6760939 Ｎ−アシルアミノ−アミドファミリーの化合物、それらを含む組成物、及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6760939

(24)【登録日】2020年9月7日

(45)【発行日】2020年9月23日

(54)【発明の名称】Ｎ−アシルアミノ−アミドファミリーの化合物、それらを含む組成物、及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/062 20060101AFI20200910BHJP

   A61K 8/64 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20200910BHJP

   A61Q 19/08 20060101ALI20200910BHJP

   A61Q 17/04 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 17/16 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61Q 5/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/275 20060101ALI20200910BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20200910BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/062

   A61K8/64

   A61K38/05

   A61Q19/08

   A61Q17/04

   A61P17/00

   A61P17/16

   A61P43/00 111

   A61Q19/00

   A61Q5/00

   A61K31/198

   A61K31/275

   !C12N9/99

【請求項の数】14

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2017-532834(P2017-532834)

(86)(22)【出願日】2015年12月15日

(65)【公表番号】特表2018-501239(P2018-501239A)

(43)【公表日】2018年1月18日

(86)【国際出願番号】EP2015079725

(87)【国際公開番号】WO2016096804

(87)【国際公開日】20160623

【審査請求日】2018年11月28日

(31)【優先権主張番号】1462727

(32)【優先日】2014年12月18日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】391023932

【氏名又は名称】ロレアル

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】マリア・ダルコ

【審査官】 福澤 洋光

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１４−１２２１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３５８７２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−１９／００

ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)

【化1】

[式中、
p=1、2又は3であり、
Rは、独立に、ヒドロキシ(-OH)、CO₂H基を示し、且つ、Rのうち少なくとも1つはCO₂H基であり、
R₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₆アルキル基を示す]
を有する化合物並びにそれらの塩及び/又は異性体及び/又は溶媒和物。

【請求項2】

R₁が、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₆アルキル基、好ましくは、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₄アルキル基、特に直鎖状基を示し、好ましくは、R₁が、水素原子を示す、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】

p=1又は2であり、R₁が、水素原子を示す、請求項1又は2に記載の化合物。

【請求項4】

式(I)を有する化合物が、以下の化合物

【表1A】

から選択される化合物並びにそれらの塩、光学異性体及び/又は溶媒和物を示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)を有する少なくとも1種の化合物を含む、組成物。

【請求項6】

請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)を有する少なくとも1種の化合物を含む、化粧用組成物。

【請求項7】

式(I)を有する化合物が、組成物の総質量に対して0.00001から20質量%の間、特に0.001から10質量%の間、好ましくは0.05から5質量%の間、より好ましくは0.1から3質量%の間、最も好ましくは0.5から2質量%の間に含まれる量で存在する、請求項5又は6に記載の組成物。

【請求項8】

皮膚ストレス又は微小ストレス、特にUVへの曝露及び/又は刺激性の製品との接触によって生成された皮膚ストレス又は微小ストレスを受けている領域のケア及び/又は処置を目的とした化粧用組成物の形態で存在する、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

- 身体又は頭皮を含めた顔の皮膚のためのケア、処置、クレンジング又は保護用製品、例えば、顔又は身体用のケア組成物(昼用クリーム、夜用クリーム、保湿剤);顔用の抗しわ若しくは抗老化組成物;顔用のマット感付与組成物;刺激された皮膚用の組成物;
- 日焼け防止、人工日焼け(セルフタンニング剤)又は日焼け後のケア処置用の組成物;
- 毛髪ケア組成物、特に、日焼け防止用クリーム又はゲル;頭皮用の、特に脱毛防止又は毛髪再生用のケア組成物;
- 顔、身体又は唇の皮膚をメークアップするための製品、例えば、ファンデーション、ティンティドクリーム、ほお紅又はアイシャドー、粉白粉又は固形白粉、コンシーラースティック、カバー用スティック、口紅、又はリップケア製品等;
- 口腔衛生製品、例えば歯磨き粉又はうがい薬
の形態で存在する、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

抗しわ若しくは抗老化タイプの顔の皮膚用のケア組成物又は日焼け防止若しくは日焼け後の組成物の形態で存在する、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

時間生物学的であろうと光誘導性であろうと、身体又は顔の皮膚の老化の兆し、特に、皮膚の弾力の低下により及び/又はコラーゲンが組織構造において分解することにより生成された老化を処置するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)を有する少なくとも1種の化合物、又は前記化合物を含む請求項5から10のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【請求項12】

しわ及び/又は細かい線、しわだらけの皮膚、皮膚の弾力及び/又は色調の喪失、真皮の脆弱化、コラーゲン線維の分解、弛んだ皮膚、薄い皮膚;紫外線照射への曝露によって引き起こされる皮膚の内部分解を軽減するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)を有する少なくとも1種の化合物、又は前記化合物を含む請求項5から10のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【請求項13】

エラスターゼの活性を抑制する及び/又は弾性線維の分解を制限する及び/又はそれに対抗するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)を有する少なくとも1種の化合物、又は前記化合物を含む請求項5から10のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【請求項14】

身体又は頭皮を含めた顔の皮膚のための美容処置の方法であって、請求項5から10のいずれか一項に記載の化粧用組成物を皮膚に塗布する、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、N-アシルアミノ-アミドファミリーの新規な化合物、それらの使用、特に化粧品におけるそれらの使用、及びそれらを含む組成物、特に化粧用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

