特許 6754533 副腎機能不全を処置するための糖質コルチコイドと組み合わせた糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6754533

(24)【登録日】2020年8月26日

(45)【発行日】2020年9月16日

(54)【発明の名称】副腎機能不全を処置するための糖質コルチコイドと組み合わせた糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/573 20060101AFI20200907BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200907BHJP

   A61K 31/569 20060101ALI20200907BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20200907BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20200907BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20200907BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200907BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/573ZMD

   A61K45/00

   A61K31/569

   A61K31/513

   A61K31/437

   A61P5/38

   A61P35/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】18

【全頁数】42

(21)【出願番号】特願2017-550837(P2017-550837)

(86)(22)【出願日】2016年3月30日

(65)【公表番号】特表2018-510174(P2018-510174A)

(43)【公表日】2018年4月12日

(86)【国際出願番号】US2016024981

(87)【国際公開番号】WO2016160969

(87)【国際公開日】20161006

【審査請求日】2019年1月23日

(31)【優先権主張番号】62/140,317

(32)【優先日】2015年3月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503345477

【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】モライティス， アンドレアス ジー．

(72)【発明者】

【氏名】コハン， ペジマン

(72)【発明者】

【氏名】ベラノフ， ジョセフ ケー．

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２６１６９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５０８１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７７５５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５１７５８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０１７８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2005, Vol.34, No.2, pp.371-384

【文献】 Nath. J. Med.,2000, Vol.56, No.1, pp.12-16

【文献】 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, Vol.81, No.12, pp.3879-3882

【文献】 J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, Vol.70, No.1, pp.230-233

【文献】 Acta Endocrinol., 1987, Vol.114, No.2, pp.166-170

【文献】 Endocrinol. Japon., 1986, Vol.33, No.2, pp.203-209

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５７３

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５１３

Ａ６１Ｋ ３１／５６９

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ５／３８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

糖質コルチコイド（ＧＣ）の長期使用または外因性クッシング症候群による二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者の処置における使用のための、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を含む組成物であって、該組成物は、糖質コルチコイドと共投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項2】

前記患者が、片側性副腎皮質コルチゾール分泌腫瘍の成功した手術の後である、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

前記患者が、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置を受けたことがない、請求項１または２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

前記患者は、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害もしくは状態について処置されたことがない、または前記患者は、糖質コルチコイド処置の副作用を軽減するために処置されたことがない、請求項３に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

前記副作用は、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観からなる群より選択される、請求項４に記載の使用のための組成物。

【請求項6】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、該糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の１１−β位において少なくとも１つのフェニル含有部分を有する該ステロイド骨格を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項8】

前記ステロイド骨格の１１−β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項７に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストン、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オン、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンおよび（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンからなる群より選択される、請求項７に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが非ステロイド骨格を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格がシクロヘキシルピリミジンである、請求項１０に記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式：

【化12】

（式中、
破線は存在しないか、または結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ^１は、１〜３個のＲ^１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ^１ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＯＲ^１ｂ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＯＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、ＮＲ^１ｂＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^１ｂ、Ｃ_１−６アルキルＮＲ^１ｂＲ^１ｃおよびＣ_１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ^４基で必要に応じて置換されているアリールであり；
各Ｒ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ^１は、結合またはＣ_１−６アルキレンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１１に記載の使用のための組成物。

【請求項13】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が縮合アザデカリンである、請求項１０に記載の使用のための組成物。

【請求項14】

前記縮合アザデカリンが、以下の式：

【化13】

（式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^１Ａ、ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ^２は、式：

【化14】

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ_３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ_２）−である）を有し；ならびに
Ｒ^５は、１〜５個のＲ^５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有する化合物またはその塩および異性体である、請求項１３に記載の使用のための組成物。

【請求項15】

前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、請求項１０に記載の使用のための組成物。

【請求項16】

前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式：

【化15】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｄは独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１〜４個のＲ^３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１５に記載の使用のための組成物。

【請求項17】

前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式：

【化16】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ_３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する、請求項１５に記載の使用のための組成物。

【請求項18】

前記糖質コルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／１４０，３１７号の優先権を主張し、その開示内容は、あらゆる目的でその全体が参照によって組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
副腎機能不全は、副腎が適切な量のステロイドホルモン、例えばコルチゾールを産生しない場合に起こる内分泌障害である。原発性副腎機能不全は、副腎が破壊されるかまたは存在しない場合に起こる。二次性副腎機能不全は、副腎は無傷であるが、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が欠如しているかまたは低レベルであることに起因して、コルチゾールを産生するように刺激されない場合に起こる。

【0003】

ＡＣＴＨは、下垂体前葉によって通常は産生および分泌されるポリペプチド系ホルモンである。ＡＣＴＨは、副腎皮質の特殊細胞によるコルチゾールおよび他の糖質コルチコイド（ＧＣ）の分泌を刺激する。健康な哺乳動物では、ＡＣＴＨ分泌は、厳密に制御されている。ＡＣＴＨ分泌は、視床下部によって放出されるコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に制御される。ＡＣＴＨ分泌は、コルチゾールおよび他の糖質コルチコイドによって負に制御される。厳密に制御された視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の乱れは、低レベルのＡＣＴＨを引き起こし得、次に二次性副腎機能不全を引き起こし得る。

【0004】

低ＡＣＴＨ分泌は、一般に、糖質コルチコイド薬物、またはＡＣＴＨの完全欠如もしくはＡＣＴＨ産生／分泌の抑制を引き起こす条件への長期曝露に起因する。そのような条件としては、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、下垂体への放射線療法、下垂体の嚢胞、いくつかの炎症性疾患、ならびにＡＣＴＨ分泌およびコルチゾール分泌腫瘍の外科的除去が挙げられる。下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍（クッシング病）を有する患者、ならびに非下垂体ＡＣＴＨおよびコルチゾール分泌腫瘍（クッシング症候群）を有する患者は、腫瘍切除によって処置され得る。腫瘍の除去後には必ず二次性副腎機能不全が続き、糖質コルチコイド補充療法が必要になる。

【0005】

二次性副腎機能不全の最も一般的な原因は、多数の疾患および障害を処置するために使用される長期糖質コルチコイド（ＧＣ）補充療法の使用である。例えば、プレドニゾン、コルチゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびデキサメタゾンなどの糖質コルチコイドは、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、全身性血管炎、筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、他のアレルギー、皮膚の状態、炎症性疾患などを処置するために推奨されている。合成糖質コルチコイドは、コルチゾールの機能を模倣し、したがって内因性コルチゾールレベルを減少させるステロイドホルモンである。下垂体は、コルチゾールのような糖質コルチコイドを認識し、したがってより低レベルのＡＣＴＨを産生する。次いで、ＡＣＴＨ抑制は、内因性コルチゾールの産生／分泌を減少させる。糖質コルチコイドの使用が中止され、ＨＰＡ軸が適切なレベルのＡＣＴＨを産生することができない場合、二次性副腎機能不全が起こり得る。副腎機能不全は、慢性的な糖質コルチコイド過剰による視床下部ＣＲＨ産生細胞の抑制に起因し、慢性的な糖質コルチコイド過剰は、結果として、下垂体−副腎機能を損なう。加えて、糖質コルチコイドは、保存されたＡＣＴＨの分泌を阻害し、ペプチドＡＣＴＨをコードするＰＯＭＣ遺伝子の転写を抑制する。外因性クッシング症候群では、糖質コルチコイド曝露の長さおよび用量は、副腎機能の回復の独立した予測因子である。

【0006】

現在、二次性副腎機能不全は、ＨＰＡ軸が回復してＡＣＴＨおよびコルチゾールが正常レベルに戻るまで、コルチゾールの代替物である糖質コルチコイド薬物で処置されている。ＨＰＡ回復のための時限的な工程は、視床下部のＣＲＨ産生ニューロンであると思われる。残念ながら、高用量を使用した場合、またはＧＣ投与のタイミングが不適切であるならば（例えば、それを８または１２時間ごとに与える場合）、糖質コルチコイド補充療法は、ＨＰＡ軸の回復を長引かせ得る。二次性副腎機能不全の患者の主なリスクは、ＧＣ療法に対する応答不良である。このように、二次性副腎機能不全を有する患者におけるＨＰＡ軸の回復を促進するための新規かつ有効な薬物療法が必要とされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

