特許 6750060 Ｎ−複素環カルベン及びその中間体の合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6750060

(24)【登録日】2020年8月14日

(45)【発行日】2020年9月2日

(54)【発明の名称】Ｎ−複素環カルベン及びその中間体の合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/58 20060101AFI20200824BHJP

   C07D 233/60 20060101ALI20200824BHJP

   C07F 15/00 20060101ALI20200824BHJP

【ＦＩ】

   C07D233/58CSP

   C07D233/60 101

   C07F15/00 C

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2019-45821(P2019-45821)

(22)【出願日】2019年3月13日

(62)【分割の表示】特願2015-551220(P2015-551220)の分割

【原出願日】2014年1月6日

(65)【公開番号】特開2019-135232(P2019-135232A)

(43)【公開日】2019年8月15日

【審査請求日】2019年4月10日

(31)【優先権主張番号】1300270.4

(32)【優先日】2013年1月8日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】511083994

【氏名又は名称】ユニバーシティー コート オブ ザ ユニバーシティー オブ セイント アンドリューズ

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＣＯＵＲＴ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＳＴ ＡＮＤＲＥＷＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン ピー ノーラン

(72)【発明者】

【氏名】セバスチャン メリーズ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０２６２７６７２（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２４９３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Angew. Chem. Int. Ed.，２０１２年，51，pp.11354-11357

【文献】 Tetrahedron，２０１２年，68，pp.6535-6547

【文献】 Chem. Commun.，２０１２年，48，pp.10352-10354

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造III：

【化1】

[式中、X^-はアニオンであり、各R²は同一であり、エチル及びn-プロピルから選択され；並びに、Z₁、Z₂及びZ₃は-H、-I、-CF₃、-OR⁵、-R⁶及び-NR⁷₂からなる群から独立して選択される置換基であり；R⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは、不飽和であってもよいアルキル、不飽和であってもよい置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルからなる群から独立して選択される]
で表されるイミダゾリウム塩。

【請求項2】

前記アニオンは、塩化物アニオン、臭化物アニオン、およびヨウ化物アニオンから選択されるハロゲンアニオンである、請求項１に記載のイミダゾリウム塩。

【請求項3】

Z₁基及びZ₃基がHであり、Z₂基がメチル、メトキシ及び-NMe₂から選択される、請求項１又は２に記載のイミダゾリウム塩。

【請求項4】

構造XVII：

【化2】

[式中X^-はアニオンであり、R²基は同一であり、H、メチル、エチル、n-プロピル及び

【化3】

から選択され、
R³はHであり且つR⁴は置換されていてもよいアルキルであるか、又はR³、R⁴のそれぞれは独立して選択された置換されていてもよいアルキルであり；Z₁、Z₂、Z₃は-H、-I、-CF₃、-OR⁵、-R⁶及び-NR⁷₂からなる群から独立して選択され；R⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは、不飽和であってもよいアルキル、不飽和であってもよい置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルからなる群から独立して選択される]
で表されるイミダゾリウム塩。

【請求項5】

前記アニオンは、塩化物アニオン、臭化物アニオン、およびヨウ化物アニオンから選択されるハロゲンアニオンである、請求項４に記載のイミダゾリウム塩。

【請求項6】

N-複素環カルベンの製造方法であって、該方法は、
一般式II又は一般式XVI：

【化4】

[式中、R²基は同一であり、H、メチル、エチル、n-プロピル及び

【化5】

から選択され、R³はHであり且つR⁴は置換されていてもよいアルキルであるか、又はR³、R⁴のそれぞれは独立して選択された置換されていてもよいアルキルであり；Z₁、Z₂、Z₃は-H、-I、-CF₃、-OR⁵、-R⁶及び-NR⁷₂からなる群から独立して選択され；R⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは不飽和であってもよいアルキル、不飽和であってもよい置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルからなる群から独立して選択される]
で表されるジイミンを、対応するジアミンへ還元する工程；
前記ジアミンを、１つの炭素源を使用し、対応するジヒドロジアゾリニウム塩XX又はXXa：

【化6】

[式中、X^-はアニオンである]
へ環化する工程；及び
前記ジヒドロジアゾリニウム塩を塩基と反応させ、対応するN-複素環カルベンを形成する工程；を含む方法。

【請求項7】

前記炭素源は、オルトギ酸トリエチルであり、
前記アニオンは、塩化物アニオン、臭化物アニオン、およびヨウ化物アニオンから選択されるハロゲンアニオンである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

請求項１、２、３、４、５のいずれか一項に記載のイミダゾリウム塩、又は
構造XXa：

【化7】

[式中、R²、X、Z₁、Z₂、及びZ₃は、請求項４に記載のとおりである]
で表されるイミダゾリウム塩、又は
構造XX：

【化8】

[式中、R²、X、Z₁、Z₂及びZ₃は、請求項１若しくは３に記載のとおりである]
で表されるイミダゾリウム塩から製造される、N-複素環カルベンを配位子とする金属錯体であって、
前記N-複素環カルベンは、

【化9】

[式中、R²、Z₁、Z₂及びZ₃は、請求項１若しくは３に記載のとおりである]

【化10】

[式中、R²、Z₁、Z₂及びZ₃は、請求項４に記載のとおりである]

【化11】

[式中、R²、Z₁、Z₂及びZ₃は、請求項４に記載のとおりである]
又は

【化12】

[式中、R²、Z₁、Z₂及びZ₃は、請求項１若しくは３に記載のとおりである]
で表される構造を有する、金属錯体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規ジオール中間体を経て製造される中間体としての1, 3-置換アニリンの
合成を含む、N-複素環カルベンの合成に関する。

【背景技術】

【0002】

N-複素環カルベン（NHCs）は、有機合成、触媒反応及び高分子化学などの様々な分野に
応用される重要な化合物群と考えられている。触媒反応の分野において、NHC配位子は、
今もより一般的に使用されるホスフィン系配位子とよく比較される。しかしながら、その
ホスフィン類似体とは異なり、今や金属-NHC錯体は、特にパラジウム及びルテニウム-NHC
触媒の場合に、そのユニークな特性と高い空気及び水分安定性が認められている。

【0003】

触媒反応におけるNHC配位子の重要性は、金属触媒による有機金属クロスカップリング
における酸化的付加及び還元的脱離の両方に強い影響を及ぼす、それらのσ供与性及び立
体障害に関連する。劇的な反応性は、配位子が入ってくる基質に向けて調整でき、同時に
低原子価活性中間体の安定化を可能にする「柔軟な立体的かさ高さ」に起因するとされて
きた。

【0004】

一例としては、Nolan（非特許文献１）により報告されたかさ高いIPr NHC配位子（下記
A）は、触媒反応において優れた特性を示す。しかしながら、IPr配位子の剛直性は大きな
制限と考えられ、及び柔軟なかさ高さを有する新しいNHC配位子の設計は重要な課題と見
なされる。

【化1】

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Huang, J.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9889-9890.

【非特許文献2】Steele, B. R.; Georgakopoulos, S.; Micha-Screttas, M.; Screttas, C. G., Eur. J. Org. Chem., 2007, 19, 3091-3094.

【非特許文献3】Organ, M. G.; Calimsiz, S.; Sayah, M.; Hoi, K. H.; Lough, A. J. Angew. Chem., 2009, 121, 2419-2423.

【非特許文献4】Organ, M. G.; Calimsiz, S.; Sayah, M. Mallik, D., Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2014-2017.

【非特許文献5】Organ, M. G.; Dowlut, M., Mallik, D. Eur. J. Chem., 2010, 16, 4279-4283.

【非特許文献6】Organ, M. G.; Calimsiz, S., Chem. Commum., 2011, 47, 5181-5183.

【非特許文献7】Sayah, M.; Organ, M. G., Eur. J. Chem., 2011, 17, 11719-11722.

【非特許文献8】Hoi, K. H.; Calimsiz, S.; Froese, R. D. J.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G., Eur. J. Chem., 2011, 17, 3086-3090.

【非特許文献9】Valente, C.; Calimsiz, S.; Hoi, K. H.; Mallik, D.; Sayah, M.; Organ, M. G., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 3314-3332.

【非特許文献10】Hoi, K. H.; Calimsiz, S.; Froese, R. D. J.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G., Eur. J. Chem., 2012, 18, 145-151.

【非特許文献11】Valente, C.; Belowich, M. E.; Hadei, N.; Organ, M. G., Eur. J. Org. Chem., 2010, 23, 4343-4354.

【非特許文献12】Hoi, K. H.; Organ, M. G., Eur. J. Chem., 2012, 18, 804-807.

【非特許文献13】McCann, L. C.; Hunter, H. N.; Clyburne, J. A. C.; Organ, M. G., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51(28), 7024-7027.

【発明の概要】

【0006】

第一の態様によれば、本発明はN-複素環カルベン（NHCs）の製造方法を提供し、方法は
以下の工程を含む：
一般式Iで表されるアニリンであって、

【化2】

式中各R²基は同一であり；及びH、メチル、エチル、n-プロピル及び

から選択され、
上式でR³はHであり、及びR⁴はアルキルであり、例えば炭素数２〜１０のアルキル若し
くは炭素数２〜５のアルキルなどであるか；又は
R³、R⁴のそれぞれは独立して選択されたアルキルであり、例えば炭素数１〜１０のアル
キル若しくは炭素数１〜５のアルキルなどであり；並びに
Z₁基、Z₂基及びZ₃基のそれぞれは-H、-I、-CF₃、-OR⁵、-R⁶及び-NR⁷₂から独立して選択
され、
上式でR⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは不飽和であってもよいアルキル、不飽和であっ
てもよい置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルからな
る群から独立して選択され、例えば炭素数１〜１０のアルキル若しくは炭素数２〜５のア
ルキルなどである、
アニリンを、グリオキサールと反応させ、一般式IIで表されるジイミンを形成する工程；

【化3】

式IIで表される前記ジイミンを環化し、構造IIIで表されるイミダゾリウム塩を形成す
る工程であって、

【化4】

式中X^-は、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物のようなハロゲンなどのアニオンである
ような工程；及び
構造IIIで表される前記イミダゾリウム塩を塩基と反応させ、NHCを形成する工程。

【0007】

R³基又はR⁴基がアルキルである場合、それらは典型的には直鎖アルキルであり非置換で
あるが、それらは以下で述べるように、分岐状、環状、不飽和、及び置換であるうちの１
つ又は複数のものであってもよい。好適にはR³基はHであり、R⁴基は直鎖飽和非置換アル
キルである。

【0008】

Z₁基、Z₂基及びZ₃基は、好適にはHであってもよい。しかしながら、NHCの特性は、異な
るZ基をアニリンIに導入することで調整されてもよい。

【0009】

置換基ZによるNHCの特性の調整が必要な場合、例えば、Z₁基及びZ₃基は好適に及び便宜
的にHであってもよく、Z₂置換基（すなわち、アニリンの-NH₂官能基のパラ位の置換基）
は、例えば-I、-CF₃、-OR⁵及び-R⁶のうちの１つなど、別のものであってもよい。

【0010】

メチル及びメトキシ（-Me及び-OMe）置換基は、Z基の-R⁶及び-OR⁵の典型例である。そ
の他のZ基は-NMe₂又は-NR⁷₂を含んでいてもよく；
R⁷はアルキルアリール、又はアラルキルであってもよく、例えば炭素数１〜１０のアル
キル又は炭素数１〜５のアルキルであってもよい。

【0011】

構造Iで表されるアニリンのグリオキサールとの反応は、例えば40%グリオキサール水溶
液などの、グリオキサール水溶液を使用して実施されてもよい。

【0012】

構造IIIで表されるイミダゾリウム塩へのジイミンIIの環化は、イミダゾリウム環構造
を完成させるための炭素源としてパラホルムアルデヒドを使用することにより実施されて
もよい。例えば、適当な溶媒系における、プロトン酸、又は無水HCl若しくは塩化トリメ
チルシリル（TMSCl）などの、X^-基供給源（これらの例では塩素）を提供する他のX^-源を
使用したジイミンIIのパラホルムアルデヒドとの反応による。HCl又はTMSClのいずれかと
の反応をアシストするために塩化亜鉛が使用されてもよい。

【0013】

THF及び／又はジオキサンなどのエーテル系溶媒が使用されてもよい。例えば本処置は
、無水HClのジオキサン溶液をTHF中のジイミンII及びパラホルムアルデヒドに加えること
であってもよい。その他の溶媒が使用されてもよく、例えば、TMSClが塩化物源の場合、
酢酸エチル（EtOAc）が効率的に使用されてもよい。50℃〜100℃などの高温が利用されて
もよく、例えば約70℃（およそ±5℃）はTHF／ジオキサン溶媒系にとって都合が良い。