皮膚は、2つのコンパートメント、すなわち、表面コンパートメントである表皮及び他の更に深いコンパートメントである真皮からなり、これらは相互に作用する。天然のヒトの表皮は、3タイプの細胞、すなわち、大多数を形成するケラチノサイト、メラニン細胞及びランゲルハンス細胞から主に構成される。これらの3タイプの細胞はそれぞれ、これらの固有の機能のため、皮膚により身体において果たす必須の役割、特に、「バリア機能」として知られる、外部の攻撃因子から身体を保護する役割に寄与している。

【0003】

表皮は、表皮の胚芽層を構成するケラチノサイトの基底層、胚芽細胞に配置されている数層の多面細胞で構成される有棘層、異なる細胞質内封入体、ケラトヒアリン顆粒を含む扁平な細胞からなる1〜3層の「顆粒」層、最後に、角質細胞として知られる、分化の最終段階における1セットのケラチノサイトの層からなる角化層(又は角質層)に通常分けられる。角質細胞は、主に、角化膜によって囲まれた、サイトケラチンを含む線維性物質からなる、無核の細胞である。

【0004】

真皮は、表皮に固体支持体を形成する。これはその栄養要素でもある。これは、主に、線維芽細胞並びにコラーゲン、エラスチン及び硫酸化されるグリコサミノグリカン(例えば、コンドロイチン硫酸)又は硫酸化されないグリコサミノグリカン(例えば、ヒアルロン酸)、プロテオグリカン及び様々なプロテアーゼを含む基質として知られる物質から優勢に構成される細胞外マトリックスからなる。これらの成分は、線維芽細胞によって合成される。白血球、マスト細胞又は組織マクロファージもそこに見出される。最後に、血管及び神経線維は、真皮を通る。表皮と真皮との間の結合は、真皮-表皮接合部によって提供される。

【0005】

特に、化学的、物理的又は細菌起源となり得る表在性の皮膚ストレスの間に、外側の表皮層中のケラチノサイトは、皮膚を浸潤するいくつかの細胞を誘引することができ、それ自体一過性の局在的な刺激作用の原因となる生物学的媒介物質を放出することが知られている。

【0006】

このやり方でストレスを加えられたケラチノサイトによって生成され得る生物学的媒介物質の中でもとりわけ、インターロイキン8(IL-8)を含めて、炎症部位に白血球を動員することを担う、特に、好中球を動員することを担う化学誘引物質サイトカインである、ケモカインを挙げることができる。

【0007】

次いで、刺激された又は攻撃された領域を浸潤するこれらの細胞は、酵素を放出し、その酵素の中でも、白血球エラスターゼを挙げることができる。

【0008】

この酵素の作用下で、特に、結合組織(conjunctive tissue)中の細胞外の弾性支持線維は、分解する恐れがあり、それにより、皮膚の弾力が低下する。

【0009】

カテプシンGとの相乗作用において、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の(interkeratinocyte)細胞間領域を拡大することにより表皮全体を解離させることができることも更に知られている。

【0010】

したがって、長期において、例えば、UVへの長期の曝露により又は刺激原により生成された表在性の皮膚微小ストレスの和によって、加速の様々な度合いで皮膚の自然な弾力を喪失させ得る。次いで、根底にある結合組織及び細胞外の空間における弾性線維によって形成されたネットワークは、連続的に構造を失う恐れがある。皮膚老化が加速すると(しわがよった及び/又は柔軟でない皮膚)、続いて、真皮の弾力性があるネットワークが変化し、しわが目立つ(より深いしわ)ようになる。

【0011】

本発明者らはまた、真皮の堅さが、主にコラーゲン線維によって保証されることをも知っている。これらの線維は、互いに封鎖され、したがって、10タイプを超える異なる構造を形成する原線維からなる。真皮の堅さは、大部分において、全ての方向で一緒に詰め込まれたコラーゲン線維の絡み合いによるものである。コラーゲン線維は、皮膚及び/又は粘膜の弾力及び色調に寄与している。

【0012】

コラーゲン線維は、一定に再生されるが、この再生は、年齢と共に減少し、真皮が脆弱になる。真皮のこの脆弱化はまた、病理学的な原因、例えば、コルチコイドホルモンの過分泌、ある種の病理学的な状態、或いはビタミン欠乏症(壊血病におけるビタミンCの場合)によるものである。紫外線照射、喫煙又はいくつかの処置(例えば、グルココルチコイド、ビタミンD及び誘導体)等の外因子はまた、皮膚及びそのコラーゲン含有量に対して影響があることもやはり受け入れられている。

【0013】

これらは非常に強力であるが、コラーゲン線維は、コラゲナーゼとして知られるいくつかの酵素に感受性がある。コラーゲン線維の分解によって、外観が弛緩し、皮膚はしわがよる。ヒトは、滑らかな外観及び張りのある皮膚を好むので、常にこれらに対抗しようと努力している。

【0014】

更に、閉経期に、真皮に関する主な変化は、コラーゲン含有量の減少及び真皮の厚さの低下である。閉経期の女性の場合には、これにより、皮膚及び/又は粘膜の脆弱化をもたらす。次いで、女性は、「乾燥肌」又は突っ張った皮膚の感覚を経験し、表面じわ及び細かい線が強調していることに気付く。皮膚は、触診において手で触わるとざらつく面がある。最後に、皮膚は、柔軟性の低下を示す。