発明の簡単な概要
一態様において、本発明は、二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、二次性副腎機能不全を有する。前記方法は、治療有効量の糖質コルチコイド（ＧＣ）および糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を、それを必要とする患者に共投与して、前記患者のコルチゾールの早朝血漿レベルを少なくとも約１２μｇ／ｄＬまたは標準コントロールレベルに増加させることを含む。場合によっては、患者のコルチゾールの早朝血漿レベルは、約１２μｇ／ｄＬ、約１３μｇ／ｄＬ、約１４μｇ／ｄＬ、約１５μｇ／ｄＬ、約１６μｇ／ｄＬ、約１７μｇ／ｄＬ、約１８μｇ／ｄＬ、約１９μｇ／ｄＬ、約２０μｇ／ｄＬ、約２１μｇ／ｄＬ、約２２μｇ／ｄＬ、約２３μｇ／ｄＬ、約２４μｇ／ｄＬ、約２５μｇ／ｄＬまでまたはそれを超えて増加した。いくつかの実施形態において、二次性機能不全に苦しんでいる患者が１２μｇ／ｄＬ未満、例えば約５μｇ／ｄＬ〜約１１．９μｇ／ｄＬのコルチゾールレベルを有する場合、ＧＣおよびＧＲＡの投与は、ＡＣＴＨ投与（コシントロピン刺激試験）後に、患者のコルチゾールレベルを約１８μｇ／ｄＬまでまたはそれを超えて、例えば１８μｇ／ｄＬ、約１９μｇ／ｄＬ、約２０μｇ／ｄＬ、約２１μｇ／ｄＬ、約２２μｇ／ｄＬ、約２３μｇ／ｄＬ、約２４μｇ／ｄＬ、約２５μｇ／ｄＬまでまたはそれを超えて増加させ得る。いくつかの実施形態において、被験体は、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストによる併用処置を別様に必要としない。

【0008】

いくつかの実施形態において、患者は、外因性クッシング症候群による（例えば、糖質コルチコイドの長期使用による）二次性副腎機能不全を有すると疑われる。他の実施形態において、患者は、内因性クッシング症候群の手術後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる。場合によっては、患者は、下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる。他の場合では、患者は、副腎外コルチゾール分泌腫瘍（例えば、卵巣がん）の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる。場合によっては、患者は、自律性コルチゾール分泌に関連する片側性副腎過形成の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる。例えば、患者は、異所性ＡＣＴＨ分泌非下垂体腫瘍の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有し得る。別の場合では、患者は、片側性副腎皮質コルチゾール分泌腫瘍の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有し得る。

【0009】

いくつかの実施形態において、患者は、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置（例えば、ＧＣ、またはＧＣと組み合わせたＧＲＡ）を受けたことがない。場合によっては、患者は、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害または状態を処置するために、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置（例えば、ＧＣ、またはＧＣと組み合わせたＧＲＡ）を受けたことがない。場合によっては、患者は、糖質コルチコイド処置の副作用を軽減するために、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置（例えば、ＧＣ、またはＧＣと組み合わせたＧＲＡ）を受けたことがない。例えば、副作用は、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞、クッシング様外観またはそれらの任意の組合せであり得る。

【0010】

場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−β位において少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む。場合によっては、ステロイド骨格の１１−β位における前記フェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ミフェプリストンである。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。

【0011】

いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、非ステロイド骨格を有する。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、シクロヘキシルピリミジンである。場合によっては、シクロヘキシルピリミジンは、以下の式：

【化1】

（式中、破線は存在しないか、または結合であり；Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；Ｒ^１は、１〜３個のＲ^１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ^１ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＯＲ^１ｂ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｏｘｙ）、ＯＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、ＮＲ^１ｂＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^１ｂ、Ｃ_１−６アルキルＮＲ^１ｂＲ^１ｃおよびＣ_１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；Ａｒは、１〜４個のＲ^４基で必要に応じて置換されているアリールであり；各Ｒ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；Ｌ^１は、結合またはＣ_１−６アルキレンであり；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

【0012】

場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、縮合アザデカリンである。場合によっては、縮合アザデカリンは、以下の式：

【化2】

（式中、Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^１Ａ、ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；Ｒ^２は、式：

【化3】

（式中、Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ_３から選択されるメンバーであり；Ｊは、フェニルであり；ｔは、０〜５の整数であり；Ｘは、−Ｓ（Ｏ_２）−である）を有し；ならびにＲ^５は、１〜５個のＲ^５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびにＲ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）またはその塩および異性体を有する化合物である。

【0013】

場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：

【化4】

（式中、Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_{１ ６}ハロアルキル、Ｃ_{１ ６}アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｄ基で必要に応じて置換されており；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；各Ｒ^２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より選択され；各Ｒ^２ｄは独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；Ｒ^３は、１〜４個のＲ^３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；各Ｒ^３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

【0014】

場合によっては、オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：

【化5】

（式中、Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ_３−８シクロアルキルからなる群より選択され；環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

【0015】

いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびそれらの誘導体からなる群より選択される。

【0016】

いくつかの実施形態において、患者は、外因性糖質コルチコイドを長期間投与されている。場合によっては、長期間は、少なくとも３週間、例えば３週間、４週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１．５年間、２年間、３年間またはそれより長い期間である。場合によっては、外因性糖質コルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンまたはそれらの組み合わせである。

【0017】

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から当業者には明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
Ｉ．イントロダクション
本発明は、治療有効量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）および治療有効量の糖質コルチコイド（ＧＣ）を投与することによって、二次性副腎機能不全の処置を必要とする被験体における二次性副腎機能不全を処置するための新規処置方法を提供する。この併用処置の投与は、被験体の早朝血漿コルチゾールレベルが少なくとも約１２μｇ／ｄＬまたは標準コントロールレベルになるように、コルチゾールの産生および／または分泌を促進し得る。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者が、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患の処置のためにＧＣおよびＧＲＡとの投与を別様に必要としないという条件を含む。いくつかの実施形態において、前記方法はまた、患者が、ＧＣ単一処置の副作用、例えば体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観の軽減のためにＧＣおよびＧＲＡによる併用処置を別様に必要としないという条件を含む。
ＩＩ．定義

【0019】

本明細書中で使用されるとき、特に指定がない限り、以下の用語は、それらに帰する意味を有する。本明細書中で使用される略語は、化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。

【0020】

用語「二次性副腎機能不全」とは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の欠如により、副腎が適切な量のコルチゾールを産生しない状態のことを指す。原発性副腎機能不全を有する患者とは異なり、二次性副腎機能不全を有する者は、実質的に正常なレベルのアルドステロンを産生し、少なくとも１つの無傷の副腎を有する。二次性副腎機能不全は、長期糖質コルチコイド補充療法を受けた患者において一般的である。

【0021】

用語「クッシング症候群」とは、内因性または外因性糖質コルチコイドへの長期曝露によって引き起こされる疾患のことを指す。クッシング症候群の症候としては、以下に限定されないが、体重増加、高血圧、短期記憶不良、集中力不良、過敏性、過剰な毛髪成長、免疫機能の障害、赤ら顔、頸部領域の余分な脂肪、満月状顔貌、疲労、赤い妊娠線、不規則な月経の１つもしくは複数、またはそれらの組合せが挙げられる。加えて、またはあるいは、クッシング症候群の症候としては、以下に限定されないが、不眠症、再発性感染、薄皮、易傷性、弱い骨、ざ瘡、はげ、うつ病、腰もしくは肩の弱さ、手足の腫れ、真性糖尿病、白血球数の上昇、低カリウム血性代謝性アルカローシスの１つもしくは複数、またはそれらの組合せが挙げられ得る。

