特許 6742452 ＨＢＶ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6742452

(24)【登録日】2020年7月30日

(45)【発行日】2020年8月19日

(54)【発明の名称】ＨＢＶ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20200806BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200806BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200806BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20200806BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20200806BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20200806BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20200806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200806BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 117N

   A61K31/519

   C07D471/04CSP

   A61K31/5377

   C07D519/00 301

   A61K31/5386

   A61K31/541

   A61P31/20

   A61P43/00 111

【請求項の数】36

【全頁数】194

(21)【出願番号】特願2018-568772(P2018-568772)

(86)(22)【出願日】2017年6月26日

(65)【公表番号】特表2019-519585(P2019-519585A)

(43)【公表日】2019年7月11日

(86)【国際出願番号】EP2017065690

(87)【国際公開番号】WO2018001952

(87)【国際公開日】20180104

【審査請求日】2019年1月24日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2016/087607

(32)【優先日】2016年6月29日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100188374

【弁理士】

【氏名又は名称】一宮 維幸

(72)【発明者】

【氏名】チュヨン，ジャンリーン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，シーンチュン

(72)【発明者】

【氏名】ジアーン，ミン

(72)【発明者】

【氏名】ワーン，ジエンホワ

(72)【発明者】

【氏名】ワーン，ヨーングワーン

(72)【発明者】

【氏名】ヤーン，ソーン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５２１６４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１２３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１４６７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

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（式中、
Ｒ^１は、アミノＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方は、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方は、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルスルホニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素と共に、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；１，１−ジオキソ−チアジナニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；アゼチジニル；オキソイミダゾリジニル；オキソピロリジニル；置換アゼチジニル；置換モルホリニル；置換オキソオキサゾリジニル；置換オキソピペラジニル；置換オキソピロリジニル；置換ピペラジニル；置換ピペリジニルまたは置換ピロリジニルを形成し；ここで前記置換アゼチジニル、置換モルホリニル、置換オキソオキサゾリジニル、置換オキソピペラジニル、置換オキソピロリジニル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニルおよび置換ピロリジニルは、独立して、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つは、Ｎであり、それ以外はＣＨである）
の化合物であって、
ただし、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド、およびＮ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミドは除外される、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルスルホニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；１，１−ジオキソ−チアジナニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；アゼチジニル；オキソイミダゾリジニル；オキソピロリジニル；置換アゼチジニル；置換モルホリニル；置換オキソオキサゾリジニル；置換オキソピペラジニル；置換オキソピロリジニル；置換ピペラジニル；置換ピペリジニルまたは置換ピロリジニルを形成し；ここで前記置換アゼチジニル、置換モルホリニル、置換オキソオキサゾリジニル、置換オキソピペラジニル、置換オキソピロリジニル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニルおよび置換ピロリジニルは、独立して、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；
６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルカルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキルおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたモルホリニル；
独立して、カルボキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピロリジニル；
独立して、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシおよびカルボキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニル；または
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル；フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；
６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキルおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたモルホリニル；
独立して、カルボキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピロリジニル；
独立して、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシおよびカルボキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニル；または
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項5】

Ｒ^１が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項6】

Ｒ^２が、フルオロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項7】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；独立して、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；（Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル）モルホリニル；（Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル）ピペラジニル；（Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ）ピペリジニル；または独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項8】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；独立して、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；（メトキシメチル）モルホリニル；（メトキシエチルスルホニル）ピペラジニル；（メチルスルホニルアミノ）ピペリジニル；または独立して、アミノカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項9】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
（Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ）−ピペリジニル；または
独立して、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項10】

Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、フルオロであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、フルオロおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
（メチルスルホニルアミノ）−ピペリジニル；または
独立して、メトキシおよびフルオロから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項11】

６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸；
６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
８−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン；
７−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール；
［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸；
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−２−アミン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
６−［６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピリジン−４−アミン；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド；
３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−オール；
６−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド；
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール；
［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール；
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン；
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド；
５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド；
５−［シクロプロピルメチル−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項12】

６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；および
６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項13】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、水素であり；他方が、ハロＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルピロリジニル、Ｃ_１〜６アルコキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはヒドロキシピロリジニルを形成し；
Ａが、ＣＨであり；
ＷおよびＱの１つが、Ｎであり、他方が、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項14】

Ｒ^１が、メチルである、請求項１、２、３および１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項15】

Ｒ^２が、フルオロである、請求項１、２、３、１３および１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項16】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはＣ_１〜６アルコキシピロリジニルを形成する、請求項１、２、３および１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項17】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはメトキシピロリジニルを形成する、請求項１〜３および１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項18】

１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；および
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項19】

１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項20】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_１〜６アルキルであり；他方が、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニルまたはＣ_３〜７シクロアルキルスルホニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；
１，１−ジオキソ−チアジナニル；
アゼチジニル；
Ｃ_１〜６アルキルで１回または２回置換されたモルホリニル；
オキソイミダゾリジニル；
ジＣ_１〜６アルキル−オキソオキサゾリジニル；
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピペラジニル；
オキソピロリジニル；
Ｃ_１〜６アルキルオキソピロリジニル；
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；または
独立して、Ｃ_１〜６アルキルおよびカルボキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項21】

Ｒ^１が、メチルである、請求項１、２および２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項22】

Ｒ^２が、フルオロである、請求項１、２、２０および２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項23】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アゼチジニル；Ｃ_１〜６アルキルで１回または２回置換されたモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルオキソピペラジニル；Ｃ_１〜６アルキルオキソピロリジニル；独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；またはＣ_１〜６アルキルピロリジニルを形成する、請求項１、２および２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項24】

Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アゼチジニル；メチルモルホリニル；エチルモルホリニル；ジメチルモルホリニル；メチルオキソピペラジニル；メチルオキソピロリジニル；独立して、アセチル、エチルスルホニル、メチルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；またはメチルピロリジニルを形成する、請求項１、２および２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項25】

Ａが、Ｎである、請求項１、２および２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項26】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項27】

Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、フルオロであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、アセチル、エチルスルホニル、メチルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニルであり；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項28】

４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−メチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−メチル−モルホリン；
２−エチル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
２−エチル−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン；
１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−モルホリン；
６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
（５Ｒ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（５Ｓ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−オン；
３−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−アセチル−１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−メチルスルホニル−ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド；
６−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド；および
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］チアジナン１，１−ジオキシド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項29】

１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；および
６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。

【請求項30】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）塩基の存在下における、式（Ａ）

【化2】

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の化合物と、式（Ｂ）
ＮＨＲ^３Ｒ^４（Ｂ）
の化合物とのカップリング
（式中Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４、Ａ、Ｕ、Ｗ、ＱおよびＹは、請求項１〜２９のいずれか一項で定義した通りであり；Ｒ^２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）；
または
（ｂ）触媒、リガンドおよび塩基の存在下における、式（Ｃ）

【化3】

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の化合物と、式（Ｂ）
ＮＨＲ^３Ｒ^４（Ｂ）
の化合物とのカップリング
（式中Ｒ^１〜Ｒ^４、Ａ、Ｕ、Ｗ、ＱおよびＹは、請求項１〜２９のいずれか一項で定義した通りであり；Ｌ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
を含む、上記プロセス。

【請求項31】

治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。

【請求項33】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬組成物。

【請求項34】

ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項35】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害するための、またはＨＢＶ ＤＮＡの生産を阻害するための医薬組成物。

【請求項36】

ＨＢＶ感染を処置または予防するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物に関し、特定にはＨＢＶ感染を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤およびＨＢＶ ＤＮＡ生産阻害剤に関する。

【0002】

発明の分野
本発明は、薬剤活性を有する新規のテトラヒドロピリドピリミジン、その製造、それを含有する医薬組成物および医薬としてのその可能性のある使用に関する。

【0003】

本発明は、式Ｉ

【0004】

【化1】

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【0005】

（式中Ｒ^１〜Ｒ^４、Ａ、Ｗ、ＱおよびＹは、後述する通りである）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。

【背景技術】

【0006】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープおよびＸタンパク質をコードする４つのオーバーラップするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。ＰｏｌのＯＲＦが最長であり、その中にエンベロープのＯＲＦが配置され、一方でＸおよびコアのＯＲＦはＰｏｌのＯＲＦとオーバーラップする。ＨＢＶの生活環は、２つの主要な事象：１）弛緩環状（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の生成、および２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの生産を含む。宿主細胞に感染する前、ＨＢＶゲノムは、ＲＣＤＮＡとしてビリオン内に存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面上に存在する負電荷を有するプロテオグリカンに非特異的に結合することによって（Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、（2007）、1759〜68）、およびＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の肝細胞のナトリウム−タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体への特異的な結合を介して（Yan, H.ら、J Virol、87、（2013）、7977〜91）宿主細胞に侵入できることが決定されている。一旦ビリオンが細胞に入ったら、ウイルスのコアおよびキャプシド化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子により核局在化シグナルを介してＩｍｐβ／Ｉｍｐα核輸送受容体を通り核に輸送される。核の内部で、宿主ＤＮＡの修復酵素は、ＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡは、全てのウイルスｍＲＮＡのためのテンプレートとして作用し、そのようなものとして、感染個体におけるＨＢＶの存続に関与する。ｃｃｃＤＮＡから生産された転写物は、２つのカテゴリー、すなわちプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）およびサブゲノムＲＮＡにグループ分けされる。サブゲノム転写物は、３つのエンベロープ（Ｌ、ＭおよびＳ）およびＸタンパク質をコードし、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、およびＰｏｌタンパク質をコードする（Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、（2010）、527〜36）。ＨＢＶの遺伝子発現またはＨＢＶのＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製および抗原生産の阻害を引き起こす（Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、（2013）、e1003494；Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の微小染色体からのｐｇＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによって、ＨＢＶ複製およびウイルスのＨＢｓＡｇ生産を阻害することが示された。（Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、（2012）、529〜37；Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57）。全てのＨＢＶウイルスのｍＲＮＡは、キャップされ、ポリアデニル化され、次いで翻訳のために細胞質に排出される。細胞質中で、新しいビリオンのアセンブリが開始し、一本鎖ＤＮＡ中間体を介したｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写が始まるように、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌによりパッケージ化される。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドが、細胞内脂質ならびにウイルスのＬ、Ｍ、およびＳタンパク質によりエンベロープに包まれ、次いで感染性ＨＢＶ粒子が、細胞内膜で出芽することによって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis、（2005）、25 Suppl 1、9〜19）。興味深いことに、感染性ビリオンを大きく数で上回る非感染性粒子も生産される。これらの空のエンベロープに包まれた粒子（Ｌ、ＭおよびＳ）は、サブウイルス粒子と称される。重要なことに、サブウイルス粒子は感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するため、それらは宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されており、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。Ｓ、Ｍ、およびＬエンベロープタンパク質は、３つの異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦから発現される。全ての３つのタンパク質は、それらのＣ末端において、２２６個のアミノ酸配列、すなわちＳドメインを共有する。ＭおよびＬはそれぞれ、追加のプレＳドメイン、プレＳ２およびプレＳ２およびプレＳ１を有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳドメインである（Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、（2007）、4、45）。

【0007】

ウイルス感染の制御は、感染後数分から数時間で応答し、初期のウイルス増殖に作用し慢性および持続感染の発症を制限することができる宿主の自然免疫系の隙のない監視を必要とする。ＩＦＮおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体に基づく処置が現在利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定３億５０００万人の慢性キャリアの利害にかかわる世界的に重大な健康問題であり続けている。

【0008】

肝細胞および／または肝臓内の免疫細胞によるＨＢＶ感染に応答する抗ウイルス性サイトカインの分泌が、感染した肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を果たす。しかしながら、慢性感染患者は、ウイルスによって取り込まれた様々な逃避戦略のために弱い免疫応答しか示さず、宿主細胞の認識系とそれに続く抗ウイルス性の応答を打ち消す。