【0014】

構造IIIで表されるイミダゾリウム塩はその後に、既知の方法でHXを除去するための塩
基の使用により、構造IVで表されるN-複素環カルベンへと変換されてもよい。

【化5】

典型的には、触媒量のカリウムt-ブトキシドと共に、テトラヒドロフラン（THF）など
の適当な溶媒中の水素化ナトリウム（NaH）が利用されてもよい。

【0015】

式IVで表されるNHCsは、ITent N-複素環カルベン（Tentは“tentacular（触角のある）
”を意味し、ベンゼン環上の窒素に対してオルト位の基が、かさ高い基のように触角を形
成している）と称されることもある。前述の例はIPr：- (N,N’-ビス(2,6-ジイソプロピ
ルフェニル)イミダゾール-2-イリデン)及びIPent：- (N,N’-ビス[2,6-(ジペンタン-3-イ
ル)フェニル]イミダゾール-2-イリデン) NHCsである。名称ITentにおいてIの後の略語は
、ベンゼン環上のアルキル基を指す（イソプロピルを表すPr、ペント-3-イルを表すPent
、ヘプト-4-イルを表すHept、及びノン-5-イルを表すNonなど）。式IIIで表され、Xが塩
化物である対応するイミダゾリウム塩を表すのに便宜的な命名は、例えばIPrの前駆体をI
Pr.HClと表す。

【0016】

典型的には、NHCは所望のNHC含有化合物の金属含有前駆体の存在下で生成される。典型
的にはNHC含有化合物は金属錯体であり、通常触媒又は触媒前駆体として使用される。

【0017】

典型的な製造方法は金属化合物の配位子をNHCと交換することを含み得る。そのような
場合、配位子はNHCを生成する塩基として作用し得る。

【0018】

例えばacacはアセチルアセトナート配位子であるPd(acac)₂は、構造IIIで表されるイミ
ダゾリウム塩と反応して上記の構造IVで表されるNHCsを供給し、組成Pd(acac)(ITent)Cl
の錯体を形成する。反応は、例えば1,4-ジオキサンなどのエーテルなど、適当な溶媒中で
実施されてもよい。典型的には反応は、溶媒の沸点などの高温で実施される。

【0019】

反応は下記のように表すことができる；
Pd(acac)₂ + ITentHCl →[Pd(acac)(ITent)Cl] + acacH

【0020】

例示的錯体には、ITentが例えばIPent、IHept、INonのうちの１つであるもの、すなわ
ち下記スキーム２のイミダゾリウム塩IIIa、IIIb及びIIIcに対応するN-複素環カルベンIV
であるものが含まれる。更に例えば、錯体はパラ位にメトキシ置換基を含んでいてもよく
、すなわちこれら錯体において、構造IVで表されるNHC配位子のZ₂は-OMeであり、Z₁及びZ
₃はHである。そのような錯体をPd(acac)(ITent-OMe)Clとして便宜的に表してもよく、-OM
eは両Z₂基がメトキシ置換基であることを意味する。

【0021】

触媒として使用され得る例示的錯体には、以下に示される錯体が含まれる：

【化6】

メトキシ置換NHCsを含むこれら錯体は、ブッフバルト-ハートウィッグ・アリールアミ
ノ化反応において、一般的に変換反応には不利と考えられている基質とでも使用され得る
。例えば、メトキシ置換ハロゲン化アリールとフッ素置換アニリンのような、電子豊富な
ハロゲン化アリールと電子不足なアニリンとのカップリングなど。例示的結果は、以下に
詳細に記載されている。

【0022】

更に例えば、組成Au (ITent)Clで表され、ITentが例えばIPent、IHept、INonのうちの
１つである金錯体は以下の様な同様の交換反応から製造される場合もある：
Au(DMS)Cl + ITent--- →Au(ITent)Cl DMSは硫化ジメチルである；又は
Au(THT)Cl + ITent--- →Au(ITent)Cl THTはテトラヒドロチオフェン

【0023】

したがって、本明細書に記載される本発明の方法は、NHC及び金属含有錯体の製造方法
を含む。典型的には、金属及びNHC含有錯体は、触媒又は触媒前駆体として使用され得る
。

【0024】

本方法は、本明細書に記載の方法によりNHCを生成することと、NHCを金属に錯化させ、
金属及びNHC含有錯体を形成することを含む。通常、NHCは金属に配位する。

【0025】

典型的な金属にはPd、Pt、Ru、Cu、Ag、Rh、Ir及びAuが含まれる。一般的に、既存のNH
C含有錯体は、NHC以外の配位子を有する。

【0026】

更に一般的に、本方法は組成M(NHC)L_nであり、Mは金属；NHCは本明細書に記載のN-複素
環カルベン；Lは配位子；及びnは配位子Lの数である錯体を製造する。配位子Lの数（n）
は各Lの性質、金属Mとその酸化状態によって決まることは、当業者には理解されよう。各
Lは同一又は異なっていてもよく、配位性又は非配位性であってもよい。一般的に、nは１
〜６となる。例示的配位子Lは、ハロゲンと、P、N、O及びSのうちの少なくとも１つを含
むものであり、P、N、O又はS原子が金属に配位するものとを含み得る。非配位性配位子は
、典型的にはハロゲン化物などのアニオンである。その他の配位子は、C=C又は金属に配
位するC=C（例えばシンナミル）などの不飽和炭素-炭素結合を含んでいてもよい。

【0027】

構造Iで表されるアニリンのごくわずかしか、これまでに報告されていない。以下の構
造Vで表され、R²基及びZ基が全てHであるアニリンIPr前駆体は、市販されている。

【化7】

【0028】

アニリンVからIPrへの、対応するイミダゾリウム塩を経る変換は、米国特許第7,109,34
8号（Nolan）に記載されている。

【0029】

以下の構造VIで表され、R²基がメチルであり、Z基が全てHであるアニリンも知られてい
る。

【化8】

【0030】

アニリンVIの従来技術の製造方法は、Steele（非特許文献２）により報告され、比較的
複雑な「超塩基」系：n-BuLi/LiK(OCH₂CH₂NMe₂)/Mg(OCH₂CH₂OEt)₂の使用を含み、エチレ
ンガスを1,3ジメチルアニリンに添加する。生成物の精製にも分留が必要である。

【0031】

式IV中のR²基がメチルであり、Z基が全てHである、式IXで表される触角のあるNHC「IPe
nt」はこれまでに報告されていたが、合成経路に関する情報は提供されていない（非特許
文献３〜１３）。

【化9】

【0032】

構造VII及びVIIIで表されるアニリンは、式I中のR²基がそれぞれエチル及びn-プロピル
であり、それらの対応するジイミンII、イミダゾリウム塩III及びN-複素環カルベンIVと
同様に本発明の更なる態様を構成する。

【化10】

【0033】

本発明は、式Iで表されるアニリンの、簡便で一般的な製造方法を提供し、したがって
式IVで表されるNHCsの簡便な製造を可能にする。NHCsは例えば、触媒反応などで使用する
金属NHC錯体を製造するために使用され得る。

【0034】

本発明は、2, 6-二置換アニリンの製造方法であって、
2-アミノイソフタル酸ジエステルを十分な量のグリニャール試薬R²CH₂MgXと反応させ、
ジエステル官能基での反応から、対応するジオール生成物を形成する工程であり、
上式でR²はH、メチル、エチル、n-プロピル及び

から選択され、
上式でR³はHであり、及びR⁴はアルキルであり、例えば炭素数２〜１０のアルキル若し
くは炭素数２〜５のアルキルであるか；又は
R³、R⁴のそれぞれは独立して選択された置換されていてもよいアルキルであり、例えば
炭素数１〜１０のアルキル若しくは炭素数１〜５のアルキルなどであり；
Xはハロゲン（塩化物、臭化物又はヨウ化物）であるような工程；
ジオール生成物を脱水させて対応するジアルケンにする工程；並びに
ジアルケン生成物を水素化して対応するアニリンを形成する工程
を含む方法を提供する。

【0035】

好都合なことに、使用された2-アミノイソフタル酸ジエステルはベンゼン環の（アミノ
基に対して）メタ位及びパラ位にHを有する。

【0036】

したがって本発明は一般式Iで表されるアニリンであって、

【化11】

式中各R²基は同一であり、H、メチル、エチル、n-プロピル及び

から選択され、
上式でR³はHであり、及びR⁴はアルキルであり、例えば炭素数２〜１０のアルキル若し
くは炭素数２〜５のアルキルなどであるか；又は
R³、R⁴のそれぞれは独立して選択されたアルキルであり、例えば炭素数１〜１０のアル
キル若しくは炭素数１〜５のアルキルなどであり；並びに
Z₁基、Z₂基及びZ₃基のそれぞれは-H、-I、-CF₃、-OR⁵、-R⁶及び-NR⁷₂からなる群から独
立して選択され、
上式でR⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは不飽和であってもよいアルキル、不飽和であっ
てもよい置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルからな
る群から独立して選択される、
アニリンの製造方法を提供する。

【0037】

R⁵基、R⁶基又はR⁷基のそれぞれは、例えば炭素数１〜１０のアルキル又は炭素数１〜５
のアルキルなどであってもよい。

【0038】

一般式Iにおいて、１つ又は複数のHではないZ基を供給するために置換が必要とされる
場合、１つ又は複数のHのZ基での置換は、３つ全てのメタ位及びパラ位にHを有するアニ
リンを生成した後に実施してもよい。

【0039】

例えば、公知の方法で実施される芳香族求電子置換反応を介して（及び必要に応じ、最
初に付加された置換基（群）の修飾又は置換が続く）Z基を生成する。例えば、パラ位Z置
換基（Z₂）は、アニリンのハロゲン化、ニトロ化、又はフリーデル・クラフツアルキル化
若しくはアシル化処理を経て生成されてもよく、その後必要に応じて次の修飾することで
、所望のZ₂基を供給する。

【0040】

あるいは、既に１つ又は複数のZ基で置換された2-アミノイソフタル酸ジエステルを本
方法に使用してもよい。

【0041】

どちらの代替手段でも、最初に導入されたZ基は、NHCへの合成経路において任意の都合
のよい段階で修飾されてもよく、例えば、上述の式IIで表されるジイミン中間体又は式II
Iで表されるイミダゾリウム塩に対してでもよい。

【0042】

一例としては、３つ全てのZ置換基がHである一般式Iで表されるアニリンは、公知の方
法でのヨウ化物へのハロゲン化によりパラ位Z₂基がヨウ素である、対応するアニリンに容
易に変換することができることもあり；例えば、塩基存在下でのヨウ素との反応による（
例えば、水性炭酸ナトリウム及びアニリンと反応するヨウ素であり、シクロヘキサンなど
の溶媒中であってもよい）。反応は周囲温度又は高温で実施されてもよい。

【0043】

ヨウ素官能基の、メトキシ（-OMe）；又は他のアルコキシ置換基；への次の置換は、ヨ
ウ素含有アニリンを対応する式IIで表されるジイミンへと変換した後に都合よく実施され
得ることが、以後で説明され、及び特定の実施形態を参照できる。例えば、塩基及び銅塩
（例えば、シールドチューブなどの密閉容器中、高温での炭酸セシウム、フェナントロリ
ン及びヨウ化銅系）の存在下でのメタノール（又は他のアルコール）との反応による。例
えば、80〜160℃、又は100〜140℃、又は約120℃で、溶媒としてメタノールを使用。

【0044】

所望のポリヨードアニリン（１よりも多くの置換基Zがヨウ素である）が対応する式II
で表されるジイミンへと変換されてもよい場合、同じアプローチを使用してヨウ素官能基
がメトキシ又は他のアルコキシに変換されてもよい。式IIで表されるp-メトキシジイミン
は、塩酸などの酸との反応により式Iで表されるp-メトキシアニリンに容易に変換するこ
とができることもある。反応は例えば、塩酸水溶液（例えば37%）中で、THFなどの適当な
溶媒の存在下、周囲温度又は高温（例えば約100℃）で実施され得る。したがってジイミ
ン官能基は、処理中に保護基として作用することができ、メトキシ又は他のアルコキシ置
換基を１つ又は複数のZ基の位置に有するような式Iで表される置換アニリンを製造する。

【0045】

2-アミノイソフタル酸ジエステルのエステル官能基は、カルボキシレート官能基のエー
テル結合に結合する置換基を任意に有し、２つのエステル官能基を形成してもよい。

【0046】

下記式Xは、全Z基がHである2-アミノイソフタル酸ジエステルにおいて、エステル官能
基を形成する置換基（R¹と表される）を示す。

【化12】

【0047】

典型的及び便宜的にはR¹基は同一であるが、異なることもあり得る。R¹基はアルキル基
であってもよい。その他の選択肢にはベンジル又は置換ベンジルが含まれる。R¹アルキル
基は便宜的に、炭素数１〜１５のアルキル、炭素数１〜１０のアルキル又は炭素数１〜５
のアルキルであってもよい。R¹アルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、置換されてい
てもよい。

