特許 6759110 新規な化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6759110

(24)【登録日】2020年9月4日

(45)【発行日】2020年9月23日

(54)【発明の名称】新規な化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/04 20060101AFI20200910BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 493/04 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200910BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/04

   C07D405/12CSP

   A61K31/496

   A61K31/495

   A61K31/5377

   C07D493/04 101C

   C07D413/12

   C07D403/12

   A61K31/506

   C07D401/12

   C07D409/12

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】22

【全頁数】222

(21)【出願番号】特願2016-569766(P2016-569766)

(86)(22)【出願日】2015年5月26日

(65)【公表番号】特表2017-516796(P2017-516796A)

(43)【公表日】2017年6月22日

(86)【国際出願番号】CN2015079753

(87)【国際公開番号】WO2015180612

(87)【国際公開日】20151203

【審査請求日】2018年5月24日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/000540

(32)【優先日】2014年5月28日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(74)【代理人】

【識別番号】100188651

【弁理士】

【氏名又は名称】遠藤 広介

(72)【発明者】

【氏名】デン、チン

(72)【発明者】

【氏名】レイ、ホイ

(72)【発明者】

【氏名】マ、シン

(72)【発明者】

【氏名】リン、シチェン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１５８７８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５０４７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１３９７７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１９９３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０２１００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０１２５０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ２４１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４９３／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ_１は、下記であり：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆで置換されたピリジニルであって、前記Ｒｆは水素またはメチルから独立に選択される、ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
−ｉ）Ｆおよびメチル、またはｉｉ）ＣＮおよびメチルで置換されたピリジニル、
−ＳＯ_２Ｒｂで置換されたエチルまたはプロピルであって、ここで、Ｒｂはメチルまたはエチルである、エチルまたはプロピル、
−ＳＯ_２Ｒｂで置換されたエチルであって、ここで、Ｒｂはメチルである、エチル、 −テトラヒドロフランで置換されたメチル、
−ヒドロキシシクロヘキシルで置換されたメチル、
−ジフルオロシクロブチルで置換されたメチル、または、
−アセチルピロリジニルまたはプロピオニルアゼチジンで置換されたメチル、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロであり、
Ｒ_３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ_４は、Ｈであり、
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_６は、Ｈまたはメチルであり、かつ
Ｒ_７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_３アルキル］。

【請求項2】

Ｒ_２がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_３がハロまたはＣＮであり、
Ｒ_４がＨであり、
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_６がＨであり、かつ、
Ｒ_７がｉ）Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換されたメチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。

【請求項4】

Ｒ_３がＣｌまたはＦである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ｒ_３がＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項6】

Ｒ_４がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項7】

Ｒ_５がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項8】

Ｒ_６がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項9】

Ｒ_７がシクロペンチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項10】

Ｒ_７がシクロヘキシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項11】

Ｒ_７がシクロプロピルで置換されたメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項12】

（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。

【請求項14】

治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。

【請求項15】

ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。

【請求項16】

前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および乾癬からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ_１は、ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された−６員ヘテロアリールであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロであり、
Ｒ_３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ_４は、Ｈであり、
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ_７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_３アルキル]。

【請求項18】

（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−クロロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドである請求項１７または１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とその薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。

【請求項21】

ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。

【請求項22】

ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患が乾癬である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体γ(retinoid-related orphan receptor gamma)（ＲＯＲγ）モジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核受容体スーパーファミリーに属す転写因子である(Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355)。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなり、それぞれ別の遺伝子（それぞれＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ）によりコードされている。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要なドメイン：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、およびリガンド結合ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端Ａ／Ｂドメインのみが異なる数種のアイソフォームを生じる。ＲＯＲγでは２つのアイソフォーム：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔの両方を表して使用される用語である。

【0003】

ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現し、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現する。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定されている。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７およびその他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis)（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎(collagen-induced arthritis)（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルで重要な機能を持つことが示されている。加えて、Ｔｈ１７細胞またはそれらの産物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病および喘息を含む様々なヒト炎症性および自己免疫性障害の病理に関連することも示されている(Jetten (2009) Nucl.Recept.Signal.7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776)。多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の破綻および標的組織へ浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発達から起こる。研究によれば、Ｔｈ１７細胞は組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることが示されている(Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol.7:182-189)。Ｔｈ１７細胞は疾患過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球の動員を担い、標的組織における病理に介在するという証拠がある(Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517)。

【0004】

ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病原性応答に重要な役割を果たす(Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。加えて、ＲＯＲγｔ欠損は、ＥＡＥの改善をもたらした。自己免疫性疾患または炎症性疾患の病因(pathogensis)におけるＲＯＲγｔの役割のさらなる裏づけは、以下の参照文献：Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183-192; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776に見出すことができる。

【0005】

ＲＯＲγが疾患の病因が果たす役割を考えれば、ＲＯＲγ活性を調節する化合物を製造することが望ましく、このような化合物をＲＯＲγにより媒介される疾患の処置において使用することができる。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、新規なＲＯＲγモジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_７は以下に定義される）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を対象とする。

【0007】

本発明はまた、化合物が式ＩＩ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_７は以下に定義される）、およびその薬学的に許容可能な塩である、新規なＲＯＲγモジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用も対象とする。

【0008】

別の面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置のための式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用を提供する。このような疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬および強直性脊椎炎などの自己免疫性疾患または炎症性疾患が挙げられる。さらに別の面では、本発明は、このような疾患を処置する方法を対象とする。

【0009】

本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置のための式Ｉおよび式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。このような疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬および強直性脊椎炎などの自己免疫性疾患または炎症性疾患が挙げられる。さらに別の面では、本発明は、このような疾患を処置する方法を対象とする。

【発明の具体的説明】

【0010】

本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ１は、下記であり、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆＲｆ、ＣＮ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい(optionally substituted)６員ヘテロアリールであって、前記Ｒｆは、水素またはメチルから独立に選択される、ヘテロアリール、または
ｂ）ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール、または
ｃ）下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで１回以上、好適には１〜２回置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキルであって、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、前記Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
ｉｉｉ）４〜６員単環式スルホン、
ｉｖ）メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
ｖ）ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
ｖｉ）ＲａはＣ１−Ｃ２アルキルである、ＮＲａＳＯ_２ＣＨ_３、または
ｄ）ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、
ｉｉ）ＣＦ_３、
ｉｉｉ）ＣＮ、
ｉｖ）メトキシ、
ｖ）ＯＨ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、
ｖｉｉ）ＮＲｂＲｃ、
ｖｉｉｉ）１個の酸素（Ｏ）を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）ＣＮで置換されたシクロプロピル、または
ｘ）Ｏ−ＣＨＦ_２、
で置換されたＣ２−Ｃ５アルキル
ここで、Ｒｂは、メチルまたはエチルから独立に選択され、かつ、Ｒｃは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、または
ｅ）ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄであって、Ｒｄは、ｉ）メトキシ、ｉｉ）ＣＮ、ｉｉｉ）ＣＨＦ２またはｉｖ）ＣＮで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄ、または
ｆ）下記からなる群から選択される置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル
ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、
ｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、
ｖｉｉ）ＯＨ、および
ｖｉｉｉ）ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、または
ｇ）１個の窒素（Ｎ）ヘテロ原子と、場合により酸素（Ｏ）である第２のヘテロ原子とを含有する４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであって、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｒｅで置換され、かつ、前記Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、ヘテロシクロアルキル、または
ｈ）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。

【0011】

本発明は、１つの実施態様では、Ｒ１が、下記であり：
ａ）１または２個のＮを含有する６員ヘテロアリールであって、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣＮで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
ｂ）１または２Ｎを含有する６員ヘテロアリールであって、ｉ）Ｆおよびメチル、またはｉｉ）ＣＮおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
ｃ）ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、ｉｉ）ＣＦ_３、またはｉｉｉ）ＣＮで置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであって、Ｒｂはメチルまたはエチルである、アルキル、または
ｄ）下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａで１回以上、好適には１または２回置換されていてもよい４または５員ヘテロシクロアルキルであって、１個のＯまたは１個のＮを含み、かつ、前記Ｒａは、Ｃ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであり、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0012】

本発明は、別の実施態様(embodiument)において、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化4】

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［式中、Ｒ１は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
−ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール、
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキルであって、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ前記Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
ｉｉｉ）４〜６員単環式スルホン、
ｉｖ）メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル(isooxozolyl)、
ｖ）ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
ｖｉ）ＲａはＣ１−Ｃ２アルキルである、ＮＲａＳＯ_２ＣＨ_３、
−ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、ｉｉ）ＣＦ_３、ｉｉｉ）ＣＮ、ｉｖ）メトキシ、ｖ）ＯＨ、ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ｖｉｉ）ＮＲｂＲｃ、ｖｉｉｉ）１個のＯを含有する５または６員ヘテロシクロアルキル、ｉｘ）ＣＮで置換されたシクロプロピル、またはｘ）Ｏ−ＣＨＦ_２、で置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであって、Ｒｂは、メチルまたはエチルであり、かつ、Ｒｃは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、アルキル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄであって、Ｒｄは、ｉ）メトキシ、ｉｉ）ＣＮ、ｉｉｉ）ＣＨＦ２またはｉｖ）ＣＮで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄ、
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル：
ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、ｉｉｉ）ＯＨ、およびｉｖ）ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、
−１個のＮヘテロ原子を含有する４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｒｅで置換されており、かつ、前記Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
であるか、あるいは
Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。

【0013】

本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、下記であり：
−１または２個のＮを含有する６員ヘテロアリールであって、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣＮで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
−１または２個のＮを含有する６員ヘテロアリールであって、ｉ）Ｆおよびメチル、またはｉｉ）ＣＮおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
−ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、ｉｉ）ＣＦ_３、またはｉｉｉ）ＣＮで置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであって、Ｒｂは、メチルまたはエチルである、アルキル、または
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａで置換されていてもよい４または５員ヘテロシクロアルキルであって、１個のＯまたは１個のＮを含有し、かつ、前記Ｒａは、Ｃ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３がハロまたはＣＮであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６がＨであり、かつ、
Ｒ７が、ｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0014】

本明細書にさらに記載されるように、式Ｉａ、および式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物は総て、式Ｉのサブセットである。そうではないことが明示されない限り、以下の実施態様は総て、式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩＩ〜ＩＸの総ての化合物に当てはまる。１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＨ_２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、またはＣＮにより置換されたピリジニルである、式Ｉの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、好ましくはＣ（Ｏ）ＮＨ_２で置換されたピリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮで置換されたピリジニルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

【0015】

１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、メチルで置換されたテトラヒドロフランである、式Ｉの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ヒドロキシシクロヘキシルで置換されたメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

【0016】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ジフルオロシクロブチルで置換されたメチルである、式Ｉの化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アセチルピロリジニルで置換されたメチルである、式Ｉの化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、プロピオニルアゼチジンで置換されたメチルである、式Ｉの化合物に関する。

【0017】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ＣＦ_３で置換されたエチルである、式Ｉの化合物に関する。別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮで置換されたプロピルである、式Ｉの化合物に関する。別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＳＯ_２Ｒｂで置換されたエチルであり、ここで、Ｒｂはメチルまたはエチルである、式Ｉの化合物に関する。１つの実施態様では、ＳＯ_２ＲｂのＲｂはメチルである。

【0018】

実施態様では、本発明はまた、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物に関する。

【0019】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がＣｌである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がＦである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ３がＣＮである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。

【0020】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ５がメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ６がＨである、上記のいずれかの化合物に関する。

【0021】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロペンチルである。別の実施態様では、Ｒ７はシクロヘキシルである。

【0022】

別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、上記実施態様のいずれかの化合物に関する。１つの実施態様では、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルはシクロプロピルである。１つの実施態様では、Ｒ７は、シクロプロピルで置換されたメチルである。

【0023】

１つの実施態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド。

【0024】

本発明の１つの面は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0025】

本発明は、別の面において、式ＩＩの化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、
ｉ）１または２個のＮを含有する６員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されている、または
ｉｉ）ｉ）ＣＮまたはｉｉ）１〜３個のＦで置換されたメチルで置換されたフェニル
であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであり、かつ、
Ｒ７は、ｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである］。

【0026】

１つの実施態様では、式Ｉの化合物Ｉ、または薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−シアノ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド。

【0027】

本発明の１つの面は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0028】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ２がメチルである、式ＩＩの化合物に関する。

【0029】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ５がメチルである、式ＩＩの化合物に関する。

【0030】

１つの実施態様では、本発明はまた、Ｒ７がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＩの化合物に関する。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロペンチルである。別の実施態様では、Ｒ７はシクロヘキシルである。

【0031】

別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、式ＩＩの化合物に関する。１つの実施態様では、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルはシクロプロピルである。別の実施態様では、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルはシクロペンチルである。

【0032】

本発明は、別の面において、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＣＮ、ＣＨＦ_２およびＣＨ_２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロアリール環であり、
Ｒｆは、水素またはメチルから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。

【0033】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＣＮ、ＣＨＦ_２およびＣＨ_２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。１つの実施態様では、Ｒｆは、水素またはメチルから独立に選択される。１つの実施態様では、両Ｒｆ基が水素である。別の実施態様では、Ｒｆの一方が水素であり、他方がメチルである。別の実施態様では、両Ｒｆ基がメチルである。

【0034】

１つの実施態様では、６員ヘテロアリールＲ１環は、ピリジニルまたはピリミジニル環である。別の実施態様では、Ｒ１環はピリジンである。別の実施態様(embodiument)では、Ｒ１環はピリミジン環である。

【0035】

１つの実施態様では、ピリジン環は、置換された２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニル環である。１つの実施態様では、３−ピリジニル環（隣接するアミド結合とカップリングした場合にはニコチンアミドとも呼ばれる）は、６位でシアノまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されている。別の実施態様では、ピリジン環は、イソニコチンアミド(isonicotinamde)であり、隣接する２位でシアノにより置換されている。

【0036】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適にはシクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0037】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロプロピルメチルである。

【0038】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖 (straight of branched C3 carbon chain)、例えば、プロピルまたはイソプロピルである。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0039】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３である。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0040】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３フッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0041】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0042】

好適には、式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0043】

１つの実施態様では、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
Ｓ）−Ｎ^５−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ^２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ^２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）イソニコチンアミド、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）イソニコチンアミド。

【0044】

本発明の１つの面は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0045】

本発明は、別の面において、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ１は、ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルからなる群から選択される］。

【0046】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ１は、Ｆおよびメチルから選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール環である。別の実施態様では、Ｒ１は、ＣＮおよびメチルから選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール環である。別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃｌおよびメチルから選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール環である。

【0047】

１つの実施態様では、６員ヘテロアリールＲ１環は、ピリジニルまたはピリミジニル環である。別の実施態様では、Ｒ１環はピリジンである。別の実施態様(embodiument)では、Ｒ１環はピリジミン環である。

【0048】

Ｒ１がピリジニルである場合、それは好適には５、６位で二置換されている（このコアはニコチンアミド(nictoinamide)誘導体と呼ばれる）。１つの実施態様では、メチルは６位にある。別の実施態様では、メチルは５位にある。

【0049】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0050】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロプロピルメチルである。

【0051】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖 (straight of branched C3 carbon chain)、例えば、プロピルまたはイソプロピルである。１つの実施態様では、カルボニルと結合している第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0052】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３である。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0053】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0054】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0055】

好適には、式ＩＶの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0056】

１つの実施態様では、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−クロロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド。

【0057】

本発明の１つの面は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0058】

好適には、式ＩＶの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0059】

本発明の１つの実施態様は、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0060】

本発明は、別の面において、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで１回以上、好適には１または２回置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル環であって、ＯおよびＮから各々独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつ、前記Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである、前記ヘテロシクロアルキル、
ｉｉｉ）４〜６員単環式スルホン、
ｉｖ）メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
ｖ）ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
ＮＲａ’ＳＯ_２ＣＨ_３であって、Ｒａ’はＣ１−Ｃ２アルキルである、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
ｉ）メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
ｉｉｉ）２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。

【0061】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ１は、下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチルである：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル環であって、前記ヘテロシクロアルキルは、ＯおよびＮから各々独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつ、前記Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルであり、
ｉｉｉ）４〜６員単環式スルホン、
ｉｖ）メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
ｖ）ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
ｖｉ）ＮＲａ’ＳＯ_２ＣＨ_３であって、Ｒａ’はＣ１−Ｃ２アルキルである。

【0062】

１つの実施態様では、Ｒ１は、ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル環で置換されたメチルである。１つの実施態様では、Ｃ４−Ｃ６環は、シクロヘキシル環である。別の実施態様では、Ｃ４−Ｃ６環は、シクロブチル環である。

【0063】

１つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで１回以上、好適には１または２回置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル環で置換されたメチルであり、このヘテロシクロアルキル環は、ＯおよびＮから各々独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキル環は、４または５員ヘテロシクロアルキル環である。４〜５員複素環式アルキル環は、Ｃ（Ｏ）Ｒａで置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＯまたはＮを含み、かつ、前記ＲａはＣ１−Ｃ２アルキル．である。複素環式環上の置換は、１−アセチルピロリジン−３−イル環などのように、環炭素上にあってもまたは環窒素上にあってもよいと認識される。

【0064】

１つの実施態様(embodiument)では、４〜８員ヘテロシクロアルキル環は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルなどのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル環；テトラヒドロフラン−２−イルもしくはテトラヒドロフラン−３−イルなどのテトラヒドロフラニル環；モルホリノ；ピロリジン−１−イルもしくはピロリジン−３−イルなどのピロリジニル；またはオキサゾリジン−３−イルなどのオキサゾリジニル環である。

【0065】

１つの実施態様では、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で置換されたＲ１メチルは、オキソで置換されている。別の実施態様では、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で置換されたＲ１メチル置換は、Ｃ（Ｏ）Ｒａで置換されている。別の実施態様では、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で置換されたＲ１メチルは、オキソおよびＣ１−Ｃ３アルキル、好適にはメチルまたはエチルで二置換されている。１つの実施態様では、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で置換されたＲ１メチルは、オキソおよびメチルまたはエチルで二置換されたピロリジニル環である。複素環式環内の窒素は、Ｃ１−３アルキル、例えば、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、または１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イルなどの任意選択の置換基(substitutent)で置換されていてもよいと認識される。

【0066】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0067】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７は、シクロプロピルメチル基である。

【0068】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、プロピルまたはイソプロピルなどの分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖(straight of branched C3 carbon chain)である。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0069】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0070】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0071】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0072】

好適には、式Ｖの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0073】

１つの実施態様では、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、
シス−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−シアノ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−オキソモルホリノ）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、Ｅ６９
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
シスＮ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド、
トランスＮ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド、
シス（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド、
トランス（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、または
２−（（Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。

【0074】

本発明の１つの面は、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0075】

本発明は、別の面において、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化9】

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［式中、Ｒ１は、
ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、
ｉｉ）ＣＦ_３、
ｉｉｉ）ＣＮ、
ｉｖ）メトキシ、
ｖ）ＯＨ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、
ｖｉｉ）ＮＲｂＲｃ、
ｖｉｉｉ）酸素を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）ＣＮで置換されたシクロプロピル、または
ｘ）Ｏ−ＣＨＦ_２
で置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｒｂは、メチルまたはエチルから独立に選択され、
Ｒｃは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
ｉ）メチルで置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
ｉｉｉ）２個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２またはＣ３アルキル］。

【0076】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ１は、
ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、
ｉｉ）ＣＦ_３、
ｉｉｉ）ＣＮ、
ｉｖ）メトキシ、
ｖ）ＯＨ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、
ｖｉｉ）ＮＲｂＲｃ、
ｖｉｉｉ）１個のＯを含有する５または６員ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）ＣＮで置換されたシクロプロピル、または
ｘ）Ｏ−ＣＨＦ_２
で置換されたＣ２−Ｃ５アルキルである。

【0077】

好適には、Ｒｂは、メチルまたはエチルから独立に選択される。

【0078】

好適には、Ｒｃは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0079】

Ｒ１ Ｃ２−Ｃ５アルキル炭素鎖は分岐型であっても直鎖であってもよい。１つの実施態様では、Ｃ３−Ｃ５アルキルは分岐鎖である。好適には、Ｃ２−Ｃ５アルキル炭素は、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルである。

【0080】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0081】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロプロピルメチルである。

【0082】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、プロピルまたはイソプロピルなどの分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖(straight of branched C3 carbon chain)である。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0083】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0084】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0085】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0086】

好適には、式ＶＩの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0087】

１つの実施態様では、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロペンチルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロペンチルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（Ｎメチルアセトアミド）ブタンアミド、または
（Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチルスクシンアミド。