【0015】

本発明は、これらの様々な問題の解決を提案すること、特に、これが時間生物学的であろうと光誘導性であろうと、皮膚老化、特に皮膚の弾力の低下及び/又は組織構造中のコラーゲン分解によって生成される老化を制限するために、化粧品において用いることができる新規な化合物を提案することに関する。

【0016】

本説明に当てはめられるものではないが、皮膚の表層におけるケラチノサイトへの細胞間領域における弾性線維中の分解活性を遅くすることができる化合物をもたらすという事実によって、表在性の皮膚ストレスによるこの皮膚老化の加速プロセスを減少させ得ると考えることができる。

【0017】

N-アシルアミノ-アミドのファミリーに属するいくつかの化合物が、従来技術において知られている。挙げることができる例は、文献J Am Chem.Soc.、1977年、99巻(18号) pp. 6075-82であり、これに、以下の誘導体についての合成方法が記載されている。
- N^α-アセチルグリシル-N^α-(ベンジル)-DL-バリルグリシンtert-ブチルエステル;
- N^α-アセチルグリシル-N^α-(2-ニトロベンジル)-DL-バリルグリシンtert-ブチルエステル;
- N^α-アセチルグリシル-N^α-(2,4-ジメチルオキシベンジル)-DL-バリルグリシンtert-ブチルエステル。

【0018】

仏国特許出願公開第2810033号に記載される通り、N-アシルアミノ-アミドを挙げることもでき;これらの誘導体は、時間生物学的であろうと光誘導性であろうと皮膚老化を制限するために、化粧品において用いることが可能である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】仏国特許出願公開第2810033号

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】J Am Chem.Soc.、1977年、99巻(18号) pp. 6075-82

【非特許文献2】Ugi, I;Meyr, R.;Fetzer, U.;Steinbruckner, C.(1959年)「Versuche mit Isonitrilen」.Angew.Chem.71(11):386

【非特許文献3】Adeyemiら、1990年、J.Pharm.Pharmacol.42巻、487〜490頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0021】

本出願人は、本発明による化合物が、従来技術において記載されるこれらの化合物よりも明らかに優れた活性を示すことを観察した。

【0022】

したがって、本発明は、以下に定義される式(I)を有する化合物、並びにその塩、異性体及び/又は溶媒和物に関する。

【0023】

本発明はまた、式(I)を有する少なくとも1種の化合物を含む、組成物、特に、化粧用組成物に関する。

【0024】

本発明はまた、式(I)を有する少なくとも1種の化合物の使用又は時間生物学的であろうと光誘導性であろうと、身体又は顔の皮膚の老化の兆し、特に、皮膚の弾力の低下により及び/又はコラーゲンが組織構造において分解することにより生成された老化を処置するための、前記配合物を含む、組成物、特に、化粧用組成物に関する。

【0025】

本発明はまた、式(I)を有する少なくとも1種の化合物の使用或いはしわ及び/又は細かい線、しわだらけの皮膚、皮膚の弾力及び/又は色調の喪失、真皮の脆弱化、コラーゲン線維の分解、弛んだ皮膚、薄い皮膚及び/又は紫外線照射への曝露によって引き起こされる皮膚の任意の内部分解を処置するための、前記配合物を含む、組成物、特に、化粧用組成物に関する。

【0026】

本発明はまた、式(I)を有する少なくとも1種の化合物の化粧品としての使用又はエラスターゼ活性を抑制する及び/又は弾性線維の分解を制限する及び/又はそれに対抗するための、前記配合物を含む、組成物、特に、化粧用組成物の化粧品としての使用に関する。

【0027】

本発明はまた、以下に定義される化粧用組成物が適用される、身体又は頭皮を含めた顔の皮膚のための美容処置の方法に関する。

【0028】

式(I)を有する化合物が、エステラーゼ阻害活性を示すこと、したがって、これらが弾性線維において分解を制限する及び/又はそれに対抗するために用いられ得ることが実際に観察されている。

【0029】

本発明の別の主題は、皮膚性の老化の兆しを処置するための式(I)を有する少なくとも1種の化合物の使用である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

「皮膚老化の兆し」とは、時間生物学的な及び/又は光誘導性の老化であろうと、老化による外観の任意の変化、例えば、しわ及び細かい線、しわだらけの皮膚、皮膚の弾力及び/又は色調の喪失、真皮の脆弱化及び/又は皮膚が弛緩した及びしわがよったように思われるコラーゲン線維分解を意味するだけでなく、外見(outer appearance)の改変により自動的に反映されない皮膚の任意の内部の改変、例えば、紫外線照射への曝露によって引き起こされる、皮膚、特にエラスチン線維又は弾性線維の内部分解をも意味する。

【0031】

本発明の利益は、式(I)を有する化合物が容易に調製することができるという事実にある。

【0032】

したがって、本発明において用いることができる化合物は、以下の式(I)

【0033】

【化1】

【0034】

[式中、
p=1、2又は3であり、
Rは、独立に、シアノ(-CN)、ヒドロキシ(-OH)、CO₂R'基(式中、R'は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₆アルキル基を示す)を示し
R₁は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC₁〜C₆アルキル基を示す]
の化合物並びにその塩及び/又はそれらの異性体及び/又は溶媒和物に対応する。

【0035】

本発明の解釈上、用語「塩」とは、有機塩又は無機塩を意味するものとする。

【0036】

無機塩の中でもとりわけ、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び遷移金属塩を挙げることができる。