【0009】

多くの観察から、数々のＨＢＶウイルスタンパク質は、ウイルスの認識シグナル伝達系、それに続いてインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって、初期の宿主細胞の応答を打ち消し得ることが示された。なかでもＨＢＶの空のサブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰な分泌が、慢性感染患者（ＣＨＢ）で観察される免疫学的な耐性状態の維持に参与する可能性がある。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続的な曝露は、ＨＢＶ特異的なＴ細胞の欠失または進行性の機能障害を引き起こす可能性がある（Nayersinaら、Journal of Immunology（1993）、150、4659〜4671；Kondoら、Journal of Medical Virology（2004）、74、425〜433；Fisicaroら、Gastroenterology、（2010）、138、682〜93）。さらにＨＢｓＡｇは、直接的な相互作用によって単球、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を抑制することが報告されている（Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9；Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324；Shiら、J Viral Hepat.（2012）、19、e26〜33；Kondoら、ISRN Gasteroenterology、（2013）、論文番号935295）。

【0010】

ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後および処置応答に関する重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失およびセロコンバージョンの達成は慢性感染患者ではほとんど観察されないが、療法の究極の目標であり続けている。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体などの現在の療法は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることを目的としていない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、長期にわたる療法であっても、自然に観察されるものと同等のＨＢｓＡｇクリアランス率（−１％から−２％の間（between -1%-2%））を実証している（Janssenら、Lancet、（2005）、365、123〜9；Marcellinら、N. Engl. J. Med.、（2004）、351、1206〜17；Busterら、Hepatology、（2007）、46、388〜94）。それゆえに、ＨＢＶ処置のためにＨＢｓＡｇを標的化するという未だ満たされていない医療上の必要性がある（Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、（2005）、79、9369〜80；Kumarら、J Virol、（2011）、85、987〜95；Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324；Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、（2007）、1759〜68

【非特許文献2】Yan, H.ら、J Virol、87、（2013）、7977〜91

【非特許文献3】Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、（2010）、527〜36

【非特許文献4】Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、（2013）、e1003494

【非特許文献5】Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57

【非特許文献6】Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、（2012）、529〜37

【非特許文献7】Locarnini, S. Semin Liver Dis、（2005）、25 Suppl 1、9〜19

【非特許文献8】Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、（2007）、4、45

【非特許文献9】Nayersinaら、Journal of Immunology（1993）、150、4659〜4671

【非特許文献10】Kondoら、Journal of Medical Virology（2004）、74、425〜433

【非特許文献11】Fisicaroら、Gastroenterology、（2010）、138、682〜93

【非特許文献12】Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9

【非特許文献13】Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324

【非特許文献14】Shiら、J Viral Hepat.（2012）、19、e26〜33

【非特許文献15】Kondoら、ISRN Gasteroenterology、（2013）、論文番号935295

【非特許文献16】Janssenら、Lancet、（2005）、365、123〜9

【非特許文献17】Marcellinら、N. Engl. J. Med.、（2004）、351、1206〜17

【非特許文献18】Busterら、Hepatology、（2007）、46、388〜94）

【非特許文献19】Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、（2005）、79、9369〜80

【非特許文献20】Kumarら、J Virol、（2011）、85、987〜95

【非特許文献21】Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324

【非特許文献21】Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の目的は、新規の式Ｉの化合物、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの生産、加えてＨＢＶ阻害剤としての、およびＨＢＶ感染を処置または予防するための式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明は、式Ｉ

【0014】

【化2】

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【0015】

（式中、
Ｒ^１は、アミノＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方は、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方は、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル（alkylsufonylpiperidinyl）、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（alkylsufonyl）、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルスルホニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素と共に、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；１，１−ジオキソ−チアジナニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；アゼチジニル；オキソイミダゾリジニル；オキソピロリジニル；置換アゼチジニル；置換モルホリニル；置換オキソオキサゾリジニル；置換オキソピペラジニル；置換オキソピロリジニル；置換ピペラジニル；置換ピペリジニルまたは置換ピロリジニルを形成し；ここで前記置換アゼチジニル、置換モルホリニル、置換オキソオキサゾリジニル、置換オキソピペラジニル、置換オキソピロリジニル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニルおよび置換ピロリジニルは、独立して、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つは、Ｎであり、それ以外はＣＨである）
の化合物であって、
ただし、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド、およびＮ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミドは除外される、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

定義
用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で、または組み合わせて、１〜６、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。特定の「Ｃ_１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。より特定には、「Ｃ_１〜６アルキル」基は、メチルまたはエチルである。

【0017】

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。特定の「Ｃ_３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。より特定には、「Ｃ_３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。

【0018】

用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−基を意味し、式中、「Ｃ_１〜６アルキル」は上記で定義された通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「Ｃ_１〜６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。より特定には、「Ｃ_１〜６アルコキシ」基は、メトキシである。

【0019】

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「ハロＣ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１〜６アルキル基の水素原子の少なくともの１つが同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているＣ_１〜６アルキル基を意味する。ハロＣ_１〜６アルキルの例としては、モノフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロメチル、エチルまたはプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。特定の「ハロＣ_１〜６アルキル」基は、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルまたはトリフルオロメチルである。より特定には、「ハロＣ_１〜６アルキル」基は、２，２−ジフルオロエチルである。

【0020】

用語「ハロＣ_１〜６アルコキシ」は、Ｃ_１〜６アルコキシ基の水素原子の少なくともの１つが同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているＣ_１〜６アルコキシ基を意味する。ハロＣ_１〜６アルコキシルの例としては、モノフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロメトキシ、エトキシまたはプロポキシ、例えばフルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。特定の「ハロＣ_１〜６アルコキシ」基は、３−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。

【0021】

用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”の基であって、式中Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルである基を意味する。代替として、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と共に、ヘテロＣ_３〜７シクロアルキルを形成していてもよい。

【0022】

用語「カルボニル」は、単独で、または組み合わせて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「シアノ」は、単独で、または組み合わせて、基−ＣＮを指す。
用語「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルを意味し、式中Ｃ_１〜６アルキル基は上記で定義された通りである。Ｃ_１〜６アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。

【0023】

用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」は、２またはそれより多くの不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。

【0024】

本発明に係る化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在していてもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などから誘導されたもの、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されたものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび、水酸化第四級アンモニウムから誘導されたもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。医薬化合物の塩への化学的改変は、製薬化学者にとって、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための周知の技術である。これは例えば、Bastin R.J.ら、Organic Process Research & Development 2000、4、427〜435で説明されている。具体的には、式Ｉの化合物のナトリウム塩が挙げられる。

【0025】

１つまたは複数のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在していてもよい。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、光学的に活性な酸、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などとの反応によってラセミ混合物から形成される。

【0026】

ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：

【0027】

【化3】

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【0028】

（式中、
Ｒ^１は、アミノＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方は、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方は、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルスルホニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素と共に、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；１，１−ジオキソ−チアジナニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；アゼチジニル；オキソイミダゾリジニル；オキソピロリジニル；置換アゼチジニル；置換モルホリニル；置換オキソオキサゾリジニル；置換オキソピペラジニル；置換オキソピロリジニル；置換ピペラジニル；置換ピペリジニルまたは置換ピロリジニルを形成し；ここで前記置換アゼチジニル、置換モルホリニル、置換オキソオキサゾリジニル、置換オキソピペラジニル、置換オキソピロリジニル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニルおよび置換ピロリジニルは、独立して、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つは、Ｎであり、それ以外はＣＨである）
を有する化合物であって、
ただし、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド、およびＮ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミドは除外される、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを提供する。

【0029】

本発明のさらなる実施態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルスルホニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；１，１−ジオキソ−チアジナニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；アゼチジニル；オキソイミダゾリジニル；オキソピロリジニル；置換アゼチジニル；置換モルホリニル；置換オキソオキサゾリジニル；置換オキソピペラジニル；置換オキソピロリジニル；置換ピペラジニル；置換ピペリジニルまたは置換ピロリジニルを形成し；ここで前記置換アゼチジニル、置換モルホリニル、置換オキソオキサゾリジニル、置換オキソピペラジニル、置換オキソピロリジニル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニルおよび置換ピロリジニルは、独立して、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0030】

本発明の別の実施態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；
６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルカルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキルおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたモルホリニル；
独立して、カルボキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピロリジニル；
独立して、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシおよびカルボキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニル；または
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0031】

本発明のさらなる実施態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素であり；他方が、１，１−ジオキソチアニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、アゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルピペリジニル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル；フェニルスルホニルまたはテトラヒドロピラニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_１〜６アルキルおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたモルホリニル；
独立して、カルボキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピロリジニル；
独立して、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシおよびカルボキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニル；または
独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0032】

本発明の別の実施態様は、（ｖ）Ｒ^１が、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0033】

本発明のさらなる実施態様は、（ｖｉ）Ｒ^２が、フルオロであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0034】

本発明のさらなる実施態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；独立して、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；（Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル）モルホリニル；（Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルスルホニル）ピペラジニル；（Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ）ピペリジニル；または独立して、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ_１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニルを形成し；全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0035】

本発明のさらなる実施態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；独立して、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；（メトキシメチル）モルホリニル；（メトキシエチルスルホニル）ピペラジニル；（メチルスルホニルアミノ）ピペリジニル；または独立して、アミノカルボニル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニルを形成し；全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0036】

本発明の別の実施態様は、（ｉｘ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
（Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ）−ピペリジニル；または
独立して、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0037】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、フルオロであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、フルオロおよびメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル；
（メチルスルホニルアミノ）−ピペリジニル；または
独立して、メトキシおよびフルオロから選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、Ｎであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0038】

本発明の別の実施態様は、（ｘｉ）以下：
６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸；
６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
８−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン；
７−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール；
［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸；
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−２−アミン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
６−［６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピリジン−４−アミン；
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド；
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド；
３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−オール；
６−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド；
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール；
［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール；
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン；
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド；
５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド；
５−［シクロプロピルメチル−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0039】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘｉｉ）以下：
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド；
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；および
６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0040】

本発明の別の実施態様は、（ｘｉｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、水素であり；他方が、ハロＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルピロリジニル、Ｃ_１〜６アルコキシピロリジニル、カルボキシピロリジニルまたはヒドロキシピロリジニルを形成し；
Ａが、ＣＨであり；
ＷおよびＱの１つが、Ｎであり、他方が、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0041】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘｉｖ）Ｒ^１が、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0042】

本発明の別のさらなる実施態様は、（ｘｖ）Ｒ^２が、フルオロであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0043】

本発明の別の実施態様は、（ｘｖｉ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはＣ_１〜６アルコキシピロリジニルを形成し、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0044】

本発明の別のさらなる実施態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アミノカルボニルピペリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはメトキシピロリジニルを形成し、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0045】

本発明の別の実施態様は、（ｘｖｉｉｉ）以下：
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド；および
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0046】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘｉｘ）１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0047】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、Ｃ_１〜６アルキルであり；他方が、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_３〜７シクロアルキルカルボニルまたはＣ_３〜７シクロアルキルスルホニルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
１，１−ジオキソ−チアゾリジニル；
１，１−ジオキソ−チアジナニル；
アゼチジニル；
Ｃ_１〜６アルキルで１回または２回置換されたモルホリニル；
オキソイミダゾリジニル；
ジＣ_１〜６アルキル−オキソオキサゾリジニル；
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキソピペラジニル；
オキソピロリジニル；
Ｃ_１〜６アルキルオキソピロリジニル；
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；または
独立して、Ｃ_１〜６アルキルおよびカルボキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピロリジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0048】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｉ）Ｒ^１が、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0049】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｉｉ）Ｒ^２が、フルオロであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0050】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｉｉｉ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アゼチジニル；Ｃ_１〜６アルキルで１回または２回置換されたモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルオキソピペラジニル；Ｃ_１〜６アルキルオキソピロリジニル；独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；またはＣ_１〜６アルキルピロリジニルを形成し、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0051】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘｘｉｖ）Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、アゼチジニル；メチルモルホリニル；エチルモルホリニル；ジメチルモルホリニル；メチルオキソピペラジニル；メチルオキソピロリジニル；独立して、アセチル、エチルスルホニル、メチルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル；またはメチルピロリジニルを形成し、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0052】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｖ）Ａが、Ｎであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0053】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｖｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２が、ハロゲンであり；
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する窒素と共に、
独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルおよびＣ_１〜６アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニル
を形成し；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0054】