【0088】

本発明の１つの面は、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0089】

本発明は、別の面において、式ＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｄであり、
Ｒｄは、ｉ）メトキシ、ｉｉ）ＣＮ、ｉｉｉ）ＣＨＦ_２またはｉｖ）ＣＮで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
ｉ）メチルで置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
ｉｉｉ）２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。

【0090】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ１は−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｄであり、かつ、Ｒｄは、ｉ）メトキシ、ｉｉ）ＣＮ、ｉｉｉ）ＣＨＦ_２またはｉｖ）ＣＮで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ｒｄ Ｃ１−４アルキル炭素鎖は、分岐型であっても直鎖であってもよい。１つの実施態様では、Ｃ１−Ｃ４炭素鎖はメチルであるか、またはメチレン基である。ＲｄのＣ１−Ｃ４アルキル基がシクロプロピルで置換されている場合、シクロプロピル環の１位（Ｃ１−４炭素鎖に対する置換と同じ位置）でシアノが置換されていてもよいと認識される。

【0091】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0092】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はメチルシクロプロピルである。

【0093】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、プロピルまたはイソプロピルなどの分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖(straight of branched C3 carbon chain)である。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0094】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0095】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0096】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0097】

好適には、式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0098】

１つの実施態様では、式ＶＩの化合物は、下記から選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）アセトアミド、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）アセトアミド

【0099】

本発明の１つの面は、式ＶIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0100】

本発明は、別の面において、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ１は、ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、ｉｉｉ）ＯＨ、およびｉｖ）ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
ｉ）メチルで置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
ｉｉｉ）２個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２またはＣ３アルキル。

【0101】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ１は、ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ｉｉ）−ＳＯ_２ＣＨ_３、ｉｉｉ）−ＯＨ、およびｉｖ）ＯＨで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキル、からなる群から選択される置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。

【0102】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0103】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はメチルシクロプロピルである。

【0104】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、プロピルまたはイソプロピルなどの分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖(straight of branched C3 carbon chain)である。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0105】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0106】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0107】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0108】

好適には、式ＶＩＩＩの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0109】

１つの実施態様では、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボキサミド、
（１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド、
（１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド、
（１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド、
（１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド、
（シス）Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、または
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド。

【0110】

本発明の１つの面は、式ＶIＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0111】

本発明は、別の面において、式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、１個の窒素（Ｎ）ヘテロ原子と、場合により酸素（Ｏ）である付加的ヘテロ原子を含有する４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであって、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｒｅで置換され、かつ、前記ＲｅはＣ１−Ｃ３アルキルである、前記ヘテロシクロアルキル、または
Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
ｉ）メチルで置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
ｉｉｉ）２個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２またはＣ３アルキル。

【0112】

本発明の１つの実施態様では、Ｒ１は、１個の窒素（Ｎ）ヘテロ原子と場合により、酸素（Ｏ）である付加的ヘテロ原子を含有する４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｒｅで置換されており、かつ、ＲｅはＣ１−Ｃ３アルキルである。好適には、Ｒ１が４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルである場合、それはピペリジニル環、ピロリドニル環またはアゼチジニル環である。好適には、この環は、ピペリジニルまたはピロリドニル環である。別の実施態様では、この環はモルホリニル環である。環炭素原子または複素環式環の環窒素原子のいずれかが置換されていてもよいと認識される。

【0113】

別の実施態様では、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドである。

【0114】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ７は、メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、好適には、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７環はシクロペンチル環である。別の実施態様では、Ｒ７はシクロプロピル環である。

【0115】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである。好適には、Ｃ３−Ｃ５環は、シクロプロピルまたはシクロペンチル環である。１つの実施態様では、Ｒ７はシクロプロピルメチルである。

【0116】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ７は、２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキルであり、このアルキル鎖は、プロピルまたはイソプロピルなどの分岐型Ｃ３炭素鎖の直鎖(straight of branched C3 carbon chain)である。１つの実施態様では、カルボニルと結合している鎖の第１の炭素は、２個のフッ素で置換されていてもよいものである。

【0117】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロである。１つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。

【0118】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ３は、ハロまたはＣＮである。１つの実施態様では、Ｒ３はハロである。別の実施態様では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。１つの実施態様では、Ｒ３はフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３は塩素である。別の実施態様では、Ｒ３はシアノである。１つの実施態様では、Ｒ３がフッ素、塩素またはシアノである場合、Ｒ２はメチルである。

【0119】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。１つの実施態様では、Ｒ５はメチルである。

【0120】

好適には、式ＩＸの化合物に関して、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。１つの実施態様では、Ｒ６は水素である。

【0121】

１つの実施態様では、式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記から選択される：
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−１−プロピオニルピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
４−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド、または
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド。

【0122】

本発明の１つの面は、式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物である。

【0123】

式Ｉ〜ＩＸの範囲外の化合物には、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩
が含まれる。

【0124】

用語および定義
「アルキル」とは、特定された数の員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、本明細書で使用される場合、直鎖であっても分岐型であってもよい。代表的な分岐型アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分岐を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。

【0125】

「シクロアルキル」とは、特定された数の員原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【0126】

「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、パーセンテージとして表される、一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体に対する過剰率である。結果として、両鏡像異性体がラセミ混合物中に等量で存在すれば、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方の鏡像異性体が生成物の９５％を占めるように富化されたならば、鏡像体過剰率は９０％となる（富化された鏡像異性体量９５％−他の鏡像異性体量５％）。

【0127】

「鏡像異性体的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上の生成物を意味する。

【0128】

「半減期」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに必要な時間を意味する。

【0129】

「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0130】

「ヘテロアリール」とは、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール環は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール環は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環が含まれる。ヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル(tetrazinyl)、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。６員ヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。

【0131】

５員ヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。

【0132】

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味し、本明細書ではそれぞれＮ、ＳまたはＯとも略される。

【0133】

「ヘテロシクロアルキル」とは、特に断りのない限り、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の員原子を有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、オキセタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。

【0134】

「員原子」は、鎖または環を形成する原子または原子群を意味する。鎖および環内に２個以上の員原子が存在する場合、環員原子は、鎖または環内の隣接する員原子に共有結合されている。鎖または環上で置換基を構成する原子は、その鎖または環の員原子ではない。

【0135】

「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が非置換型であってもよく、またはその基が定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

【0136】

「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含め、ＲＯＲＣ遺伝子によりコードされている総てのアイソフォームを意味する。

【0137】

「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。

【0138】

「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用またはその他の問題または合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。

【0139】

ある基に関して「置換」とは、その基内の員原子と結合されている１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語には、そのような置換が置換原子および置換基の許容価数に従い、また、その置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるものなどの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離を耐えるに十分堅牢(robust)であるもの）を生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでもよいと述べられている場合には、その基内の１以上の（適当であれば）員原子は置換されていてもよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り２個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0140】

式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物を含み得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合には、その構造は総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。

【0141】

１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割可能である。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体または他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などの、キラル環境でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によるか、またはある鏡像異性体が他へ不斉変換により変換することによって合成することもできる。

【0142】

式Ｉの化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、および総てのその混合物を包含することが意図される。同様に、また、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ一形態が優勢に存在する場合であれ、総ての互変異性形が式Ｉに含まれる。

【0143】

特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、遊離塩基または遊離酸として存在してもよい。

【0144】

特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含み得る。特定の他の実施態様では、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含み得る。よって、当業者ならば、式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩は、そのような塩は分子により大きな安定性または溶解度を与え、それにより投与形への処方を容易にし得るので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩の使用も対象とする。

【0145】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒理学的作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個別に反応させることによって作製され得る。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが挙げられる。

【0146】

塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩(malonates succinates) 、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩(tartrates mandelates)、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。

【0147】

酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基を反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造でき、これにはアルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容可能な有機塩基、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩が含まれる。

【0148】

薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる面をなすと見なされるべきである。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製に有用であり得る。

【0149】

塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。同様に、酸性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫ_ａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。

【0150】

本明細書で使用される場合、「本発明の化合物（複数）」という用語は、式ＩおよびＩＩの化合物（遊離塩基または遊離酸として）とそれらの薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。また、「本発明の化合物（単数）」という用語も本明細書に見られるが、これも式ＩまたはＩＩの化合物（遊離塩基または遊離酸として）とその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。

【0151】

本発明はまた、式Ｉの化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合されている利用可能な各水素原子は、重水素原子で独立に置換され得る。当業者ならば、式Ｉの化合物の重水素化形態をどのようにして合成するかを知っている。市販の重水素化出発材料を式Ｉの化合物の重水素化形態の作製に採用してもよく、またはそれらは重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を使用する従来の技術を用いて合成することもできる。

【0152】

本発明の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は結晶形または非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物に関して、当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。

【0153】

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含む、結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形性(polymorphism)（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形(polymorphs)」として知られる。本発明は、このような総ての多形を含む。多形は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。加えて、ある多形は、特定の条件下で別の多形へ自発的に変換する場合がある。

【0154】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と少なくとも１つの他の治療上有効な薬剤の使用を含んでなる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療上有効な薬剤は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別に投与してもよく、別に投与する場合には、これは同時または任意の順序で逐次に行ってもよい。

【0155】

さらなる面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の他の治療上有効な薬剤および場合により薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる組合せ製品が提供される。

【0156】

好適な他の治療薬としては、限定されるものではないが、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、例えば、ベリムマブ、およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣剤を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のための他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗剤；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗剤；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤；（９）ａ１−およびａ２−アドレノセプター作動剤；（１０）抗コリン作動剤；（１１）β−アドレノセプター作動剤；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣剤；（１３）グルココルチコステロイド；（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤などのキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞標的生物剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節剤；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブまたはシルクマブ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキヌマブ、ＩＬ−２３阻害剤グセルクマブ、および抗ＩＬ１７抗体などのインターロイキン阻害剤；（１８）抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体；（１９）ペンブロリズマブおよびニボルマブを含む抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ならびにイピリムマブを含む抗ＣＴＬＡ４抗体などのチェックポイント遮断剤および他の免疫療法；（２０）ＧＳＫ５２５７６２などのＢＥＴ阻害剤；および（２１）フルオロウラシル、ベバシズマブ、塩酸イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、オキサリプラチン、ロイコボリンカルシウム、パニツムマブ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリバーセプト、トラスツズマブ、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、トシル酸ソラフェニブ 、パクリタキセル、エベロリムス、塩酸エルロチニブ、塩酸ゲムシタビン、マイトマイシンＣ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ラパチニブ、オファツムマブ、トポテカン、塩酸ドキソルビシン、およびイブルチニブなどの他の腫瘍剤が挙げられる。

【0157】

化合物の製造
式Ｉの化合物は、従来の有機合成を用いて製造され得る。好適な合成経路は、下記の一般反応スキームで後述する。

【0158】

当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、置換基をその反応条件に安定な好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。保護基は一連の反応の適した時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの場合、置換基は使用する反応条件下で反応性となるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の望ましい置換基となる別の置換基に変換する。

【0159】

スキーム１

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

［例示的条件：ａ）ＢＨ_３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、３；ｄ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；ｅ）Ｒ_７ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ｆ）Ｆｅ、ＨＯＡｃ、６０℃；ｇ）Ｒ_１ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ］

【0160】

スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するための一般反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

【0161】

安息香酸１をＢＨ_３・ＴＨＦにより還元するとベンジルアルコール２が得られる。アルコール２をＰＣＣにより酸化して対応するアルデヒドを得、次いで、３で還元的アミノ化を行うとニトロ化合物４が得られる。４のＢｏｃ保護をＨＣｌ処理により除去し、得られたアミンを種々の酸と反応させるとニトロ化合物５が得られる。ニトロ化合物５をアミン６に還元し、これを次に種々の酸と反応させると最終的な式Ｉの化合物が得られる。
スキーム２

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［例示的条件：ａ）ＢＨ_３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、３；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２；ｅ）Ｒ_１ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ｆ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；ｇ）Ｒ_７ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ］

【0162】

スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するためのもう１つの反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

【0163】

安息香酸１をＢＨ_３・ＴＨＦにより還元するとベンジルアルコール２が得られる。アルコール２をＰＣＣにより対応するアルデヒドに酸化した後、３で還元的アミノ化を行うとニトロ化合物４が得られる。Ｈ_２の存在下、Ｐｄ／Ｃでニトロ化合物４を還元するとアミンが得られ、これを種々の酸と反応させるとアミド５が得られる。５のＢｏｃ保護をＨＣｌ処理により除去し、得られたアミンを種々の酸と反応させると最終的な式Ｉの化合物が得られる。

【実施例】

【0164】

略号
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＰＰＰ ジフェニル−１−ピレニルホスフィン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＤＡＰ 質量分析自動分取液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＭ 出発材料
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ ４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド

【0165】

クロマトグラフィー
そうではないことが述べられない限り、クロマトグラフィーは総てシリカカラムを用いて行った。

【0166】

ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ １．８μｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件
移動相：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／アセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５μｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）

【0167】

ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：ｆ
機器：Ｗａｔｅｒｓ質量分析自動精製システム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
２）塩基性条件：
機器：質量分析自動精製システム
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％アンモニアを含有する水／アセトニトリル

【0168】

以下の手順では、各出発材料の後に、中間体の参照を一般に示す。これは単に熟練の化学者を補助するために示すものである。出発材料は必ずしも参照されているバッチから製造されたものでなくてもよい。

【0169】

記載１
シス−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｄ１）

【化15】

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【0170】

メタノール（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３００ｍｇ）と水酸化カリウム（２６７ｍｇ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、真空濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）をｐＨ＝５まで加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物 （１５０ｍｇ）を粘着性油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₂O₃理論値144;実測値143 [M-H]^-。

【0171】

記載２
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（Ｄ２）

【化16】

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【0172】

Ｒｈ／Ａｌ（１ｇ）と２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（６ｇ）の混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を３０バールのＨ_２下、５０℃で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（４ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₉H₁₆O₃理論値172;実測値195 [M+Na]⁺。

【0173】

記載３
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（Ｄ３）

【化17】

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【0174】

水酸化カリウム（２．６１ｇ）と２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（Ｄ２、４ｇ）の混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝１に酸性化した後、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した(extrated)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₄O₃理論値158;実測値157 [M-H]^-。

【0175】

記載４
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（Ｄ４）

【化18】

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【0176】

水（６０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．５ｇ）、Ｒｈ／Ｃ（１ｇ）および２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．１ｇ）の混合物を、１０バールのＨ_２下、８０℃で１２時間水素化した。濾過し、濾液を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（６００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₄O₃理論値158;実測値157 [M-H]^-。

【0177】

記載５
４−ヒドロキシブト−２−エン酸（Ｅ）−エチル（Ｄ５）

【化19】

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【0178】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン酸（９ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１Ｍ、４５ｍＬ）溶液を−１０℃で滴下した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、１２時間撹拌した。この反応物を、ガスの発生が見られなくなるまで撹拌しながらＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）を加えることにより急冷した。この混合物を真空濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₁₀O₃理論値130;実測値131 [M+H]⁺。

【0179】

記載６
４−（（３−ブロモテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エン酸トランス−（Ｅ）−エチル（Ｄ６）

【化20】

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【0180】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−ヒドロキシブト−２−エン酸（Ｅ）−エチル（Ｄ５、１ｇ）の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（０．５３９ｇ）およびＮＢＳ（１．３６８ｇ）を０℃で加えた。この反応混合物を徐々に室温まで温め、１２時間撹拌した。得られた混合物に水（１００ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₅BrO₄理論値278;実測値279 [M+H]⁺。

【0181】

記載７
２−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ７）

【化21】

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【0182】

ベンゼン（３０ｍＬ）中、４−（（３−ブロモテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エン酸トランス−（Ｅ）−エチル（Ｄ６、３００ｍｇ）の溶液に、０℃でトリブチルスタンナン（３１３ｍｇ）およびＡＩＢＮ（１ｍｇ）を加えた。この反応混合物を徐々に８０℃に温め、４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₆O₄理論値200;実測値201 [M+H]⁺。

【0183】

記載８
２−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）酢酸（Ｄ８）

【化22】

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【0184】

エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ７、１８０ｍｇ）と水酸化ナトリウム（３６．０ｍｇ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）ｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₂O₄理論値172;実測値173 [M+H]⁺。

【0185】

記載９
（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（Ｄ９）

【化23】

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【0186】

トルエン（３０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．９２５ｇ）と２−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１，４−ジオール（１．５ｇ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 4.61-4.60 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 3H)。

【0187】

記載１０
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（Ｄ１０）

【化24】

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【0188】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１ｇ）の混合物に、３０分かけてボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０℃で６時間撹拌した後、真空濃縮し、標題化合物（１ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.72-3.70 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 3H)。

【0189】

記載１１
４−メチルベンゼンスルホン酸（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル（Ｄ１１）

【化25】

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【0190】

ピリジン（５ｍＬ）中、（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（Ｄ９、２００ｍｇ）の混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９８５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₁₈O₄S理論値270;実測値271 [M+H]⁺。

【0191】

記載１２
４−メチルベンゼンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル（Ｄ１２）

【化26】

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【0192】

Ｄ１２は、Ｄ１１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₁₂H₁₄F₂O₃S理論値276;実測値294 [M+NH₄]⁺。

【0193】

記載１３
２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ１３）

【化27】

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【0194】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル（Ｄ１１、３００ｍｇ）とＮａＣＮ（６５．３ｍｇ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 4.24-3.90 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.62 (brs, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H)。

【0195】

記載１４
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトニトリル（Ｄ１４）

【化28】

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【0196】

Ｄ１４は、Ｄ１３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.84-2.82 (m, 2H), 2.63-2.49 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H)。

【0197】

記載１５
２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（Ｄ１５）

【化29】

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【0198】

エタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ１３、１８０ｍｇ）と水酸化カリウム（１６１ｍｇ）の混合物を７０℃で一晩、添加撹拌した後、真空下で蒸発させた。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝１に酸性化した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物（シス／トランス混合物）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 4.15-3.87 (m, 2H), 3.62-3.32 (m, 1H), 2.79-2.19 (m, 3H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 3H)。

【0199】

記載１６
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）酢酸（Ｄ１６）

【化30】

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【0200】

Ｄ１６は、Ｄ１５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12.21 (brs, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 5H)。

【0201】

記載１７
２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｄ１７）

【化31】

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【0202】

ブト−３−エン−１−オール（７．２１ｇ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（４．４０ｇ）および２０％Ｈ_２ＳＯ_４（１２ｇ）の混合物を２日間８５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（７．５ｇ）を得た。MS (EI): C₆H₁₂O₂理論値116;実測値116 [M]^+・。

【0203】

記載１８
２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｄ１８）

【化32】

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【0204】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｄ１７、１２．５ｇ）の溶液に、ＰＣＣ（２３．２０ｇ）を０℃で数回に分けて加えた。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に石油エーテル（２００ｍＬ）およびシリカゲル（１００ｇ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、セライトで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：４、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥させ、蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（６．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.31-4.26 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0205】

記載１９
２−（２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ１９）

【化33】

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【0206】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１４．０４ｇ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２．５０５ｇ）を数回に分けて加えた。添加後、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｄ１８、６．５ｇ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１２．５ｇ）を無色の油状物として得た。MS (EI): C₁₀H₁₆O₃理論値184;実測値184 [M]⁺。

【0207】

記載２０〜２１
記載２０〜２１は、Ｄ１９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｄ２０ ２−（３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル
Ｄ２１ ２−（２−メチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチル

【0208】

【表1】

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【0209】

記載２２
２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸エチル（Ｄ２２）

【化34】

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【0210】

エタノール（１５０ｍＬ）中、２−（２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ１９、１２．５ｇ）とＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（１２．２ｇ）を無色の油状物として得た。MS (EI): C₁₀H₁₈O₃理論値186;実測値186 [M]^+・。

【0211】

記載２３〜２４
記載２３および２４は、Ｄ２２に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｄ２３ ２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸エチル
Ｄ２４ ２−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸エチル

【0212】

【表2】

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【0213】

記載２５
２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（Ｄ２５）

【化35】

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【0214】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸エチル（Ｄ２２、１２．２ｇ）および水酸化ナトリウム（３．９３ｇ）の混合物を３時間６０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、残った水相を希ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー(chromatograohy)（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（７．１５ｇ）を無色の油状物として得た。MS (EI): C₈H₁₄O₃理論値158;実測値158 [M]⁺。

【0215】

記載２６〜２７
記載２６および２７は、Ｄ２５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｄ２６ ２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
Ｄ２７ ２−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸

【0216】

【表3】

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記載２８
３−（クロロメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン（Ｄ２８）