【0037】

有機塩の中でもとりわけ、アミン塩、例えば、トリエタノールアミン塩又はL-若しくはD-アミノ酸の塩、例えば、リジン又はアルギニン塩、第四級アンモニウム等を挙げることができる。

【0038】

光学異性体もまた、単離された形態で又はラセミ混合物として、式(I)を有する化合物の本定義に含まれる。

【0039】

式(I)を有する化合物は、溶媒和物の形態、例えば、水和物又はエタノール若しくはイソプロパノール等の直鎖若しくは分枝鎖のアルコールの溶媒和物となり得る。

【0040】

直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₆アルキル基は、特に、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、tert-ブチル、イソ-ブチル基を意味することが理解される。

【0041】

一変形形態によれば、p=1又は2であり、Rは、独立に、シアノ(-CN)、ヒドロキシ(-OH)、CO₂R'基(式中、R'は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₄アルキル基、好ましくは直鎖状を示す)を示す。

【0042】

別の変形形態によれば、R₁は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₆アルキル基、好ましくは、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₄アルキル基、特に直鎖状基を示す。好ましくは、R₁は、水素原子を示す。

【0043】

別の変形形態によれば、p=1又は2であり、Rは、独立に、シアノ(-CN)、ヒドロキシ(-OH)、CO₂R'基(式中、R'は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状C₁〜C₄アルキル基、好ましくは直鎖状を示す)を示し、R₁は、水素原子を示す。

【0044】

特に好ましい化合物の中でもとりわけ、以下の化合物(a)から(h)

【0045】

【表1A】

【0046】

【表1B】

【0047】

並びにそれらの塩、光学異性体及び/又は溶媒和物を挙げることができる。

【0048】

化合物(a)及びその塩、光学異性体、及び/又は溶媒和物が、最も特に好ましい。

【0049】

本発明による化合物は、当業者により一般知識に基づいて容易に調製することができる。特にカルボン酸、アルデヒド、アミン官能基を有する化合物及びイソニトリルは、文献、例えば、Ugi, I;Meyr, R.;Fetzer, U.;Steinbruckner, C.(1959年)「Versuche mit Isonitrilen」.Angew.Chem.71(11):386に記載されたウギ反応に従って、一緒に反応させることができる。

【0050】

したがって、式(I)を有する化合物は、メタノール等のプロトン性溶媒中でアニリン、カルボン酸、アルデヒドの間で反応させ、次いで、イソニトリルを加えることにより得ることができる。反応媒体を、10から25℃の間で2から24時間撹拌しながら保持する。

【0051】

反応の終わりに、反応媒体を精製する。

【0052】

ウギ反応により得られた化合物(I)のエステル官能基は、公知のけん化方法により、例えば、10%でLiOH等の強塩基の水溶液を用いることによりメタノール中でけん化することができる。

【0053】

もちろん、本発明による化合物の合成中、及び出発化合物中に存在する異なる基の性質に応じて、当業者は、反応の残部において相互作用しないように、注意していくつかの置換基を保護することができる。

【0054】

本発明による組成物において用いられようとする化合物の量は、用いられる化合物の性質、処置される者及び/又は所望の効果に応じて、当業者により容易に決定され得る。一般に、この量は、組成物の総質量に対して0.00001から20質量%の間、特に0.001から10質量%の間、好ましくは0.05から5質量%の間、より好ましくは0.1から3質量%の間、最も好ましくは0.5から2質量%の間に含まれることができる。

【0055】

式(I)を有する化合物は、生理的に許容される媒体を含む組成物において、特に、したがって化粧品として許容される媒体を更に含む化粧用組成物において、単独で又は混合物で特に使用することができる。

【0056】

本発明の範囲において及び別段の記載がない限り、用語「生理学的に許容される媒体」とは、組成物の局所投与に適した媒体を意味することが理解される。生理的に許容される媒体は、好ましくは、化粧品として許容される媒体であり、すなわち、不快な臭い又は外観を有さず、局所投与経路に完全に適合する媒体である。組成物が、局所投与を、すなわち、考慮に入れるケラチン物質の表面における適用により意図されている場合では、そのような媒体は、適用中使用者に許容できない不快感を引き起こさない場合、特に、生理的に許容されることが考慮される。

【0057】

生理学的に許容される媒体は、一般に、組成物を塗布しなければならない支持体の性質、及び組成物が包装されなければならない外観に適合される。

【0058】

本発明による化合物が使用され得る生理的に許容できる媒体、またその構成成分、それらの量、本組成物の医薬送達形態及びその調製方法は、所望の組成物のタイプの機能として、当業者が、その一般的知識に基づいて選択することができる。

【0059】

一般的に言えば、この媒体は、無水でも水性でもよい。したがって、これは、水性相及び/又は油相を含むことができる。

【0060】

皮膚への局所適用の場合、本組成物は、特に、水性若しくは油性溶液又はローション若しくはセラムタイプの分散体、水性相中の油相(O/W)、又は逆もまた同様(W/O)の分散体によって得られたミルクタイプの液体若しくは半液体コンシステンシーの乳剤、又は軟性コンシステンシーの懸濁液若しくは乳剤、水性若しくは無水ゲル又はクリームタイプ、或いはマイクロカプセル又は微小粒子、又はイオン性及び/若しくは非イオン性タイプの小胞分散体の形態となり得る。

【0061】

毛髪への塗布の場合、本組成物は、水性、アルコール性又は水性-アルコール性溶液の形態;クリーム、ゲル、乳剤又はムースの形態;加圧下の噴射剤をも含むエアロゾル組成物の形態となり得る。

