特許 6738650 脳血流改善剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6738650

(24)【登録日】2020年7月22日

(45)【発行日】2020年8月12日

(54)【発明の名称】脳血流改善剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/015 20060101AFI20200730BHJP

   A61K 31/045 20060101ALI20200730BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20200730BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200730BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/015

   A61K31/045

   A61P9/00

   A61P25/00

【請求項の数】3

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2016-103321(P2016-103321)

(22)【出願日】2016年5月24日

(65)【公開番号】特開2017-210419(P2017-210419A)

(43)【公開日】2017年11月30日

【審査請求日】2019年5月10日

(73)【特許権者】

【識別番号】593106918

【氏名又は名称】株式会社ファンケル

(73)【特許権者】

【識別番号】000169466

【氏名又は名称】高砂香料工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100122954

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷部 善太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100162396

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 泰之

(74)【代理人】

【識別番号】100194803

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 理弘

(74)【代理人】

【識別番号】100202430

【弁理士】

【氏名又は名称】太田 千香子

(72)【発明者】

【氏名】今須 寿晃

(72)【発明者】

【氏名】阿部 能久

(72)【発明者】

【氏名】國枝 里美

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 吉松宏苑、坂井信行、池西岳樹、新倉祐司、近藤夏芽、硲哲崇，ミント系香料のアロマとフレーバーの違い−心理評価とＮＩＲＳによる脳機能の計測の関連性−，日本味と匂学会誌，２０１１年，Vol.18, No.3，p.423-426

【文献】 芳賀三紀子、小口江美子、浅野和仁，異なる香りによる脳内酸化ヘモグロビン濃度及び気分への影響，昭和大学保健医療学雑誌，２０１３年，第１１号，p.68-79

【文献】 Izumi Koizuka et al.，Functiomal Imaging of the Human Olfactory Cortex by Magnetic Resonance Imaging，Journal for oto-rhino-laryngology and its related specialities，１９９４年，Vol.56, No.5，p.273-275

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／０１５

Ａ６１Ｋ ３１／０４５

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

テルピネオール、β−カリオフィレンから選ばれる１種または２種を含有することを特徴とする脳血流改善剤（ただし、精油を除く）。

【請求項2】

嗅覚を介した脳血流改善剤であることを特徴とする請求項１に記載の脳血流改善剤（ただし、精油を除く）。

【請求項3】

大脳皮質側頭部の脳血流改善剤であることを特徴とする請求項１または２に記載の脳血流改善剤（ただし、精油を除く）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脳血流改善剤に関する。

【背景技術】

【0002】

日本では、「１億総半病人」という言葉に表されるように、多くの人が、不眠、頭痛、肩こり、腰痛、胃痛、吐き気、疲れやすい、やる気がでない、イライラする等の身体の軽度の不調を抱えている。さらに、高齢化社会を迎え、半病人は、今後も増加することが予想され、医療費の増加に繋がる大きな社会問題として捉えられている。これらの身体の不調の多くは、脳機能に関係している。中でも、大脳皮質は、人間の生活において重要な記憶、判断、感覚、運動、言語などを司る機能を持つ部位であり、日常生活と大きなかかわりを持っていることから、大脳皮質の活性が心身の健康に重要であると考えられる。

【0003】

例えば、特許文献１には、ラクトバチルス・ガセリＣＰ２３０５株の菌体を含有する脳血流改善剤が提案されており、ラクトバチルス・ガセリＣＰ２３０５株の菌体の摂取により、胃及び腸の迷走神経求心枝の活動が亢進し、脳血流（大脳皮質の血流上昇、基底核の血流低下、後頭葉第８領域の血流低下）が変化し、脳機能が改善されることが報告されている。これらの脳血流変化は、てんかん発作リスクの回避、脳卒中リスクの低減、脳動脈瘤リスクの回避、行動を穏やかにする、イライラ行動の抑制に効果があると考えられる。また、脳血流を部分的に低下させ、不眠症や睡眠の質改善に関与すると考えられ、実際に、ヒト摂取試験において、睡眠の質、寝付き、睡眠障害の緩和が示され、睡眠を改善していることが示されている。