【化36】

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【0217】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン（５ｇ）と塩化鉄ＩＩＩ（９．９２ｇ）の混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ_４（２．８９ｇ）を加えた。得られた懸濁液をＯ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗標題化合物（７．５ｇ）を得た。MS (EI): C₆H₁₁ClO理論値134;実測値134 [M]⁺。

【0218】

記載２９
２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ２９）

【化37】

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【0219】

ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、３−（クロロメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン（Ｄ２８、７．５ｇ）とＮａＣＮ（４ｇ）の混合物を２０時間、９０℃に加熱した後、氷（２００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、粗標題化合物（４．０ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₁NO理論値125;実測値124 [M-H]^-。

【0220】

記載３０
２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（Ｄ３０）

【化38】

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【0221】

エタノール（５０ｍＬ）中、２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ２９、４．０ｇ）と水酸化カリウム（１．７９３ｇ）の混合物を８５℃で２４時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＫＨＳＯ_４溶液でｐＨ＝３に酸性化した後、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を黄色油状物（シスおよびトランス異性体）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.14-3.94 (m, 2H), 3.57-3.33 (m, 2H), 2.68-2.10 (m, 3H), 2.19-1.80 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 3H)。

【0222】

記載３１
２−（１−ヨードエチル）テトラヒドロフラン（Ｄ３１）

【化39】

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【0223】

トルエン（１００ｍＬ）中、（Ｚ）−ヘクス−４−エン−１−オール（２．２ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５３８ｇ）と１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５．９３ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、標題化合物（２．７８ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.20-4.14 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.92 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H)。MS (EI): C₆H₁₁IO理論値226;実測値226 [M]⁺。

【0224】

記載３２
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンニトリル（Ｄ３２）

【化40】

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【0225】

水（１２ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中、２−（１−ヨードエチル）テトラヒドロフラン（Ｄ３１、２．７１ｇ）とＮａＣＮ（１．１７６ｇ）の混合物を１８時間還流させた。この混合物を真空下で蒸発させ、粗標題化合物（１．５ｇ）を得た。MS (ESI): C₇H₁₁NO理論値125;実測値 質量得られず(found no mass)。

【0226】

記載３３
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（Ｄ３３）

【化41】

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【0227】

エタノール（１６ｍＬ）中、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンニトリル（Ｄ３２、１．５ｇ）とＫＯＨ（４．５ｇ）の混合物を８５℃で１８時間加熱した後、濃縮した。残渣を４Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５に酸性化し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（４１０ｍｇ）を橙色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₂O₃理論値144;実測値145 [M+H]⁺。

【0228】

記載３４
２−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）プロパン酸エチル（Ｄ３４）

【化42】

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【0229】

０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１．３９４ｇ）の溶液に、Ｎ_２下で２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（８．２９ｇ）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間、混合物が透明になるまで撹拌した後、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１．５ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。MS (ESI): C₉H₁₄O₃理論値170;実測値171 [M+H]⁺。

【0230】

記載３５
２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｄ３５）

【化43】

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【0231】

メタノール（１５ｍＬ）中、２−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）プロパン酸エチル（Ｄ３４、２．０ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．２５０ｇ）の混合物をＨ_２（１気圧）下、３０℃で２時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（２．１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₆O₃理論値172;実測値173 [M+H]⁺。

【0232】

記載３６
２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸（Ｄ３６）

【化44】

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【0233】

エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｄ３５、２．１ｇ）の混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（４Ｍ、１５．２４ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で４時間撹拌した後、蒸発させ、大部分のＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝３に調整した後、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、真空下で蒸発させ、標題化合物（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12.18 (s, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 3H)。MS (EI): C₇H₁₂O₃理論値144;実測値143 [M-H]^-。

【0234】

記載３７
４−メトキシブタン酸（Ｄ３７）

【化45】

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【0235】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中、４−メトキシブタン酸メチル（５５５．６ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．３１ｍＬ）（２Ｍ水溶液）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。大部分の溶媒を回転蒸発により除去し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（４９１．３ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.02 (s, 1H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 6.9 Hz, 2H)。

【0236】

記載３８
２−（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（Ｄ３８）

【化46】

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【0237】

ベンゼン（３０ｍＬ）中、４−（シクロヘクス−１−エン−１−イル）モルホリン（２．０ｇ）と２−ブロモ酢酸エチル（３．０ｇ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₆O₃理論値184;実測値185 [M+H]⁺。

【0238】

記載３９
２−（２−オキソシクロヘキシル）酢酸（Ｄ３９）

【化47】

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【0239】

メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、２−（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（Ｄ３８、１ｇ）と水酸化カリウム（０．３０５ｇ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝１に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₂O₃理論値156;実測値155 [M-H]^-。

【0240】

記載４０
２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（Ｄ４０）

【化48】

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【0241】

メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（６００ｍｇ）と水酸化カリウム（３９６ｍｇ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O₃理論値142;実測値141 [M-H]^-。

【0242】

記載４１
４−（メチルチオ）ブタン酸メチル（Ｄ４１）

【化49】

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【0243】

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中、４−ブロモブタン酸メチル（９０５ｍｇ）およびメタンチオール酸ナトリウム（５２６ｍｇ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７６０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.67 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)。MS (EI): C₆H₁₂O₂S理論値148;実測値148 [M]⁺。

【0244】

記載４２
４−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（Ｄ４２）

【化50】

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【0245】

氷浴で冷却しながら無水酢酸（２．３６３ｍＬ）および酢酸（２．４ｍＬ）に４−（メチルチオ）ブタン酸メチル（Ｄ４１、７４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ_２（３０％）（５．１１ｍＬ）を１５分かけて滴下した。この混合物を０℃で１８時間撹拌し、微量のＭｎＯ_２を加えて過剰なＨ_２Ｏ_２を急冷し、混合物をさらに３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４４０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.69 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H)。MS (ESI): C₆H₁₂O₄S理論値180;実測値181 [M+H]⁺。

【0246】

記載４３
４−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｄ４３）

【化51】

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【0247】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（Ｄ４２、０．４４ｇ）とＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、３．６６ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）で希釈した。有機層を廃棄し、水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３１０ｍｇ）をを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.21 (brs, 1H), 3.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (quin, J = 7.7 Hz, 2H)。MS (ESI): C₅H₁₀O₄S理論値166;実測値167 [M+H]⁺。

【0248】

記載４４
２−（チエタン−３−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４４）

【化52】

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【0249】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、チエタン−３−オン（８ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２−（トリフェニルホスホランイリデン）酢酸エチル（３１．６ｇ）を０℃で３０分かけて滴下した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をブライン（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O₂S理論値158;実測値159 [M+H]⁺。

【0250】

記載４５
Ｄ４５ ２−（ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル

【化53】

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【0251】

記載４５は、Ｄ４４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₉H₁₄O₂S理論値186;実測値187 [M+H]⁺。

【0252】

記載４６
２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４６）

【化54】

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【0253】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（チエタン−３−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４４、５００ｍｇ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１０９１ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）黄色固体として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O₄S理論値190;実測値191 [M+H]⁺。

【0254】

記載４７
２−（１，１−ジオキシドジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４７）

【化55】

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【0255】

記載４７は、Ｄ４６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₉H₁₄O₄S理論値218;実測値219 [M+H]⁺。

【0256】

記載４８
２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ４８）

【化56】

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【0257】

メタノール（１０ｍＬ）中、２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４６、３００ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１６８ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気（１気圧）下、２０℃で１２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₂O₄S理論値192;実測値193 [M+H]⁺。

【0258】

記載４９
２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）酢酸エチル（Ｄ４９）

【化57】

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【0259】

エタノール（２０ｍＬ）中、塩化ニッケルＩＩ（５９４ｍｇ）とＮａＢＨ_４（４３３ｍｇ）の混合物に、０℃で２−（１，１−ジオキシドジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ４７、５００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温まで温め、室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、分離し、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₆O₄S理論値220;実測値221 [M+H]⁺。

【0260】

記載５０
２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）酢酸（Ｄ５０）

【化58】

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【0261】

メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、水酸化カリウム（８８ｍｇ）と２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ４８、１５０ｍｇ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₅H₈O₄S理論値164;実測値163 [M-H]^-。

【0262】

記載５１
２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）酢酸（Ｄ５１）

【化59】

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【0263】

記載５１は、Ｄ５０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₇H₁₂O₄S理論値192;実測値215 [M+Na]⁺。

【0264】

記載５２
３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ５２）

【化60】

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【0265】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（８００ｍｇ）の溶液に、室温でＴｓＣｌ（１．１４ｇ）およびピリジン（０．８９８ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると粗物質が黄色油状物として残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₄H₁₈O₅S理論値298;実測値299 [M+H]⁺。

【0266】

記載５３
３−（メチルチオ）シクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ５３）

【化61】

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【0267】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ５２、１．６ｇ）の溶液に、メタンチオール酸ナトリウム（３．７６ｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した(was partition)。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (EI): C₈H₁₄O₂S理論値174;実測値174 [M]⁺。

【0268】

記載５４
３−（メチルチオ）シクロブタンカルボン酸（Ｄ５４）

【化62】

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【0269】

メタノール（１０ｍＬ）中、３−（メチルチオ）シクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ５３、４００ｍｇ）の溶液に、室温で、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１８４ｍｇ）の溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。生じた固体を濾取し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₆H₁₀O₂S理論値146;実測値 質量得られず。

【0270】

記載５５
２−（ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ５５）

【化63】

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【0271】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン（４１０ｍｇ）の混合物に、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１１８７ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）により精製し、標題化合物（５８４ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₄O₂S理論値186;実測値187 [M+H]⁺。

【0272】

記載５６
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ５６）

【化64】

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【0273】

エタノール（６ｍＬ）にＮａＢＨ_４（４７１ｍｇ）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、塩化ニッケルＩＩ（４０４ｍｇ）を加えた。上記の混合物に、エタノール（１ｍＬ）中、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ５５、５００ｍｇ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ）を暗色の油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₆O₂S理論値188;実測値189 [M+H]⁺。

【0274】

記載５７
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）酢酸（Ｄ５７）

【化65】

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【0275】

ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ５６、５００ｍｇ）の溶液に、水（１２．００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（２１２ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を１８℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、有機溶媒を真空下で除去した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₇H₁₂O₂S理論値160;実測値 質量得られず。

【0276】

記載５８
２−（ジヒドロチオフェン−３（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ５８）

【化66】

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【0277】

水浴中、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３４６ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（３７．０ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を−７０℃に冷却し、ジヒドロチオフェン−３（２Ｈ）−オン（１０５ｍｇ）を加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＴＨＦ＝１００：１）により精製し、標題化合物（１４２ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₂O₂S理論値172;実測値173 [M+H]⁺。

【0278】

記載５９
２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ５９）

【化67】

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【0279】

ＮａＢＨ_４（１５６ｍｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、氷水浴中、塩化ニッケルＩＩ（１０７ｍｇ）を加えた。２−（ジヒドロチオフェン−３（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（Ｄ５８、１４２ｍｇ）を上記の混合物にゆっくり加えた後、この反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製し、標題化合物（１１８ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₄O₂S理論値174;実測値175 [M+H]⁺。

【0280】

記載６０
２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）酢酸（Ｄ６０）

【化68】

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【0281】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ５９、１１８ｍｇ）の溶液に、水（５．００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（５４．２ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で有機溶媒を除去した後、残渣を３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、標題化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₆H₁₀O₂S理論値146;実測値145 [M-H]^-。

【0282】

記載６１
２−（テトラヒドロチオフェン−２−イル）酢酸（Ｄ６１）

【化69】

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【0283】

２，２，２−トリフルオロ酢酸（８．０２ｇ）とトリエチルシラン（９．８１ｇ）の混合物に、２−（チオフェン−２−イル）酢酸（２ｇ）およびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．９０８ｇ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温まで温め、９０℃で４日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にブライン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₁₀O₂S理論値146;実測値145 [M-H]^-。

【0284】

記載６２
１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ６２）

【化70】

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【0285】

ＣＣｌ_４（１００ｍＬ）中、シクロブタンカルボン酸エチル（１０ｇ）の溶液に、ＮＢＳ（２０．８３ｇ）およびＡＩＢＮ（１．２８１ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製し、標題化合物（１０ｇ）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 4.26 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0286】

記載６３
シクロブト−１−エンカルボン酸（Ｄ６３）

【化71】

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【0287】

トルエン（５０ｍＬ）中、１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（Ｄ６２、４ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（５．４２ｇ）を加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（１．８ｇ）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.25 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.58 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 2.8 Hz, 2H)。

【0288】

記載６４
２−（アセチルチオ）シクロブタンカルボン酸（Ｄ６４）

【化72】

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【0289】

ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中、シクロブト−１−エンカルボン酸（Ｄ６３、５００ｍｇ）の溶液に、チオ酢酸（７７６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗標題化合物（３００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₁O₃S理論値174;実測値 質量得られず。

【0290】

記載６５
３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ｄ６５）

【化73】

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【0291】

エタノール（２０ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．０ｇ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（３５％、３４．４ｇ）を加え、得られた混合物を一晩、加熱還流した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を１０℃未満に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（６．０１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₈O₂理論値112;実測値111 [M-H]^-。

【0292】

記載６６
３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（Ｄ６６）

【化74】

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【0293】

アセトン（１００ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ｄ６５、６．０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４．７９ｇ）およびＭｅ_２ＳＯ_４（７．６７ｍＬ）の混合物を２時間、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、標題化合物（２．１ｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 4.80-4.75 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 4H)。

【0294】

記載６７
スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸メチル（Ｄ６７）

【化75】

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【0295】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（３９．６ｍＬ）の氷冷（０℃）溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＴＦＡ（３．０５ｍＬ）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ジヨードメタン（１０．６２ｇ）を導入した。４０分後、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、シクロブタンカルボン酸メチル３−メチレン（Ｄ６６、２．０ｇ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₂O₂理論値140;実測値139 [M-H]^-。

【0296】

記載６８
スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（Ｄ６８）

【化76】

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【0297】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸メチル（Ｄ６７、０．５０ｇ）とＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、５．３５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）で希釈した。抽出し、有機層を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５〜６に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O₂理論値126;実測値125 [M-H]^-。

【0298】

記載６９
２−（ジフルオロメトキシ）酢酸ベンジル（Ｄ６９）

【化77】

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【0299】

２−ヒドロキシ酢酸ベンジル（１２４６ｍｇ）、硫酸ナトリウム（２１３ｍｇ）、およびアセトニトリル（１６ｍＬ）を、マグネチックスターラー、滴下漏斗および還流冷却器を備えた１００ｍｌの二口フラスコに入れた。次に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（３．１０ｍＬ）を４５℃で撹拌しながら加えた。添加後、この混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（３０１ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.41-7.33 (m, 5H), 6.36 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。MS (EI): C₁₀H₁₀F₂O₃理論値216;実測値216 [M]⁺。

【0300】

記載７０
２−（ジフルオロメトキシ）酢酸（Ｄ７０）

【化78】

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【0301】

２−（ジフルオロメトキシ）酢酸ベンジル（Ｄ６９、２８０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．２２６ｍＬ）を加えた。次に、パラジウム炭素（５０ｍｇ、１０％）を窒素雰囲気下で加えた。この反応物を２４時間水素化した（１バールのＨ_２）。セライトパッドで濾過し、濃縮し、標題化合物をアンモニウム塩（２００ｍｇ）として得た。MS (ESI): C₃H₄F₂O₃理論値126;実測値125 [M-H]^-。

【0302】

記載７１
３−ヒドロキシプロパン酸ベンジル（Ｄ７１）

【化79】

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【0303】

０℃でフェニルメタノール（７２．０ｇ）中、ナトリウムメトキシド（０．３００ｇ）の撹拌溶液に、オキセタン−２−オン（８．０ｇ）を加えた。撹拌をさらに１２時間５０℃で続けた。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸留し、標題化合物を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₂O₃理論値180;実測値181 [M+H]⁺。

【0304】

記載７２
３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸ベンジル（Ｄ７２）

【化80】

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【0305】

３−ヒドロキシプロパン酸ベンジル（Ｄ７１、１．０ｇ）、硫酸ナトリウム（０．１５８ｇ）、およびアセトニトリル（１６ｍＬ）を、マグネチックスターラー、滴下漏斗および還流冷却器を備えた１００ｍｌの二口フラスコに入れた。次に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２．２９４ｍＬ）を４５℃で撹拌しながら加えた。添加後、この混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.41-7.38 (m, 5H), 6.22 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。 ¹⁹F (376 MHz, CDCl₃): -84。5, -84。7。MS (ESI): C₁₁H₁₂F₂O₃理論値230;実測値 質量得られず。

【0306】

記載７３
３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸（Ｄ７３）

【化81】

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【0307】

ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中、３−（ジフルオロメトキシ）プロパン酸ベンジル（Ｄ７２、１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ）およびパラジウム炭素（５０ｍｇ、１０％）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で２４時間水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標題化合物をアンモニウム塩（６０ｍｇ）として得た。MS (ESI): C₄H₆F₂O₃理論値140;実測値139 [M-H]^-。

【0308】

記載７４
１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ７４）

【化82】

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【0309】

２−メチレンコハク酸（２０ｇ）とメタンアミン（１７．９０ｇ）（Ｈ_２Ｏ中４０％溶液）の混合物を２時間１１５℃に加熱した後、室温まで冷却した。この混合物を蒸発させて大部分の溶媒を除去した。残渣を濃ＨＣｌ酸でｐＨ＝３に酸性化し、生じた白色固体を吸引により回収すると粗生成物が白色固体として残り、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）からの再結晶によりさらに精製し、標題化合物（１２ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₆H₉NO₃理論値143;実測値142 [M-H]^-。

【0310】

記載７５
４−（２−ジアゾアセチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（Ｄ７５）

【化83】

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【0311】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ７４、２．８６ｇ）の懸濁液に０．５ｍＬのＤＭＦを加え、次いで、塩化オキサリル（５ｍＬ）を滴下した。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発させると粗塩化アシルが残った。上記粗塩化アシルをＴＨＦ（２０ｍＬ）／アセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に再溶解させた後、０℃に冷却した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（２０ｍＬ）（ヘキサン中２Ｍ溶液）を滴下した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₉N₃O₂理論値167;実測値168 [M+H]⁺。

【0312】

記載７６
２−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ７６）

【化84】

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【0313】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）および蒸留水（５０ｍＬ）中、４−（２−ジアゾアセチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（Ｄ７５、１ｇ）の溶液に、硝酸銀（１．０１６ｇ）を得た。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させてＴＨＦを除去した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝３に調整した後、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（８００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₁NO₃理論値157;実測値156 [M-H]^-。

【0314】

記載７７
３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７７）

【化85】

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【0315】

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ中ＬＤＡ（２．８９ｇ）溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチル（１３．５０ｍＬ）ｗを滴下した。添加後、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ、分離し(seperated)、減圧下で濃縮すると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（３ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₂₁NO₅理論値271;実測値172 [M+2H-Boc]⁺。

【0316】

記載７８
２−（２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル塩酸塩（Ｄ７８）

【化86】

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【0317】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７７、３ｇ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素（１３．８２ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、標題化合物（２ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₃NO₃理論値171;実測値172 [M+H]⁺。

【0318】

記載７９
２−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ７９）

【化87】

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【0319】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル塩酸塩（Ｄ７８、５００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．２７４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₅NO₃理論値185;実測値186 [M+H]⁺。

【0320】

記載８０
２−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ８０）

【化88】

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【0321】

２−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（Ｄ７９、３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした後、水酸化ナトリウム（４Ｍ、２．０２５ｍＬ）水溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝６に調整し、凍結乾燥させ、粗標題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₁NO₃理論値157;実測値158 [M+H]⁺。

【0322】

記載８１
１−エチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ８１）

【化89】

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【0323】

イソプロパノール（５０ｍＬ）中、２−メチレンコハク酸（１０ｇ）とびエタンアミン（５０ｍＬ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の混合物を一晩１２０℃に加熱した後、蒸発させて大部分の溶媒を除去した。残渣を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した後、真空下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、５：１）の混合物を加えた後、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物（４ｇ）を粘着性油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₁NO₃理論値157;実測値156 [M-H]^-。

【0324】

記載８２
１−エチル−５−オキソピロリジン−３−カルボニルクロリド（Ｄ８２）

【化90】

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【0325】

乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中、１−エチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｄ８１、１．６ｇ）の溶液に、二塩化硫黄（４．８４ｇ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（１．８ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₃NO₃理論値171;実測値172 [M+H]⁺（サンプルをＭｅＯＨに溶かすことにより対応するメチルエステルに変換し、ＬＣＭＳに送った）。

【0326】

記載８３
４−（２−ジアゾアセチル）−１−エチルピロリジン−２−オン（Ｄ８３）

【化91】

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【0327】

１−エチル−５−オキソピロリジン−３−カルボニルクロリド（Ｄ８２、１．６ｇ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。エーテル（２Ｍ）中、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（９．１ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＴＨＦ＝２：１）により精製し、標題化合物（１．４ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₁N₃O₂理論値181;実測値182 [M+H]⁺。