【0048】

したがって本発明は、一般式Iで表されるアニリンの製造方法であって、以下の工程を
含む方法を提供する：
式Xで表されるアニリンであって、

【化13】

各R¹基が炭素数１〜１５のアルキル、炭素数１〜１０のアルキル若しくは炭素数１〜
５のアルキルなどのアルキル基、及びベンジル又は置換ベンジルから独立してアルキル基
から選択される
アニリンを、組成R²CH₂MgXで表されるグリニャール試薬であって、
上式で各R²基は前述と同じ意味を表し、XはI、Cl及びBrから選択されるハロゲンであ
る
グリニャール試薬と反応させ、式XIで表されるジオール生成物を形成する工程；

【化14】

式XIで表されるジオールを脱水させてジアルケンを形成する工程；並びに
ジアルケンを水素化して一般式Iで表されるアニリンを形成する工程。

【0049】

一般式Iで表されるアニリンの１つ又は複数のZ基がHでないようにする場合、本方法は
、最初に形成されたアニリンに１つ又は複数の置換反応を実施し、所要のZ基（群）を供
給することを更に含む。

【0050】

あるいは、本方法は既に導入されている１つ又は複数のZ基（少なくとも１つのZがHで
ない場合）で実施されてもよく、すなわち、一般式Xaで表されるジエステルであって；

【化15】

式中、R¹、Z₁、Z₂、及びZ₃基は前述と同じ意味を表し、少なくとも１つのZ基はHではな
いジエステルから始まる処理を実施してもよい。

【0051】

対応するジアルケンを形成するための、一般XIで表されるジオールなどの本方法のジオ
ールの脱水は、適当な脱水剤の使用により実施されていてもよく、例えば、通常THF又は
トルエンなどの適当な溶媒中の濃硫酸の使用による。典型的には、E及びZ異性体の可変混
合物が形成され、容易に所望のアニリンに水素化することができる。

【0052】

ジアルケン生成物の水素化はH₂の使用により実施でき、例えばパラジウム炭素（Pd/C）
などの適当な触媒存在下のH₂の使用により実施できる。

【0053】

XI又はより一般的には式XIaで表されるジオール中間体であって、

【化16】

式中、置換基R²及びZ₁、Z₂、及びZ₃は前述と同じ意味を表し；
ジオール中間体はアニリンIの簡便な製造を可能にし、したがってジイミンII及びイミダ
ゾリウム塩IIIを経るN-複素環カルベンIVの製造は本発明の更なる態様を構成する。

【0054】

本発明は、式X又は式Xa（2-アミノイソフタル酸のエステル）で表されるジエステルア
ニリンの簡便な合成方法であって、市販の2-ニトロ-m-キシレンXIIから開始する合成方法
も提供する。例えば本合成方法は、
2-ニトロ-m-キシレンXIIから2-ニトロイソフタル酸XIIIへのビス酸化；
2-ニトロイソフタル酸XIIIから対応するジエステルXIV（典型的にはR¹がメチルである
ジメチルエステル）への変換；及び
ニトロジエステルXIVのジエステルアニリンXへの還元
を含む。式Xaで表されるジエステルが所望される場合、置換2-ニトロ-m-キシレンが使用
されてもよく、又は合成経路における他の中間体の１つが置き換えられてもよい。

【0055】

グリニャール反応を介してニトロ置換ジエステルXIVにR²基を導入しようとする試みは
成功しなかった。したがって、エステル化の前にニトロ官能基をアミンへ還元し、式Xで
表される化合物を提供するのが都合がよい。

【0056】

本方法は以下のスキーム１に例示されており、ジエステルアニリンXへの都合のよい手
順を示し、式Iで表されるアニリンの製造にまで続いている。これらの例において、各Z基
はHである。

【0057】

一連の工程v及びviの脱水・水素化のワンポットバージョンが実施されてもよいが、低
い生成物純度で得られる場合がある。例示の6工程の合成経路は、必要な精製処理が最小
限である様々なグラム量のアニリンIの製造を可能にする。

【0058】

2-ニトロ-m-キシレンXIIの2-ニトロイソフタル酸XIIIへのビス酸化は、この場合、便宜
的にアルカリ性過マンガン酸カリウムを酸化剤として使用する（例えば塩基としての水酸
化ナトリウムと共に）、エタール反応により実施されてもよい。

【0059】

ジエステルXIVを形成するためのエステル化は、通常の方法で、選択されたアルコールR
¹OHを用いて実施されることができ、例えば、メタノールと硫酸などの酸触媒とを使用し
てジメチルジエステルを形成できる。当業者に知られている、その他のエステル化法が使
用されてもよい。

【0060】

ニトロジエステルXIVのジエステルアニリンXへの還元は、水素により、パラジウム炭素
などの適当な触媒の存在下で実施されていてもよい。

【化17】

（代表的な試薬及び条件：i、KMnO₄、NaOH、H₂O、還流、12時間；ii、H₂SO₄、MeOH、還流
、一晩；iii、10% Pd/C、H₂、AcOEt、室温、20時間；iv、臭化アルキルRBr（R = Et、n-P
r、n-Bu）、Mg、THF、0℃〜室温、1〜2時間；v、H₂SO₄、THF、100℃、1〜2時間；vi、10%
Pd/C、H₂、EtOH、還流、6〜48時間）

【0061】

スキーム１内の構造のベンゼン環の１つ又は複数のメタ位及びパラ位置換水素は、本明
細書に記載の代わりとなるZ基の１つと、合成経路の都合のいい時点で置換されてもよい
ことが理解されよう。

【0062】

上記スキーム１で用意された例示的な試薬及び反応条件は、下記の項目（好適な実施形
態及び実験結果の概要）の下により詳細に考察されている。

【0063】

スキーム１に例示される便宜的な経路によりアニリンIを製造したら、下記スキーム２
に例示されるように、イミダゾリウム塩IIIを製造するためにそれらを使用でき、これら
の例ではXは塩素である。上述のような置換基Z（Z基の１つ又は複数はHではない）、特に
Z₂（パラ）置換基が所望される場合、最初に導入してもよい。そしてイミダゾリウム塩II
Iを使用し、上述のように塩基の作用によりNHCsを製造できる。したがってスキーム１及
び２に例示される経路は、市販の2-ニトロ-m-キシレンXIIから、式IVで表されるNHCs（及
びその前駆体）への効率的な合成を提供する。

【化18】

（例示的試薬及び条件：i, グリオキサール（H₂O中40%）、HCOOH、MeOH、室温、3〜5時間
；ii, (CHO)_n、ZnCl₂、HCl（ジオキサン中4M）、70℃、3時間）

【0064】

一般式I；

【化19】

で表されるアニリンの使用に代わり、有用なNHCsを本発明に従い製造するためのものとし
て、式IXで表されるジオール中間体の脱水により製造されるジアルケン中間生成物が使用
されてもよい。これら無水生成物は一般式XVで表される；

【化20】

式中R²基及びZ（Z₁, Z₂, Z₃)基は前述と同じ意味を表す。両二重結合についての立体化学
は変化することがあり、H及びR²への波状の結合線によって示唆されている。上述のよう
に、ジオールXIの脱水で、通常Z及びE異性体の混合物が形成される（R²基がHの場合を除
く）。これらの異性体を所望する場合、クロマトグラフィー又は再結晶化技術などにより
分離してもよい。あるいは混合物を使用してもよい。文脈上別段の指示がない限り、構造
XVは、二重結合の立体化学の変化により考え得る１つ又は複数の異性体を表すことが理解
されよう。

【0065】

通常本処置は、下記の式XV(E2)のような両二重結合がE配座となる異性体を優位に生成
する。

【化21】

【0066】

一般式XV（又はXV(E2)）で表される化合物は、一般式Iで表されるアニリンについて記
載のものと同じ処置（スキーム２）により、ジイミン及びイミダゾリウム塩に、したがっ
てNHCs及び対応するNHCsを含む触媒に変換されてもよい。これは、Z基がHである化合物XV
aについてのスキーム３に例示されている。一般式XV(E2)で表される化合物に対して、同
じ経路が利用されてもよい。

【化22】

【0067】

したがって本発明は、一般式XVで表されるアニリンの製造方法であって、
2-アミノイソフタル酸ジエステルを十分な量のグリニャール試薬R²CH₂MgXと反応させ、
ジエステル官能基での反応から、対応するジオール生成物を形成する工程であり、
上式でR²は前述と同じ意味を表し、Xはハロゲン（塩化物、臭化物又はヨウ化物）で
あるような工程；及び
ジオール生成物を脱水させて式XVで表される対応するジアルケンにする工程
を含む方法を提供する。

【0068】

H以外のZ基を所望する場合、それらは一般式XVaで表されるアニリン（スキーム３）を
形成した後に導入されてもよい。これは、１つ又は複数のHではないZ基を有する式Iで表
されるアニリンを形成するときと同じような方法で行うことができる。あるいは、2-アミ
ノイソフタル酸ジエステルは所望のZ基又は既に存在する基を有していてもよい。上述の
ように、式Iで表されるアニリンに関して、対応するNHCsへの合成経路の都合のいい時点
でZ基を変更してもよい。

【0069】

したがって本方法は、N-複素環カルベン（NHCs）の製造方法を提供し、方法は以下の工
程を含む：
上述のような一般式XVで表されるアニリンをグリオキサールと反応させ、一般式XVIで
表されるジイミンを形成する工程；

【化23】

構造XVIで表されるジイミンを環化し、構造XVIIで表されるイミダゾリウム塩を形成す
る工程であって、

【化24】

式中X^-は、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物のようなハロゲンなどのアニオンであ
るような工程；及び
構造XVIで表されるイミダゾリウム塩を塩基と反応させ、対応するN-複素環カルベンを
形成する工程。

【0070】

典型的には、NHCは所望のNHC含有化合物の金属含有前駆体の存在下で生成され、通常触
媒又は触媒前駆体としての使用を対象としている。

【0071】

典型的な製造方法は金属化合物の配位子をNHCと交換することを含み得る。上述の構造I
Vで表されるNHCsの製造方法と同じ処置を用い、下記構造XVIII又はXVIII(E2)で表されるN
HCs；及び対応する金属含有錯体M(NHC)L_nを製造してもよい。

【化25】

【0072】

さらに別の代替として、本明細書に記載の方法を使用し、２つの窒素原子を含む環が飽
和したN-複素環カルベン、すなわち次のいずれかに記載の構造を形成してもよく、

【化26】

式中置換基R²及びZは前述と同じ意味を表す。
これらNHCsを使用し、対応する金属含有錯体M(NHC)L_nを製造してもよい。

【0073】

これら構造を提供するために、上述の本方法は、対応するジアザブタジエン中間化合物
；例えば式IIで表される化合物：

【化27】

から、対応するジアミン；例えば式XIXで表されるジアミン：

【化28】

への還元を含んでいてもよい。

【0074】

これは、THF又はトルエンなどの適当な溶媒中での、DIBAL（水素化ジイソブチルアルミ
ニウム）などの適当な還元剤を用いた還元により行われてもよい。還元は、エーテル系溶
媒（例えばジオキサン、THF、又はそれらの混合液）などの適当な溶媒中で、水素化アル
ミニウムリチウムを用いて実施されてもよい。その後、酸HXの存在下で適当な一炭素原子
源（例えばトリエチルオルトギ酸）を用いて、ジアミンを対応するジヒドロイミダゾリニ
ウム塩に環化することができる。例えば塩酸であって、ジオキサンのようなエーテルなど
の溶媒中で供給されてもよい。

【0075】

SIPr-OMeジヒドロイミダゾリニウム塩（SIPr-OMe.HCl）の製造のための例示的合成を以
下に示す。名称Sはイミダゾリニウム環が還元工程により飽和されたことを示し、用語-OM
eは両フェニル環のパラ（Z₂）位のメトキシ置換基を示している。

【化29】

【0076】

例えば式XX又はXXaで表される、得られたジヒドロイミダゾリニウム塩：

【化30】

をその後、式III又は式XVIIで表されるようなイミダゾリウム塩について上述したように
、対応するNHCに変換することができる。Z基（ZはHではない）の導入又は（必要に応じた
）その後の変更を、記載合成経路の都合のいい時点で実施してもよい。

【0077】

本発明の説明を通して、R基（R¹、R²など）はアルキル、アリール又はベンジルと定め
られる。特に指定された場合を除き、又は文脈上反対の指示がない限り、アルキルが本明
細書で意味するものはヒドロカルビルラジカルであり、直鎖、環状、分岐状又は不飽和（
典型的には直鎖及び飽和）であってもよい。典型的にはアルキル基は、１〜２５個の炭素
原子、より一般的には１〜１０個の炭素原子、さらに一般的には１〜６個の炭素原子を含
み、シクロアルキル及びシクロアルキレンにおける炭素数の下限は３であることは当然理
解されよう。