【0022】

用語「内因性クッシング症候群」とは、例えば、下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍（クッシング病）、非下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍またはコルチゾール分泌腫瘍（副腎または副腎外）によるコルチゾールの内因性過剰産生によって引き起こされる、ある種類のクッシング症候群のことを指す。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、下垂体腺腫、下垂体腺癌、カルチノイド腫瘍（ｃａｒｉｎｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）および神経内分泌腫瘍であり得、コルチゾール分泌腫瘍としては、以下に限定されないが、コルチゾール産生副腎腺腫、副腎皮質癌、原発性色素性小結節性副腎疾患（ＰＰＮＡＤ）、ＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎過形成（ＡＩＭＡＨ）および副腎外コルチゾール分泌腫瘍、例えば卵巣癌が挙げられる。

【0023】

用語「外因性クッシング症候群」とは、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなどの合成糖質コルチコイドの反復または長期投与によって引き起こされる、ある種類のクッシング症候群のことを指す。長期ステロイド置換療法を受けており、クッシング症候群の症候または徴候を示しており、低い血清コルチゾールレベルを有する被験体は、外因性クッシング症候群を有し得る。低い血清コルチゾールレベルの標準基準範囲は、早朝において約４μｇ／ｄＬ未満である。

【0024】

「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置」とは、病態または状態の処置または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的または主観的なパラメータ（例えば、軽減；緩解；症候を減少させること、または病態もしくは状態を患者にとってより容認可能であるものにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより低い消耗性にすること；または、患者の身体的または精神的幸福を改善すること）を含む）のことを指す。症候の処置または回復は、理学的検査；組織病理学的検査（例えば、生検組織の分析）；（例えば、コルチゾールまたは副腎皮質刺激ホルモンレベルを検出するための）尿、唾液、下錐体静脈洞サンプル、血清、血漿または血液の研究室分析；またはイメージング（例えば、検出可能に標識されたオクトレオチドのイメージング）の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基づき得る。有効な処置とは、患者の体内のコルチゾールおよび／または副腎皮質刺激ホルモンの増加のことを指し得る。

【0025】

「患者」または「それを必要とする被験体」とは、二次性副腎機能不全を有するかまたは有すると疑われる者のことを指す。

【0026】

本明細書中で使用されるとき、互換的に使用される用語「同時投与または逐次投与」または「共投与」とは、ＧＲＡ化合物および糖質コルチコイド（ＧＣ）を、これら２つの化合物が、二次性副腎機能不全を処置するのに有効な量で同時に体内にあるように投与することを指す。

【0027】

本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」、「有効な量」または「治療有効量」とは、処置される疾患の少なくとも１つの症候を処置、排除または低減するのに有効な１つまたはそれより多くの薬理学的剤の量のことを指す。場合によっては、「有効量」、「有効な量」または「治療有効量」とは、検出可能な治療効果または阻害効果を示すのに有用な機能的剤または医薬組成物の量のことを指し得る。効果は、当該分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。場合によっては、有効な量などは、ＡＣＴＨレベルまたはコルチゾール（例えば、血漿コルチゾール、血清コルチゾール、唾液コルチゾールまたは尿中遊離コルチゾール）レベルを増加させるのに有効な量のことを指す。場合によっては、有効な量などは、ＡＣＴＨレベルまたはコルチゾールレベルまたはそれらの組合せを少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％、９９％またはそれを超えて増加させるのに有効な量のことを指す。

【0028】

用語「コルチゾールの早朝血漿レベル」とは、早朝（例えば、約午前７時〜約午前９時）における血漿中のコルチゾールのレベル、量または濃度のことを指す。患者のコルチゾールの早朝血漿レベルを測定するために、サンプルは、午前７時〜午前９時に、正常な概日リズム（例えば、夜間睡眠サイクル）を有する患者から採取される。早朝血清コルチゾールの正常範囲は、約４μｇ／ｄＬ〜約２８μｇ／ｄＬである。μｇ／ｄＬコルチゾールからｎｍｏｌ／Ｌコルチゾールに変換するためには、コルチゾール変換係数（２７．５９）を掛ける。

【0029】

血漿コルチゾールレベルとの関連における用語「標準コントロールレベル」とは、コントロール個体、例えば健常個体、二次性副腎機能不全を有しない個体において決定されたコルチゾールのレベル、量または濃度のことを指す。場合によっては、標準コントロールレベルは、個体のコントロール集団、例えば健常正常個体の集団から決定された平均標準コントロールレベルである。いくつかの実施形態において、該当する場合、本開示の方法を使用して二次性副腎機能不全についてスクリーニングおよび／またはモニターする目的で、これらの個体は、適切なパラメータの範囲内である。必要に応じて、個体は、同様の年齢または同様の人種的背景である。選択された個体の状態は、限定されないが、個体の一般的な身体検査および病歴の一般的な見直しを含む、十分に確立されて規定どおりに用いられている方法によって確認され得る。

【0030】

語句「糖質コルチコイドの長期使用」とは、疾患または障害の処置のために、１つの糖質コルチコイド薬物を患者に投与することであって、患者が、糖質コルチコイド薬物を一定期間、例えば少なくとも３週間またはそれを超えて服用することを指す。場合によっては、患者は、高用量の糖質コルチコイド薬物を服用し、薬物処置の中止前に薬物漸減（薬物の段階的な使用中止または中断）を受ける。

【0031】

「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収されることを助ける物質のことを指し、有意な毒物学的悪影響を患者に引き起こすことなく本発明の組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識する。

【0032】

「糖質コルチコイド」（「ＧＣ」）とは、糖質コルチコイドレセプターに結合するステロイドホルモンのことを指す。糖質コルチコイドは、典型的には、２１個の炭素原子と、環Ａにおけるα，β−不飽和ケトンと、環Ｄに結合したα−ケトール基とを有することを特徴とする。それらは、Ｃ−１１、Ｃ−１７およびＣ−１９における酸化またはヒドロキシル化の程度が異なる（Ｒａｗｎ，“Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｉｓｙら（ｅｄｓ．），１９８９，ｐｇ．５６７）。用語「糖質コルチコイド」は、糖質コルチコイドレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、糖質コルチコステロイド、コルチコイド、コルチコステロイド、または糖質コルチコイドレセプターに結合してそれを活性化するステロイドと称される当該分野で公知の任意の化合物を含む。

【0033】

「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ、例えばデキサメタゾンに特異的に結合するＩＩ型ＧＲのことを指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ＆Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００５ ３５ ２８３−２９２を参照のこと）。ＧＲは、コルチゾールレセプターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。ヒトＧＲレセプターＩＩ型（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）に対する阻害定数（Ｋ_ｉ）は、０．０００１ｎＭ〜１，０００ｎＭ；好ましくは０．０００５ｎＭ〜１０ｎＭ、最も好ましくは０．００１ｎＭ〜１ｎＭである。

【0034】

用語「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」または「ＧＲＡ」とは、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）への糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、合成または天然のコルチゾールまたはコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な」とは、他の核レセプター（例えば、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ））よりも、むしろＧＲに優先的に結合する薬物である。特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲおよびＰＲの両方、ＭＲおよびＡＲの両方、ＡＲおよびＰＲの両方に対する、またはＭＲ、ＡＲ、およびＰＲに対するその親和性よりも１０倍超の親和性（１０分の１のＫ_ｄ値）で、ＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲおよびＰＲの両方、ＭＲおよびＡＲの両方、ＡＲおよびＰＲの両方に対する、またはＭＲ、ＡＲ、およびＰＲに対するその親和性よりも１００倍超の親和性（１００分の１のＫ_ｄ値）で、ＧＲに結合する。

【0035】

糖質コルチコイドレセプターとの関連における用語「選択的阻害剤」とは、特異的な糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよび糖質コルチコイドレセプターの結合を選択的に妨害する化合物のことを指す。