本発明のさらなる実施態様は、（ｘｘｖｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、フルオロであり；
独立して、アセチル、エチルスルホニル、メチルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピペラジニルであり；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つが、Ｎであり、それ以外はＣＨである、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0055】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）以下：
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−メチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−メチル−モルホリン；
２−エチル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
２−エチル−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン；
１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−モルホリン；
６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
（５Ｒ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（５Ｓ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−オン；
３−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−アセチル−１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−メチルスルホニル−ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド；
６−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド；
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド；および
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］チアジナン１，１−ジオキシド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0056】

本発明の別の実施態様は、（ｘｘｉｘ）以下：
１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；および
６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。

【0057】

合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに好適なプロセスに加えてそれらの出発原料は、以下のスキームおよび実施例に提供される。全ての置換基、特定には、Ａ、Ｗ、ＱおよびＹは、別段の指定がない限り上記で定義した通りである。さらに、明示的に別段の記載がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における通常の技術を有する者に周知の意味を有する。

【0058】

化合物Ｉａ−Ａ、Ｉａ−ＢおよびＩａ−Ｃのための一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１

【0059】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

式Ｉａの化合物−Ａ、Ｉａ−ＢおよびＩａ−Ｃは、スキーム１に従って調製することができ、式中Ｒ^２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
ＤＭＦおよびＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒の存在または非存在下で、化合物ＩＩをＤＭＦＤＭＡで処理することにより、中間体ＩＩＩが生産される。中間体ＩＩＩの化合物ＩＶでの環化により、化合物Ｖが得られる。この反応は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、ＮａＯＭｅ、ＮａＨＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で行うことができる。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸で化合物Ｖを脱保護することにより、中間体ＶＩが生成される。ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、中間体ＶＩをハロピリジンＶＩＩとカップリングすることにより、化合物Ｉａ−１およびＩａ−２が得られる。化合物Ｉａ−Ａ、Ｉａ−ＢおよびＩａ−Ｃは、それぞれＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３またはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、化合物Ｉａ−１またはＩａ−２を、アミンＮＨＲ^３Ｒ^４と反応させることにより得ることができる。

【0061】

化合物Ｉｂのための一般的な合成経路（スキーム２）
スキーム２

【0062】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製することができ、式中Ｌ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＮａＨＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、中間体ＶＩとフルオロピリジンＩｂ−１とを縮合することにより、化合物Ｉｂ−２が生産される。化合物Ｉｂは、ジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの好適な触媒、キサントホスなどの好適なリガンドおよびＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、化合物Ｉｂ−２をアミンＮＨＲ^３Ｒ^４とカップリングすることにより得ることができる。

【0064】

本発明はまた、以下の工程のうち１つを含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスにも関する：
（ａ）塩基の存在下における、式（Ａ）

【0065】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

の化合物と、式（Ｂ）
ＮＨＲ^３Ｒ^４（Ｂ）
の化合物とのカップリング
（式中Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４、Ａ、Ｕ、Ｗ、ＱおよびＹは、上記で定義された通りであり；Ｒ^２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；塩基は、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＤＩＰＥＡであってもよい）；
（ｂ）触媒、リガンドおよび塩基の存在下における、式（Ｃ）

【0067】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0068】

の化合物と、式（Ｂ）
ＮＨＲ^３Ｒ^４（Ｂ）
の化合物とのカップリング
（式中Ｒ^１〜Ｒ^４、Ａ、Ｕ、Ｗ、ＱおよびＹは、上記で定義された通りであり；Ｌ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；触媒は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２であってもよく；リガンドは、例えばキサントホスであってもよく；塩基は、例えばＣｓ_２ＣＯ_３であってもよい）_。

【0069】

本発明の目的はまた、上記のプロセスに従って製造した場合の式Ｉの化合物である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として使用するための式Ｉの化合物にも関する。

【0070】

別の実施態様は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、加えて、本発明の化合物を使用してこのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、望ましい純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤の投与形態に採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。調合物のｐＨは、主として化合物の具体的な用途および濃度によって決まるが、好ましくは、概して約３から約８の範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、滅菌されている。本化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵されてもよい。

【0071】

組成物は、優れた医療行為に見合った様式で、製剤化され、調剤され、投与される。この状況での考察のための要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療技術者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考察によって左右されることとなり、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小の量である。例えば、このような量は、正常細胞にとって、または総じて哺乳動物にとって毒性となる量より少ない量であり得る。

【0072】

一例において、用量１回当たりの非経口投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜１００ｍｇ、代替として約０．０１〜１００ｍｇの範囲であると予想され、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば錠剤およびカプセルなどは、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

【0073】

本発明の化合物は、あらゆる好適な手段によって投与することができ、このような手段としては、経口、局所（頬側および舌下など）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内が挙げられ、必要に応じて、局所処置の場合、病巣内投与が挙げられる。非経口の注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、または皮下投与が挙げられる。

【0074】

本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどのあらゆる便利な投与形態で投与することができる。このような組成物は、医薬配合物において慣例的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含有していてもよい。

【0075】

典型的な調合物は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者周知である。調合物はまた、１種またはそれより多くの緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された供給をもたらす、もしくは医薬製品（すなわち、医薬）の製造に役立つ他の公知の添加剤を包含していてもよい。

【0076】

好適な経口用剤形の例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に配合された、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分をまず、一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の器具を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、本発明の化合物、例えば０．１〜１０００ｍｇを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解させ、必要に応じて、等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。液剤は、例えば０．２マイクロメートルのフィルターを使用してろ過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。

【0077】

それゆえに、実施態様には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる実施態様において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。

【0078】

以下の実施例ＡおよびＢは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にそれらの代表例として役立つ。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成を有する錠剤の生産のための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。

【0079】

錠剤１つ当たり
活性成分 ２００ｍｇ
微結晶性セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ。

【0080】

実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成を有するカプセルを生産するための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。

【0081】

カプセル１つ当たり
活性成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ。

【0082】

処置の適応症および方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害し、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の処置または予防に有用である。

【0083】

本発明は、ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡの生産を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。

【0084】

本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染を処置または予防するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の目的は、ＨＢＶ感染に関する疾患の処置または予防において有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物の使用である。

【0085】

本発明は、特定には、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の実施態様は、ＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、抱合体または医薬的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を含む。

【実施例】

【0086】

本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるものと予想される。しかしながらこれらは、本発明の範囲の限定として解釈されないものとする。
本明細書において使用される略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：１リットル当たりのマイクロモル濃度
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＩＣ_５０：最大阻害濃度の半分
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｈｒ：時間
ｍＭ：１リットル当たりのミリモル濃度
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（エレクトロスプレーイオン化）
ｎＭ：１リットル当たりのナノモル濃度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観察された
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：活性炭担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。

【0087】

一般的な実験条件
中間体および最終的な化合物を、以下の機器の１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）バイオタージ（Biotage）ＳＰ１システムおよびクアッド（Quad）１２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）イスコ（ISCO）コンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒度：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒度：４７〜６０マイクロメートルのシリカゲル；ｉｉｉ）青島海洋化工有限公司（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）からのＺＣＸ、孔：２００〜３００または３００〜４００。

【0088】

中間体および最終的な化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用した逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。

【0089】

キラル分離を、ＣＯ_２に移動相Ａおよびエタノールに移動相Ｂを用いたキラルパック（ChiralPak）ＡＤ−１０ｕ（内径２００×５０ｍｍ）を使用したＴｈａｒ３５０分取ＳＦＣで実行した。

【0090】

ＬＣ／ＭＳスペクトルを、アクイティーウルトラパフォーマンス（Acquity Ultra Performance）ＬＣ−３１００マスデテクターまたはアクイティーウルトラパフォーマンスＬＣ−ＳＱデテクターを使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（稼働時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

【0091】

質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に親の質量を示すイオンのみを報告し、別段の指定がない限り引用された質量イオンは陽性質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
マイクロ波支援の反応を、バイオタージ（Biotage）のイニシエーターシックスティー（Initiator Sixty）またはＣＥＭディスカバリー（CEM Discover）で行った。

【0092】

ＮＭＲスペクトルを、ブルカー（Bruker）のアドバンス（Avance）４００ＭＨｚを使用して得た。
光学回転を、ＡＵＴＯＰＯＬ（登録商標）Ｖ自動旋光計で測定した。

【0093】

空気に敏感な試薬を含む全ての反応をアルゴン雰囲気下で実行した。別段の規定がない限り、試薬は、商業的な供給元から入手した状態のままでさらなる精製を行わずに使用された。

【0094】

調製の実施例
実施例１および２
６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸および６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸

【0095】

【化8】

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【0096】

工程１：ベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレートの調製

【0097】

【化9】

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【0098】

無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（５０．０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（５０．０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃で添加した。同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を−４０℃に冷却した。次いで冷却した混合物に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１８３ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、冷却槽を除去した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）中に流し込んだ。得られた混合物をさらに室温で１０分撹拌した。反応を同じスケールで４回実行した。４回分から得られた混合物を合わせ、次いでＥＡ（２Ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４２０．０ｇ）を無色の油状物として得た。

【0099】

工程２：Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製

【0100】

【化10】

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【0101】

ＴＨＦ（１Ｌ）中のベンジル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、９６０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物にクロロギ酸エチル（５５．４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに−７０℃で３時間撹拌した。反応を同じスケールで４回実行した。４回分から得られた混合物を合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３Ｌ）で抽出した。有機層を、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート（４４０．０ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0102】

工程３：Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製

【0103】

【化11】

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【0104】

酢酸（１Ｌ）中のＯ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１１０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１１３ｇ、１７３３ｍｍｏｌ、アルファ（Alfa））を一部ずつ添加した。得られた混合物を撹拌しながら７５℃で３時間加熱した。反応を同じスケールで４回実行した。４回分から得られた混合物を合わせ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（３Ｌ）で希釈した。得られた混合物を、水（１Ｌ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（１Ｌ）で逐次的に洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、Ｏ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２１０ｇ）を黄色の油状物として得た。

【0105】

工程４：ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製

【0106】

【化12】

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【0107】

２，２，２−トリフルオロエタノール（７００ｍＬ）中のＯ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２９．８ｇ、９３９ｍｍｏｌ）および２−アミジノピリミジン塩酸塩（５４．６ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ_２下、８０℃で２０時間加熱した。反応を同じスケールで２回実行した。２回分から得られた混合物を合わせ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１７０ｇ）を黄色の油状物として得た。

【0108】

工程５：ベンジル４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製

【0109】

【化13】

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【0110】

ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８５．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１７２．７ｇ、１１３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を撹拌しながら６０℃で３時間撹拌した。反応を同じスケールで２回実行した。２回分から得られた混合物を合わせ、氷水（２Ｌ）中に流し込んだ。次いで得られた混合物を１０分撹拌し、真空中で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。得られた混合物の水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７〜８の塩基性にし、次いでＥＡ（１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５０．０ｇ）を緑色の油状物として得た。

【0111】

工程６：５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0112】

【化14】

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【0113】

ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のベンジル４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３０．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＯＨ（１５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（９．０ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。混合物を、Ｈ_２（２０ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応を同じスケールで５回実行した。５回分から得られた混合物を合わせ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中に溶解させ、次いでこの溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８３．８ｇ、６０６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５．０ｇ）を緑色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0114】

工程７：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0115】

【化15】

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【0116】

ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および２、４、６−トリフルオロピリジン（１．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応容器を密封し、マイクロ波により１５０℃で１時間加熱した。反応を同じスケールで１０回実行した。１０回分から得られた混合物を合わせ、ＥＡ（６００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）および分取用ＨＰＬＣで精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ）および６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を得た。