【0004】

一方で、香りや音楽などを用いた「癒し」の手法が一般化しており、中でも、香りを用いたアロマセラピーは多くの愛好家により日常的に取り入れられている心身の癒し療法である。また、アロマセラピーなどの香りによる疾患への影響については、いくつかの研究結果が報告されているが、多くは複数の香気成分を含む精油についての報告であり、単一の香気成分についての報告はほとんどない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２０１５−０９６５４２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

大脳皮質の血流を増加させる脳血流改善剤を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

１．テルピネオール、β−カリオフィレン、及びβ−フェニルエチルアルコールからなる群から選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする脳血流改善剤。
２．嗅覚を介した脳血流改善剤であることを特徴とする１．に記載の脳血流改善剤。
３．大脳皮質の脳血流改善剤であることを特徴とする１．または２．に記載の脳血流改善剤。

【発明の効果】

【0008】

本発明の脳血流改善剤により、脳、特に大脳皮質の血流量を増加させることができる。本発明の脳血流改善剤は、嗅ぐことにより、大脳皮質の前頭葉、頭頂葉、側頭葉の部位の血流を増加させることができる。
前頭葉は、運動能力・運動性言語能力・行動計画・意思決定・認知処理などの機能、頭頂葉は、感覚能力・味覚判別能力などの機能、側頭葉は、聴力・嗅覚力などの機能を、それぞれ担っていると言われている。従って、大脳皮質の前頭葉、頭頂葉、側頭葉の部位の血流が増加することによって、これらの各機能の向上が期待される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】大脳皮質の全体のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【図2】大脳皮質の右側頭部上のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【図3】大脳皮質の右側頭部下のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【図4】大脳皮質の前頭部下のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【図5】大脳皮質の左側頭部上のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【図6】大脳皮質の左側頭部下のオキシヘモグロビン濃度変化を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを含有する脳血流改善剤に関する。
大脳皮質は人間の生活において重要な記憶、判断、感覚、運動、言語などを司る機能を持つ部位であり、日常生活と大きなかかわりを持っていることから、この部位の活性が心身の健康においては、重要であると考えられる。
大脳皮質は、大きく前頭葉、頭頂葉、側頭葉、後頭葉に分けられる。

【0011】

前頭葉は、運動野・運動前野・前頭前野・前頭眼野・運動性言語野などが機能局在として知られている。
前頭葉の前頭前野は、認知・実行機能と情動・動機づけ機能を併せ持っている。前頭前野は全体として「定型的反応様式では対応できないような状況において、認知的、動機づけ状況を把握し、それに対して適切な判断を行い、行動を適応的に組織化する」役割を果たしている。前頭葉の前頭前野は、ワーキングメモリー、反応抑制、行動の切り替え、プランニング、推論などの認知・実行機能、意思決定過程に重要な役割を果たす情動・動機づけ機能、社会的行動を支えるとともに、葛藤の解決や報酬に基づく選択等の機能を担っている。
前頭前野は知性と衝動のバランスを取ることや、将来の計画に関わることが示されている（Harlow JM, Boston Medical and surgical Journal 1848 39:389-393）。
前頭前野に損傷を受けると、順序だった行動の組立をする、つまり段取りをうまくとる事ができなくなってしまうのである（Penfield W and Evans J, The frontal lobe in man: A clinical study of maximum removals., Brain 1935 58:115-133）。

【0012】

前頭前野損傷患者には、計画の立案や遂行において障害が見られ、「順序だった計画を立てたり」、「計画を完成させたり」、「重要な項目と些細な項目を区別したり」、あるいは「目標と無関係なことがらを持ち込まないようにしたり」することに障害をきたす（Boller F, Grafman J(Eds.) Handbook of Neuropsychology, 2^ndEdition: The Frontal Lobes Elsevier 2002）。
前頭葉の前頭前野の前頭極（ブロードマンの脳地図１０野）は、未来について考えることに関わり(Jiro O, et. al., NeuroImage 2003 19:1369-1380）、過去に自分が行った決断を評価することに関わっている（Satoshi T, et. al., Nature Neuroscience 2010 13:120-126）。