【0036】

用語「ステロイド骨格」とは、そのようなものを含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとの関連では、内因性ステロイド糖質コルチコイドレセプターリガンドであるコルチゾールの基本構造の改変を含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉ：

【化6】

として提供される。糖質コルチコイドアンタゴニストを作るためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般的な公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３を参照のこと）。

【0037】

本明細書中で使用されるとき、語句「非ステロイド骨格」とは、そのようなものを含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとの関連では、コルチゾールと構造的相同性を共有せず、コルチゾールの改変物でない糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。そのような化合物としては、部分的ペプチド性、擬似ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含むタンパク質の合成模倣物およびアナログが挙げられる。

【0038】

非ステロイドＧＲＡ化合物としては、シクロヘキシルピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストも挙げられる。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および米国特許第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許出願公開第２０１４／００３８９２６号に記載されているものが挙げられる。オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国仮特許出願第６１／９０８，３３３号（表題Ｏｃｔａｈｙｄｒｏ Ｆｕｓｅｄ Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、代理人整理番号８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）、２０１３年１１月２５日出願）に記載されているものが挙げられる。

【0039】

置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−は、−ＯＣＨ_２−と等価である。

【0040】

「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ_１−２、Ｃ_１−３、Ｃ_１−４、Ｃ_１−５、Ｃ_１−６、Ｃ_１−７、Ｃ_１−８、Ｃ_１−９、Ｃ_１−１０、Ｃ_２−３、Ｃ_２−４、Ｃ_２−５、Ｃ_２−６、Ｃ_３−４、Ｃ_３−５、Ｃ_３−６、Ｃ_４−５、Ｃ_４−６およびＣ_５−６）を含み得る。例えば、Ｃ_１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−のことを指す。アルキル基に関しては、アルコキシ基は、Ｃ_１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。

【0042】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。

【0043】

「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、Ｃ_１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。場合によっては、用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１−トリフルオロメチルが挙げられる。

【0044】

「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基のことを指す。アルキル基に関しては、ハロアルコキシ基は、Ｃ_１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれより多くのハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ_３−６、Ｃ_４−６、Ｃ_５−６、Ｃ_３−８、Ｃ_４−８、Ｃ_５−８、Ｃ_６−８、Ｃ_３−９、Ｃ_３−１０、Ｃ_３−１１およびＣ_３−１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つまたはそれより多くの二重結合または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ_３−８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ_３−６シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。上記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−であるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環メンバー）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。上記ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系と縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。

【0047】

ヘテロシクロアルキルが、３〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を含むとき、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環メンバーおよび１〜２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６〜１０、６〜１２または６〜１４個の環メンバーを含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、６〜１２個の環メンバーを有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニル）。他のアリール基は、６〜１０個の環メンバーを有する（例えば、フェニルまたはナフチル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環メンバーを有する（例えば、フェニル）。アリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

【0049】

「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子（ここで、前記環原子の１〜５個は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含有する、単環式または縮合二環式もしくは三環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。上記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−であるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環メンバー）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５、または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５）のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環メンバーおよび１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環メンバーおよび１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系と縮合して、ベンゾピロール（例えば、インドールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

【0050】

ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ、チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２−および４−キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。

【0051】

いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバー、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、９〜１２個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５〜６個の環メンバー、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。

【0052】

いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび窒素だけのヘテロ原子を含む（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。

【0053】

「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮのことを指す。

【0054】

「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見出され得る。

【0055】

「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。

【0056】

「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換される、２つまたはそれより多くの構造異性体のうちの１つのことを指す。

【0057】

本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、ある基が、いくつかの置換基のうちの１個または複数個によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下で不安定である可能性があると当業者に公知である化合物をもたらすように選択される。
ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明

【0058】

本発明は、二次性副腎機能不全の処置を必要とする被験体における二次性副腎機能不全を処置する方法を提供する。一態様において、二次性副腎機能不全に苦しんでいる被験体は、被験体の早朝（すなわち、午前７時〜午前９時のいつでも）血漿コルチゾールレベルが少なくとも１２μｇ／ｄＬ、例えば１２μｇ／ｄＬ、１３μｇ／ｄＬ、１４μｇ／ｄＬ、１５μｇ／ｄＬ、１６μｇ／ｄＬ、１７μｇ／ｄＬ、１８μｇ／ｄＬ、１９μｇ／ｄＬ、２０μｇ／ｄＬ、２１μｇ／ｄＬ、２２μｇ／ｄＬにまたはそれを超えて増加するように、治療有効量のＧＣおよびＧＲＡを同時投与または逐次投与される。場合によっては、被験体は、内因性クッシング症候群について処置を受けている。他の例では、被験体は、外因性クッシング症候群を有する。別の場合では、被験体は、外因性糖質コルチコイドを長期間投与されている。
Ａ．二次性副腎機能不全を有する被験体

【0059】

二次性副腎機能不全は、下垂体または視床下部の機能異常または損傷に起因し得るＡＣＴＨ欠乏を伴う。ＡＣＴＨ欠乏は、不十分なコルチゾール産生につながる。原発性副腎機能不全とは異なり、二次性副腎機能不全を有する患者の副腎は無傷であり、正常な量のアルドステロンを産生する。二次性副腎機能不全の症候としては、眩暈、疲労、筋力低下、体重減少、食欲の減退または喪失、吐き気、嘔吐、下痢、うつ病、過敏性、筋肉、関節、腹部または背部痛、脱毛、頭痛および発汗が挙げられる。

【0060】

二次性副腎機能不全は、長期糖質コルチコイド療法、例えば合成糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン）療法を受けている患者において起こり得る。この状態は、外因性クッシング症候群と称される。糖質コルチコイドを長期間（例えば、少なくとも３週間またはそれを超えて）服用すると、患者の副腎は、低いまたは検出不能なレベルのコルチゾールを産生し得る。外因性クッシング症候群を有する患者は、低いＡＣＴＨレベル、低いコルチゾールレベルを有し得、低用量ＡＣＴＨ刺激試験に対して無反応であり得る。外因性クッシング症候群の処置は、糖質コルチコイドの使用を徐々に中止して、障害のある副腎の作用を逆転させることを含む。本明細書中に記載される方法は、副腎が正常な健康レベルでコルチゾールを分泌するように、患者のＨＰＡ軸の修復を促進または加速し得る。

【0061】

二次性副腎機能不全はまた、例えば副腎におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍またはコルチゾール分泌腫瘍の外科的除去後に、内因性クッシング症候群を有する患者において生じ得る。内因性クッシング症候群は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍またはコルチゾール分泌腫瘍、例えばコルチゾール産生副腎腺腫、副腎皮質癌、原発性色素性小結節性副腎疾患（ＰＰＮＡＤ）、ＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎過形成（ＡＩＭＡＨ）、副腎外コルチゾール分泌腫瘍、例えば卵巣癌、副腎腺腫、小結節性過形成、副腎癌、下垂体腺腫、下垂体腺癌、カルチノイド腫瘍（ｃａｒｉｎｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）、神経内分泌腫瘍またはそれらの組合せによって引き起こされる。内因性クッシング症候群の処置は、治療薬、例えばアミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標））およびミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）の投与、ならびに／または手術を含む。ＡＣＴＨ分泌腫瘍またはコルチゾール分泌腫瘍の外科的除去後には必ず二次性副腎機能不全が続き、糖質コルチコイド補充療法が必要になる。二次性副腎機能不全の期間は変動し得、糖質コルチコイド補充療法は、副腎機能が正常な健康機能に回復するまで維持される。本明細書中で提供される方法は、患者のＨＰＡ軸の回復を有意に促し得る。

【0062】

二次性副腎機能不全が下垂体または視床下部の構造的異常によるものである場合（例えば、下垂体を切除された患者、下垂体卒中を有する患者、またはこれらの腺の破壊をもたらす任意の他の状態）、本発明の方法は有用ではない可能性がある。ＧＲＡおよびＧＣの投与は、解剖学的に無傷の視床下部および下垂体を必要とし、またはＣＲＨおよびＡＣＴＨの調節および産生に関与する腺の少なくとも一部は、無傷でなければならない。

