 (m, 3H) 3.42-3.48 (m, 2
H) 3.69 (d, J=4.30Hz, 8H) 4.01-4.16 (m, 1H)6.62-6.75 (m, 1H) 7.41-7.58 (m, 1H) 7
.77-7.87 (m, 1H) 7.92-8.05 (m, 1H) 8.23-8.37 (m, 3H) 8.86-8.98 (m, 1H) 10.78-10.
89 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７４９：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（
１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）
−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1330】

【化894】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.24 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.44-3.
51 (m, 3H) 3.61-3.78 (m, 5H) 3.82-4.24 (m, 2H) 6.53-6.65 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 1
H) 7.64-7.93 (m, 3H) 7.97-8.05 (m, 1H) 8.72-8.87 (m, 1H) 10.67-10.76 (m, 1H), Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．３，Ｒｔ＝０．７分．
2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オールの合
成

【1331】

【化895】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−
オール（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で
１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−２−
（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール
を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．１、Ｒｔ＝０．５分。
実施例７５０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1332】

【化896】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (s, 5H) 1.76 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.43-3.52 (m
, 2H) 3.66-3.79 (m, 9H) 6.65-6.75 (m, 1H) 7.12 -7.23 (m, 1H) 7.83-7.91 (m, 1H) 7
.98-8.04 (m, 1H) 8.29-8.37 (m, 1H) 8.80-8.94 (m, 2H) 10.93-11.01 (m, 1H), ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．２，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例７５１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1333】

【化897】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３０．４，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７５２：Ｎ−（５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）
アミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1334】

【化898】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.66-3.95 (m, 8H) 6.64-6.
76 (m, 1H) 7.02-7.15 (m, 1H) 7.75-7.88 (m, 1H)7.95-8.06 (m, 1H) 8.22-8.44 (m, 3H
) 8.84-8.94 (m, 1H) 10.73-10.89 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．
３，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７５３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（（４−（ヒ
ドロキシメチル） テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ）−６−モルホリノ
ピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1335】

【化899】

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（４−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−
オール（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を添加し、反応混合物を１００℃に４８
時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、（４−（（４−ク
ロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９、Ｒｔ＝０．４７分
。

【1336】

【化900】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.57-1.68 (m, 2H) 1.71 (s, 6H) 1.96-2.13 (m, 2H) 2.
47-2.56 (m, 3H) 3.67-3.86 (m, 8H) 6.63-6.72 (m,1H) 6.99-7.11 (m, 1H) 7.78-7.87 (
m, 1H) 7.94-8.02 (m, 1H) 8.25-8.37 (m, 1H) 8.75-8.89 (m, 2H) 10.86-10.95 (m, 1H)
,ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．４．３、Ｒｔ＝０．５８分。

【1337】

実施例７５４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（４−（ヒ
ドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−モルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1338】

【化901】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７２．３、Ｒｔ＝０．６８分。

【1339】

４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリノピリミジ
ン−２−アミンの合成

【1340】

【化902】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
１，４−ジオキサン中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４
−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液（０．１８Ｍ）に、エタノール中ジメチルアミ
ン溶液（２．０当量）を室温で添加した。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、所望の
生成物を主生成物とする２つの生成物が認められた。反応物を真空下で濃縮乾固し、粗製
物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリノピリミジン−２−
アミンを白色固体として収率５７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４３．２
、Ｒｔ＝０．６０分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（
１．０当量）の溶液（０．１４Ｍ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．３当量）、ＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当
量）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃に３５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応
が完了していないことを示し、油浴中１００℃で３時間加熱した。この時点で、反応は完
了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、４−
（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリノピリミジン−
２−アミンを所望の生成物として収率７６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３
１４、Ｒｔ＝０．４１分。
実施例７５５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルア
ミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンア
ミド

【1341】

【化903】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.78 (br. s
., 5H) 4.03 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.22, 1
.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.7
7 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．２，Ｒｔ＝０．７３分
．
実施例７５６：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ
）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1342】

【化904】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H)
3.78 (br. s., 5H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz,
1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例７５７：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1343】

【化905】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11 (t, J=7.24Hz, 1H) 1.22 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.23
(s, 3H) 2.84-3.25 (m, 7H) 3.63 (br. s., 3H) 7.31 (br. s., 1H) 7.55-8.04 (m, 3H)
8.63 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．１，Ｒｔ＝０．５４
分．
実施例７５８：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1344】

【化906】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.78 (br. s., 5H) 6.52 (
s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1
H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例７５９：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−４−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1345】

【化907】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 7H) 3.78 (br. s., 7H) 6.52 (
s, 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1
H) 8.10-8.22 (m, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４９７．１，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例７６０：Ｎ−（５−（２−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1346】

【化908】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（
１．０当量）の溶液に、Ｎ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド（中間体Ｂ、１．３当量）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃ
ｌ２付加物（０．１０当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を添加し
た。反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示
した。有機相を濃縮乾固し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルターに通して濾過し、自
動分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（５−（２−（
ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−
イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを綿毛状固体として収率１９％で得た
。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 3.26 (s, 6H) 3.80 (d, J=4.70Hz, 4H)
6.61 (s, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.
30 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝４８７．２、Ｒｔ＝０．６６分。

【1347】

４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリンの合成

【1348】

【化909】

[この文献は図面を表示できません]

４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１
．０当量）の溶液に、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（２当量）を添加し、混
合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、
４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリンを収率８７％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４／２４５．９、Ｒｔ＝０．７１分。
実施例７６１：２−（１、１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1349】

【化910】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.99 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26
(s, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 4.33 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.54- 6.68 (m, 1H) 7.22-7.30 (
m, 1H) 7.64-7.82 (m, 2H) 7.88-8.02 (m, 1H) 8.08-8.19 (m, 1H) 8.75-8.88 (m, 1H) 1
0.55-10.73 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７６２：Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1350】

【化911】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.63 (br. s., 8
H) 4.32 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.55-6.74 (m, 1H) 7.19 -7.40 (m, 1H) 7.66-7.83 (m, 2H)
8.03-8.20 (m, 1H) 8.25-8.38 (m, 1H) 8.88-9.01 (m, 1H) 10.58-10.81 (m, 1H), ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例７６３：Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1351】

【化912】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.99 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26
(s, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 4.33 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.54- 6.68 (m, 1H) 7.22-7.30 (
m, 1H) 7.64-7.82 (m, 2H) 7.88-8.02 (m, 1H) 8.08-8.19 (m, 1H) 8.75-8.88 (m, 1H) 1
0.55-10.73 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７６４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−エトキシ−６
−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1352】

【化913】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.33 (s, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.69 (d, J=2
.74Hz, 9H) 4.36-4.50 (m, 2H) 6.63-6.78 (m, 1H) 7.27- 7.39 (m, 1H) 7.70-7.88 (m,
3H) 7.95-8.05 (m, 1H) 8.76-8.81 (m, 1H) 10.59-10.71 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２，Ｒｔ＝０．７４分．
1-(4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-オールの合成

【1353】

【化914】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．０１Ｍ）に、アゼチジン−３−オール（２．０当量）
およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。Ｌ
Ｃ／ＭＳにより、反応混合物には５０％の出発材料が存在することが示された。混合物に
、５ｍｌのＤＭＦ、追加のアゼチジン−３−オール（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当
量）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し
、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（４−
クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを定量的収率で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１／２７３、Ｒｔ＝０．４３分。
実施例７６５：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド

【1354】

【化915】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.62 (br. s., 6H) 3.78-3.96 (m, 3H) 4.
25-4.39 (m, 1H) 4.48-4.59 (m, 1H) 6.44-6.69 (m, 1H) 7.28-7.42 (m, 1H) 7.65-7.83
(m, 3H) 7.88-7.98 (m, 1H) 8.16-8.34 (m, 2H) 10.45-10.61 (m, 1H) 12.20-12.34 (m,
1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例７６６：３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピ
リミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル） フェニル）ベ
ンズアミド

【1355】

【化916】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.37 (m, 3H) 3.54-3.70 (m, 6H) 3.75-3.95 (m, 3
H) 4.23-4.40 (m, 1H) 4.44-4.58 (m, 1H) 7.34 -7.43 (m, 1H) 7.47-7.62 (m, 2H) 7.86
-8.08 (m, 3H) 8.14-8.21 (m, 1H) 10.44-10.53 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５１４．２，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例７６７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（２−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリ
ジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1356】

【化917】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例７６８：Ｎ−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1357】

【化918】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.37 (m, 3H) 3.54-3.70 (m, 6H) 3.75-3.95 (m, 3
H) 4.23-4.40 (m, 1H) 4.44-4.58 (m, 1H) 7.34 -7.43 (m, 1H) 7.47-7.62 (m, 2H) 7.86
-8.08 (m, 3H) 8.14-8.21 (m, 1H) 10.44-10.53 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５１５．３，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７６９：Ｎ−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1358】

【化919】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.41-3.67 (m, 4H) 3.71-4.
09 (m, 3H) 4.13-4.35 (m, 1H) 4.42-4.59 (m, 1H)6.53-6.69 (m, 1H) 7.34-7.52 (m, 2H
) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.84-7.90 (m, 1H) 8.73-8.85 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５１４．３，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７７０：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジ
ン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イ
ル）ベンズアミド

【1359】

【化920】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.60-3.74 (m, 4H) 3.84-3.99 (m, 2H) 4.27-4.43 (m, 2
H) 4.49-4.69 (m, 1H) 7.12-7.17 (m, 1H) 7.63 -7.79 (m, 1H) 7.77-7.90 (m, 1H) 8.09
-8.20 (m, 2H) 8.24-8.33 (m, 1H) 8.88-8.95 (m, 1H) 10.70-10.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７．３，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例７７１：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンア
ミド

【1360】

【化921】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.22 (s, 3H) 2.97-3.14 (m, 1
H) 3.56-3.73 (m, 5H) 3.78-3.91 (m, 3H) 4.22-4.40(m, 2H) 4.45-4.58 (m, 1H) 6.46-6
.60 (m, 1H) 7.29-7.39 (m, 1H) 7.60-7.63 (m, 1H) 7.66-7.69 (m, 1H) 7.70-7.86 (m,
2H) 8.59-8.67 (m, 1H) 10.49-10.58 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９
．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例７７２：２−（１、１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ
アゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）イソニコチンアミド

【1361】

【化922】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.65-3.70 (m, 6H) 3.82-3.
96 (m, 4H) 4.30-4.43 (m, 2H) 4.50-4.68 (m, 1H)6.50-6.60 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H
) 7.77-7.92 (m, 2H) 7.96-8.08 (m, 1H) 8.14-8.22 (m, 1H) 8.79-8.94 (m, 1H) 10.70-
10.84 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例７７３：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホ
リノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチンアミド

【1362】

【化923】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.56-3.77 (m, 6H) 3.80-3.98 (m, 3H) 4.
31-4.43 (m, 2H) 4.49-4.68 (m, 1H) 6.52-6.69 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H) 7.76-7.91
(m, 2H) 8.12-8.22 (m, 1H) 8.32-8.40 (m, 1H) 8.93-9.07 (m, 1H) 10.72-10.92 (m, 1H
), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．３，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例７７４：Ｎ−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ
ピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1363】

【化924】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.24 (t, J=7.24Hz, 1H) 2.38-2.67 (m, 6H) 3.19 (d, J
=11.74Hz, 1H) 3.54 (d, J=11.35Hz, 1H) 3.63-3.70(m, 4H) 3.77 (br. s., 6H) 4.74 (d
, J=14.09Hz, 1H) 6.42 (s, 1H) 7.80-7.85 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.43Hz, 2H) 8.27 (d,
J=2.35Hz, 1H) 8.28 (br. s.,1H) 8.31 (s, 1H) 8.33 (s, 2H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H)
10.79 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５６．３，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例７７５：Ｎ−（６−メチル−５−（６−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル
） ピリミジン−４−イル） ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド

【1364】

【化925】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.55 (s, 1H) 3.17 (br. s., 1H) 3.29 (s, 1H) 3.66 (b
r. s., 5H) 3.92 (br. s., 4H) 6.40 (s, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H)8.01 (d, J=7.83Hz, 1H
) 8.23 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.33 (s, 2H) 8.88 (d, J=2.35H
z, 1H) 10.74 (s, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２，Ｒｔ＝０．６１分
．
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル） オキ
シ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成

【1365】

【化926】

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火炎乾燥したフラスコ内のＤＭＦ中のＮ−ＢＯＣ−３−アゼチジノール（１．２当量）
（０．３６Ｍ）に、６０％水素化ナトリウム（１．２当量）、続いて４−（６−クロロ−
２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）を添加し、
反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して
、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）オキシ
）アゼチジン−１−カルボキシレートを収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３７１．２、Ｒｔ＝０．８５分。

【1366】

実施例７７６：Ｎ−（５−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1367】

【化927】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イ
ル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、Ｎ−（６−メ
チル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体Ｂ、１．０
当量）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）および２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．００当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０
℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。反応物を水と酢酸エチルと
に分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル
で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）オ
キシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを収率６０％で得た。これにＤＣＭ中３０％Ｔ
ＦＡを添加し、１時間撹拌した。濃縮した粗製物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣフィルタ
ーに通して濾過し、自動分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して
、Ｎ−（５−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリミジン−４−
イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.29-3.51 (m, 2H) 3.60-3.78 (m, 4H) 3.82-4.10 (m, 5
H) 4.14-4.27 (m, 1H) 4.32-4.43 (m, 1H) 4.58 -4.66 (m, 1H) 4.78 (d, J=10.17Hz, 1H
) 5.31-5.51 (m, 1H) 7.15-7.25 (m, 1H) 7.74-7.89 (m, 1H) 7.98-8.07 (m, 1H) 8.24-8
.34 (m, 4H) 8.43- 8.53 (m, 1H) 8.83-8.90 (m, 1H) 10.92-11.01 (m, 1H),ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４、Ｒｔ＝０．５７分。
実施例７７７：Ｎ−（３−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド

【1368】

【化928】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.27-2.36 (m, 3H) 3.66-3.69 (m, 8H) 4.
01-4.14 (m, 2H) 4.29-4.40 (m, 2H) 5.25-5.38 (m, 1H) 6.60-6.69 (m, 1H) 7.25-7.33
(m, 1H) 7.62-7.73 (m, 1H) 7.79-7.88 (m, 2H) 7.95-8.01 (m, 1H) 8.75-8.84 (m, 1H)
10.56-10.61 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４，Ｒｔ＝０．５８分
．
実施例７７８：Ｎ−（３−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1369】

【化929】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．３，Ｒｔ＝０．４９分．
実施例７７９：Ｎ−（３−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニ
コチンアミド

【1370】

【化930】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.96-2.10 (m, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.64 (d, J=5.48Hz, 6
H) 3.98-4.12 (m, 2H) 4.27-4.43 (m, 3H) 5.27-5.40(m, 1H) 6.59-6.70 (m, 1H) 7.22-7
.37 (m, 1H) 7.64-7.75 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 1H) 7.95-8.07 (m, 1H) 8.12-8.20 (m,
1H) 8.66-8.77 (m, 1H) 8.83-8.90 (m, 1H) 8.93-9.07 (m, 1H) 10.61-10.75 (m, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例７８０：Ｎ−（３−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン
アミド

【1371】

【化931】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.95-4.25 (m, 8H) 4.26-4.44 (m, 3H) 5.
25-5.41 (m, 1H) 6.59-6.70 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.80-7.91
(m, 1H) 8.14-8.23 (m, 1H) 8.31-8.38 (m, 1H) 8.57-8.78 (m, 1H) 8.92-9.06 (m, 2H)
10.67-10.78 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．２，Ｒｔ＝０．６２分
．
（Ｓ）−３−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−４−メチルオキサ
ゾリジン−２−オンの合成

【1372】

【化932】

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ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（２当量）の溶液（０．２７
Ｍ）に、水素化ナトリウム（２．１当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１０
分間撹拌した。反応混合物に４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−
４−イル）モルホリン（１当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応物を水と酢酸エ
チルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
て、（Ｓ）−３−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−４−メチルオ
キサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．２、Ｒｔ＝０
．５９分。
実施例７８１：（Ｓ）−Ｎ−（６−メチル−５−（２−（４−メチル−２−オキソオキサ
ゾリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル） ピリジン−３−イル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1373】

【化933】

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1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.39 (d, J=5.87Hz, 4H) 2.51-2.67 (m, 5H) 3.86-4.07
(m, 3H) 4.55-4.79 (m, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.53 -7.64 (m, 1H) 7.68-8.40 (m, 5H) 8.9
1-9.06 (m, 1H) 10.75-10.91 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３，Ｒ
ｔ＝０．６９分．
実施例７８２：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（２−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミ
ジン−４−イル） フェニル）イソニコチンアミド

【1374】

【化934】

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1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.99-1.51 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 4.28-4.84 (m, 2H) 6
.25-6.95 (m, 1H) 7.16-8.12 (m, 7H) 8.64-8.89(m, 1H) 10.51-10.65 (m, 1H), ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．２，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７８３：（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−メチル−２−オキソオキサ
ゾリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル） フェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド

【1375】

【化935】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 7.18-8.30
(m, 7H) 10.34-10.57 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４２．１，Ｒｔ＝０
．８６分．
実施例７８４：（Ｓ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５
−（２−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミ
ジン−４−イル） ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1376】

【化936】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.37 (d, J=5.87Hz, 4H) 1.54-1.86 (m, 9H) 4.26-4.81
(m, 4H) 6.55-6.85 (m, 2H) 7.51 (br. s., 21H) 8.65-9.00 (m, 2H) 10.72-11.01 (m,
1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３，Ｒｔ＝０．６分．
実施例７８５：（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４
−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イ
ル）フェニル）イソニコチンアミド

【1377】

【化937】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２，Ｒｔ＝０．７１分．
tert-ブチル3-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボ
キシレートの合成

【1378】

【化938】

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ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）の溶液（０．３６Ｍ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン
−１−カルボキシレート（２．０当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を室温で添加した。反
応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ）
アゼチジン−１−カルボキシレートを収率７６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝３７１．２、Ｒｔ＝０．８５分。
実施例７８６：Ｎ−（３−（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド

【1379】

【化939】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.25-2.34 (m, 3H) 3.61-3.73 (m, 6H) 3.
90-4.04 (m, 1H) 4.12-4.23 (m, 1H) 4.73-4.94 (m, 1H) 7.67-7.73 (m, 1H) 7.80-7.87
(m, 2H) 7.94-8.05 (m, 1H) 8.52-8.64 (m, 1H) 8.74-8.84 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．３，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例７８７：Ｎ−（５−（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−モルホリノピリ
ミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1380】

【化940】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．３，Ｒｔ＝０．６３分．
２−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成

【1381】

【化941】

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ステップ１：
１：１ ＤＭＳＯ：水中のシアン化ナトリウム（１．２当量）の溶液（０．１２Ｍ）お
よびトリエチレンジアミン（０．５当量）に、４−（６−クロロ−２−（メチルスルホニ
ル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹
拌した。ＬＣ／ＭＳによると出発材料が残っていたので、これにシアン化ナトリウム（４
当量）を添加し、反応混合物が懸濁液のままであったので、反応混合物が溶液になるまで
、これに、１：１ 水：ＤＭＳＯを添加した。次いで、これを１６時間かけて室温で撹拌
した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、４−クロロ−６−モルホリノピ
リミジン−２−カルボニトリルを収率２０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
４３．１、Ｒｔ＝０．３９分。
ステップ２：
−７８℃のＴＨＦ中の４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（
１．０当量）の溶液（０．０２４Ｍ）に、ＴＨＦ中３Ｍメチルマグネシウムブロミドを添
加し、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度にし、飽和
塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水と酢酸エチルとに分配した。分離した有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（４−クロロ−６−モルホ
リノピリミジン−２−イル）エタノンを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝２４２．１／２４４、Ｒｔ＝０．５９分。
ステップ３：
ＴＨＦ中の−７８℃の１−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）エタ
ノン（１当量）の溶液（０．３３Ｍ）に、３Ｍメチルマグネシウムブロミド（５当量）を
添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度にし、
飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水と酢酸エチルとに分配した。濃縮した粗製
物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル
で溶出して、２−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）プロパン−２−
オールを収率２２％で得た。
実施例７８８：Ｎ−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリ
ノピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【1382】

【化942】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.44 (s, 6H) 3.56-3.87 (m, 7H) 7.00 (br. s., 1H) 7.
70-7.82 (m, 1H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.17-8.35 (m, 3H) 8.82-8.88 (m, 1H) 10.68-10.7
6 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例７８９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニ
ル）イソニコチンアミド

【1383】

【化943】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．１，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例７９０：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７
−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソ
ニコチンアミドの合成

【1384】

【化944】

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ステップ１：
エタノール（容量：１５ｍＬ）中の５，７−ジクロロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジ
ン（１．０当量）に、モルホリン（１．０当量）を添加し、混合物をマイクロ波中１２０
℃に２０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への５０％の変換が認められた。反応混
合物にモルホリン（１当量）を添加し、これをマイクロ波中１２０℃で１０分間再加熱し
た。粗反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。濃縮した粗製物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、
４−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンを所望の生
成物として収率９０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３９／２４０．８、Ｒ
ｔ＝０．６３分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.72-3.87 (m, 8H) 6.35-6.44 (m, 1H) 6.48-6.57 (m, 1
H) 8.09-8.22 (m, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３９／２４０．８、Ｒｔ＝０
．６３分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２当量）の溶液（０．３Ｍ
）に、炭酸ナトリウム（２．０当量、２Ｍ水溶液）を添加し、混合物を１０分間脱気した
後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を添加し、混合物を油浴中
１２０℃で３時間加熱した。メタノールを添加し、混合物を酢酸エチルと水とに分配した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０〜２０％メタノール）によって精製した。純粋な画分を濃縮して
、６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピ
リジン−３−アミンを収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．１、
Ｒｔ＝０．４２分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．０当量）の
溶液（０．１８Ｍ）に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．０当量）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］ト
リアゾール−１−オール水和物（１．０当量）および６−メチル−５−（７−モルホリノ
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）を
添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水
およびブライン溶液で３×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル
、次いでＤＣＭ中０〜２０％メタノール）によって、および再度逆相分取ＨＰＬＣ（アセ
トニトリル、ＴＦＡ／水）によって精製した。純粋な画分を固体重炭酸ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２
−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを
白色固体として収率４６％で得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.76 (m, 6H) 2
.58-2.65 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.55-6.69 (m, 2H) 7.79-7.89 (m, 1H) 8.02-8.10 (m,1
H) 8.17-8.24 (m, 1H) 8.33-8.42 (m, 1H) 8.70-8.85 (m, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.88
-10.97 (m, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．２、Ｒｔ＝０．６４分。

【1385】

実施例７９１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−
モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【1386】

【化945】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.60-2.71 (m, 3H) 3.72-3.93 (m, 8H) 6.
58-6.71 (m, 2H) 7.85-7.95 (m, 1H) 8.03-8.08 (m,1H) 8.18-8.25 (m, 1H) 8.42-8.48 (
m, 1H) 8.78-8.87 (m, 1H) 9.00-9.13 (m, 1H) 10.97-11.08 (m, 1H),ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２、Ｒｔ＝０．６４分。
実施例７９２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（７−
モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【1387】

【化946】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．２，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７９３：Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1388】

【化947】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.58-2.70 (m, 3H) 3.79-3.84 (m, 8H) 6.56-6.68 (m, 2
H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7.93-8.06 (m, 1H) 8.13 -8.23 (m, 1H) 8.26-8.37 (m, 2H) 8.39
-8.46 (m, 1H) 8.98-9.09 (m, 1H) 10.80-10.91 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４８３．４，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例７９４：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）イソニコチン
アミド

【1389】

【化948】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例７９５：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（７−
モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【1390】

【化949】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.35-2.42 (m, 3H) 3.74-3.89 (m, 8H) 6.
44-6.52 (m, 1H) 6.57-6.66 (m, 1H) 7.30-7.42 (m, 1H) 7.75-7.91 (m, 2H) 8.16-8.23
(m, 1H) 8.26-8.34 (m, 1H) 9.55-9.69 (m, 1H) 10.77-10.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２、Ｒｔ ＝０．６５分．
実施例７９６：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（７−モル
ホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1391】

【化950】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73-1.78 (m, 2H) 1.84-1.88 (m, 2H) 2.34-2.40 (m, 3
H) 3.74-3.92 (m, 8H) 6.42-6.50 (m, 1H) 6.55 -6.64 (m, 1H) 7.27-7.40 (m, 1H) 7.73
-7.82 (m, 2H) 7.84-7.97 (m, 2H) 8.12-8.22 (m, 1H) 8.62-8.75 (m, 1H) 10.58-10.66
(m, 1H)), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．１，Ｒｔ＝０．７分．
実施例７９７：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（
７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イ
ソニコチンアミド

【1392】

【化951】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.49 (s, 6H) 2.59-2.73 (m, 3H) 3.66-3.91 (m, 9H) 6.
53-6.69 (m, 2H) 7.71-7.81 (m, 1H) 8.16-8.27 (m,2H) 8.44-8.57 (m, 1H) 8.68-8.79 (
m, 1H) 9.04-9.14 (m, 1H) 10.99-11.08 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７
４．１，Ｒｔ＝０．５分．
実施例７９８：Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミ
ド

【1393】

【化952】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52-2.62 (m, 3H) 3.69-3.83 (m, 7H) 6.43-6.63 (m, 2
H) 8.12-8.22 (m, 2H) 8.28-8.41 (m, 2H) 8.88 -9.01 (m, 2H) 10.90-11.01 (m, 1H),
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例７９９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モル
ホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチ
ンアミド

【1394】

【化953】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.91-2.12 (m, 3H) 2.55-2.65 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.
57-6.59 (m, 1H) 6.62-6.64 (m, 1H) 8.00-8.10 (m, 1H) 8.17-8.27 (m, 2H) 8.29-8.38
(m, 1H) 8.84-9.01 (m, 2H) 10.88-10.97 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
８０．２，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例８００：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モ
ルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコ
チンアミド

【1395】

【化954】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-1.02 (m, 3H) 2.54-2.62 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.
55-6.59 (m, 1H) 6.61-6.66 (m, 1H) 7.98-8.10 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 2H) 8.29-8.37
(m, 1H) 8.85-9.02 (m, 2H) 10.86-10.98 (m, 1H)), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
９４．１，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例８０１：Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【1396】

【化955】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.77 (s, 8H) 6.48-6.64 (m, 2H) 8.08-8.
20 (m, 1H) 8.22-8.34 (m, 1H) 8.63-8.75 (m, 1H)8.82-8.95 (m, 1H) 9.83-9.97 (m, 1H
) 11.00-11.19 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．１，Ｒｔ＝０．６１
分．
実施例８０２：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モル
ホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチ
ンアミド