【0013】

前頭葉の前頭前野の眼窩前頭皮質（ブロードマンの脳地図１１野）は、感情価の表現、意思決定や期待に関連しており、主観的な快楽性の経験を仲介する役割を持っている（Kringelbach ML, Nature Reviews Neuroscience, 2005 6:691-702）。また、報酬と罰に対する感受性に関連した行動計画を制御している（Kringelbach ML and Rolls ET, Progress in Neurobiology, 2004 72:341-372）。
前頭葉の下前頭回にはブローカ野（ブロードマンの脳地図４４野、４５野）が存在し、運動言語中枢とも呼ばれ、言語処理、及び音声言語、手話の産出と理解に関わっている（Horwits B, Amunts K, Bhattacharyya R, Patkin D, Jeffries K, Zilles K, Braun AR, Neuropsychologia 2003 41:1868-76）。
前頭葉の下前頭回には三角部（ブロードマンの脳地図４５野）が存在し、音とスペルとの関係が不規則な例外的語を読むときに強く活動する（Andrea M, Jennifer TC, Steven L, Karl JF, Matthew ALR, Karalyn P, James LM, and Cathy JP, Journal of Cognitive Neuroscience 2005 17:11:1753-1765）。また、単語の意味を解読する役割を持っている（Cortical dynamics of word recognition. Human Brain Mapping Aug 2007）。

【0014】

頭頂葉は、感覚野・味覚野・感覚性連合野・頭頂連合野などが機能局在として知られている。
頭頂葉の下頭頂小葉の頭頂連合野（ブロードマンの脳地図３９野、４０野）は運動前野と結びついた運動の発現や調節などの機能（Leonardo F, Giuseppe L, Curr. Opin. Neurobiol., 2005 15:626-31）、前頭前野機能と結びついた注意の制御（JB Hopfinger, MH Buonocore, GR Mangun, Nat. Neurosci., 2000 3:284-91）を担っている。

【0015】

側頭葉は聴覚野・聴覚性連合野・聴覚性言語野・嗅覚野などが機能局在として知られている。
側頭葉の横側頭回の聴覚野（ブロードマンの脳地図４１野）、聴覚性連合野（ブロードマンの脳地図４２野）は、一次聴覚野と呼ばれ、音高を判別する機能（Bendor D, Wang X, Nature 2005 436:1161-5）を担っている。この領域は音高や音量などの、音楽の基本的な部分を同定することができる。

【0016】

脳の司令塔と言われる前頭前野を中心に、前頭葉、頭頂葉、側頭葉（以下、「本領域」ともいう。）を活性化させる香気成分について鋭意研究を重ねた結果、単一の香気成分であるテルピネオール、β−カリオフィレン、β−フェニルエチルアルコールが、本領域の大部分を活性化させること発見した。活性は、オキシヘモグロビン濃度変化を指標として捉えた。

【0017】

テルピネオールは、１，８−テルピンから１分子の水が脱水して生ずる不飽和アルコールの総称である。４種の異性体が得られるはずであるが、実際には、α−テルピネオール、β−テルピネオール、γ−テルピネオールの３種のみが得られる。市販のテルピネオールは１，８−テルピンを希酸で脱水してつくられる。沸点２１４〜２２４℃の粘ちょうな液体である。主成分はα−テルピネオールである。

【0018】

α−テルピネオールの構造式を下記化１に示す。α−テルピネオールは１−ｐ−メンテン−８−オールとも呼ばれ、テレビン油、ショウズク油、オレンジ油、ネロリ油、リナロエ油などに存在する。融点３８〜４０℃の結晶であり、沸点は２１９〜２２１℃である。