【0117】

工程８：６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸および６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸の調製

【0118】

【化16】

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【0119】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、２９４μｍｏｌ）、６−アミノヘキサン酸（５７．８ｍｇ、４４１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１．２ｍｇ、５８８μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸（４０ｍｇ）および６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸（１０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。

【0120】

実施例１：６−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 1.46 (br s, 2 H), 1.55 (d, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 4 H), 2.14 - 2.42 (m, 3 H), 3.07 - 3.31 (m, 3 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 4.33 - 4.46 (m, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.65 - 5.88 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 8.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H), 9.02 (d, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 452。

【0121】

実施例２：６−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］ヘキサン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 1.40 - 1.71 (m, 9 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 4 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 4.51 (br dd, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.68 - 5.90 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.04 (br d, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 452。

【0122】

実施例３
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド

【0123】

【化17】

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【0124】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシアセトアミド（２６．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。８０℃で１時間加熱した後、得られた混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（２４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.10 (s, 1 H), 8.99 (d, 2 H), 8.95 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.56 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 396。

【0125】

実施例４および５
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−メチル−モルホリンおよび４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−メチル−モルホリン

【0126】

【化18】

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【0127】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、２−メチルモルホリン（７１．３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。得られた混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、次いでＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−メチル−モルホリン（１２．７ｍｇ）を黄色の固体として得て、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−メチル−モルホリン（１１．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0128】

実施例４：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−メチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 8.98 - 9.06 (m, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.63 - 5.74 (m, 2 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H), 3.72 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.59 (m, 3 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 2.97 (d, 1 H), 2.63 (d, 1 H), 1.56 (d, 3 H), 1.27 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0129】

実施例５：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−メチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 5.79 - 5.88 (m, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 5.56 - 5.65 (m, 1 H), 4.37 - 4.50 (m, 1 H), 4.01 (br. s., 3 H), 3.69 (dd, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 1 H), 3.19 - 3.32 (m, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 1.57 (d, 3 H), 1.28 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0130】

実施例６および７
２−エチル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリンおよび２−エチル−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン

【0131】

【化19】

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【0132】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、２−エチルモルホリン（８１．２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１５時間加熱し、次いでブライン（４ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水とそれに続いてブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−エチル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン（２３．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、２−エチル−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン（１０．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0133】

実施例６：２−エチル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 2 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 3.38 - 3.59 (m, 4 H), 3.17 - 3.35 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 1.56 (m, 5 H), 1.03 (t, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0134】

実施例７：２−エチル−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.04 (d, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 5.80 - 5.87 (m, 1 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 5.58 - 5.67 (m, 1 H), 4.36 - 4.47 (m, 1 H), 3.89 - 4.09 (m, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H), 1.04 (t, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0135】

実施例８および９
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリンおよび４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン

【0136】

【化20】

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【0137】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルモルホリン（８１．２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１５時間、さらに１３０℃で１５時間加熱した。得られた混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン（２１．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン（１１．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0138】

実施例８：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.00 - 9.05 (m, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 5.76 - 5.80 (m, 1 H), 5.68 - 5.73 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 4 H), 3.11 (s, 2 H), 1.53 - 1.59 (m, 3 H), 1.30 (s, 6 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0139】

実施例９：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２，２−ジメチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 5.77 - 5.83 (m, 1 H), 5.65 - 5.72 (m, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 3.79 - 3.90 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 3 H), 3.17 - 3.36 (m, 4 H), 1.57 (d, 3 H), 1.30 (s, 6 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0140】

実施例１０および１１
８−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび８−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

【0141】

【化21】

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【0142】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１３２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７．８ｍｇ）を白色の固体として得て、８−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．１ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0143】

実施例１０：８−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 3.87 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.60 (br. s., 3H) MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 434。

【0144】

実施例１１：８−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.59 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 434。

【0145】

実施例１２および１３
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンおよび７−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン

【0146】

【化22】

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【0147】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（１１２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（３１．２ｍｇ）を白色の固体として得て、７−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（１７．９ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0148】

実施例１２：７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.16 (m, 7H), 2.19 - 1.88 (m, 4H), 1.59 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0149】

実施例１３：７−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.60 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0150】

実施例１４および１５
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリンおよび４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン

【0151】

【化23】

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【0152】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（１４７．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２１．６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で４８時間加熱した。得られた混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン（２９ｍｇ）を白色の固体として得て、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0153】

実施例１４：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.82 - 5.86 (m, 1 H), 5.67 - 5.74 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 4 H), 3.44 (s, 3 H), 3.20 - 3.34 (m, 2 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452。

【0154】

実施例１５：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−（メトキシメチル）モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 5.81 - 5.87 (m, 1 H), 5.69 - 5.76 (m, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 1 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 3.89 - 4.12 (m, 3 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.43 (s, 4 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.77 (s, 1 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452。

【0155】

実施例１６および１７
１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノンおよび１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン

【0156】

【化24】

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【0157】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１１２．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２１．６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。得られた混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン（２６ｍｇ）を黄色の固体として得て、１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン（１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0158】

実施例１６：１−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 2 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.62 (d, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.37 (dt, 4 H), 3.25 (dd, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 449。

【0159】

実施例１７：１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 5.81 - 5.89 (m, 1 H), 5.70 - 5.76 (m, 1 H), 5.57 - 5.66 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.60 (s, 4 H), 3.49 (d, 3 H), 3.19 - 3.31 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 449。

【0160】

実施例１８および１９
６−［６−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−フルオロ−６−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0161】

【化25】

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【0162】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−メチルピロリジン塩酸塩（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を白色の固体として得て、６−［４−フルオロ−６−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９．８ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0163】

実施例１８：６−［６−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (br. s., 1H), 7.45 (t, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.56 - 3.16 (m, 8H), 2.92 (t, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 406。

【0164】

実施例１９：６−［４−フルオロ−６−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.73 (d, 2H), 5.47 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.72 - 3.16 (m, 7H), 2.99 (t, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.16 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 406。

【0165】

実施例２０および２１
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0166】

【化26】

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【0167】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−メトキシピロリジン塩酸塩（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４．０ｍｇ）を白色の固体として得て、６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．４ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0168】

実施例２０：６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 9H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 2.27 - 2.04 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0169】

実施例２１：６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.96 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 5H), 3.34 - 3.28 (m, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0170】

実施例２２および２３
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0171】

【化27】

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【0172】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３．６ｍｇ）を白色の固体として得て、６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７．２ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0173】

実施例２２：６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.96 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.63 (q, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 1.51 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 428。

【0174】

実施例２３：６−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.96 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.60 (q, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.41 (tt, 2H), 1.51 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 428。

【0175】

実施例２４および２５
［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノールおよび［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール

【0176】

【化28】

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【0177】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。次いで混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール（１２ｍｇ）を黄色の固体として得て、［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0178】

実施例２４：［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.73 (q, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 4.02 (dd, 1 H), 3.61 - 3.84 (m, 6 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 438。

【0179】

実施例２５：［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 3.96 - 4.22 (m, 3 H), 3.55 - 3.73 (m, 4 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 2.91 (tt, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 438。

【0180】

実施例２６および２７
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸および４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸

【0181】

【化29】

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【0182】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（２９５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１４０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸（３５ｍｇ）を黄色の固体として得て、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸（２２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0183】

実施例２６：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.54 - 3.77 (m, 4 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 1.48 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 452。

【0184】

実施例２７：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 5.67 (s, 1 H) 4.50 (m, 1 H), 3.94 - 4.22 (m, 3 H), 3.55 - 3.81 (m, 3 H), 3.01 (m, 4 H), 1.50 (br. s., 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 452。

【0185】

実施例２８および２９
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸および２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸

【0186】

【化30】

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【0187】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１４０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸（３１ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸（１３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0188】

実施例２８：２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.73 (q, 1 H), 4.44 - 4.56 (m, 1 H), 3.96 (dd, 2 H), 3.85 (d, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.07 - 3.25 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.47 - 2.61 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466。

【0189】

実施例２９：２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.72 - 5.80 (m, 1 H), 4.47 (t, 1 H), 4.17 - 4.35 (m, 1 H), 3.85 - 4.06 (m, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 2.93 (t, 1 H), 2.64 (t, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466。

【0190】

実施例３０および３１
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノールおよび［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール

【0191】

【化31】

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【0192】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピロリジン−２−イルメタノール（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。次いで得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール（３６．３ｍｇ）を白色の固体として得て、［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール（３．２ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0193】

実施例３０：［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 4H), 1.57 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0194】

実施例３１：［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.96 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.23 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 2.08 - 1.80 (m, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0195】

実施例３２および３３
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸および１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸

【0196】

【化32】

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【0197】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１１６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をＨ_２ＯとＭｅＯＨの混合物（１ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液にＮａＯＨ（９２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら５０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸（３０．４ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸（１２．４ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0198】

実施例３２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.94-8.90 (t, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.43 - 3.10 (m, 5H), 1.45 (m. 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0199】

実施例３３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (m, 2H), 8.82 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.10 (m, 5H), 2.09 (s, 2 H), 1.55 (m. 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0200】

実施例３４および３５
６−［６−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−フルオロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0201】

【化33】

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【0202】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）−ピロリジン（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１．７ｍｇ）を白色の固体として得て、６−［４−フルオロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２．８ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0203】

実施例３４：６−［６−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.78 - 5.64 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.40 (d, 3H), 3.37 - 3.18 (m, 4H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.58 (dd, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0204】

実施例３５：６−［４−フルオロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.80 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 3.69 (ddd, 16.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (d, 3H), 3.34 - 3.17 (m, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 4H), 1.59 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0205】

実施例３６および３７
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−オールおよび１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール

【0206】

【化34】

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【0207】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール（２３．６ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール（１０．２ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0208】

実施例３６：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.04 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 4H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.75 (d, 1H), 1.58 (dd, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0209】

実施例３７：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.46 (d, , 1H), 3.72 - 3.39 (m, 5H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.65 (d, 1H), 1.58 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0210】

実施例３８および３９
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸および１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸

【0211】

【化35】

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【0212】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチルピロリジン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮して、固体（１００ｍｇ）を得た。次いで得られた固体（５０ｍｇ）をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、続いてＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら５０℃で１２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ＝６に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸（１２．８ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸（９．９ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0213】

実施例３８：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.96 (d, 2H), 8.75 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 5.61 (q, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.29 (m, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 2.28 (q, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0214】

実施例３９：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.77 (d, 2H), 5.49 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.77 (br. s., 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.47 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 3H), 2.32 (br. s., 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0215】

実施例４０および４１
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンおよび４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−モルホリン

【0216】

【化36】

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【0217】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３−メチルモルホリン（７１．３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１．１ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３２時間加熱した。混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、得られた混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１２ｍｇ）を白色の固体として得て、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0218】

実施例４０：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 8.99 - 9.06 (m, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 5.75 - 5.81 (m, 1 H), 5.64 - 5.73 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 3 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 4 H), 1.55 - 1.59 (m, 3 H), 1.21 - 1.29 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0219】

実施例４１：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−モルホリン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.77 - 8.84 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 5.79 - 5.85 (m, 1 H), 5.56 - 5.70 (m, 2 H), 4.33 - 4.49 (m, 1 H), 4.13 - 4.33 (m, 1 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 3.69 - 3.87 (m, 3 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 1 H), 3.15 - 3.33 (m, 3 H), 1.55 - 1.59 (m, 3 H), 1.22 - 1.29 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0220】

実施例４２および４３
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミドおよび１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド

【0221】

【化37】

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【0222】

工程１：ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

【0223】

【化38】

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【0224】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ_３溶液中のメチルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら５０℃で１２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、ピロリジン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0225】

工程２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミドおよび１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

【0226】

【化39】

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【0227】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１１．３ｍｇ）を茶色の固体として得て、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５．７ｍｇ）を茶色の固体として得た。

【0228】

実施例４２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 6.03 - 6.13 (m, 1 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 5.35 - 5.46 (m, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.52 (m, 2 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 2.26 - 2.41 (m, 2 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 1.52 - 1.57 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0229】