【0078】

アルキル基が不飽和（つまりアルケニル基又はアルキニル基）である場合、それは炭素
-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合からなる１つ又は複数の不飽和部位を含んでいても
よい。炭素-炭素二重結合の存在はアルケニル基を供給し、炭素-炭素三重結合の存在はア
ルキニル基を供給する。典型的には、アルケニル基及びアルキニル基は２〜２５個の炭素
原子、より一般的には２〜１０個の炭素原子、さらに一般的には２〜５個の炭素原子を含
む。アルケニル基の例にはビニル、スチリル及びアクリレートが含まれ；アルキニル基の
例はプロパルギルである。誤解を避けるために記すと、炭素-炭素二重結合と炭素-炭素三
重結合との両方を含むヒドロカルビルラジカルは、アルケニル基及びアルキニル基の両方
とみなされてもよい。

【0079】

特に指定された場合を除き、又は文脈上反対の指示がない限り、R基は置換されてもよ
く、例えば1回、2回、又は3回置換されてもよく、例えば1回で、R基の１つ又は複数の水
素原子が改めて置換される。そのような置換基の例はヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリー
ル、（ヘテロアリールを含む）、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、スルフヒ
ドリル、アシル及びホルミルである。アルキル基がアリール基で置換される場合、これは
アラルキル基と言うこともある（例えばベンジル又は置換ベンジル）。典型的には、アラ
ルキル基は、置換されていてもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を
含む。

【0080】

特に指定された場合を除き、又は文脈上反対の指示がない限り、アリールが本明細書で
意味するものは、芳香族化合物からの水素原子の抽出により改めて形成されたラジカルで
ある。アリール基は、典型的にはフェニルなどの単環式基であるが、ナフチルなどの二環
式アリール基、又はフェナントレン若しくはアントラセンなどの三環式アリール基も含む
。当業者に知られているように、複素環式芳香族部位は、１つ又は複数の炭素原子の代わ
りに１つ又は複数のヘテロ原子、典型的には水素原子と結合していてもよいO、N又はSを
含む芳香族部位のサブセットである。結果として、ヘテロアリール基はアリール基のサブ
セットであることが理解されよう。実例となる複素環式芳香族部位にはピリジン、フラン
、ピロール及びピリミジンが含まれる。複素環式芳香族環のさらなる例には、ピリダジン
（２つの窒素原子が芳香族6員環内で隣接している）；ピラジン（２つの窒素が6員芳香族
環に1,4配置されている）；ピリミジン（２つの窒素原子が6員芳香族環に1,3-配置されて
いる）；又は1,3,5-トリアジン（３個の窒素原が6員芳香族環に1,3,5-配置されています
）が含まれる。

【0081】

アリール基は、１回又は複数回、例えばヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、アリー
ル、（ヘテロアリールを含む）、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、スルフヒ
ドリル、アシル及びホルミルからなる群より選択される置換基で置換されてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0082】

（好適な実施形態及び実験結果の概要）
全ての試薬、反応物及び溶媒には、購入物を使用した。無水テトラヒドロフランは溶媒
精製システムから収集した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、60オングストロー
ムの細孔径及び40〜63μmの粒子サイズのシリカゲルで実施した。¹H及び¹³C核磁気共鳴（
NMR）スペクトルは、周囲温度で、内部標準としてのTMSClを含まないCDCl₃を用い、Bruke
r-400 MHz又は300 MHzスペクトロメータに記録した。NMRピークを、COSY及びHSQC実験を
用いて帰属した。元素分析は、ロンドン・メトロポリタン大学（166-220ホロウェイロー
ド、ロンドン、N7 8DB）にて実施された。高分解能質量分析は、EPSRC国立質量分析サー
ビスセンター（NMSSC）（グローブエクステンション棟、スワンジー大学、シングルトン
パーク、スワンジー、SA2 8PP、UK）にて実施された。

【0083】

（2-ニトロイソフタル酸XIII）
KMnO₄（643g、4.07mol、4.0当量）を、室温でNaOH（135g、3.38mol、3.3当量）の水道
水（4080mL）溶液に加えた。2-ニトロ-m-キシレンXII（153g、1.01mol、1.0当量）を加え
、得られた溶液を激しい還流下で激しく撹拌した。KMnO₄が還元されるにつれて紫色が徐
々に消え、反応を一晩（12時間）続けた。懸濁液を、焼結漏斗で濾過する前に室温まで冷
却した。得られた黄色濾液を、濃硫酸（98%、200mL）で慎重にpH 2未満に酸性化した。形
成した白色固体を濾過により回収してジクロロメタンで洗浄し、蒸発後に純粋な未反応の
出発物質（31.9g）を回収した。クルード白色固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾過した。
不溶性白色固体を捨て、得られた濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の真空
中での蒸発により純粋な二塩基酸XIIIが白色粉末（112g、52%）として得られ、次のステ
ップにクルードで用いられた。（CAS 21161-11-5）

【0084】

（2-ニトロイソフタル酸ジメチルXIV（R¹はメチル））
二塩基酸XIII（136g、0.64mol、1.0当量）を標準メタノール（1200mL）で希釈し、得ら
れた溶液を濃硫酸（98%、122mL、2.24mol、3.5当量）で慎重に処理した。得られた混合液
を激しい還流下で一晩激しく撹拌した。多量の白色固体が形成され、凝縮器を取り外して
メタノールの半分を蒸発させた。懸濁液を室温まで冷却し、水（1200mL）で希釈してより
多くの固体を沈殿させた。固体を濾過により分離し、ジクロロメタンに溶解させる前に、
水（1200mL）で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を蒸発させ、純
粋なジエステル3（130g、84%）を白色粉末として得た。（CAS 57052-99-0）

【0085】

（2-アミノイソフタル酸ジメチルX（R¹はメチル））
室温にて、水素気流を、ニトロアレーンXIV（130g、544mmol、1.0当量）とPd/C（10%、
dry、7.95g、6.31mmol、1.2mol%）との標準酢酸エチル溶液（1450mL）に吹き込んだ。20
時間以内に反応が完了し、TLC分析で確認される。しかし、反応時間は採用した規模や条
件に応じて大きく変化した。混合液を焼結漏斗で濾過し、Pd/Cを回収して他の水素化反応
にうまく再利用した。含水Pd/Cを使用した場合、濾液を最初に無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を真空除去し、所望のアニリンX（R¹はメチル）（113g、99%）を、優れた純
度で、悪臭を放つ灰白色粉末として得た。（CAS 57053-02-3）

【0086】

（グリニャール反応の一般的手順）
アルキルマグネシウムブロミドの溶液を、厳密な無水条件下で、市販のマグネシウム及
び臭化アルキルから以下のように製造した。未使用のマグネシウム（9当量）の無水THF懸
濁液に、予め作製した臭化アルキル（8当量）の無水THF溶液を、40℃未満の温度を維持し
た状態で、1時間かけてゆっくり添加して処理した。室温で2時間後、懸濁液を0℃まで冷
却し、ジエステル（1当量）のTHF溶液を、0℃でカニューレを用いて加えた。反応液を室
温まで昇温し、TLC分析により反応の完了が確認されるまで撹拌した（＜1時間）。その後
反応液を0℃まで冷却して、飽和NH₄Cl溶液で慎重にクエンチし、Et₂Oで希釈した。有機層
を飽和NH₄Cl溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた
クルードオイルは、通常優れた純度で得られ、追加精製は必要なかった。

【0087】

（2,6-ジ(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)アニリンXIa（R² = Me））
エチルマグネシウムブロミドの溶液を、厳密な無水条件下で、市販のマグネシウム及び
臭化エチルから製造した。未使用のマグネシウム（105g、4.33mol、9当量）の無水THF懸
濁液（1700mL）に、予め作製した臭化エチル（285mL、3.82mol、8当量）の無水THF溶液（
1700mL）を、40℃未満の温度を維持した状態で、1時間かけてゆっくり添加して処理した
。室温で2時間後、懸濁液を0℃まで冷却して沈殿物が形成され、ジエステルX（R¹はメチ
ル）（100g、0.48mol、1当量）を、0℃で5分間かけて、少しずつ慎重に加えた。反応液を
室温まで昇温し、TLC分析により反応の完了が確認されるまで撹拌した（＜1時間）。その
後反応液を0℃まで冷却して、飽和NH₄Cl溶液（500 mL）で慎重にクエンチした。混合液を
Et₂O（1700mL）で希釈し、飽和NH₄Cl溶液で洗浄した（2 x 500 mL）。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られたクルードオイルをシリカパッドで濾過
してEt₂Oで洗い流し、正確な収量を得た。溶媒の蒸発により、クルードのジオールXIa（1
16g、91%）を黄色/緑色がかったオイルとして、優れた純度で得た。次の工程のための追
加精製は必要なかった。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.84 (12H, app t, J = 7.4 Hz, 4 x CH₃), 1.92 (4H, m, 4
x CH), 2.05 (4H, m, 4 x CH), 4.26 (2H, vbs, NH₂), 6.57 (1H, t, J = 7.7 Hz, H^p-A
r), 6.92 (2H, d, J = 7.7 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 8.3 (4 x CH₃), 30.8 (4 x CH₂), 79.9 (2 x C_IV-OH)
, 115.4 (CH^p-Ar), 126.8 (2 x CH^m-Ar), 128.2 (2 x CH^o-Ar), 146.7 (C_IV^Ar-NH₂).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 266.2115, C₁₆H₂₈NO₂の計算値266.2115.

【0088】

（2,6-ジ(4-ヒドロキシヘプタン-4-イル)アニリンXIb（R² = Et））
未使用のマグネシウム（20.9g、0.86mol、8.6当量）の無水THF懸濁液（300mL）に、予
め作製したn-プロピルブロミド（69.5mL、0.77mol、7.7当量）の無水THF溶液（300mL）を
、40℃未満の温度を維持した状態で、20分間かけてゆっくり添加して処理した。室温で1.
5時間後、懸濁液を0℃まで冷却して沈殿物が形成され、予め作製したジエステルX（R¹は
メチル）（20.0g、0.10mol、1当量）の乾燥THF溶液（300mL）を、0℃でカニューレを用い
て加えた。反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。その後反応液を0℃まで冷却して、
飽和NH₄Cl溶液（300mL）で慎重にクエンチした。混合液をEt₂O（400mL）で希釈し、飽和N
H₄Cl溶液で洗浄した（2 x 200 mL）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃
縮した。得られた茶色クルード固体（30.9g）（¹H NMRによれば純粋）をペンタンからの
連続再結晶により追加精製し、純粋なジオールXIb（26.6g、86%）を白色結晶性固体とし
て得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.90 (12H, app t, J = 7.3 Hz, 4 x CH₃), 1.08-1.23 (4H,
m, 4 x CH), 1.26-1.41 (4H, m, 4 x CH), 1.78-1.88 (4H, td, J = 12.5, 4.5 Hz, 4 x
CH), 1.95-2.05 (4H, td, J =12.5, 4.5 Hz, 4 x CH), 4.24 (3H, vbs, NH₂ + 2 x OH),
6.54 (1H, t, J = 7.7 Hz, H^p-Ar), 6.89 (2H, d, J = 7.7 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 14.5 (4 x CH₃), 17.2 (4 x CH₂), 41.2 (4 x CH₂),
79.4 (2 x C_IV-OH), 115.1 (CH^p-Ar), 126.5 (2 x CH^m-Ar), 128.7 (2 x CH^o-Ar), 146.7
(C_IV^Ar-NH₂).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 322.2745, C₂₀H₃₆O₂Nの計算値322.2741.

【0089】

（2,6-ジ(5-ヒドロキシノナン-5-イル)アニリンXIc（R² = n-Pr））
n-ブチルマグネシウムブロミドの溶液を、厳密な無水条件下で、市販のマグネシウム及
びn-ブチルブロミドから以下のように製造した。未使用のマグネシウム（16.0g、0.66mol
、9.4当量）の無水THF懸濁液（200mL）に、予め作製したn-ブチルブロミド（58.0mL、0.5
4mol、7.7当量）の無水THF溶液（200mL）を、40℃未満の温度を維持した状態で、1時間か
けてゆっくり添加して処理した。室温で2時間後、懸濁液を0℃まで冷却して沈殿物が形成
され、ジエステルX（R¹はメチル）（14.0g、0.07mol、1当量）の乾燥THF溶液（200mL）を
、0℃でカニューレを用いて加えた。反応液を室温まで昇温し、TLC分析により反応の完了
が確認されるまで撹拌した（＜1時間）。その後反応液を0℃まで冷却して、飽和NH₄Cl溶
液（200mL）で慎重にクエンチした。混合液をEt₂O（250mL）で希釈し、飽和NH₄Cl溶液で
洗浄した（2 x 150 mL）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得
られた茶色がかったクルード固体（¹H NMRによれば純粋）を熱ペンタンから再結晶し、純
粋なジオールXIc（24.4g、97%）を灰白色結晶性固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.88 (12H, app t, J = 7.2 Hz, 4 x CH₃), 1.14 (4H, m, 4
x CH), 1.32 (12H, m, 12 x CH), 1.87 (4H, m, 4 x CH), 2.03 (4H, m, 4 x CH), 2.24
(2H, 部分的に隠れたvbs, 2 x OH), 5.98 (2H, vbs, NH₂), 6.56 (1H, t, J = 7.9 Hz,
H^p-Ar), 6.91 (2H, d, J = 7.9 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 14.0 (4 x CH₃), 23.1 (4 x CH₂), 26.1 (4 x CH₂),
38.1 (4 x CH₂), 79.3 (2 x C_IV-OH), 115.0 (CH^p-Ar), 126.5 (2 x CH^m-Ar), 128.4 (2
x CH^o-Ar), 146.7 (C_IV^Ar-NH₂).
HRMS (NSI+):実測値 m/z [M + H]+ 378.3369, C₂₄H₄₄NO₂の計算値 378.3367.