【1397】

【化956】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71-1.80 (m, 2H) 1.83-1.94 (m, 2H) 2.57-2.62 (m, 3
H) 3.82 (s, 8H) 6.53-6.68 (m, 2H) 7.79-7.84 (m, 1H) 7.94-7.99 (m, 1H) 8.17-8.25
(m, 1H) 8.32-8.38 (m, 1H) 8.68-8.77 (m, 1H) 8.92-9.01 (m, 1H) 10.85-10.94 (m, 1H
), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８１．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例８０３：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1398】

【化957】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53-2.62 (m, 3H) 3.69-3.86 (m, 8H) 6.52-6.65 (m, 2
H) 7.00-7.08 (m, 1H) 8.00-8.07 (m, 1H) 8.14 -8.20 (m, 2H) 8.30-8.39 (m, 1H) 8.83
-8.90 (m, 1H) 8.95-9.03 (m, 1H) 10.93-11.01 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４６６．１，Ｒｔ＝０．６分．
実施例８０４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1399】

【化958】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56-2.63 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.53-6.67 (m, 2H) 7.
64-7.73 (m, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 8.11-8.25 (m,3H) 8.33-8.47 (m, 1H) 8.94-9.04 (
m, 1H) 10.69-10.77 (m, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．１，Ｒｔ＝０．６
７分．
実施例８０５：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（７−モルホリノピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1400】

【化959】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30-2.34 (m, 2H) 3.26-3.30 (m, 4H) 3.70-3.86 (m, 8
H) 6.37-6.46 (m, 1H) 6.50-6.60 (m, 1H) 7.25 -7.34 (m, 1H) 7.70-7.89 (m, 2H) 8.06
-8.21 (m, 2H) 8.42-8.52 (m, 1H) 8.87-8.99 (m, 1H) 10.74-10.83 (m, 1H), ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．３，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例８０６：Ｎ−（４−メチル−３−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1401】

【化960】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.81 (s, 9H) 6.42-6.51 (m, 1H) 6.55-6.
63 (m, 1H) 6.87-6.96 (m, 1H) 7.00-7.09 (m, 1H)7.15-7.23 (m, 1H) 7.29-7.36 (m, 1H
) 7.77-7.84 (m, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.03-8.09 (m, 1H) 8.14-8.22 (m, 2H) 8.85-8
.93 (m, 1H) 10.64-10.73 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．２，Ｒｔ
＝０．５９分．
実施例８０７：Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1402】

【化961】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.27-3.41 (m, 3H) 3.78-3.89 (m, 8H) 6.
51-6.70 (m, 2H) 8.14-8.25 (m, 2H) 8.34-8.38 (m, 1H) 8.56-8.61 (m, 1H) 8.94-9.07
(m, 2H) 11.06-11.11 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１，Ｒｔ＝０
．５３分．
実施例８０８：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（７−
モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ピリダ
ジン−４−カルボキサミド

【1403】

【化962】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.58-2.63 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.52-6.
70 (m, 2H) 8.15-8.24 (m, 1H) 8.31-8.37 (m, 2H)8.92-8.97 (m, 1H) 9.62-9.71 (m, 1H
) 11.02-11.09 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．５８
分．
実施例８１０：Ｎ−（６−メチル−５−（７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1404】

【化963】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56-2.61 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.51-6.70 (m, 2H) 8.
07-8.13 (m, 1H) 8.18-8.24 (m, 1H) 8.32-8.40 (m, 1H) 8.50-8.56 (m, 1H) 8.99-9.15
(m, 2H) 11.15-11.22 (m, 1H), ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．１，Ｒｔ＝０
．７分．
実施例８１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−（３−メチルモルホリノ）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1405】

【化964】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
５００ｍｌのＲＢ内の濃ＨＣｌ中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−４−ピリジ
ンアミン（１．０当量）の溶液（０．２９Ｍ）を９０℃に加熱した。塩化スズ（ＩＩ）二
水和物（５当量）を少量ずつ添加し、得られた混合物を９０℃で９０分間撹拌し、室温に
冷却した。酸性溶液を室温に冷却し、残っている液体が約１／４になるまで濃縮した。混
合物を氷浴に注ぎ入れ、撹拌しながら５０％ＮａＯＨ水溶液を慎重に添加することにより
塩基性（ｐＨ約１０）にした。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、６−ブロモ−２−クロロピリジン−３，４−
ジアミンを収率８９％で低融点の褐色固体として得た。生成物をさらに精製することなく
使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２２／２２４／２２６、Ｒｔ＝０．４４分
。
ステップ２：
無水酢酸（９．０当量）を、オルトギ酸トリエチル（６．０当量）中の６−ブロモ−２
−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を
６０℃で約２分間加熱し、ゆっくりと９０℃に上昇させ、６時間この温度に維持し、次い
で室温に冷却した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、１４．０
当量）に溶解し、５５℃で３０分間撹拌した。冷却した後、混合物を、氷酢酸を使用して
ｐＨ６まで酸性化した。懸濁液を氷浴中で１時間撹拌し、次いで濾別し、少量の水で洗浄
した。沈殿物を、１：２ ＴＨＦ：エーテルの溶液に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン（４．７ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．９／２３３．９／２３５．９、Ｒｔ＝０．４８分。
ステップ３：
ＮＭＰ中の６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０
当量）、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（５．０当量）およびＴＥＡ（２．０当量）（１
．４Ｍ）を２０ｍＬの容器内で混合し、密封し、１４０℃で７２時間加熱した。反応容器
を室温に達するように放置し、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ
で３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。（Ｒ）−４−（６−ブロモ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルモルホリンを薄黄色固
体として収率５８％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７／２９９、Ｒｔ
＝０．６５分。
ステップ４：
ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
イル）−３−メチルモルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３
（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．
ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに
蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ
_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物
をＨＰＬＣによって精製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−（３−メチルモル
ホリノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミドを収率１２％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.1
7 (br. s., 1H) 2.26 (br. s., 3H) 2.60 (d, J=1.57Hz, 1H) 3.51 (br. s., 1H) 3.68 (
br. s., 2H) 3.90 (d, J=9.39Hz, 1H) 5.37 (br. s., 1H) 6.88 (br. s., 1H) 7.21 (br.
s., 1H) 7.57-7.83 (m, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14-8.29 (m, 2H) 10.28-10.47
(m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９６。

【1406】

実施例８１２：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1407】

【化965】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
硫酸（硝酸に対して３：１の割合）を０℃に冷却し、２，６−ジクロロピリジン−４−
アミン（１．０当量）を、添加速度によって内部温度が１０℃を超えて上昇するというこ
とがないように、少量ずつ添加した。混合物を−５℃に冷却し、９０％発煙硝酸（最終濃
度０．７４６Ｍ）を、確実に内部温度が０℃にとどまるようにしながら、３０分間かけて
添加した。反応を０℃で２時間続けた。反応混合物を氷水上に注ぎ、０℃で３０分間撹拌
し、次いで濾過した。濾過ケーキを水中に懸濁させ、１５分間撹拌し、次いで濾過し、ト
ルエンと共沸させることにより乾燥させた。Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル
）ニトラミドを収率９４％で得、次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９／２０９．９、Ｒｔ＝０．７０分。
ステップ２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトラミド（１．０当量）を、温度が４
０℃を超えて上昇しないことを確認しながら、硫酸（１Ｍ）を含有するフラスコに少量ず
つ添加した。次いで、反応物を１００℃で１時間加熱した。得られた混合物は赤色透明で
あった。反応混合物を氷水上に注ぎ、ｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により９
．５に調整し、次いで室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水中に懸濁
させ、１５分間撹拌し、濾過した。水を、トルエンと共沸させることにより除去した。所
望の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを収率９０％で単離し、次のス
テップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９／２０９
．９、Ｒｔ＝０．６８分。
ステップ３：
ラネーニッケル（１．０当量）を水（３回）およびメタノール（３回）で洗浄し、次い
で窒素下のＭｅＯＨ中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１．０当
量）（０．１５５Ｍ）を含有するフラスコ内にスラリーとして移した。次いで、反応混合
物を大気圧下で終夜水素化した。系を窒素でパージし、反応混合物をセライトパッド越し
に濾過した。濾液を濃縮して、２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミンを褐色固体
として収率９６％で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７９．８、Ｒｔ＝０．３１分。
ステップ４：
丸底フラスコ内のオルトギ酸トリエチル（６．０当量）および無水酢酸（９．０当量）
中の２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミン（１．０当量）を凝縮器にぴったり入
れ、混合物を６０℃に加温し、次いで温度を９０℃に上昇させ、混合物をその温度で５時
間撹拌した。ＬＣＭＳは、アセチル化生成物、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．
８／２３１．７Ｒｔ＝０．６４分を示した。反応混合物を濃縮し、次いで１０％ＮａＯＨ
（１．０当量）に溶解し、６０℃で３０分間加温し、その時所望の生成物への変換の完了
が認められた。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝６まで酢酸で処理し、混合物を０℃に
２０分間冷却した。形成された褐色固体を濾過し、次いでトルエンと共沸させて、４，６
−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを定量的収率で得た。生成物を次の
ステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８７．９／１８
９．８Ｒｔ＝０．４５分。
ステップ５：
エタノール中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０当
量）およびモルホリン（２．０当量）（０．７Ｍ）を、密封管内１２０℃で終夜撹拌した
。若干の出発材料が依然として存在していたので、２当量のモルホリンを添加し、反応物
を反応完了まで６時間放置した。冷却した反応混合物を濃縮乾固した。粗製の４−（６−
クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）モルホリンを次のステップ
においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．２Ｒｔ＝０．５１
分。
ステップ６：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）モ
ルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）
を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付
加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０
℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した
。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによ
って精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ
塩として収率１６％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 4.15 (br. s.
, 3H) 7.08 (br. s., 1H) 7.33 (br. s., 1H) 7.68-7.82 (m, 2H) 7.86 (br. s., 1H) 7.
96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16-8.38 (m, 2H) 10.52 (br. s., 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ
＝０．７６分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1408】

実施例８１３：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【1409】

【化966】

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ステップ１：
ＤＭＥ（１２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６．００ｍＬ）中の４−（６−
クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）
および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）アニリン（１．２当量）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ
２付加物（０．０５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、Ａｒを吹き込んで１
５分間発泡させることにより脱気した。次いで、撹拌混合物を９５℃に加熱した。６時間
後、追加のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、２２
時間還流させ続けた。次いで、混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃでよくすすぎ
ながらセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ
と１Ｍ ＮａＯＨとに分配した。有機物を分離し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（×２）、飽和
ブライン（×４）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を、０〜１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から１７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
まで増加させて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−
３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アニリンを
収率４０％で黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１、Ｒｔ
＝０．３７分。
ステップ２：
ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中の６−メチル−５−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）、３−（メチルスル
ホニル）安息香酸（１．０当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（
ＨＯＡＴ）（１．３当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）を添加した。５分後、ＥＤ
Ｃ．ＨＣｌ（１．３当量）を添加した。５ｄの後、均一な反応混合物をＤＭＳＯおよび水
で希釈し、次いで０．４５ミクロンのフィルターに通して濾過し、溶液を逆相分取ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（４
−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（
メチルスルホニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２６％で得た。1H NMR (500MHz,
<dmso>)δppm 2.30 (br. s., 5H) 3.30 (s, 5H) 3.80 (br. s., 6H) 4.17 (br. s., 3H)
7.35 (br. s., 1H) 7.67-7.97 (m, 3H) 8.15 (d, J=7.57Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.88Hz, 1H
) 8.49 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．０。

【1410】

実施例８１４：１−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキサミド

【1411】

【化967】

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この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (500MHz, <dmso>)δppm 1.39 (t, J=7.25Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.80 (
br. s., 4H) 4.10 (q, J=7.25Hz, 2H) 4.18 (br. s., 4H) 7.10 (br. s., 1H) 7.28 (br.
s., 1H) 7.66 (d, J=7.57Hz, 1H) 7.83 (br. s., 1H) 8.36 (s, 1H) 9.75 (br. s., 1H)
.ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．２、Ｒｔ＝０．５７分。

【1412】

実施例８１５：１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド

【1413】

【化968】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．２、Ｒｔ＝０．５３分。

【1414】

実施例８１６：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリ
ノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド

【1415】

【化969】

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この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２、Ｒｔ＝０．６１分。

【1416】

実施例８１７：１，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ
キサミド

【1417】

【化970】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．２、Ｒｔ＝０．５７分。

【1418】

実施例８１８：３−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホ
リノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボキサミド

【1419】

【化971】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．２、Ｒｔ＝０．６４分。

【1420】

実施例８２０：５−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボ
キサミド

【1421】

【化972】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１、Ｒｔ＝０．６８分。

【1422】

実施例８２１：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1423】

【化973】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１、Ｒｔ＝０．５５分。

【1424】

実施例８２２：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
ベンズアミド

【1425】

【化974】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．１、Ｒｔ＝０．６０分。

【1426】

実施例８２３：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
４−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソニ
コチンアミド

【1427】

【化975】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８１３について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３、Ｒｔ＝０．５１分。

【1428】

実施例８２４：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジ
ン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1429】

【化976】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０当量）（０．４Ｍ）に、水
中５０％のクロロアセトアルデヒド（１０．０当量）を添加し、混合物を１００℃に１６
時間加熱した。反応混合物をスラリーに濃縮し、粗製の６，８−ジブロモイミダゾ［１，
２−ａ］ピラジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５１分で（Ｍ＋Ｈ）＝２７５．９／２７７．９／２７９
．９。
ステップ２：
６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．０当量）およびモルホリン（
１０．０当量）を、密封管内６０℃で４時間撹拌した。粗製物を丸底フラスコに移し、濃
縮乾固した。反応混合物を、ヘプタンおよび０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４−（６−ブロモイミダゾ
［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリンを収率６７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）Ｒｔ＝０．６９分で（Ｍ＋Ｈ）＝２８５。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリン
（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加し
、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０
．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０
分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層
を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製
して、Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−
イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３２
％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 4.14-4.26 (m, 4H) 7.27 (d, J
=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.8
3Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.92-8.02 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.21-8.33 (m, 2H)
10.40-10.54 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1430】

実施例８２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−（３−メチルモルホリノ）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【1431】

【化977】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＦ中の３，５−ジクロロピラジン−２−アミン（１．０当量）（１．０Ｍ）に、水
中５０％のクロロアセトアルデヒド（１０．０当量）を添加し、混合物を１００℃に１６
時間加熱した。反応混合物をスラリーに濃縮し、粗製の６，８−ジブロモイミダゾ［１，
２−ａ］ピラジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４６分で（Ｍ＋Ｈ）＝１８８／１９０／１９２。
ステップ２：
６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．０当量）および（Ｒ）−３−
メチルモルホリン（３．０当量）を、密封管内５０℃で３時間撹拌した。若干の生成物が
認められ、追加の２当量の（Ｒ）−３−メチルモルホリンを添加し、温度を６５℃に上昇
させ、反応物を終夜放置した。粗製物を丸底フラスコに移し、濃縮乾固した。反応混合物
を、ヘプタンおよび０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。（Ｒ）−４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］
ピラジン−８−イル）−３−メチルモルホリンを収率９７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）Ｒｔ＝０．７７分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５３／２５５。
ステップ３：
ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−
３−メチルモルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（
３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋
をし、１２０℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存
在していた。追加の０．３当量のＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドおよび０．１当量のパラジウム触媒を添加し、系を窒素でフラッシュした
。バイアルに蓋をし、１２０℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−（３
−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率８％で得た。1H NMR (400MHz,
<dmso>)δppm 1.12-1.33 (m, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.21-3.38 (m, 1H) 3.50 (td, J=11.74,
2.35Hz, 2H) 4.97 (br. s., 1H) 5.51 (br. s., 1H) 7.18-7.33 (m, 1H) 7.54 (s, 1H)
7.65 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.73 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87
-7.96 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.12-8.31 (m, 2H) 10.41 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒ
ｔ＝０．８８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９６。

【1432】

実施例８２６および実施例８２７：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（４−メチル−３−（７−モルホリノ−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【1433】

【化978】

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ステップ１：
３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．０当量）、トリエチルアミン（１．
０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．０当量）をトルエン中に懸濁させ（１
．７Ｍ）、反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブラ
インでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。単離した有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶
液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよ
び０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。５，７−ジブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを収
率６３％で白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９０．／４９２
．９／４９４．９、Ｒｔ＝０．８０分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の５，７−ジブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０当
量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．
０当量）の溶液（０．６８Ｍ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加し、系を窒素でフ
ラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合
物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分
間マイクロ波加熱した。粗製物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配し、有機層を単離し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡ
ｃの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。反
応により、ほぼ１：１の割合の可能性のある２つの生成物（Ｎ−（３−（５−ブロモ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−４−メチルフェニ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（３−（７−ブロモ−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチルフェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）を得、これらを一緒に次のステップに持ち
込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝１．０７および１．０８で（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１。
ステップ３：
Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−
７−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ
−（３−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−
イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの混合物（１
．０当量）、モルホリン（４．０当量）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．１当量）、２−ジ
シクロヘキシルホスフィノ−２”，６”−ジイソプロポキシビフェニル（０．１当量）を
、ＴＨＦ（０．０５５）に溶解し、系を窒素でパージした。ＨＭＤＳ（７．０当量）を混
合物に添加し、反応容器を密封し、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋
な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドおよびＮ−（４−メチル−３−（７−モルホリノ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドをＴＦＡ塩としてそれぞれ収率９％および８％で単離した。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８４で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８およびＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．９３
で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。構造帰属は暫定的であり、この時点で入手可能なＨＮＭＲデータ
はない。

【1434】

実施例８２８：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1435】

【化979】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１．０当量）
（０．７Ｍ）に、水中５０％のクロロアセトアルデヒド（１０．０当量）を添加し、混合
物を３時間還流させた。ＬＣＭＳは、Ｒｔ＝０．４１分で（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２００
の生成物および少量の出発材料を示した。反応物をさらに４０分間放置した。反応混合物
を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ＤＣＭお
よび０〜４％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した。所望の７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジンを定量的収率で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４０分で（Ｍ＋Ｈ）＝２０
１．９。
ステップ２：
ＭｅＯＨ中の７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１
．０当量）（１．１３Ｍ）および２Ｎ水酸化カリウム溶液（３．５当量）を２時間還流さ
せた。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨに溶解し、セライト上
に装填し、濃縮し、カートリッジに移した。粗製材料を、ＤＣＭおよび０〜１３％ＭｅＯ
Ｈの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。７
−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オールを７５％で単離した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．２３分で（Ｍ＋Ｈ）＝１７０。
ステップ３：
７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（１．０当量）を含有する
フラスコに、ＰＯＣｌ_３（１３．０当量）を添加し、反応混合物を終夜還流させた。反応
混合物を濃縮し、セライト上に装填し、ＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出す
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５，７−ジクロロイ
ミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを収率５６％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０
．４９分で（Ｍ＋Ｈ）＝１８８／１９０。
ステップ４：
０℃のＤＣＭおよびＭｅＯＨの３：１混合物中の５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン（１．０当量）（０．７Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（４．０
当量）を添加し、反応混合物を室温にした。３時間後、出発材料はほとんど残っていなか
った。反応混合物をさらに１時間撹拌して、完了を確実なものにした。反応混合物を濃縮
し、ＤＣＭおよび０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５
−イル）モルホリンを収率２７％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４１分で（
Ｍ＋Ｈ）＝２３８．９。
ステップ５：
ＤＭＥ中の４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）モルホリ
ン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加
し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（
０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で１
５分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存在していた。追加の
０．１当量のパラジウム触媒を添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルに蓋をし、
１２０℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分
配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬ
Ｃによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノイミダゾ［１，２−ｃ］
ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ
塩として収率２０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.41 (s, 3H) 2.52 (s, 1H)
3.54 (br. s., 4H) 3.82 (d, J=4.30Hz, 4H) 7.33 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.71-7.83 (m
, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03-8.10 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.23-8.35 (m, 2H) 10
.56 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1436】

実施例８２９：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1437】

【化980】

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ステップ１：
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）およびモルホリン（
２．２当量）を、密封管内室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプ
タンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。所望の４−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）モルホリンを収率９０％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６８分
で（Ｍ＋Ｈ）＝２５６。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加し
、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０
．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０
分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存在していた。バイアル
を１２０℃でさらに２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ
_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物
をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノチエノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
ＴＦＡ塩として収率１４％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.67-3.71 (m, 1H) 3
.75 (t, J=4.70Hz, 4H) 3.82-3.88 (m, 1H) 3.97 (d, J=4.30Hz, 4H) 7.29 (d, J=8.61Hz
, 1H) 7.47 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.68-7.82 (m, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.19-8.29 (m, 2H) 8.33 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.51 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）Ｒｔ＝０．８３分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９９。

【1438】

実施例８３０：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1439】

【化981】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）
の溶液（０．５３Ｍ）に、モルホリン（１．２当量）、続いてＤＩＥＡ（２．０当量）を
添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ／
ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。所望の４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
Ｒｔ＝０．５６分で（Ｍ＋Ｈ）＝２３９。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モ
ルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）
を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付
加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０
℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した
。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによ
って精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ
塩として収率２０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.80 (t, J=4
.50Hz, 4H) 4.04 (br. s., 4H) 6.60 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.74-7.87
(m, 2H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 10.64 (br. s.
, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８１分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1440】

実施例８３１：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1441】

【化982】

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ステップ１：
０℃のＭｅＯＨ中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０当量）およびＮａＨＣ
Ｏ３（１．８４当量）（２．３Ｍ）に、臭素（１．１当量）を滴下添加し、混合物を室温
で３時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、固体が沈殿するまで濃縮
した。次いで、混合物を氷水浴中で冷却し、濾過し、乾燥させて、所望の４−ブロモ−６
−クロロピリダジン−３−アミンを褐色固体として収率８６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）Ｒｔ＝０．５０分で（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９／２０９．９／２１１．９。
ステップ２：
ＥｔＯＨ中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０当量）（０．４
８Ｍ）に、水中５０％のクロロアセトアルデヒド（１０．０当量）を添加し、混合物を１
００℃に１６時間加熱した。反応混合物を褐色スラリーに濃縮して、所望の８−ブロモ−
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを次のステップにおいてそのまま使用した
。収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５５分で（Ｍ＋Ｈ）＝２３
１．９／２３３．９／２３５．９。
ステップ３：
ＥｔＯＨ中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量
）（０．６５０Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を添加し、反応
混合物を室温で３時間撹拌し、その時反応が完了した。溶媒を真空下で除去し、粗製の４
−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリンを次のステッ
プにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０
．６８分で（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．１。
ステップ４：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリ
ン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加
し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（
０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で１
５分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の未反応出発材料が依然として存在し、追加の
０．３当量のＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを添
加し、バイアルを１３０℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミドをＴＦＡ塩として収率２０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.96-1.10
(m, 5H) 2.25-2.35 (m, 3H) 3.42 (q, J=7.04Hz, 4H) 3.71-3.80 (m, 5H) 6.31-6.41 (m
, 1H) 7.26-7.37 (m, 1H) 7.55-7.65 (m, 1H) 7.71-7.86 (m, 3H) 7.90-8.00 (m, 1H) 8.
06-8.13 (m, 1H) 8.20-8.34 (m, 2H) 10.44-10.55 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０
．８９分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1442】

実施例８３２：Ｎ−（５−（８−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリノ）
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【1443】

【化983】

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ステップ１：
ＮＭＰ中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）
、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリンビス−塩酸塩（１．０当量）および
トリエチルアミン（３．０当量）の溶液（０．１４３Ｍ）を、６０℃で１時間加熱した。
混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（６−ク
ロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）モルホリンをＴＦＡ塩として収率１４％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３０４．９、Ｒｔ＝０．５０分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（１．０当量）、Ｎ−（６−メチル−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−
３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、炭酸ナトリウム
（２Ｍ、３当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（０．０８Ｍ）
を、マイクロ波中１２０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、有機相を分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（５−（８−（２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）モルホリノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）
−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ
塩として収率３．１％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４９．２、Ｒｔ＝
０．６７分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.21 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.80-
3.90 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.52- 7.62 (m, 1H)
, 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (br. s., 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H).