実施例４３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.40 - 6.19 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (q, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.58 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0230】

実施例４４および４５
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミドおよび１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド

【0231】

【化40】

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【0232】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボキサミド（８０．５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７．５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で２４時間加熱した。混合物をブライン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（１９．０ｍｇ）を黄色の固体として得て、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６．４ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0233】

実施例４４：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.54 (s, 4 H), 5.47 (s, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 3.18 - 3.33 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0234】

実施例４５：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 5.74 - 5.80 (m, 1 H), 5.58 - 5.74 (m, 2 H), 5.49 (dd, 2 H), 4.37 - 4.50 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.17 - 3.31 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 1.54 - 1.59 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0235】

実施例４６
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド

【0236】

【化41】

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【0237】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸（実施例２６、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 4.00 - 4.15 (m, 3 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 (td, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 1 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 451。

【0238】

実施例４７
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド

【0239】

【化42】

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【0240】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボン酸（実施例２７、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１２時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］モルホリン−２−カルボキサミド（４ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.92 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.06 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.79 (t, 1 H), 4.43 - 4.58 (m, 2 H), 3.94 - 4.18 (m, 3 H), 3.73 (td, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 2.98 (td, 1 H), 2.79 (t, 1 H), 1.58 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 451。

【0241】

実施例４８および４９
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−４−アミンおよび４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−２−アミン

【0242】

【化43】

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【0243】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１．０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４８時間加熱した。混合物をブライン（４ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（３ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで逐次的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−４−アミン（２２．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−２−アミン（６．０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0244】

実施例４８：２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−４−アミン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 5.59 - 5.73 (m, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 4.27 - 4.40 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 3.53 (s, 4 H), 3.23 (br. s., 2 H), 2.03 (d, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 5 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0245】

実施例４９：４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−２−アミン、¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.79 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.73 - 5.82 (m, 1 H), 5.59 - 5.70 (m, 1 H), 5.45 - 5.56 (m, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 2 H), 3.94 - 4.08 (m, 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.15 - 3.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 1.56 (d, 5 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0246】

実施例５０
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸

【0247】

【化44】

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【0248】

工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製

【0249】

【化45】

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【0250】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（３６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２８２ｍｇ）を赤色の油状物として得た。

【0251】

工程２：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸の調製

【0252】

【化46】

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【0253】

メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２８２ｍｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２．０Ｍ塩酸でｐＨ＝６〜７に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸（２７５ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0254】

工程３：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸の調製

【0255】

【化47】

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【0256】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水中に流し込み、次いでＮＨ_４ＯＨでｐＨを８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−カルボン酸（８ｍｇ）を白色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.93 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 5.60-5.72 (m, 1H), 4.39-4.52 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 451。

【0257】

実施例５１および５２
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸

【0258】

【化48】

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【0259】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１７０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0260】

実施例５１：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.05 (d, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 5.78 (m, 2 H), 5.63 (q, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 1 H), 2.05 (d, 2 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

【0261】

実施例５２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.04 (d, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.63 - 5.78 (m, 2 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 3.80 (d, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.36 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 2 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 2.06 (d, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

【0262】

実施例５３および５４
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸

【0263】

【化49】

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【0264】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１７０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸（１２．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸（３３．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0265】

実施例５３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.97 (dd, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 4.48 - 4.60 (m, 1 H), 4.04 - 4.18 (m, 4 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 422。

【0266】

実施例５４：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 1 H), 4.03 - 4.21 (m, 4 H), 3.40 - 3.64 (m, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 422。

【0267】

実施例５５および５６
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド

【0268】

【化50】

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【0269】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１７０℃で１時間加熱し、次いでＤＣＭ（８０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（２３ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0270】

実施例５５：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.89 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.41 - 3.55 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 2 H), 2.79 - 2.94 (m, 2 H), 2.41 - 2.54 (m, 1 H), 1.86 (d, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 449。

【0271】

実施例５６：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 3.99 (d, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.05 - 3.24 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 1.87 (d, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 449。

【0272】

実施例５７および５８
６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0273】

【化51】

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【0274】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１８０℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0275】

実施例５７：６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.72 - 5.80 (m, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 4 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.27 - 3.30 (m, 4 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.59 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 485。

【0276】

実施例５８：６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 5 H), 3.34 (m, 4 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:485。

【0277】

実施例５９および６０
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オールおよび１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール

【0278】

【化52】

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【0279】

工程１：ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製

【0280】

【化53】

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【0281】

２，２，２−トリフルオロエタノール（７５０ｍＬ）中のＯ１−ベンジルＯ３−エチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（７５．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミジノピリジン塩酸塩（３８．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７．４ｇ、７０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製して、ベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６０．０ｇ）を黄色の固体として得た。

【0282】

工程２：ベンジル４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製

【0283】

【化54】

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【0284】

ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１２２．２ｇ、７９７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を撹拌しながら６０℃で３時間加熱し、次いで水中に流し込み、追加の１０分撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた混合物の水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７〜８に調整し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６０．０ｇ）を黄色の油状物として得た。

【0285】

工程３：５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0286】

【化55】

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【0287】

ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ／１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）の混合物中のベンジル４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。得られた混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下で、室温で１２時間撹拌した。反応を同じスケールで平行して４回実行した。反応混合物をろ過し、合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２．０Ｌ）中に溶解させ、次いでＫ_２ＣＯ_３（２１０．６ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）で処置した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０．０ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0288】

工程４：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0289】

【化56】

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【0290】

ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロピリジン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で撹拌しながら１時間加熱した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0291】

工程５：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オールおよび１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オールの調製

【0292】

【化57】

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【0293】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール（７７ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１．５時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液をＥＡ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール（１２ｍｇ）を黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0294】

実施例５９：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−オール、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.66 (br d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.44 (br d, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 2 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 1.57 (br s, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 407。

【0295】

実施例６０：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−オール、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 5.67 (br d, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.39 (br d, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.33 (br d, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 1.54 - 1.56 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 407。

【0296】

実施例６１および６２
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド

【0297】

【化58】

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【0298】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１３３ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２４４ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液をＥＡ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（９ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0299】

実施例６１：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.56 - 5.68 (m, 2 H), 5.49 (br d, 2 H), 4.45 (br d, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 3.03 - 3.22 (m, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 434。

【0300】

実施例６２：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.87 (td, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 5.65 (br d, 1 H), 5.46 - 5.59 (m, 4 H), 4.40 (br d, 1 H), 3.59 - 3.65 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.09 - 3.29 (m, 3 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 1.53 - 1.56 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 434。

【0301】

実施例６３および６４
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド

【0302】

【化59】

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【0303】

工程１：ベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0304】

【化60】

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【0305】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４１４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら６５℃で１時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いで冷却した混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５１０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（６０７ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いでギ酸で中和し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、ベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、粗生成物）を無色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0306】

工程２：Ｎ−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボキサミドの調製

【0307】

【化61】

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【0308】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、粗生成物）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。得られた混合物をＨ_２雰囲気下で（Ｈ_２バルーン）室温で１２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケークを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、Ｎ−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0309】

工程３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミドの調製

【0310】

【化62】

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【0311】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド（１７．２ｍｇ）を紫色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド（５６．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0312】

実施例６３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 4 H), 3.39 - 3.58 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 499。

【0313】

実施例６４：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 4.46 (dd, 1 H), 4.04 - 4.20 (m, 4 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.05 - 3.22 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 499。

【0314】

実施例６５および６６
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド

【0315】

【化63】

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【0316】

工程１：ベンジル４−（メチルスルホニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

【0317】

【化64】

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【0318】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（９．２４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら６５℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却した。冷却した混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（３．８ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１０．８ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル４−（メチルスルホニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ）を黄色の固体として得た。

【0319】

工程２：Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−カルボキサミドの調製

【0320】

【化65】

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【0321】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル４−（メチルスルホニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。混合物をＨ_２下で（Ｈ_２バルーン）室温で１２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケークを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。水溶液を真空中で濃縮して、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0322】

工程３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミドの調製

【0323】

【化66】

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【0324】

ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルピペリジン−４−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＥＡ（８０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0325】

実施例６５：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.33 (d, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 1 H), 2.52 (t, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 527。

【0326】

実施例６６：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.05 (d, 2 H), 8.89 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 3.99 (d, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 1.93 (d, 2 H), 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 527。

【0327】

実施例６７および６８
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸および１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸

【0328】

【化67】

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【0329】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、次いでＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液と共に３０℃で１２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に酸性化した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0330】

実施例６７：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.71 - 8.81 (m, 2 H) 8.52 (br d, 1 H) 8.00 (br t, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 5.85 - 6.06 (m, 1 H) 5.78 (br dd, 1 H) 5.57 (br dd, 1 H) 4.24 - 4.75 (m, 2 H) 3.38 - 3.60 (m, 3 H) 2.96 - 3.22 (m, 2 H) 2.22 - 2.40 (m, 1 H) 2.02 - 2.17 (m, 3 H) 1.49 - 1.62 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0331】

実施例６８：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1 H) 8.73 (br d, 1 H) 8.52 (d, 1 H) 8.00 (t, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 5.54 - 5.66 (m, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 4.43 (br dd, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 3.59 (br s, 1 H) 3.35 - 3.52 (m, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.26 - 2.43 (m, 1 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 1.55 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0332】

実施例６９および７０
１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノンおよび１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン

【0333】

【化68】

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【0334】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン（６０ｍｇ）を黄色の粉末として得て、および１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン（１７ｍｇ）を黄色の粉末として得た。

【0335】

実施例６９：１−［４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.83 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.63 (q, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.31 (m, 5H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0336】

実施例７０：１−［４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.76 (dd, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0337】

実施例７１および７２
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0338】

【化69】

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【0339】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ）を黄色の粉末として得て、６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３ｍｇ）を黄色の粉末として得た。

【0340】

実施例７１：６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.65 (q, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 5H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 484。

【0341】

実施例７２：６−［４−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.86 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.35 (t, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 484。

【0342】

実施例７３および７４
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド

【0343】

【化70】

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【0344】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボキサミド（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（６５ｍｇ）を黄色の粉末として得て、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（２５ｍｇ）を黄色の粉末として得た。

【0345】

実施例７３：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.86 - 8.82 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.61 (m, 3H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0346】

実施例７４：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 5.78 (ddd, 2H), 5.62 - 5.38 (m, 3H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.32 (br d, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.43 (tt, 1H), 1.98 (br d, 2H), 1.78 (dq, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0347】

実施例７５および７６
１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミドおよび１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド

【0348】

【化71】

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【0349】

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−カルボキサミド（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ）を黄色の粉末として得て、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ）を黄色の粉末として得た。

【0350】

実施例７５：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.84 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 3H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 3.88 (br d, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.42 (tt, 1H), 1.98 (br d, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0351】

実施例７６：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 6.33 - 6.14 (m, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 2H), 5.64 - 5.39 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 3H), 2.55 (br dd, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (dd, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0352】

実施例７７および７８
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド

【0353】

【化72】

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【0354】

ＮＭＰ（４ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、２００ｍｇ、５８８μｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、６４６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0355】

実施例７７：Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 1.35 (d, 3H). [(M+H)⁺]: 478。

【0356】

実施例７８：Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.96 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). [(M+H)⁺]: 478。

【0357】

実施例７９および８０
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミンおよびＮ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン

【0358】

【化73】

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【0359】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１３０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（９３．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌しながら一晩加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0360】

実施例７９：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.55 (d, 3 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 5.61 (q, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.76 - 6.08 (m, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.88 (td, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 - 8.87 (m, 1 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 401。

【0361】

実施例８０：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.55 (d, 3 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 5.50 - 5.62 (m, 2 H), 5.76 - 6.13 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.82 - 7.92 (m, 1 H), 8.46 - 8.54 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 - 8.88 (m, 1 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 401。

【0362】

実施例８１および８２
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド

【0363】

【化74】

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【0364】

工程１：ベンジル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0365】

【化75】

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【0366】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（３．４１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．６４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、ベンジル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0367】