【0062】

組成物が、水性の形態、特に、水性の分散体、乳剤又は溶液の形態である場合、これは、水性相を含むことができ、水、フローラルウォーター及び/又はミネラルウォーターを含み得る。

【0063】

前記水性相は、アルコール、例えばC₂〜C₆第一級アルコール及び/又はポリオール等、例えば、グリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール及びそれらの混合物を更に含み得る。

【0064】

本発明による組成物が、乳剤の形態である場合、これは、好ましくは、組成物の総質量に対して0.01から30質量%の量で界面活性剤を、場合によっては更に含み得る。

【0065】

本発明による組成物はまた、特に、25℃で液体である脂質からなる油相、例えば、動物、植物、鉱物若しくは合成起源の揮発性又は不揮発性の油;25℃で固体の脂質、例えば、動物、植物、鉱物又は合成起源のワックス;ペースト状の脂肪;ゴム;及びそれらの混合物を含み得る。

【0066】

揮発性油は、一般に、25℃で、飽和蒸気圧が0.5ミリバール(すなわち、50Pa)と少なくとも等しい油である。

【0067】

油相構成物部分の中でもとりわけ、
- 3個から8個、好ましくは4個から6個のケイ素原子を有する揮発性環式シリコーン、
- ジメチルシロキサン/メチルアルキルシロキサンタイプのシクロコポリマー、
- 2〜9個のケイ素原子を有する揮発性の直鎖状シリコーン、
- 揮発性炭化水素系油、例えば、イソパラフィン等、特にイソドデカン及びフッ素化油、
- ポリ(C₁〜C₂₀)アルキルシロキサン、特に、末端トリメチルシリル置換基を有するもの(その中でもとりわけ、直鎖状ポリジメチルシロキサン及びアルキルメチルポリシロキサン、例えばセチルジメチコン(CTFA名)を挙げることができる)、
- 脂肪族基並びに/又は芳香族基、場合によってはフッ素化基又は官能基、例えばヒドロキシル基、チオール基及び/若しくはアミン基等によって修飾されたシリコーン、
- フェニル化シリコーン油、
- 動物、植物又は鉱物起源の油、特に、脂肪酸エステル及びポリオールエステル、特に液体トリグリセリドによって形成された動物又は植物油、例えばヒマワリ油、コーン油、ダイズ油、マロー油、ブドウ種子油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アンズ油、アーモンド油若しくはアボカド油;魚油、グリセリルトリカプロカプリラート、又は式R₁COOR₂(式中、R₁は、7から19個の炭素原子を含む高級脂肪酸残基を表し、R₂は、3から20個の炭素原子を含む分枝状炭化水素系鎖を表す)を有する植物若しくは動物油、例えば、ポーセリン(purcellin)油;流動パラフィン、ワセリン、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽油、ビューティーリーフ油、ゴマ油、マカデミア油、ブドウ種子油、アブラナ種子油、ヤシ油、ピーナッツ油、パーム油、ヒマシ油、ホホバ油、オリーブ油、穀物胚芽油;脂肪酸エステル;アルコール;アセチルグリセリド;オクタン酸、デカン酸若しくはリシノール酸又は多価アルコール;脂肪酸トリグリセリド;グリセリド;
- フルオロ及び全フッ素化油;
- シリコーンゴム;
- 動物、植物、鉱物又は合成起源のワックス、例えば、微結晶ワックス、パラフィンワックス、ワセリンワックス、オゾケライト、モンタンワックス、ビーズワックス、ラノリン及びそれらの誘導体;カンデリラワックス、オウリキュリーワックス、カルナウバワックス、もくろう(Japan wax)、カカオ脂、コルク繊維ワックス又はサトウキビワックス、25℃で固体である硬化油、オゾケライト、脂肪エステル及び25℃で固体であるグリセリド;ポリエチレンワックス及びフィッシャー-トロプシュ合成によって得られたワックス;25℃で固体である硬化油;ラノリン;25℃で固体である脂肪エステル;シリコーンワックス;フッ素化ワックスを挙げることができる。

【0068】

公知のやり方において、本発明による組成物は、考慮に入れる分野においてよく知られるアジュバント、例えば、親水性又は親油性ゲル化剤、親水性又は親油性添加物、有効成分、特に親水性又は親油性化粧品、保存剤、酸化防止剤、溶媒、香料、充てん剤、顔料、真珠光沢剤(pearlizer)、UV遮蔽剤、臭気吸収剤(odor absorber)及び着色料を含むことができる。これらの性質に応じて、これらのアジュバントは、油相に、水性相に及び/又は脂質小球に導入され得る。

【0069】

これらのアジュバントの性質及び量は、組成物のための所望の提示の形態を得るように、当業者により、当業者の一般知識に基づいて選ばれ得る。任意の場合では、本発明に従って用いられる組成物の有利な特性が、想定された添加により有害な影響を受けない、又は実質的に受けないように、当業者は注意して、場合による追加の化合物及び/又はその量を選択するであろう。

【0070】

本発明による化粧用組成物は、特にUVへの曝露及び/又は刺激性の製品との接触によって生成された皮膚ストレス又は微小ストレスを受けている領域のケア及び/又は処置を目的とした、化粧用組成物の形態で、特に示すことができる。