【0063】

一般に、臨床医は、患者の病歴を評価することによって、障害の１つまたはそれを超える症候を示す患者における二次性副腎機能不全を診断する。患者が下垂体または視床下部腫瘍を完全に除去されている場合、さらなる診断試験は不要であり得る。患者が下垂体、視床下部もしくは副腎の部分的手術を受けたことがある場合、またはＡＣＴＨ欠乏を有すると疑われる場合、コルチゾールレベルを検出するためのさらなる診断アッセイが実施され得る。

【0064】

そのような診断または検出アッセイの非限定的な例としては、低用量ＡＣＴＨ刺激試験、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）刺激試験、低用量デキサメタゾン試験、例えば血清、血漿、唾液、尿または糞便中の総および／または遊離コルチゾールレベルを検出するためのアッセイ、ならびにＡＣＴＨレベルを検出するためのアッセイが挙げられる。低用量ＡＣＴＨ刺激試験では、ＡＣＴＨおよびコルチゾールのレベルは、ＡＣＴＨの合成誘導体（コシントロピン、Ｃｏｒｔｒｏｓｙｎ（登録商標））の投与前に測定される。２回目のコルチゾール測定は、１時間後に行われる。コシントロピンの投与後に、コルチゾールのレベルが実質的に不変のままであるかまたは約１７μｇ／ｄＬ未満である場合、二次性副腎機能不全が示され得る。異常なサイズまたは起こり得る障害を検出するために、患者の副腎は、ＣＴスキャンによって評価され得る。場合によっては、下垂体腫瘍または萎縮の存在を評価するために、脳のＣＴスキャンまたはＭＲＩが実施される。

【0065】

二次性副腎機能不全を有する患者は、早朝において、正常レベルよりも低いコルチゾールを有する。例えば、そのような患者は、午前７時〜午前９時に、４μｇ／ｄＬ未満の血清コルチゾールレベルを有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、二次性副腎機能不全および１２μｇ／ｄＬ未満、例えば１１．５μｇ／ｄＬ、１１μｇ／ｄＬ、１０μｇ／ｄＬ、９μｇ／ｄＬ、８μｇ／ｄＬ、７μｇ／ｄＬ、６μｇ／ｄＬ、５μｇ／ｄＬ、４μｇ／ｄＬ、３μｇ／ｄＬ、２μｇ／ｄＬ、１μｇ／ｄＬまたは１μｇ／ｄＬ未満の基本コルチゾール（例えば、基本総コルチゾールまたは基本遊離コルチゾール）レベルを有する患者を処置するのに有用である。患者の基本コルチゾールレベルは、血漿、血清、唾液、尿などの中のレベルが測定され得る。場合によっては、二次性副腎機能不全を有する患者は、１２μｇ／ｄＬ未満、例えば１１．５μｇ／ｄＬ、１１μｇ／ｄＬ、１０μｇ／ｄＬ、９μｇ／ｄＬ、８μｇ／ｄＬ、７μｇ／ｄＬ、６μｇ／ｄＬ、５μｇ／ｄＬ、４μｇ／ｄＬ、３μｇ／ｄＬ、２μｇ／ｄＬ、１μｇ／ｄＬまたは１μｇ／ｄＬ未満の基本血漿または血清コルチゾールレベルを有する。

【0066】

本開示のいくつかの態様において、患者は、ＧＲＡおよびＧＣを含む併用処置を投与されていない。換言すれば、患者は、処置未経験である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法にしたがって、ＧＣと組み合わせて治療有効量のＧＲＡを服用している患者は、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害または状態について処置されていない。他の実施形態において、患者は、糖質コルチコイド処置の１つまたはそれより多くの副作用を軽減するために、治療有効量のＧＣと組み合わせて治療有効量のＧＲＡを服用していない。副作用は、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞、クッシング様外観またはそれらの任意の組合せであり得る。

【0067】

患者が糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび糖質コルチコイドの併用処置による処置を別様に必要としないという条件で、本明細書中に開示される方法は、二次性副腎機能不全を有する患者を処置するために使用され得る。
Ｂ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト

【0068】

本発明の方法は、一般に、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を提供する。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストである。本明細書中で使用されるとき、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合することによって、アゴニストへの糖質コルチコイドレセプターの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく、糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。さらに別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲおよびＰＲ、ＭＲおよびＡＲ、ＰＲおよびＡＲ、またはＭＲ、ＰＲおよびＡＲと比較して糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。

【0069】

関連の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫ_ｄの１０分の１倍よりも低い会合定数（Ｋ_ｄ）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫ_ｄの１００分の１倍よりも低い会合定数（Ｋ_ｄ）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫ_ｄの１０００分の１倍よりも低い会合定数（Ｋ_ｄ）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。

【0070】

一般に、処置は、有効量の任意の化学構造または作用機序の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）および任意の化学構造または作用機序の糖質コルチコイドを投与することによって提供され得る。例示的なＧＲＡのクラスおよびそのようなクラスの特定のメンバーが本明細書中で提供される。しかしながら、当業者は、本明細書中に記載される処置方法において用いられ得る他の関連または非関連ＧＲＡを容易に認識する。
１．ステロイド骨格を有するＧＲＡ

【0071】

いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のために、ステロイド骨格を有する有効量のＧＲＡが被験体に投与される。ステロイドＧＲＡは、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造の改変（すなわち、多様な形態のステロイド骨格）によって得られ得る。コルチゾールの構造は、種々の方法で改変され得る。ＧＲＡを作るためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般に公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。

【0072】

ステロイドＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載されているアンドロゲンタイプステロイド化合物、ならびに米国特許第４，２９６，２０６号；米国特許第４，３８６，０８５号；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；米国特許第５，６１６，４５８号、米国特許第５，６９６，１２７号および米国特許第６，３０３，５９１号に開示されている化合物が挙げられる。そのようなステロイドＧＲアンタゴニストとしては、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）および（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。

【0073】

ステロイド抗糖質コルチコイドの他の例は、Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎら、（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５７（２−３）：２０７、ＷＯ０３／０４３６４０、欧州特許第０６８３１７２号および欧州特許第０７６３５４１号（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。欧州特許第０７６３５４１号およびＨｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５：Ｓｕｐｐ．１，Ｓ１４８（２００２）には、化合物（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）が開示されており、一実施形態において、これは、被験体におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するのに有効な量で投与される。
２．１１−βヒドロキシ基の除去または置換

【0074】

本発明の一実施形態において、１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む改変ステロイド骨格を有する糖質コルチコイドアンタゴニストが投与される。このクラスとしては、コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロン誘導体を含む天然ＧＲＡ、ならびに合成組成物、例えばミフェプリストンが挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前掲）。本発明の好ましい実施形態は、すべての１１−βアリールステロイド骨格誘導体を含み、なぜなら、場合によっては、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠き得るからである（Ａｇａｒｗａｌ，ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の実施形態において、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（これは、有効な抗糖質コルチコイドかつ抗プロゲステロン剤の両方である）が投与される。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用し得る。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合した場合、ステロイドレセプターは、その天然リガンド（例えば、ＧＲの場合にはコルチゾール）に結合し得ない立体配座で維持され得る（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７、前掲）。

【0075】

合成１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ミフェプリストン（ＲＵ４８６としても公知）または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）が挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。したがって、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するために投与されるＧＲＡは、ミフェプリストンまたはその塩、互変異性体もしくは誘導体である。しかしながら、他の実施形態において、ミフェプリストンの投与は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のためのＧＲＡとして特に除外される。

【0076】

ＧＲアンタゴニスト効果を有することが示されている別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ジメチルアミノエトキシフェニル誘導体ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７−β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）が挙げられる。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３、前掲）である。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および米国特許第４，９１２，０９７号も参照のこと。

【0077】

一実施形態は、不可逆的な抗糖質コルチコイドである組成物を含む。そのような化合物としては、コルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体、例えばコルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９−α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）が挙げられる。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２，１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
３．１７−β側鎖基の改変