【1444】

実施例８３３：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1445】

【化984】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＴＨＦ中の２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０当量）（０．４
２Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）
を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯ
ＡＣ／ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の４−（２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル）モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定さ
れた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５８分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加し
、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０
．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０
分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層
を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製
して、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−
イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４０
％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.40-2.47 (m, 9H) 2.47 (s, 1H) 3.68-3.83
(m, 1H) 3.76 (t, J=4.50Hz, 1H) 4.04 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (dd
, J=8.22, 4.30Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (d, J
=7.43Hz, 1H) 8.12-8.32 (m, 1H) 8.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.93-9.05 (m, 1H) 10.58 (s
, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９４。

【1446】

実施例８３４：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1447】

【化985】

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ステップ１．
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）（０．５５Ｍ）を含有する
フラスコに、モルホリン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）を添加し、反応混
合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１つの主生成物を示した。反応混合物を濃縮
し、混合物を次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８
２分で（Ｍ＋Ｈ）＝３５５。
ステップ２．
ＤＭＥ中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−モルホリノ−５，６−ジヒドロピ
リド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）およびＮ
−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶
液（０．１４Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３．０当量）を添加し、系を窒素でフラ
ッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物
に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、１２０℃で２０
分間マイクロ波加熱した。粗製物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％Ｅｔ
ＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−
５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−モルホリノ−５，６
−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを収率２７
％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８９分で［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８。
ステップ３．
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド）フェニル）−４−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液（０．０４Ｍ）に、ＴＦＡ
（１５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残
留物をＤＭＳＯに溶かし、分取で精製した。Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６８％で単離した。1H
NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.75-3.01 (m, 2H) 3.22 (s, 1H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H)
4.08-4.37 (m, 2H) 5.74 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H) 7.96 (d
, J=7.83Hz, 1H) 8.11-8.40 (m, 3H) 9.17 (br. s., 2H) 10.34-10.65 (m, 1H).ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【1448】

実施例８３５：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1449】

【化986】

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この化合物は、化合物実施例８３４について報告した手順と同じ手順に従って調製した
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.02 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.35 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.6
7 (d, J=4.30Hz, 5H) 4.07-4.26 (m, 2H) 7.08-7.37 (m, 1H) 7.61-7.79 (m, 2H) 7.91 (
d, J=7.83Hz, 1H) 8.06-8.33 (m, 3H) 8.80-9.08 (m, 2H) 10.47 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）Ｒｔ＝０．６８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【1450】

実施例８３６：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1451】

【化987】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、化合物実施例８３４について報告した手順と同じ手順に従って調製した
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37-2.61 (m, 11H) 3.68 (br. s., 5H) 4.39 (br. s.
, 1H) 4.75 (br. s., 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83
Hz, 1H) 8.12-8.36 (m, 1H) 9.59 (br. s., 1H) 10.51 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ
＝０．７２分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８４。

【1452】

実施例８３７：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−７−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【1453】

【化988】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の５，７−ジクロロ−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０当量）（０．２５Ｍ）を含有するフラスコに、モルホ
リン（１０．０当量）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空下で
除去し、粗製の４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推
定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５６分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５４。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）モルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム
（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．
ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに
蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ
_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物
をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−７−モルホリノ−
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δp
pm 3.72-3.88 (m, 5H) 4.09-4.25 (m, 3H) 7.14-7.41 (m, 1H) 7.70-7.84 (m, 2H) 7.89-
8.03 (m, 1H) 8.15-8.38 (m, 4H) 10.51 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８２分
で（Ｍ＋Ｈ）＝４９７。

【1454】

実施例８３８：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1455】

【化989】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）（０．７
９Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を添加し、反応混合物を室温
で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の２−クロロ−４−モルホリノフロ［３
，２−ｄ］ピリミジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定さ
れた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５９分で（Ｍ＋Ｈ）＝２４０／２４２。
ステップ２：
ＤＭＥ中の２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）
およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当
量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加し、系を窒素で５
分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添
加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波
反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４
−メチル−３−（４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４０％で得た。1H NMR
(400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.76 (t, J=4.50Hz, 4H) 3.98 (d, J=4.30Hz, 4H
) 7.07 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66-7.85 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.4
3Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.39 (m, 3H) 10.50 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）Ｒｔ＝０．８１分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。

【1456】

実施例８３９：Ｎ−（４−メチル−３−（７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1457】

【化990】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＥｔＯＨ中の５，７−ジクロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．０当量）（０
．７３Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を添加し、反応混合物を
室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の４−（５−クロロチアゾロ［５，
４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。
収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７０分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５７
／２５９。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加
し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（
０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２５℃で２
０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機
層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精
製して、Ｎ−（４−メチル−３−（７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−
５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率
４０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 1H) 2.52 (s, 1H) 3.76 (t, J=
4.50Hz, 4H) 4.33 (br. s., 3H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.84
(dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.24-8.3
5 (m, 2H) 9.26 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝１．０２分で（Ｍ＋
Ｈ）＝５００。

【1458】

実施例８４０：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【1459】

【化991】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン（１．０当量）（０．７０Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を
添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の４−（６−
クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
を次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）Ｒｔ＝０．６０分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５４／２５６。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イル）モルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム
（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．
ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに
蓋をし、１２５℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ
_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物
をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−４−モルホリノ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率４０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δp
pm 1.73 (s, 1H) 3.72-3.78 (m, 8H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.70-7.85 (m, 3H) 7.95
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.23-8.36 (m, 5H) 10.50 (s, 2H).ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．９３分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９７。

【1460】

実施例８４１：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
８モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチンア
ミド

【1461】

【化992】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリ
ン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３
．０当量）の溶液（１．３Ｍ）を含有する丸底フラスコを、窒素で５分間フラッシュした
。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７当量）を溶液に添加し、系を
さらに１０分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下１２０℃で終夜還流さ
せた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、４０％アセトニトリル／水を使
用して中性逆相カラム上で精製して、４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アニリンを収率６０％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>
)δppm 2.01-2.19 (m, 3H) 3.65-3.80 (m, 4H) 3.89-4.04 (m, 4H) 4.96 (s, 2H) 6.24 (
s, 1H) 6.55 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.93 (d, J=7.83Hz, 1
H) 7.54 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.03 (d, J=0.78Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４
２分で（Ｍ＋Ｈ）＝３１０。
ステップ２：
ＤＭＦ中の４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６
−イル）アニリン（１．０当量）および２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソ
ニコチン酸（１．１当量）の溶液（３．９Ｍ）を含有する丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１
．１当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４０％アセトニトリル／水を使用して中性逆相カラム
上で精製して、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチン
アミドを収率６４％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.39-1.54 (m, 6H) 2.30 (s
, 3H) 3.30 (s, 6H) 3.69-3.84 (m, 4H) 3.93-4.10 (m, 4H) 5.34 (s, 1H) 6.34 (s, 1H)
7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.58 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.7
5-7.86 (m, 2H) 8.08 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.66 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.40-
10.66 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７３。

【1462】

実施例８４２：２−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1463】

【化993】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.15 (七重線, J=6.9
1Hz, 1H) 3.70-3.80 (m, 5H) 6.36 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.71
-7.86 (m, 4H) 7.99-8.17 (m, 1H) 8.55-8.86 (m, 1H) 10.53 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）Ｒｔ＝０．５９分で（Ｍ＋Ｈ）＝４５７．３。

【1464】

実施例８４３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モル
ホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1465】

【化994】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.76 (d, J=4.30Hz,
5H) 3.99 (d, J=4.70Hz, 8H) 6.36 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.7
5-7.85 (m, 2H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.73-9.01 (m, 1H
) 10.55-10.80 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７４分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．３
。

【1466】

実施例８４４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−
モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【1467】

【化995】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、化合物実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.75 (m, 6H) 2.26 (s, 4H) 3.66-3.76 (m, 4H)
3.95 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.30 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.70-7.7
6 (m, 2H) 7.80 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H
) 10.53 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７４分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1468】

実施例８４５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1469】

【化996】

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この化合物は、実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (s, 9H) 2.25 (s, 3H) 3.58-3.77 (m, 5H) 6.32 (s, 1H
) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.65 (d, J=3.91Hz, 1H) 7.70-7.78 (m, 2H) 7
.83 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.46 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
Ｒｔ＝０．６３分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７１。

【1470】

実施例８４６：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−
モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド

【1471】

【化997】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.78 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.71-3.81 (m, 4H) 3.94-4
.01 (m, 5H) 6.38 (s, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 2H) 7.73 (d, J=8.2
2Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 7.93 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 10.3
4 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８１。

【1472】

実施例８４７：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド

【1473】

【化998】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４１について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 5H) 6.38 (s, 1H) 6.99 (s, 1H
) 6.96-7.28 (m, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (s, 1H
) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.74-7.86 (m, 3H) 8.01-8.23 (m, 3H) 10.35-10.55 (m, 1H).ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。

【1474】

実施例８４８：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1475】

【化999】

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ステップ１：
ＮａＨ（３．０当量）を、０℃のＤＭＦ中の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−８−アミン（１．０当量）の溶液（２．４Ｍ）に添加した。混合物を室温に達するよ
うに放置し、１５分間撹拌した。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．
５当量）をこれに添加し、反応混合物を８０℃に終夜加温した。反応混合物を氷浴中で冷
却し、水の滴下添加によりクエンチした。固体が沈殿し、これを濾過し、水層をＥｔＯＡ
ｃで２回逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。沈殿
物および抽出生成物を合わせ、所望の４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−８−イル）モルホリンを収率５６％で得、これを次のステップにおいてそのまま使用し
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．３８分で（Ｍ＋Ｈ）＝２８４。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）モルホリン
（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に、２Ｍ
Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を溶液に添加し、系をもう一度フラッシ
ュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。若干のボ
ロン酸エステルが依然として存在していたので、追加の０．５当量の４−（６−ブロモイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）モルホリンを添加し、バイアルを１２０℃で
さらに２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配し
た。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン
〜ヘプタン中１００％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。４−メチル
−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アニリンを収率６
１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．３７分で（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
ステップ３：
ＨＡＴＵ（１．１当量）を、ＤＭＦ中の４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アニリン（１．０当量）、３−（ジフルオロメチル）
安息香酸（１．０当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、反
応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。
固体をＤＣＭに溶解し、ヘプタン〜ヘプタン中８５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカ
ラム上で精製した。３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリ
ノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）ベンズアミドを収率７６％で
得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 2.67 (s, 1H) 3.54 (d, J=4.30Hz,
4H) 3.75-3.84 (m, 4H) 6.38 (s, 1H) 6.98-7.27 (m, 1H) 7.30 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.50
(s, 1H) 7.64-7.80 (m, 4H) 7.89 (s, 1H) 8.06-8.23 (m, 3H) 10.26-10.51 (m, 1H).Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７６分で（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．２。

【1476】

実施例８４９：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1477】

【化1000】

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この化合物は、実施例８４８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製
物をＨＰＬＣによって精製し、生成物をＴＦＡ塩として収率７１％で単離した。1H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.20 (br. s., 4H) 3.74-3.84 (m, 4H) 6.97-7.15
(m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.00 (br. s., 1H) 8.06-8.22 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.45 (br. s., 1H) 8.93 (d,
J=5.09Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７４分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８
２．２。

【1478】

実施例８５０：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1479】

【化1001】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.54 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.71-3.85 (m, 4H) 6
.37 (s, 1H) 6.88-7.23 (m, 1H) 7.32 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.69-7.75 (m,
2H) 7.90 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.89 (d, J=4.70Hz
, 1H) 10.64 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４６４．４。

【1480】

実施例８５１：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1481】

【化1002】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８４８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製
物をＨＰＬＣによって精製し、生成物をＴＦＡ塩として収率３７％で単離した。1H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.24 (br. s., 4H) 3.30-3.37 (m, 4H) 3.79-3.90
(m, 4H) 7.04-7.23 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7
.83 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.08 (br. s., 1H) 8.17-8.29 (m, 2H) 8.51 (s, 2H) 8.99 (d,
J=4.70Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６１分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９
２．２。

【1482】

実施例８５２：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミ
ド

【1483】

【化1003】

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この化合物は、実施例８４８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製
物をＨＰＬＣによって精製し、生成物をＴＦＡ塩として収率３６％で単離した。1H NMR (
400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 6H) 3.26 (br. s., 8H) 3.78-3.90 (m, 7H) 7.08 (d, J
=7.83Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.5
7Hz, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.23 (br. s., 1H) 8.49 (br. s., 1H) 8.66 (d, J=1.57Hz
, 1H) 9.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 10.92 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６９分で
（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．２。

【1484】

実施例８５３：Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）フェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド

【1485】

【化1004】

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ステップ１：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）を、ＤＭＦ中の４−メチ
ル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アニリン（１．
０当量）、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）
およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。固体を乾燥させ、
次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ２：
ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（７０当量）を、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−メチ
ル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液に添加し、バイアルを密封
し、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによって精製し
て、所望のＮ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
６−イル）フェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率５３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26
(s, 3H) 2.71 (br. s., 3H) 3.30 (br. s., 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.38 (br. s., 2H)
7.36 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.6
1Hz, 1H) 7.96 (br. s., 1H) 8.17 (br. s., 1H) 8.29-8.38 (m, 2H) 8.43 (br. s., 1H)
9.08 (br. s., 2H) 10.59 (s, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５９分で（Ｍ＋Ｈ）＝
５２４。

【1486】

実施例８５４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−
５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フ
ェニル）ベンズアミド

【1487】

【化1005】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（
１．０当量）（０．４８Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を添加
し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の４−（２−ク
ロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを次の
ステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒ
ｔ＝０．６８分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５４／２５８。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）モルホリン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）および２Ｍ
Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）の溶液（１．３Ｍ）を含有する丸底フラスコを、窒素で５分
間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７当量）を溶
液に添加し、系をさらに１０分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下１２
０℃で終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘ
プタン中１００％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製して、４−メチル−３
−（４−モルホリノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ア
ニリンを収率４１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４４分で（Ｍ＋Ｈ）＝３２９
。
ステップ３：
ＨＡＴＵ（１．１当量）を、ＤＭＦ中の４−メチル−３−（４−モルホリノ−６，７−
ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アニリン（１．０当量）、３−（
ジフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）およびＤＩＥＡ（２．０）の溶液（０．１７
Ｍ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、水をこれ
に滴下添加した。沈殿物が形成され、これを濾過により取り出し、濾液をＥｔＯＡｃで抽
出し、これを濃縮乾固することにより、追加量の生成物を得た。固体および抽出物を、ヘ
プタン〜６０％ヘプタンＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８１分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。
ステップ４：
ｍＣＰＢＡ（２．２当量）を、０℃のＤＣＭ中の３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４
−メチル−３−（４−モルホリノ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
２−イル）フェニル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０３Ｍ）に少量ずつ添加
し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ Ｎａ_２
ＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生
成物を白色固体として得た。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃを使用し
てシリカゲルカラム上で精製して、３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（４−モルホリノ−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを収率４５％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>
)δppm 3.32 (t, J=7.24Hz, 2H) 3.56-3.74 (m, 6H) 3.82-3.98 (m, 4H) 6.93-7.23 (m,
1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.67 (m, 1H) 7.73 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.79 (dd, J=
8.22, 1.96Hz, 1H) 8.04-8.14 (m, 2H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.29-10.53 (m, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８９分で（Ｍ＋Ｈ）＝５１５。

【1488】

実施例８５５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−
モルホリノ−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
２−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1489】

【化1006】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８５５について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.91 (m, 6H) 3.36 (t, J=7.24Hz, 2H) 3.57-3.81 (m,
6H) 3.87-4.06 (m, 4H) 7.22-7.42 (m, 1H) 7.80-7.90 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.09-8.30
(m, 1H) 8.68-8.90 (m, 1H) 10.51-10.73 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８１
分で（Ｍ＋Ｈ）＝５３３。

【1490】

実施例８５６：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−
５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フ
ェニル）イソニコチンアミド

【1491】

【化1007】

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この化合物は、実施例８５５について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 3.60-3.73 (m, 7H) 3.91 (t, J=4.50Hz, 4H) 6.84-7.17 (m,
1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H)
8.13 (s, 1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56-10.77 (m, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７８分で（Ｍ＋Ｈ）＝５１６。

【1492】

実施例８５７：Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５，５−ジオキシド−６，７
−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド

【1493】

【化1008】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）モルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３
．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ
_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋を
し、１２０℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発ボロン酸エステルが存
在していたので、追加の０．５当量の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを添加し、バイアルを１００℃で３０分間マ
イクロ波加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中３５％ＥｔＯ
Ａｃを使用してシリカゲルカラム上で精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリ
ノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドを収率３９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８２分で（Ｍ＋Ｈ
）＝５０１。
ステップ２：
ｍＣＰＢＡ（２．２当量）を、０℃のＤＣＭ中のＮ−（４−メチル−３−（５−モルホ
リノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０２Ｍ）に少量ずつ添加し、反応混合物
を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で
３回洗浄した。これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色固体
として得た。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカ
ラム上で精製して、Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５，５−ジオキシド−６
，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミドを収率８５％で得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 3.32
(s, 2H) 3.39 (t, J=7.25Hz, 2H) 3.69-3.79 (m, 6H) 3.99 (t, J=4.57Hz, 4H) 7.33 (d
, J=8.20Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.72Hz, 1H) 7.88 (dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.98 (d, J=
7.57Hz, 1H) 8.24 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 10.45-10.
77 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．９０分で（Ｍ＋Ｈ）＝５３３。

【1494】

実施例８５８：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（４−（３メチルモルホリノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）
フェニル）イソニコチンアミド

【1495】

【化1009】

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ステップ２：
ＤＭＥ中の（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
イル）−３−メチルモルホリン（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イ
ル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）
に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。Ｐ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラ
ッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応
混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製した。（Ｒ）−２−（２−シアノプロパ
ン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−（３−メチルモルホリノ）−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミドを収率２４％で
得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11-1.48 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.29 (br. s.,
3H) 2.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 3.96 (d, J=8.61Hz, 1H) 5.41 (br. s.
, 1H) 7.32 (br. s., 1H) 7.72 (br. s., 1H) 7.79-7.89 (m, 2H) 7.95-8.04 (m, 1H) 8.
80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.44-10.69 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６７分で（
Ｍ＋Ｈ）＝４９６。

【1496】

実施例８５９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−
モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1497】

【化1010】

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ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリン
（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．
０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２
Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし
、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出
した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣ
によって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）イソニコチンア
ミドをＴＦＡ塩として収率２７％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.68 (s, 6H)
2.40 (s, 3H) 2.52 (s, 1H) 2.99 (br. s., 4H) 7.20 (br. s., 1H) 7.31-7.40 (m, 2H)
7.42-7.48 (m, 1H) 7.68 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.07 (br. s., 1H) 8.27 (s,
1H) 8.63 (s, 1H) 8.72 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.36 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝
０．６７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８１。

【1498】

実施例８６０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−
モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1499】

【化1011】

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ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）モルホリン
（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．
０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２
Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし
、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに
分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰ
ＬＣによって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミドをＴＦＡ塩として収率２３％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.83
(m, 6H) 2.36 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 4.20 (br. s., 4H) 7.29 (d, J=8.61Hz
, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 2H) 7.94-8.0
4 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55 (s, 1H)1HＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
Ｒｔ＝０．７４分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1500】

実施例８６１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−７−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニ
ル）イソニコチンアミド

【1501】

【化1012】

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ＤＭＥ中の４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）モルホリン（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−
Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２
Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ
_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュ
した。バイアルに蓋をし、１２５℃で１５分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物
をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）
−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−７−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率２２％で
得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.79 (m, 6H) 3.59 (br. s., 5H) 4.19 (s,
3H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.87 (d, J=4.30Hz, 1H)
8.01 (s, 1H) 8.21 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s
, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７１分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９７。

【1502】

実施例８６２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−
モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1503】

【化1013】

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ＤＭＥ中の４−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．
０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２
Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし
、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに
分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰ
ＬＣによって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３
−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミドをＴＦＡ塩として収率１９％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s,
6H) 3.76-3.85 (m, 5H) 3.96-4.07 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.51 (d, J=5.48Hz
, 1H) 7.78-7.89 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=5.09Hz, 1
H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７２分で（Ｍ
＋Ｈ）＝４９９。

【1504】

実施例８６３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−
モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【1505】

【化1014】

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ＤＭＥ中の４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モ
ルホリン（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチ
ル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム（３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）
．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアル
に蓋をし、１２５℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／
Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
物をＨＰＬＣによって精製して、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メ
チル−３−（４−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ塩として収率４５％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>
)δppm 1.75 (s, 6H) 2.34-2.43 (m, 3H) 3.81 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.04 (br. s., 4H) 6
.61 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.89-7.97 (m, 1H) 8.00
(s, 1H) 8.08 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.74 (s, 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７０分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1506】

実施例８６４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（２−シアノプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−４−モルホリノ−７，８−ジヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート

【1507】

【化1015】

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ステップ２．
ＤＭＥ中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒドロピリド［
４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）およびＮ−（４
−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０
．１４Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュ
した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物に添加
し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間マ
イクロ波加熱した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ
を使用してシリカゲルカラム上で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（２−シ
アノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−４−モルホリ
ノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
を収率３５％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝１．０３分で［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８
。
ステップ３．
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（２−シアノプロパン−２−イル）イソ
ニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−４−モルホリノ−７，８−ジヒドロピリド［
４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液（０．０
４Ｍ）に、ＴＦＡ（１５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取で精製した。２−（２−シアノプロパン
−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドをＴＦＡ
塩として収率７５％で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.37 (s,
3H) 3.03 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.40-3.53 (m, 7H) 3.71 (d, J=4.30Hz, 5H) 4.24 (br. s
., 3H) 7.39 (dd, J=8.22, 1.56Hz, 1H) 7.81-7.91 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.27 (s, 1H)
8.48 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.08 (br. s., 2H) 13.31 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【1508】

実施例８６５：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−
モルホリノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル
）フェニル）イソニコチンアミド

【1509】

【化1016】

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この化合物は、実施例８６４について報告した合成手順と同じ合成手順に従って調製し
た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.85 (m, 6H) 2.37 (s, 3H) 2.79-2.91 (m, 2H
) 3.50 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.24 (br. s., 2H) 5.74 (s, 1H) 7
.38 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.89 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.47 (d,
J=8.22Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.16 (br. s., 2H) 13.07 (s, 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【1510】

実施例８６６：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４−
モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フ
ェニル）イソニコチンアミド

【1511】

【化1017】

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この化合物は、実施例８６４について報告した合成手順と同様の合成手順に従って調製
した。H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.76 (m, 6H) 2.47 (s, 1H) 4.02 (br. s., 1
H) 4.34 (br. s., 2H) 4.70 (br. s., 2H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22,
1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.88-8.01 (m, 1H) 8.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.74
(d, J=5.09Hz, 1H) 9.43-9.66 (m, 2H) 10.55 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．
６４分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８４。

【1512】

実施例８６７：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1513】

【化1018】

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ステップ４：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリ
ン（１．０当量）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当
量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ
_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.1
3-2.66 (m, 230H) 3.68-3.76 (m, 4H) 3.99 (d, J=4.70Hz, 4H) 5.69 (s, 4H) 6.40 (s,
1H) 7.56 (s, 1H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.20
(d, J=2.35Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 10
.68 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６９分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。

【1514】

実施例８６８：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1515】

【化1019】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリ
ン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および２Ｍ Ｎａ
_２ＣＯ_３（３．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を含有する丸底フラスコを、窒素で５分間フ
ラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７当量）を溶液に
添加し、系をさらに１０分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下１２０℃
で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した
。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣ
Ｍ中５％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラム上で精製して、６−メチル−５−（８−モ
ルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−アミンを収率３
５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．３８分で（Ｍ＋Ｈ）＝３１１。
ステップ２：
ＤＭＦ中の６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６
−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および４−（トリフルオロメチル）ピコリ
ン酸（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を含有する丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１．０当
量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混
合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−メチル−
５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドをＴＦＡ塩として収率２１％で得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 4H) 3.74-3.81 (m, 5H) 4.04 (d, J=4.30Hz, 4
H) 6.46 (s, 1H) 7.61 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.08-8.16 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.98-9.15 (m, 2H) 11.20 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７１分
で（Ｍ＋Ｈ）＝４８４。

【1516】

実施例８６９：２−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1517】

【化1020】

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この化合物は、実施例８６８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５２分で（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．１。

【1518】

実施例８７０：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（
８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イ
ソニコチンアミド

【1519】

【化1021】

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この化合物は、実施例８６８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43-1.52 (m, 7H) 2.52-2.57 (m, 4H) 3.74-3.80 (m, 6H) 4
.04 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.47 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s,
1H) 8.18 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.8
7 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４９分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２。

【1520】

実施例８７１：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モル
ホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチ
ンアミド

【1521】

【化1022】

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この化合物は、実施例８６８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。最終
化合物をシリカゲル分取プレート上で精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ
−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）
ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。1H NMR (400MHz, <dms
o>)δppm 1.90-2.08 (m, 3H) 3.63-3.79 (m, 4H) 3.99 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.40 (s, 1H)
7.56 (s, 1H) 7.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20 (d, J=1.96Hz
, 1H) 8.72-8.98 (m, 2H) 10.74-10.94 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６４分で
（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．１。

【1522】

実施例８７２：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1523】

【化1023】

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この化合物は、実施例８６８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 3.72-3.82 (m, 4H) 4.04 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.46 (s, 1H) 6
.97-7.32 (m, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09-8.21
(m, 3H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６７分で（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．１。

【1524】

実施例８７３：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モ
ルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1525】

【化1024】

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この化合物は、実施例８６８について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５７分で（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．１。

【1526】

実施例８７４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド

【1527】

【化1025】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）
、Ｒ，Ｓ−２−カルボキシモルホリン塩酸塩（１．０当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量
）の混合物（０．５７Ｍ）を、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換
を示した。反応混合物を濃縮乾固して、４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−８−イル）モルホリン−２−カルボン酸を褐色シロップ状物として得、これを次の
ステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５３分で（Ｍ＋Ｈ）
＝２８２。
ステップ２：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）を、ＤＭＦ中の４−（６
−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリン−２−カルボン酸（
１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、１．２当
量）およびＤＩＥＡ（３０当量）の溶液（０．１４Ｍ）に添加し、混合物を週末の間室温
で撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物をＨＰＬＣ上で精製した。所望の４−（
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２
−カルボキサミドをＴＦＡ塩として収率６０％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０
．５６分で（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
ステップ３：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ−メ
チルモルホリン−２−カルボキサミド（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミ
ン（１．０当量）の溶液（０．０４Ｍ）に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（５．０当量）を添加し
、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０
．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０
分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによって
精製して、４−（６−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩
として収率３２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４８分で（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
ステップ４：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを、ＤＭＦ中の４−（６−（５−アミノ
−２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ
−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１．０当量）および３−（トリフルオロメチ
ル）安息香酸（１．１当量）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）の溶液（０．０３Ｍ）
に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了せず、追加の０．３当量のＥＤ
Ｃ．ＨＣｌおよびＨＯＡｔを添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を濃
縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによって精製した。Ｎ−メチル−４−（６−（２−メチル−
５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として収率
３９％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.61 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.15 (dd, J=12
.91, 10.56Hz, 1H) 3.71-3.84 (m, 1H) 4.04 (d, J=11.35Hz, 1H) 4.13 (dd, J=10.37, 2
.54Hz, 1H) 4.71 (d, J=12.13Hz, 1H) 5.19 (br. s., 1H) 6.49 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7
.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (s, 1H)
8.24-8.37 (m, 3H) 8.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.78 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝
０．７２分で（Ｍ＋Ｈ）＝５４０。

【1528】

実施例８７５：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【1529】

【化1026】

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ステップ１：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）を、ＤＭＦ中の６−メチ
ル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３
−アミン（１．０当量）、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
（１．０当量）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）の溶液（０．１１Ｍ）に添加し、反
応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した
。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラム上で精製した
。４−（ブロモメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドを収率５９％で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７８分で（Ｍ＋Ｈ）＝５３
１。
ステップ２：
ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（６０当量）を、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（６−メチ
ル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−
イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液に添加し、バイ
アルを密封し、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによ
って精製して、所望のＮ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率６３％で得た。1H NMR (400M
Hz, <dmso>)δppm 2.52-2.57 (m, 4H) 2.71 (t, J=4.70Hz, 3H) 3.72-3.80 (m, 5H) 4.39
(br. s., 2H) 6.46 (s, 1H) 7.62 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.12 (d
, J=1.17Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35-8.43 (m, 2H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H)
9.07 (br. s., 2H) 10.83 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５２分で（Ｍ＋Ｈ）＝
５２６。

【1530】

実施例８７６：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1531】

【化1027】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）モルホリン
（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および２Ｍ Ｎａ_２
ＣＯ_３（３．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を含有する丸底フラスコを、窒素で５分間フラ
ッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７当量）を溶液に添
加し、系をさらに１０分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下１２０℃で
４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ
中５％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラム上で精製して、６−メチル−５−（８−モル
ホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−アミンを収率２７％
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．２９分で（Ｍ＋Ｈ）＝３１０。
ステップ２：
ＤＭＦ中の６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−
イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および４−（トリフルオロメチル）ピコリン
酸（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）を含有する丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１．１当
量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混
合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−メチル−
５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル
）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドをＴＦＡ塩として収率３８％で得た。1H
NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.76-3.89 (m, 21H) 7.97 (br. s., 1H) 8.12 (d, J=4.30H
z, 1H) 8.19 (br. s., 1H) 8.31-8.40 (m, 3H) 8.53 (br. s., 1H) 8.95-9.14 (m, 2H) 1
1.19 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。