【0328】

記載８４
２−（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ８４）

【化92】

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【0329】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、４−（２−ジアゾアセチル）−１−エチルピロリジン−２−オン（Ｄ８３． １．４ｇ）の混合物にＡｇＮＯ_３（１．５７５ｇ）を加えた。この反応混合物を２６℃で２日間撹拌した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝３に酸性化し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過した。濾液を乾燥させ、分離し(seperated)、真空濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₃NO₃理論値171;実測値172 [M+H]⁺。

【0330】

記載８５
１−シアノシクロプロパンカルボン酸エチル（Ｄ８５）

【化93】

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【0331】

アセトン（２０ｍＬ）中、２−シアノ酢酸エチル（５ｇ）と炭酸カリウム（１８．３３ｇ）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（９．９６ｇ）を１０分かけて加えた。この反応混合物を一晩、加熱還流した。さらなる１，２−ジブロモエタン（９．９６ｇ）を加え、反応混合物をさらに２時間還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケークをアセトン(aetone)（２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５ｇ）を橙色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₉NO₂理論値139;実測値140 [M+H]⁺。

【0332】

記載８６
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｄ８６）

【化94】

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【0333】

ジメトキシエタン（８０ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中、１−シアノシクロプロパンカルボン酸エチル（Ｄ８５、４ｇ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、分離し(seperated)、真空濃縮し、標題化合物（１．３ｇ）を淡褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H)。

【0334】

記載８７
１−ホルミルシクロプロパンカルボニトリル（Ｄ８７）

【化95】

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【0335】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｄ８６、１．１ｇ）の溶液に、デス−マーチン試薬（４．８０ｇ）を加えた。この反応混合物を１２℃で一晩撹拌した後、ガスが放出しなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、分離し(seperated)、真空下で蒸発させ、標題化合物（５５０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₅H₅NO理論値95;実測値 質量得られず。

【0336】

記載８８
３−（１−シアノシクロプロピル）アクリル酸エチル（Ｄ８８）

【化96】

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【0337】

無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中、１−ホルミルシクロプロパンカルボニトリル（Ｄ８７、５５０ｍｇ）の混合物に、２−（トリフェニルホスホランイリデン）酢酸エチル（２４１８ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２５：１）により精製し、標題化合物（２８９ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₉H₁₁NO₂理論値165;実測値166 [M+H]⁺。

【0338】

記載８９
３−（１−シアノシクロプロピル）プロパン酸エチル（Ｄ８９）

【化97】

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【0339】

エタノール（７ｍＬ）中、３−（１−シアノシクロプロピル）アクリル酸エチル（Ｄ８８、２００ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₃NO₂理論値167;実測値168 [M+H]⁺。

【0340】

記載９０
３−（１−シアノシクロプロピル）−プロパン酸（Ｄ９０）

【化98】

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【0341】

エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒中、３−（１−シアノシクロプロピル）プロパン酸エチル（Ｄ８９、１７０ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８１ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１８℃で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させた。水層を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、分離し、真空下で蒸発させ、標題化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₉NO₂理論値139;実測値138 [M-H]^-。

【0342】

記載９１
４−シアノ−４−メチルペンタン酸メチル（Ｄ９１）

【化99】

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【0343】

無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、リチウムジイソプロピルアミド（１１．２ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した後、イソブチロニトリル（９．６ｇ）を滴下し、この反応混合物をさらに２時間−７８℃で撹拌した後、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、アクリル酸メチル（６ｇ）の溶液をゆっくり加え、添加後に反応混合物を反応が完了するまで（およそ６０分）−７８℃で撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（９ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₁₃NO₂理論値155;実測値156 [M+H]⁺。

【0344】

記載９２
４−シアノ−４−メチルペンタン酸（Ｄ９２）

【化100】

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【0345】

メタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、４−シアノ−４−メチルペンタン酸メチル（Ｄ９１、１．２ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（０．９ｇ）を加え、この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残った水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した後、水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝６に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させ、標題化合物（０．８ｇ）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.30 (s, 1 H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.78 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.30 (s, 6 H)。MS (ESI): C₇H₁₁NO₂理論値141;実測値140 [M-H]^-。

【0346】

記載９３
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｄ９３）

【化101】

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【0347】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、２−シアノ−２−メチルプロパン酸エチル（２．５ｇ）の混合物に、ＮａＢＨ_４（３．３５ｇ）を少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温で６時間撹拌した。塩酸（６Ｍ）を加えて反応混合物を急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（１ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 5.45 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。

【0348】

記載９４
トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−イル アセテート（Ｄ９４）

【化102】

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【0349】

酢酸（１０．１７ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（１５．６ｇ）の溶液に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．０７３ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で６時間撹拌した後、蒸発させた。残渣にブライン（２００ｍＬ）を加えた後、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、分離し、濃縮し、標題化合物（８ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₉H₁₂O₂理論値152;実測値153 [M+H]⁺。

【0350】

記載９５
トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−オール（Ｄ９５）

【化103】

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【0351】

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、ナトリウム（１．５１１ｇ）の混合物に、酢酸トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−イル（Ｄ９４、６ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で６時間撹拌した後、蒸発させた。残渣にブライン（５０ｍＬ）を加えた後、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、分離し、濃縮し、標題化合物（１．５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O理論値110;実測値111 [M+H]⁺。

【0352】

記載９６
トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−オン（Ｄ９６）

【化104】

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【0353】

水（１０ｍＬ）、硫酸（１７．８１ｇ）および酸化クロムＶＩ（４．５４ｇ）の混合物に、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−オール（Ｄ９５、１ｇ）を加えた。この混合物を０℃で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₈O理論値108;実測値109 [M+H]⁺。

【0354】

記載９７
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（Ｄ９７）

【化105】

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【0355】

ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、ＫＯｔＢｕ（２５９４ｍｇ）の溶液に、０℃でトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−オン（Ｄ９６、５００ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃で６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₁₀O₂理論値126;実測値125 [M-H]^-。

【0356】

記載９８
２−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｄ９８）

【化106】

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【0357】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（３ｇ）の混合物に、ＫＯＨ（１．１４ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した(was partition)。有機層を廃棄した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₆H₈O₄理論値144;実測値143 [M-H]^-。

【0358】

記載９９
３−（２−ジアゾアセチル）シクロブタノン（Ｄ９９）

【化107】

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【0359】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸（２ｇ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（３．８４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて塩化アシルを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中、上記粗塩化アシルの溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中１Ｍ、３５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０℃で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₆N₂O₂理論値138;実測値139 [M+H]⁺。

【0360】

記載１００
２−（３−オキソシクロブチル）酢酸（Ｄ１００）

【化108】

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【0361】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（２−ジアゾアセチル）シクロブタノン（Ｄ９９、４００ｍｇ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（５９０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させて大部分のＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、標題化合物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₈O₃理論値128;実測値129 [M+H]⁺。

【0362】

記載１０１
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（Ｄ１０１）

【化109】

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【0363】

水（６０．００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−アミノペンタン酸（２．３４３ｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．１２０ｇ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．８８ｍＬ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＫＨＳＯ_４溶液でｐＨ＝３に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（４ｇ）を粘着性油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₉NO₄理論値217;実測値216 [M-H]^-。

【0364】

記載１０２
２−（Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）酢酸（Ｒ）−エチル（Ｄ１０２）

【化110】

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【0365】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ベンジルアミノ）酢酸エチル（３．３８ｇ）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（Ｄ１０１、８．９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．０５ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６．６５ｇ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物に１Ｍ ＫＨＳＯ_４溶液（５０ｍＬ）を加えたところ、大量の沈澱が生じた。この混合物を濾過し、濾液を室温で５分間撹拌した後、有機層を分離した。次に、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、ＫＨＳＯ_４溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（８．９ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₂₁H₃₂N₂O₅理論値392;実測値393 [M+H]⁺。

【0366】

記載１０３
（Ｒ）−１−ベンジル−３−プロピルピペラジン−２，５−ジオン（Ｄ１０３）

【化111】

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【0367】

トルエン中、２−（Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）酢酸（Ｒ）−エチル（Ｄ１０２、３．２ｇ）を８５℃で一晩加熱した後、濃縮すると粗物質が褐色油状物として残り、これを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色油状物が残り、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．０１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ中１０〜９５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、標題化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₁₄H₁₈N₂O₂理論値246;実測値247 [M+H]⁺。

【0368】

記載１０４
（Ｒ）−１−ベンジル−３−プロピルピペラジン（Ｄ１０４）

【化112】

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【0369】

乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−１−ベンジル−３−プロピルピペラジン−２，５−ジオン（Ｄ１０３、１１００ｍｇ）の溶液を窒素で５分間フラッシュした。この溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（６７８ｍｇ）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＡｌＨ_４のさらなるバッチ（２７５ｍｇ）を加え、反応物を室温で３６時間撹拌した。この混合物を氷浴中、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏで急冷した。白色沈澱を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。濾液を濃縮して粗物質を緑色油状物として得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．０１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ中１０〜９５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、標題化合物（７５０ｍｇ）を淡橙色固体として得た。MS (ESI): C₁₄H₂₂N₂理論値218;実測値219 [M+H]⁺。

【0370】

記載１０５
（Ｒ）−（４−ベンジル−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１０５）

【化113】

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【0371】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−ベンジル−３−プロピルピペラジン（Ｄ１０４、１８０ｍｇ）とＴＥＡ（０．２３０ｍＬ）の混合物に、室温で塩化シクロペンタンカルボニル（１２０ｍｇ）をゆっくり加え、１５分間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₀H₃₀N₂O理論値314;実測値315 [M+H]⁺。

【0372】

記載１０６
（Ｒ）−シクロペンチル（２−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０６）

【化114】

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【0373】

エタノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−ベンジル−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１０５、２４０ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で１６時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₂₄N₂O理論値224;実測値225 [M+H]⁺。

【0374】

記載１０７
２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）酢酸エチル（Ｄ１０７）

【化115】

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【0375】

エタノール（２０ｍＬ）の中、アセトアミド（２００ｍｇ）と４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１６７２ｍｇ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₁₁NO₃理論値169;実測値170 [M+H]⁺。

【0376】

記載１０８
２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）酢酸（Ｄ１０８）

【化116】

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【0377】

エタノール（２０ｍＬ）中、２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）酢酸エチル（Ｄ１０７，１５０ｍｇ）と水酸化カリウム（１４９ｍｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）をｐＨ＝５まで加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₆H₇NO₃理論値141;実測値142 [M+H]⁺。

【0378】

記載１０９
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸（Ｄ１０９）

【化117】

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【0379】

乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３，５−ジメチルイソキサゾール（４．５ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２３．１７ｍＬ、２．５Ｍ）を窒素下、−７５℃で滴下した。添加中、温度を−５５℃未満に維持した。添加後、この混合物を３０分間撹拌した後、ドライアイス（５０ｇ）に注いだ。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、有機層を廃棄し、水層をＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、３０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（２．３ｇ）を褐色固体として得た。MS (ESI): C₆H₇NO₃理論値141;実測値142 [M+H]⁺。

【0380】

記載１１０
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（Ｄ１１０）

【化118】

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【0381】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５ｇ）と１滴のＤＭＦの混合物に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を室温で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた塩化アシルをＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、濃縮し、標題化合物（６ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₇H₄Cl₂FNO₂理論値223;実測値224 [M+H]⁺。

【0382】

記載１１１
２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１１１）

【化119】

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【0383】

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（Ｄ１１０、６ｇ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３．３６ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９．９９ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．５４８ｇ）の混合物を２０時間１１０℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（３．５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₇ClFNO₂理論値203;実測値204 [M+H]⁺。

【0384】

記載１１２
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１１２）

【化120】

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【0385】

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１１１、４．２ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）と酢酸ナトリウム（６．７７ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（３．５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈FNO₂理論値169;実測値170 [M+H]⁺。

【0386】

記載１１３
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１１３）

【化121】

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【0387】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１１２、２．３ｇ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．７０７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣に水（５ｍｌ）を加えた。この混合物のｐＨを３に調整した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、標題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.83 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI): C₇H₆FNO₂理論値155;実測値156 [M+H]⁺。

【0388】

記載１１４
５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１４）

【化122】

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【0389】

２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２１．６ｇ）と３−アミノブト−２−エンニトリル（８．２ｇ）の混合物を１５０℃で２時間撹拌し、一晩静置した。濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄し、標題化合物（５ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₀N₂O₃理論値206;実測値207 [M+H]⁺。

【0390】

記載１１５
２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１５）

【化123】

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【0391】

三塩化ホスホリル（２２．３ｇ）中、５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１４、３．０ｇ）の混合物を９０℃で５時間撹拌し、一晩静置した。溶液を真空濃縮した。残渣を氷に注いだ。得られた混合物を濾過し、標題化合物（３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₉ClN₂O₂理論値224;実測値225 [M+H]⁺。

【0392】

記載１１６
５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１６）

【化124】

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【0393】

２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１５、１．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）およびパラジウム（炭素上１０％、０．０７１ｇ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（６．３２ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。溶液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（１ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₁₀H₁₀N₂O₂理論値190;実測値191 [M+H]⁺。

【0394】

記載１１７
５−シアノ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１１７）

【化125】

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【0395】

５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１６、１ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（２．１ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液のｐＨを塩酸で４に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 2.83 (s, 3H)。MS (ESI): C₈H₆N₂O₂理論値162;実測値163 [M+H]⁺。

【0396】

記載１１８
６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（Ｄ１１８）

【化126】

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【0397】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（５ｇ）の溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ_４（１．４５４ｇ）を数回に分けて加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（３ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₉NO₃理論値167;実測値168 [M+H]⁺。

【0398】

記載１１９
６−（フルオロメチル）ニコチン酸メチル（Ｄ１１９）

【化127】

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【0399】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（Ｄ１１８、２．０ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ＤＡＳＴ（１．９ｇ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈FNO₂理論値169;実測値170 [M+H]⁺。

【0400】

記載１２０
６−（フルオロメチル）ニコチン酸（Ｄ１２０）

【化128】

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【0401】

メタノール（２０ｍＬ）中、６−（フルオロメチル）ニコチン酸メチル（Ｄ１１９、２５０ｍｇ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１１８ｍｇ）溶液を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。大部分の溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した後、凍結乾燥させ、粗標題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 46.4 Hz, 2H)。MS (ESI): C₇H₆FNO₂理論値155;実測値156 [M+H]⁺。

【0402】

記載１２１
６−カルバモイルニコチン酸メチル（Ｄ１２１）

【化129】

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【0403】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（１２ｇ）の溶液に、二塩化オキサリル（８．４１ｇ）を１５分かけて滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗塩化アシルをＤＣＭ（４０ｍＬ）で再溶解させ、０℃で濃アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に１５分かけて滴下した。この反応混合物を１５分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１１ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈N₂O₃理論値180;実測値181 [M+H]⁺。

【0404】

記載１２２
６−カルバモイルニコチン酸（Ｄ１２２）

【化130】

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【0405】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、６−カルバモイルニコチン酸メチル（Ｄ１２１、１１ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２４．４２ｇ）を１５分かけて少量ずつ加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝５に中和し、でＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を水（３×８０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（２ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₆N₂O₃理論値166;実測値167 [M+H]⁺。

【0406】

記載１２３
５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１２３）

【化131】

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【0407】

メタノール（２０ｍＬ）中、５，６−ジクロロニコチン酸（５ｇ）と二塩化硫黄（３．１０ｇ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₅Cl₂NO₂理論値205;実測値206 [M+H]⁺。

【0408】

記載１２４
５−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１２４）

【化132】

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【0409】

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１２３、２ｇ）、メチルボロン酸（０．５８１ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６８ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５６１ｇ）の溶液に、７５℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を真空濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（４２０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈ClNO₂理論値185;実測値186 [M+H]⁺。

【0410】

記載１２５
５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１２５）

【化133】

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【0411】

メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、５−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１２４、４５０ｍｇ）、水酸化ナトリウム（４８５ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）を用いてこの溶液をｐＨ＝４に調整した。この溶液を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₆ClNO₂理論値171;実測値172 [M+H]⁺。

【0412】

記載１２６
５−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリド（Ｄ１２６）

【化134】

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【0413】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１２５、８０ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１２２ｍＬ）と１滴のＤＭＦを加えた。この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₈ClNO₂理論値185;実測値186 [M+H]⁺ （サンプルをＭｅＯＨに溶かすことにより対応するメチルエステルに変換し、ＬＣＭＳに送った）。

【0414】

記載１２７
３−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（Ｄ１２７）

【化135】

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【0415】

乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−（ジフルオロメチル）安息香酸（２０２ｍｇ）と２滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（２９８ｍｇ）を滴下した。添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、濃縮し、標題化合物（２３０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₉H₈F₂O₂理論値186; 実測値 質量得られず（サンプルをＭｅＯＨに溶かすことにより対応するメチルエステルに変換し、ＬＣＭＳに送った）。

【0416】

記載１２８
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１２８）

【化136】

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【0417】

窒素雰囲気下、０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−ブロモピコリンアルデヒド（１ｇ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０６５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に水を加えた後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、標題化合物（８００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₆H₄BrF₂N理論値207;実測値 質量得られず。

【0418】

記載１２９
２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸メチル（Ｄ１２９）

【化137】

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【0419】

メタノール（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１２８、９００ｍｇ）、ＤＰＰＰ（３５７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６０３ｍＬ）の混合物に、ＣＯガスを３分間通した。次に、この混合物を密閉バイアル内、１６気圧で８時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮した。水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₈H₇F₂NO₂理論値187;実測値188 [M+H]⁺。

【0420】

記載１３０
２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸（Ｄ１３０）

【化138】

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【0421】

水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸メチル（Ｄ１２９、５００ｍｇ）、ＮａＯＨ（１０６９ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＜７に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₅F₂NO₂理論値173;実測値174 [M+H]⁺。

【0422】

記載１３１
２−（ジフルオロメチル）イソニコチノイルクロリド（Ｄ１３１）

【化139】

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【0423】

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸（Ｄ１３０、１６０ｍｇ）および２滴のＤＭＦの懸濁液に、二塩化オキサリル（１７６ｍｇ）を加えた。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解し、再び濃縮し、標題化合物（２４５ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₈H₇F₂NO₂理論値187; 実測値188 [M+H]⁺ （サンプルをＭｅＯＨに溶かすことにより対応するメチルエステルに変換し、ＬＣＭＳに送った）。

【0424】

記載１３２
５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（Ｄ１３２）

【化140】

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【0425】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ）の溶液に、アノ銅（１．７８５ｇ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮すると粗物質が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率１３．１４％）を白色固体として得た。MS (ESI): C₇H₅BrN₂理論値195;実測値196 [M+H]⁺。

【0426】

記載１３３
６−シアノ−５−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１３３）

【化141】

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【0427】

メタノール（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（Ｄ１３２、７００ｍｇ）、酢酸パラジウムＩＩ（１６０ｍｇ）、ＤＰＰＰ（３９４ｍｇ）およびＴＥＡ（１．４８６ｍＬ）の混合物をＣＯ雰囲気（１０気圧）下、１２時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を粘着性油状物として得た。MS (ESI): C₉H₈N₂O₂理論値176;実測値177 [M+H]⁺。

【0428】

記載１３４
６−シアノ−５−メチルニコチン酸（Ｄ１３４）

【化142】

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【0429】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、６−シアノ−５−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１３３、２５０ｍｇ）およびＬｉＯＨ（６８．０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）およびＥＡ（１６ｍＬ）で希釈し、有機相を廃棄し、水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝６に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ）を青白い固体として得た。MS (ESI): C₈H₆N₂O₂理論値162;実測値163 [M+H]⁺。

【0430】

記載１３５
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３５）

【化143】

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【0431】

５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ）を氷冷濃硫酸（９８％、８０ｍＬ）に少量ずつ加え、この混合物を総ての固体が溶解するまで０℃で撹拌した後、硝酸（６５％、６ｍＬ）とＨ_２ＳＯ_４（９８％、１２ｍＬ）の混合物を少量ずつ加え、この混合物を徐々に室温まで温め、室温で６時間撹拌した。この混合物を氷（５００ｇ）に注ぎ、生じた固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１１ｇ）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.84 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI): C₈H₆FNO₄理論値199;実測値198 [M-H]^-。

【0432】

記載１３６
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３６）

【化144】

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【0433】

濃硫酸（９８％、１５０ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル安息香酸（８．５ｇ）の溶液に、硝酸（６５％、１７．１ｍＬ）を０℃で滴下し、この混合物を徐々に室温まで温め、室温で５時間撹拌した。この混合物を氷（約５００ｇ）に注ぎ、生じた固体を回収し、水で３回洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１０．７ｇ）をその位置異性体とともに得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 4H)。MS (ESI): C₈H₆ClNO₄理論値215;実測値238 [M+Na]⁺。