【0078】

１７−β側鎖の様々な構造的改変によって得られ得るステロイド抗糖質コルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成抗糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの様々な１７，２１−アセトニド誘導体および１７−β−カルボキサミド誘導体が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，１９８９、前掲；Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０，１９７９）。
４．他のステロイド骨格の改変

【0079】

本発明の様々な実施形態において用いられるＧＲＡは、ＧＲ−アゴニスト相互作用に起因する生物学的応答をもたらす任意のステロイド骨格改変を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然または合成バリエーション、例えばＣ−１９メチル基を欠く副腎ステロイド、例えば１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロンであり得る（Ｗｙｎｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０，１９８０）。

【0080】

一般に、１１−β側鎖置換基、特にその置換基のサイズは、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度の決定において重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた重要であり得る。例えば、１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、場合によっては、１７−プロピニル側鎖含有化合物と比較して、抗糖質コルチコイド活性を減少させ得る。

【0081】

当該分野で公知であり、本発明の実施に適切なさらなる糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３，１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４２（７）：６９５−７０４，１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２，１９９８を参照のこと）およびＲＵ２８３６２が挙げられる。
５．アンタゴニストとしての非ステロイド抗糖質コルチコイド

【0082】

非ステロイド糖質コルチコイドアンタゴニスト（ＧＲＡ）もまた、被験体における副腎機能不全を処置するために本発明の方法において使用される。これらとしては、部分的ペプチド性、擬似ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含むタンパク質の合成模倣物およびアナログが挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣物としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４，１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２，１９９６を参照のこと）。

【0083】

非ステロイドＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，６９６，１２７号；米国特許第６，５７０，０２０号；および米国特許第６，０５１，５７３号に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物；米国特許出願公開第２００２００７７３５６号に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，２４１７−２４２４（２００２）に開示されている糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロパ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」）；ならびにＰＣＴ国際出願第ＷＯ９６／１９４５８（これには、ステロイドレセプターに対して高親和性で高選択的なアンタゴニストである非ステロイド化合物、例えば６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリンが記載されている）に開示されている化合物が挙げられる。

【0084】

いくつかの実施形態において、副腎機能不全は、シクロヘキシル−ピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する有効量の非ステロイドＧＲＡで処置される。例えば、副腎機能不全は、有効量の上記ＧＲＡの１つおよび有効量のＧＣまたはＧＣアナログで処置され得る。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：

【化7】

（式中、
破線は存在しないか、または結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ^１は、１〜３個のＲ^１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ^１ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^１ｂ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｏｘｙ）、−ＯＲ^１ｂ、−ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、−ＮＲ^１ｂＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^１ｂ、Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^１ｂＲ^１ｃおよびＣ_１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ^４基で必要に応じて置換されているアリールであり；
各Ｒ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ^１は、結合またはＣ_１−６アルキレンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

【0085】

縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および米国特許第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：

【化8】

（式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ^２は、式：

【化9】

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ_３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ_２）−である）を有し；ならびに
Ｒ^５は、１〜５個のＲ^５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^５Ａ１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）またはその塩および異性体を有する。

【0086】

ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許出願公開第２０１４／００３８９２６号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：

【化10】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、−ＳＲ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｄは独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１〜４個のＲ^３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

【0087】

オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許仮出願第６１／９０８，３３３号（表題Ｏｃｔａｈｙｄｒｏ Ｆｕｓｅｄ Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、代理人整理番号８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）、２０１３年１１月２５日出願）に記載されているものが挙げられる。場合によっては、オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：

【化11】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ_３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、−ＳＲ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
Ｃ．糖質コルチコイド

【0088】

本発明の方法は、一般に、糖質コルチコイド、合成糖質コルチコイドまたはその機能的誘導体を投与することを含む。糖質コルチコイドとしては、糖質コルチコイドレセプターに結合してそれを活性化し得る任意の化合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、合成糖質コルチコイドは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログ、それらの誘導体またはそれらの任意の組合せである。

【0089】

本発明において使用され得る合成糖質コルチコイドの非限定的な例としては、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、リン酸二ナトリウムベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｎｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルランドレノリド、デフラザコート、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸ナトリウムメチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドが、それらの薬学的に許容され得るエステル、塩および錯体を含めて、挙げられる。

【0090】

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の糖質コルチコイドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび糖質コルチコイドならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
Ｄ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび糖質コルチコイドの医薬組成物

【0091】

本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。いずれかの経口調製物としては、患者による摂取に適した、錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与され得る。また、本明細書中に記載されるＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、経皮的に投与され得る。本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、吹送、粉末およびエアロゾル製剤によっても投与され得る（例えば、ステロイド吸入剤について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明のＧＲＡ化合物を含むＧＲＡの医薬組成物を提供する。本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明のＧＣ化合物を含むＧＣの医薬組成物を提供する。

【0092】

本発明のＧＲＡまたはＧＣ化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用し得る１つまたはそれより多くの物質であり得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。

【0093】

散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有するキャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。その散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。

【0094】

好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアおよびトラガントを含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。

【0095】

糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。本発明の医薬品はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合される本発明の化合物を含み得る。軟カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むまたは含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。

【0096】

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。

【0097】

液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。

【0098】

経口使用に適した水溶液は、１つまたはそれより多くの本発明の化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とともに水に分散することによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つまたはそれより多くの保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味料および１つまたはそれより多くの甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。

【0099】

使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

【0100】

本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液が製剤化され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された、植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。

【0101】

本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下に緩徐放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介した投与のために製剤化され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。

【0102】

別の実施形態において、本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の管腔への投与）のために製剤化され得る。投与用の製剤は、通常、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらのＧＲＡおよび／またはＧＣ製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、そのＧＲＡおよび／またはＧＣ製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもあり得る。

【0103】

別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに結合されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接結合されたリガンドを使用することによって送達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。

【0104】

脂質ベースの薬物送達系には、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散液、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）および自己微小乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、自発的に水性媒質に分散し得、微細なエマルジョン（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る、脂質の等方性混合物、界面活性剤および共界面活性剤である。本発明の製剤化において有用な脂質としては、任意の天然または合成の脂質（ゴマ種子油、オリーブ油、ひまし油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

【0105】

ＧＲＡおよび／またはＧＣ組成物は、他の適合性の治療剤も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、互いに、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズする際に有用であると公知の他の活性な作用物質と、または単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤と、組み合わせて使用され得る。
Ｅ．投与方法

【0106】

本発明のＧＲＡおよび／またはＧＣ化合物または組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内注射または筋肉内注射）および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末およびエアロゾルとして製剤化され得る。したがって、本明細書中に記載されるＧＣ化合物は、経口剤形または注射剤形で投与され得る。

【0107】

医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の本発明の化合物および組成物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、または包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。

【0108】

ＧＲＡは、経口投与され得る。例えば、ＧＲＡは、本明細書中に記載される丸剤、カプセルまたは液体製剤として投与され得る。あるいは、ＧＲＡは、非経口投与を介して提供され得る。例えば、ＧＲＡは、（例えば、注射または注入によって）静脈内投与され得る。同様に、ＧＣは、例えば、丸剤、カプセルまたは液体製剤として経口投与され得る。あるいは、ＧＣは、非経口投与を介して、例えば、静脈内投与され得る。本明細書中に記載される化合物および医薬組成物またはその製剤の投与のさらなる方法は、以下に記載されている。

【0109】

本発明のＧＲＡおよびＧＣ化合物および組成物は、共投与され得る。共投与には、本発明のＧＣ化合物または組成物の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内の本発明のＧＲＡ化合物または組成物の投与が含まれる。共投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序での逐次の投与も含まれる。さらに、本発明の化合物および組成物は各々、１日に好ましい投与量レベルを提供するために、１日に１回、または１日に２回、３回もしくはそれを超えて投与され得る。