【1532】

実施例８７７：４−シアノ−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド

【1533】

【化1028】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５９分で（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．１。

【1534】

実施例８７８：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（
８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソ
ニコチンアミド

【1535】

【化1029】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 3.28 (br. s., 5H) 3.83 (br. s., 4H) 7.71 (
d, J=3.91Hz, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20-8.28 (m, 2H) 8.57 (br. s.,
1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）Ｒｔ＝０．３９分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３。

【1536】

実施例８７９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モル
ホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチン
アミド

【1537】

【化1030】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 3.27 (br. s., 5H) 7.25 (br. s.,
1H) 8.01-8.15 (m, 2H) 8.22 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 8.62 (s, 1H) 8.89-8.95 (m, 2H)
10.95-11.08 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５２分で（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．３。

【1538】

実施例８８０：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

【1539】

【化1031】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 3.67-3.92 (m, 7H) 6.92-7.36 (m, 2H) 7.66-7.74 (m, 2H) 7
.81 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.11-8.20 (m, 5H) 8.23 (s, 2H) 8.50 (br. s., 1H) 8.88 (d,
J=1.96Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．５３分で（Ｍ＋Ｈ）＝４６
４．２。

【1540】

実施例８８１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−
モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソニコ
チンアミド

【1541】

【化1032】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.61-1.83 (m, 7H) 3.25 (br. s., 4H) 7.24 (br. s., 1H) 7
.88 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11 (br. s., 1H) 8.20-8.30 (m, 2H) 8.60 (s,
1H) 8.83 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.92 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）Ｒｔ＝０．５２分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．４。

【1542】

実施例８８２：２−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1543】

【化1033】

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この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25-1.34 (m, 7H) 2.52 (s, 7H) 3.05-3.18 (m, 1H) 3.20-3
.35 (m, 4H) 7.07-7.26 (m, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.06 (b
r. s., 1H) 8.24 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.88 (d, J
=1.96Hz, 1H) 10.64- 10.91 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．４２分で（Ｍ＋Ｈ）
＝４５７．２。

【1544】

実施例８８３：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1545】

【化1034】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例８７６について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H N
MR (400MHz, <dmso>)δppm 3.25 (br. s., 4H) 3.83 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.84 (br. s.,
1H) 7.23 (br. s., 1H) 7.75-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H)
8.23-8.35 (m, 4H) 8.51-8.68 (m, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.83 (s, 1H).ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６０分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．３。

【1546】

実施例８８４：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1547】

【化1035】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.25 (br. s., 4H) 3.83 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.84 (br.
s., 1H) 7.23 (br. s., 1H) 7.75-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (br. s.,
1H) 8.23-8.35 (m, 4H) 8.51-8.68 (m, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.83 (s, 1H).Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６０分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．３。

【1548】

実施例８８５：Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド

【1549】

【化1036】

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ステップ１：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）を、ＤＭＦ中の４−メチ
ル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アニリン（１．
０当量）、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）
およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。その固体、４−
（ブロモメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを
乾燥させ、次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．６５
分で（Ｍ＋Ｈ）＝５３０。
ステップ２：
ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（６０当量）を、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（６−メチ
ル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−
イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液に添加し、バイ
アルを密封し、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をＨＰＬＣによ
って精製して、所望のＮ−（６−メチル−５−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）Ｒｔ＝０．５６分で（Ｍ＋Ｈ）＝５２６。

【1550】

実施例８８６：Ｎ−（６−メチル−５−（４−モルホリノ−６，６−ジオキシド−５，７
−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1551】

【化1037】

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ステップ１：
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（
１．０当量）（２．４Ｍ）を含有するフラスコに、モルホリン（１０．０当量）を添加し
、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の４−（２−クロ
ロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを次のス
テップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ
＝０．６８分で（Ｍ＋Ｈ）＝２５４／２５８。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）モルホリン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．１２Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（
３．０当量）を添加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋
をし、１２０℃で２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２
Ｏに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を
、ヘプタン〜ヘプタン中９０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製して、Ｎ
−（６−メチル−５−（４−モルホリノ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収
率５１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８１分で（Ｍ＋Ｈ）＝５０２。
ステップ３：
３ｍｌの水中のオキソン（２．３当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ中のＮ−（６−メチル
−５−（４−モルホリノ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル
）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶
液（０．０１３Ｍ）に少量ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混
合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。これをＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−メ
チル−５−（４−モルホリノ−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−
ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドをＴＦＡ塩として収率３８％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52 (s, 1H
) 2.69-2.81 (m, 3H) 3.68 (d, J=4.30Hz, 10H) 4.56 (s, 2H) 4.74 (s, 2H) 7.81 (t, J
=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.42 (m, 2H) 8.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.0
4 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８９分で（Ｍ＋Ｈ）
＝５１５。

【1552】

実施例８８７：２−メチル−３−（４−モルホリノ−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒ
ドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド）ピリジン１−オキシド

【1553】

【化1038】

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ｍＣＰＢＡ（２．２当量）を、０℃のＤＣＭ中のＮ−（６−メチル−５−（４−モルホ
リノ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イ
ル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０２４Ｍ）
に少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０
．５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、２−メチル−３−（４−モルホリノ−６
，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５
−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン１−オキシドをＴＦＡ塩として
収率１９％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 2H) 3.53-3.79 (m, 6H) 3.
81-4.27 (m, 6H) 4.56 (s, 2H) 4.75 (s, 1H) 7.75-7.85 (m, 1H) 7.96-8.05 (m, 1H) 8.
20-8.37 (m, 1H) 8.98-9.11 (m, 1H) 10.79 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７６
分で（Ｍ＋Ｈ）＝５５０。

【1554】

実施例８８８：４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−
６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【1555】

【化1039】

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ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）モルホリ
ン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズ
アミド（０．９当量）の溶液（０．１１Ｍ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）を添
加し、系を窒素で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物
（０．１当量）を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、１２０℃で
２０分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有
機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって
精製して、４−メチル−３−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−
イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを収率４０％で得た
。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.99 (br. s., 4H)
6.36 (s, 1H) 7.39 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.50-7.57 (m, 2H) 7.8
9-7.96 (m, 1H) 7.97-8.03 (m, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H).ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８８分で（Ｍ＋Ｈ）＝４８２。

【1556】

実施例８８９：４−メチル−３−（４−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベ
ンズアミド

【1557】

【化1040】

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ステップ１：
ＴＨＦ（０．４６）中の２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）
を含有するフラスコに、モルホリン（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−モルホリ
ノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを次のステ
ップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝
０．９１分で［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
ステップ２：
ＤＭＥ中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）および４−メチル−３−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３
−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．９当量）の溶液（０．４４Ｍ）
に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３．０当量）を添加し、系を窒素でフラッシュした。Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を反応混合物に添加し、系を窒
素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間マイクロ波加
熱した。粗製物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃを使用して
シリカゲルカラム上で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−５−（（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）−４−モルホリノ−５Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを収率２８％で単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．９５分で［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４。
ステップ３．
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）カルバモイル）フェニル）−４−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液（０．０７Ｍ）に、ＴＦ
Ａ（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残
留物をＤＭＳＯに溶かし、分取で精製した。４−メチル−３−（４−モルホリノ−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率２４％で単離した。1H NMR
(400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.69 (br. s., 10H) 4.43 (br. s., 2H) 4.76 (b
r. s., 2H) 7.46 (dd, J=14.09, 7.83Hz, 2H) 7.59 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.8
3, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.34 (d, J=1.17Hz, 1H) 9.67 (
br. s., 2H) 10.42-10.65 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．７６分で（Ｍ＋Ｈ）＝
４８４。
実施例８９９：６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピ
リダジン−４−カルボキサミド

【1558】

【化1041】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.83-1.92 (m, 2H) 1.94-2.03 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.
88 (br. s., 4H) 3.40 (s, 3H) 3.69 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.75 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.00
(d, J=1.17Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22
, 1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.49 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．１，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例９００：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル
）ピコリンアミド

【1559】

【化1042】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.78 (m, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.
45 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 4H) 5.82 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.02-6.13 (m, 1H) 7.27 (d, J
=8.61Hz, 1H) 7.75-7.89 (m, 3H) 8.24 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.
69 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例９０１：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン
アミド

【1560】

【化1043】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.70-3.
75 (m, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.66 (s, 1H) 9.16 (d, J=0.7
8Hz, 1H) 9.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７３．１，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例９０２：６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ピ
リダジン−４−カルボキサミド

【1561】

【化1044】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.87-1.97 (m, 2H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 3.
08 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.65-3.77 (m, 4H) 6.68 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J
=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.3
5Hz, 1H) 8.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.68 (s, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例９０３：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）ピコリンアミド

【1562】

【化1045】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s
, 3H) 3.67-3.73 (m, 4H) 6.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J
=2.35Hz, 1H) 7.73-7.86 (m, 3H) 8.24 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.
63 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．１，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例９０４：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン
アミド

【1563】

【化1046】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.
73 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H)
7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.66 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 9
.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．０，
Ｒｔ＝０．７７分．
実施例９０５：４−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチ
ル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ピ
コリンアミド

【1564】

【化1047】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.10 (br. s.,
4H) 3.48 (s, 3H) 3.63-3.76 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.8
3-7.87 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．１，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例９０６：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェ
ニル）ピコリンアミド

【1565】

【化1048】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.45 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s
, 3H) 3.66-3.74 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.40 (d, J
=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.
41, 2.15Hz, 1H) 8.23 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.63 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．１，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例９０７：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１
−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニ
ル）ピコリンアミド

【1566】

【化1049】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.10 (br. s.
, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.67-3.74 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1
H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7
.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例９０８：３−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル
）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1567】

【化1050】

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ステップ１：
ＤＭＦ中の５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−モルホリノピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）および３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０
当量）の溶液（０．１Ｍ）に、ＥＤＣ（２．２当量）およびＨＯＡｔ（２．２当量）を添
加し、反応物を完了まで室温で撹拌した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを得、これを次のステ
ップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６２９．３、Ｒｔ＝１．００分。
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（
トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．０当量）の溶
液を、ＤＣＭおよびＴＦＡ（４：１）に溶解し、反応物を室温で４時間撹拌した。濃縮乾
固し、アセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、３−（２−アミノプロパン−２
−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６
−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
を収率５７％で得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.02-
3.13 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.65-3.75 (m, 4H) 6.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.
61Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz
, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.34 (s, 2H) 10.49 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２
９．１、Ｒｔ＝０．６８分。
実施例９０９：Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミド

【1568】

【化1051】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 4H) 3.65-3.72 (m, 7H) 6.
58 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.80 (m, 2H) 8.68 (s, 1H) 9.16 (d, J=0.78
Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
７４．２，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例９１０：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−
メチル−５−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニ
ル）ピコリンアミド

【1569】

【化1052】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.67 (s
, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.60 (s, 1H) 7.24-7.31 (m, 1H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.96Hz,
1H) 7.86 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.25 (d, J=1.57Hz, 1H)
8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.68 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．３
，Ｒｔ＝０．９２分．
５−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジ
ン−３−アミンの合成

【1570】

【化1053】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）
およびプロパン−２−オール（１．８当量）の溶液（０．３Ｍ）に、水素化ナトリウム（
２．０当量）を添加し、反応物を完了まで室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０％メタノール／ＤＣＭ
）によって精製して、４−（６−クロロ−３−イソプロポキシピリダジン−４−イル）モ
ルホリンを白色固体として収率７２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．
２／２５９．７、Ｒｔ＝０．５９分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−イソプロポキシピリダジン−４−イル）モルホリン
（１．１当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）
に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．５当量）および炭酸ナトリウム（８．
０当量、２Ｍ水溶液）を添加し、混合物をマイクロ波中１１０℃に１５分間加熱した。反
応物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０
％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、５−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノ
ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミンを収率８８％で得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０、Ｒｔ＝０．４６分。
実施例９１１：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−（６−イソプロポ
キシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【1571】

【化1054】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (s, 3H) 1.43 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H)
3.74 (s, 7H) 5.28-5.43 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.83 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.04
(s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.
95 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．３，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例９１２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（６−イソプロポキシ−
５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチン
アミド

【1572】

【化1055】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.98-2.11 (m, 3H) 3.73 (br.
s., 7H) 5.36 (七重線, J=6.13Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.19 (s,
1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 11.02
(s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例９１３：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（６−イソプロポキシ−５−モル
ホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【1573】

【化1056】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 3.74 (s, 7H) 5.27-5.42 (m, 1
H) 6.86-7.25 (m, 1H) 7.36 (s, 1H) 8.07 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.36 (d, J
=2.35Hz, 1H) 8.87-8.98 (m, 2H) 11.04 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
８５．３，Ｒｔ＝０．６６分．
５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−
６−メチルピリジン−３−アミンの合成

【1574】

【化1057】

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ステップ１：
ＮａＨ（３．０当量）を、窒素下のＴＨＦ中の２，２−ジフルオロエタノール（３．０
当量）および４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）
の溶液（０．１５Ｍ）に、ゆっくりと少量ずつ添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。
水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（生成物は約５０／５０ 酢酸エチ
ル／ヘプタンで溶出）。純粋な画分を濃縮して、４−（６−クロロ−３−（２，２−ジフ
ルオロエトキシ）ピリダジン−４−イル）モルホリンを白色固体として収率６５％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７９．９、Ｒｔ＝０．５９分。
ステップ２：
ＤＭＥおよび２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３：１）中の４−（６−クロロ−３−（２，２−ジ
フルオロエトキシ）ピリダジン−４−イル）モルホリン（１．０当量）の溶液（０．１８
Ｍ）に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．
ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）を添加した。反応物を３時間加熱還流し、次いで室温
に冷却した。水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。ヘプタン中０〜１００酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノールで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−（２，２−ジ
フルオロエトキシ）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３
−アミンを収率６０％で得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５２、Ｒｔ＝０．３９
分。
実施例９１４：Ｎ−（５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（１，１−ジフルオロプロ
ピル）イソニコチンアミド

【1575】

【化1058】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.20-2.47 (m, 2H) 2.56 (s,
3H) 3.89 (d, J=5.09Hz, 8H) 4.77 (td, J=14.28, 3.13Hz, 2H) 6.17-6.56 (m, 1H) 7.39
(s, 1H) 7.99 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.56 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.85 (d, J=5
.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．２，Ｒ
ｔ＝０．７２分．
実施例９１５：Ｎ−（５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチ
ル）イソニコチンアミド

【1576】

【化1059】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.94 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.43 (s, 3H) 3.31-3.44 (m,
4H) 3.69-3.86 (m, 4H) 4.63-4.73 (m, 2H) 6.07-6.47 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.90 (d,
J=4.70Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.80 (
d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例９１６：Ｎ−（５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピ
コリンアミド

【1577】

【化1060】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 3.89 (d, J=4.30Hz, 7H) 4.77 (td, J=14
.28, 3.13Hz, 2H) 6.13-6.59 (m, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.97 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.45 (s,
1H) 8.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．１，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例９１７：Ｎ−（５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニ
コチンアミド

【1578】

【化1061】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.34-3.42 (m, 4H) 3.70-3.79 (m, 4H) 4
.62-4.74 (m, 2H) 6.03-6.47 (m, 1H) 7.02 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.60 (s,
1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.28 (d, J=1.57Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例９１８：Ｎ−（５−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−モルホリノピリ
ダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1579】

【化1062】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.88 (s, 8H) 4.77 (td, J=14.28, 3.52H
z, 2H) 6.16-6.69 (m, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.72-7.81 (m, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8
.17-8.35 (m, 2H) 8.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.74Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．１，Ｒｔ＝０．７２分．
６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）
ピリジン−３−アミンの合成

【1580】

【化1063】

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ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液（０．
０５Ｍ）に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ）を添加し、窒素でパージした。ＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０６当量）を反応物に添加し、系を窒素でもう一
度フラッシュした。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。粗製物を水と酢
酸エチルとに分配し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗製材料を逆相クロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅシステム、水中０〜３０％アセトニトリ
ル）によって精製した。部分的に濃縮したら、沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥させて、
６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）
ピリジン−３−アミンを収率５４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５０．２
、Ｒｔ＝０．４０分。

【1581】

４−メチル−３−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）
アニリンの合成

【1582】

【化1064】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ中の４−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリダジン−４−イル）モル
ホリン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）の溶液（０．０４Ｍ）に、
炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ）を添加し、窒素でパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐ
ｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０６当量）を反応物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュ
した。反応物をマイクロ波中１２０℃に２０分間加熱した。粗製物を水と酢酸エチルとに
分配し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）によって精製して、４−メチル
−３−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）アニリンを
収率６０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４９．２、Ｒｔ＝０．４３分。

【1583】

実施例９１９：Ｎ−（６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1584】

【化1065】

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ＤＭＦ中の６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン
−３−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０当量）を添
加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機層を単離し、水層
を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗製材料をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結
乾燥して、Ｎ−（６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダ
ジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収
率３５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．１、Ｒｔ＝０．６８分。

【1585】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の実施例９１９の調製につい
て記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例９２０：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−（メ
チルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニ
コチンアミド

【1586】

【化1066】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.97-2.12 (m, 3H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 8
H) 3.70-3.78 (m, 4H) 4.09 (br. s., 1H) 7.54 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.21
(s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.
90-11.02 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９２１：Ｎ−（６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン
アミド

【1587】

【化1067】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52-2.56 (m, 3H) 3.47-3.57 (m, 7H) 3.71-3.79 (m, 4
H) 7.54 (s, 1H) 8.21 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.95
(d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５２３．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例９２３：Ｎ−（６−メチル−５−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミ
ド

【1588】

【化1068】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53 (s, 5H) 3.72-3.78 (m, 7H) 7.54 (s, 2H) 8.12 (d
, J=4.69Hz, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.11
(d, J=2.35Hz, 1H) 11.10-11.28 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．１
，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例９２４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−
（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）イ
ソニコチンアミド

【1589】

【化1069】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 7H) 3.
70-3.78 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 7.89 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.33 (d,
J=1.96Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９２５：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６−（
メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソ
ニコチンアミド

【1590】

【化1070】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.26-2.42 (m, 2H) 2.53 (s, 3
H) 3.47-3.57 (m, 7H) 3.67-3.81 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 8.04 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.19
(s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.
97 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３３．１，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例９２６：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−（
メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンア
ミド

【1591】

【化1071】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.33-2.42 (m, 2
H) 3.52 (s, 4H) 3.69-3.78 (m, 4H) 7.35-7.44 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H
) 7.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz,
1H) 10.61-10.77 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．１，Ｒｔ＝０．７
８分．
実施例９２７：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（６
−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）
イソニコチンアミド

【1592】

【化1072】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 4H) 7.
53 (s, 1H) 7.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J
=4.70Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.87 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５１５．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９２８：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６
−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチ
ンアミド

【1593】

【化1073】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.57-1.77 (m, 7H) 2.31 (s, 3H) 7.29-7.46 (m, 2H) 7.
77-7.84 (m, 2H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.94-8.07 (m, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
10.64 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例９２９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−（メ
チルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミ
ド

【1594】

【化1074】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.11 (m, 3H) 2.28-2.34 (m, 3H) 3.43-3.57 (m, 7
H) 3.69-3.78 (m, 4H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=
2.35Hz, 1H) 7.99-8.05 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.77-8.95 (m, 1H) 10.72 (s, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例９３０：Ｎ−（４−メチル−３−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1595】

【化1075】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.36 (m, 3H) 3.43-3.56 (m, 8H) 7.27-7.51 (m, 2
H) 7.80 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10-8.27 (m, 1H) 8.29-8
.45 (m, 1H) 8.89-9.06 (m, 1H) 10.77 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２
２．１，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例９３１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（６−
（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチン
アミド

【1596】

【化1076】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66-1.83 (m, 8H) 2.32 (s, 4H) 3.49 (d, J=4.70Hz, 5
H) 3.72-3.78 (m, 6H) 7.36-7.45 (m, 2H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83-7.91 (
m, 2H) 7.94-8.06 (m, 1H) 8.70-8.87 (m, 1H) 10.57-10.71 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例９３２：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（
６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコ
チンアミド

【1597】

【化1077】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 2.27-2.34 (m, 3H) 3.42-3.57 (m, 7H) 3.
69-3.80 (m, 4H) 7.34-7.44 (m, 2H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22
, 2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (
s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．１，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例９３３：Ｎ−（４−メチル−３−（６−（メチルスルホニル）−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1598】

【化1078】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25-2.37 (m, 3H) 3.37-3.62 (m, 7H) 3.66-3.84 (m, 4
H) 7.29-7.47 (m, 2H) 7.96 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.09 (
d, J=3.91Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.80-10.91 (m, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．１，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例９３４：Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−６−
メチルピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1599】

【化1079】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
４：１の１，４−ジオキサン：水中の４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリ
ン（１．０当量）および４，６−ジクロロ−３−メチルピリダジン（１．０当量）の脱気
混合物（０．２Ｍ）に、炭酸セシウム（３．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）
およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（トルエン中１．０Ｍ、０．２当量）を添加した。反
応混合物を７５℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、異性体生成物の混合物を示す。冷却
した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
ＩＳＣＯ、０〜５％メタノールを伴う酢酸エチルの勾配）によって精製して、４−（５−
（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）
モルホリンを薄褐色結晶性固体として収率６８％で得た。副異性体も存在する（２０％）
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．０、Ｒｔ＝０．６６分。
ステップ２：
１，４−ジオキサン中の４−（５−（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イル）
−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリンおよび４−（５−（５−クロロ−６−メ
チルピリダジン−３−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当
量）の溶液（０．２Ｍ）に、水酸化アンモニウム（３２当量）を添加し、混合物を１４０
℃で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、追加の３２当量の水酸化アンモニウムを添加し、混
合物を１７５℃で３日間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、５−（６−メトキシ−５−モ
ルホリノピリジン−３−イル）−６−メチルピリダジン−３−アミンおよび６−（６−メ
トキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチルピリダジン−４−アミンを異
性体の混合物（１：１の割合）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．９
、Ｒｔ＝０．４５および０．４７分。
ステップ３：
ＤＣＭ中の５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−６−メチルピ
リダジン−３−アミンおよび６−（６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）
−３−メチルピリダジン−４−アミン（１．０当量、異性体の混合物）の溶液（０．１Ｍ
）に、ＤＩＥＡ（５．０当量）および３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（
２．２当量）を添加した。混合物を周囲温度で撹拌した。４時間の時点でのＬＣ−ＭＳは
、生成物への部分的変換を示した。追加の３．００当量のＤＩＥＡおよび１．３当量の塩
化アシルを添加した。反応物を周囲温度で７日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し
て、Ｎ−（５−（６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−６−メチルピリ
ダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをそのＴＦＡ塩、黄色固
体として収率２８％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.76 (s, 3H) 3.15-3.23 (
m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7
.95-8.02 (m, 2H) 8.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１、Ｒｔ＝０．８５分。
実施例９３５：Ｎ−（６’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−５’−モル
ホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン
アミド

【1600】

【化1080】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.08 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.69-3.75 (m, 4H) 4.64 (td,
J=15.16, 3.33Hz, 2H) 6.21-6.64 (m, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.91-9.01 (m, 1H) 9.21 (s, 1H) 9.39 (d,
J=1.57Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．３，Ｒｔ＝
０．７４分．
実施例９３６：６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（６’−（２，２−ジフルオロ
エトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピ
リダジン−４−カルボキサミド

【1601】

【化1081】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.87-1.96 (m, 2H) 2.00-2.08 (m, 2H) 3.07 (br. s., 4
H) 3.70-3.75 (m, 4H) 4.64 (d, J=3.52Hz, 2H) 6.26-6.63 (m, 1H) 7.29 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.06 (dd, J=4.50, 2.15Hz, 2H) 8.87 (d, J=2.35Hz, 1H)
9.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.03 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．１
，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例９３７：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（メチルス
ルホニル）ベンズアミド

【1602】

【化1082】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.08-2
.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.15-3.26 (m, 7H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H)
3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.
35Hz, 1H) 7.82-7.92 (m, 2H) 8.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.48 (
d, J=2.35Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５５３．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例９３８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリ
ノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1603】

【化1083】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.07 (
t, J=18.78Hz, 3H) 2.12-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=
11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.07 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.83, 3
.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H)
8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．１，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例９３９：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−
モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1604】

【化1084】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64 (s, 6H) 1.76-1.91 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2
.70 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.66 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.80-3.91 (m
, 4H) 3.91-4.04 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.8
5 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.03 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.51 (d, J=2.35Hz
, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５３４．２，Ｒｔ＝０．５３分．
実施例９４０：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリ
ノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1605】

【化1085】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.94 (m, 6H) 2.07-2.23 (m, 2H) 2.67 (s, 3H) 3
.15-3.23 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.
05 (m, 2H) 5.46 (dt, J=8.12, 3.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.09
, 1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d
, J=5.09Hz, 1H) 9.24 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．
２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例９４１：２−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イ
ル）イソニコチンアミド

【1606】

【化1086】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.07-1.18 (m, 2H) 1.22 (dt, J=8.02, 3.03Hz, 2H) 1.
86 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.23-2.36 (m, 1H) 2.
71 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.54, 8.22, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.93 (m,
4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81
(dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65 (d,
J=5.48Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２
，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例９４２：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（トリフル
オロメチル）ピコリンアミド

【1607】

【化1087】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.10-2
.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H)
3.84-3.94 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.47 (dt, J=8.12, 3.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=1.
96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.69 (d, J=
2.35Hz, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.44 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５４４．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例９４３：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モル
ホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）ピコリンアミド

【1608】

【化1088】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76-1.93 (m, 8H) 2.09-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3
.16-3.25 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.94 (m, 4H) 3.94-4.
05 (m, 2H) 5.47 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09
, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1
H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.45 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５４３．３，Ｒｔ＝０．７０分．
実施例９４４：６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリ
ノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1609】

【化1089】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 1.99-2
.11 (m, 4H) 2.11-2.21 (m, 2H) 2.64-2.69 (m, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=1
1.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.05 (m, 2H) 5.46 (dt, J=7.83, 3.
91Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=1.96Hz, 2H) 9
.20 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.59 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
４２．２，Ｒｔ＝０．６１分．
３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルアニリン
の合成

【1610】

【化1090】

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ステップ１：
水素化ナトリウム（３．０当量）を室温の２−プロパノール（０．４Ｍ）に添加し、混
合物を９０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、４−（５−ブロモ−２−フル
オロピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１．
５時間撹拌した。冷却した反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わ
せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルク
ロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを伴うＤＣＭ）によって精製して、４−（５−
ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）モルホリンを黄緑色油状物として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１／３０３．１、Ｒｔ＝０．９９分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）モルホリン（
１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（
３．０当量）の脱気混合物（０．１８Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（
０．１当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。冷却し
た反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１
０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、３−（６−イソプロポキシ−５−
モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンを黄色油状物として収率３７％で
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．０、Ｒｔ＝０．６５分。