【0071】

したがって、本発明による組成物は特に、下記の形態であってよい。
- 身体又は頭皮を含めた顔の皮膚のためのケア、処置、クレンジング又は保護用製品、例えば、顔又は身体用のケア組成物(昼用クリーム、夜用クリーム、保湿剤);顔用の抗しわ若しくは抗老化組成物;顔用のマット感付与組成物;刺激された皮膚用の組成物;メークアップ除去組成物;身体用ローション、特に保湿、場合によっては日焼け後のケア等;
- 日焼け防止、人工日焼け(セルフタンニング剤)又は日焼け後のケア処置用の組成物;
- 毛髪ケア組成物、特に、日焼け防止用クリーム又はゲル;頭皮用の、特に脱毛防止又は毛髪再生用のケア組成物;抗寄生虫シャンプー;
- 顔、身体又は唇の皮膚をメークアップするための製品、例えば、ファンデーション、ティンティドクリーム、ほお紅又はアイシャドー、粉白粉又は固形白粉、コンシーラースティック、カバー用スティック、口紅、又はリップケア製品等;
- 口腔衛生製品、例えば歯ブラシ又はうがい薬。

【0072】

本発明による組成物は、抗しわ若しくは抗老化タイプの顔の皮膚用のケア組成物として、及び日焼け防止又は日焼け後の組成物として好ましい適用が見出されている。

【0073】

本発明はまた、身体又は頭皮を含めた顔の皮膚の美容処置のための方法であって、式(I)を有する少なくとも1種の化合物の有効量を含む化粧用組成物を塗布し、接触させたまま、次いで、場合によってはすすぎ落とす、方法に関する。

【0074】

本発明の美容処置方法は、これらの組成物の使用についての通常の技法に従って、上記で定義される化粧用組成物を塗布することにより、特に、行うことができる。例えば、クリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は日焼け防止用組成物の皮膚又は乾いた毛髪への塗布、又は頭皮ローションの濡れた毛髪への塗布;歯磨き粉の歯ぐきへの塗布。

【0075】

本発明は、以下の実施例においてより詳細に説明される。

【0076】

[実施例1]
N-アセチル-N-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニル)バリルグリシン1及びそのエチルジエステルAの合成

【0077】

【化2】

【0078】

窒素下で10℃まで事前に冷却した、エチル4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.62g、20mmol)及び氷酢酸(1.2g、20mmol)のメタノール60ml撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド(isobutyraldehyde)を加える(2.8g、40mmol)。10℃で5分撹拌した後、エチルイソシアノアセタート(2.26g、20mmol)を滴下し、次いで、添加の終了時に、10℃で2時間、次いで、室温で12時間撹拌しながら保持する。反応媒体を減圧下で濃縮し、次いで、シリカカラムのクロマトグラフィーにより2回精製して、黄色の油の形態の中間体A 1.8g(収率22%)を生成する。中間体Aを、分取HPLCにより再度精製して、純粋なジエステルA 800mgを精製する。

【0079】

ジエステルA(1mmol)0.38gのメタノール10mL溶液に、10%LiOHの水溶液0.96g(4mmol)を加える。媒体を室温で15時間撹拌しながら保持し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られた水溶液を、10%HCl水溶液によりpH=2に酸性化させ、次いで、ジクロロメタン20mLにより3回抽出する。硫酸マグネシウムで、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、クロマトグラフィー(2:1ジクロロメタン/メタノール溶離液)により精製して、黄色の固形物の形態の化合物1 0.158g(収率=45%)を生成する。

【0080】

NMRスペクトルは、予想された構造に一致する。

【0081】

[実施例2]
N-アセチル-N-(3,4-ジカルボキシフェニル)バリルグリシン2及びそのトリエチルエステルBの合成

【0082】

【化3】

【0083】

窒素下で10℃まで事前に冷却した、ジメチル4-アミノフタラート(1.05g、5mmol)及び氷酢酸(0.3g、5mmol)のメタノール30mL撹拌溶液に、イソブチルアルデヒドを加える(0.72g、10mmol)。10℃で30分撹拌した後、エチルイソシアノアセタート(0.57g、5mmol)を滴下し、次いで、添加の終了時に、10℃で2時間、次いで、室温で12時間撹拌しながら保持する。反応媒体を減圧下で濃縮し、次いで、シリカカラムのクロマトグラフィーにより2回精製して、淡黄色の固形物の形態のトリエステルB 0.6g(収率27%)を生成する。

【0084】

ジエステルB(5.05mmol)2.2gのTHF20mL溶液に、10%LiOHの水溶液8.5g(20.2mmol)を加える。媒体を室温で15時間撹拌しながら保持し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られた水溶液を、10%HCl水溶液によりpH=2に酸性化させ、次いで、酢酸エチル30mLにより3回抽出する。硫酸マグネシウムで、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物の形態の化合物2 0.28g(収率=14.2%)を生成する。

【0085】

NMRスペクトルは、予想された構造に一致する。

【0086】

[実施例3]
N-アセチル-N-(3,5-ジカルボキシフェニル)バリルグリシン3及びそのトリエチルエステルCの合成

【0087】

【化4】

【0088】

窒素下でジメチル5-アミノフタラート(2.09g、10mmol)及び氷酢酸(0.6g、10mmol)のメタノール30mL撹拌溶液に、イソブチルアルデヒドを加える(1.44g、20mmol)。媒体を、30分間還流させ、次いで、エチルイソシアノアセタートを滴下する(1.13g、10mmol)。添加後、媒体を、4時間還流で保持し、次いで、冷却し、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製する前に減圧下で濃縮して、白色の固形物の形態のトリエステルC 1.89g(収率43%)を生成する。