【化1】

【0019】

β−テルピネオールの構造式を下記化２に示す。β−テルピネオールは８（９）−ｐ−メンテン−１−オールとも呼ばれる。融点３２〜３３℃の結晶であり、沸点は２０９〜２１０℃／７５２ｍｍＨｇである。

【化2】

【0020】

γ−テルピネオールの構造式を下記化３に示す。γ−テルピネオールは４（８）−ｐ−メンテン−１−オールとも呼ばれる。融点６８〜７０℃の結晶である。

【化3】

【0021】

β−カリオフィレンの構造式を下記化４に示す。β−カリオフィレンは[１Ｒ−（１Ｒ*，４Ｅ，９Ｓ*）]−４，１１，１１−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｃｙｃｌｏ[７．２．０]ｕｎｄｅｃ−４−ｅｎｅとも呼ばれるセスキテルペン炭化水素の一つであり、ラベンダー油中にも存在する。無色の液体であり、沸点は１２３〜１２５℃／１０ｍｍＨｇである。

【化4】

【0022】

β−フェニルエチルアルコールの構造式を下記化５に示す。β−フェニルエチルアルコールは、フェネチルアルコールとも呼ばれ、バラ油の主成分をなし、ネロリ油、ゼラニウム油中にも存在する。バラの香りを有する無色の液体であり、沸点は２１９〜２２１℃／７５０ｍｍＨｇである。

【化5】

【0023】

本発明の脳血流改善剤は、テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを含有するものであればよい。テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールは、単独でそのまま用いることもでき、それらを混合して用いることもできる。また、テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを含有する精油を用いることもできる。また、テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを、アルコールや油で希釈したり、軟膏などの製剤に配合したりして脳血流改善剤とすることもできる。テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを有機溶媒等に溶解させた溶液をシリカゲルに含浸させて脳血流改善剤とすることもでき、ろうそくに練りこんでアロマキャンドルとして脳血流改善剤とすることもできる。また、飲料にテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを配合して脳血流改善剤とすることもできる。

【0024】

本発明の脳血流改善剤の使用法として、例えば、脳血流改善剤を紙袋や布袋につつみ、そこから揮散するテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入することが挙げられる。脳血流改善剤の液体をシリカゲルに含浸させたものを同様に紙袋や布袋に包み、テルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを揮散させてもよい。また、脳血流改善剤を軟膏として外用することにより、塗布部から揮散するテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入してもよい。脳血流改善剤を飲料として経口することにより、飲料から揮散するテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入してもよい。溶液状の脳血流改善剤をスプレーし、揮散するテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入してもよく、脳血流改善剤がアロマキャンドル形態の場合には、そのアロマキャンドルを燃焼させることによってテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入してもよい。

【0025】

本発明の脳血流改善剤に含まれるテルピネオール、β−カリオフィレン、またはβ−フェニルエチルアルコールを吸入することにより、脳、特に大脳皮質の前頭葉、頭頂葉、側頭葉の血流が増加する。血流が増加することにより、前頭葉、頭頂葉、側頭葉が司る脳機能の活性化が期待でき、本領域に機能局在する各機能の改善が期待できる。

【実施例】

【0026】

脳血流改善効果の測定
［装置］
近赤外光トポグラフィ装置（ＮＩＲＳ：Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（株式会社日立メディコ製 装置名：ＯＴ−Ｒ４０）
［計測ｃｈ]
５２ｃｈ（３×１１ホルダ使用）（株式会社日立メディコ製）
［試験協力者］
２０〜４５歳の男女 １０名
［検体］
テルピネオール、β−カリオフィレン、β−フェニルエチルアルコール、α−ピネン、ジプロピレングリコール（無臭、コントロール）

【0027】

α−ピネンは、下記化６に示す構造式を有するモノテルペンである。α−ピネンの化合物名は、（１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、組成式は、Ｃ_１０Ｈ_１６である。