【1611】

６’−イソプロポキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−アミンの合成

【1612】

【化1091】

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ＤＭＥ中の４−（５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）モルホリン（
１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２当量）の溶液（０．１８Ｍ）
に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（３．０当量）を添加し、混合物を、マイクロ波中１２５℃に２０分間、続いて１３
０℃に１５分間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／５〜１５％メタノール）によって精製して、６’−イソ
プロポキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを
紫色油状物として収率５４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．２、Ｒｔ
＝０．６０分。
実施例９４５：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−
５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1613】

【化1092】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.2
9 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.83-3.95 (m, 4H) 5.42 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.2
9 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.33 (d, J=9.39Hz, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.79 (d, J=2.35Hz,
1H) 7.95-8.00 (m, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４９７．１，Ｒｔ＝１．０６分．
実施例９４６：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポ
キシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1614】

【化1093】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.69-1.81 (m, 6H) 2.29 (s,
3H) 3.17-3.26 (m, 4H) 3.84-3.94 (m, 4H) 5.42 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.29-7.36 (m
, 2H) 7.60-7.66 (m, 2H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 8.0
8-8.12 (m, 1H) 8.69-8.75 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１，Ｒ
ｔ＝１．０５分．
実施例９４７：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロ
ポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミ
ド

【1615】

【化1094】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.70 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3
.09-3.21 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 5.41 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.22 (d, J=1.96Hz
, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H
) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (dd, J=5.67, 1.76Hz, 1H) 8.46 (dd, J=1.57, 0.78Hz,
1H) 8.77-8.81 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．１，Ｒｔ＝０．８
１分．
実施例９４８：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキ
シ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ピコリンアミド

【1616】

【化1095】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.81 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3
.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.29-
7.37 (m, 2H) 7.68-7.74 (m, 2H) 7.76-7.82 (m, 2H) 8.37 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8
.73-8.78 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．１，Ｒｔ＝１．１１分．
実施例９４９：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−イソプロ
ポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ピコリンアミド

【1617】

【化1096】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.58 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3
.22 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.86-3.95 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31-
7.36 (m, 2H) 7.67-7.74 (m, 2H) 7.76 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.38 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8.64-8.68 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９１．１，Ｒｔ＝１．００分．
実施例９５０：Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）
−４−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1618】

【化1097】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.16-3.24 (m,
4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.34 (d
, J=7.83Hz, 1H) 7.62-7.69 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (dd, J=5.09, 1.57H
z, 1H) 8.54-8.58 (m, 1H) 8.95 (dd, J=4.69, 0.78Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５１１．１，Ｒｔ＝０．９３分．
実施例９５１：Ｎ−（３−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）
−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【1619】

【化1098】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.19 (dd, J=5.
48, 3.91Hz, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.42 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96
Hz, 1H) 7.30-7.36 (m, 1H) 7.60-7.67 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.64-8.70 (m,
1H) 9.08 (d, J=1.17Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５０１．１，Ｒｔ＝１．０６分．
実施例９５２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ−２−
メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1620】

【化1099】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.06 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.7
2 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (
d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02-8.07 (m, 1H) 8.26-8.29 (m, 1H) 8.48
(d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (dd, J=5.09, 0.78Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．１，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例９５３：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチン
アミド

【1621】

【化1100】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.66-1.83 (m, 6H) 2.73 (s,
3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (d, J=2
.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.56Hz, 1H) 7.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14-8.18 (m, 1H
) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例９５４：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ−
２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンア
ミド

【1622】

【化1101】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.84 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 3
.12-3.21 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.35Hz
, 1H) 7.86-7.92 (m, 2H) 8.14-8.18 (m, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (dd, J=5.0
9, 0.78Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．１
，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例９５５：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキ
シ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチ
ンアミド

【1623】

【化1102】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.64 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3
.13-3.20 (m, 4H) 3.84-3.92 (m, 4H) 5.47 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.30 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91-7.95 (m, 1H) 8.34 (dd, J=1.76, 0.98Hz, 1H)
8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (dd, J=5.28, 0.98Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．１，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例９５６：４−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ−２−
メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリンアミド

【1624】

【化1103】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.02 (t, J=18.58Hz, 3H) 2.7
2 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.3
2 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.38-8.41 (m, 1H) 8
.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88-8.92 (m, 1H) 9.46 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．１，Ｒｔ＝０．８５分．
実施例９５７：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリンアミ
ド

【1625】

【化1104】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.67-1.81 (m, 6H) 2.72 (s,
3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.32 (d,
J=2.35Hz, 1H) 7.71 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28-8.32 (m,
1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.46 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１，Ｒｔ＝０．８７分．
実施例９５８：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキシ−
２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリンアミド

【1626】

【化1105】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.83 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 3
.15-3.23 (m, 4H) 3.80-3.92 (m, 4H) 5.42-5.54 (m, 1H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85
(dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.44 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8
.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.79-8.84 (m, 1H) 9.47 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．１，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例９５９：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−イソプロポキ
シ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリンア
ミド

【1627】

【化1106】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.59 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3
.15-3.21 (m, 4H) 3.83-3.92 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.3
5Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.41 (dd, J=1.96,
0.78Hz, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (dd, J=5.09, 0.78Hz, 1H) 9.45 (d, J=2.35
Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例９６０：Ｎ−（６’−イソプロポキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３
’−ビピリジン］−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【1628】

【化1107】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.14-3.21 (m,
4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.26Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87 (d
, J=2.35Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73-8.77 (m, 1H) 9.14-9.18 (m, 1H) 9.33
(d, J=2.35Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２
．１，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例９６１：３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド

【1629】

【化1108】

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ステップ１：
ＤＣＭ中の３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチル安
息香酸（１．０当量）の溶液（０．０６Ｍ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプ
ロパ−１−エン−１−アミン（２．０当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。
真空下で濃縮したら、粗残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．０当量）を２
−メチルテトラヒドロフランに溶解し（０．１７Ｍ）、ＮａＨＭＤＳ（２．０当量）を添
加し、室温で１時間撹拌した。上記反応物からの粗溶液をこの混合物に添加し、１時間室
温で撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルで分配し、有機相
を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣによっ
て精製して、３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フ
ルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドを
収率１０％で得た。¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄)δppm 1.48 (t, J=6.94Hz, 3H) 2.4
0 (s, 3H) 3.14-3.23 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 4.51 (d, J=6.94Hz, 2H) 7.32 (d, J=
1.89Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.89-7.95
(m, 1H) 8.64 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.99Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５０５．０、Ｒｔ＝１．０７分。

【1630】

６’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−
ビピリジン］−５−アミンの合成

【1631】

【化1109】

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ＤＭＥおよび２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３：１）中の４−（５−ブロモ−２−（２，２−ジ
フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）の脱気溶液（０．１
Ｍ）に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−
ＤＣＭ付加物（０．１当量）を添加した。反応物を油浴中で１００℃に２時間加熱した。
ＬＣＭＳは、完了を示した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノ
ールで溶出）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮して、６’−（２，
２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］
−５−アミンを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５１、Ｒｔ＝０．
５５分。

【1632】

実施例９６２：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２，２−ジフル
オロエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1633】

【化1110】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.79-4
.03 (m, 4H) 4.66 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.04-6.57 (m, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz,
1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.28-8.48 (m, 2H) 9.16 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1
.96Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．１、Ｒｔ＝０．６６分。

【1634】

６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−２−メチル−５’−
モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成

【1635】

【化1111】

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ステップ１：
室温のジオキサン中の２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（１．５当量
）の溶液（０．１３Ｍ）に、水素化ナトリウム（１．５当量）を添加し、混合物を１５分
間撹拌した。次いで、４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン
（１．０当量）を添加し、反応物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。さらなる１
．５当量の２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールおよび水素化ナトリウムを
添加し、さらに３時間加熱した。混合物を慎重に水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのＧ
ｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して
、４−（２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−ブロモピ
リジン−３−イル）モルホリンを淡黄色油状物として収率７２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５５．１／３５７．１、Ｒｔ＝０．８６分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５
−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−
アミン（１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当
量）を、アルゴンで５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物
（０．０５当量）を添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、次いで１００℃に１時間
加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭおよび
０〜１５％メタノールで溶出するシリカゲルでのＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物画分を濃縮して、６’−（２−オキサスピロ［３．３
］ヘプタン−６−イルオキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−アミンを薄褐色泡状物として収率８６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝３８３．１、Ｒｔ＝０．５２分。
実施例９６３：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−
フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1636】

【化1112】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74 (d, J=1.00Hz, 6H) 2.32-2.42 (m, 2H) 2.50 (s,
3H) 2.81-2.92 (m, 2H) 3.09-3.18 (m, 4H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s,
2H) 5.17 (t, J=7.04Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.80 (d
d, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H
) 8.86 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４８．３，Ｒｔ＝０．
７２分．
実施例９６４：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1637】

【化1113】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.59 (s, 6H) 2.30-2.43 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.82-2
.93 (m, 2H) 3.10-3.18 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (
五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.76
(d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.69 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.8
7 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４６．３，Ｒｔ＝０．５７分
．
実施例９６５：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（ジフ
ルオロメチル）イソニコチンアミド

【1638】

【化1114】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28-2.41 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.81-2.94 (m, 2H) 3
.07-3.16 (m, 4H) 3.75-3.92 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (t, J=6.85Hz,
1H) 6.83 (t, J=1.00Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.04 (d
, J=4.70Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.80-8.90 (m, 2H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３８．３，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例９６６：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−シクロ
プロピルイソニコチンアミド

【1639】

【化1115】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.02-1.14 (m, 4H) 2.16-2.26 (m, 1H) 2.33-2.41 (m,
2H) 2.49 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=10.47, 7.14, 3.13Hz, 2H) 3.09-3.16 (m, 4H) 3.81-3.
90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.16 (t, J=6.85Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1
H) 7.61 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.11 (d, J=
2.35Hz, 1H) 8.55 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５２８．３，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例９６７：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−
シアノプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1640】

【化1116】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.32-2.41 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.81-2
.93 (m, 2H) 3.04-3.16 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (
五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=
4.89, 1.37Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.8
6 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．３，Ｒｔ＝０．７０分
．
実施例９６８：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（２−
フルオロプロパン−２−イル）ピコリンアミド

【1641】

【化1117】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.72 (d, J=1.00Hz, 6H) 2.34-2.42 (m, 2H) 2.49 (s,
3H) 2.78-2.93 (m, 2H) 3.10-3.19 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s,
2H) 5.17 (t, J=6.85Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65 (dd, J=4.89, 1.76Hz, 1H)
7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=
5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４８．３，
Ｒｔ＝０．７８分．
実施例９６９：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリンアミド

【1642】

【化1118】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.57 (s, 6H) 2.32-2.43 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.75-2
.95 (m, 2H) 3.06-3.18 (m, 4H) 3.76-3.93 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.17 (
t, J=6.85Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.72 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.77 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H
) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４６．３，Ｒｔ＝０．
６６分．
実施例９７０：Ｎ−（６’−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（２−
シアノプロパン−２−イル）ピコリンアミド

【1643】

【化1119】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.34-2.42 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.80-2
.93 (m, 2H) 3.10-3.17 (m, 4H) 3.75-3.92 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.17 (
五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.26 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.80 (dd, J=
5.09, 1.96Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09H
z, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．３，Ｒｔ＝
０．７４分．
実施例９７１：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）
ピコリンアミド

【1644】

【化1120】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.68-1.78 (m, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3
.80-3.90 (m, 4H) 3.93-3.98 (m, 2H) 4.51-4.56 (m, 2H) 7.33-7.37 (m, 1H) 7.70 (dd,
J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.86-7.91 (m, 1H) 8.29 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.48 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９６．１，Ｒｔ＝０．５５分．
実施例９７２：Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−５’−モルホリ
ノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）ピコリンアミド

【1645】

【化1121】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.58 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.12-3.24 (m, 4H) 3.81-3
.91 (m, 4H) 3.93-3.98 (m, 2H) 4.52-4.57 (m, 2H) 7.33-7.37 (m, 1H) 7.76 (dd, J=5.
09, 1.57Hz, 1H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.40 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H)
8.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.49 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４
９４．１，Ｒｔ＝０．５３分．
実施例９７３：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピ
コリンアミド

【1646】

【化1122】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.79-3
.91 (m, 4H) 3.93-3.99 (m, 2H) 4.49-4.58 (m, 2H) 7.31-7.37 (m, 1H) 7.84 (dd, J=5.
48, 1.96Hz, 1H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.43 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.48 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
０３．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例９７４：４−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシエト
キシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリ
ンアミド

【1647】

【化1123】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.01 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.16-3.24 (m,
4H) 3.84-3.91 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 4.47-4.57 (m, 2H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H
) 7.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.57 (d, J=1.96Hz,
1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５００．１，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例９７５：Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−
メチルフェニル）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンズアミド

【1648】

【化1124】

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¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.45 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.14 (b
r. s., 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.46 (q, J=7.15Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.89
Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.60 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.20, 2.21Hz,
1H) 7.73 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.91 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.30-8.35 (m, 1H) 8.41 (d, J=7
.88Hz, 1H) 8.67 (t, J=1.73Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．１，Ｒ
ｔ＝０．７４分．
実施例９７６：Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンズアミド

【1649】

【化1125】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.46 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (d
d, J=5.36, 3.78Hz, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.84-3.89 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.3
2 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.91 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.34 (ddd, J=7
.88, 1.89, 0.95Hz, 1H) 8.42 (dt, J=7.80, 1.30Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.71
(t, J=1.89Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.21Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６
．１，Ｒｔ＝０．５５分
実施例９７７：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（２，２，
２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

【1650】

【化1126】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．１，Ｒｔ＝０．７０分．
６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−アミンの合成

【1651】

【化1127】

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ＤＭＥ中の４−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）モル
ホリン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２当量）の溶液（０．
４Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ
付加物（０．１当量）を添加し、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。反
応物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０〜１５％メタノール
）によって精製して、６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−アミンを収率９２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３３７．０、Ｒｔ＝０．５４分。
実施例９７８：Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミ
ド

【1652】

【化1128】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.05-3.13 (m, 4H) 3.74-3.75 (m, 3H) 7.43-7.50 (m, 1
H) 7.76-7.81 (m, 1H) 7.85-7.98 (m, 1H) 8.08 -8.11 (m, 1H) 8.18-8.24 (m, 1H) 8.36
-8.41 (m, 1H) 8.86-8.92 (m, 1H) 8.99-9.05 (m, 1H) 10.96-10.99 (m, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例９７９：Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イ
ソニコチンアミド

【1653】

【化1129】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 3.00-3.16 (m, 4H) 3.69-3.82 (m, 4H) 4.
17-4.27 (m, 1H) 7.48-7.63 (m, 1H) 7.70-7.81 (m, 1H) 7.87-7.99 (m, 1H) 8.12-8.26
(m, 2H) 8.67-8.78 (m, 1H) 8.94-9.02 (m, 1H) 10.87-10.97 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例９８０：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ
）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチ
ンアミド

【1654】

【化1130】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０６．１ Ｒｔ，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例９８１：４−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（ジフルオロメト
キシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピコリ
ンアミド

【1655】

【化1131】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.04-3.16 (m, 4H) 3.66-3.87 (m, 4H) 7.
45-7.55 (m, 1H) 7.75-7.79 (m, 1H) 7.82-7.98 (m,2H) 8.23-8.30 (m, 2H) 8.75-8.83 (
m, 1H) 9.04-9.12 (m, 1H) 11.01-11.13 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
０９．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例９８２：Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1656】

【化1132】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-1.02 (m, 3H) 2.26-2.38 (m, 1H) 3.04-3.11 (m, 3
H) 3.67-3.81 (m, 4H) 7.46-7.54 (m, 1H) 7.75 -7.83 (m, 1H) 7.88-7.92 (m, 1H) 8.00
-8.08 (m, 1H) 8.13-8.24 (m, 2H) 8.86-8.99 (m, 2H) 10.93-11.02 (m, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９２．２，Ｒｔ＝０．６８分．
実施例９８３：Ｎ−（６’−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロプロピル）イソニコ
チンアミド

【1657】

【化1133】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.04-3.16 (m, 4H) 3.70-3.72 (m, 4H) 7.05-7.12 (m, 1
H) 7.44-7.53 (m, 1H) 7.72-7.79 (m, 1H) 7.86 -7.91 (m, 1H) 8.02-8.13 (m, 2H) 8.17
-8.25 (m, 1H) 8.88-8.97 (m, 2H) 10.89-10.99 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝５２０．２，Ｒｔ＝０．７７分．
実施例９８４：（Ｒ）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−５’
−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド

【1658】

【化1134】

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ＤＭＡ中の水素化ナトリウム（４．２当量）の溶液に、Ｒ−１，２−プロパンジオール
（４．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ−（６’−フルオロ−２
−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、１６時
間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせ
た有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留
物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を遊離塩基化（free based）し、凍結
乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドを主生成物として収率１０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．１
、Ｒｔ＝０．６９分。

【1659】

実施例９８５：（Ｓ）−Ｎ−（６’−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）
−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド

【1660】

【化1135】

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−７８℃のＤＣＭ中の（Ｓ）−Ｎ−（６’−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オ
キシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０４Ｍ）に、ＤＣＭ中
１Ｍ三臭化ホウ素（１．２当量）を添加し、混合物を室温に加温した。反応物を１滴のメ
タノールでクエンチし、ＤＣＭと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６’−（（
１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，
３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率１７
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．１、Ｒｔ＝０．６９分。

【1661】

実施例９８６：Ｎ−（６’−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1662】

【化1136】

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ＤＭＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液
（０．２５Ｍ）に、２−（メチルアミノ）エタノール（３．０当量）を添加し、混合物を
９０℃で３日間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬ
Ｃによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−（（２−ヒドロキシエチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−
５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率１２％で得た。¹H NMR (40
0MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.05-3.13 (m, 4H) 3.35 (s, 3H) 3.84-3.89 (m, 2H
) 3.90-3.95 (m, 4H) 3.96-4.03 (m, 2H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.83Hz,
1H) 7.92-8.00 (m, 2H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H)
9.07 (d, J=2.35Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．１、Ｒｔ＝０．５９
分。

【1663】

５−ブロモ−Ｎ−メチル−３−モルホリノピコリンアミドの合成

【1664】

【化1137】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＣＡＮ中の５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（１．０当量）、モルホリン（
１．１当量）およびＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液（０．５Ｍ）を９０℃に終夜加熱した
。冷却した反応物を水で希釈し、濾過した。沈殿物を乾燥させて、５−ブロモ−３−モル
ホリノピコリノニトリルを黄色結晶性固体として収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝２６７．９／２６９．９、Ｒｔ＝０．７９分。
ステップ２：
エタノール中の５−ブロモ−３−モルホリノピコリノニトリル（１．０当量）の溶液（
１．０Ｍ）を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０当量）で処理し、８５℃で４時間撹
拌した。揮発物を真空下で除去し、混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。アセ
トニトリルをこの混合物に添加し、凍結乾燥して、５−ブロモ−３−モルホリノピコリン
酸を黄色固体として収率５０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．９／２
８８．９、Ｒｔ＝０．４１分。
ステップ３：
ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−モルホリノピコリン酸（１．０当量）、ＥＤＣ（１．１当
量）、ＨＯＡｔ（１．１当量）およびメチルアミン塩酸塩（１．２当量）の溶液（０．３
Ｍ）に、ＤＩＥＡ（２．２当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−Ｎ−メチル−３−モルホリノピコ
リンアミドを収率５８％で無色の残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２
９９．９／３０１．９、Ｒｔ＝０．４７分。
注：次のいくつかの実施例は、最後のステップの鈴木カップリングによって作製した。
実施例９８７：５−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−
２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−モルホリノピコリンアミド

【1665】

【化1138】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.03 (s, 3H)
3.91-4.01 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.78 (d,
J=2.35Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.83
(d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．２，Ｒｔ＝０．６９分
．
実施例９８８：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒ
ドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【1666】

【化1139】

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ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６９．１，Ｒｔ＝０．６５分．
実施例９８９：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−モルホリ
ノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチ
ンアミド

【1667】

【化1140】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.21 (m, 3H) 2.17-2.27 (m, 4H) 3.03-3.11 (m, 4
H) 3.67-3.79 (m, 4H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.26 -7.34 (m, 1H) 7.57-7.77 (m, 4H) 8.16
-8.25 (m, 1H) 8.47-8.53 (m, 1H) 8.93-9.01 (m, 1H) 10.71-10.77 (m, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．１，Ｒｔ＝０．７１分．
実施例９９０：（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−（２−
ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−
５−イル）イソニコチンアミド

【1668】

【化1141】

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1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.14-1.25 (m, 3H) 1.65-1.77 (m, 6H) 2.45 (s, 3H) 3
.04-3.16 (m, 4H) 3.69-3.80 (m, 4H) 3.98-4.08 (m, 1H) 4.11-4.17 (m, 1H) 4.20-4.28
(m, 2H) 4.76-4.91 (m, 2H) 7.15-7.28 (m, 2H) 7.73-7.80 (m, 2H) 7.83-7.89 (m, 2H)
8.00-8.12 (m,4H) 8.74-8.79 (m, 1H) 8.85-8.93 (m, 1H) 10.72-10.80 (m, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．２，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例９９１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−
モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）
イソニコチンアミド

【1669】

【化1142】

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ｔ−ＢｕＯＨ中のＮ−（３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（２．０当量）、Ｐｄ−ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（
０．１当量）および炭酸セシウム（１．５当量）の溶液（０．５Ｍ）を、アルゴンでパー
ジし、９０℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭ
ＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒド
ロキシプロピル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率３７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．１、Ｒｔ＝０．７７分。

【1670】

実施例９９２：Ｎ−（６’−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1671】

【化1143】

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水素化ナトリウム（３．１当量）をジオキサンに室温で添加した（０．１５Ｍ）。（１
，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（３．０当量）を添加し、混合物を３０分間撹
拌した。Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、
反応物を１０５℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）によ
って精製して、Ｎ−（６’−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドを収率４９％で得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)δ8.80 (d, J
=2.5Hz, 1H), 8.21 (dt, J=1.8, 1.1Hz, 1H), 8.15 (ddd, J=8.0, 1.4, 0.7Hz, 1H), 8.0
6 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.82 (ddt, J=7.8, 1.8, 1.0Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.16 (
d, J=2.1Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (dtd, J=9.9, 4.9, 2.6Hz, 1H), 3.86-
3.59 (m, 9H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９．２、Ｒｔ＝０．７７分。

【1672】

実施例９９３：Ｎ−（６’−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）メチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1673】

【化1144】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
０℃のＤＭＦ中のビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．０当量）の撹拌溶液に水素
化ナトリウム（４．０当量）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間かけて室温に加温し
、続いて５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（１．０当量）を添加した。混合
物を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を氷水上に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−２−メチルピリ
ジン−３−イル）モルホリンを収率６３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５
８．９、Ｒｔ＝０．４３分。
ステップ２：
アルゴン下のＴＨＦ中の４−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）モルホリ
ン（１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２．０当量）で処理した。濃赤色
溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点で、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オ
ン（２．２当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温
し、塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出し、乾燥させ
、濾過し、濃縮して、粗製の油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０
〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−（（５−ブロモ−３−モルホ
リノピリジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを収率９４
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５７．０／３５９．０、Ｒｔ＝０．５３分
。
ステップ３：
ＤＭＥ中のＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（１．５当量）および４−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）
メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に
、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）および炭酸ナトリウム（３．０
当量、２Ｍ水溶液）を添加し、反応物を窒素でパージした。混合物をマイクロ波中１２０
℃で３０分間加熱し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３×）で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、
逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６’−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）メチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン
］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率２４％で得た。¹H NMR
(400MHz, メタノール-d₄)δppm 9.13 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.51 (dd, J=9.7, 2.2Hz, 2H)
, 8.32 (dq, J=1.8, 0.9Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.12 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.95 (d
dt, J=7.8, 1.8, 1.0Hz, 1H), 7.78 (ddt, J=7.9, 7.2, 0.8Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H)
, 3.86-3.71 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.81 (ddd, J
=14.4, 10.1, 4.8Hz, 2H), 1.56 (d, J=13.8Hz, 2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
５７．２、Ｒｔ＝０．６４分。

【1674】

実施例９９４：Ｎ−（６’−（（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）メチ
ル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1675】

【化1145】

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アルゴン下−７８℃のＤＣＭ中のＮ−（６’−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）メチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジ
ン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０
．１Ｍ）に、ＤＡＳＴ（１．３当量）を添加し、溶液を−７８℃で２時間撹拌した。飽和
重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、純
粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（６’−（（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリ
デン）メチル）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率４２％で得た。¹H NMR (400MHz, メ
タノール-d₄)δ9.12 (t, J=1.9Hz, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 8.32 (dd, J=1.7, 0.9Hz,
1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 1H), 5.47 (t, J=1.5Hz,
1H), 4.12 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.09-3.02 (m,
4H), 2.62 (s, 3H), 2.14 (s, 2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３９．２、Ｒｔ＝
０．６９分。

【1676】

２−（（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノピリジン−２−イル
）オキシ）エタノールの合成

【1677】

【化1146】

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ステップ１：
ジオキサンおよびＤＭＦ（４：１）中のエチレングリコール（５．０当量）の溶液（０
．０８Ｍ）に、水素化ナトリウム（５．０当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次いで、４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（１．
０当量）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を慎重に水上に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０
０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピ
リジン−２−イル）オキシ）エタノールを黄色油状物として収率５４％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．９／３０４．９、Ｒｔ＝０．６３分。
ステップ２：
２−（（５−ブロモ−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（１．
０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）アニリン（１．９当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．１
当量）および炭酸ナトリウム（４．０当量、２Ｍ水溶液）の溶液を、８０℃で終夜加熱し
た。冷却した反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０〜
１０％メタノールで溶出）によって精製し、純粋な画分を濃縮して、２−（（５−（５−
アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エタノー
ルを褐色泡状物として収率５６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０、
Ｒｔ＝０．４６分。

【1678】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の実施例９１９の調製につい
て記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例９９７：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【1679】

【化1147】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．２，Ｒｔ＝０．８０分．
実施例９９８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコ
チンアミド

【1680】

【化1148】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例９９９：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1681】

【化1149】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例１０００：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチ
ンアミド

【1682】

【化1150】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．２，Ｒｔ＝０．８２分．
実施例１００１：Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【1683】

【化1151】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例１００２：Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリジ
ン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミ
ド

【1684】

【化1152】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例１００３：（Ｒ）−メチル （２−（（２’−メチル−５−モルホリノ−５’−（
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オ
キシ）プロピル）カルバメート