【0090】

（ジオールの脱水及びジアルケンの水素化の一般的手順）
ジオール（1.0当量）の標準THF溶液に濃硫酸（98%、10当量）を慎重に添加して処理し
、100℃において開放容器内で撹拌した。100℃で1〜2時間後、THFのほとんどは蒸発し、
後処理した（worked up）クルードサンプルのTLC分析により反応の完了が確認された。反
応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウムの飽和水溶液を含んだ分液漏斗に慎重に注いだ
。塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。有機抽出液を濾過した後に真空濃縮し、クルードのジアルケンを茶色がかっ
た粘性のオイルとして得た。クルードのジアルケンは優れた純度で、(E)-及び(Z)-二重結
合異性体の可変混合物として得られ、追加精製なしで次の工程で使用された。

【0091】

Pd/C（10mol%）を、クルードのジアルケン（1.0当量）の標準エタノール溶液に加えた
。反応液を真空下でパージした後に窒素でパージし、最終的に水素正圧下に置いた。反応
の完了が¹H NMRで確認できるまで、混合液を還流した。反応完了までにかかる反応時間は
、採用した基質、規模及び条件に応じて変化した（6〜48時間）。混合液を焼結漏斗で濾
過し、回収したPd/Cをより規模の大きい反応に有効に再利用した。黄色濾液を真空濃縮し
、所望のアニリンを淡黄色〜茶色のオイルとして得た。優れた純度が得られ、クルードオ
イルは追加精製なしで次の工程で通常使用された。しかし、着色不純物及び微量のPd/Cを
除去するために、シリカパッドでの濾過及びペンタン／Et₂Oでの洗浄が使用され得る。

【0092】

（2,6-ジ(ペンタン-3-イル)アニリンIa（R² = Me））
ジオール（2.72g、10.2mmol、1.0当量）の標準THF溶液（100mL）に濃硫酸（98%、5.50m
L、101mmol、9.9当量）を慎重に添加して処理し、100℃において開放容器内で撹拌した。
100℃で2時間後、THFのほとんどは蒸発し、後処理したクルードサンプルのTLC分析により
反応の完了が確認された。反応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウムの飽和水溶液（12
mL）を含んだ分液漏斗に慎重に注いだ。塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出し（3 x
100 mL）、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機抽出液を濾過した
後に真空濃縮し、クルードのジアルケン（2.31g、98%）を茶色がかった粘性のオイルとし
て、優れた純度で得た。

【0093】

Pd/C（10%、59.6% wet、1.84g、1.03mmol、10mol%）を、クルードのジアルケン（2.31g
、〜10.2mmol、1.0当量）の標準エタノール溶液（50mL）に加えた。水素正圧下で、反応
が完了するまで混合液を還流し（48時間）、焼結漏斗で濾過した。黄色濾液を真空濃縮し
、所望のアニリンIa（2.00g、2工程で84%）を淡黄色〜茶色のオイルとして、優れた純度
で得た。クルードオイルは追加精製なしで次の工程で通常使用された。（KS19）より大き
な規模（> 80g）では、文献に記載されているように、アニリンを減圧蒸留により精製し
た。蒸留により、純粋なアニリンIaをわずかに黄色がかったオイル（7mbar、bp 140℃）
として得た。しかし、蒸留している間及び室温で長期間保管している間にわずかな分解が
確認された。得られたデータは、文献のデータと完全に一致している。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.88 (12H, 2 x t, J = 2 x 7.5 Hz, 4 x CH₃), 1.65 (4H,
m, 2 x CH₂), 1.75 (4H, m, 2 x CH₂), 2.53 (2H, m, 2 x CH), 3.62 (23H, vbs, NH₂),
6.82 (1H, t, J = 7.4 Hz, H^p-Ar), 6.95 (2H, d, J = 7.4 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 12.0 (4 x CH₃), 28.0 (4 x CH₂), 42.3 (2 x CH), 1
18.4 (CH^p-Ar), 123.8 (2 x CH^m-Ar), 129.9 (2 x C_IV^o-Ar), 142.5 (2 x N-C_IV^Ar).

【0094】

（2,6-ジ(ヘプタン-4-イル)アニリンIb（R² = Et））
ジオール（25.9g、80.6mmol、1.0当量）の標準THF溶液（200mL）に濃硫酸（98%、43.0m
L、790mmol、9.8当量）を慎重に添加して処理し、100℃において開放容器内で撹拌した。
100℃で2時間後、THFのほとんどは蒸発し、後処理したクルードサンプルのTLC分析により
反応の完了が確認された。反応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウムの飽和水溶液（90
mL）を含んだ分液漏斗に慎重に注いだ。塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出し（3 x
500 mL）、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機抽出液を濾過した
後に真空濃縮し、クルードのジアルケン（22.7g、99%）を粘性の淡黄色オイルとして、優
れた純度で得た。

【0095】

Pd/C（〜10%、再利用、30.0g、〜28.2mmol、〜35mol%）を、クルードのジアルケン（22
.7g、〜80.6mmol、1.0当量）の標準エタノール溶液（600mL）に加えた。水素正圧下で、
反応が完了するまで混合液を還流し（3.5時間）、焼結漏斗で濾過した。黄色濾液を真空
濃縮し、所望のアニリンIb（21.1g、2工程で91%）を淡黄色オイルとして、優れた純度で
得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.87 (12H, app t, J = 7.3 Hz, 4 x CH₃), 1.21-1.31 (8H,
m, 4 x CH₂), 1.52-1.68 (8H, m, 4 x CH₂), 2.66 (2H, m, 2 x CH), 3.66 (2H, vbs, N
H₂), 6.77 (1H, t, J = 7.5 Hz, H^p-Ar), 6.92 (2H, d, J = 7.5 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, SEM233) d 14.5 (4 x CH₃), 17.2 (4 x CH₂), 41.2 (4
x CH₂), 79.4 (2 x C_IV-OH), 115.1 (CH^p-Ar), 126.5 (2 x CH^m-Ar), 128.7 (2 x CH^o-Ar
), 146.7 (C_IV^Ar-NH₂).
HRMS (NSI+): found m/z [M + H]+ 290.2847, calcd for C₂₀H₃₆N 290.2842.

【0096】

（2,6-ジ(ノナン-5-イル)アニリンIc（R² = n-Pr））
ジオール（10.1g、26.7mmol、1.0当量）の標準THF溶液（230mL）に濃硫酸（98%、14.3m
L、263mmol、9.9当量）を慎重に添加して処理し、100℃において開放容器内で撹拌した。
100℃で1時間後、THFのほとんどは蒸発し、後処理したクルードサンプルのTLC分析により
反応の完了が確認された。反応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウムの飽和水溶液（42
mL）を含んだ分液漏斗に慎重に注いだ。塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出し（3 x
250 mL）、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機抽出液を濾過した
後に真空濃縮し、クルードのジアルケン（10.2g）を黄色がかった透明な粘性のオイルと
して、優れた純度で得た。

【0097】

Pd/C（10% dry、3.21g、3.02mmol、11mol%）を、クルードのジアルケン（10.2g、~26.7
mmol、1.0当量）の標準エタノール溶液（150mL）に加えた。水素正圧下で、反応が完了す
るまで混合液を還流し（19時間）、焼結漏斗で濾過した。黄色濾液を真空濃縮し、所望の
アニリンIc（8.05g、2工程で87%）を透明な黄色〜橙色のオイルとして、優れた純度で得
た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.88 (12H, app t, J = 7.0 Hz, 4 x CH₃), 1.28 (16H, m,
8 x CH₂), 1.65 (8H, m, 4 x CH₂), 2.65 (2H, m又はbs, 2 x CH), 3.65 (2H, bs, NH₂),
6.80 (1H, m, H^p-Ar), 6.95 (2H, d, J = 7.2 Hz, H^m-Ar).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 14.0 (4 x CH₃), 23.0 (4 x CH₂), 29.8 (4 x CH₂),
35.7 (4 x CH₂), 39.0 (2 x CH), 118.4 (CH^p-Ar), 123.7 (2 x CH^m-Ar), 130.6 (2 x CH
^o-Ar), 142.1 (C_IV^Ar-NH₂).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 346.3474, C₂₄H₄₄Nの計算値378.346.3468.

【0098】

（ジイミン製造の一般的手順）
撹拌したアニリン（2.0当量）の標準メタノール溶液を、室温にてグリオキサール（H₂O
中40%、1.2当量）で処理し、続いて触媒量のギ酸（0.3当量）で処理した。所望のジイミ
ンが反応溶媒から沈殿し始め、反応の完了が¹H NMR分析で確認できるまで撹拌し続けた。
純粋なジイミンは、メタノール若しくはエタノールからのクルードの再結晶、又はシリカ
パッドでの濾過のいずれかにより、うまく得られた。

【0099】

反応終了時のジイミンの自発結晶は、15分後に撹拌を停止し、反応混合液を一晩放置す
るか、又は反応混合液を冷凍庫に置くことで促進することができる。反応はエタノール中
でも行うことができるが、反応終了時のジイミンの自発結晶はメタノール中ほど効率的で
はなかった。濾液の濃縮により得られた残留ジイミンを、シリカゲルでの濾過及びペンタ
ンでの洗浄（溶出）によりうまく精製することもできる。

【0100】

（N,N’-ビス[2,6-ジ(ペンタン-3-イル)フェニル]ジアザブタジエンIIa（R² = Me））
撹拌したIPentアニリン（Ia）（18.3g、78.6mmol、2.0当量）の標準メタノール溶液（2
30mL）を、室温にてグリオキサール（H₂O中40%、5.40mL、49.1mmol、1.3当量）で処理し
、続いて触媒量のギ酸（460μL、12.2mmol、0.3当量）で処理した。所望のジイミンが反
応溶媒から沈殿し始め、反応の完了が¹H NMR分析で確認できるまで撹拌し続けた（3時間
）。固体を濾過により分離し、濾過物を真空濃縮した。得られた茶色がかった固体をメタ
ノールから再結晶した。両固体を合わせて高真空下で乾燥させ、純粋な所望のジイミンII
aを、明るく光沢のある黄色の結晶性粉末として得た（16.0g、83%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.82 (24H, t, J = 7.3 Hz, 8 x CH₃), 1.59 (8H, m, 4 x
CH₂), 1.68 (8H, m, 4 x CH₂), 2.52 (4H, m, 4 x CH), 7.08-7.10 (4H, m, 4 x H^m-Ar),
7.14-7.18 (2H, m, 2 x H^p-Ar), 8.04 (2H, s, 2 x HC=N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 12.2 (8 x CH₃), 28.9 (8 x CH₂), 42.5 (4 x CH), 1
23.9 (4 x CH^m-Ar), 124.8 (2 x CH^p-Ar), 133.8 (4 x C_IV^o-Ar), 150.9 (2 x N-C_IV^Ar),
163.9 (2 x HC=N).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 489.4199, C₃₄H₅₃N₂の計算値 489.4203.

【0101】

（N,N’-ビス[2,6-ジ(ヘプタン-4-イル)フェニル]ジアザブタジエンIIb（R² = Et））
撹拌したIHeptアニリン（Ib）（20.6g、71.2mmol、2.0当量）の標準メタノール溶液（2
10mL）を、室温にてグリオキサール（H₂O中40%、4.88mL、44.4mmol、1.2当量）で処理し
、続いて触媒量のギ酸（420μL、mmol、0.3当量）で処理した。所望のジイミンが反応溶
媒から沈殿し始め、反応が完了するまで撹拌し続けた（5時間）。固体を濾過により分離
し、濾過物を真空濃縮した。得られた茶色がかった固体をシリカプラグ（plug of silica
）で濾過し、ペンタンで洗い流した。濃縮後、両固体を合わせて高真空下で乾燥させ、純
粋な所望のジイミンIIbを、明るく光沢のある黄色の結晶性粉末として得た（19.1g、89%
）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.88 (24H, app t, J = 7.4 Hz, 8 x CH₃), 1.24 (16H, m,
8 x CH₂), 1.59 (16H, m, 8 x CH₂), 2.74 (4H, m, 4 x CH), 7.12-7.19 (6H, m, H^Ar),
8.05 (2H, s, 2 x CH=N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 14.3 (4 x CH₃), 20.8 (4 x CH₂), 38.4 (4 x CH), 3
9.1 (4 x CH₂), 123.8 (CH^p-Ar), 124.8 (2 x CH^m-Ar), 134.3 (2 x CH^o-Ar), 150.6 (C_I
V^Ar-NH₂), 163.8 (CH=N).
HRMS (APCI+): 実測値m/z [M + H]+ 601.5453, C₄₂H₆₉N₂の計算値 601.5455.