【0434】

記載１３７
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３７）

【化145】

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【0435】

２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５．０ｇ）を０℃で濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＮＢＳ（６．２ｇ）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、４０℃に温めた。４０℃で３時間撹拌した後、この混合物を氷水に注いだ。白色固体沈澱を濾過し、乾燥させ、標題化合物（７．０ｇ）を灰白色固体として得た。MS (ESI): C₈H₆BrNO₄理論値259;実測値 質量得られず。

【0436】

記載１３８
（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１３８）

【化146】

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【0437】

５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３５、１１ｇ）とＢＨ_３・ＴＨＦ（１Ｍ、７２ｍＬ）の混合物を２時間８０℃に加熱した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応物を急冷した後、混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.54-7.44 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。MS (ESI): C₈H₈FNO₃理論値185;実測値186 [M+H]⁺。

【0438】

記載１３９
（５−クロロ(Chlorol)−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１３９）

【化147】

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【0439】

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３６、２３．８ｇ）の溶液に、０℃でＢＨ_３・ＴＨＦ（１６６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。この混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。ＭｅＯＨをガスが放出しなくなるまで滴下した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（２０．５ｇ）を得た。MS (ESI): C₈H₈ClNO₃理論値201;実測値200 [M-H]^-。

【0440】

記載１４０
（２，５−ジクロロ−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１４０）

【化148】

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【0441】

２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．２ｇ）を０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。次に、氷浴下で、この溶液にＮａＢＨ_４（１．６４ｇ）を徐々に加えた。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５．５ｍＬ）を０℃で注意深く滴下した。その後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールをゆっくり加えて反応物を急冷した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１．９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.20 (brs, 1H)。MS (ESI): C₇H₅Cl₂NO₃理論値221;実測値222 [M+H]⁺。

【0442】

記載１４１
５−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メチル−３−ニトロベンゼン（Ｄ１４１）

【化149】

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【0443】

（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１３９、７ｇ）を二塩化硫黄（２４．７８ｇ）に溶かした。８０℃で一晩撹拌した後、この混合物を濃縮し、標題化合物（７ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₈H₇Cl₂NO₂理論値219;実測値 質量得られず。

【0444】

記載１４２
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４２）

【化150】

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【0445】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１３８、９ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（１４ｇ）を数回に分けて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（５ｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。MS (ESI): C₈H₆FNO₃理論値185;実測値 質量得られず。

【0446】

記載１４３
５−クロロ(Chlorol)−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４３）

【化151】

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【0447】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１３９、１．８２３ｇ）の溶液に、室温で、ＰＣＣ（２．０４７ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。MS (ESI): C₈H₆ClNO₃理論値199;実測値200 [M+H]⁺。

【0448】

記載１４４
２，５−ジクロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４４）

【化152】

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【0449】

Ｄ１４４は、Ｄ１４３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.49 (s, 1H), 8.30-7.73 (m, 2H)。MS (ESI): C₇H₃Cl₂NO₃理論値219実測値219 [M]^-

【0450】

記載１４５
４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４５）

【化153】

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【0451】

５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１３７、７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（９．４０ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（１２．２８ｇ）を徐々に加えた。室温で３０分間撹拌した後、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４７ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料として（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸）がなお残存しており、さらなる２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）およびＨＡＴＵ（４．０ｇ）を追加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、生じた固体をブフナー漏斗で濾過し、標題化合物（３．８ｇ）を得た。MS (ESI): C₁₈H₂₄BrN₃O₅理論値441;実測値464 [M+Na]⁺。

【0452】

記載１４６
３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４６）

【化154】

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【0453】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５００ｍｇ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、Ｅｔ_３Ｎ（１０１０ｍｇ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１９８ｍｇ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および３０％ＮａＨＳＯ_４（１０ｍＬ）水溶液を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、水層に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液をｐＨ＝８まで加え、イソプロピルアルコール：クロロホルム＝１：３（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₀H₂₀N₂O₂理論値200;実測値201 [M+H]⁺。

【0454】

記載１４７
４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４７）

【化155】

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【0455】

窒素下、室温で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４６、１５ｇ）およびトリエチルアミン（３１．３ｍＬ）の溶液に、塩化シクロペンタンカルボニル（１２．９１ｇ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（２４ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₆H₂₈N₂O₃理論値296;実測値297 [M+H]⁺。

【0456】

記載１４８
（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１４８）

【化156】

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【0457】

室温で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４７、２４ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３１．２ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物（１５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₁H₂₀N₂O理論値196;実測値197 [M+H]⁺。

【0458】

記載１４９
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４９）

【化157】

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【0459】

ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４２、１０ｇ）および２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０３ｇ）の溶液に、酢酸（３．２８ｇ）を滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴中でこの混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２３．１５ｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で急冷した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発させ、標題化合物（２２．１７ｇ）をシロップとして得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆FN₃O₄理論値367;実測値368 [M+H]⁺。

【0460】

記載１５０
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５０）

【化158】

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【0461】

ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４３、２０ｇ）の溶液に、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０８ｇ）を加えた。この混合物を室温(room temperture)で１０分間撹拌し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２５．４ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物(reaction mixtiure)を２０℃で一晩撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（３７ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆ClN₃O₄理論値383;実測値384 [M+H]⁺。

【0462】

記載１５１
４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５１）

【化159】

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【0463】

４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４５、３．８ｇ）を０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、氷浴下でＮａＢＨ_４（１．６２５ｇ）を徐々に加えた後、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５．４４ｍＬ）を注意深く滴下した。この混合物を０℃２時間および室温で一晩撹拌した。メタノールを加えて反応物を急冷した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（４．２８ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆BrN₃O₄理論値427;実測値428 [M+H]⁺。

【0464】

記載１５２
４−（５−シアノ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５２）

【化160】

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【0465】

４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５１、１．２８ｇ）、ジシアノ亜鉛（０．５０５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７６ｇ）の混合物を、密閉試験管内、マイクロ波中、１５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）に注いだ後、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₁₉H₂₆N₄O₄理論値374;実測値397 [M+Na]⁺。

【0466】

記載１５３
（Ｓ）−シクロペンチル（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１５３）

【化161】

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【0467】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１４２、４．４ｇ）と（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１４８、４．６ｇ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．９ｇ）を数回に分けて加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＭｅＯＨを滴下して反応物を急冷した。ガスの発生が収まったところで、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製し、標題化合物（７ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₆FN₃O_3理論値363;実測値364 [M+H]⁺。

【0468】

記載１５４〜１５５
記載１５４〜１５５は、Ｄ１５３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｄ１５４ （Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン
Ｄ１５５ （Ｓ）−シクロペンチル（４−（２，５−ジクロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

【0469】

【表4】

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【0470】

記載１５６
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５６）

【化162】

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【0471】

メタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｓ）−シクロペンチル（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１５３、７．０ｇ）、ＨＣＯＯＮＨ_４（１．８ｇ）および亜鉛粉末（１．４４ｇ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₈FN₃O理論値333;実測値334 [M+H]⁺。

【0472】

記載１５７
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７）

【化163】

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【0473】

酢酸（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５４、２．４ｇ）の溶液に、激しく撹拌しながら鉄（３．５３ｇ）を少量ずつ加えた。添加後、得られた混合物をさらに４時間撹拌した。固体を濾別し、ケークをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し(giltered)、溶媒を除去し、標題化合物（１．８ｇ）を得た。MS (ESI): C₁₉H₂₈ClN₃O理論値349;実測値350 [M+H]⁺。

【0474】

記載１５８
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５８）

【化164】

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【0475】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、化合物（Ｓ）−シクロペンチル（４−（２，５−ジクロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１５５、１２２ｍｇ）の溶液に、塩化スズＩＩ二水和物（４９２ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物(mixture)のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３溶液で約８に調整した。次に、それをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、標題化合物（９１ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₅Cl₂N₃O理論値369;実測値370 [M+H]⁺。

【0476】

記載１５９
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９）

【化165】

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【0477】

０℃で、酢酸（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５０、３．７ｇ）の溶液に、鉄（７．５４ｇ）を加え、この温度で５分間、次いで、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、この混合物をセライトで濾過した。濾液を(filterate)を濃縮し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で約８に調整した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₈ClN₃O₂理論値353;実測値354 [M+H]⁺。

【0478】

記載１６０
４−（３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６０）

【化166】

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【0479】

エタノール（１０ｍＬ）中、４−（５−シアノ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５２、１０１０ｍｇ）の溶液に、塩化スズＩＩ二水和物（２５８７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３溶液で約８に調整した。白色沈澱をセライトで濾過し、濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を真空で濃縮し、標題化合物（６３０ｍｇ）を黄色油状物として。MS (ESI): C₁₉H₂₈N₄O₂理論値344;実測値345 [M+H]⁺。

【0480】

記載１６１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ１６１）

【化167】

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【0481】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５０、１０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を室温で滴下した。添加後、この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝１０に中和した後、２Ｍ ＮａＯＨをｐＨ＝１１まで加えた。抽出し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾固し、標題化合物（７．９６ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₃H₁₈ClN₃O₂理論値283;実測値284 [M+H]⁺。

【0482】

記載１６２
（Ｓ）−４−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６２）

【化168】

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【0483】

メタノール（１０ｍＬ）中、４−（５−シアノ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５２、１．０ｇ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６．６８ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝１０に中和した。抽出し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾固し、標題化合物（７２４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₄H₁₈N₄O₂理論値274;実測値275 [M+H]⁺。

【0484】

記載１６３
（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン（Ｄ１６３）

【化169】

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【0485】

２−シクロプロピル酢酸（２．８４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１０．８０ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、ＨＡＴＵ（１２．５４ｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ１６１、６．５ｇ）を加え、これを室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を 濃縮乾固し、標題化合物（８ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₄ClN₃O₃理論値365;実測値366 [M+H]⁺。

【0486】

記載１６４〜１６５
記載１６４および１６５は、Ｄ１６３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｄ１６４ （Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロペンチルエタノン
Ｄ１６５ （Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−ｌ）（シクロヘキシル）メタノン

【0487】

【表5】

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【0488】

記載１６６
（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｄ１６６）

【化170】

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【0489】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ１６１、１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９１１ｇ）の溶液に、塩化ブチリル（０．５６３ｇ）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１から０：１へ）により精製し、標題化合物（１ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₁₇H₂₄ClN₃O₃理論値353;実測値354 [M+H]⁺。

【0490】

記載１６７
（Ｓ）−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６７）

【化171】

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【0491】

ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−４−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６２、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．９２２ｇ）の混合物に、塩化シクロペンタンカルボニル（０．２４２ｇ）を滴下した。この混合物を２３℃で３０分間撹拌した。この混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗標題化合物（０．５ｇ）を得た。MS (ESI): C₂₀H₂₆N₄O₃理論値370;実測値371 [M+H]⁺。

【0492】

記載１６８
（Ｓ）−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６８）

【化172】

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【0493】

２−シクロプロピル酢酸（２８１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７９ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１４２１ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、（Ｓ）−４−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６２、５１２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル(silicon gel)、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から１：１．５へ）により精製し、標題化合物（３２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₉H₂₄N₄O₃理論値356,実測値357 [M+H]⁺。

【0494】

記載１６９
（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン（Ｄ１６９）

【化173】

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【0495】

窒素下、メタノール（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン（Ｄ１６３、６００ｍｇ）の溶液に、ラネーニッケル（９６ｍｇ）を加えた。この混合物を５０℃に温め、ヒドラジン水和物（０．２５７ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。濾過し、濾液を真空下で(under vacumm)濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C₁₈H₂₆ClN₃O理論値335,実測値336 [M+H]⁺。

【0496】

記載１７０
（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロペンチルエタノン（Ｄ１７０）

【化174】

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【0497】

エタノール（１０ｍＬ）中、化合物（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロペンチルエタノン（Ｄ１６２、９８０ｍｇ）の溶液に、塩化スズＩＩ二水和物（２３８６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３溶液で約８に調整した。白色沈澱をセライトで濾過し、濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を真空で濃縮し、標題化合物（７３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₂₀H₃₀ClN₃O理論値363,実測値364 [M+H]⁺。

【0498】

記載１７１
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン（Ｄ１７１）

【化175】

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【0499】

Ｄ１７１は、Ｄ１７０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₂₀H₃₀ClN₃O理論値363,実測値364 [M+H]⁺。

【0500】

記載１７２
（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｄ１７２）

【化176】

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【0501】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｄ１６６、１ｇ）および鉄（１．５７８ｇ）の混合物に、水（５ｍＬ）中、ＮＨ_４Ｃｌ（１．５１２ｇ）の溶液 を加えた。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₁₇H₂₆ClN₃O理論値323;実測値324 [M+H]⁺。

【0502】

記載１７３
（Ｓ）−３−アミノ−５−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンゾニトリル（Ｄ１７３）

【化177】

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【0503】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１６７、０．４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下、２８℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（０．３５ｇ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): C₂₀H₂₈N₄O理論値340;実測値341 [M+H]⁺。

【0504】

記載１７４
（Ｓ）−３−アミノ−５−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンゾニトリル（Ｄ１７４）

【化178】

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【0505】

Ｄ１７４は、Ｄ１７３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₁₉H₂₆N₄O理論値326,実測値327 [M+H]⁺。

【0506】

記載１７５
４−（３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７５）

【化179】

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【0507】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ１５１、１６ｇ）、ＤＰＰＰ（１．５４１ｇ）、ジアセトキシパラジウム（０．４１９ｇ）およびトリエチルアミン（１０．４１ｍＬ）の混合物をＣＯ雰囲気（１０気圧）下、１２０℃で１２時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₀H₃₁N₃O₄理論値377,実測値378 [M+H]⁺。

【0508】

記載１７６
（Ｒ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１７６）

【化180】

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【0509】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｒ）−シクロペンチル（２−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０６、１５０ｍｇ）および５−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メチル−３−ニトロベンゼン（Ｄ１４１、１４７ｍｇ）の混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗物質が褐色油状物として残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１０１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₃₀ClN₃O₃理論値407;実測値408 [M+H]⁺。

【0510】

記載１７７
（Ｒ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１７７）

【化181】

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【0511】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１７６、１００ｍｇ）の溶液に、ラネーＮｉ（４６．０ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を５０℃に加熱し、ヒドラジン一水和物（０．０８４ｍＬ）を１０分かけてゆっくり加えた。添加後、この混合物を５０℃で５分間撹拌した。この混合物を薄いセライトパッドで濾過し、濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ）を淡橙色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₃₂ClN₃O理論値377;実測値378 [M+H]⁺。

【0512】

記載１７８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｄ１７８）

【化182】

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【0513】

ＤＣＭ（１８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１７６ｍｇ）および（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、２６０ｍｇ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（４２４ｍｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、この混合物にＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を４５℃で２日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（３１０ｍｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C₂₉H₄₃ClN₄O₄理論値546;実測値547 [M+H]⁺。

【0514】

記載１７９〜２０１
記載１７９〜２０１は、Ｄ１７８に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0515】

Ｄ１７９ ２−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８０ ３−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８１ ４−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８２ ３−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８３ ３−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８４ ２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８５ ４−（２−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８６ （３−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８７ ３−（２−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル，トリフルオロ酢酸塩
Ｄ１８８ （４−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１８９ ２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９０ ３−（２−（（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９１ （（１Ｓ，３ｒ）−３−（（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９２ （（１Ｒ，３ｓ）−３−（（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９３ ３−（（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９４ （２−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ１９５ ２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Ｄ１９６ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロチオフェン−２−イル）アセトアミド
Ｄ１９７ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）アセトアミド
Ｄ１９８ Ｓ−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）シクロブチル）エタンチオエート
Ｄ１９９ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルチオ）シクロブタンカルボキサミド
Ｄ２００ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセトアミド
Ｄ２０１ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソシクロペンチル）アセトアミド

【0516】

【表6】

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【0517】

記載２０２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−オキソシクロブチル）アセトアミド（Ｄ２０２）

【化183】

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【0518】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（３−オキソシクロブチル）酢酸（Ｄ１００、３６０ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１４７５ｍｇ）、ＥＤＣ（１０７７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８６１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４７２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させ、標題化合物（４２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₂₅H₃₄ClN₃O₃理論値459;実測値460 [M+H]⁺。

【0519】

記載２０３
４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０３）

【化184】

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【0520】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９、１４６ｍｇ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ）、２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）酢酸（Ｄ６０、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３２０ｍｇ）を黄色ガムとして得た。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₃O₃S理論値481;実測値482 [M+H]⁺。

【0521】

記載２０４
４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０４）

【化185】

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【0522】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９、９１３ｍｇ）、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１１３、４００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５０ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、標題化合物（１．２ｇ）を赤色油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS (ESI): C₂₅H₃₂ClFN₄O₃理論値490,実測値491 [M+H]⁺。

【0523】

記載２０５〜２１１
記載２０５〜２１１は、記載２０４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0524】

Ｄ２０５ ４−（５−クロロ−３−（４−シアノ−４−メチルペンタンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２０６ ４−（５−クロロ−３−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２０７ ４−（５−クロロ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２０８ ４−（３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２０９ ４−（５−クロロ−３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２１０ ４−（５−シアノ−３−（６−メトキシニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２１１ ４−（３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−５−（メトキシカルボニル）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【0525】

【表7】

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【0526】

記載２１２
４−（５−シアノ−２−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１２）

【化186】

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【0527】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６０、６００ｍｇ）、２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３１６ｍｇ）の溶液に、ＤＣＣ（５３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物が残り、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₅H₃₂N₆O₃理論値464;実測値465 [M+H]⁺。

【0528】

記載２１３
４−（５−シアノ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１３）

【化187】

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【0529】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−シアノ安息香酸（４３１ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．２８８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をピリジン（１ｍＬ）に再溶解させた後、ピリジン（２ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６０、６３０ｍｇ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０から２．５：１へ）により精製し、標題化合物（９１５ｍｇ）を得た。MS (ESI): C₂₇H₃₁N₅O₃理論値473;実測値474 [M+H]⁺。

【0530】

記載２１４
４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１４）

【化188】

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【0531】

記載２１４は、Ｄ２１３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI): C₂₆H₃₃N₅O₃理論値463;実測値464 [M+H]⁺。

【0532】

記載２１５
４−（５−クロロ−３−（６−シアノ−５−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１５）

【化189】

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【0533】

６−シアノ−５−メチルニコチン酸（Ｄ１３４、１６０ｍｇ）を二塩化硫黄（２３５ｍｇ）に溶かした。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた残渣を、０℃で、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９、３４９ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３８３ｍｇ）の混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₂₆H₃₂ClN₅O₃理論値497;実測値498 [M+H]⁺。

【0534】

記載２１６
（Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−４−メチル安息香酸（Ｄ２１６）

【化190】

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【0535】

エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒中、４−（３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−５−（メトキシカルボニル）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１１、１．１ｇ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０９９ｇ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。真空下で有機溶媒を除去した後、水層を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₆H₃₃ClN₄O₅理論値516;実測値517 [M+H]⁺。

【0536】

記載２１７
４−（５−カルバモイル−３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１７）

【化191】

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【0537】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−４−メチル安息香酸（Ｄ２１６、３２０ｍｇ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ）およびＮＨ_４ＨＣＯ_３（４８９ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３７０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₆H₃₄ClN₅O₄理論値515;実測値516 [M+H]⁺。

【0538】

記載２１８
４−（３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−５−シアノ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１８）

【化192】

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【0539】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（５−カルバモイル−３−（５−クロロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１７、２７０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１０６ｍｇ）および２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（３３０ｍｇ）を加えた。この混合物を１３℃で０．５時間撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₆H₃₂ClN₅O₃理論値497;実測値498 [M+H]⁺。

【0540】

記載２１９
３−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１９）

【化193】

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【0541】

（Ｓ）−１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０２４ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下した後、数滴のＤＭＦを加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させた残渣を、０℃で、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、８１ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し(dulited)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C₂₉H₄₃ClN₄O₄理論値546;実測値547 [M+H]⁺。

【0542】

記載２２０〜２２２
記載２２０〜２２２は、記載２１９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0543】

Ｄ２２０ ３−（２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２２１ ３−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ２２２ （Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ニコチンアミド

【0544】

【表8】

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【0545】

記載２２３
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩（Ｄ２２３）

【化194】

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【0546】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１９、２００ｍｇ）の混合物にＨＣｌ（０．０２２ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₄H₃₅ClN₄O₂理論値446;実測値447 [M+H]⁺。

【0547】

記載２２４〜２４２
記載２２４〜２４２は、記載２２３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0548】