【1685】

【化1153】

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ステップ１：
水素化ナトリウム（３．１当量）をジオキサンに室温で添加した（０．０９Ｍ）。（Ｒ
）−１−アミノプロパン−２−オール（３．０当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌し
た。Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］
−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、反応
物を室温で１８時間撹拌した。室温で終夜撹拌したら、反応物を６０℃に５時間加熱した
。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール：ＤＣＭ）によって精製し、純粋な画分を
濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−２−メ
チル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドを収率２０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．１
、Ｒｔ＝０．６４分。
ステップ２：
ＤＣＭ中の（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−２−
メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（１．０当量）（０．０３Ｍ）、続いてクロロギ酸メチル（１．
２当量）の反応物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチ
し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
をＤＭＳＯに再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−メチル（２−（（
２’−メチル−５−モルホリノ−５’−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−
［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキシ）プロピル）カルバメートを収率３２％で
得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)δ9.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.4Hz, 1
H), 8.34 (dt, J=1.7, 1.0Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.87 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.44 (td, J=6.6, 4.5Hz,
1H), 3.86 (t, J=4.7Hz, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 4H),
2.70 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.3Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７４．２、Ｒ
ｔ＝０．７７分。

【1686】

６’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−アミンの合成

【1687】

【化1154】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
４−（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）モルホリン（１．０当量）を、ア
セトニトリルに溶解した（０．１Ｍ）。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１当量）を室温で
添加し、１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ、０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−（４−ブロモ−６−
クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホリンを収率４２％で、および４−（４
−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホリンを収率１４％で得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９４．７、Ｒｔ＝０．９５および０．９９分。
ステップ２：
ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．７当量）の溶液（０．０
４Ｍ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３当
量）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール：酢酸エチル：
ヘプタン）によって精製して、６’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−２’−モル
ホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを黄色固体として収率３９％で得た。¹H
NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3.8
0-3.85 (m, 4H) 6.63 (d, J=3.91Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.74Hz, 1H)

【1688】

２’−クロロ−３’−フルオロ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−アミンの合成

【1689】

【化1155】

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ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．４当量）の溶液（０．０
２Ｍ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加
し、１００℃で２時間（熱的に）加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への相当にクリー
ンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ中メタノール：ヘプタン）によって精製した。生成物画
分を４０％ＥｔＯＡｃ付近で溶出し、濃縮して、２’−クロロ−３’−フルオロ−２−メ
チル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを淡黄色固体として収
率７７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．９、Ｒｔ＝０．６２分。

【1690】

２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−フルオロ−６−モルホリノピリ
ジン−２−イル）アミノ）エタノールの合成

【1691】

【化1156】

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ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）の溶液（０．１Ｍ）およびＮ
ａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（３．０当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、１００℃で
２時間（熱的に）加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う
出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽
出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。混合
物をセライトに吸着させ、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
１０％ＥｔＯＡｃ中メタノール：ヘプタン）によって精製した。生成物画分を４０％Ｅｔ
ＯＡｃ付近で溶出し、濃縮して、３−（２−クロロ−３−フルオロ−６−モルホリノピリ
ジン−４−イル）−４−メチルアニリンを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝３２２、Ｒｔ＝０．６２分。
ステップ２：
マイクロ波バイアル内に、ＮＭＰ（０．２）中の３−（２−クロロ−３−フルオロ−６
−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、２−アミノエ
タノール（５０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加した。バイアルをクリンプトッ
プで密封した。次いで、反応物を、マイクロ波により加熱して２５０℃に３０分間加熱し
た。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライ
ンで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、粗製物を得た。酢酸エチル
中１０％メタノールによって精製して、２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル
）−３−フルオロ−６−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）エタノールを収率４３
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．０、Ｒｔ＝０．５０分。

【1692】

実施例１００４：Ｎ−（３’−フルオロ−６’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−
２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1693】

【化1157】

[この文献は図面を表示できません]

６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボン酸（１．２当量）、２−（（５
−アミノ−５’−フルオロ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］
−２’−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）を、
ＤＣＭ中に添加した（０．０９Ｍ）。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，
６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１．３当量）を添加し、混
合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、
続いて中性逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（３
’−フルオロ−６’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−２’−モルホ
リノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
−４−カルボキサミドを収率８％で得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.48 (s, 3H)
3.39-3.54 (m, 7H) 3.73-3.88 (m, 7H) 4.61-4.71 (m, 1H) 5.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.
08 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.83 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．１、Ｒｔ＝０．６２分。

【1694】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の実施例１００４の調製につ
いて記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例１００６：Ｎ−（３−（３−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメ
チル）イソニコチンアミド

【1695】

【化1158】

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¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.26 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 4H) 3.70 (m,, 3H
) 3.80-3.86 (m, 4H) 3.86-3.92 (m, 2H) 5.03 (br. s., 1H) 5.72 (br. s., 1H) 7.33 (
d, J=8.20Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 7.61 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.84Hz, 1H)
8.03 (br. s., 1H) 8.13 (s, 1H) 8.94 (d, J=4.73Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５２０．１，Ｒｔ＝０．８６分．
実施例１００７：Ｎ−（３−（３−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1696】

【化1159】

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¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.23 (br. s., 3H) 3.35 (br. s., 4H) 3.66 (br. s.,
2H) 3.76-3.88 (m, 8H) 5.01 (br. s., 1H) 5.66 (br. s., 1H) 7.30 (d, J=7.83Hz, 1H)
7.45 (br. s., 1H) 7.62 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.28 (br. s., 1H) 8.64 (br. s., 1H) 9.
78 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例１００８：Ｎ−（３−（３−フルオロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメ
チル）イソニコチンアミド

【1697】

【化1160】

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¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.19-2.31 (m, 3H) 2.97-3.29 (m, 1H) 3.36-3.
55 (m, 6H) 3.76-3.92 (m, 6H) 4.64 (br. s., 1H) 7.29-7.39 (m, 2H) 7.51 (br. s., 1
H) 7.58 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.94 (d, J=3.47Hz, 1H) 8.13 (br. s., 2H) 8.93 (d, J=4.
41Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．９，Ｒｔ＝０．８３分．
実施例１００９：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（３−フルオロ−６−（（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニ
ル）イソニコチンアミド

【1698】

【化1161】

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¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.24 (s, 3H) 3.18 (br. s., 1H) 3.38-3.53 (m
, 6H) 3.76-3.87 (m, 6H) 4.64 (br. s., 1H) 5.79 (d, J=2.84Hz, 1H) 6.55-6.89 (m, 1
H) 7.31 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.58 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.87 (d, J=4.41Hz, 1H) 8.04
(s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０
２．１，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例１０１０：Ｎ−（３−（３−フルオロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）イソニコチンアミド

【1699】

【化1162】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.61 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 3.13-3.31 (m, 1H)
3.39-3.56 (m, 6H) 3.83 (d, J=2.84Hz, 6H) 4.48-4.78 (m, 2H) 5.78 (br. s., 1H) 7.
29-7.31 (m, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d
, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．２，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例１０１１：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（３−フルオロ−６−
（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチ
ルフェニル）イソニコチンアミド

【1700】

【化1163】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.79-1.96 (m, 4H) 2.25 (d, J=2.84Hz, 3H) 3.
04 (br. s., 1H) 3.41-3.56 (m, 6H) 3.80-3.92 (m, 6H) 4.62 (br. s., 1H) 5.84 (d, J
=3.15Hz, 1H) 7.32 (d, J=3.15Hz, 1H) 7.54 (br. s., 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 7.94 (br
. s., 1H) 8.04 (br. s., 1H) 8.60-8.71 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
１７．１，Ｒｔ＝０．７９分．
実施例１０１２：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（３−フルオロ−
６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−
メチルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1701】

【化1164】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.96 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 2.99-3.07 (m, 1H)
3.46-3.52 (m, 6H) 3.82-3.87 (m, 6H) 4.58-4.68 (m, 1H) 5.77-5.85 (m, 1H) 7.33 (d
, J=8.20Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.59-7.66 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.20-8.27 (m, 1H) 9.
62 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２０．１，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例１０１３：Ｎ−（３−（３−フルオロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
−２−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメ
チル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1702】

【化1165】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.23 (s, 3H) 3.43-3.50 (m, 7H) 3.76-3.88 (m, 7H) 5
.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.60 (d, J=7.43Hz, 1H)
8.26 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 9.78 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．
１，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例１０１４：Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフル
オロメチル）イソニコチンアミド

【1703】

【化1166】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.20-2.32 (m, 3H) 3.04 (br. s., 1H) 3.33-3.
46 (m, 4H) 3.60-3.73 (m, 2H) 3.81-3.93 (m, 6H) 4.84 (br. s., 1H) 7.34-7.42 (m, 1
H) 7.57 (br. s., 1H) 7.63 (d, J=7.88Hz, 1H) 7.94 (d, J=3.47Hz, 1H) 8.04 (br. s.,
1H) 8.12 (br. s., 1H) 8.94 (d, J=4.41Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
３８．１，Ｒｔ＝０．９４分．
実施例１０１５：Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフル
オロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1704】

【化1167】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 3.19 (br. s., 1H) 3.37 (d
, J=3.78Hz, 4H) 3.55-3.73 (m, 2H) 3.80-3.90 (m, 6H) 4.84 (br. s., 1H) 7.32-7.41
(m, 1H) 7.47-7.56 (m, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 8.23-8.34 (m, 1H) 8.55-8.66 (m, 1H)
9.75-9.84 (m, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３９．１，Ｒｔ＝０．９０分．
実施例１０１６：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（３−フルオロ−２−（（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニ
ル）イソニコチンアミド

【1705】

【化1168】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.26 (s, 3H) 3.35-3.44 (m, 4H) 3.70 (br. s.
, 2H) 3.80-3.86 (m, 4H) 3.87-3.93 (m, 2H) 4.96-5.11 (m, 1H) 5.73 (br. s., 1H) 6.
60-6.89 (m, 1H) 7.32-7.36 (m, 1H) 7.54 (br. s., 1H) 7.62 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.88
(d, J=4.10Hz, 1H) 7.95 (br. s., 1H) 8.04 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．１，Ｒｔ＝０．７９分．
３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチル安息香酸の合
成

【1706】

【化1169】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の４−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）モルホリン（１．
０当量）、メチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．０当量）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１当量
）の脱気溶液（０．３Ｍ）に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ、２．０当量）を添加した。反応物
を４０℃で終夜加熱し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチル（２×）
で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）によって
精製し、純粋な画分を濃縮して、メチル３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン
−３−イル）−４−メチルベンゾエートを黄色油状物として収率５５％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４、Ｒｔ＝０．５８分。
ステップ２：
ＴＨＦ中のメチル３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−
メチルベンゾエート（１．０当量）の溶液（０．１３Ｍ）に、水酸化リチウム（２．５当
量、１Ｍ水溶液）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し
、揮発物を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−
４−メチル安息香酸を収率７０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０、
Ｒｔ＝０．４８分。

【1707】

実施例１０１７：３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メ
チル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド

【1708】

【化1170】

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０℃のＤＣＭ中の３−（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−
メチル安息香酸（１．０当量）の撹拌溶液（０．０６Ｍ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−
トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．２当量）を添加し、混合物を０℃で１時
間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
（１．３当量）およびＴＥＡ（３．０当量）を含有する別の溶液に添加し、反応物を室温
に加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ
によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、３−（６−メトキシ−５−モルホリノピ
リダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−
イル）ベンズアミドを収率２３％で得た。¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.45 (s, 3H)
3.83-3.90 (m, 4H) 3.97 (br. s., 4H) 4.18 (s, 3H) 7.32 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.22Hz
, 1H) 8.02 (dd, J=5.48, 1.96Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.16 (dd, J=7.83, 1.9
6Hz, 1H) 8.30 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.61 (d, J=5.87Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７４．０、Ｒｔ＝０．７１分。

【1709】

以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の実施例１０１７の調製につ
いて記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例１０１９：Ｎ−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−３−
（６−メトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルベンズアミド

【1710】

【化1171】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.99 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 3.84-3.89 (m,
4H) 3.98 (br. s., 4H) 4.18 (s, 3H) 7.32 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd
, J=5.87, 1.96Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14-8.17 (m
, 1H) 8.53 (d, J=5.48Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．１，Ｒｔ＝
０．６６分．
実施例１０２０：Ｎ−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−３−
（６−エトキシ−５−モルホリノピリダジン−３−イル）−４−メチルベンズアミド

【1711】

【化1172】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.51-1.57 (m, 3H) 1.99 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.45 (s,
3H) 3.84-3.91 (m, 4H) 3.99 (br. s., 4H) 4.59 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.6
5 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd, J=5.87, 1.96Hz, 1H) 8.09 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.13-8.
17 (m, 2H) 8.53 (d, J=5.87Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．３，Ｒ
ｔ＝０．７１分．
実施例１０２１：（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ
）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド

【1712】

【化1173】

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ステップ１：
９０℃のＤＭＡＣ中の水素化ナトリウム（４．２当量）の溶液に、Ｒ−１−メトキシ−
２−プロパノール（４．０当量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。Ｎ−（６’−フ
ルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し、反応物を９０℃で５時間
加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を
水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘ
プタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミドを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１
．２Ｒｔ＝０．７８分。
ステップ２：
９０℃のＤＣＭ中の（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキ
シ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液（０．０６Ｍ）に、ＤＣＭ中三
臭化ホウ素（１Ｍ、１．０当量）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に
冷却したら、反応物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。粗残留物を逆相分取ＨＰ
ＬＣによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（６’−（（１−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．３Ｒｔ＝０．７１分。

【1713】

実施例１０２２：（Ｓ）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−５
’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド

【1714】

【化1174】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
１００℃のジオキサン中の水素化ナトリウム（４．２当量）の溶液（０．０２Ｍ）に、
（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−オール（４．０当量）を添加し、混合物を１５分間
撹拌した。Ｎ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリ
ジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）を添加し
、反応物を１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６’−（２−メトキシプロポキシ）−
２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミドを所望の生成物として収率４４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．２Ｒｔ＝０．７７分。
ステップ２：
ＤＣＭ中の（Ｓ）−Ｎ−（６’−（２−メトキシプロポキシ）−２−メチル−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に、ＤＣＭ中三臭化ホウ素（１Ｍ、１．２当
量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濃
縮乾固した。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、
（Ｓ）−Ｎ−（６’−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収
率９％で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07-1.18 (m, 3H) 2.45-2.46 (m, 3H) 2
.99-3.10 (m, 4H) 3.63-3.71 (m, 5H) 4.03-4.26 (m, 5H) 7.13-7.24 (m, 1H) 7.72-7.82
(m, 2H) 7.92-8.01 (m, 1H) 8.10-8.17 (m, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 8.90-8.98 (m, 1H)
10.76-10.83 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２、Ｒｔ＝０．６９分
。

【1715】

（Ｒ）−１−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノピリミジン
−４−イル）アミノ）プロパン−２−オールの合成

【1716】

【化1175】

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ステップ１：
０℃のジオキサン中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０当量）の溶液（０．
３６Ｍ）に、ＤＩＥＡ（１．１当量）および（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（
１．１当量）を滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その時点で、２つの異性体
生成物がＴＬＣにより認められた。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物を水とＤＣＭ
とに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）−１−（
（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールおよび（Ｒ）
−１−（（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オールを白
色固体としてそれぞれ収率４１％および４２％で得た。¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1
.05 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.08-3.27 (m, 2H) 3.76 (七重線, J=6.00Hz, 1H) 4.71 (d, J=5
.09Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 8.05 (t, J=5.67Hz, 1H) および ¹H NMR (400MHz, <dmso>)δp
pm 1.07 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.05-3.30 (m, 2H) 3.75 (dq, J=11.44, 5.71Hz, 1H) 4.84
(d, J=4.70Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 8.22 (d, J=5.48Hz, 1H).
ステップ２：
ジオキサン中の（Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プ
ロパン−２−オール（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、ＤＩＥＡ（１．５当量）およ
びモルホリン（１．８当量）を添加し、反応物を７０℃に５時間加熱した。沈殿物を濾過
し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。粗固体をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。合わせ
た有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（（６−クロロ
−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オールを収率９３％で
得た。¹H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.26 (dt, J=13.21, 6.
50Hz, 1H) 3.44-3.57 (m, 1H) 3.69-3.79 (m, 9H) 4.01 (br. s., 1H) 5.04 (br. s., 1H
) 5.75 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３、２７５、Ｒｔ＝０．５２分。
ステップ３：
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１）中の（Ｒ）−１−（（６−クロロ−２−モ
ルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１．０当量）および４
−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）アニリン（１．３当量）の脱気溶液（０．２Ｍ）に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−Ｄ
ＣＭ付加物（０．１当量）を添加し、反応物を７０℃に４時間加熱した。冷却した反応物
を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン
中０〜１００％酢酸エチル、次いでＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、
（Ｒ）−１−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノピリミジン
−４−イル）アミノ）プロパン−２−オールを薄褐色泡状物として収率５６％で得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４、Ｒｔ＝０．４１分。
実施例１０２３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２
−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチ
ル）イソニコチンアミド

【1717】

【化1176】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.46-3.62 (m,
2H) 3.81 (s, 8H) 3.98-4.04 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.67 (dd,
J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H)
8.92 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．３，Ｒｔ＝０．６
８分．
実施例１０２４：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（（２
−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メチル
フェニル）イソニコチンアミド

【1718】

【化1177】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.04 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.3
7 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 2H) 3.76-3.86 (m, 8H) 3.97-4.06 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.4
2 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.18 (s
, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．１，Ｒｔ＝
０．６９分．
実施例１０２５：（Ｒ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−
（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−
メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1719】

【化1178】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.68-1.80 (m, 6H) 2.37 (s,
3H) 3.45-3.63 (m, 2H) 3.76-3.85 (m, 8H) 3.96-4.06 (m, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.42 (d,
J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.96 (
d, J=2.35Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５０９．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例１０２６：（Ｒ）−２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−（
（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−メ
チルフェニル）イソニコチンアミド

【1720】

【化1179】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.37 (s, 3H) 3
.45-3.62 (m, 2H) 3.76-3.85 (m, 10H) 3.97-4.06 (m, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.
22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.96 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.78 (d, J=4.70Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）
＝５１６．４，Ｒｔ＝０．６７分．
５−エトキシ−２’−メチル−６−モルホリノ−［２，３’−ビピリジン］−５’−アミ
ンの合成

【1721】

【化1180】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ中の２，６−ジクロロ−３−エトキシピリジン（１．０当量）およびモルホリン
（１．０当量）の溶液（０．６Ｍ）を、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。この
時点で、ＬＣ／ＭＳは反応が完了していないことを示し、１５０℃で１時間加熱した。冷
却した反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を次の反
応に使用した。ＤＭＥ中の４−（６−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−イル）モルホ
リン（１．０当量）の溶液（０．４Ｍ）に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）
、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ
（０．０５当量）を添加し、反応物をマイクロ波中１３０℃で３０分間加熱した。冷却し
た反応混合物をブラインと酢酸エチルとに分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−エトキシ−２’−
メチル−６−モルホリノ−［２，３’−ビピリジン］−５’−アミンを収率１４％で得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．１、Ｒｔ＝０．５８分。
実施例１０２７：Ｎ−（５−エトキシ−２’−メチル−６−モルホリノ−［２，３’−ビ
ピリジン］−５’−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミ
ド

【1722】

【化1181】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (t, J=7.04Hz, 2H) 1.64-1.80 (m, 4H) 2.60 (s, 2
H) 3.30-3.43 (m, 2H) 3.54-3.78 (m, 5H) 4.11 (d,J=7.04Hz, 1H) 7.15 (d, J=7.83Hz,
1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.35 (br.
s., 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.87-8.96 (m, 1H) 10.88 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．１，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例１０２８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−エトキシ−２’−メチ
ル−６−モルホリノ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）イソニコチンアミド

【1723】

【化1182】

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1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (t, J=6.85Hz, 1H) 2.05 (t, J=18.98Hz, 1H) 2.62
(s, 1H) 3.29-3.46 (m, 2H) 3.66-3.82 (m, 2H) 4.03 -4.22 (m, 1H) 7.16 (d, J=7.83H
z, 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.05 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.38 (br. s.,
1H) 8.84-9.02 (m, 1H) 11.00 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．１，
Ｒｔ＝０．７３分．
実施例１０２９：Ｎ−（６’−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン
］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび実施例１０３０：Ｎ−
（６’−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1724】

【化1183】

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ＤＭＥ中のＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド（１．０当量）、４−（５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）モルホリン（１．０
当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、Ｐｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．０５当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。
混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、ラセミ生成物を
得た。２種の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（ヘプタン／エタノール：８５／１５、ＡＤ−
Ｈカラム、ＨＰＬＣ：１ｍＬ／分）によって分離して、ピーク１（６．８８９分、１２分
実行）およびピーク２（９．５２３分、１２分実行）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝５６１．２、Ｒｔ＝０．７８分。

【1725】

実施例１０３１および実施例１０３２：Ｎ−（６’−（（４−ジュウテリオ−３−フルオ
ロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−
［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよ
びＮ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（トリジュウテリオメトキシ）−［３，
３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1726】

【化1184】

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ＣＤ３ＯＤ中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０当量）の溶液（０
．１Ｍ）に、ＮａＢＤ４を室温で添加した。混合物を、もはや発泡がなくなるまで、室温
で撹拌した。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。ＴＨ
Ｆ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン
］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４当量）および４−ジ
ュウテリオ−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量、前の
反応からのＣＤ３ＯＮａを含有）の溶液（０．６Ｍ）に、水素化ナトリウム（３．０当量
）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。溶液を水でクエンチし、逆相分取ＨＰＬ
Ｃによって精製して、Ｎ−（６’−（（４−ジュウテリオ−３−フルオロテトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（２−メチ
ル−５’−モルホリノ−６’−（トリジュウテリオメトキシ）−［３，３’−ビピリジン
］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。それぞれ、ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６２．０、Ｒｔ＝０．７９分およびＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４７６．１、Ｒｔ＝０．７６分。

【1727】

実施例１０３３：Ｎ−（６’−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−メチ
ル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1728】

【化1185】

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ＴＨＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）および
２，２’−オキシジエタノール（４．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に、水素化ナトリウム
（４．０当量）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和
塩化アンモニウムでクエンチし、有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し
て、Ｎ−（６’−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−メチル−５’−モ
ルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドを収率２７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４７．１、Ｒｔ＝０．６
９分。

【1729】

実施例１０３４：Ｎ−（６’−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピリジン］−５
−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1730】

【化1186】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）および
４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（４．０当量）の溶
液（０．１Ｍ）に、水素化ナトリウム（４．０当量）を添加し、反応物を９０℃に２時間
加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機相を濃縮乾固
し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６’−（（１，１−ジオキシドテトラヒ
ドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，
３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率６５
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９１．１、Ｒｔ＝０．７２分。

【1731】

実施例１０３５：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（４−ジュウテリオテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル
）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1732】

【化1187】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中のＮ−（６’−フルオロ−２−メチル−５’−モルホリノ−［３，３’−ビピ
リジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）および
４−ジュウテリオテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）の溶液（０．
７Ｍ）に、水素化ナトリウム（３．０当量）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した
。冷却した反応混合物を水でクエンチし、有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣによっ
て精製して、Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（４−ジュウテリオテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率６５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５４４．１、Ｒｔ＝０．７９分。
実施例１０３６：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミ
ド

【1733】

【化1188】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.54 (q, J=5.04Hz, 6H) 3.85 (dt, J=10
.48, 5.00Hz, 6H) 6.25 (d, J=14.82Hz, 2H) 6.90 (t, J=56.40Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.20
Hz, 1H) 7.56-7.61 (m, 1H) 7.66-7.70 (m, 1H) 7.77-7.81 (m, 2H) 8.10 (d, J=7.88Hz,
1H) 8.15 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１０３７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イ
ソニコチンアミド

【1734】

【化1189】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.76Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.51-3.58 (m,
6H) 3.85 (dt, J=9.54, 4.85Hz, 6H) 6.26 (d, J=14.82Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.20Hz, 1H)
7.62 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.98 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.2
0 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．１，Ｒ
ｔ＝０．７２分．
実施例１０３８：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベン
ズアミド

【1735】

【化1190】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.51-3.59 (m, 6H) 3.79-3.87 (m, 6H) 6.
17-6.24 (m, 1H) 6.92 (t, J=54.90Hz, 1H) 7.69-7.75 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.88Hz, 1H)
8.16 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.09 (s, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８４．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例１０３９：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソ
ニコチンアミド

【1736】

【化1191】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6.
17-6.27 (m, 1H) 6.87 (t, J=54.90Hz, 1H) 8.07 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.37
(d, J=2.21Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.00 (br. s., 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．１，Ｒｔ＝０．４８分．
実施例１０４０：Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’
−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イ
ソニコチンアミド

【1737】

【化1192】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6
.20-6.28 (m, 1H) 8.41 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.15 (s, 2H) 9
.41 (d, J=1.89Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２，Ｒｔ＝０．５２
分．
実施例１０４１：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イ
ル）イソニコチンアミド

【1738】

【化1193】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.76Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.52-3.59 (m,
6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6.20-6.28 (m, 1H) 8.03 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.4
3 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.88 (d, J=4.73Hz, 1H) 9.09 (d, J=1.58Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例１０４２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５
−イル）イソニコチンアミド

【1739】

【化1194】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例１０４３：Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’
−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（メチルスルホニル）イソ
ニコチンアミド

【1740】

【化1195】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．１，Ｒｔ＝０．４２分．
実施例１０４４：１−エチル−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−
メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−オキソ−５−
（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1741】

【化1196】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.51-3.58 (m,
6H) 3.80-3.87 (m, 6H) 4.19 (q, J=7.04Hz, 2H) 8.35 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.53 (d, J=1
.89Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.52Hz, 1H) 9.02 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５４７．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例１０４５：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−
５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1742】

【化1197】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６１４．２，Ｒｔ＝０．５１分
実施例１０４６：Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’
−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）イソニコチンアミド

【1743】

【化1198】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.66 (s, 6H) 2.64 (s, 3H) 3.52-3.60 (m, 6H) 3.80-3
.88 (m, 6H) 7.97 (dd, J=5.36, 1.58Hz, 1H) 8.36 (d, J=0.95Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.21
Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.36Hz, 1H) 9.09 (d, J=2.21Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋
Ｈ）＝４９３．２，Ｒｔ＝０．３９分．
実施例１０４７：Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−モルホリ
ノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジ
ン−４−カルボキサミド

【1744】

【化1199】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.49-3.58 (m, 6H) 3.85 (dt, J=9.69, 4.
77Hz, 6H) 6.22-6.28 (m, 2H) 7.39 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H)
7.83 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.60 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.89 (d, J=1.58Hz, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．１，Ｒｔ＝０．６７分．
実施例１０４８：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【1745】

【化1200】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.23-1.32 (m, 4H) 2.35 (s, 3H) 2.37-2.44 (m, 1H) 3.
46-3.61 (m, 6H) 3.85 (dt, J=9.30, 4.81Hz, 6H) 6.24-6.29 (m, 1H) 7.38 (d, J=8.51H
z, 1H) 7.63 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.80 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.89Hz, 1
H) 9.40 (d, J=1.89Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２，Ｒｔ＝０．
６１分．
実施例１０４９：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1746】