【0102】

（N,N’-ビス[2,6-ジ(ノナン-5-イル)フェニル]ジアザブタジエンIIc（R² = n-Pr））
撹拌したINonアニリン（Ic）（1.43g、4.14mmol、2.0当量）の標準メタノール溶液（12
mL）をグリオキサール（H₂O中40%、284μL、2.48mmol、1.2当量）で処理し、続いて触媒
量のギ酸（24μL、mmol、0.3当量）で室温にて処理をした。所望のジイミンが反応溶媒か
ら沈殿し始め、反応が完了するまで撹拌し続けた（4時間）。メタノールを真空蒸発させ
、残渣をペンタン（12mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液をショート
シリカパッドに通し、ペンタンで洗い流した。ペンタンを真空蒸発させ、残留黄色固体を
エタノールから再結晶した。純粋な所望のジイミンIIcを、明るく光沢のある黄色の結晶
性粉末として得た（1.02g、69%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.85 (24H, app t, J = 7.2 Hz, 4 x CH₃), 1.13-1.33 (32H
, m, 16 x CH₂), 1.53-1.66 (16H, m, 8 x CH₂), 2.68 (4H, m, 4 x CH), 7.11 (4H, d,
J = 6.8 Hz, H^m-Ar), 7.16 (2H, t, J = 6.8 Hz, H^m-Ar), 8.00 (2H, s, 2 x CH=N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 14.0 (8 x CH₃), 22.9 (8 x CH₂), 29.9 (8 x CH₂),
36.6 (8 x CH₂), 38.9 (4 x CH), 123.8 (2 x CH^p-Ar), 124.8 (4 x CH^m-Ar), 134.4 (4
x CH^o-Ar), 150.7 (2 x C_IV^Ar-NH₂), 163.6 (2 x CH=N).
HRMS (APCI+): 実測値m/z [M + H]+ 713.6711, C₅₀H₈₅N₂の計算値 713.6707.

【0103】

（イミダゾリウム塩化物製造の一般的手順）
ジイミン（1.0当量）の標準THF溶液を、70℃にて無水塩化亜鉛（1.0当量）で処理し、5
分間撹拌した。その後パラホルムアルデヒド（1.1当量）を加え、続いて無水HCl（ジオキ
サン中4.0M、1.5当量）を滴下した。反応液を3時間、70℃にて撹拌し、真空濃縮した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体が形成されるまで溶媒を
ある程度真空蒸発させ、得られた懸濁液をペンタンで希釈し、冷凍庫に20分間置いた。固
体を濾過により分離してペンタンで洗浄し、純粋な所望のイミダゾリウム塩化物を灰白色
の結晶性粉末として得た。

【0104】

一般的にクルードのイミダゾリウム塩の結晶化は、酢酸エチルへの抽出及び／又は反応
後のブライン洗浄を含む、上記のような後処理により改良されることが認められた。

【0105】

（1,3-ビス[2,6-ジ（ペンタン-3-イル）フェニル]イミダゾリウムクロリドIIIa（R²= Me,
IPent.HCl））
IPentジイミンIIa（3.00g、6.14mmol、1.0当量）の標準テトラヒドロフラン溶液（240m
L）を、70℃にて無水塩化亜鉛（837mg、6.14mmol、1.0当量）で処理し、5分間撹拌した。
その後p-ホルムアルデヒド（193mg、6.43mmol、1.1当量）を加え、続いて無水HCl（ジオ
キサン中4.0M、2.3mL、9.1mmol、1.5当量）を滴下した。反応液を3時間、70℃にて撹拌し
、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（200mL）に溶解し、水（3 x 200 mL）及びブライン
（200mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機層を合わせて
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体が形成されるまで溶媒をある程度真空蒸発させ
、得られた懸濁液をペンタンで希釈し、冷凍庫に20分間置いた。固体を濾過により分離し
てペンタンで洗浄し、純粋な所望のイミダゾリウム塩化物IIIaを灰白色の結晶性粉末とし
て得た（2.36g、71%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.78 (12H, t, J = 7.4 Hz, 4 x CH₃), 0.86 (12H, t, J =
7.4 Hz, 4 x CH₃), 1.68 (16H, m, 8 x CH₂), 1.96 (4H, m, 4 x CH), 7.29 (4H, d, J =
7.9 Hz, 4 x H^m-Ar), 7.61 (2H, t, J = 7.9 Hz, 2 x H^p-Ar), 8.32 (2H, app d, J = 1
.7 Hz, 2 x HC=N), 8.87 (1H, bs, N-CH-N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 11.9 (4 x CH₃), 12.1 (4 x CH₃), 28.0 (4 x CH₂),
28.7 (4 x CH₂), 43.1 (4 x CH), 125.0 (4 x CH^m-Ar), 127.5 (2 x HC=N), 131.8 (2 x
CH^p-Ar), 132.1 (4 x C_IV^o-Ar) or 135.9 (N-CH-N), 142.0 (2 x N-C_IV^Ar).
C₃₅H₅₃ClN₂の元素分析計算値: C, 78.24; H, 9.94; N, 5.21; 実測値: C, 78.13; H, 10.
03; N, 5.19.

【0106】

（1,3-ビス[2,6-ジ（ヘプタン-4-イル）フェニル]イミダゾリウムクロリドIIIb（R²= E
t, IHept.HCl））
ジイミン（19.1g、31.8mmol、1.0当量）の標準テトラヒドロフラン溶液（1500mL）を、
70℃にて無水塩化亜鉛（4.33g、31.8mmol、1.0当量）で処理し、5分間撹拌した。その後p
-ホルムアルデヒド（1.00g、33.4mmol、1.1当量）を加え、続いて無水HCl（ジオキサン中
4.0M、11.8mL、47.72mmol、1.5当量）を滴下した。反応液を3時間、70℃にて撹拌し、真
空濃縮した。残渣を酢酸エチル（1000mL）に溶解し、水（2 x 750 mL）及びブライン（75
0mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機層を合わせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体が形成されるまで溶媒をある程度真空蒸発させ、得
られた懸濁液をペンタンで希釈し、冷凍庫に20分間置いた。固体を濾過により分離してペ
ンタンで洗浄し、純粋な所望のイミダゾリウム塩化物IIIbを白色の結晶性粉末として得た
（9.72g、47%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.84 (12H, t, J = 7.2 Hz, 4 x CH₃), 0.87 (12H, t, J =
7.2 Hz, 4 x CH₃), 0.97-1.14 (12H, m, 4 x CH + 4 CH₂), 1.27 (4H, m, 4 x CH), 1.49
-1.69 (16H, m, 4 x CH₂ + 4 x CH₂), 2.05 (4H, sharp m, 4 CH + 不純物), 7.29 (4H,
d, J = 7.8 Hz, H^m-Ar), 7.60 (2H, t, J = 7.8 Hz, H^p-Ar), 8.20 (1H, s, N-CH-N), 8.
41 (2H, s, 2 x CH=N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 13.8 (4 x CH₃), 14.1 (4 x CH₃), 20.6 (4 x CH₂),
21.0 (4 x CH₂), 37.9 (4 x CH), 39.1 (4 x CH₂), 40.3 (4 x CH), 125.0 (CH^m-Ar), 12
7.7 (2 x HC=N), 131.4 (2 x C_IV^o-Ar), 132.0 (2 x CH^p-Ar), 134.9 (N-CH-N), 142.5 (
N-C_IV^Ar).
C₄₃H₆₉ClN₂の元素分析計算値: C, 79.52; H, 10.71; N, 4.31; 実測値: C, 79.39; H, 10
.72; N, 4.35.

【0107】

（1,3-ビス[2,6-ジ（ノナン-5-イル）フェニル]イミダゾリウムクロリド（R² = n-Pr,
INon.HCl））
ジイミンIIc（685mg、0.96mmol、1.0当量）の標準テトラヒドロフラン溶液（35mL）を
、70℃にて無水塩化亜鉛（131mg、0.96mmol、1.0当量）で処理し、5分間撹拌した。その
後p-ホルムアルデヒド（30.0mg、1.00mmol、1.0当量）を加え、続いて無水HCl（ジオキサ
ン中4.0M、355mL、1.42mmol、1.5当量）を滴下した。反応液を3時間、70℃にて撹拌し、
真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（3 x 20 mL）及びブライン（20m
L）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（10mL）で抽出し、有機層を合わせて無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を完全に真空蒸発させ、得られた固体をペンタンで洗
浄し、純粋な所望のイミダゾリウム塩化物IIIcを白色の結晶性粉末として得た（262mg、3
6%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.81 (12H, t, J = 7.2 Hz, 4 x CH₃), 0.88 (12H, t, J =
7.2 Hz, 4 x CH₃), 0.96-1.10 (12H, m, 4 x CH + 4 CH₂), 1.18-1.34 (20H, m, 8 x CH₂
+ 4 x CH), 1.51-1.77 (16H, m, 4 x CH₂ + 4 x CH₂), 2.06 (4H, m, 4 CH), 7.32 (4H,
d, J = 7.8 Hz, H^m-Ar), 7.63 (2H, t, J = 7.8 Hz, H^p-Ar), 8.23 (1H, s, N-CH-N), 8
.48 (2H, s, 2 x CH=N).
¹³C {¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃) d 13.8 (4 x CH₃), 13.9 (4 x CH₃), 22.6 (4 x CH₂),
22.9 (8 x CH₂), 30.0 (4 x CH₂), 30.1 (4 x CH₂), 35.5 (4 x CH₂), 36.8 (4 x CH₂),
40.6 (4 x CH), 125.3 (CH^m-Ar), 128.0 (2 x HC=N), 131.7 (2 x C_IV^o-Ar), 132.3 (2 x
CH^p-Ar), 135.0 (N-CH-N), 142.8 (N-C_IV^Ar).
C₅₁H₈₅ClN₂の元素分析計算値: C, 80.42; H, 11.25; N, 3.68; 実測値: C, 80.25; H, 11
.12; N, 3.77.

【0108】

（パラメトキシ置換基を有するイミダゾリウム塩化物の製造手順）
（p-ヨードアニリン）

【化31】

アニリンの標準シクロヘキサン溶液をNa₂CO₃飽和水溶液で処理し、続いて固体ヨウ素で
室温にて処理をした。反応液を一晩、室温にて撹拌した（14時間）。クルード溶液をEt₂O
で希釈し、Na₂CO₃飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
濃縮した。得られる残渣は、通常優れた純度で得られ、追加精製なしで使用されたか、又
はシリカで濾過されて1% Et₂Oのペンタン溶液で洗浄して使用された。

【0109】

（p-ヨードジイミン製造の手順）

【化32】

p-ヨード-アニリン（2.0当量）のMeOH溶液をギ酸（1滴）で処理し、続いてグリオキサ
ール（H₂O中40%、1.2当量）を70℃にて滴下した。溶液をこの温度で3時間撹拌し、メタノ
ールを真空蒸発させてEt₂Oに置き換えた。室温で一晩の反応により、変換に影響を与える
場合もある。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1〜5% Et₂Oペンタン溶液）により精
製し、純粋な所望のジイミンを明るい黄色固体として得た。正確な収量を得るために、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は小規模の合成に好適であった。しかし、
より大きな規模では、純粋な所望のジイミンは通常メタノール溶液から沈殿し、濾過によ
って容易に分離することができる。

【0110】

（p-メトキシジイミン製造の手順）

【化33】

シールドチューブに標準メタノール、CuI（0.5当量）、フェナントロリン（0.8当量）
及びCs₂CO₃（4.3当量）を室温で添加した。この茶色混合液に出発ジヨードジイミン（1.0
当量）を加え、例えば110℃で、反応液を一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱脂
綿で濾過した。残留固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を分液漏斗に移した。有機層
を10% NH₄OHで洗浄、その後ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空
濃縮によりクルードのジメトキシジイミンを得た。優れた純度が通常得られたが（¹H NMR
）、シリカでの濾過により着色剤及び微量の銅を除去することが好適である。シリカをペ
ンタンで洗い流して濾液を蒸発させ、純粋な所望のジイミンを得た。

【0111】

無水条件は必要ではない。中間結果では、実際には反応は数時間以内に完了することが
示された。条件は最適化されておらず、試薬の量が大幅に低減される場合もある。

【0112】

ジイミンがR²基= H（2位及び6位のイソプロピル置換基）を有する場合、予想されたp-
メトキシジイミンは生成されなかったが、代わりに対応するp-メトキシアニリン（下記）
が生成された（収率73%、シールドチューブ中120℃で一晩反応）。ジイミン架橋をこの実
施例で開裂した。メチル、エチルn-プロピルなどの及びよりかさ高いR²基は、立体効果を
示す遊離アニリンをほとんど生成することなく（3%）、高収率（94%〜100%）のメトキシ
ジイミンを生成した。