Ｄ２２４ （Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩
Ｄ２２５ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２２６ （Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２２７ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２２８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２２９ （Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２３０ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２３１ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２３２ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２３３ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２３４ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパンアミド
Ｄ２３５ （Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｄ２３６ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルアミノ）ブタンアミド，二塩酸塩
Ｄ２３７ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２３８ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２３９ （１ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２４０ （１ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド，二塩酸塩
Ｄ２４１ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｄ２４２ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド

【0549】

【表9】

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【0550】

記載２４３
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド，二塩酸塩（Ｄ２４３）

【化195】

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【0551】

メタノール（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（５−シアノ−２−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１２、８００ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素（４Ｍ、４．３１ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（９００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₀H₂₄N₆O理論値364;実測値365 [M+H]⁺。

【0552】

記載２４４
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド，二塩酸塩，二塩酸塩 (hydrochloride acid salt)（Ｄ２４４）

【化196】

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【0553】

４−（５−シアノ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１３、９１５ｍｇ）を、イソプロパノール（２０ｍＬ）中、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、３．４８ｍＬ）に加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、標題化合物（７５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₂H₂₃N₅O理論値373;実測値374 [M+H]⁺。

【0554】

記載２４５
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，二塩酸塩（Ｄ２４５）

【化197】

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【0555】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１４、１５０ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌ（０．８０９ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮して標題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₂₅N₅O理論値363;実測値364 [M+H]⁺。

【0556】

記載２４６〜２５３
記載２４６〜２５３は、記載２４５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0557】

Ｄ２４６ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタンアミド，二塩酸塩
Ｄ２４７ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド，二塩酸塩
Ｄ２４８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド，二塩酸塩
Ｄ２４９ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，二塩酸塩
Ｄ２５０ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，二塩酸塩
Ｄ２５１ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｄ２５２ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド，二塩酸塩
Ｄ２５３ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド，二塩酸塩

【0558】

【表10】

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【0559】

記載２５４
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ２５４）

【化198】

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【0560】

４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０４、６．５ｇ）を、ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（２×２ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（７ｇ）黄色固体として得た。MS (ESI) C₂₀H₂₄ClFN₄O理論値: 390,実測値391 [M+H]⁺。

【0561】

記載２５５
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド，二塩酸塩（Ｄ２５５）

【化199】

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【0562】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０３、４８ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物（２１０ｍｇ）を黄色ガムとして得た。MS (ESI): C₁₉H₂₈ClN₃OS理論値381;実測値382 [M+H]⁺。

【0563】

記載２５６
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（Ｄ２５６）

【化200】

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【0564】

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（Ｄ２５５、３９ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２０．６６ｍｇ）および塩化シクロペンタンカルボニル（２０．３１ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２２０ｍｇ）を黄色ガムとして得た。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₂S理論値477;実測値478 [M+H]⁺。

【0565】

記載２５７
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ２５７）

【化201】

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【0566】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−塩化クロロアセチル（９７ｍｇ）溶液を、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、２４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１５９ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬで希釈した(dulited)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂理論値425;実測値426 [M+H]⁺。

【0567】

記載２５８
（Ｓ）−５−（（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピコリン酸，トリフルオロ酢酸塩（Ｄ２５８）

【化202】

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【0568】

エタノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ニコチンアミド（Ｄ２２２、１２０ｍｇ）の懸濁液に、３Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）をｐＨ＝５まで滴下した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ中、０から３５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C₂₆H₃₁FN₄O₄理論値482;実測値483 [M+H]⁺。

【0569】

実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（Ｅ１）

【化203】

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【0570】

２−（オキセタン−３−イル）酢酸（０．０３５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５６、１００ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題（４０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.45 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.77 (d, J = 7.8 Hz, 2.5H), 2.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-1.44 (m, 10H), 1.28-1.04 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): -117.9。MS (ESI): C₂₄H₃₄FN₃O₃理論値431;実測値432 [M+H]⁺。

【0571】

実施例２〜４２
実施例２〜４２は、実施例１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0572】

Ｅ２ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
Ｅ４ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Ｅ６ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７ シス−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド
Ｅ８ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Ｅ９ Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）アセトアミド
Ｅ１０ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド
Ｅ１２ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド
Ｅ１３ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１５ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１６ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１７ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
Ｅ１９ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２０ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２１ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Ｅ２２ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２３ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２４ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２５ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド
Ｅ２６ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２７ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
Ｅ２８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２９ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ３０ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
Ｅ３１ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタンアミド
Ｅ３２ Ｎ−（５−シアノ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
Ｅ３３ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３４ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）アセトアミド
Ｅ３５ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタンアミド
Ｅ３６ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド
Ｅ３７ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキサミド １，１−ジオキシド
Ｅ３８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド
Ｅ３９ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメトキシ）プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４０ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−オキソモルホリノ）アセトアミド
Ｅ４１ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Ｅ４２ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド

【0573】

【表11】

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【0574】

実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｅ４３）

【化204】

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【0575】

３−（メチルスルホニル）プロパン酸（６５．２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.26-4.11 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 0.5H), 2.93 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 3.5H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.44 (m, 10H), 1.28-1.07 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₃H₃₄ClN₃O₄S理論値483;実測値484 [M+H]⁺。

【0576】

実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（Ｅ４４）

【化205】

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【0577】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｄ４３、７３．１ｍｇ）および（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１４０ｍｇ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）を加えた後、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.76 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 (brs, 0.5H), 4.39 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.12 (brs, 0.5H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.48-3.25 (m, 2.5H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 1.5H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.32 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 7H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₃O₄S理論値497;実測値498 [M+H]⁺。

【0578】

実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（Ｅ４５）

【化206】

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【0579】

実施例４５は、塩基／溶媒としてＤＩＰＥＡ／ＤＭＦを用い、Ｅ４４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.61 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2.5H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1.5H), 2.64-2.52 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16-1.44 (m, 12H), 1.27-1.03 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆N₄O₄S理論値488;実測値489 [M+H]⁺。

【0580】

実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド（Ｅ４６）

【化207】

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【0581】

３−（エチルスルホニル）プロパン酸（７１．２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、この混合物に（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１００ｍｇ）を加え、これを室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.57-3.36 (m, 4.5H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09-2.89 (m, 3.5H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-1.54 (m, 10H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.21 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₃O₄S理論値497;実測値498 [M+H]⁺。

【0582】

実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４７）

【化208】

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【0583】

実施例４７は、Ｅ４６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.35 (brs, 2H), 4.24-4.13 (m, 0.5H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.24-2.80 (m, 8.5H), 2.44 (s, 3H), 1.96-1.56 (m, 8H), 1.48-1.22 (m, 6H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆N₄O₄S_理論値488;実測値489 [M+H]⁺。

【0584】

実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド（Ｅ４８）

【化209】

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【0585】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、８５ｍｇ）の溶液に、２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）酢酸（Ｄ５０、４０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 0.5H), 2.95-2.68 (m, 5.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11-1.45 (m, 10H), 1.26-1.05 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₄ClN₃O₄S理論値495;実測値496 [M+H]⁺。

【0586】

実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロペンチルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４９）

【化210】

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【0587】

３−（メチルスルホニル）プロパン酸（６２．７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロペンチルエタノン（Ｄ１７０、１００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。１０分撹拌した後、ＥｔＯＡｃ層を分離し(separated)、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性溶出）により精製し、標題化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62 (brs, 1 H), 4.52-4.35 (m, 2H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.67-3.35 (m, 5H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.84 (brs, 2H), 1.74-1.07 (m, 10H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -78.9。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₃O₄ S理論値497,実測値498 [M+H]⁺。

【0588】

実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｅ５０）

【化211】

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【0589】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（６２．７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍＬ）の溶液に、この混合物に、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン（Ｄ１７１、１００ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、残渣をＭＤＡＰ（塩基性溶出）により精製し、求められる生成物（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.39 (s, 1H), 7.23 (brs, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.63-3.35 (m, 4.5H), 3.05 (s, 3H), 3.03-2.89 (m, 2.5H), 2.87-2.51 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.87-1.12 (m, 13H)。MS (ESI): C₂₄H₃₆ClN₃O₄ S理論値497,実測値498 [M+H]⁺。

【0590】

実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（Ｅ５１）

【化212】

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【0591】

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１３８．２ｍｇ）および４，４，４−トリフルオロブタン酸（７４．５ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０２．４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で２回（２×２０ｍＬ）洗浄し、有機層を分離し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（９０．５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 1.5H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 0.5H), 3.07-2.90 (m, 1.5H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.53 (m, 9H), 1.39-1.16 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -68.2。MS (ESI): C₂₃H₃₁ClF₃N₃O₂理論値: 473,実測値474 [M+H]⁺。

【0592】

実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド（Ｅ５２）

【化213】

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【0593】

Ｅ５２は、Ｅ５１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 0.5H), 2.90-3.07 (m, 1.5H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36-2.11 (m, 6H), 2.09-1.53 (m, 11H), 1.39-1.15 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -67.9。MS (ESI): C₂₄H₃₃ClF₃N₃O₂理論値487;実測値488 [M+H]⁺。

【0594】

実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（Ｅ５３）

【化214】

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【0595】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１１７ｍｇ）および２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）酢酸（Ｄ１６、５０ｍｇ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１２７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 0.5H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 3.5H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.45 (m, 11H), 1.27-1.04 (m, 3H)。MS (ESI) C₂₅H₃₄ClF₂N₃O₂理論値481;実測値482 [M+H]⁺。

【0596】

実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（Ｅ５４）

【化215】

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【0597】

Ｅ５４は、Ｅ５３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.42 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 0.5H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 3.5H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-1.45 (m, 11H), 1.30-1.05 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₄F₃N₃O₂理論値465;実測値466 [M+H]⁺。

【0598】

実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ５５）

【化216】

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【0599】

無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、９９．１ｍｇ）および４−シアノブタン酸（３７．１ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を精製のためにＭＤＡＰに送り、標題化合物（７３．５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.30 (brs, 2H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.60-3.45 (m, 0.5H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.26-2.83 (m, 3.5H), 2.69-2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.56 (m, 8H), 1.50-1.20 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₃ClN₄O₂理論値444;実測値445 [M+H]⁺。

【0600】

実施例５６および５７
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミドおよびＮ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（Ｅ５６およびＥ５７）

【化217】

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【0601】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１３０ｍｇ）および（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、３５０ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（２４０ｍｇ）を得、これを分取キラルＳＦＣにより分離し、標題化合物（７０ｍｇおよび７８ｍｇ）を白色固体として得た。異性体１: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1.5H), 3.65 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.44 (m, 12H), 1.27-1.05 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₃理論値461;実測値462 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1.5H), 3.65 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.9 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.45 (m, 12H), 1.27-1.05 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₃理論値461;実測値462 [M+H]⁺。

【0602】

実施例５８
Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（Ｅ５８）

【化218】

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【0603】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（３９．４ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０３０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）で再溶解させ、ピリジン（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５８、７０ｍｇ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.90-3.51 (m, 5.5H), 3.45-3.27 (m, 1.5H), 3.01-2.67 (m, 3.5H), 2.67-2.41 (m, 3.5H), 2.27 (brs, 1H), 2.14-1.99 (m, 1.5H), 1.84-1.43 (m, 10H), 1.35-1.13 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₃Cl₂N₃O₃理論値481;実測値482 [M+H]⁺。

【0604】

実施例５９および６０
Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミドおよびＮ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（Ｅ５９およびＥ６０）

【化219】

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【0605】

Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（Ｅ５８）（２０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより分離し、標題の２つの化合物（６ｍｇおよび７ｍｇ）を得た。異性体１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 (brs, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.14 (brs, 0.5H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.39 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.07-2.92 (m, 0.5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 9H), 1.41-1.22 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₃Cl₂N₃O₃ 理論値481;実測値482 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 (brs, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.14 (brs, 0.5H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.39 (t, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.05-2.92 (m, 0.5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.55
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.10 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.97-1.63 (m, 9H), 1.41-1.26 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₃₃Cl₂N₃O₃ 理論値481;実測値482 [M+H]⁺。

【0606】

実施例６１および６２
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（Ｅ６１およびＥ６２）

【化220】

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【0607】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、３３２ｍｇ）溶液に、２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（Ｄ３、１５０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３６１ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液(the filtrated)を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２つの化合物（４８ｍｇおよび１８ｍｇ）を白色固体として得た。異性体１：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.35 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-1.45 (m, 15H), 1.29-0.95 (m, 7H)。MS (ESI): C₂₇H₄₀ClN₃O₃理論値489;実測値490 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.37 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1.5H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 0.5H), 2.91 (quin, J = 7.4 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.38 (m, 19H), 1.27-1.05 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₇H₄₀ClN₃O₃理論値489;実測値490 [M+H]⁺。

【0608】

実施例６３〜７０
実施例６３〜７０は、Ｅ６１およびＥ６２に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0609】

Ｅ６３： Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Ｅ６４： Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Ｅ６５： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ６６： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ６７： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ６８： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ６９： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ７０： Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド

【0610】

【表12】

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【0611】

実施例７１
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７１）

【化221】

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【0612】

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１１５．５ｍｇ）および２−シアノイソニコチン酸（５６．６ｍｇ）の溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（１９４．０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍＬを加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（７３．９ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.35 (brs, 2H), 4.18 (d, J = 14.9 Hz, 0.5H), 3.65-3.48 (m, 0.5H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.25-2.84 (m, 3.5H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.52-1.21 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479;実測値480 [M+H]⁺。

【0613】

実施例７２〜７６
実施例７２〜７６は、Ｅ７１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0614】

Ｅ７２ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７３ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７４ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ７５ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｅ７６ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド

【0615】

【表13】

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【0616】

実施例７７
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７７）

【化222】

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【0617】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン（Ｄ１６９、１２２．８ｍｇ）の溶液に、室温で、６−シアノニコチン酸（６１．９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４．９ｍｇ）およびＥＤＣ（１６５．５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（１００．９ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.57-4.41 (m, 2.5H), 4.07 (brs, 0.5H), 3.76-3.41 (m, 3H), 3.27-2.98 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 5H), 1.35 (brs, 3H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 2H), 0.25-0.11 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₅H₂₈ClN₅O₂理論値465;実測値466 [M+H]⁺。

【0618】

実施例７８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７８）

【化223】

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【0619】

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１１５．５ｍｇ）および６−シアノニコチン酸（５７．２ｍｇ）の溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（２５５．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（９０．４ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 4.67 (brs, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 3.65-3.40 (m, 2.5H), 3.29-2.99 (m, 3.5H), 2.36 (s, 3H), 2.00-1.56 (m, 8H), 1.52-1.21 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479;実測値480 [M+H]⁺。

【0620】

実施例７９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７９）

【化224】

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【0621】

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン（Ｄ１６９、１２０．９ｍｇ）の溶液に、５−シアノ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１１７、６２．８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。反応後、この混合物を精製のためＭＤＡＰ（酸性条件）に送り、標題化合物（６２．５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.54-2.21 (m, 5H), 1.50-1.22 (m, 3H), 1.01 (brs, 1H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.19 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -77.2。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479,実測値480 [M+H]⁺。

【0622】

実施例８０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ８０）

【化225】

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【0623】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、二塩酸塩（Ｄ２５４、３０００ｍｇ）、２−シクロプロピル酢酸（７７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３６８９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３３４４ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後、水（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１８０２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 8.87 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.15 (m, 0.5H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 0.5H), 3.00-2.93 (m, 0.5H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.75, (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.47-2.42 (m, 0.5H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 2.5H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.53-0.55 (m, 2H), 0.17-0.20 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₅H₃₀ClFN₄O₂理論値472;実測値473 [M+H]⁺。

【0624】

実施例８１〜９０
実施例８１〜９０は、Ｅ８０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0625】

Ｅ８１ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ８２ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８３ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８４ Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−シアノ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８５ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メトキシニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８６ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８７ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノ−４−メチルペンタンアミド
Ｅ８９ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド
Ｅ９０ Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド

【0626】

【表14】

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【0627】

実施例９１および９２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（Ｅ９１およびＥ９２）

【化226】

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【0628】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（Ｄ２４７、１００ｍｇ）の溶液に、２−シクロプロピル酢酸（５０．８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、次いでＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１０ｍｇおよび１５ｍｇ）を黄色固体として得た。異性体１：^{1H NMR (500 MHz, MeOD-d}₄): 7.31 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.69 (brs, 0.5H), 4.39-4.32 (m, 0.5H), 4.18 (brs, 0.5H), 3.94 (brs, 1H), 3.73-3.71 (m, 0.5H), 3.52-3.26 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 0.5H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 8H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5.5H), 1.35(d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.01(brs, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.20 (brs, 2H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₃O₃理論値475;実測値[M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.35-4.32 (m, 0.5H), 4.15 (brs, 0.5H), 3.73-3.70 (brs, 0.5H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 0.5H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 0.5H), 2.32-2.17 (m, 8H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.35-1.13 (m, 7H), 1.00 (brs, 1H), 0.57-0.53 (m, 1.5H), 0.20 (brs, 1.5H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₃O₃理論値475;実測値[M+H]⁺。

【0629】

実施例９３
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド（Ｅ９３）

【化227】

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【0630】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド（Ｄ２５２、５０ｍｇ）の溶液に、２−シクロプロピル酢酸（１２．５８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ）を加えた。８時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.09-9.06 (brs, 1H), 8.61 (brs, 0.5H), 8.45 (m, 0.5H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 4.63 (brs, 0.5H), 4.23-4.14 (m, 0.5H), 3.98 (brs, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 0.5H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 0.5H), 1.34-1.08 (m, 3.5H), 1.00 (brs, 1H), 0.55 (brs, 2H), 0.19-0.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。MS (ESI): C₂₆H₃₀ClN₅O₂理論値479;実測値480 [M+H]⁺。

【0631】

実施例９４および９５
シスＮ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドおよびトランスＮ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（Ｅ９４およびＥ９５）

【化228】

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【0632】

エタノール（３０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソシクロペンチル）アセトアミド（Ｄ２０１、１５０ｍｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１９６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２０℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が残り、これを分取ＨＰＬＣ、次いでキラルＨＰＬＣにより精製し、２つの異性体（１０ｍｇおよび４０ｍｇ）を黄色固体として得た。異性体１: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.34 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.78-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1.5H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.90-1.37 (m, 13H), 1.35-1.09 (m, 5H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈FN₃O₃理論値459;実測値460 [M+H]⁺。 異性体２：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 (brs, 0.5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1.5H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1.5H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.22-1.39 (m, 20H), 1.30-1.07 (m, 5H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈FN₃O₃理論値459;実測値460 [M+H]⁺。

【0633】

実施例９６および９７
シス（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミドおよびトランス（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（Ｅ９６およびＥ９７）

【化229】

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【0634】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−オキソシクロブチル）アセトアミド（Ｄ２０２、３２０ｍｇ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（２６．３ｍｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で一晩撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させると粗生成物が残り、これを分取ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０ｍｇおよび１０ｍｇ）を白色固体として得た。異性体１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 0.5H), 3.59 (d, J =12.8 Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 3H), 2.86-2.64 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 8H), 1.50 (brs, 2H), 1.25-1.05 (m, 5H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₃理論値461;実測値462 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.38 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.28-4.18 (m, 1.5H), 3.76-3.73 (m, 0.5H), 3.30 (brs, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 1.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 5H), 1.90-1.45 (m, 7H), 1.24-1.09 (m, 5H)。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₃理論値461;実測値462 [M+H]⁺。

【0635】

実施例９８
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（Ｅ９８）

【化230】

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【0636】

エタノール（３０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（Ｄ２００、１００ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１２７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２０℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が残り、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.42-4.19 (m, 1.5H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 0.5H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1.5H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.35-2.08 (m, 6H), 2.06-1.75 (m, 2.5H), 1.75-1.30 (m, 14H), 1.28-1.00 (m, 5H)。MS (ESI): C₂₇H₄₀FN₃O₃理論値473;実測値474 [M+H]⁺。

【0637】

実施例９９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ９９）

【化231】

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【0638】

無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｄ８６、４７．８ｍｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５９．１ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ２５７、１４０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（５９．１ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１８℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）およびＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.68 (s, 1 H), 7.35 (s, 1H), 4.45 (brs, 1 H), 4.18 (s, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.21 (brs, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.53 (m, 9.5H), 1.26 (brs, 1.5 H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): -74.0。MS (ESI): C₂₆H₃₅ClN₄O₃理論値486;実測値487 [M+H]⁺。

【0639】

実施例１００〜１０１
実施例１００〜１０１は、Ｅ９９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｅ１００ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０１ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）アセトアミド

【0640】

【表15】

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【0641】

実施例１０２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド（Ｅ１０２）

【化232】

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【0642】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ２５７、５０ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２．４ｍｇ）およびアゼチジン−３−オール（１７．１４ｍｇ）の溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２８．０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.80 (brs, 0.5H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.41(brs, 0.5H), 4.13 (brs, 0.5H), 3.85 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 3.5H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.92-2.60 (m, 3.5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H)。MS (ESI): C₂₄H₃₅ClN₄O₃理論値460;実測値461 [M+H]⁺。