工程２：アゼチジン−３−カルボキサミドの調製

【0368】

【化76】

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【0369】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気下で（Ｈ_２バルーン）室温で１２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、アゼチジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0370】

工程３：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミドの調製

【0371】

【化77】

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【0372】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。

【0373】

実施例８１：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 6.95 - 7.08 (br. s., 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.61 - 5.75 (m, 1 H), 5.51 (d1 H), 4.52 (d, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 3.31 - 3.41 (m, 2 H), 2.95 - 3.11 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 421。

【0374】

実施例８２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 5.57 - 5.73 (m, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 4.40 (dd, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 2 H), 2.92 - 3.12 (m, 2 H), 1.47 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 421。

【0375】

実施例８３および８４
６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0376】

【化78】

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【0377】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−メトキシピロリジン塩酸塩（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ）を黄色の粉末として得て、６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を黄色の粉末として得た。

【0378】

実施例８３：６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.81-8.91 (m, 1H), 8.67-8.75 (m, 1H), 8.43-8.54 (m, 1H), 7.80-7.96 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 5.61-5.73 (m, 1H), 5.51-5.57 (m, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 5H), 3.39 (d, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 421。

【0379】

実施例８４：６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.71-8.82 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37-8.46 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 5.36-5.44 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.31 (d, 3H), 3.00-3.18 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 421。

【0380】

実施例８５および８６
１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド

【0381】

【化79】

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【0382】

工程１：ベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

【0383】

【化80】

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【0384】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてメタンスルホンアミド（７６３ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９８０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ）を白色の固体として得た。

【0385】

工程２：Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−カルボキサミドの調製

【0386】

【化81】

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【0387】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（メチルスルホニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気下で（Ｈ_２バルーン）室温で１６時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−カルボキサミド（１．３ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。

【0388】

工程３：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミドおよび１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミドの調製

【0389】

【化82】

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【0390】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９における工程４の生成物、１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルピロリジン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液をＥＡ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド（３ｍｇ）を白色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0391】

実施例８５：１−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.80 (s, 1 H), 8.72 (br d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.99 (td, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.73 (q, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.53 (br d, 1 H), 3.70 (br s, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 5 H), 2.22 (q, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 512。

【0392】

実施例８６：１−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−Ｎ−メチルスルホニル−ピロリジン−３−カルボキサミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.81 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 7.99 (td, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 5.63 (br d, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 3.33 - 3.59 (m, 5 H), 3.04 - 3.22 (m, 5 H), 2.25 (q, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 512。

【0393】

実施例８７
６−［６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0394】

【化83】

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【0395】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0396】

【化84】

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【0397】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、３００ｍｇ、８８１μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ）を黄色の固体として得た。

【0398】

工程２：６−［６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0399】

【化85】

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【0400】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０％）（５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ）および２−メトキシ塩化エタンスルホニル（１６２．８ｍｇ）を連続的に添加した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.75-5.66 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 7H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 1.49 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 529。

【0401】

実施例８８および８９
Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド

【0402】

【化86】

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【0403】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメートの調製

【0404】

【化87】

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【0405】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、３００ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３５３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメート（０．４２ｇ）の混合物を黄色の固体として得た。

【0406】

工程２：Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミドの調製

【0407】

【化88】

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【0408】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメート（０．４２ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。冷却した溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）およびメタスルホン酸無水物（１４０．４ｍｇ）を連続的に添加した。ゆっくり室温に温め、２時間撹拌した後、得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド（６４ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド（１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0409】

実施例８８：Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.75-5.66 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 499。

【0410】

実施例８９：Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.10 - 6.02 (m, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.23-4.10 (m,2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 499。

【0411】

実施例９０および９１
６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0412】

【化89】

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【0413】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルスルホニルピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0414】

【化90】

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【0415】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エタンスルホニル（１．０４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温に温め、２時間撹拌した後、得られた反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ）を茶色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0416】

工程２：１−エチルスルホニルピペラジンの調製

【0417】

【化91】

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【0418】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで得られた混合物を真空中で濃縮して、粗生成物１−（エチルスルホニル）−ピペラジン（１．５ｇ）を茶色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0419】

工程３：６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0420】

【化92】

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【0421】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１５０ｍｇ、４４１μｍｏｌ）および１−（エチルスルホニル）ピペラジン（２３６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で撹拌しながら一晩加熱した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0422】

実施例９０：６−［４−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (t, 3 H), 1.57 (d, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.38 - 3.53 (m, 9 H), 4.31 - 4.47 (m, 1 H), 5.65 - 5.77 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.03 (d, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 499。

【0423】

実施例９１：６−［６−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (t, 3 H), 1.58 (d, 3 H), 2.99 (q, 2 H), 3.15 - 3.36 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 5 H), 3.54 - 3.72 (m, 4 H), 4.41 (dt, 1 H), 5.60 (q, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.03 (d, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 499。

【0424】

実施例９２および９３
１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸および１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸

【0425】

【化93】

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【0426】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１９０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。分離した水層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（５．４ｍｇ）を黄色の固体として得て、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（１７．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0427】

実施例９２：１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.89 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.53 - 5.53 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.62 - 3.83 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 464。

【0428】

実施例９３：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.64 - 5.77 (m, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.66 - 3.78 (m, 1 H), 3.60 (br t, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.18 - 3.26 (m, 2 H), 3.16 - 3.16 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H), 1.58 (dd, 3 H), 1.32 (d, 3 H), 1.11 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 464。

【0429】

実施例９４および９５
２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸および２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸

【0430】

【化94】

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【0431】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0432】

【化95】

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【0433】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．１７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ）を白色の固体として得た。

【0434】

工程２：２−ピペラジン−１−イル酢酸の調製

【0435】

【化96】

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【0436】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで塩基性樹脂で処理し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、２−ピペラジン−１−イル酢酸（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0437】

工程３：２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸および２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸の調製

【0438】

【化97】

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【0439】

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イル酢酸（５１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１８０℃で１時間加熱し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸（１３ｍｇ）を黄色の固体として得て、２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0440】

実施例９４：２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 4.51 (br d, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 5 H), 3.09 - 3.26 (m, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.62 - 2.71 (m, 4 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 465。

【0441】

実施例９５：２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］酢酸、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 5.68 - 5.87 (m, 2 H), 4.50 (br d, 1 H), 3.37 - 3.58 (m, 5 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.59 - 2.70 (m, 4 H), 1.54 - 1.60 (m, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 465。

【0442】

実施例９６
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピリジン−４−アミン

【0443】

【化98】

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【0444】

工程１：６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0445】

【化99】

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【0446】

ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程６の生成物、２．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２．７４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．９８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．９ｇ）を茶色の固体として得た。

【0447】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

【0448】

【化100】

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【0449】

ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６９．７ｍｇ、３４８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８９ｍｇ、５８０μｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（３３．６ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．５１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ下で撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ）を得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0450】

工程３：２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピリジン−４−アミンの調製

【0451】

【化101】

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【0452】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、冷却した溶液に、トリエチルアミン（１４６ｍｇ、２０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメタスルホン酸無水物（５０．２ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピリジン−４−アミン（１１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.03 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 499。

【0453】

実施例９７および９８
（−）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび（＋）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0454】

【化102】

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【0455】

キラル分取用ＨＰＬＣによって、６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例５８、７００ｍｇ）を分離して、（−）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ）を白色の固体として得て、（＋）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５４ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0456】

実施例９７：（−）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.91-8.98 (m, 2H), 8.75-8.80 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 6.01-6.07 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 5H),3.28-3.21 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 485. [a]_D²⁰ = -102.2° (0.05 g/100mL, メタノール)。

【0457】

実施例９８：（＋）−６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.91-8.98 (m, 2H), 8.75-8.80 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 6.01-6.07 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 5H),3.28-3.21 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 485。

【0458】

実施例９９および１００
６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0459】

【化103】

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【0460】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0461】

【化104】

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【0462】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４２５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で４時間撹拌した後、得られた混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。

【0463】

工程２：２，２−ジメチル−１−メチルスルホニル−ピペラジンの調製

【0464】

【化105】

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【0465】

ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０Ｍ、３ｍＬ）中の溶液ＨＣｌの混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、２，２−ジメチル−１−メチルスルホニル−ピペラジン（１８０ｍｇ）を白色の固体として得て、これをまったく精製せずに次の工程に直接使用した。

【0466】

工程３：６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0467】

【化106】

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【0468】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−メチルスルホニル−ピペラジン（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１９０℃で１．５時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を黄色の固体として得て、６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0469】

実施例９９：６−［６−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.99 (dd, 1 H), 5.70 - 5.79 (m, 2 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 3.56 - 3.78 (m, 6 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.59 (d, 3 H), 1.50 (d, 6 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 513。

【0470】

実施例１００：６−［４−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.04 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.71 - 5.77 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H), 1.52 (d, 6 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 513。

【0471】

実施例１０１および１０２
２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドおよび２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド

【0472】

【化107】

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【0473】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0474】

【化108】

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【0475】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモアセトアミド（８８９ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を白色の固体として得た。

【0476】

工程２：２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドおよび２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの調製

【0477】

【化109】

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【0478】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液の混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液に、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド（３３ｍｇ）を黄色の固体として得て、２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド（３８ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0479】

実施例１０１：２−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.89 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 4 H), 3.48 (m, 1 H), 3.03 - 3.26 (m, 4 H), 2.62 - 2.79 (m, 4 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 464。

【0480】

実施例１０２：２−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.72 (q, 1 H), 4.44 - 4.56 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 4 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.10 (s, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 4 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 464。

【0481】

実施例１０３および１０４
３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミドおよび３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド

【0482】

【化110】

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【0483】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0484】

【化111】

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【0485】

１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（２１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した。得られた反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）_、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）を白色の固体として得て、これをまったく精製せずに次の工程に使用した。

【0486】

工程２：３−ピペラジン−１−イルプロパンアミドの調製

【0487】

【化112】

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【0488】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、３−ピペラジン−１−イルプロパンアミド（２５０ｍｇ）を白色の固体として得て、これをまったく精製せずに次の工程に使用した。

【0489】

工程３：３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミドおよび３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミドの調製

【0490】

【化113】

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【0491】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イルプロパンアミド（実施例１における工程７の１つの生成物、１７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１７０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（５ｍｇ）を黄色の固体として得て、３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0492】

実施例１０３：３−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.73 (q, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 4 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.02 - 3.23 (m, 2 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 2.46 (t, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 478。

【0493】

実施例１０４：３−［４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.71 (q, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H) , 3.35 - 3.43 (m, 4 H), 3.04 - 3.24 (m, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.54 - 2.67 (m, 4 H), 2.45 (t, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 478。

【0494】

実施例１０５および１０６
６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0495】

【化114】

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【0496】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0497】

【化115】

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【0498】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６０６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６８６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0499】

工程２：２−メチル−１−メチルスルホニル−ピペラジンの調製

【0500】

【化116】

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【0501】

ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を塩基性樹脂（２００ｍｇ）と共に室温で２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物２−メチル−１−メチルスルホニル−ピペラジン（２５０ｍｇ）を無色の油状物として得て、これをまったく精製せずに次の工程に直接使用した。

【0502】

工程３：６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0503】

【化117】

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【0504】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−メチルスルホニル−ピペラジン（１５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０．３ｍｇ）を黄色の固体として得て、６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0505】

実施例１０５：６−［４−フルオロ−６−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.04 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.76 (t, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.05 - 4.34 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.14 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 1.55 - 1.66 (m, 3 H), 1.22 - 1.38 (m, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 499。

【0506】

実施例１０６：６−［６−フルオロ−４−（３−メチル−４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H) ,5.73 (q, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.04 - 3.20 (m, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 1.57 (d, 3 H), 1.33 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 499。

【0507】

実施例１０７
６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0508】

【化118】

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【0509】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、２０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１８０℃で２時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−フルオロ−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02-9.09 (m, 2H), 8.88-8.92 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 1H), 6.09-6.17 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.37-3.71 (m, 5H), 3.15-3.32 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 485。