【化6】

【0028】

［試験方法］
検体を、コントロールでもある無臭のジプロピレングリコールに溶解し、香りの強度が同程度となるよう、テルピネオールは１０％、β−カリオフィレンは３％、β−フェニルエチルアルコールは１２．５％、α−ピネンは１０％溶液とした。各溶液を、ろ紙（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に０．３ｇ含浸させ、このろ紙を３０ｍｌのガラス瓶に入れ、試験協力者の鼻先に近づけて、検体の揮発成分を鼻から吸入させた。
また、コントロールとして、無臭であり希釈用液でもあるジプロピレングリコールを、同様にして試験協力者の鼻から吸入させた。

【0029】

検体の吸入開始から２７０秒後までの大脳皮質のオキシヘモグロビン濃度変化をＮＩＲＳで測定した。オキシヘモグロビン濃度が増えるほど、血流が増加したことを意味する。
ＮＩＲＳの測定部位は、大脳皮質を下記６つのエリアに分割しておこなった。
右側頭部上：ｃｈ１，２，３，１１，１２，１３，２２，２３，２４の９ｃｈ。
右側頭部下：ｃｈ３２，３３，３４，４３，４４，４５の６ｃｈ。
前頭部上 ：ｃｈ４，５，６，７，１４，１５，１６，１７，１８，２５，２６，２７，２８の１３ｃｈ。
前頭部下 ：ｃｈ３５，３６，３７，３８，３９，４６，４７，４８，４９の９ｃｈ。
左側頭部上：ｃｈ８，９，１０，１９，２０，２１，２９，３０，３１の９ｃｈ。
左側頭部下：ｃｈ４０，４１，４２，５０，５１，５２の６ｃｈ。

【0030】

なお、上記６つのエリアには、ブロードマンの脳地図として知られている下記領野が含まれる。各領野は左右にまたがって存在するものもあれば、左右に分離して存在するものもある。
右側頭部上：１，２，３，４，６，８，９，２２，４０，４２，４３，４４，４５，４６。
右側頭部下：６，２１，２２，３８，４２，４５，４６，４７
前頭部上 ：８，９，１０，４６
前頭部下 ：１０，１１，４６
左側頭部上：１，２，３，４，６，８，９，２２，４０，４２，４３，４４，４５，４６
左側頭部下：４，６，２１，２２，３８，４２，４３，４４，４５，４６，４７

【0031】

［結果］
大脳皮質の「全体」および、「右側頭部上」、「右側頭部下」、「前頭部下」、「左側頭部上」、「左側頭部下」のテルピネオール（Ｔｅｒ）、β−カリオフィレン（βＣａ）、β−フェニルエチルアルコール（ＰＥＡ）、α−ピネン（αＰｉ）、コントロール（Ｃｔｒｌ）のオキシヘモグロビン濃度変化の比較を図１〜６に示す。図の縦軸は、ＮＩＲＳ測定値の単位であり、酸化ヘモグロビン濃度と光路長の長さの積で表される酸化ヘモグロビン濃度長となる。

【0032】

テルピネオール、β−カリオフィレン、β−フェニルエチルアルコールにより、大脳皮質の「全体」で、脳血流量が増加することが確認できた。それに対し、α−ピネンは、大脳皮質の「全体」で、脳血流量をほとんど増加させず、コントロールであるジプロピレングリコールより劣っていた。

【0033】

「右側頭部上」、「右側頭部下」、「左側頭部上」、「左側頭部下」において、テルピネオール、β−カリオフィレン、β−フェニルエチルアルコールにより、脳血流量が増加した。一方、α−ピネンは殆ど脳血流量を増加させず、「右側頭部上」、「左側頭部上」、「左側頭部下」ではコントロールよりも劣っていた。

【0034】

「前頭部下」においては、β−フェニルエチルアルコールのみが脳血流量を増加させた。β−フェニルエチルアルコールはブロードマン脳地図の第１０野の脳血流量を増加させており、未来の考察力、過去の行動の解析力を活性化することが期待される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】