【0643】

実施例１０３
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｅ１０３）

【化233】

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【0644】

ＳＯＣｌ_２（２ｍＬ）中、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（７２．５ｍｇ）の混合物を２時間還流した。次に、この混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗塩化アシルを得た。上記塩化アシルをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、０℃で、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−プロピルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１７７、９０ｍｇ）とＴＥＡ（０．０３３ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗物質が褐色油状物として残り、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.66-7.59 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 4.63 (brs, 0.5H), 4.46-4.42 (m, 0.5H), 3.88 (brs, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 0.5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.31 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 5H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.23-1.21 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₈ClN₃O₄S理論値511;実測値512 [M+H]⁺。

【0645】

実施例１０４
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１０４）

【化234】

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【0646】

ＴＦＡ（１ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（Ｄ２５６、３２ｍｇ）の溶液に、３０％過酸化水素（９．１１ｍｇ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、これをメタノール（２ｍＬ）で希釈し、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 0.5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.15 (m,1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2.5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97-1.55 (m, 10H), 1.38-1.26 (m, 3H)。¹⁹F (376 MHz, MeOD-d₄): -77.2。MS (ESI): C₂₅H₃₆ClN₃O₄S理論値509;実測値510 [M+H]⁺。

【0647】

実施例１０５〜１０８
実施例１０５〜１０８は、Ｅ１０４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。

【0648】

Ｅ１０５ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）アセトアミド
Ｅ１０６ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０７ Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボキサミド
Ｅ１０８ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボキサミド

【0649】

【表16】

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【0650】

実施例１０９
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｅ１０９）

【化235】

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【0651】

Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド，二塩酸塩（Ｄ２３８、１００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０５４ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、塩化アセチル（０．０１７ｍＬ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離し(separated)、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再び抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.70 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 0.5H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 1.5H), 3.05-2.93 (m, 1.5H), 2.89-2.76 (m, 1.5H), 2.74-2.62 (m, 1.5H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.50 (m, 10H), 1.37-1.13 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): -117.9。MS (ESI): C₂₇H₃₉FN₄O₃ 理論値486;実測値487 [M+H]⁺。

【0652】

実施例１１０〜１２６
実施例１１０〜１２６は、Ｅ１０９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0653】

Ｅ１１０ （１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１１ （１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロブタンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１２ （Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅ１１３ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトアミド
Ｅ１１４ （Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Ｅ１１５ （Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Ｅ１１６ （Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｅ１１７ （Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｅ１１８ （Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｅ１１９ （Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｅ１２０ （Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｅ１２１ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−１−プロピオニルピロリジン−２−カルボキサミド
Ｅ１２２ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−１−イソブチリルピロリジン−２−カルボキサミド
Ｅ１２３ （Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｅ１２４ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパンアミド
Ｅ１２５ （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ブタンアミド
Ｅ１２６ ４−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩

【0654】

【表17】

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【0655】

実施例１２７
（Ｓ）−２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｅ１２７）

【化236】

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【0656】

アセトニトリル（２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｄ２３５、５４．９ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４１μＬ）をピペットにより加え、次いで、塩化プロピオニル（１５μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を精製のためにＭＤＡＰ（塩基性溶出剤）に送り、標題化合物（２１．６ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.9 Hz, 0.5H), 3.75 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 0.5H), 3.14-2.90 (m, 2.5H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 12H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₇H₃₉ClN₄O₃理論値502;実測値503 [M+H]⁺。

【0657】

実施例１２８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｅ１２８）

【化237】

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【0658】

（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｄ２４１、１００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＭｓＣｌ（０．０２２ｍＬ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて反応物を急冷した。ＤＣＭ層を分離し(seperated)、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再び抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.51 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (brs, 0.5H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.56 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 0.5H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.77-2.49 (m, 2.5H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.37 (m, 10H), 1.23-0.99 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): -117.8。MS (ESI): C₂₄H₃₅FN₄O₄S理論値494;実測値495 [M+H]⁺。

【0659】

実施例１２９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩

【化238】

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【0660】

Ｅ１２９は、Ｅ１２８に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (brs, 0.5H), 4.52 (brs, 1H), 4.26 (brs, 2H), 4.13-3.98 (m, 2.5H), 3.51-3.23 (m, 3H), 3.18-2.78 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.46 (m, 8H), 1.40-1.08 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₃H₃₅ClN₄O₄S理論値498;実測値499 [M+H]⁺。

【0661】

実施例１３０および１３１
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミドおよび２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｅ１３０およびＥ１３１）

【化239】

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【0662】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（Ｄ２２５、１２０ｍｇ）の溶液に、塩化アセチル（２０．４３ｍｇ）およびトリエチルアミン（７９ｍｇ）を加えた。２時間撹拌した後、この混合物を濃縮して白色固体を得、これを分取キラルＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈカラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）により、これをカラム温度４０℃にて、６０ｇ／分の流速で移動相として１０ｍＭ ＤＥＡバッファー／ｎ−ヘキサンおよび１０ｍＭ ＤＥＡバッファー／ＥｔＯＨを用いて精製し、標題化合物（１０ｍｇおよび１２ｍｇ）を得た。異性体１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.45-4.36 (m, 0.5H),4.12 (brs, 0.5H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1.5H), 3.50-3.26 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.93-2.70 (m, 3.5H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 0.5H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 7H), 1.31-1.20 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₇H₃₉ClN₄O₃理論値502,実測値503 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.23-7.14 (brs, 1H), 7.10 (brs, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.12 (brs, 0.5H), 4.06-3.97 (m, 0.5H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1.5H), 3.50-3.26 (m, 4H), 3.22-3.11(m, 1H), 2.94-2.70 (m, 3.5H), 2.64-2.42 (m, 3H), 2.35-2.27 (m, 0.5H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 7H), 1.33-1.19 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₇H₃₉ClN₄O₃理論値502,実測値503 [M+H]⁺。

【0663】

実施例１３２〜１３５
実施例１３２〜１３５は、Ｅ１３０およびＥ１３１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0664】

Ｅ１３２およびＥ１３３： ２−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミドおよび２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｅ１３４およびＥ１３５ ２−（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミドおよび２−（（Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アセトアミド

【0665】

【表18】

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【0666】

実施例１３６
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅ１３６）

【化240】

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【0667】

６−カルバモイルニコチン酸（Ｄ１２２、１００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物に（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、１００ｍｇ）を加え、これを室温で２日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.32 (s, 1H), 9.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 0.5H), 2.92 (quin, J = 7.4 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18-1.42 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₂ClN₅O₃理論値497;実測値496 [M-H]^-。

【0668】

実施例１３７〜１３８
実施例１３７−１３８は、Ｅ１３６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｅ１３７ （Ｓ）−Ｎ^５−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
Ｅ１３８ （Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド

【0669】

【表19】

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【0670】

実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ^５−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ^２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１３９）

【化241】

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【0671】

（Ｓ）−５−（（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）ピコリン酸，トリフルオロ酢酸塩（Ｄ２５８、８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、この混合物にメタンアミン塩酸塩（１４．４９ｍｇ）を加え、これを室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 4.98 (brs, 0.5H), 4.67 (brs, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.66-3.37 (m, 2.5H), 3.29-3.01 (m, 3.5H), 3.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.03-1.55 (m, 8H), 1.50-1.20 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -77.2, -116.9。MS (ESI): C₂₇H₃₄FN₅O₃理論値495;実測値496 [M+H]⁺。

【0672】

実施例１４０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１４０）

【化242】

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【0673】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（５−シアノ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イウム，二塩酸塩（Ｄ２４５、５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５５．５ｍｇ）の溶液に、室温で、塩化シクロブタンカルボニル（３２．５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (brs, 0.5H), 4.16 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 3.91 (brs, 0.5H), 3.56-3.40 (m, 2.5H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.84-2.58 (m, 3.5H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-1.65 (m, 8H), 1.24-1.07 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₆H₃₁N₅O₂理論値445;実測値446 [M+H]⁺。

【0674】

実施例１４１〜１４５
実施例１４１〜１４５は、Ｅ１４０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。

【0675】

Ｅ１４１ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ１４２ （Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｅ１４３ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４４ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−クロロ−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４５ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド

【0676】

【表20】

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【0677】

実施例１４６
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１４６）

【化243】

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【0678】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１１３、５７．０ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０４８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）で再溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンゾニトリル（Ｄ１７４、８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 8.88 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.99 (brs, 1H), 3.71-3.32 (m, 2H), 3.23-2.68 (m, 3H), 2.61 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.53-2.15 (m, 5H), 1.48-1.22 (m, 3H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.23-0.13 (m, 2H)。¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄): -77.4, -125.2。MS (ESI): C₂₆H₃₀FN₅O₂理論値463;実測値464 [M+H]⁺。

【0679】

実施例１４７〜１４８
実施例１４７〜１４８は、Ｅ１４６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
Ｅ１４７ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４８ （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド

【0680】

【表21】

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【0681】

実施例１４９
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド（Ｅ１４９）

【化244】

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【0682】

無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルベンゾニトリル（Ｄ１７３、３３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ）の溶液に、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（Ｄ１２７、１８５ｍｇ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をブラインで洗浄し、有機層を濃縮して粗生成物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.30 (s, 1 H), 8.19-8.16 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.20 (brs, 1H), 3.80-3.70 (m, 0.5H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1.5 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27-1.80 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 8H), 1.26-1.15 (m, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): -109.9, -110.1。MS (ESI): C₂₈H₃₂F₂N₄O₂理論値494;実測値495 [M+H]⁺ 。

【0683】

実施例１５０〜１５１
実施例１５０〜１５１は、Ｅ１４９に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
Ｅ１５０ （Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（ジフルオロメチル）イソニコチンアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１５１ （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド

【0684】

【表22】

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【0685】

実施例１５２および１５３
（シス）Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（トランス）Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｅ１５２およびＥ１５３）

【化245】

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【0686】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｄ１９５、１００ｍｇ）の混合物に、−５０℃で２０分かけて塩化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０．２１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷した後、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出）でのクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得、これを分取キラルにより精製し、標題化合物（１０ｍｇおよび７ｍｇ）を得た。異性体１：¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): 7.34 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 0.5H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.91-1.52 (m, 11H), 1.36-1.18 (m, 10H), 1.10-1.02 (m, 1H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₃O₃理論値475;実測値476 [M+H]⁺。異性体２：¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 0.5H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.92-1.61 (m, 9H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 11H), 1.10-1.02 (m, 2H)。MS (ESI): C₂₆H₃₈ClN₃O₃, 理論値(equires) 475;実測値476 [M+H]⁺。

【0687】

実施例１５４
（Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチルスクシンアミド（Ｅ１５４）

【化246】

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【0688】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５７、４００ｍｇ）の溶液に、無水コハク酸（１２９．１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３．９７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６日間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮乾固し、粗（Ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（４９０．３ｍｇ）を得た。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５３．９ｍｇ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（８４．３ｍｇ）およびＨＡＴＵ（２２７．９ｍｇ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を精製のためにＭＤＡＰ（塩基性溶出）に送り、標題化合物（１００．７ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.36-4.21 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 0.5H), 3.09 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1.5H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.92-1.54 (m, 8H), 1.39-1.15 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₅H₃₇ClN₄O₃理論値476;実測値477 [M+H]⁺。

【0689】

実施例１５５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド（Ｅ１５５）

【化247】

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【0690】

Ｅ１５５は、Ｅ１５４に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄): 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50-3.36 (m, 4.5H), 3.07-2.90 (m, 1.5 H), 2.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.55 (m, 13H), 1.39-1.15 (m, 3H)。MS (ESI): C₂₇H₃₉ClN₄O₃理論値501;実測値503 [M+H]⁺。

【0691】

実施例１５６
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１５６）

【化248】

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【0692】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，２−ジフルオロブタン酸（５０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２２９ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ）の混合物に、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ２５４、１７３ｍｇ）を加えた。この混合物を４５℃で１５時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 8.89 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 2H), 4.65 (brs, 0.5H), 4.49 (brs, 0.5H), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 3.53 (s, 2H), 3.51-3.41 (m, 0.5H), 3.14 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (brs, 3H), 2.37-2.30 (m, 3H), 2.29-2.02 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 3H), 1.07 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 3H)。MS (ESI): C₂₄H₂₈ClF₃N₄O₂理論値496;実測値497 [M+H]⁺。

【0693】

生物学的データ
上述のように、式Ｉの化合物はＲＯＲγモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置に有用である。式Ｉの化合物の生物活性は、ＲＯＲγモジュレーターとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。

【0694】

蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
これらのアッセイは、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６、ロングウッド、ＦＬ）にて、５０ｍＭ ＮａＦ、５０ｍＭ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．５、５０μＭ ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−プロパンスルホネート、０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および１０ｍＭジチオトレイトールを含有するアッセイバッファー中で行った。全容量は１０μＬ／ウェルであった。ユウロピウム標識ＳＲＣ１溶液は、適当な量のビオチン化ＳＲＣおよびユウロピウム標識ストレプトアビジン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ウォルサム、ＭＡ）をアッセイバッファーに、それぞれ終濃度２７および３．３ｎＭで加えることにより調製した。アロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識ＬＢＤ溶液は、適当な量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤおよびＡＰＣ標識ストレプトアビジン（ＣＲ１３０−１００；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をそれぞれ終濃度３３ｎＭで加えることにより調製した。室温で１５分のインキュベーション後、２０倍過剰のビオチンを加えて残存する遊離ストレプトアビジンをブロッキングした。次に、等容量のユウロピウム標識ＳＲＣ−およびＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを０．２μＭのサロゲートアゴニストＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（(Zhang, W., et al., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590)と混合し、３８４ウェルアッセイプレートに１０μＬ容量／ウェルで分注した。これらの３８４ウェルアッセイプレートは、各ウェルに予め分注されたＤＭＳＯ中の試験化合物１００ｎＬを含んでいた。これらのプレートを室温で１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にて、ユーロピウム(europeum)−ＡＰＣ標識用に構成されたＬＡＮＣＥモードで読み取った。データを収集し、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅにより分析した。

【0695】

二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体がリガンド依存的様式で補因子（転写因子）と相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に、コアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。これらの相互作用部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。

【0696】

このアッセイでは、リガンド結合を間接的に評価するために、リガンドにより媒介されるコアクチベーターペプチドの、精製された細菌により発現されたＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との相互作用を測定する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下で、コアクチベーターＳＲＣ１（２）との規定レベルの相互作用を有し、従って、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または増強するリガンドを見つけることができる。

【0697】

材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作製
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）を大腸菌(E.coli)株ＢＬ２１（ＤＥ３）でアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを修飾ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）はインフレームでヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８と融合された。

【0698】

タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解させ、細胞残渣を４℃、２０，０００ｇで３０分間の遠心分離により除去した。清澄な上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化した溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレートレジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を充填し、３０ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０および１５０ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（ＸＫ−２６）にロードした。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭイミダゾール ｐＨ７．０の勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍｌの容量まで濃縮した。濃縮タンパク質を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．２および２００ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムにロードした。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分を一緒にプールした。

【0699】

タンパク質ビオチン化
精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに、ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸Ｎａ、ｐＨ８および１５０ｍＭ ＮａＣｌ］に対して徹底透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、バッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中およそ３０ｕＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少容量のＰＢＳ中で加えた。この溶液を周囲の室温で６０分間、随時穏やかに混合しながらインキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍の容量で２回のバッファー交換（５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ ｐＨ８．０）で透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤに対して、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにするために質量分析を行った。一般に、およそ９５％のタンパク質が少なくとも１つの部位のビオチン化を有し、全体のビオチン化程度は１〜５の範囲の多重部位の正規分布に従った。コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドも同様の方法を用いて作製した。

【0700】

アッセイ
ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの作製： ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００ｕＭ保存溶液からの適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に加えて終濃度１０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。

【0701】

ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの作製： ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。

【0702】

等容量の上記ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドおよびＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに一緒に混合し、２０ｎＭ ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。この反応混合物を５分間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４スタッカーユニットを用い、１ウェル当たり２５ｕｌの反応混合物を、１ウェル当たり１００％ＤＭＳＯ中１ｕｌの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＥＵ／ＡＰＣ用のＬａｎｃｅモードで読み取った。

【0703】

Ｊｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ１７プロモーターのＣＮＳ（保存された非コード配列）エンハンサーエレメントと結合することが知られている。このアッセイでは、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを有するヒトＩＬ１７プロモーターを含むルシフェラーゼリポーター構築物を用いてＲＯＲγ活性を間接的に評価する。化合物によるＲＯＲγ活性の阻害は、リポーター構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞のルシフェラーゼ活性の低下をもたらす。

【0704】

材料
Ｊｕｒｋａｔ細胞株
ルシフェラーゼリポータープラスミドについては、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを含有する３ＫｂヒトＩＬ１７プロモーターを、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ４−Ｌｕｃ２／ｈｙｇｒｏリポータープラスミドにＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片（１．１Ｋｂ）およびＫｐｎＩ−ＸｈｏＩ（１．９Ｋｂ）断片として連続的にクローニングした。１．１Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＧＧＡＡ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＡＡＧＣＴＴＧＧＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＴＴＧＴＧＣＣＴ−３’（ＨｉｎｄＩＩＩ部位に下線）を用い、２９３Ｔ細胞のゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７近位プロモーター領域を増幅した。１．１ｋｂ ＤＮＡバンドを切り出し、精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）に挿入した。ＤＮＡシーケンシングの確認の後、１．１ｋｂ ＤＮＡをＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化し、ｐＧＬ４．３１［ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＸｈｏＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位に挿入し、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃリポーター構築物を作出した。１．９Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＧＧＴＡＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＴＡＴＣＣＴＧＡＧＴ−３’（ＫｐｎＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＴＧＣＴＧＡＧＡＧＡＴＧＧ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）を用い、ゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７プロモーター領域を増幅した。得られた１．９ｋｂ ＤＮＡバンドを切り出し、ゲル精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）にクローニングした。ＤＮＡシーケンシング分析によれば、３つの点突然変異が存在したが、それらにＲＯＲγ結合に影響を及ぼしたものは無かったことが明らかになった。１．９ｋｂ ＤＮＡ断片を、ＫｐｎＩおよびＸｈｏＩでの二重消化により遊離させ、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃに挿入し、ルシフェラーゼリポータープラスミド「ｐＩＬ１７−３ｋｂ−ＣＮＳ−ｌｕｃ」を作出した。ＲＯＲγｔを過剰発現させるため、公開されている配列ＮＭ＿００１００１５２３と同一のヒトＲＯＲγｔの全長ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１のＫｐｎＩ−ＮｏｔＩクローニング部位にクローニングし、ＲＯＲγｔ過剰発現プラスミド「ＣＤＮＡ３．１ＤｈＲＯＲγ４９−８」を作出した。

【0705】

ルシフェラーゼリポータープラスミドおよびＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＪｕｒｋａｔ細胞株にトランスフェクトし、安定なクローンを同定した。安定なクローンを、８００ｕｇ／ｍｌジェネティシンおよび４００ｕｇ／ｍｌハイグロメシン(hygromecin)を含むＲＰＭＩ（１６４０）中、１０％透析済みＦＢＳで増殖させた。

【0706】

アッセイ
化合物をＤＭＳＯ中に３種類の濃度、１０ｍＭ、４００ｕＭおよび１６ｕＭで溶かし、３８４ウェルアッセイプレートにそれぞれ４０ｎｌ、１２．５ｎｌ、５ｎｌ分注した。容量は、純粋なＤＭＳＯで最終４０ｎｌの均一な容量となるように調整した。上記のＪｕｒｋａｔ細胞を計数し、遠心分離した。増殖培地を廃棄し、細胞をアッセイ媒体（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ）に１Ｅ−６／ｍｌで再懸濁させた。細胞をアッセイプレート中の各化合物に加えた。細胞は非処理とするか、またはＣＤ３マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で、５００，０００細胞当たり１ｕｌのビーズとして処理した。細胞を一晩培養し、ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を行った。データはＶｉｅｗＬｕｘ（ルシフェラーゼグライナー３８４設定）により収集した。