【0110】

いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質を含む単一の薬学的組成物を調製することによって、達成され得る。あるいは、様々な成分が、別々に製剤化され得る。

【0111】

二次性副腎機能不全は、二次性副腎機能不全の処置を必要とする被験体において、患者の早朝血漿コルチゾールレベルが少なくとも１２μｇ／ｄＬになるように、ｉ）糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）；およびｉｉ）糖質コルチコイド（ＧＣ）を有効量で被験体に同時投与または逐次投与することによって処置され得る。ＧＲＡおよびＧＣは、単一の（すなわち、複合的な）用量形態で、またはＧＲＡ用量およびＧＣ用量として投与され得る。ＧＲＡを一次投与し、続いて、ＧＣを二次投与し得る。あるいは、ＧＣを一次投与し、続いて、ＧＲＡを二次投与し得る。

【0112】

糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＧＲＡの用量で、糖質コルチコイド（例えば、糖質コルチコイドまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ＧＲＡは、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇのＧＲＡの用量で、糖質コルチコイド（例えば、糖質コルチコイドまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ＧＲＡは、約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／ｋｇのＧＲＡの用量で、糖質コルチコイド（例えば、糖質コルチコイドまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。他の場合では、上記ＧＲＡ投与量の１つもしくは１つ超、または上記ＧＲＡ用量範囲の１つの範囲内の用量は、１日に約４回、１日に３回、１日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回投与され得る。さらに他の場合では、被験体は、高用量（例えば、５００ｍｇまたはそれを超える）のＧＲＡを一定期間（例えば、１週間にわたって１日に２回）投与され、次いで、低用量（例えば、１００ｍｇまたはそれ未満の）のＧＲＡを一定期間投与される。あるいは、被験体は、低用量（例えば、１５０ｍｇまたはそれ未満）のＧＲＡを一定期間（例えば、１週間またはそれより長い期間にわたって１日おきに）投与され、次いで、高用量（例えば、６００ｍｇまたはそれを超える）のＧＲＡを一定期間（例えば、毎日）投与され得る。例えば、ＧＲＡの処置過程は、ａ）２ヶ月間にわたって１日おきに１５０ｍｇ、ｂ）１ヶ月間にわたって１日おきに３００ｍｇ、ｃ）１ヶ月間にわたって毎日３００ｍｇ、ｄ）３ヶ月間にわたって毎日６００ｍｇ、およびｅ）２ヶ月間にわたって１日おきに３００ｍｇのスケジュールに従い得る。

【0113】

糖質コルチコイド（例えば、糖質コルチコイドまたはＧＣ）は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖質コルチコイドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、糖質コルチコイドは、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの糖質コルチコイドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。他の場合では、糖質コルチコイドは、約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／ｋｇの糖質コルチコイドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドの上記投与量の１つもしくはそれよりも多くまたは糖質コルチコイドの上記用量範囲の１つの範囲内の用量は、１日に約４回、１日に３回、１日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回投与され得る。単位用量の有効量は、単位投与量当たり約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび３０ｍｇであり得る。

【0114】

場合によっては、被験体は、高用量（例えば、３０ｍｇまたはそれを超える）の糖質コルチコイドを一定期間（例えば、１週間にわたって１日に２回）投与され、次いで、低用量（例えば、１０ｍｇまたはそれ未満）の糖質コルチコイドを一定期間投与される。さらに他の場合では、被験体は、低用量（例えば、１０ｍｇまたはそれ未満）の糖質コルチコイドを一定期間（例えば、１週間にわたって１日に２回）投与され、次いで、高用量（例えば、３０ｍｇまたはそれを超える）の糖質コルチコイドを一定期間投与される。例えば、ヒドロコルチゾンの処置過程は、ａ）５ヶ月間にわたって毎日１５ｍｇ、およびｂ）１ヶ月間にわたって毎日１０ｍｇのスケジュールに従い得る。

【0115】

この用途に対しての投与スケジュールおよび有効な量（すなわち、「投与レジメン」）は、疾患の重症度、疾患の病因、患者の身体的状態、年齢などを含む様々な要因に依存する。患者のための投与レジメンの計算では、投与様式も考慮される。投与レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態パラメータ、すなわちＧＲＡおよび／またはＧＣの吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなどを考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７，１９９６；Ｇｒｏｎｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１，１９９６；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９，１９９６；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６，１９９５；Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３，１９９５；Ｂｒｏｐｈｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８，１９８３；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、前掲を参照のこと）。
Ｆ．処置有効性を決定する方法

【0116】

本明細書中に記載される、または当該分野で一般に公知の上記検出方法のいずれか１つまたは複数は、処置の有効性を評価するために使用され得る。いくつかの実施形態において、二次性副腎機能不全を有する被験体は、被験体の早朝コルチゾールレベル、例えば基本コルチゾールレベルを少なくとも１２μｇ／ｄＬに増加させる有効量のＧＲＡおよびＧＣを投与することによって処置され、該処置は、その有効性を決定するためにモニターされ得る。例えば、有効性は、血漿、血清、尿または唾液基本コルチゾール、例えば基本総または遊離コルチゾールのレベルを検出することによって示され得る。いくつかの実施形態において、治療有効量のＧＣおよび治療有効量のＧＲＡの共投与は、患者の基本血漿コルチゾールレベルが１２μｇ／ｄＬもしくはそれよりも高くなるか、または別の生物学的サンプル中の同程度のレベルになるように、該基本血漿コルチゾールレベルに影響を与え得る。他の実施形態において、治療有効量のＧＣおよび治療有効量のＧＲＡの共投与は、患者の基本血清コルチゾールレベルが１２μｇ／ｄＬもしくはそれよりも高くなるか、または別の生物学的サンプル中の同程度のレベルになるように、該基本血清コルチゾールレベルを変化させる。

【0117】

上記のように、個体のコルチゾールレベルは、視床下部からのコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）に応じて下垂体で合成されるＡＣＴＨによって制御される。コルチゾールは、糖質コルチコイド結合グロブリンおよびアルブミンに結合した状態で主に見られる。自由に循環する非結合コルチゾールは生理学的に活性な形態であり、総コルチゾールの５％未満である。いかなる特定の治療にも束縛されないが、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの共投与は、早朝においてコルチゾールを分泌するように個体を刺激し得る。

【0118】

コルチゾールレベルは、限定されないが、イムノアッセイ、競合イムノアッセイ、質量分析、例えば液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）またはタンデム質量分析（ＭＳ−ＭＳ）を含むアッセイを使用して、血清、血漿、唾液、糞便または尿中に関して測定され得る。いくつかの実施形態において、血清、血漿、唾液、尿または糞便中の総または遊離コルチゾールのレベルは、限定されないが、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ）、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ ｉ２０００ＳＲコルチゾール（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍａｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ；＃Ｌ２ＫＣＯ２）、Ｖｉｔｒｏｓ（登録商標）ＥＣｉコルチゾールアッセイ（Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１０７ ４０５３）およびＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）コルチゾールイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１１８７５１１６１６０）などのイムノアッセイを使用して決定される。当業者は、被験体、例えばヒト被験体から採取された生物学的サンプル中のコルチゾールレベルを検出するための任意の方法を使用し得ることを認識するであろう。
Ｇ．キット

【0119】

本発明は、キットを提供する。キットは、１日用量のＧＲＡおよび１日用量のＧＣを含み、場合によっては、生物学的サンプル収集デバイスを含む。いくつかの実施形態において、キットはまた、本明細書中に記載される方法を実施するために必要な任意の他の構成要素、例えば容器、薬物投与のための説明、およびサンプル収集のための説明を含む。

【0120】

場合によっては、患者の血漿は、任意の公知の血漿収集デバイスによって収集される。本発明において有用ないくつかの血漿収集デバイスとしては、限定されないが、ヴァキュテーナーが挙げられる。血漿収集デバイスは、とりわけ、抗凝固剤（ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、ヘパリン、オキサラート）、血液細胞と血漿との中間の密度を有するゲル、血液の凝固を引き起こす粒子、血清から血液細胞を分離するためのゲル、トロンビンおよびフッ化物などの付加的なものをデバイス中に必要に応じて含み得る。