【0113】

生成されたジイソプロピルアニリンは、以下に示されるように、メタノール中でギ酸及
びグリオキサール（H₂O中40%）と再び反応させることにより、容易に対応するジイミンに
変換されることができ

【化34】

【0114】

より一般的に、p-メトキシアニリンが所望された場合、p-メトキシジイミンのジイミン
架橋は以下に示すように容易に開裂され得る。例えば水性溶媒中（例えば水／THF）、適
温（例えば室温〜100℃）で、塩酸のような酸との反応など。反応は、早ければ20〜30分
で完了する場合もある。したがって、本発明のアニリンが所望の生成物である場合、ジイ
ミン官能基は保護基として働く。

【化35】

【0115】

（p-メトキシイミダゾリウムクロリド製造の手順）

【化36】

p-メトキシジイミン（1.0当量）の標準テトラヒドロフラン溶液を、70℃にて無水塩化
亜鉛（1.0当量）で処理し、5分間撹拌した。その後p-ホルムアルデヒド（1.1当量）を加
え、続いて無水HCl（ジオキサン中4.0M、1.5当量）を滴下した。反応液を70℃にて撹拌し
、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真
空蒸発させ、得られた茶色固体をペンタンと共に粉砕し、純粋な所望のイミダゾリウム塩
化物を残留固体として得た。

【0116】

上記の手順を使用して、イミダゾリウム塩：IPr-OMe.HCl、IPent-OMe.HCl、IHept-OMe.
HCl及びINon-OMe.HCl（R²基がそれぞれH、Me、Et、及びn-Prである、上記構造III（OMe）
）を生成した。これらイミダゾリウム塩を使用し、以下に示されるようなNHC含有パラジ
ウム錯体を製造した。

【0117】

（SIPr-OMe.HClの製造手順）

【化37】

Ａ．ジイミン前駆体N,N’-ビス(4-メトキシ-2,6-ジイソプロピルフェニル)1,4-ジアザ
ブタジエン（A）を、前述のジイミン製造の一般的手順の変形形態に従い製造した。4-メ
トキシ-2,6-ジイソプロピルアニリン（15.2g、73.4mmol、2.0当量）のMeOH溶液（300mL）
をギ酸（2滴）で処理し、続いてグリオキサール（H₂O中40%、6.43mL、74.4mmol、1.0当量
）を室温にて滴下した。溶液をこの温度で2時間撹拌し、メタノールを真空蒸発させてペ
ンタン（300mL）に置き換えた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び一
部真空濃縮した。良好な純度を得られたが、残留オイルを好適にフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、10% Et₂Oペンタン溶液）により精製し、純粋な所望のジイミ
ンAを橙色固体として得た（11.5g,、72%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (24H, d, J = 6.9 Hz, 8 x CH₃), 3.04 (4H, m, 4 x
CH), 3.87 (O-CH₃), 6.79 (4H, s, 4 x H^m-Ar), 8.14 (2H, s, 2 x HC=N). 13C NMR (100
MHz, CDCl₃) δ 23.3 (8 x CH₃), 28.1 (4 x CH), 55.1 (2 x O-CH₃), 108.6 (4 x CH^m-
Ar), 138.6 (4 x C_IV^o-Ar), 141.6 (2 x N-C_IV^Ar), 157.2 (2 x O-C_IV^Ar), 163.5 (2 x H
C=N).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 437.3158, C₂₈H₄₁O₂N₂の計算値437.3163.
Ｂ．N,N’-ビス-(4-メトキシ-2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)エタン（B）
ジイミンA（11.5g、26.3mmol、1.0当量）の無水THF溶液（200mL）を-20℃にまで冷却し
、LiAlH₄（THF中2.4M、44.0mL、106mmol、4.0当量）で処理した。LiAlH₄を加えたとき、
黄色溶液は即座に非常に濃い紫色になり、重要な泡立ちが観測された。-20℃にて15分後
、反応液の色は透明な橙色に戻り、反応液を45分間室温にて撹拌した。その後反応液を0
℃にまで冷却し、ジエチルエーテル（200mL）で希釈して、水（5.0mL）で慎重にクエンチ
した。10分間撹拌した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（5.0mL）を加え、続いて水（12mL
）を加えた。懸濁液を室温まで温め、無水硫酸マグネシウムを加える前に15分間撹拌し、
微細な固体が得られるまで撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して透明
な橙色で非常に粘性のあるオイル（11.80g）を優れた純度で得た。しかし、オイルを好適
にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル10〜20%のペン
タン溶液）により精製し、純粋な所望のジアミン25を橙色の粘性固体として得た（11.35g
、98%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (24H, d, J = 6.9 Hz, 4 x CH₃), 3.08 (6H, vbs, 2
x CH2 + 2 x NH), 3.40 (4H, m, 4 x CH), 3.82 (6H, m, 2 x OCH₃), 6.68 (4H, s, 4 x
H^m-Ar). 13C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 24.2 (8 x CH₃), 27.9 (4 x CH), 52.6 (2 x CH₂
), 55.2 (2 x OCH₃), 108.9 (4 x CH^m-Ar), 136.4 (2 x O-C_IV^p-Ar), 144.6 (4 x C_IV^o-A
r), 156.2 (2 x N-C_IV^Ar).
HRMS (NSI+): 実測値m/z [M + H]+ 441.3470, C₂₈H₄₅O₂N₂の計算値 441.3476.
Ｃ．1,3-ビス-（4-メトキシ-2,4-ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（
SIPrOMe?HCl）
ジアミンB（7.35g、16.7mmol、1.0当量）のオルトギ酸トリエチル溶液（60mL）を120℃
にまで加熱し、HCl（ジオキサン中4.0M、5.0mL、1.2当量）を迅速に加えて処理した。HCl
を加えたとき、透明な溶液は即座に白色懸濁液になり、120℃にて10分間撹拌し続けた。
その後反応液を室温にまで冷却し、ペンタン（60mL）で希釈した。白色固体を濾過により
分離し、ペンタンで洗浄した（3 x 60 mL）。高真空下で乾燥させた後、所望のイミダゾ
リウムクロリドCを明るい白色粉末として得た（7.80g、96%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (12H, d, J = 6.9 Hz, 4 x CH₃), 1.25 (12H, d, J =
6.9 Hz, 4 x CH₃), 2.84 (4H, m, 4 x CH), 3.74 (6H, m, 2 x OCH₃), 4.58 (4H, s, 2
x N-CH₂), 6.62 (4H, s, 4 x H^m-Ar), 8.64 (1H, s, N=CH-N).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23.3 (4 x CH₃), 25.1 (4 x CH₃), 29.1 (4 x CH), 55.2
(2 x OCH₃), 109.8 (4 x CH^m-Ar), 121.9 (2 x CH^p-Ar), 147.4 (4 x C_IV^o-Ar), 159.4 (
N-CH-N), 161.1 (2 x N-C_IV^Ar).
C₂₉H₄₃ClN₂O₂の元素分析計算値: C, 71.51; H, 8.90; N, 5.75; 実測値: C, 71.40; H, 9
.01; N, 5.85.

【0118】

（パラジウム錯体の製造手順）
[Pd(IPent)(acac)Cl]の合成
磁気撹拌棒を備えたシュレンク管に、IPent.HCl（IIIa）（215mg、0.4mmole）及びPd(a
cac)₂（91mg、0.4mmole）の乾燥1,4-ジオキサン溶液（6mL）を窒素雰囲気下で加えた。反
応混合液を24時間加熱還流した。その後、ジオキサンを蒸発させ、クルード生成物をペン
タンに溶解させた。

【0119】

溶液をセライトで被覆されたシリカパッドで濾過し、生成物をペンタンで溶出した。溶
媒を蒸発させて高真空下で乾燥させた後、所望の錯体を黄色粉末として得た（183mg、82%
）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 7.39 (t, J = 8Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.
04 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
, 1.80-1.38 (m, 12H), 0.96 (t, J= 7.3Hz, 12H), 0.74 (t, J= 7.4, 12H) .
C₄₀H₅₉ClN₂O₂Pdの元素分析計算値: C, 64.77; H, 8.02; N, 3.78. 実測値 : C, 64.86, H
, 8.15, N, 3.82.

【0120】

（[Pd(IHept)(acac)Cl]の合成手順）
磁気撹拌棒を備えたシュレンク管に、IHept.HCl（IIIb）（260mg、0.4mmole）及びPd(a
cac)₂（91mg、0.30mmole）の乾燥1,4-ジオキサン溶液（6mL）を窒素雰囲気下で加えた。
反応混合液を24時間加熱還流した。その後、ジオキサンを蒸発させ、クルード生成物をEt
₂Oに溶解させた。

【0121】

溶液をセライトで被覆されたシリカパッドで濾過し、生成物をEt₂Oで溶出した。溶媒を
蒸発させて高真空下で乾燥させた後、所望の錯体を黄色粉末として得た（219mg、87%）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 7.36 (t, J= 7.8 Hz,2H), 7.21 (d, 7.8Hz, 4H), 7.02
(s, 2H), 4.98 (s, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.17 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.40 (s, 3H),
1.73-1.25 (m, 20H ), 1.15-1.08 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.1Hz, 24H).
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) : 186.36, 184.05, 154.47, 144.77, 136.98, 129.32 125.25,
99.94, 67.51, 39.99, 39.94, 39.74, 39.06, 26.86, 25.99, 21.95, 21.73, 21.22, 15
.14.
C₄₈H₇₅ClN₂O₂Pdの元素分析計算値: C, 67,51; H, 8,85; N, 3,28. 実測値 : C, 67,39 ;
H, 8,77 ; N, 3,39.

【0122】

（[Pd(INon)(acac)Cl]の合成手順）
上述のIHept及びIPent錯体についてのものと同様の手順を使用した。
C₅₆H₉₁ClN₂O₂Pdの元素分析計算値: C, 69,61; H, 9.49; N, 2.90. 実測値: C, 69.67 ; H
, 9.62 ; N, 3,01.

【0123】

（[Pd(IPent-OMe)(acac)Cl]の合成手順）
磁気撹拌棒を備えたシュレンク管に、IPentOMe.HCl（223mg, 0.37mmole）及びPd(acac)
₂（85mg、0.28mmole）の乾燥1,4-ジオキサン溶液（6mL）を窒素雰囲気下で加えた。反応
混合液を24時間加熱還流した。その後、ジオキサンを蒸発させ、クルード生成物をペンタ
ンに溶解させた。溶液をセライトで被覆されたシリカパッドで濾過し、生成物をペンタン
で溶出した。溶媒を蒸発させて高真空下で乾燥させた後、所望の錯体を黄色粉末として得
た（152mg、68%）。40時間の加熱時間により82%となるように、反応液を長めに加熱する
ことでより高い収率が得られ得る。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 4H), 5.04 (s, 1H), 3.86 (s
, 6H), 2.66 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.78 (s,3H), 1.61 (s, 3H), 1.75-1.40 (m,12H )
, 0.97 (t, J = 7.3Hz ,12H), 0.75 (t, J = 7.4Hz, 12H).
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) : 186.57, 184.07, 159.89, 155.21, 145.94, 130.63, 125.68
, 110.79, 100.17, 55.67, 41.93, 28.93, 27.85, 27.13, 26.42, 12.81, 11.93.
C₄₂H₆₃ClN₂O₄Pdの元素分析計算値: C, 62.91; H, 7.92; N, 3.49. 実測値 : C, 62.84; H
, 8.03; N, 3.53.

【0124】

（Pd(IHept-OMe)(acac)Clの合成手順）
磁気撹拌棒を備えたシュレンク管に、IHeptOMe.HCl（193mg、0.27mmole）及びPd(acac)
₂（62mg、0.2mmole）の乾燥1,4-ジオキサン溶液（5mL）を窒素雰囲気下で加えた。反応混
合液を24時間加熱還流した。その後、ジオキサンを蒸発させ、クルード生成物をペンタン
に溶解させた。溶液をセライトで被覆されたシリカパッドで濾過し、生成物をペンタンで
溶出した。溶媒を蒸発させて高真空下で乾燥させた後、所望の錯体を黄色粉末として得た
（150mg、82%）。40時間の加熱時間により、高い収率（87%）が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 6.96 (s,2H), 6.70 (s, 4H), 4.99 (s, 1H), 3.84 (s,
3H), 2.76 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.68-1.04 (m, 20H)
, 0.79 (t, J= 7.1Hz, 24H).
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) : 186.36, 184.02, 178.93, 159.89, 154.88, 146.33, 130.4
2, 125.44, 110.49, 99.97, 55.68, 40.05, 28.92, 26.89, 26.13, 21.67, 21.17, 15.15
.
C₅₀H₇₉ClN₂O₄Pdの元素分析計算値: C, 65.70; H, 8.71; Cl, N, 3.06. 実測値 : C, 65.6
4; H, 8.80; N, 3.15.