【0510】

実施例１０８
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0511】

【化119】

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【0512】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−メトキシピロリジン塩酸塩（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を白色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 5.89-5.97 (m, 1H), 5.67-5.75 (m, 1H), 5.33-5.43 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 5H), 3.39 (d, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 1.61 (dd, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 422。

【0513】

実施例１０９および１１０
６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0514】

【化120】

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【0515】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン（５０．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１３０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．４ｍｇ）を赤色の固体として得て、６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0516】

実施例１０９：６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 3.97 (t, 4 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.03 - 3.20 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 378。

【0517】

実施例１１０：６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 5.66 (q, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 3.97 (t, 4 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 3.04 - 3.22 (m, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 378。

【0518】

実施例１１１および１１２
６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0519】

【化121】

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【0520】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン（７６．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２１．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１３０℃で２時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８．４ｍｇ）をピンク色の固体として得て、６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0521】

実施例１１１：６−［４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.96 (dd, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 5.46 (dd, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0522】

実施例１１２：６−［６−フルオロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 5.68 (q, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 5.36 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.15 (t, 2 H), 3.77 (dd, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 - 3.23 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0523】

実施例１１３
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−オン

【0524】

【化122】

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【0525】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン−２−オン（３８ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ａｒ下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。次いで得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピロリジン−２−オン（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 406。

【0526】

実施例１１４
３−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン

【0527】

【化123】

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【0528】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（５１．４ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ａｒ下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.49 (d, 6H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 436。

【0529】

実施例１１５
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド

【0530】

【化124】

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【0531】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（５４．１ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した後、 次いで得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.68-3.59(m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 442。

【0532】

実施例１１６および１１７
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンおよび４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン

【0533】

【化125】

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【0534】

実施例１１６ 実施例１１７
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メチルピペラジン−２−オン（１０１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら２００℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（４．５ｍｇ）を黄色の固体として得て、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（７．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0535】

実施例１１６：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 4.44 - 4.67 (m, 2 H), 4.07 - 4.25 (m, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 4 H), 3.16 (s, 2 H), 1.60 (d, 3 H), 1.47 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 435。

【0536】

実施例１１７：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 4.37 - 4.57 (m, 2 H), 3.79 - 3.92 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 4 H), 3.08 - 3.24 (m, 2 H), 1.58 (dd, 3 H), 1.47 (t, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0537】

実施例１１８および１１９
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド

【0538】

【化126】

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【0539】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0540】

【化127】

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【0541】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４３ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６７ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温に温め、室温で１２時間撹拌した後、得られた反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、さらにブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ）を黄色の固体として得た。

【0542】

工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

【0543】

【化128】

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【0544】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃で添加した。室温に温め、１２時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１６０ｍｇ）を黄色の油状物として得て、これをまったく精製せずに次の工程に直接使用した。

【0545】

工程３：Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミドの調製

【0546】

【化129】

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【0547】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を黄色の固体として得て、Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0548】

実施例１１８：Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.00 (dd, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.48 (dd, 1 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 471。

【0549】

実施例１１９：Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 471。

【0550】

実施例１２０
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン

【0551】

【化130】

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【0552】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0553】

【化131】

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【0554】

ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１５２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１７０℃で２時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ）を得た。

【0555】

工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミンの調製

【0556】

【化132】

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【0557】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.04 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 5.67 - 5.74 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 4.59 (br s, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 393。

【0558】

実施例１２１
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン

【0559】

【化133】

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【0560】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（１４．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 4.58 - 4.67 (m, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 393。

【0561】

実施例１２２および１２３
６−［４−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0562】

【化134】

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【0563】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン（８８．２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６２．４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１３０℃で２時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６．２ｍｇ）を黄色の固体として得て、６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【0564】

実施例１２２：６−［４−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 6.03 (dd, 1 H), 5.78 (q, 1 H), 5.52 - 5.56 (m, 1 H), 5.48 - 5.52 (m, 0.5 H), 5.31 - 5.40 (m, 0.5 H), 4.58 (br d, 1 H), 4.21 - 4.38 (m, 2 H), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 1.60 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

【0565】

実施例１２３：６−［６−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 5.51 - 5.55 (m, 0.5 H), 5.41 (d, 1 H), 5.35 - 5.40 (m, 0.5 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.20 - 4.35 (m, 2 H), 3.94 - 4.11 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

【0566】

実施例１２４
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−オール

【0567】

【化135】

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【0568】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１３０℃で２時間加熱した。次いで得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−オール（６．８ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.46 (d, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.74 (dd, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 3.05 - 3.24 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 394。

【0569】

実施例１２５および１２６
６−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンおよび６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0570】

【化136】

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【0571】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を茶色の固体として得て、６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を茶色の固体として得た。

【0572】

実施例１２５：６−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 5.70 - 5.83 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.32 (t, 4 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.06 - 3.23 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 414。

【0573】

実施例１２６：６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.34 (t, 4 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.05 - 3.25 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 414。

【0574】

実施例１２７
４−アセチル−１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン

【0575】

【化137】

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【0576】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレートの調製

【0577】

【化138】

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【0578】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、３００ｍｇ、６６９μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１３４ｍｇ、６６９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（７７．５ｍｇ、１３４μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ、６６．９μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した後、得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ：ｖで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（２５６ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0579】

工程２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オンの調製

【0580】

【化139】

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【0581】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（２５６ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（３００ｍｇ）を得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0582】

工程３：４−アセチル−１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オンの調製

【0583】

【化140】

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【0584】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗生成物１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（６８．２ｍｇ、６７４μｍｏｌ）および無水酢酸（３４．４ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。ゆっくり室温に温め、２時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−アセチル−１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 1H),2.09-2.06 (m, 3H), 1.54 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 463。

【0585】

実施例１２８
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−メチルスルホニル−ピペラジン−２−オン

【0586】

【化141】

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【0587】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（実施例１２７における工程２の生成物、１５０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（６８．２ｍｇ、６７４μｍｏｌ）およびメタスルホン酸無水物（５８．７ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。ゆっくり室温に温め、室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−メチルスルホニル−ピペラジン−２−オン（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H),3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 1.54 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 499。

【0588】

実施例１２９および１３０
６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンおよび６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン

【0589】

【化142】

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【0590】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（５．４ｍｇ）を黄色の固体として得て、６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３７ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0591】

実施例１２９：６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.76 (q, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 4.84 (s, 4 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 4 H), 3.40 - 3.51 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

【0592】

実施例１３０：６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.02 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.68 (q, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 5.36 (d, 1 H), 4.84 (s, 3 H), 4.81 - 4.87 (m, 1 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 4 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.04 - 3.22 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

【0593】

実施例１３１および１３２
Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド

【0594】

【化143】

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【0595】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミドアゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0596】

【化144】

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【0597】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温に温め、２時間撹拌した後、得られた混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミドアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0598】

工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミドの調製

【0599】

【化145】

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【0600】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミドアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ）を黄色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。

【0601】

工程３：Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミドの調製

【0602】

【化146】

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【0603】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド（１０１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド（５．２ｍｇ）を赤色の固体として得て、Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド（５９ｍｇ）を薄赤色の固体として得た。

【0604】

実施例１３１：Ｎ−［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 4.21 - 4.31 (m, 2 H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.13 (s, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0605】

実施例１３２：Ｎ−［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アセトアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.68 (q, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 1 H), 3.04 - 3.20 (m, 2 H), 1.95 - 2.00 (m, 3 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0606】

実施例１３３および１３４
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オンおよび４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン

【0607】

【化147】

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【0608】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−メチルピペラジン−２−オン（１０１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら２００℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン（２７ｍｇ）を黄色の固体として得て、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン（３８ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0609】

実施例１３３：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.05 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 1.59 (dd, 3 H), 1.26 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0610】

実施例１３４：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 3.85 - 4.10 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.05 - 3.25 (m, 3 H), 1.58 (d, 3 H), 1.28 (dd, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 435。

【0611】

実施例１３５および１３６
［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノールおよび［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール

【0612】

【化148】

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【0613】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルメタノール（７６．８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１２０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール（４６．１ｍｇ）を白色の固体として得て、［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール（１４．４ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0614】

実施例１３５：［１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.68 (q, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.34 (d, 1 H), 4.45 (br dd, 1 H), 4.01 (td, 2 H), 3.66 - 3.81 (m, 4 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.04 - 3.24 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0615】

実施例１３６：［１−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］メタノール、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.94 (dd, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.42 (dd, 1 H), 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 4.01 (td, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 4 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 2 H), 2.84 (dq, 1 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 408。

【0616】

実施例１３７
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド

【0617】

【化149】

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【0618】

工程１：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸の調製

【0619】

【化150】

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【0620】

ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−アミノ吉草酸（５．０ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（１．７９ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで得られた混合物にＢｏｃ_２Ｏ（９．７８ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ溶液（６Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸（８．７ｇ）を無色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0621】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）カルバメートの調製

【0622】

【化151】

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【0623】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．５１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．６９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。得られた混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。次いで得られた混合物に、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３溶液（０℃で飽和）を一滴ずつ添加した。０℃で０．５時間撹拌し、室温まで温めた後、得られた混合物を、Ｎ_２下で、室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）カルバメート（７８０ｍｇ）を白色の固体として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0624】

工程３：５−アミノペンタンアミドの調製

【0625】

【化152】

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【0626】

ＥＡ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）カルバメート（７７０．０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２．６７ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを真空中で乾燥させて、５−アミノペンタンアミド（４００ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0627】

工程４：５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミドの調製

【0628】

【化153】

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【0629】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、９９．４１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、５−アミノペンタンアミド（１０１．７９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２１．１１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.64 (q, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 4.40 (dd, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 4 H), 2.22 - 2.33 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 4 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 437。

【0630】

実施例１３８
Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン

【0631】

【化154】

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【0632】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（２２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（２ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.93 (d, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53-5.60 (m, 1H), 5.50-5.53 (m, 1H),4.26-4.36 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.94-3.09 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 470。

【0633】

実施例１３９および１４０
１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノンおよび１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン

【0634】

【化155】

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【0635】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルバメートの調製

【0636】

【化156】

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【0637】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−Ｂｏｃ−アミノアゼチジン塩酸塩（２．０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１．０２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．８５ｇ）を黄色の油状物として得た。

【0638】

工程２：１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタノンの調製

【0639】

【化157】

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【0640】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタノン（４５０ｍｇ）を得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0641】

工程３：１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノンおよび１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノンの調製

【0642】

【化158】

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【0643】

ＮＭＰ（０．５００ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、２０１．１３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタノン（１００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０３．０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１７０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン（６．８ｍｇ）を黄色の固体として得て、１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン（１２．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0644】

実施例１３９：１−［３−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 5.70 - 5.82 (m, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 2 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.34 (q, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 3.90 (dt, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 435。

【0645】

実施例１４０：１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］エタノン、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.66 (q, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 4.59 (br t, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 3 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.06 - 3.24 (m, 2 H), 1.90 (d, 3 H), 1.56 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 435。

【0646】

実施例１４１および１４２
５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミドおよび５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド

【0647】

【化159】

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【0648】

工程１：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸の調製

【0649】

【化160】

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【0650】

５−アミノ吉草酸（１０．０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）および０℃に冷却したＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、２．０Ｍ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（１６．０ｇ、０．０９４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、２．０Ｍ）を同時に添加した。得られた混合物を室温に温め、０．５時間撹拌し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸（２０．０ｇ）を白色の固体として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0651】

工程２：メチル５−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタノエートの調製

【0652】

【化161】

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【0653】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、０．５７ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで得られた混合物に、ＭｅＩ（４．８８ｍＬ、４７．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、メチル５−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタノエート（２．２ｇ）を黄色の油状物として得た。

【0654】

工程３：５−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の調製

【0655】

【化162】

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【0656】

ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のメチル５−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタノエート（２．２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ溶液（１．３２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌しながら６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した後、得られた混合物を、体積が約２５ｍＬになるまで真空中で濃縮し、残留物を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−［ベンジルオキシカルボニル−（メチル）アミノ］ペンタン酸（１．６ｇ）を黄色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0657】