【化1201】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>) d ppm 1.90-1.95 (m, 6H) 2.36 (s, 3H) 3.48-3.61 (m, 6H) 3
.86 (dt, J=9.46, 4.73Hz, 6H) 6.23-6.31 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.64 (dd,
J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.8
9Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．６３分．
実施例１０５０：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イ
ソニコチンアミド

【1747】

【化1202】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.81-1.90 (m, 4H) 2.35 (s, 3H) 3.46-3.61 (m, 7H) 3.
85 (dt, J=9.54, 4.85Hz, 7H) 6.24-6.30 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.61 (dd, J
=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.71-7.75 (m, 1H) 7.81 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.68 (d
, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．２，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例１０５１：Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’
−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピ
リダジン−４−カルボキサミド

【1748】

【化1203】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.84 (dt, J=12.45, 4
.97Hz, 6H) 6.19-6.28 (m, 1H) 8.35 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.96
(s, 1H) 9.92 (d, J=1.89Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２，Ｒｔ
＝０．４９分．
実施例１０５２：６−シクロプロピル−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン
−４−カルボキサミド

【1749】

【化1204】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33 (m, 4H) 2.38-2.45 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.
51-3.60 (m, 6H) 3.84 (dt, J=12.06, 4.85Hz, 6H) 6.21-6.28 (m, 1H) 7.99 (d, J=2.21
Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.02 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.89Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．１，Ｒｔ＝０．４４分．
実施例１０５３：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチ
ンアミド

【1750】

【化1205】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz, メタノール-d)δppm 2.30 (s, 5H) 3.43-3.55 (m, 10H) 3.69-3.85 (m,
10H) 5.85-5.99 (m, 1H) 6.65-7.03 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.57-7.68 (m, 2
H) 8.03 (d, J=4.41Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：４８４．３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６６分．
実施例１０５４：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（（テトラヒドロフラ
ン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）
イソニコチンアミド

【1751】

【化1206】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.88-2.02 (m, 1H) 2.33 (s, 4H) 2.35-2.42 (m, 1H) 3
.45-3.57 (m, 4H) 3.73-3.90 (m, 6H) 3.91-4.04 (m, 2H) 4.37 (br. s., 1H) 6.05-6.35
(m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (br. s., 1H)
8.12 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：５２８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１０５５：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（（（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（トリフルオ
ロメチル）イソニコチンアミド

【1752】

【化1207】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.53-1.70 (m, 1H) 2.04 (dtd, J=12.77, 7.90, 7.90,
5.48Hz, 1H) 2.23 (s, 3H) 2.46-2.59 (m, 1H) 3.25 (d,J=7.43Hz, 3H) 3.35-3.46 (m, 4
H) 3.52 (dd, J=8.80, 5.28Hz, 1H) 3.66 (q, J=7.83Hz, 1H) 3.70-3.77 (m, 5H) 3.77-3
.87 (m, 1H) 6.02-6.17 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1
H) 7.67 (s, 1H) 8.02 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７９分．
実施例１０５６：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−
５−イル）イソニコチンアミド

【1753】

【化1208】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 4H) 2.62 (s, 3H) 3.43-3.62 (
m, 7H) 3.82 (dt, J=10.08, 4.94Hz, 7H) 6.13-6.30 (m, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz
, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=1.96
Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５２分．
実施例１０５７：２−シクロプロピル−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチ
ンアミド

【1754】

【化1209】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.06-1.34 (m, 4H) 2.23-2.35 (m, 1H) 2.61 (s, 3H) 3
.42-3.60 (m, 6H) 3.81 (dt, J=9.78, 4.89Hz, 6H) 6.14-6.29 (m, 1H) 7.71-7.91 (m, 2
H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．４０分．
実施例１０５８：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−
イル）イソニコチンアミド

【1755】

【化1210】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.39 (td, J=16.63, 7.43Hz,
2H) 2.60 (s, 3H) 3.44-3.63 (m, 7H) 3.82 (dt, J=10.37, 4.99Hz, 7H) 6.10-6.29 (m,
1H) 8.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz
, 1H) 9.01 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５７分
．
実施例１０５９：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒド
ロキシアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェ
ニル）イソニコチンアミド

【1756】

【化1211】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.40-3.53 (m, 5H) 3.80-3
.89 (m, 4H) 4.05 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.42-4.51 (m, 2H) 4.70-4.79 (m, 1H) 5.
94-6.24 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.75 (s, 1H
) 7.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：５１３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１０６０：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチンアミド

【1757】

【化1212】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.38-3.54 (m, 4H) 3.69-3.89 (m, 4H) 3
.98 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.31-4.49 (m, 2H) 4.66-4.78 (m, 1H) 5.85-6.20 (m, 1
H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 8.11 (d, J=
5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．
１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７４分．
実施例１０６１：１−エチル−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル
）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（
トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1758】

【化1213】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.37-3.52 (m,
4H) 3.75-3.88 (m, 4H) 3.99 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.16 (q, J=7.17Hz, 2H) 4.34-
4.49 (m, 2H) 4.68-4.78 (m, 1H) 5.86-6.21 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.53 (dd
, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５５８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１０６２：Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）
−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド

【1759】

【化1214】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.33 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.37 (s, 2H) 3.46-3.58 (
m, 4H) 3.76-3.89 (m, 4H) 6.22 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd,
J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８７分
．
実施例１０６３：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1760】

【化1215】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.45-3.62 (m, 5H) 3.71-3.90 (m, 5H) 4
.28 (td, J=7.14, 3.33Hz, 1H) 6.09-6.25 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd,
J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.66-7.79 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.25 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９１分．
実施例１０６４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−
１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド

【1761】

【化1216】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 2.52 (d, J=17.22Hz, 1H) 3.01 (dd, J=1
7.41, 6.06Hz, 1H) 3.49-3.63 (m, 4H) 3.74-3.89 (m, 4H) 4.07-4.17 (m, 1H) 4.18-4.2
9 (m, 1H) 4.52 (t, J=5.28Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56 (br. s
., 1H) 7.59-7.68 (m, 2H) 7.68-7.77 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.2
2Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９
１分．
実施例１０６５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−
１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド

【1762】

【化1217】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86-2.06 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 2.46-2.61 (m, 1H) 3
.49-3.64 (m, 4H) 3.70-3.93 (m, 5H) 4.21 (t, J=9.39Hz, 1H) 4.49 (t, J=8.80Hz, 1H)
6.57 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.68-7.76 (m
, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５４１．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９４分．
実施例１０６６：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−６−モルホリノ
ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド

【1763】

【化1218】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.50-3.62 (m,
4H) 3.74-3.87 (m, 4H) 4.30 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H)
7.37 (s, 1H) 7.59-7.69 (m, 2H) 7.69-7.78 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.20 (d
, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝
０．９１分．
実施例１０６７：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチ
ジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【1764】

【化1219】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 4H) 3.67-3.85 (m, 6H) 4
.09-4.28 (m, 2H) 4.66 (t, J=5.48Hz, 1H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 6.59-7.02 (m,
1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.51-7.67 (m, 2H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H)
8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．１（ＭＨ＋）、Ｒ_ｔ，Ｒｔ
＝０．６８分．
実施例１０６８：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−
１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチン
アミド

【1765】

【化1220】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>) vppm 0.98-1.15 (m, 4H) 2.12-2.23 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 3
.12 (d, J=6.65Hz, 1H) 3.42-3.53 (m, 5H) 3.67-3.85 (m, 6H) 4.12-4.28 (m, 2H) 4.58
(s, 2H) 4.66 (t, J=5.28Hz, 1H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H)
7.51-7.73 (m, 4H)
8.52 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５
７分．
実施例１０６９：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソニコチンア
ミド

【1766】

【化1221】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.16-3.27 (m,
1H) 3.39-3.51 (m, 4H) 3.73-3.88 (m, 4H) 3.97 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41 (t, J
=7.83Hz, 2H) 4.63-4.78 (m, 1H) 5.86-6.19 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42-7.5
1 (m, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.97
(s, 1H) 8.02 (d, J=7.04Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
８８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５７分．
実施例１０７０：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリ
ダジン−４−カルボキサミド

【1767】

【化1222】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.59-2.76 (m, 1H) 3.08-3.21 (m, 3H) 3
.42-3.51 (m, 6H) 3.69-3.93 (m, 6H) 4.29 (t, J=7.83Hz, 2H) 4.64-4.73 (m, 1H) 5.81
(s, 1H) 6.06 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.65 (d, J=6.26Hz
, 2H) 8.02 (d, J=7.04Hz, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１０７１：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキ
シアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）イソニコチンアミド

【1768】

【化1223】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (d, J=12.52Hz, 4H) 2.26 (s, 3H) 3.12 (d, J=9.
00Hz, 5H) 3.43-3.53 (m, 8H) 3.69-3.85 (m, 6H) 4.20 (t, J=7.63Hz, 2H) 5.73 (s, 1H
) 6.00 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.71 (
d, J=5.09Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１
１．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７１分．
実施例１０７２：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−３−
メチルアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェ
ニル）イソニコチンアミド

【1769】

【化1224】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.41-3.51 (m, 4H) 3.68-3
.81 (m, 4H) 3.81-3.96 (m, 4H) 5.74 (s, 1H) 6.01 (s, 1H) 6.59-7.01 (m, 1H) 7.28 (
d, J=8.22Hz, 1H) 7.53-7.69 (m, 2H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d,
J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７０分．
実施例１０７３：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル
）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1770】

【化1225】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.16 (s, 4H) 2.27 (s, 3H) 3.40-3.52 (
m, 6H) 3.70-3.81 (m, 4H) 3.81-3.92 (m, 4H) 4.58 (s, 2H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H
) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56-7.73 (m, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.5
7Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１０７４：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル
）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド

【1771】

【化1226】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.41-3.53 (
m, 4H) 3.71-3.81 (m, 4H) 3.81-3.97 (m, 4H) 5.75 (s, 1H) 6.01 (s, 1H) 7.27 (d, J=
8.61Hz, 1H) 7.52-7.65 (m, 2H) 7.79 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.26
(d, J=7.83Hz, 1H) 8.50 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．１（ＭＨ＋），Ｒ
ｔ＝０．６６分．
実施例１０７５：５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチ
ジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ピリダ
ジン−４−カルボキサミド

【1772】

【化1227】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.41-3.52 (m, 4H) 3.70-3.84 (m, 6H) 4
.15-4.26 (m, 2H) 4.58 (s, 1H) 4.62-4.70 (m, 1H) 5.71 (s, 1H) 5.99 (s, 1H) 7.19-7
.65 (m, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7
.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 9.58 (s, 2H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１（Ｍ
Ｈ＋），Ｒｔ＝０．６１分．
実施例１０７６：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチル
アゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）
ピリダジン−４−カルボキサミド

【1773】

【化1228】

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1H NMR (500MHz, cd3od)δppm 1.10-1.37 (m, 4H) 1.56 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.33-2.4
2 (m, 1H) 3.38-3.51 (m, 4H) 3.74-3.86 (m, 4H) 3.96-4.13 (m, 4H) 5.94 (s, 1H) 6.1
4 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.91
(d, J=1.89Hz, 1H) 9.37 (d, J=1.58Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．３（Ｍ
Ｈ＋），Ｒｔ＝０．６４分．
実施例１０７７：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチ
ジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズ
アミド

【1774】

【化1229】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.41-3.51 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4
.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.43-4.49 (m, 2H) 4.71-4.78 (m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1
H) 6.87 (t, J=56.00Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H)
7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.77 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (d, J=7.83Hz, 1H
) 8.12 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．１，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１０７８：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキ
シアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル
）イソニコチンアミド

【1775】

【化1230】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.41-3.49 (m,
4H) 3.79-3.85 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.42-4.50 (m, 2H) 4.71-4.78
(m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H)
7.75 (s, 1H) 7.95 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１０７９：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）
ベンズアミド

【1776】

【化1231】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.76-3.82 (m, 4H) 3
.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.25-4.34 (m, 2H) 4.66-4.74 (m, 1H) 6.90 (t, J=56.0
0Hz, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.21 (s
, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４９６．１，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例１０８０：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシア
ゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５
−イル）イソニコチンアミド

【1777】

【化1232】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.48-3.53 (m,
4H) 3.75-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.75
(m, 1H) 8.02 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5
.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．１，Ｒ
ｔ＝０．５７分．
実施例１０８１：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−イソプロピルイソニコ
チンアミド

【1778】

【化1233】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (d, J=7.04Hz, 7H) 2.66 (s, 3H) 3.48-3.53 (m,
4H) 3.76-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.26-4.33 (m, 2H) 4.67-4.74
(m, 1H) 7.93 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (
d, J=5.48Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．
１，Ｒｔ＝０．４６分．
実施例１０８２：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）イソニコチンアミド

【1779】

【化1234】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.63 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3
.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.
94 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.48H
z, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０５．２，Ｒｔ＝
０．４３分．
実施例１０８３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキ
シアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］
−５−イル）イソニコチンアミド

【1780】

【化1235】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.68 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.75-3
.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.75 (m, 1H) 7.
87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.44 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09H
z, 1H) 9.31 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２，Ｒｔ＝
０．６６分．
実施例１０８４：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（メチルスルホニル）
ベンズアミド

【1781】

【化1236】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.20 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.76-3
.81 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.
85 (t, J=8.02Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.
35Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５
２４．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例１０８５：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシア
ゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５
−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1782】

【化1237】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3
.80 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.53 (s, 2H) 4.66-4.
74 (m, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 9.22 (d
, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７１．２，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例１０８６：１−エチル−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−
２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−オキソ−
５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1783】

【化1238】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m,
4H) 3.75-3.80 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.18 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.25-
4.31 (m, 2H) 4.67-4.73 (m, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.7
9 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.25 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５
９．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例１０８７：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン
］−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1784】

【化1239】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.15-3.27 (m,
2H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.64-3.86 (m, 8H) 4.09 (br. s., 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.66
-4.74 (m, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.87 (d, J=10.56Hz, 2H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.26 (
d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６２６．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例１０８８：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル
）イソニコチンアミド

【1785】

【化1240】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3
.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.26-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 8.17 (d, J=4.30
Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.
35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．２，Ｒｔ＝０．５７分．
実施例１０８９：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）
イソニコチンアミド

【1786】

【化1241】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (s, 9H) 2.66 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.76-3
.81 (m, 4H) 3.84 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.25-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.
81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09H
z, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．３，Ｒｔ＝
０．５０分．
実施例１０９０：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（メチルスルホニル）
イソニコチンアミド

【1787】

【化1242】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3
.84 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.26-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 8.20 (dd, J=4.8
9, 1.37Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.99 (d, J=4.69Hz, 1H) 9.25 (
d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２，Ｒｔ＝０．４５分．
実施例１０９１：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（２−（メチルスルホ
ニル）プロパン−２−イル）ベンズアミド

【1788】

【化1243】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.66 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.47-3.55 (
m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.81-3.84 (m, 2H) 4.23-4.30 (m, 2H) 4.66-4.73 (m, 1H) 5
.82 (s, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.63 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.03 (d,
J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.32 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６６．２，Ｒｔ＝０．５２分．
実施例１０９２：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ベンズアミド

【1789】

【化1244】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.49-3.54 (m, 4H) 3.76-3.85 (m, 6H) 4
.24-4.31 (m, 2H) 4.69 (d, J=6.26Hz, 1H) 5.83 (s, 1H) 6.10 (s, 1H) 7.80 (t, J=7.8
3Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.
73 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) 9.31 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２
，Ｒｔ＝０．５０分．
実施例１０９３：５−シクロプロピル−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−
イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソオ
キサゾール−３−カルボキサミド

【1790】

【化1245】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.97-1.04 (m, 2H) 1.14-1.21 (m, 2H) 2.17-2.26 (m,
1H) 2.63 (s, 3H) 3.46-3.53 (m, 4H) 3.74-3.85 (m, 6H) 4.24-4.30 (m, 2H) 4.67-4.72
(m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.19 (d,
J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．２ Ｒｔ，Ｒｔ＝０．５７分
．
実施例１０９４：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1791】

【化1246】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.75-3.84 (m, 6H) 4
.23-4.30 (m, 2H) 4.66-4.72 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.08 (s, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz,
1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31-8.36 (m, 2H) 9.22 (s, 1H)
. ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２，Ｒｔ＝０．６４分
実施例１０９５：５−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−
１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソオキサゾ
ール−３−カルボキサミド

【1792】

【化1247】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.96-1.03 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.15-2.23 (m,
1H) 2.29 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 4H) 3.78-3.85 (m, 4H) 3.99 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2
H) 4.42 (t, J=8.02Hz, 2H) 4.69-4.77 (m, 1H) 5.96 (s, 1H) 6.14 (s, 1H) 6.46 (s, 1
H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.66 (s, 1H). ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．２，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例１０９６：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド

【1793】

【化1248】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.79-3
.86 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41-4.50 (m, 2H) 4.71-4.79 (m, 1H) 5.
99-6.20 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (s, 1H
) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.51 (s,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．２，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例１０９７：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニ
コチンアミド

【1794】

【化1249】

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¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4
.01 (dd, J=9.39, 3.91Hz, 2H) 4.40-4.47 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.97-6.19 (m, 1
H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.15 (dd, J
=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ
＋Ｈ）＝５２４．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例１０９８：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）イソニコチンアミド

【1795】

【化1250】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.79-3
.86 (m, 4H) 4.02 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41-4.49 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.
99-6.18 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.74 (s, 1H
) 7.94 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.48Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２，Ｒｔ＝０．５３分．
実施例１０９９：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（２−（メチルスルホニル）
プロパン−２−イル）ベンズアミド

【1796】

【化1251】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.91 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.42-3.49 (
m, 4H) 3.80-3.86 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.42-4.49 (m, 2H) 4.71-4.
78 (m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.72 (s, 1
H) 7.94 (dd, J=13.30, 8.22Hz, 2H) 8.20 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝
５６５．３，Ｒｔ＝０．６６分．
実施例１１００：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ベンズアミド

【1797】

【化1252】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4
.01 (dd, J=9.19, 4.11Hz, 2H) 4.40-4.48 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.98-6.19 (m, 1
H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.71-7.79 (m, 2H) 8.17 (
d, J=8.22Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 9.08 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．２，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例１１０１：６−シクロプロピル−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼ
チジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−
イル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1798】

【化1253】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33 (m, 4H) 1.57 (s, 3H) 2.38-2.45 (m, 1H) 2.
68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.84 (m, 4H) 3.91-4.01 (m, 4H) 5.85-6.14 (m, 1
H) 8.00 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.44 (d,
J=2.21Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２，Ｒｔ＝０．５１分．
実施例１１０２：２−シクロプロピル−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼ
チジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−
イル）イソニコチンアミド

【1799】

【化1254】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.13-1.26 (m, 4H) 1.57 (s, 3H) 2.26-2.33 (m, 1H) 2.
68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.77-3.83 (m, 4H) 3.91-4.00 (m, 4H) 5.85-6.13 (m, 1
H) 7.79 (dd, J=5.36, 1.58Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.65 (d, J=
5.36Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.21Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．２，
Ｒｔ＝０．４６分．
実施例１１０３：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］
−５−イル）イソニコチンアミド

【1800】

【化1255】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.55 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.47-3.55 (m, 4H) 3.75-3
.83 (m, 4H) 3.89-3.99 (m, 4H) 6.85 (t, J=55.60Hz, 1H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.2
4 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．２，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例１１０４：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−
２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフ
ルオロメチル）イソニコチンアミド

【1801】

【化1256】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.
83 (m, 4H) 3.91-4.00 (m, 4H) 5.85-6.13 (m, 1H) 8.20 (d, J=5.67Hz, 1H) 8.36-8.39
(m, 1H) 8.41 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.99 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.27 (d, J=1.89Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例１１０５：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−
３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピ
リジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1802】

【化1257】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 2.02-2.12 (m, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.51-3.
55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H) 3.92-4.00 (m, 4H) 5.87-6.14 (m, 1H) 8.04 (d, J=5.36
Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.
21Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例１１０６：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロ
キシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1803】

【化1258】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.58 (s, 3H) 1.74 (s, 3H) 1.78 (s, 3H) 2.70 (s, 3H)
3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.92-4.01 (m, 4H) 7.83-7.88 (m, 1H) 8.16 (s
, 1H) 8.49 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.78 (dd, J=5.04, 0.63Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.52Hz, 1H
). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例１１０７：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−
２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−６−（トリフ
ルオロメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1804】

【化1259】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.58 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.79-3.
83 (m, 4H) 3.93-4.02 (m, 4H) 8.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.65 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.23
(d, J=2.21Hz, 1H) 9.93 (d, J=1.89Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３０
．２，Ｒｔ＝０．５６分．
実施例１１０８：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−
ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1805】

【化1260】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.50-3.55 (m
, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.93-4.02 (m, 4H) 7.90 (dd, J=4.89, 1.42Hz, 1H) 8.16 (d,
J=0.63Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.21Hz,
1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例１１０９：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシ−
３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピ
リジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1806】

【化1261】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 1.79-1.91 (m, 4H) 2.70 (s, 3H) 3.50-3.
55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.92-4.01 (m, 4H) 7.79 (dd, J=4.89, 1.10Hz, 1H) 8.1
8 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.21Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２６．２，Ｒｔ＝０．５８分．
実施例１１１０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒド
ロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1807】

【化1262】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.59 (s, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.34 (s, 3H) 3.45-3.50 (m
, 4H) 3.82-3.87 (m, 4H) 4.08-4.17 (m, 4H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.5
1, 2.21Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.04, 1.58Hz, 1H) 8.09 (s, 1H)
8.79 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２，Ｒｔ＝０．７
２分．
実施例１１１１：２−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メ
チルフェニル）イソニコチンアミド

【1808】

【化1263】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.59 (s, 3H) 1.81-1.90 (m, 4H) 2.34 (s, 3H) 3.45-3.
50 (m, 4H) 3.83-3.87 (m, 4H) 4.09-4.19 (m, 4H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.61 (dd,
J=8.20, 1.89Hz, 1H) 7.73 (d, J=5.04Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.67 (d, J=
5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１１１２：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル
フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1809】

【化1264】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.42-3.58 (m, 8H) 3.72-3.87 (m, 8H) 7
.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 2H) 8.11 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.90
(d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９３分
．
実施例１１１３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1810】

【化1265】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.55 (m, 8H) 3.72-3
.87 (m, 8H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J=1.96
Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 0.98Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８８分．
実施例１１１４：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル
フェニル）−１−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキサミド

【1811】

【化1266】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.41-3.59 (m,
8H) 3.74-3.90 (m, 8H) 4.15 (q, J=7.30Hz, 2H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.46-7.64 (m
, 2H) 8.47 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７
２．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８９分．
実施例１１１５：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1812】

【化1267】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.39-3.57 (m, 9H) 3.69-3.90 (m, 8H) 6
.13 (s, 1H) 6.60-7.01 (m, 1H) 7.29 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.62 (d, J=5.87Hz, 2H) 8.00
(d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=4.70Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
１０．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８５分．
実施例１１１６：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド

【1813】

【化1268】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.41-3.60 (m, 9H) 3.69-3.89 (m, 9H) 6
.64-7.07 (m, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.60-7.70
(m, 2H) 7.76 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.98-8.16 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．
２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９２分．
実施例１１１７：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル
フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド

【1814】

【化1269】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.18 (s, 3H) 3.30-3.49 (m,
8H) 3.60-3.78 (m, 8H) 7.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.43-7.61 (m, 2H) 7.95 (d, J=5.09Hz
, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.87Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２（Ｍ
Ｈ＋），Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１１１８：Ｎ−（３−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル
フェニル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1815】

【化1270】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <dmso>) ppm 2.21 (s, 3H) 3.33 (br. s., 5H) 3.40 (br. s., 17H)
3.54-3.78 (m, 8H) 6.03 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.6
6-7.76 (m, 1H) 8.07-8.27 (m, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.69Hz, 1H) 10.74 (s, 1
H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７７分．
実施例１１１９：２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホリノ−［
３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1816】

【化1271】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.49-3.55 (m,
8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96
Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
０３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６０分．
実施例１１２０：Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1817】

【化1272】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6
.13 (s, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.4 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J
=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２（ＭＨ＋）
，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１１２１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホ
リノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【1818】

【化1273】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6
.14 (s, 1H) 6.90 (t, J=56.30Hz, 1H) 7.67-7.73 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.1
6 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．２，Ｒｔ＝０．７６分．
実施例１１２２：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホ
リノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1819】

【化1274】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.49-3.55 (m, 8H) 3.76-3.81 (m, 8H) 6
.14 (s, 1H) 6.85 (t, J=54.80Hz, 1H) 8.07 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d,
J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．１，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例１１２３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−２’，６
’−ジモルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1820】

【化1275】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.74-3
.82 (m, 8H) 6.14 (s, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.43 (d, J=2
.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５２８．１，Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１１２４：Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホリノ−［３，４’−ビピリジ
ン］−５−イル）−２−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド

【1821】

【化1276】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.48-3.55 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6
.13 (s, 1H) 8.21 (dd, J=4.70, 1.57Hz, 1H) 8.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.
99 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３
９．０，Ｒｔ＝０．６２分．
実施例１１２５：１−エチル−Ｎ−（２−メチル−２’，６’−ジモルホリノ−［３，４
’−ビピリジン］−５−イル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【1822】

【化1277】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.51 (t, J=4.8
9Hz, 8H) 3.74-3.83 (m, 8H) 4.18 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.13 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz
, 1H) 8.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．１，Ｒｔ＝０．７３分．
実施例１１２６：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）
イソニコチンアミド

【1823】

【化1278】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.67 (t, J=4.70Hz, 4H) 3.82-3.89 (m,
4H) 3.96 (s, 3H) 6.81 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.
41, 2.15Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.12 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.23
(s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２
３．１，Ｒｔ＝０．８４分．
実施例１１２７：Ｎ−（３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメ
チル）イソニコチンアミド

【1824】

【化1279】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 2.45 (s, 6H) 3.64-3.70 (m, 4H) 3.83-3
.89 (m, 4H) 6.92 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 2
.35Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.92 (d, J
=5.09Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３７．２，Ｒｔ＝０．７４分．
実施例１１２８：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イ
ル）ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1825】

【化1280】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 6H) 3.79 (q, J=4.83Hz,
10H) 6.18 (d, J=13.69Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H
) 7.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.11 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz,
1H).). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２，Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１１２９：Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−６’−（ピペラジン−１−イル
）−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1826】

【化1281】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.50-3.56 (m, 6H) 3.81 (dt, J=14.97,
5.04Hz, 10H) 6.23 (d, J=10.17Hz, 2H) 7.74-7.80 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.
25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．３，Ｒｔ＝０．６４分．
実施例１１３０：Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−モル
ホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチンアミド

【1827】

【化1282】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.13 (br. s., 1H) 2.17-2.25 (m, 1H) 2.35 (s, 3H) 3.
44-3.58 (m, 5H) 3.66-3.76 (m, 3H) 3.86 (t, J=4.73Hz, 4H) 4.60 (br. s., 1H) 6.15
(s, 1H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.64 (dt, J=8.20, 2.52Hz, 1H) 7.76 (br. s., 1H) 8
.14 (d, J=4.73Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.04Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１１３１：Ｎ−（２’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−
６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド

【1828】

【化1283】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.13 (d, J=3.78Hz, 1H) 2.17-2.26 (m, 1H) 2.35 (s, 3
H) 3.43-3.57 (m, 5H) 3.66-3.76 (m, 3H) 3.86 (t, J=4.73Hz, 4H) 4.59 (d, J=1.89Hz,
1H) 6.15 (br. s., 1H) 7.36 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.35, 2.36Hz, 1H) 7.76
(br. s., 1H) 8.14 (d, J=4.73Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=4.73Hz, 1H). ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２，Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１１３２：Ｎ−（３−（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−モルホリノ
ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
−４−カルボキサミド

【1829】

【化1284】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.90-2.04 (m, 2H) 2.23 (s, 3H) 2.38 (d, J=12.93Hz,
1H) 2.76-2.86 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 5H) 3.62-3.71 (m, 2H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.84
-3.97 (m, 2H) 4.14 (dd, J=11.51, 2.68Hz, 1H) 4.30 (ddd, J=9.62, 6.46, 3.15Hz, 1H
) 4.61 (dd, J=9.93, 2.68Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 6.81 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.20Hz, 1H)
7.45 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.95 (s, 1H). ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．３，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例１１３３：Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４
−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1830】

【化1285】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．０９分．
４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オンの合成

【1831】

【化1286】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン中の３−モルホリノン（１．５０当量）の懸濁液に、ＴＨＦ中１．０Ｍのカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４０当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。４
−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．００当量）を添加した。混合物を１１０℃で５時
間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（４−
ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝２５６．９／２５８．８、Ｒｔ＝０．５９分。
実施例１１３４：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−４
−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1832】

【化1287】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 4.10 (s, 4H) 4.35 (s, 2H) 7.32-7.40 (
m, 2H) 7.66-7.78 (m, 3H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz,
1H) 8.27 (s, 1H) 8.53 (d, J=5.09Hz, 1H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．１
，Ｒｔ＝０．９７分．
実施例１１３５：Ｎ−（２−メチル−２’−（３−オキソモルホリノ）−［３，４’−ビ
ピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【1833】

【化1288】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 4.06-4.20 (m, 4H) 4.36 (s, 2H) 7.40 (
dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.74-7.84 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.
29 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H)
9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５７．１，Ｒｔ＝０．７
２分．
実施例１１３６：２−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−２’−モルホリノ−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1834】

【化1289】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.60 (s, 3H) 3.24-3.31 (m,
1H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.06 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.96
(dd, J=5.67, 1.37Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz,
1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.01 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ
）＝４１８．２，Ｒｔ＝０．４１分．
実施例１１３７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モ
ルホリノピリジン−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1835】

【化1290】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６８分．
実施例１１３８：（Ｒ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−（（
２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’−（３−メチルモルホリノ）−［３
，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1836】

【化1291】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.35 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.60-1.85 (m, 7H) 2.63 (s,
3H) 3.36-3.72 (m, 6H) 3.72-3.87 (m, 5H) 4.03 (d, J=10.96Hz, 1H) 4.17 (d, J=6.65H
z, 1H) 6.07-6.32 (m, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.42 (d, J=2
.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
５０９．４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５７分．
実施例１１３９：（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−６’−（３−メチルモルホリノ）−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1837】

【化1292】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.05 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.6
0 (s, 3H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.57-3.72 (m, 2H) 3.73-3.89 (m, 4H) 4.02 (d, J=11.35
Hz, 1H) 4.18 (d, J=5.87Hz, 1H) 6.05-6.33 (m, 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.22 (s,
1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５１３．４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５６分．
実施例１１４０：（Ｒ）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−６’−（３−メチルモルホリノ）−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（
トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1838】

【化1293】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.36-3.55 (m,
3H) 3.58-3.71 (m, 2H) 3.74-3.89 (m, 4H) 3.92-4.08 (m, 1H) 4.17 (d, J=6.26Hz, 1H)
6.04-6.29 (m, 1H) 8.15 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.28-8.41 (m, 1H) 8.87-9.06 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５８分．
実施例１１４１：（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−（（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ）−２−メチル−６’−（３−メチルモルホリノ）−［３，４’−ビピリ
ジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1839】

【化1294】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.35 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.36-3.71 (m,
6H) 3.71-3.87 (m, 5H) 3.93-4.09 (m, 1H) 4.17 (d, J=6.65Hz, 1H) 6.08-6.32 (m, 1H)
6.66-7.09 (m, 1H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16-8.28 (m, 1H) 8.32-8.48 (m, 1H) 8.
84-8.94 (m, 1H) 9.04 (d, J=1.96Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．４（ＭＨ＋
），Ｒｔ＝０．５１分．
実施例１１４２：Ｎ−（２’−エトキシ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−
ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミ
ド

【1840】

【化1295】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 4H) 1.62-1.86 (m, 6H) 2.68 (s,
3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.70-3.87 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31
(s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76
(d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．２（ＭＨ
＋），Ｒｔ＝０．８２分．
実施例１１４３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−エトキシ−２−メチ
ル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1841】

【化1296】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24-1.46 (m, 5H) 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.66 (s,
3H) 3.46-3.62 (m, 4H) 3.71-3.88 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.3
0 (s, 1H) 8.02 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=
5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋），
Ｒｔ＝０．８２分．
実施例１１４４：Ｎ−（３−（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−モルホリノ
ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル
）イソニコチンアミド

【1842】

【化1297】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.62-1.83 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.46-4.02 (m, 14H)
4.13 (dd, J=11.54, 2.54Hz, 1H) 4.74 (dd, J=9.78, 2.35Hz, 1H) 6.95 (d, J=4.30Hz,
2H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H)
7.78 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：５２１．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８５分．
実施例１１４５：Ｎ−（３−（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−モルホリノ
ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソ
ニコチンアミド

【1843】

【化1298】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.32 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.3
0 (s, 3H) 3.46-4.02 (m, 14H) 4.14 (dd, J=11.54, 2.54Hz, 1H) 4.76 (dd, J=9.78, 2.
74Hz, 1H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 2.35Hz
, 1H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09
Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８５分．
実施例１１４６：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−エトキシ−２−メチル−６’
−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1844】

【化1299】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.47-3.63 (m,
4H) 3.71-3.85 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 6.61-7.04
(m, 1H) 8.07 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5
.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２（ＭＨ＋），
Ｒｔ＝０．７８分．
実施例１１４７：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−エトキシ−２−
メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1845】

【化1300】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.82 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3
.46-3.62 (m, 4H) 3.70-3.87 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H) 6.15 (s, 1H) 6.31 (s,
1H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J
=4.70Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．２（ＭＨ＋）
，Ｒｔ＝０．８１分．
実施例１１４８：Ｎ−（２’−エトキシ−２−メチル−６’−モルホリノ−［３，４’−
ビピリジン］−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンア
ミド

【1846】

【化1301】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.64 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3
.45-3.62 (m, 4H) 3.68-3.88 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31 (s,
1H) 7.95 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 8.34 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H)
8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．３
（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６４分．
実施例１１４９：２−シクロプロピル−Ｎ−（２’−エトキシ−２−メチル−６’−モル
ホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1847】

【化1302】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.06-1.27 (m, 4H) 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.20-2.33
(m, 1H) 2.66 (s, 3H) 3.42-3.64 (m, 4H) 3.67-3.94 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H)
6.14 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 7.78 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.40 (d, J
=1.96Hz, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：４６０．３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６７分．
実施例１１５０：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−
（２−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1848】

【化1303】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.76 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41 (dd, J=1.7, 0.
8Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.8, 1.7Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.2
2 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.06 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 3.96 (dt, J=11.7,
4.5Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.52-3.44 (m,
4H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.78 (ddd, J=13.0, 8.6, 4.0Hz, 2H), 1.67
(s, 6H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８１分．
実施例１１５１：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ
−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）フェ
ニル）イソニコチンアミド

【1849】

【化1304】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.83 (dd, J=5.1, 0.7Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7Hz, 1
H), 8.00 (ddd, J=4.4, 1.7, 0.9Hz, 1H), 7.63 (dd, J=4.5, 2.1Hz, 2H), 7.34-7.26 (m
, 1H), 6.82 (t, J=55.1Hz, 1H), 6.32-6.26 (m, 1H), 6.13 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.24-5.
14 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz,
2H), 3.51 (dd, J=5.7, 4.1Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.78 (dtd, J
=12.8, 8.7, 4.0Hz, 2H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９
７分．
実施例１１５２：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２
−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４
−イル）フェニル）イソニコチンアミド

【1850】

【化1305】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.76 (dd, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.6, 0.
9Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.6Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.0, 1
.0Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.02
-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.54-3.47
(m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=11.7, 6.1, 3.0Hz, 2H), 1.81 (s, 8H). ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９９分．
実施例１１５３：６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２
−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４
−イル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1851】

【化1306】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.23 (d, J=
0.9Hz, 1H), 6.07 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.83-3.
75 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.1Hz, 2H), 3.52-3.45 (m, 5H), 2.27 (s, 3H),
2.12-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 5H), 1.77 (dt, J=8.6, 4.2Hz, 2H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：５４３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９３分．
実施例１１５４：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）
ピリダジン−４−カルボキサミド

【1852】

【化1307】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.43 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
67-7.57 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.25 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.0Hz,
1H), 5.19 (dddt, J=7.8, 4.9, 3.9, 0.5Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.83-3.75 (m,
4H), 3.61 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.49 (dd, J=5.4, 4.4Hz, 4H), 2.45-2.36
(m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.77 (dt, J=8.6, 4.1Hz, 2H), 1.37-1.23
(m, 4H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９１分．
実施例１１５５：Ｎ−（４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）ピリダジン−４−カルボキサミド

【1853】

【化1308】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
69-7.61 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.27 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.11 (d, J=1.0Hz, 1H)
, 5.24-5.14 (m, 1H), 3.96 (dt, J=11.6, 4.5Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.61 (ddd,
J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (ddt, J=11.7, 5.
7, 2.8Hz, 2H), 1.77 (dtd, J=12.8, 8.7, 4.0Hz, 2H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４
．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９９分．
実施例１１５６：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミ
ド

【1854】

【化1309】

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ステップ１：
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン（１．０当量）、３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．０
４当量）およびＰｄ−Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．００５当量）を、窒素下のＴＨＦの溶液
中で撹拌した（０．５Ｍ）。リン酸カリウム（２．０当量、０．５Ｍ溶液）を添加し、混
合物を３５℃に終夜加熱した。終夜撹拌したら、さらなる０．００５当量の触媒を添加し
、混合物を６０℃に１８時間加温した。混合物を慎重に水上に注ぎ、酢酸エチル（３×）
で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜
１００％酢酸エチル）によって精製して、３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル
）−４−メチルアニリンを収率６４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２０．
９、Ｒｔ＝０．５４分。
ステップ２：
ＤＭＳＯ中の３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（
１．０当量）の溶液（１Ｍ）に、モルホリン（３．０当量）および炭酸カリウム（２．０
当量）を添加して、黄色懸濁液を得た。混合物を４０℃に３時間加熱し、室温に冷却した
ら、水および重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、乾燥させ、濾過
し、濃縮して、３−（２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチル
アニリンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０、Ｒｔ＝０．
６０分。
ステップ３：
ジオキサン中の３−（２−フルオロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチ
ルアニリン（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシ）エタノール（２．０当量）を添加して、橙色溶液を得た。水素化ナ
トリウム（６０％分散、２．０当量）を慎重に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、
次いで６０℃に２時間加温した。この時点で、生成物への変換は約７５％であったので、
混合物を７０℃にさらに１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶
液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０〜５％メ
タノール、次いでヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、４−メチル−
３−（２−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ
）エトキシ）ピリジン−４−イル）アニリンを収率７２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（
Ｍ＋Ｈ）＝４１４．１、Ｒｔ＝０．７３分。
ステップ４：
ＤＭＦ中の４−メチル−３−（２−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）アニリン（１．０当量）、
２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．７当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）
メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．７当量）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（１．７当
量）およびヒューニッヒ塩基（２．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を、室温で終夜撹拌した
。ＨＣｌ（５．０当量、２．０Ｍ水溶液）を添加し、反応物を９０分間撹拌し、その時点
で、ＬＣ／ＭＳは、生成物への約９０％の変換を示した。追加の２．５当量のＨＣｌを添
加し、室温で３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ＝５に
達するまで慎重に添加した。溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘプ
タン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリ
フルオロメチル）イソニコチンアミドを収率８１％で得た。¹H NMR (400MHz, メタノール
-d4)δ8.93-8.86 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H)
, 7.33-7.25 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=28.4, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59
(m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=6.7, 4.0, 1.8Hz, 4H)
, 3.51 (q, J=4.8Hz, 4H), 2.26 (d, J=4.9Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２
（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝０．８８分。
実施例１１５７：２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1855】

【化1310】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.64 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H),
7.63 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.3, 0.7Hz, 1H),
6.22 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.10 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.90-3.83 (m,
2H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.54-3.46 (m, 5H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.38
-1.17 (m, 5H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．６９分．
実施例１１５８：２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソ
ニコチンアミド

【1856】

【化1311】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.71 (dd, J=5.2, 0.9Hz, 1H), 8.10 (dt, J=2.0, 1.
0Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=5.2, 2.7, 1.7Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H
), 6.34-6.25 (m, 1H), 6.14 (dd, J=32.5, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.34
(m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=5.1, 4.2, 2.3Hz, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H
), 2.26 (d, J=5.7Hz, 3H), 1.74 (dd, J=22.0, 0.6Hz, 6H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
９５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８４分．
実施例１１５９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチ
ンアミド

【1857】

【化1312】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.79 (dt, J=5.1, 0.8Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.6, 0.
9Hz, 1H), 7.95 (ddd, J=5.1, 1.5, 0.8Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H
), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=26.2, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.33
(m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.51 (dt, J=6.2, 3.9Hz, 5H), 2.2
6 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.03 (t, J=18.7Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．２（Ｍ
Ｈ＋），Ｒｔ＝０．８５ 分．
実施例１１６０：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

【1858】

【化1313】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.82 (dt, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.6Hz, 1
H), 8.00 (ddt, J=5.2, 1.8, 0.9Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.8
1 (t, J=55.1Hz, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=26.0, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59
(m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=6.5, 3.7, 1.6Hz, 4H)
, 3.52 (dd, J=5.5, 4.0Hz, 4H), 2.26 (d, J=4.5Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
８５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８１分．
実施例１１６１：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）イソニ
コチンアミド

【1859】

【化1314】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.75 (dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 8.05 (dt, J=1.5, 0.
8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.1, 1.6Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.3
5-6.25 (m, 1H), 6.14 (dd, J=33.3, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1
H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.26 (d, J=5.9Hz, 3
H), 1.80 (s, 6H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８３分．
実施例１１６２：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ピリダジン−４−カルボキ
サミド

【1860】

【化1315】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.41 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
67-7.54 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.25 (d, J=1.1Hz, 1H), 6.13 (d, J=0.9Hz, 1H)
, 4.76-4.61 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.
55-3.47 (m, 5H), 2.39 (tt, J=8.2, 4.9Hz, 1H), 2.26 (d, J=3.0Hz, 3H), 1.35-1.21 (
m, 5H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７５分．
実施例１１６３：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【1861】

【化1316】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.95 (dt, J=5.1, 0.7Hz, 1H), 8.42 (dt, J=1.6, 0.
7Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=5.1, 1.8, 0.8Hz, 1H), 7.71 (dd, J=6.2, 2.4Hz, 2H), 7.30 (
dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.27 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.15 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.41-4.33 (
m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 5H), 2.26 (d, J=0.6H
z, 3H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．９６分．
実施例１１６４：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジ
ン−４−イル）−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−
カルボキサミド

【1862】

【化1317】

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1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
70-7.57 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.27 (dd, J=6.5, 1.0Hz, 1H), 6.12 (dd, J=24.
2, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.79 (dd
d, J=6.2, 3.6, 1.2Hz, 5H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.26 (d, J=3.8Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：５０４．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．８３分．
実施例１１６５：Ｎ−（２’−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−メチル−６’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソ
ニコチンアミド

【1863】

【化1318】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 2.64 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.
63-3.71 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.97 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1
H) 4.62 (dd, J=9.98, 2.54Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 8.18 (d, J=3.91Hz, 1H
) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz,
1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７２分．
実施例１１６６：Ｎ−（２’−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−メチル−６’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル
）イソニコチンアミド

【1864】

【化1319】

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1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.46-3.54 (m,
1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.63-3.71 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.96 (m, 2H) 4.18
(dd, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1
H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz,
1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝
０．７０分．
実施例１１６７：Ｎ−（２’−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−メチル−６’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２
−イル）イソニコチンアミド

【1865】

【化1320】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 1.67-1.80 (m, 6H) 2.66 (s, 3H) 3.50 (dd, J=11.54, 9
.98Hz, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.63-3.70 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.98 (m, 2
H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 4.63 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.9
3 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76
(d, J=5.09Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．２（Ｍ
Ｈ＋），Ｒｔ＝０．７１分．
実施例１１６８：Ｎ−（２’−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−メチル−６’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（１，１−ジフルオロプロピ
ル）イソニコチンアミド

【1866】

【化1321】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.31-2.47 (m, 2H) 2.65 (s,
3H) 3.50 (dd, J=11.35, 10.17Hz, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 1H) 3.75-3.8
4 (m, 5H) 3.85-3.97 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.78, 2.7
4Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.42 (d,
J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：５４０．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．７６分．
実施例１１６９：Ｎ−（２’−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−メチル−６’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−シクロプロピルイソニコチン
アミド

【1867】

【化1322】

[この文献は図面を表示できません]

1H NMR (400MHz, <cd3od>) d ppm 1.10-1.24 (m, 4H) 2.23-2.31 (m, 1H) 2.63 (s, 3H)
3.50 (dd, J=11.35, 10.17Hz, 1H) 3.54-3.61 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 1H) 3.76-3.84 (m
, 5H) 3.84-3.96 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=10.17, 2.74Hz
, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.38
(d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５０２．２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝０．５８分．
5-アミノ-2’-モルホリノ-[3,4’-ビピリジン]-2(1H)-オン

【1868】

【化1323】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：
ＤＭＥ中の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１．０当量）、５−ブロモ−６−メト
キシピリジン−３−アミン（１．０当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８当量）およびＰｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５当量）の混合物（０．１Ｍ）を、マイクロ波中１１０℃に１
５分間加熱した。ＤＭＥ可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をＥｔＯＡｃと
水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮
した後、粗製材料を順相クロマトグラフィーによって精製した。２−メトキシ−２’−モ
ルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンを収率６４％で単離した。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．１、Ｒｔ＝０．４６分。
ステップ２：
２−メトキシ−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当
量）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．０当量）の溶液に溶解し、マイクロ波中１１０
℃に１．５時間加熱した。ジオキサン可溶性部分を濃縮し、半粗製の５−アミノ−２’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オンをさらに精製することなく次
のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．０、Ｒｔ＝０．
２３分。

【1869】

６−メチル−２’−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−３−カ
ルボン酸

【1870】

【化1324】

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ステップ１：
ＴＨＦ中の２−フルオロピリジン−４−アミン（１．０当量）およびモルホリン（１．
４当量）（６Ｍ）を、油浴中で１１０℃に１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半粗
製の２−モルホリノピリジン−４−アミンをさらに精製することなく次のステップにおい
て使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１８０．２、Ｒｔ＝０．２６分。
ステップ２：
Ａｒ雰囲気下のイソプロパノール中の２−モルホリノピリジン−４−アミン（１．０当
量）および（Ｅ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−
２，４（３Ｈ）−ジオン（１．０当量）の懸濁液（０．１Ｍ）に、カリウム２−メチルプ
ロパン−２−オレートを添加した。反応混合物を油浴中で１７時間加熱還流した。得られ
た濃橙色混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し
、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、６−メチル−２’−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−
３−カルボン酸を収率５８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１６．０、Ｒｔ
＝０．３８分。
実施例１１７０：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２’−
モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1871】

【化1325】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.53 (t, J=4.30Hz, 4H) 3.67-3.76 (m, 4
H) 3.90 (s, 3H) 6.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.88 (dd, J=4.89, 1.37H
z, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11-8.23 (m, 2H) 8.58 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz,
1H) 10.73 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．３，Ｒｔ＝０．６９分．
実施例１１７１：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド

【1872】

【化1326】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.12 (m, 3H) 3.54 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.68-3.79
(m, 4H) 7.19 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04-8.1
5 (m, 3H) 8.17 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．２，Ｒｔ＝０．６０分．
実施例１１７２：Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［３，４’
−ビピリジン］−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【1873】

【化1327】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 7.17 (d, J
=4.70Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 8.00-8.14 (m, 3H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.34 (s,
1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４６
．２，Ｒｔ＝０．６１分．
実施例１１７３：２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２’−モルホリノ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミ
ド

【1874】

【化1328】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.60 (m, 4H)3.69-3.79 (m, 4H) 7.05-7.2
1 (m, 1H) 7.50 (br. s., 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (br.
s., 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.45 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．２，Ｒｔ＝０．５９分．
実施例１１７４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−モルホリノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）ベンズアミド

【1875】

【化1329】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.65-3.83 (m, 4H) 6.91-7.37
(m, 2H) 7.54 (br. s., 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.98-8.24 (m,
5H) 10.28 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．１，Ｒｔ＝０．５４分．
実施例１１７５：６−メチル−２’−モルホリノ−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−４Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−３−カルボキサミド

【1876】

【化1330】

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¹H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.15 (s, 3H) 3.51-3.54 (m, 4H) 3.65-3.73 (m, 4H) 6.
66 (s, 1H) 6.85-6.93 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.44 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.58 (t, J=8.02
Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.38 (s, 1H)
12.92 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．０，Ｒｔ＝０．８０分．

【1877】

以下の追加の化合物を、本明細書に記載された方法によって作製した。

【1878】

【表A】

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【1879】

本発明による化合物の活性は、周知のインビトロおよびインビボの方法によって評価す
ることができる。本明細書に提示するＲａｆ阻害データは、以下の手順を使用して得られ
た。

【1880】

実施例１２３６：インビトロでのＲａｆ活性の決定
ＲＡＦ酵素および触媒的に不活性なＭＥＫ１タンパク質基質はすべて、慣用の方法を使
用して社内で作製した。ＣＲＡＦ ｃＤＮＡを、Ｙ３４０ＥおよびＹ３４１Ｅ活性化変異
を有する全長タンパク質として、Ｓｆ９昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクター
にサブクローニングした。ｈ１４−３−３ζｃＤＮＡを、ＳＦ９昆虫細胞発現用のバキュ
ロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。両方のタンパク質を共発現しているＳ
ｆ９細胞を溶解し、固定化ニッケルクロマトグラフィーに供し、イミダゾールで溶出した
。第２のカラム（ＳｔｒｅｐＩＩ結合カラム）を使用し、デスチオビオチンで溶出した。
Ｐｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ酵素を使用してタンパク質タグを取り出し、タグを除去するフロ
ースルーステップを使用してタンパク質をさらに精製した。

【1881】

Ｃ−Ｒａｆ ＴＲは、切断されたＣ−Ｒａｆタンパク質であるΔ１−３２４欠失変異体
を指す。

【1882】

Ｃ−Ｒａｆ ＦＬは、全長Ｃ−Ｒａｆタンパク質を指す。

【1883】

不活性化Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異を有する全長ＭＥＫ１を、ＲＡＦ基質として利
用する。ＭＥＫ１ ｃＤＮＡを、Ｎ−末端（ｈｉｓ）_６タグとともに、大腸菌（E. Coli
）発現用ベクターにサブクローニングした。ニッケルアフィニティークロマトグラフィー
とそれに続くアニオン交換によって、ＭＥＫ１基質を大腸菌（E. Coli）溶解物から精製
した。最終ＭＥＫ１調製物をビオチン化し（Ｐｉｅｒｃｅ ＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ
−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ）、濃縮した。

【1884】

アッセイ材料
アッセイ緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１
％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）
停止緩衝液：６０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（
登録商標）２０
ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、活性型
ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性型
Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）から入手可能
、＃６７６０６１７Ｒ）
抗ホスホ−ＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉ
ｎｃ．から入手可能 ＃９１２１）
３８４ウェル低容量アッセイプレート（Ｗｈｉｔｅ Ｇｒｅｉｎｅｒ（登録商標）プレ
ート）

【1885】

アッセイ条件
ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ） およそ４ｐＭ
ｃ−Ｒａｆ およそ４ｎＭ
ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性型 およそ１０ｎＭ
ＡＴＰ ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）については１０μＭ、ＣＲＡＦについては１μＭ
化合物とのプレインキュベーション時間 室温で６０分
反応時間 室温で１または３時間

【1886】

アッセイプロトコール
Ｒａｆおよびビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼ不活性型を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ＢＳＡ、および１ｍＭ ＤＴＴ
）中最終濃度の２倍で合わせ、１００％ＤＭＳＯに希釈した４０倍のＲａｆキナーゼ阻害
剤試験化合物０．２５ｍｌを含有するアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェ
ルアッセイプレート ＃７８１２０７）に１ウェルあたり５ｍｌ分注した。プレートを室
温で６０分間インキュベートした。

【1887】

Ｒａｆキナーゼ活性反応を、アッセイ緩衝液に希釈した２倍のＡＴＰを１ウェルあたり
５ｍＬ添加することによって開始させた。３時間（ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ））または１
時間（ｃ−Ｒａｆ）後、反応を停止させ、リン酸化産物を、ウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Ｃｅｌ
ｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１）抗体およびＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ ＩｇＧ（
プロテインＡ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃６７６０６１７Ｒ）を使用して
、１０ｍＬを停止／ビーズ緩衝液（２５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．
５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の抗体（１：２０００希釈）および検出ビーズ（１：
２０００希釈の両ビーズ）の混合物のウェルに添加することによって測定した。添加は、
検出ビーズを光から保護するために暗条件下で実行した。蓋をプレートの上に置き、室温
で１時間インキュベートし、次いで、発光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
装置で読み取った。５０％阻害のための各化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、ＸＬ Ｆｉｔデ
ータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰によって算出した。

【1888】

上記のアッセイを使用すると、本発明の化合物は、表１に報告した阻害効能を示す。

【1889】

【表1】

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【1890】

上記の合成例に示した化合物について、追加のインビトロでのＲａｆ阻害データを以下
の表に提示する−化合物の名称および構造は実施例にある。前出の表中の化合物の一部も
またここに含まれ、以下の表中の関連データは、対応するアッセイの異なる反復から得ら
れたものであり得る。

【1891】

【表2】

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