【実施例】

【0121】

ＩＩＩ．実施例
実施例１：糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストで、二次性副腎機能不全に苦しんでいる女性患者を処置した症例報告。
患者は、２０歳でうつ病を発症した３９歳の女性であり、うつ病のため、彼女は、様々な向精神薬を受けていた。２８歳で、彼女は、進行性の倦怠感、２５ポンドの体重増加、筋力低下、易傷性、高血圧および足の疲労骨折を発症した。彼女の骨折の既往歴、ならびに彼女の母親の進行性骨粗鬆症および遺伝的に確認された低ホスファターゼ血症の家族歴を理由に、３１歳で、彼女は、スクリーニングＤＥＸＡ骨密度スキャンを受けた。ＤＥＸＡ骨密度スキャンにより、腰椎で−３．４および腰で−３．１のＴスコアが明らかになった。ＡＬＰＬ（アルカリホスファターゼ、肝臓／骨／腎臓）遺伝子のＤＮＡ配列決定では、疾患を引き起こす検出可能な変異は示されなかった。骨粗鬆症の二次的原因についてのさらなる試験には、２４時間尿中遊離コルチゾールが含まれており、それは４９９ｍｃｇ／日（１０〜８０ｍｃｇ／日の範囲）に著しく上昇していた。血漿ＡＣＴＨレベルは、検出不能であった。副腎イメージングにより、３ｃｍの右副腎腫瘤が示された。３３歳で、彼女は、複雑でない腹腔鏡下右副腎摘出を受け、組織病理学により、３．７ｃｍの副腎皮質腺腫が確認された。患者は片側手術を受け、一方の副腎は無傷のままであった。

【0122】

術後、患者はヒドロコルチゾン補充を受け、最初に４０ｍｇ／日の用量にて分割用量で与えられ、その後数ヶ月間にわたって３０ｍｇ／日まで段階的に漸減させた。彼女の副腎摘出の１年後、彼女のヒドロコルチゾンは１５ｍｇ／日までさらに漸減されたが、依然として維持用量であった。

【0123】

彼女の副腎摘出後からの続く６年間において、患者は、一般に、一過性の吐き気、頭痛、意識朦朧、気分変動および全身衰弱の症候による体調不良を感じた。（ヒドロコルチゾンを１８時間保持した後に実施した）血清コルチゾールおよび血漿ＡＣＴＨレベルの四半期測定では一貫して、両パラメータについて検出不能な値が得られた。この６年間において、彼女は、副腎摘出の３年後に１回妊娠し、健康な男児を満期産した。彼女は、失神寸前、倦怠感、吐き気および嘔吐（しかし低血糖または低血圧を伴わない）のために、（４年おきに）他に２回入院した。両エピソードを、静脈内ストレス用量の糖質コルチコイドおよび生理食塩水で４８時間処置したところ、彼女の症候は改善し、続いて、糖質コルチコイドをヒドロコルチゾン１５ｍｇ／日の補充量まで漸減させた。

【0124】

（生理学的ステロイド投与にもかかわらず）副腎摘出の６年後においてもＨＰＡ軸が回復しなかったので、視床下部、漏斗および下垂体の構造異常を除外するために、トルコ鞍の磁気共鳴イメージングを行った。このＭＲＩは注意を引くものではなかった。その時点で、リスクおよび便益に関する様々な意見を取り入れた議論の後、１日おきに１５０ｍｇのミフェプリストンを開始し、ヒドロコルチゾン１５ｍｇ／日の投与を継続した。その後５ヶ月間にわたって、ミフェプリストンの用量を、１日おきに３００ｍｇ、次いで毎日３００ｍｇまで段階的に増加させ、最終的には毎日６００ｍｇで維持した。この期間において、ＨＰＡ軸の迅速な回復が認められた（ミフェプリストンを開始した４ヶ月後、最初にＡＣＴＨが正常範囲を超えて上昇した後、コルチゾールレベルが続いて上昇した）。ヒドロコルチゾンの用量を減少させ、最終的には、ミフェプリストンを開始した８ヶ月後に中止した。患者は、ミフェプリストンへの耐性が非常に良好であり、副作用は、無月経および掻痒のみであった（彼女は、蕁麻疹の既往歴があった）。掻痒は許容可能なものであり、市販の抗ヒスタミン薬で管理した。ミフェプリストンによる処置中のいかなる時点においても、患者は、副腎機能不全の徴候または症候を発症しなかった。ミフェプリストンを中断した３週間後に、彼女の月経は戻った。表１は、ミフェプリストンを開始した後のＨＰＡ軸の回復を要約したものである。

【表1】

「Ｍｉｆｅ」は、ミフェプリストンを表す。「ＨＣ」は、ヒドロコルチゾンを表す。「ＴＩＷ」は、１週間に３回を表す。

【0125】

本実施例は、二次性副腎機能不全を有する患者が、ヒドロコルチゾンおよびミフェプリストンの共投与によって成功裏に処置されたことを例証している。患者のＨＰＡ軸の回復が達成された。患者のＡＣＴＨおよびコルチゾールレベルは、薬物処置に応じて増加した。処置の完了後、正常レベルのＡＣＴＨおよびコルチゾールが維持された。

【0126】

本明細書中で使用されてきた用語および表現は、説明的であって限定ではない用語として使用され、示されるおよび記載される特性またはその一部の等価物を排除するそのような用語および表現の使用は意図されておらず、様々な改変が、特許請求される本発明の範囲内であり得ると認識される。さらに、本発明の任意の実施形態のいずれか１つまたはそれより多くの特性は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の他の任意の実施形態のいずれか１つまたはそれより多くの他の特性と組み合され得る。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体がすべての目的のために参照により本明細書によって援用される。
一実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者を処置する方法であって、治療有効量の糖質コルチコイド（ＧＣ）および糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を、それを必要とする患者に共投与して、前記患者のコルチゾールの早朝血漿レベルを少なくとも約１２μｇ／ｄＬまたは標準コントロールレベルに増加させることを含む、方法。
（項目２）
前記患者が、外因性クッシング症候群による二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が、糖質コルチコイドの長期使用による二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、内因性クッシング症候群の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記患者が、下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍、副腎外コルチゾール分泌腫瘍、自律性コルチゾール分泌に関連する片側性副腎過形成、異所性ＡＣＴＨ分泌非下垂体腫瘍、または片側性副腎皮質コルチゾール分泌腫瘍の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置を受けたことがない、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害または状態について処置されたことがない、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記患者が、糖質コルチコイド処置の副作用を軽減するために処置されたことがない、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記副作用が、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観からなる群より選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、該糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の１１−β位において少なくとも１つのフェニル含有部分を有する該ステロイド骨格を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記ステロイド骨格の１１−β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストがミフェプリストンである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが非ステロイド骨格を有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格がシクロヘキシルピリミジンである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式：

【化12】

（式中、
破線は存在しないか、または結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ^１は、１〜３個のＲ^１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ^１ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＯＲ^１ｂ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＯＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、ＮＲ^１ｂＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^１ｂ、Ｃ_１−６アルキルＮＲ^１ｂＲ^１ｃおよびＣ_１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ^４基で必要に応じて置換されているアリールであり；
各Ｒ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ^１は、結合またはＣ_１−６アルキレンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が縮合アザデカリンである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式を有し、ここで、前記縮合アザデカリンが、以下の式：

【化13】

（式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^１Ａ、ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ^２は、式：

【化14】

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ_３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ_２）−である）；ならびに
Ｒ^５は、１〜５個のＲ^５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有する化合物またはその塩および異性体である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式：

【化15】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_{１ ６}ハロアルキル、Ｃ_{１ ６}アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ^２ｄは独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１〜４個のＲ^３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ_１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式：

【化16】

（式中、
Ｒ^１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ_３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ^２は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ^２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ^２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは各々独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記糖質コルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。