工程４：ベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製

【0658】

【化163】

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【0659】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（０．９１ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９５ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、ベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。

【0660】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製

【0661】

【化164】

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【0662】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１．９８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）を入れ、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメート（０．９ｇ）を無色の油状物として得た。

【0663】

工程６：５−（メチルアミノ）ペンタンアミドの調製

【0664】

【化165】

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【0665】

ＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−メチル−カルバメート（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ中のＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、５−（メチルアミノ）ペンタンアミド（０．４ｇ）を黄色のゴム状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0666】

工程７：５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミドおよび５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミドの調製

【0667】

【化166】

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【0668】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０３．０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および５−（メチルアミノ）ペンタンアミド（４５．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１５０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄したおよびブライン（５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド（８ｍｇ）を黄色の固体として得て、５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド（５．５ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0669】

実施例１４１：５−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.68 - 5.73 (m, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.67 (br s, 2 H), 4.47 (br dd, 1 H), 3.48 - 3.53 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 1.67 (br d, 4 H), 1.59 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 451。

【0670】

実施例１４２：５−［［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ペンタンアミド、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.78 (q, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 4.48 - 4.69 (m, 2 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.23 - 2.30 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 4 H), 1.60 (d, 3 H). MS obsd (ESI) [(M+H) ⁺]: 451。

【0671】

実施例１４３
５−［シクロプロピルメチル−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド

【0672】

【化167】

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【0673】

工程１：５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸の調製

【0674】

【化168】

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【0675】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（３．０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１．１９ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物に、（ブロモメチル）−シクロプロパン（２．９ｍＬ、２９．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌しながら５０℃で２時間加熱した後、得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸（４．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。

【0676】

工程２：メチル５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］−ペンタノエートの調製

【0677】

【化169】

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【0678】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸（４．９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．９９ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．９ｍＬ、５７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、メチル５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］−ペンタノエート（２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。

【0679】

工程３：５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸の調製

【0680】

【化170】

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【0681】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−［ベンジルオキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］−ペンタノエート（２．９ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１．５２ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。撹拌しながら６０℃で１時間加熱した後、得られた混合物を室温に冷却し、体積が約２５ｍＬになるまで真空中で濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−［ベンジルオキシカルボニル−（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸（２．６ｇ）を黄色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0682】

工程４：ベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメートの調製

【0683】

【化171】

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【0684】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−［ベンジルオキシカルボニル−（シクロプロピルメチル）アミノ］ペンタン酸（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．６７ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．３１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、ベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメート（１．６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。

【0685】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメートの調製

【0686】

【化172】

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【0687】

メタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメート（１．６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ、１０％ｗｔ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．２９ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）を入れ、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメート（１．４ｇ）を無色の油状物として得た。

【0688】

工程６：５−（シクロプロピルメチルアミノ）ペンタンアミドの調製

【0689】

【化173】

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【0690】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−５−オキソ−ペンチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−カルバメート（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１Ｍ）中で室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を塩基性樹脂によって塩基性にし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−（シクロプロピルメチル−アミノ）ペンタンアミド（３００ｍｇ）を黄色の油状物として得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0691】

工程７：５−［シクロプロピルメチル−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミドの調製

【0692】

【化174】

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【0693】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−（シクロプロピルメチルアミノ）ペンタンアミド（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１６０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［シクロプロピルメチル−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アミノ］ペンタンアミド（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.61 - 5.74 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H,) 3.54 - 3.55 (m, 1 H), 3.42 - 3.55 (m, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 1.67 (br. s, 4 H), 1.58 (d, 3 H), 1.07 (d, 1 H), 0.57 (d, 2 H), 0.31 (d, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 491。

【0694】

実施例１４４
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボニトリル

【0695】

【化175】

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【0696】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１６０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−３−カルボニトリル（８ｍｇ）を赤色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 5.63 - 5.76 (m, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 4.08 - 4.19 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.40 - 3.55 (m, 1 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 403。

【0697】

実施例１４５
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸

【0698】

【化176】

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【0699】

工程１：メチル１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレートの調製

【0700】

【化177】

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【0701】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の溶液に、メチル５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９５．８ｍｇ、６６９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１８ｍｇ、６６９μｍｏｌ）、キサントホス（３８．７ｍｇ、６６．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．５１ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物メチル１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を得て、これを次の工程にそれ以上精製せずに直接使用した。

【0702】

工程２：１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸の調製

【0703】

【化178】

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【0704】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒中の粗生成物メチル１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４９．４ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７、８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

【0705】

実施例１４６
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド

【0706】

【化179】

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【0707】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド（２ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.73 (q, 1H), 4.49 (br dd, 1H), 3.94 (br s, 4H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 4H), 2.90-3.08 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

【0708】

実施例１４７
６−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0709】

【化180】

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【0710】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 4.01 (t, 4H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.14-3.31 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.61 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 378。

【0711】

実施例１４８
６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0712】

【化181】

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【0713】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 5.99 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.34 (tt, 1H), 4.08-4.21 (m, 3H), 3.81 (dd, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 1.61 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

【0714】

実施例１４９
６−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0715】

【化182】

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【0716】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.39 (q, 1H), 4.34 (t, 4H), 4.08-4.28 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 414。

【0717】

実施例１５０
６−［２−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

【0718】

【化183】

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【0719】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.93 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 5.91 (t, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.19-5.31 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.87-4.07 (m, 3H), 3.33-3.56 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

【0720】

実施例１５１
７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン

【0721】

【化184】

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【0722】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（４２．５ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７、８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.96 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.74-5.64 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 4H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.53 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

【0723】

実施例１５２
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン

【0724】

【化185】

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【0725】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、３−メチルピロリジン−２−オン（３３．２ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン（１５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.17 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

【0726】

実施例１５３
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン

【0727】

【化186】

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【0728】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３８．５ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７、８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.53 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 436。

【0729】

実施例１５４
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド

【0730】

【化187】

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【0731】

工程１：２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミンの調製

【0732】

【化188】

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【0733】

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、６００．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６６ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１．７９ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で撹拌しながら１２時間加熱し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（２８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0734】

工程２：Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製

【0735】

【化189】

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【0736】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１３．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１８ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.77 (q, 1 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.62 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 394。

【0737】

実施例１５５
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド

【0738】

【化190】

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【0739】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸クロリド（２２．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.76 (q, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 2 H), 2.35 (q, 2 H), 1.62 (d, 3 H), 1.09 (t, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 408。

【0740】

実施例１５６
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド

【0741】

【化191】

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【0742】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１７．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.77 (q, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 3.50 - 3.67 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.62 (d, 3 H), 0.94 - 1.01 (m, 2 H), 0.74 - 0.85 (m, 2 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 420。

【0743】

実施例１５７
１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７、８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］イミダゾリジン−２−オン

【0744】

【化192】

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【0745】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、イミダゾリジン−２−オン（２８．８ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７、８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］イミダゾリジン−２−オン（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 407。

【0746】

実施例１５８
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン

【0747】

【化193】

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【0748】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１における工程７の１つの生成物、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６８ｍｇ）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.38 (q, 1H), 4.68-4.75 (m, 4H), 4.00-4.13 (m, 5H), 3.43-3.57 (m, 1H), 2.94-3.14 (m, 2H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

【0749】

実施例１５９
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

【0750】

【化194】

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【0751】

ピリジン（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を赤色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.69 - 5.81 (m, 1 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.12 - 3.13 (m, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 1.61 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 430。

【0752】

実施例１６０
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド

【0753】

【化195】

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【0754】

ピリジン（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンスルホニル（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド（２３ｍｇ）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (br d, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 2 H), 2.62 - 2.78 (m, 1 H), 1.61 (d, 3 H), 0.96 - 1.14 (m, 4 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 456。

【0755】

実施例１６１
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド

【0756】

【化196】

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【0757】

ピリジン（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 4 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.64 (q, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.46 (s, 1 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 492。

【0758】

実施例１６２
２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］チアジナン１，１−ジオキシド

【0759】

【化197】

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【0760】

ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例９６における工程１の生成物、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の溶液に、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（３０．２ｍｇ、２２３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、キサントホス（２５．８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５．０１ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱し、室温に冷却した後、得られた反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］チアジナン１，１−ジオキシド（１５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.06(d, 2H), 8.92 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H),1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

【0761】

実施例１６３
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド

【0762】

【化198】

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【0763】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１５４における工程１の生成物、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１７．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.03 (d, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 1.40 (d, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 456。

【0764】

生物学的な実施例
実施例１６４ 材料および方法
ＨＢＶ細胞株
構成的にＨＢＶを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acsら、Proc Natl Acad Sci USA、84、（1987）、4641〜4）を、２００ｍｇ／Ｌの最終濃度で１０％ウシ胎児血清（インビトロジェン（Invitrogen））およびＧ４１８（インビトロジェン）が補充されたＤＭＥＭ＋グルタマックス（Glutamax）−Ｉ培地（インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバッド）中で培養し、５％ＣＯ_２中３７℃で維持した。

【0765】

ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６−ウェルプレートに細胞１．５×１０^４個／ウェルで２連で播種した。細胞を、化合物のＤＭＳＯでの３倍連続希釈液で処理した。全てのウェルにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であり、ＤＭＳＯを非薬物コントロールとして使用した。

【0766】

ＨＢｓＡｇの化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（オートバイオダイアグノスティクス（Autobio Diagnostics Co.）、中国鄭州市、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出のために、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用し、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（オートバイオダイアグノスティクス、中国鄭州市、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量化し、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、各ウェルに５０μＬの酵素結合試薬を添加した。プレートを密封し、室温で１時間穏やかにかき混ぜた。上清と酵素の混合物を捨て、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。ＣＬＩＡプレートの右側を下にして吸収用のティッシュペーパー上に置くことによって残留した液体を除去した。各ウェルに、２５μＬの基質ＡおよびＢを添加した。１０分インキュベートした後、ルミノメーター（ミトラ（Mithras）LB９４０マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成し、Ｅ−ワークブックスイート（E-WorkBook Suite）（ＩＤビジネスソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国ギルフォード）を使用することによってＩＣ_５０値を外挿した。ＩＣ_５０を、ＨＢｓＡｇ分泌が非薬物コントロールと比較して５０％低下した化合物濃度（または馴化培地のｌｏｇ希釈率）と定義した。

【0767】

式Ｉに係る化合物を、本明細書に記載されるようなＨＢｓＡｇを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが見出された。特定の式Ｉの化合物が、０．５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが見出された。より特定の式Ｉの化合物が、０．１００μＭ未満のＩＣ_５０を有することが見出された。表１にＨＢｓＡｇアッセイの結果を示す。

【0768】

【表1】

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【0769】

ＨＢＶ ＤＮＡアッセイ
このアッセイは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を採用して、細胞上清中の細胞外のＨＢＶ ＤＮＡコピー数を直接測定する。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６−ウェルマイクロタイタープレート中で平板培養し、その後、完全培地（ＤＭＥＭ、グルタマックス、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬジェネティシン（Genetycin）、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）で処理した。細胞培養中に観察される「辺縁効果」を低減するために内部ウェルのみを利用し、サンプルの蒸発を最小化するために外部ウェルを完全培地で充填した。１時間後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、様々な濃度（１／３の連続希釈（合計１０の希釈）で観察されたＨＢｓＡｇのＩＣ_５０に従って、５μＭ、２μＭまたは０．５μＭで使用された一番高い濃度）の試験化合物で２連で処理した。試験化合物を最初に投与してから６日目に、細胞培養上清を収集し、自動システム（マグナピュア（Magnapure））によってＤＮＡ抽出を実行し、次いでリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイに使用して、ＨＢＶ ＤＮＡのコピー数を決定した。ＨＢＶ ＤＮＡレベル（ＩＣ_５０）の減少から抗ウイルス活性を計算した。

【0770】

本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。表２に、ＨＢＶ ＤＮＡアッセイの結果を示す。

【0771】

【表2】

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