【0125】

（[Pd(INon-OMe)(acac)Cl]の合成手順）
磁気撹拌棒を備えたシュレンク管に、INonOMe.HCl（221mg、0.27mmole）及びPd(acac)₂
（62mg、0.2mmole）の乾燥1,4-ジオキサン溶液（5 mL）を窒素雰囲気下で加えた。反応混
合液を24時間加熱還流した。その後、ジオキサンを蒸発させ、クルード生成物をペンタン
に溶解させた。溶液をセライトで被覆されたシリカパッドで濾過し、生成物をペンタンで
溶出した。溶媒を蒸発させて高真空下で乾燥させた後、所望の錯体を黄色粉末として得た
（160mg、78%）。
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) : 186.36, 183.83, 159.88, 154.87, 146.39, 130.45, 125.36
, 110.47, 100.11, 59.69, 40.10, 37.45, 36.42, 30.88, 30.22, 27.02, 26.24, 23.94,
23.70, 14.59, 14.48.
C₅₈H₉₅ClN₂O₄Pdの元素分析計算値: C, 67.88; H, 9.33; N, 2.73. 実測値 : C, 67.72; H
, 9.46; N, 2.88.
（[Pd(IPent-OMe)(acac)Cl]、[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]及び[Pd(INon-OMe)(acac)Cl]の例
示的反応）

【実施例1】

【0126】

4-フルオロアニソールとのアミノ化

【化38】

【表1】

試薬及び条件：4-クロロアニソール（0.5mmol）、4-フルオロアニリン（0.55mmol）、
塩基（0.55mmol）、溶媒（1.0mL）、触媒（0.25mol%）。^bGC3回の平均による、出発塩化
アリールに基づくカップリング生成物への変換。DME：ジメトキシエタン。

【0127】

上記の表から理解されるように、DMEなどの高極性溶媒ほど好ましくない結果になる傾
向があり、一方、溶媒としてのトルエンと塩基としてのKO^tAmとの組み合わせは変換100%
となり得る。

【実施例2】

【0128】

触媒添加量を減らしたときの4-フルオロアニリン（エントリー1、下記表）と3-トリフ
ルオロメチルアニリン（エントリー2）とのアミノ化
ITent又はITent-OMeをNHC配位子として有するパラジウム錯体を使用し、4-クロロアニ
ソールをアニリンと反応させた。

【0129】

いずれの場合にも、ITent-OMe配位子を有する触媒は、対応する- OMe配位子を有する触
媒よりも高い収率をもたらしたことを結果は示している。全てのITent-OMe系で普遍的に
活性が向上するため、これらの結果はメトキシ基の好ましい効果を示している。メトキシ
置換基は金属の配位圏から離れて存在するため、ITent配位子と比べてITent-OMe配位子の
強いσ供与性により、確認された触媒活性の違いが説明される。この追加のσ供与により
、Pd⁰-NHC錯体のさらなる安定性がもたらされる場合もある。[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]は
、メトキシ基の存在と、これらの実験におけるC-N結合形成にとって最適なアルキル鎖長
とを組み合わせている。

【化39】

【表2】

^a試薬及び条件：ArCl（0.5mmol）、Ar'NH₂（0.55mmol）、KO^tAm（0.55mmol）、トルエン
（1.0mL）、b. 0.05mol% Pd触媒、80℃、3時間；c. 0.1mol% Pd触媒、110℃、6時間。^dGC
3回の平均による、出発塩化アリールに基づくカップリング生成物への変換。

【実施例3】

【0130】

[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]とのブッフバルト-ハートウィッグ・アリールアミノ化の範囲

【化40】

【表3】

^a試薬及び条件：ArCl（0.5mmol）、Ar'NH₂（0.55mmol）、KO^tAm（0.55mmol）、[Pd(IHe
pt-OMe)(acac)Cl]（x mol%）、トルエン（1.0mL）、80℃、3時間。^bシリカゲルクロマト
グラフィー2回の平均の単離収率。^c 110℃、6時間。

【0131】

上記の表に示される系は、種々の基質のカップリングに対する優れた触媒活性を示して
いる。電子不足アニリン及び電子不足な塩化アリールにおいて、これらは困難なカップリ
ングパートナー（エントリー1〜4及び8〜10）であるが、良好な収率が得られた。系は、
塩化アリールのオルト位の置換基の存在に影響されないようである：2-クロロアニソール
及び4-クロロアニソールの4-フルオロアニリンとのカップリングが非常に類似した結果を
もたらした（エントリー1及び3）。類似の結果は、2-クロロアニソール又は4-クロロアニ
ソールの3-トリフルオロメチルアニリンとのカップリング（エントリー8及び9）で確認さ
れる。その上、非常に良好な収率が立体障害のある基質（エントリー4、6及び11）で得ら
れた。IHept-OMeの高い構造柔軟性は、IHept-OMeが立体障害のある基質を金属中心の配位
圏にうまく収容できるようにする。最終的に、種々のアニリンが不活性化1,3-ジメトキシ
クロロベンゼン（エントリー5、6及び9）とうまくカップリングされ、そして初めて、低
い触媒添加量において、極めて不活性な1,3,5-トリメトキシクロロベンゼンとうまくカッ
プリングされ（エントリー10）、[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]の高い反応性が証明された。

【実施例4】

【0132】

触媒[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]と、より求核性のあるアミンとの効率性も試験した。
非活性塩化アリールを、低い触媒添加量で（[Pd(IHept-OMe)(acac)Cl]を50ppmにまで低く
）、N-メチルアニリンとうまくカップリングさせた；顕著な触媒生産性-ターンオーバー
数（TON）18,000以上が確認された（下記表エントリー2及び3）。これらの結果は、同様
の基質と最も効率的なPd／ホスフィン系で得られた結果に匹敵する。

【化41】

【表4】

^a試薬及び条件：ArCl（0.5mmol）、Ar'NH₂（0.55mmol）、KO^tAm（0.55mmol）、[Pd(IHe
pt-OMe)(acac)Cl]（x ppm）、トルエン（1.0mL）、110℃。^bシリカゲルクロマトグラフィ
ー2回の平均の単離収率。

【0133】

（[Pd(NHC)(cinnamyl)Cl]の製造）
（一般的手順）
グローブボックス内（窒素雰囲気下）にて、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコにNHC.HC
lイミダゾリウム塩前駆体（2.2当量）及びKO^tBu（2.4当量）のTHF溶液を加えた。これら
の例では、IPent.HCl、IHept.HCl及びINon.HClを使用した。
反応混合液を室温で3時間撹拌し、その後[Pd(cinnamyl)(μ-Cl)]₂（1当量）を加えた。
次いで反応混合液を室温で一晩撹拌した。
その後、グローブボックス外で、THFを蒸発させてクルード生成物をDCMに溶解させ、セ
ライトパッドで濾過してDCMで溶出した。溶媒を蒸発させた後、錯体をペンタンに溶解さ
せ、フリット（焼結ガラス濾過器）に通した。ペンタンを蒸発させて高真空下で乾燥させ
た後、純粋な錯体を得た。

【化42】

【0134】

[Pd(IPent)(cinnamyl)Cl]：0.425mmolの[Pd(cinnamyl)(μCl)]₂から開始する一般的手
順では、錯体を黄色粉末として得た（600mg、93%）。
シュレンクラインを使用してペンタンを急速に蒸発させ、錯体を発泡体として得て、砕
いて粉末にした。
¹H NMR (400 MHz, C₆D₆): δ 7.31-7.26 (m, 2H, H_Ar), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H_Ar)
, 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 4H, H_Ar), 7.04-6.93 (m, 3H, H_Ar), 6.63 (s, 2H, H_Im), 5.23
(dt, J = 12.8 Hz ; J’ = 9.3 Hz, 1H, H_cin), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H, H_cin), 2.
89-2.50 (m, br, 5H, CH + H_Cin), 2.23-2.06 (m, br, 4H, CH₂), 1.82-1.36 (m, br, 13
H, CH₂ + H_Cin), 1.23-1.03 (m, br, 12H, CH₃), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 12H, CH₃).
¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₂): δ 182.1 (NCN), 144.5 (br, C_Ar), 138.4 (C_Ar), 138.2 (
C_Ar), 129.1 (CH_Ar), 128.5 (CH_Ar), 127.6 (CH_Ar), 126.9 (CH_Ar), 125.3 (br, CH_Ar),
124.9 (CH_Im), 108.5 (C_cin), 90.5 (C_cin), 46.5 (C_cin), 42.1 (CH), 28.3 (CH₂), 27.
9 (CH₂), 13.1 (CH₃), 11.5 (br, CH₃).
C₄₄H₆₁ClN₂Pdの元素分析計算値: C, 69.55; H, 8.09; N, 3.69. 実測値: C, 69.52; H, 8
.03; N, 3.75.

【0135】

[Pd(IHept)(cinnamyl)Cl]：0.35mmolの[Pd(cinnamyl)(μCl)]₂から開始する一般的手順
では、錯体を橙色粉末として得た（605mg、99%）。
シュレンクラインを使用してペンタンを急速に蒸発させ、錯体を発泡体として得て、砕
いて粉末にした。
¹H NMR (400 MHz, C₆D₆): δ 7.38-7.34 (m, 2H, H_Ar), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H, H_Ar)
, 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 4H, H_Ar), 7.05-7.00 (m, 2H, H_Ar), 6.98-6.94 (m, 1H, H_Ar),
6.83 (s, 2H, H_Im), 5.26 (dt, J = 12.9 Hz ; J’ = 9.2 Hz, 1H, H_cin), 4.64 (d, J
= 12.9 Hz, 1H, H_cin), 2.93-2.66 (m, br, 5H, CH + H_Cin), 2.18-2.05 (m, 4H, CH₂),
1.78-1.34 (m, 21H, CH₂ + H_Cin), 1.25-1.11 (m, 8H, CH₂), 1.11-0.94 (m, 12H, CH₃),
0.82 (t, J = 7.2 Hz, 12H, CH₃).
¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₂): δ 181.8 (NCN), 145.1 (br, C_Ar), 138.5 (C_Ar), 137.8 (
C_Ar), 129.2 (CH_Ar), 128.5 (CH_Ar), 127.7 (CH_Ar), 126.9 (CH_Ar), 125.2 (br, CH_Ar),
124.9 (CH_Im), 108.5 (C_cin), 91.1 (C_cin), 46.0 (C_cin), 39.7 (CH), 39.5 (CH₂), 38.
4 (CH₂), 22.0 (CH₂), 20.9 (CH₂), 14.9 (CH₃), 14.8 (CH₃).
C₅₂H₇₇ClN₂Pdの元素分析計算値: C, 71.62; H, 8.90; N, 3.21. 実測値: C, 71.75; H, 8
.84; N, 3.18.

【0136】

[Pd(INon)(cinnamyl)Cl]：0.113mmolの[Pd(cinnamyl)(μCl)]₂から開始する一般的手順
では、錯体を黄色／緑色粉末として得た（200mg、90%）。
ペンタンを蒸発させた後、錯体がオイルのまま残った。グローブボックス内（N₂雰囲気
下）で数週間保管した後、錯体はゆっくりと凝固した。
¹H NMR (400 MHz, C₆D₆): δ 7.40-7.36 (m, 2H, H_Ar), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H_Ar)
, 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 4H, H_Ar), 7.06-7.01 (m, 2H, H_Ar), 7.00 (s, 2H, H_Im), 6.98
-6.94 (m, 1H, H_Ar), 5.28 (dt, J = 12.9 Hz ; J’ = 9.3 Hz, 1H, H_cin), 4.68 (d, J
= 12.9 Hz, 1H, H_cin), 2.99-2.71 (m, br, 5H, CH + H_Cin), 2.24-2.10 (m, br, 4H, CH
₂), 1.89-1.34 (m, 29H, CH₂ + H_Cin), 1.28-1.15 (m, 16H, CH₂), 1.09-0.97 (m, 12H,
CH₃), 0.89-0.82 (m, 12H, CH₃).
¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₂): δ 181.9 (NCN), 145.2 (br, C_Ar), 138.6 (C_Ar), 137.7 (
C_Ar), 129.2 (CH_Ar), 128.5 (CH_Ar), 127.7 (CH_Ar), 126.9 (CH_Ar), 125.2 (br, CH_Ar),
124.9 (CH_Im), 108.7 (C_cin), 91.0 (C_cin), 46.0 (C_cin), 39.8 (CH), 36.9 (CH₂), 35.
9 (CH₂), 31.3 (br, CH₂), 29.9 (br, CH₂), 23.9 (CH₂), 23.7 (CH₂), 14.5 (CH₃), 14.
2 (CH₃).
C₆₀H₉₃ClN₂Pdの元素分析計算値: C, 73.22; H, 9.52; N, 2.85. 実測値: C, 73.40; H, 9
.69; N, 2.84.