【0707】

Ｔｈ１７細胞分化アッセイ
ＥＬＩＳＡ
ＣＤ４＋Ｔ細胞単離ＩＩキットを製造者の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）に従って用い、マウスＣＤ４＋細胞を精製した。９６ウェルプレートを抗ｍＣＤ３抗体でプレコーティングした。非コーティングウェルを対照として使用した。ＣＤ４＋細胞をＲＰＭＩ １６４０完全培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに加えた。次に、サイトカインカクテルおよび化合物をこれらのウェルに加えた。アッセイに使用した抗体およびサイトカイン（総てＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから）は、以下：抗ｍＣＤ３；抗ｍＣＤ２８；抗ｍＩＦＮγ；抗ｍＩＬ４；ｍＩＬ−６；ｍＩＬ−２３；ｍＩＬ−１β；ｈＴＧＦ−β１から選択した。培養物を３７℃で３日間インキュベートし、ＥＬＩＳＡのために上清を回収した。ＩＬ−１７のＥＬＩＳＡは、製造者の説明書（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に従って行った。これらの結果を、Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて非線形回帰で分析し、ｐＩＣ５０を求めた。

【0708】

細胞内染色
上記のＴｈ１７分化培養物を５日間維持し、細胞を、製造者の説明書（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従い、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γ細胞内染色により分析した。

【0709】

アッセイデータ
下記のデータは、試験が２回以上実施された場合には多重検定結果の平均ｐＩＣ_５０値を表す。以下に示すデータは、試験の実施者が用いた特定の条件および手順によって妥当な変動を持ち得ると理解される。

【0710】

総ての例示化合物を上記のＦＲＥＴアッセイで試験した。総ての供試化合物が５〜８の間のｐＩＣ_５０を有することが判明した。実施例８０は、約７．３のｐＩＣ_５０を有することが判明した。

【0711】

実施例４、２５、３７、３９、４７、４８、５０、５４、５８〜６０、６２、６４、７５、８４、９０、９４、９７〜９９、１０４、１０５、１０７、１０８、１３０、１４２、１５２、および１５３以外の総ての例示化合物を上記の二重ＦＲＥＴアッセイで試験した。総ての供試化合物が６〜８の間のｐＩＣ_５０を有することが判明した。実施例８０は、約７．０のｐＩＣ_５０を有することが判明した。

【0712】

実施例１〜７、９〜２２、２７〜３１、３３〜３９、４１、４５、４７〜４９、５１〜５４、５９、６０、６３〜６８、７１〜７３、７５、７８、７９、８１〜８５、８７、８８、９０、９１、９６〜９８、１００〜１０３、１０７、１０８、１１３、１１５〜１２１、１２３、１２６、１３２、１３３、１３５〜１４５および１４７〜１５６以外の総ての例示化合物を上記のＪｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイで試験した。総ての供試化合物が５〜８の間のｐＩＣ_５０を有することが判明した。実施例８０は、約８．２のｐＩＣ_５０を有することが判明した。

【0713】

実施例３、７、９、１０、１８、２２〜２４、３０、３１、３６、３８、３９、４１、４７、６６〜６８、８１、８２、８４、８８、９０、９１、９７、１０３、１１２、１１６、１２６、１２８、１３５、１４０、１４７、１４９および１５３以外の総ての例示化合物を上記のＴｈ１７細胞分化アッセイで試験した。総ての供試化合物が５〜９の間のｐＩＣ_５０を有することが判明した。実施例８０は、約８．３のｐＩＣ_５０を有することが判明した。

【0714】

ＥＡＥ試験
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症の動物モデルである。試験化合物のＥＡＥを改善する能力はＥＡＥ試験で測定することができる。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）系統の野生型マウスを病原体不在条件下で維持する。ＥＡＥは、０日目の１００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の静注およびＰＢＳ中ＭＯＧ_{３５−５５}ペプチド（３００μｇ／マウス）と、５ｍｇ／ｍｌの加熱殺菌結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する等容量の完全フロイントアジュバントから構成されるエマルションによる皮下免疫、その後、２日目の上述のような１００ｎｇの百日咳毒素のさらなる静注によって誘導する(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)。ＥＡＥの処置については、各化合物またはビヒクルＰＢＳを０日目から、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量で、１日２回経口で与える。ＥＡＥ採点システム(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)：０、疾患の明らかな徴候が無い；１、尾の引きずりまたは後肢弱化、ただし両方ではない；２、尾の引きずり(limp tail)および不全対麻痺（１本または２本の後肢の弱化、不完全麻痺）；３、対麻痺（２本の後肢の完全な麻痺）；４、前肢の弱化または麻痺を伴う対麻痺；および５、瀕死状態または死亡、を用いて毎日、疾患の重篤度に関してマウスを採点した。臨床スコアデータは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表すことができる。

【0715】

ヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞培養およびサイトカイン分析
ヒト生体サンプルは、ＡｌｌＣｅｌｌ，ＬＬＣおよびＳｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから購入した低温保存ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞であった。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３抗体（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした組織培養プレートにて、１０％ＨＩ−ＦＢＳ、５５μＭ ２−メルカプトエタノールおよび可溶性抗ＣＤ２８（３μｇ／ｍＬ）を含有するイスコブの改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中、ＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−６（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＴＧＦβ（０．５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２１（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍＬ）、抗ＩＦＮγ（１０μｇ／ｍＬ）および抗ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ）を含むＴｈ１７スキューイングカクテル(skewing cocktail)の存在下で５日間培養することにより、Ｔｈ１７サブタイプに分化させた。Ｔｈ１７分極に及ぼす化合物の効果を検討するために、総てのＴｈ１７分極カクテル成分（上記）を添加したＩＭＤＭ中、新しく解凍したＣＤ４＋細胞を、すでに連続希釈化合物を含有する抗ＣＤ３コーティング丸底９６ウェルプレートに直接、低細胞密度（２０，０００細胞／ウェル）で播種した。細胞を静止状態で(undisturbed)３７℃にて５日間インキュベートした。培養後すぐに、上清を、それぞれＭＳＤ電気化学発光サイトカインアッセイ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）およびＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅアッセイ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により、ＩＬ−１７Ａタンパク質およびＩＬ−２２タンパク質の分泌に関して分析した。化合物処理は３反復で行った。結果は平均±ＳＤまたは刺激単独に対する応答に対する平均阻害率％（±ＳＤ）として表す。

【0716】

実施例８０は、このアッセイで試験した場合、ＩＬ１７Ａ ｐＩＣ５０＝７．５４および阻害活性（ＡＳＳＹＭＭＡＸ）＝９４を有していた。

【0717】

Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ経皮試験
ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮試験は、乾癬の局所用処方物中の化合物に関して得られる経皮浸透のレベルを予測することを目的とする。このアッセイは化合物の固有の効力と合わせて、化合物が標的と結合できる成功見込み(likelihood)を予測するために使用される。固有の効力に対する経皮浸透の比が大きいほど、固有の効力に対する局部的皮膚濃度の比が大きくなり、従って、局所用処方物において化合物が標的と結合する機会が増える。

【0718】

化合物は、ｐＨ＝６で改変型水性クリームとして製造することができる。

【0719】

【表23】

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【0720】

本試験は、デルマトームで採皮した３名の皮膚ドナーに由来する腹部ヒト皮膚で、２ｃｍ２フランツ型拡散セルを用いて行うことができる。受容液はリン酸緩衝生理食塩水(Phospate Buffer Saline)中０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム中のウシ血清アルブミン（４％ｗ／ｖ）からなり、皮膚表面で３２℃とするために３７℃に加熱することができる。クリーム処方物をドナー側に１０ｍｇ用量、すなわち、５ｍｇ／ｃｍ^２で塗布することができる。以下の時点：ｔ＝０、３、６、９および２４時間にサンプルを採取することができる。次に、レシーバーサンプルは、アセトニトリルによるタンパク質沈澱に基づく方法とその後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いてアッセイすることができる。ｃｍ^２当たりに２４時間でレシーバーコンパートメントに浸透してきた個々のＡＰＩ（複数の組成）を用いて経皮フラックス（ｎｇ／ｃｍ^２／時）を決定することができる。

【0721】

イミキモド誘発皮膚炎症
イミキモドは、特定のＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を強く活性化し、免疫系のＩＬ２３Ｒ／ＲＯＲγ／ＩＬ１７軸(axis)を必要とする皮膚の刺激／炎症を誘発する免疫調節薬である(van der Fits et al, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al, (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92)。イミキモド誘発皮膚炎症モデルは、マウスにおいて、Ｔｈ１７により駆動される炎症を軽減するＲＯＲγ阻害剤の能力を評価するために使用することができる。耳のみの皮膚炎症モデルでは（耳の厚さをデジタル工業用ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ ＰＫ−０５０５）で測定した）、Ｔａｃｏｎｉｃ（Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ）から入手した、８〜１２週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスに、連続最大４日間、およそ１１：００に両耳に配分した１日局所用量１０ｍｇの市販イミキモドクリーム（５％）（Ａｌｄａｒａ；Ｍｅｄｉｃｉｓ）を施した。あるいは、連続３日間、およそ１１：００に７２ｍｇのアルダラをマウスの両耳と剃毛／脱毛した背の皮膚に配分し、ＲＯＲγ依存的遺伝子発現（Ｑｉａｚｏｌとその後の、ＲＮｅａｓｙプロトコール（Ｑｉａｇｅｎ、ジャーマンタウン、ＭＤ）；Ｂ２Ｍ（Ｍｍ００４３７７６２＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ａ（Ｍｍ００４３９６１９＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ｆ（Ｍｍ００５２１４２３＿ｍ１）、またはＩＬ−２２（Ｍｍ００４４４２４１＿ｍ１）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、ウォルサム、ＭＡ）のＴａｑｍａｎプローブ／プライマーセットを用いた精製を用いて両耳から単離されたＲＮＡ）およびｅｘ ｖｉｖｏ刺激（抗ＣＤ３（２ｕｇ／ｍｌ、クローンｅＢｉｏ５００Ａ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、ＣＡ）、抗ＣＤ２８（１ｕｇ／ｍｌ、クローン３７．５１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンノゼ、ＣＡ）、組換えマウスＩＬ−１β（２０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）、および組換えマウスＩＬ−２３（２０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）全血からのＩＬ−１７Ａタンパク質発現（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ロックヴィル、ＭＤ）を検討した。これらのモデルにおける皮膚炎症の処置については、各化合物またはビヒクル（水中メチルセルロース、１％ｗ／ｖ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ＭＯ）を、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量でおよそ０８：００および１６：００に強制経口投与により投与した。

【0722】

下表に示されるように、Ｅ４３は１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、イミキモドにより誘発される耳の肥厚の統計的に有意な低減をもたらした（試験１〜４）。試験Ｂでは、Ｅ４３は１０ｍｇ／ｋｇで、耳の皮膚におけるＩＬ１７ＦおよびＩＬ２２ ｍＲＮＡレベルを有意に低下したが、試験Ｃでは、ＩＬ１７Ａ ｍＲＮＡレベルにおける低下だけが統計的有意性に達した。試験Ａの一部として行ったｅｘ ｖｉｖｏ全血アッセイでは、Ｅ４３ が１０ｍｇ／ｋｇで、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、またはＩＬ２２の耳のｍＲＮＡレベルに有意な低下はないにもかかわらず、ｅｘ ｖｉｖｏ刺激後に発現されるＩＬ１７Ａタンパク質の量を有意に低下させたことが明らかとなった。

【0723】

【表24】

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【0724】

使用方法
式Ｉ、Ｉａ、式ＩＩ、および式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物は総てＲＯＲγのモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患、特に、自己免疫性疾患または炎症性疾患の処置において有用であり得る。本発明の炎症性疾患または自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)およびアレルギーが挙げられる。よって、別の面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される自己免疫性および炎症性疾患を有効量の式Ｉ、Ｉａ、式ＩＩ、および式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容可能な塩で処置する方法を対象とする。本明細書で使用される場合、この節で、そうではないことが明示されない限り、「式Ｉの化合物」はまた、式Ｉａ、ＩＩ、および式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物も意味する。

【0725】

さらなる面において、本発明は、治療(therapy)において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0726】

さらなる面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0727】

さらなる面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0728】

さらなる面において、本発明は、強直性脊椎炎の処置に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0729】

さらなる面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0730】

さらなる面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置の方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0731】

なおさらなる面において、本発明は、多発性硬化症の処置の方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0732】

なおさらなる面において、本発明は、強直性脊椎炎の処置の方法であって、それを必要とするヒトに有効量(an teffective amout)またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0733】

なおさらなる面において、本発明は、乾癬の処置の方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0734】

さらなる面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

【0735】

なおさらなる面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

【0736】

なおさらなる面において、本発明は、強直性脊椎炎の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

【0737】

なおさらなる面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

【0738】

なおさらなる面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。

【0739】

なおさらなる面において、本発明は、必要とするヒトに乾癬を処置する方法であって、前記ヒトに有効量の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0740】

なおさらなる面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置の方法であって、それを必要とするヒトに有効量の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【0741】

別の面は、乾癬の処置のための（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用である。

【0742】

別の面は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のための（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用である。

【0743】

本明細書で使用される場合、ある病態に関して「処置する」とは、（１）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態に至るもしくは原因となる生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の１以上の生物学的徴候に干渉すること、（３）その病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候の進行を緩徐化することを意味する。

【0744】

上記で示したように、ある病態の「処置」は、その病態の予防を含む。当業者ならば、「予防」は絶対的な用語ではないと認識されるであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。

【0745】

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入によるものである。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口を介した吸入であれ鼻道を介した吸入であれ、ヒト肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。

【0746】

本発明の化合物は、１回で、または所与の期間、様々な時間間隔で複数回の用量が投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者により決定され得る吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画が実施される期間を含め、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される個体の齢および体調、処置される個体の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって異なる。さらに当業者には、好適な投与計画は、個体が変更を必要とすれば、その投与計画に対する個体の応答を考慮してまたは経時的に調節を必要とすることも理解されるであろう。

【0747】

典型的な１日用量は、選択された特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な１日用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。局所投与の典型的な１日用量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ（重量パーセント）、好ましくは約０．０１％〜約１％ｗ／ｗの範囲である。

【0748】

加えて、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、個体への投与時にｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与により、当業者は、以下：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の誘導の改変；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の作用期間の改変；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または化合物を用いた場合に遭遇する他の難点の克服または克服、の１以上を行うことができる。プロドラッグを作製するために使用される典型的な機能的誘導体には、ｉｎ ｖｉｖｏで化学的または酵素的に切断される化合物の修飾が含まれる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むこのような修飾は当業者に周知である。

【0749】

組成物
本発明の化合物は、必ずというわけではないが通常、個体への投与前に医薬組成物へと処方される。よって、別の面において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。

【0750】

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、次に、粉末またはシロップなどとともに個体に与えることができるバルク形態で作製および包装され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する単位投与形で作製および包装されてもよい。単位投与形で作製される場合、本発明の医薬組成物は一般に０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

【0751】

本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物をさらに含んでなってもよい。

【0752】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、個体に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるよう、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするに十分高い純度でなければならない。

【0753】

本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤(excipient)または賦形剤(excipients)は一般に、所望の投与経路によって個体に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）ドライパウダー、エアゾール、懸濁液、および溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。

【0754】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択することもできる。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一の投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への、本発明の１または複数の化合物の運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、コンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択することができる。

【0755】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どの程度の賦形剤が処方物中に存在するかおよび他のどんな成分が処方物中に存在するかによって、別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。

【0756】

当業者は、本発明で使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することを可能とする当技術分野の知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの資料がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0757】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

【0758】

１つの面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

【0759】

上記の記載はその好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示される実施態様の修飾および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。さらなる厳密化をしなくとも、当業者ならば、以上の記載を用いて本発明を最大限利用できると考えられる。よって、本明細書の実施例は単に例示であって本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。独占的所有権または特権が特許請求される本発明の具体例は次のように定義される。
（１）
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ１は、下記であり：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆＲｆ、ＣＮ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロアリールであって、前記Ｒｆは水素またはメチルから独立に選択される、ヘテロアリール、または
ｂ）ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された６員ヘテロアリール、または
ｃ）下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＨ、ＣＮ、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで１回以上置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキルであって、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、前記Ｒａは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
ｉｉｉ）４〜６員単環式スルホン、
ｉｖ）メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
ｖ）ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
ｖｉ）ＲａがＣ１−Ｃ２アルキルである、ＮＲａＳＯ_２ＣＨ_３、 ｄ）ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、ｉｉ）ＣＦ_３、ｉｉｉ）ＣＮ、ｉｖ）メトキシ、ｖ）ＯＨ、ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ｖｉｉ）ＮＲｂＲｃ、ｖｉｉｉ）１個のＯを含有する５または６員ヘテロシクロアルキル、ｉｘ）ＣＮで置換されたシクロプロピル、またはｘ）Ｏ−ＣＨＦ_２、、で置換された−Ｃ２−Ｃ５アルキルであって、Ｒｂはメチルまたはエチルであり、かつ、ＲｃはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、アルキル、
ｅ）ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄであって、Ｒｄは、ｉ）メトキシ、ｉｉ）ＣＮ、ｉｉｉ）ＣＨＦ２またはｉｖ）ＣＮで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、ＣＨ２−Ｏ−Ｒｄ、
ｆ）ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、ｉｉｉ）ＯＨ、およびｉｖ）ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される置換基で置換された−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｇ）１個のＮヘテロ原子と、場合により酸素（Ｏ）である第２のヘテロ原子とを含有する−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであって、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｒｅで置換され、かつ、前記ＲｅはＣ１−Ｃ３アルキルである、ヘテロシクロアルキル、または
ｈ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル］。
（２）
Ｒ１が下記であり：
−１個のＮを含有する６員ヘテロアリール環であって、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣＮで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
−１個のＮを含有する６員ヘテロアリール環であって、ｉ）Ｆおよびメチル、またはｉｉ）ＣＮおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
−ｉ）ＳＯ_２Ｒｂ、ｉｉ）ＣＦ_３、またはｉｉｉ）ＣＮで置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであって、Ｒｂはメチルまたはエチルである、Ｃ２−Ｃ３アルキル、または
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル：
ｉ）ＯＨまたは２個のＦで置換されたＣ４−Ｃ６シクロアルキル、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒａで置換されていてもよい４または５員ヘテロシクロアルキルであって、１個のＯまたは１個のＮを含有し、かつ、前記ＲａはＣ１−Ｃ２アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３がハロまたはＣＮであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６がＨであり、かつ、
Ｒ７がｉ）Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、またはｉｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、（１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（３）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＨＲｆＲｆで置換されたピリジニルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（４）
Ｒ１がＣＮで置換されたピリジニルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（５）
Ｒ１がｉ）Ｆおよびメチル、またはｉｉ）ＣＮおよびメチルで置換されたピリジニルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（６）
Ｒ１がＳＯ_２Ｒｂで置換されたエチルまたはプロピルであり、ここで、Ｒｂはメチルまたはエチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（７）
Ｒ１がＳＯ_２Ｒｂで置換されたエチルであり、ここで、Ｒｂはメチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（８）
Ｒ１がテトラヒドロフランで置換されたメチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（９）
Ｒ１がヒドロキシシクロヘキシルで置換されたメチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（１０）
Ｒ１がジフルオロシクロブチルで置換されたメチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（１１）
Ｒ１がアセチルピロリジニルまたはプロピオニルアゼチジンで置換されたメチルである、（１）または（２）に記載の化合物または塩。
（１２）
Ｒ２がメチルである、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１３）
Ｒ３がＣｌまたはＦである、（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１４）
Ｒ３がＣＮである、（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１５）
Ｒ４がＨである、（１）〜（１４）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１６）
Ｒ５がメチルである、（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１７）
Ｒ６がＨである、（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１８）
Ｒ７がシクロペンチルである、（１）〜（１７）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（１９）
Ｒ７がシクロヘキシルである、（１）〜（１７）のいずれか一つに記載の化合物または塩。
（２０）
Ｒ７がシクロプロピルで置換されたメチルである、（１）〜（１７）いずれか一つに記載の化合物または塩。
（２１）
下記からなる群から選択される（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（エチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−４−シアノブタンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノニコチンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
２−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ^５−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド。
（２２）
（１）〜（２１）のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
（２３）
治療に使用するための、（１）〜（２１）のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（２４）
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するための、（１）〜（２１）のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（２５）
前記炎症性疾患および自己免疫疾患が多発性硬化症、強直性脊椎炎、または乾癬である、（２４）に記載の化合物。
（２６）
式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化2】

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［式中、Ｒ１は、ｉ）Ｆおよびメチル、ｉｉ）ＣＮおよびメチル、ならびにｉｉｉ）Ｃｌおよびメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換された−６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、ハロまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
−メチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチル、および
−２個のＦで置換されていてもよいＣ２またはＣ３アルキル]。
（２７）
下記からなる群から選択される（２６）に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−クロロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２，２−ジフルオロブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド。
（２８）
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドである、（２６）または（２７）に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（２９）
（２６）〜（２８）のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とその薬学的に許容可能な薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
（３０）
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
（３１）
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患が乾癬である、（３０）に記載の方法。