【0089】

トリエステルC(3mmol)1.31gのメタノール30mL溶液に、LiOH0.504g(12mmol)を加える。媒体を室温で15時間撹拌しながら保持し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を、水30mLに注ぎ、10%HCl水溶液によりpH=2まで酸性化させ、次いで、5℃で4日間放置した。形成された結晶をろ過し乾燥させて、白色の結晶の形態の化合物3 0.8gを生成する(収率=70%)。

【0090】

NMRスペクトルは、予想された構造に一致する。

【0091】

[実施例4]
N-アセチル-N-(3-ヒドロキシフェニル)バリルグリシン4及びそのエチルエステルDの合成

【0092】

【化5】

【0093】

反応器中で、3-アミノ-ベンゾニトリル(10g、84.65ミリモル)1.05当量を、メタノール40mLに可溶化する。酢酸1.05当量(5.079g、84.65ミリモル)を加え、次いで、混合物を還流させる。還流に達するとすぐ、イソブチルアルデヒド2当量(12.2g、169.3ミリモル)を加え、還流で30分間反応させる。次にエチルイソシアノアセタート1当量(9.25g、80.32ミリモル)を加え、混合物を、再度還流で3時間反応させる。

【0094】

次いで、反応媒体を減圧下で濃縮し、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、エステルD 15g(収率=50%)を生成する。

【0095】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物Dの予想された構造に一致する。

【0096】

エステルD(5g、14.48ミリモル)をメタノール50mLに可溶化し、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液2当量(1.16g、29ミリモル)を加える。混合物を、室温で1時間撹拌しながら放置し、次いで、1N HCl水溶液によりpH=2まで酸性化させ、得られた生成物を、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製する。化合物4 3.2g(収率=70%)を生成する。

【0097】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想された生成物4に一致する。

【0098】

[実施例5]
N-アセチル-N-[3-(エトキシカルボニル)-4-ヒドロキシフェニル]バリルグリシン5及びそのエチルジエステルEの合成

【0099】

【化6】

【0100】

5-エチルアミノサリチラート(1.8g、10ミリモル)及び氷酢酸(0.6g、10ミリモル)のメタノール30mL溶液に、10℃で及び窒素下でイソブチルアルデヒドを加える(1.44g、20ミリモル)。

【0101】

10分撹拌した後、エチルイソシアノアセタート(1.13g、10ミリモル)を滴下する。次いで、反応媒体を、10℃で2時間、次いで、室温で12時間撹拌して、減圧下で濃縮し、その後、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、ジエステルEを生成する(1.4g、収率=35%)。

【0102】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物Eの予想された構造に一致する。

【0103】

ジエステルE(0.72g、1.8ミリモル)を、LiOH(0.3g、7.2ミリモル)の存在下で12時間メタノール10mL中でけん化させる。反応媒体を、減圧下で濃縮し、10%HCl水溶液によりpH=2まで酸性化させ、ジクロロメタン3×30mLにより抽出し、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製する。このようにして、化合物5 300mg(収率50%)を、淡黄色の固体の形態で得る。

【0104】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物5の予想された構造に一致する。

【0105】

[実施例6]
N-アセチル-N-[3,5-ビス(メトキシカルボキシ)フェニル]バリルグリシン6及びそのトリエステルFの合成
ジメチル5-アミノイソフタラート(10g、47.8ミリモル)及び氷酢酸(2.87g、47.8ミリモル)のメタノール100mL溶液に、10℃で及び窒素下でイソブチルアルデヒドを加える(6.89g、95.6ミリモル)。

【0106】

10分撹拌した後、tert-ブチルイソシアノアセタート(6.84g、47.8ミリモル)を滴下する。次いで、反応媒体を、10℃で2時間、次いで、室温で96時間撹拌しながら保持して、その後、減圧下で濃縮し、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、エステルF 8.65gを生成する。

【0107】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物Fの予想された構造に一致する。

【0108】

【化7】

【0109】

化合物F(2.32g、5ミリモル)を、TsOH.H₂O(7.6g、18.9ミリモル)を有するトルエン20mL中でけん化させる。室温で16時間反応させた後、媒体を減圧下で濃縮し、次いで、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、化合物6 306mg(収率=15%)を生成する。

【0110】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物6の予想された構造に一致する。

【0111】

[実施例7]
N-アセチル-N-(3-ヒドロキシフェニル)バリルグリシン7及びそのエチルエステルGの合成
3-アミノフェノール(1.09g、10.5ミリモル)及び氷酢酸(0.63g、10.5ミリモル)のメタノール30mL溶液に、10℃で及び窒素下でイソブチルアルデヒドを加える(1.44g、20ミリモル)。

【0112】

10分撹拌した後、エチルイソシアノアセタート(1.13g、10ミリモル)を滴下し、次いで、反応媒体を、10℃で2時間、次いで室温で12時間撹拌しながら保持する。

【0113】

次いで、反応媒体を減圧下で濃縮し、次いで、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、中間体エステルG 2.3g(収率=65%)を生成する。

【0114】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物Gの予想された構造に一致する。

【0115】

【化8】

【0116】

次いで、化合物G(0.6g、5.4ミリモル)を、水2mL溶液中のLiOH(0.22g、5.4ミリモル)の存在下でメタノール10mL中で2時間けん化させる。5%HCl溶液によりpH=3で酸性化し、ジクロロメタン2×20mLで抽出した後、生成物を、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)のクロマトグラフィーにより精製して、誘導体7 300mg(収率=50%)を生成する。

【0117】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物7の予想された構造に一致する。

【0118】

[実施例8]
N-アセチル-N-(4-ヒドロキシフェニル)バリルグリシン7及びそのジエチルエステルHの合成

【0119】

【化9】

【0120】

4-エチルアミノベンゾアート(1.65g、10ミリモル)及び氷酢酸(0.6g、10ミリモル)のメタノール30mL溶液に、10℃で及び窒素下でイソブチルアルデヒドを加える(1.44g、20ミリモル)。10分撹拌した後、エチルイソシアノアセタート(1.13g、10ミリモル)を滴下し、次いで、撹拌を10℃で2時間、次いで室温で12時間保持する。

【0121】

次いで、反応媒体を減圧下で濃縮し、シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製して、中間体エステルH 1.4g(収率=36%)を生成する。

【0122】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物Hの予想された構造に一致する。

【0123】

エステルH(1g、2.5ミリモル)を、40%KOH水溶液の存在下でエタノール20mL中で24時間けん化させる。シリカカラム(ジクロロメタン/メタノール溶離液)で精製後、化合物8 380mg(収率=45%)を単離する。

【0124】

¹H及び¹³C NMRスペクトル及び質量スペクトルは、生成物8の予想された構造に一致する。

【0125】

[実施例9]
分子は、CEREPカタログで利用可能なヒトエラスターゼアッセイ試験においてin vitroで評価されている。

【0126】

これらの結果を、特定の対照(本発明の化合物で測定した活性/本発明の化合物なしの対照活性)×100に対する活性百分率として表す。

【0127】

対照は、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)の参照基質(0.1mMでMeOSAAPV-pNa)における酵素活性である。

【0128】

用いた検出方法は、測光法である。

【0129】

この方法は、文献:Adeyemiら、1990年、J.Pharm.Pharmacol.42巻、487〜490頁に記載されている。

【0130】

結果は以下の通りである。

【0131】

【表2A】

【0132】

【表2B】

【0133】

[実施例10]
本発明の化合物4の活性を、従来技術の化合物の活性と比較したが、これらは、CN基の位置におけるCF3基の存在により異なる。

【0134】

ヒトエラスターゼ活性(IC50)の50%阻害を生じる濃度を測定した。

【0135】

本発明の化合物:

【0136】

【化10】

【0137】

本発明以外の化合物:

【0138】

【化11】

【0139】

結果は、次の通りであった。

【0140】

【表3】

【0141】

化合物4は、エラスターゼ活性を阻害するための従来技術の化合物よりも明らかに有効である。

【0142】

[実施例11]
局所適用のための組成物
以下の乳剤を、従来の方法で調製する(質量%)。
- 実施例4の化合物 1%
- イソステアリン酸プロピレングリコール 13%
- ポリエチレングリコール(8OE) 5%
- プロピレングリコール 3%
- ペンチレングリコール 3%
- ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ポリエチレングリコール(100OE) 5%
- オキシエチレン化ソルビタンモノラウレート(20OE) 0.5%
- オキシエチレン化(20OE)及びオキシプロピレン化(5OP)セチルアルコール 1%
- ゲル化剤 0.5%
- C_12〜15安息香酸アルキル 4%
- エタノール 3%
- 水酸化ナトリウム 0.12%
- 防腐剤 適量
- 水 適量を加えて100%とする

【0143】

皮膚に塗布すると、本組成物は、その弾力を改善する。

【0144】

[実施例12]
フェイスケアクリーム
以下の水中油型乳剤を、従来の方法で調製する(質量%)。
- 実施例2の化合物 1%
- ステアリン酸グリセリル 2%
- ポリソルベート60(ICI社によって販売されているTween 60(登録商標)) 1%
- ステアリン酸 1.4%
- トリエタノールアミン 0.7%
- カルボマー 0.4%
- シアバターの液体画分 12%
- ペルヒドロスクアレン 12%
- 酸化防止剤 適量
- 香料 適量
- 保存剤 適量
- 水 適量を加えて100%とする

【0145】

[実施例13]
顔用ローション
以下のローションを、従来の方法で調製する(質量%)。
- 流動ワセリン 7%
- 実施例4の化合物 1%
- ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリエチレングリコール(100OE) 3%
- カルボキシビニルポリマー 0.4%
- ステアリルアルコール 0.7%
- 大豆抽出物 3%
- NaOH 0.4%
- 保存剤 適量
- 水 適量を加えて100%とする

【0146】

[実施例14]
ヘアローション
以下のローションを、従来の方法で調製する(質量%)。
- 実施例4の化合物 1%
- プロピレングリコール 23%
- エタノール 55%
- 水 適量を加えて100%とする

【0147】

このローションは、日光への曝露前及び/又は日光への曝露後、頭皮に塗布して、UVの影響を予防することができる。
[実施例15]

【0148】

脱毛防止用ローション
以下のローションを、従来の方法で調製する(質量%)。
- 実施例2の化合物 1%
- プロピレングリコール 23%
- エタノール 55%
- アミネキシル(Aminexil) 1.5%
- 水 適量を加えて100%とする

【0149】

この脱毛防止用ローションは、頭皮に塗布することができる。